MX2007010362A - Base libre de lercanidipina. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona una base libre de lercanidipina sustancialmente pura, que tiene una pureza de por lo menos 95%, preferentemente por lo menos aproximadamente 97%, mas preferentemente por lo menos aproximadamente 99%, y aun mas preferentemente por lo menos aproximadamente 99.5%. La base libre de lercanidipina de la presente invencion es formada como un solido amorfo que es facilmente manipulado y particularmente adecuado para la formulacion de composiciones farmaceuticas.

Description

BASE LIBRE DE LERCANIDIPINA Campo de la Invención La invención se refiere a la base libre de lercanidipina sustancialmente pura, a métodos para preparar la base libre y a composiciones farmacéuticas que las comprenden.

Antecedentes de la Invención La lercanidipina (1 , l,N-trimetil-N- (3, 3-difenilpropil) -2 -aminoetil 1 , 4-dihidro-2 , 6-dimetil-4- (3-nitrofenil) piridin-3 , 5-dicarboxilato de metilo) es un antagonista del calcio de dihidropiridina altamente lipófilo con una larga duración de acción y alta selectividad vascular. Tiene afinidad elevada para y antagoniza competitivamente la subunidad de dihidropiridina del canal de calcio tipo L. La lercanidipina es útil como un agente antíhipertensivo. La lercanidipina baja la presión sanguínea bloqueando los canales de calcio de la musculatura lisa arterial, disminuyendo de ese modo la resistencia vascular periférica. La lercanidipina no produce inotropismo cardiaco negativo alguno y sólo taquicardia de reflejo leve ocasional, la cual es generalmente de corta duración. La lercanidipina ha sido aprobada para el tratamiento de la hipertensión y ha sido comercializada desde 1996 en diversos países europeos bajo la denominación comercial Zanidip™.

La sal clorhidrato de lercanidipina está disponible en el comercio de Recordati S.p.A. (Milán, Italia). Los métodos para preparar clorhidrato de lercanidipina, así como también los métodos para resolver lercanidipina en enantiómeros individuales son descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 4705797, Patente de los Estados Unidos No. 5767136, Patente de los Estados Unidos No. 4968832, Patente de los Estados Unidos No. 5912351, Patente de los Estados Unidos No. 5696139, Patente de los Estados Unidos No. 2003/0069285 y Patente de los Estados Unidos No. 2003/0083355. Un método para preparar la base libre de lercanidipina cruda es descrito en la patente estadounidense US 4705797. En el método, una solución de 3-aminocrotonato de metilo y 1, l,N-trimetil-N- (3 , 3-difenilpropil) -2-aminoetil o..-acetil-3-nitrocinamato se cicló, seguido por secado. El producto se purificó mediante cromatografía evaporativa sobre columnas de gel de sílice, utilizando cloroformo con cantidades en aumento de acetona como eluyente. La base libre de lercanidipina cruda resultante es una composición sólida de bajo punto de fusión, amorfa que tiene una pureza de aproximadamente 94%, según lo medido por cromatografía líquida de presión elevada (HPLC) . La base libre de lercanidipina amorfa de la técnica anterior no es adecuada para la formulación en composiciones farmacéuticas puesto que es impura. Las composiciones farmacéuticas requieren que el agente activo sea sustancialmente puro, es decir por lo menos 99% puro. Sin embargo, la lercanidipina amorfa de la técnica anterior es sólo aproximadamente 94% pura. La preparación de una base libre farmacéuticamente adecuada utilizando el método de preparación y purificación de la técnica anterior es comercialmente impracticable porque es costoso, demanda mucho tiempo y da como resultado rendimientos de producto relativamente bajos. Adicionalmente, la base libre de la técnica anterior es viscosa tornando difícil de manipular durante el proceso de formulación y, por lo tanto, no es adecuado para utilizar en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación sólidas de la técnica anterior, es decir, tabletas de liberación inmediata. Por estos motivos, la base libre de la técnica anterior y el método de su preparación son muy poco adecuados para la preparación dé composiciones farmacéuticas. Sólo recientemente se ha descubierto que las composiciones amorfas, y en particular la lercanidipina amorfa, son adecuadas para utilizar en cápsulas de liberación modificada que comprenden sustancias cerosas. Por consiguiente, para facilitar el desarrollo de composiciones farmacéuticas de lercanidipina amorfa, existe la necesidad en la técnica de una base libre de lercanidipina amorfa sustancialmente pura y un método para su producción, que supere las limitaciones de la técnica anterior. Preferentemente, el método proporciona una base libre de lercanidipina amorfa que es sustancialmente pura, fácil de manipular y se incorpora fácilmente en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación oral. Adicionalmente, se prefiere que la base libre de lercanidipina amorfa resultante tenga características similares o mejoradas, por ejemplo, solubilidad y biodisponibilidad, en comparación con lercanidipina de la técnica anterior. Por lo tanto, la presente invención ha descubierto una base libre de lercanidipina sustancialmente pura que tiene una pureza significativamente mayor que la base libre preparada mediante el método de la técnica anterior. El método novedoso para preparar la base libre de lercanidipina es rápido, simple, produce un producto sustancialmente puro, y es adecuado para la comercialización. La base libre de lercanidipina de la presente invención tiene mayor solubilidad en solventes orgánicos que el clorhidrato de lercanidipina, e inesperadamente mejor biodisponibilidad cuando se administra a un mamífero. Adicionalmente, la base libre de lercanidipina descrita en la presente invención es fácilmente formulada en formas de dosificación oral y es particularmente adecuada para la incorporación en formas de dosificación farmacéutica de liberación modificada que comprenden sustancias cerosas como, por ejemplo, una matriz de difusión. Adicionalmente, las composiciones de liberación modificada que comprenden la base libre de lercanidipina sustancialmente pura demostrarán mayor biodisponibilidad en comparación con las composiciones comercialmente disponibles que comprenden clorhidrato de lercanidipina cristalina.

La Invención La presente invención se refiere a una base libre de lercanidipina sustancialmente pura, así como también métodos para su preparación y composiciones que la comprenden. La base libre de lercanidipina de la presente invención se prepara como un sólido sustancialmente amorfo, que tiene una pureza superior a aquella de la base libre de lercanidipina cruda de la técnica anterior. En una modalidad, la presente invención proporciona una base libre de lercanidipina, con una pureza de por lo menos 95% y preferentemente por lo menos aproximadamente 97%, más preferentemente por lo menos aproximadamente 99% y aún más preferentemente por lo menos aproximadamente 99.5%. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar la base libre de lercanidipina sustancialmente pura con una pureza de por lo menos 95% mediante alcalización de una sal de lercanidipina. En una modalidad, la base libre sustancialmente pura se prepara (a) disolviendo una sal de lercanidipina en un solvente orgánico para formar una solución, (b) combinando la solución y un medio acuoso con un pH en el margen entre aproximadamente 9 y aproximadamente 14; y (c) aislando la base libre de lercanidipina sustancialmente pura. Preferentemente la sal de lercanidipina es por lo menos 95% pura. En otra modalidad, la base libre sustancialmente pura se prepara (a) suspendiendo una sal de lercanidipina en un solvente orgánico inmiscible en agua y agua, (b) agregando a esta mezcla agitada una base sólida inorgánica y agitando en forma continua, (c) aislando la fase orgánica y evaporando el solvente bajo vacío, (d) disolviendo la base libre de lercanidipina pura así obtenida en un solvente orgánico miscible y combinando esta solución con agua y (e) aislando la base libre de lercanidipina sustancialmente pura. En aún otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, (a) la base libre de lercanidipina sustancialmente pura; y (b) un excipiente y/o portador farmacéuticamente aceptable. En aún otros aspectos, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende por lo menos un glicérido poliglicolizado y una cantidad terapéuticamente eficaz de una base libre de lercanidipina sustancialmente pura dispersada en tal glicérido poliglicolizado, donde el glicérido poliglicolizado tiene un punto de fusión entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 60°C y un valor de equilibrio lipófilo hidrófilo (HLB) entre aproximadamente 1 y aproximadamente 14.

En una modalidad preferida, la composición farmacéutica de liberación modificada de la presente invención comprende por lo menos un glicérido poliglicolizado y una cantidad terapéuticamente eficaz de la base libre de lercanidipina sustancialmente pura, donde el glicérido poliglicolizado se selecciona del grupo formado por Gelucire™ 37/02, 37/06, 42/12, 44/14, 46/07, 48/09, 50/02, 50/13, 33/01, 39/01, 43/01, y 53/10, o una combinación de los mismos. En aún otros aspectos, la presente invención proporciona formas de dosificación sólidas que comprenden las composiciones farmacéuticas descritas en la presente invención.

Descripción Detallada de la Invención Como se utiliza en la presente invención, los siguientes términos son definidos de la siguiente manera: El término "aproximadamente" significa dentro de un margen de error aceptable para el valor particular según lo determinado por un experto en la técnica, el cual dependerá en parte de cómo se mide o determina el valor, es decir, las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, "aproximadamente" puede significar dentro de 1 o más de 1 desviación estándar, por práctica en la técnica. Alternativamente, "aproximadamente" con respecto a la pureza de las composiciones de la presente invención puede significar un margen de preferentemente + 0.5%, más preferentemente ± 0.25% y aún más preferentemente ± 0.1% de un valor en particular. Como se utiliza en la presente invención, el término "sustancialmente puro" se refiere a una composición que es por lo menos 95% puro, preferentemente por lo menos aproximadamente 97% puro, y más preferentemente por lo menos aproximadamente 99% puro sobre la base peso/peso con relación a los contaminantes, incluyendo solventes provenientes de la preparación de la composición. El término "base libre de lercanidipina" se refiere a 1, l,N-trimetil-N- (3 , 3 -difenilpropil) -2 -aminoetil 1, 4 -dihidro-2 , 6-dimetil-4- (3 -nitrofenil) piridin-3 , 5-dicarboxilato de metilo y excluye otras formas de la porción activa, por ejemplo, sales de adición de ácido. El término "crudo" se refiere a una composición que es menos del 94% puro sobre la base de peso/peso con relación a los contaminantes, incluyendo solventes provenientes de la preparación de la composición. El término "sal de lercanídipina" se refiere a una sal de lercanidipina. Las sales aceptables incluyen, aunque sin limitarse a las sales de lercanidipina formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como (i) ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico; (ii) ácidos sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, y ácido naftaleno-1 , 5-disulfónico, (iii) ácidos monocarboxílicos, tales como ácido acético, ácido (+)-L-láctico, ácido DL-láctico, ácido DL-mandélico, ácido glucónico, ácido cinámico, ácido salicílico y ácido gentísico, (iv) ácidos dicarboxílicos, tales como ácido oxálico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido malónico, ácido (-) -L-málico, ácido múcico, ácido (+) -L-tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, y ácido tereftálico, (v) ácidos tricarboxílicos, tales como ácido cítrico, y (vi) sulfonimidas aromáticas tales como sacarina. Las sales farmacéuticamente aceptable preferidas de lercanidipina, incluyen aunque sin limitarse a, las sales clorhidrato, besilato y napadisilato . La sal de lercanidipina puede estar presente en una o más formas cristalinas o amorfas. Como se utiliza en la presente invención, el término "amorfo" se refiere a un compuesto sólido que no tiene estructura de red cristalina sustancial. En una modalidad preferida, los compuestos amorfos son identificados mediante el análisis de DSC. Típicamente, los compuestos amorfos tienen trazados DSC con transiciones endotérmicas amplias, definidas como transición vitrea, más que picos exotérmicos definidos típicos de los compuestos cristalinos. Adicionalmente, los compuestos amorfos presentan espectros de XRD que tiene amplios resaltos en lugar de perfil de picos bien definidos, los cuales son característicos de los sólidos cristalinos. El término "liberación modificada" se refiere a la liberación del ingrediente activo, lercanidipina, de una composición de la presente invención durante un período de tiempo suficiente para mantener niveles plasmáticos terapéuticamente eficaces durante un intervalo de tiempo similarmente prolongado y/o modificar otras propiedades farmacocinéticas del ingrediente activo. Preferentemente la liberación modificada da como resultado concentraciones plasmáticas terapéuticas de lercanidipina durante un período de aproximadamente 20 a aproximadamente 25 horas y una concentración plasmática media de lercanidipina de más de 0.5 ng/ml durante la duración del intervalo de dosificación. Como se utiliza en la presente invención, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, dispositivo o proceso que es biológica o farmacológicamente compatible para uso in vivo. En un aspecto, el término caracteriza aquellas sustancias que están aprobadas por una agencia reguladora de los Estados Unidos, o un gobierno estatal o en la lista de la Farmacopea de los Estados Unidos de América u otra farmacopea generalmente reconocida para utilizar en animales, y más particularmente en seres humanos. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de agente activo suficiente para reducir la presión sanguínea de un paciente con hipertensión. Las cantidades terapéuticamente eficaces de agente activo preferentemente reducen la presión sanguínea, de modo que los valores para la presión sanguínea sistólica y diastólica estén por debajo de 140 y 90 mm Hg, respectivamente. Una cantidad terapéuticamente eficaz del agente activo puede disminuir o no la presión sanguínea de una persona que no tiene hipertensión o puede no disminuir la presión sanguínea en todas las personas con hipertensión. La eficacia terapéutica en el tratamiento de otras patologías, tales como insuficiencia cardiaca o aterosclerosis es también específicamente contemplada de acuerdo con, por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos No. 5,696,139 y 5,767,136, las cuales se incorporan a la presente invención como referencia. Preferentemente, una cantidad terapéuticamente eficaz de agente activo conduce a una reducción de la presión sanguínea, por ejemplo, dentro de aproximadamente 2 a 6 horas. Preferentemente, cuando se desea una rápida reducción de la presión sanguínea, una cantidad terapéuticamente eficaz de agente activo reducirá la presión sanguínea sistólica en el margen entre aproximadamente 20-30 mm Hg y la presión sanguínea diastólica en el margen entre aproximadamente 10-20 mm Hg, dentro de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 60 minutos luego de la administración del agente activo. El término "paciente" se refiere a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que sufre de o que está en riesgo de desarrollar el estado en particular a ser tratado, por ejemplo, hipertensión esencial, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, cardiopatía coronaria (por ejemplo, angina estable crónica, infarto de miocardio) , insuficiencia cardiaca congestiva, crisis de hipertensión o angina. Un paciente que necesita de tratamiento para hipertensión arterial puede ser identificado utilizando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante medición directa de la presión sanguínea utilizando un esfigmomanómetro manual, dispositivos automáticos/electrónicos o monitoreo de la presión sanguínea ambulatorio.

Preparación de Base Libre de Lercanidipina La presente invención proporciona una base libre de lercanidipina sustancialmente pura, particularmente una base libre de lercanidipina amorfa con una pureza de por lo menos aproximadamente 95% y más preferentemente por lo menos aproximadamente 97% y aún más preferentemente por lo menos aproximadamente 99%. La pureza de la base libre puede determinarse mediante cualquier método conocido en la técnica, incluyendo, aunque sin limitarse al análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) . La base libre de lercanidipina de la presente invención, se obtiene fácilmente en un estado altamente purificado, prácticamente libre de contaminantes. La invención ha descubierto que la base libre de lercanidipina sustancialmente pura tiene propiedades físicas, por ejemplo, solubilidad y biodisponibilidad, que son preferibles a las propiedades físicas de otras formas conocidas de lercanidipina. La base libre sustancialmente pura de la presente invención es más fácilmente manipulada en comparación con la base libre de lercanidipina cruda preparada mediante el método de la técnica anterior y puede ser incorporada fácilmente en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación sólidas. En una modalidad, la base libre de lercanidipina de la presente invención puede prepararse mediante alcalización de una sal de lercanidipina en presencia de un solvente orgánico. La sal de lercanidipina puede ser cualquier sal conocida en la técnica, incluyendo, aunque sin limitarse a, las sales clorhidrato, besilato y napadisilato . Las sales de lercanidipina pueden prepararse utilizando métodos conocidos en la técnica, tales como aquellos descritos en la Solicitud de Patente Provisoria de los Estados Unidos Acta No. 60/604,149, la cual se incorpora a la presente a modo de referencia, o de fuentes comerciales. Una sal de lercanidipina particularmente preferida es clorhidrato de lercanidipina. La alcalización de una sal de lercanidipina para producir la base libre puede llevarse a cabo combinando una sal de lercanidipina disuelta en un solvente orgánico con un medio acuoso que tiene un pH en el margen entre aproximadamente 9 y aproximadamente 14. La reacción de alcalización puede llevarse a cabo a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 25°C, preferentemente a una temperatura entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 20°C. Preferentemente los componentes de la reacción se agitan luego de la combinación durante un período entre aproximadamente 30 y aproximadamente 120 minutos, luego se deja en reposo durante un período entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 horas. Preferentemente, la preparación de la base libre de lercanidipina sustancialmente pura a partir de una sal de lercanidipina se lleva a cabo en presencia de un solvente orgánico. En una modalidad, la sal de lercanidipina o la base libre de lercanidipina cruda se disuelve en un solvente orgánico miscible antes de combinarla con un medio acuoso básico. Los solventes orgánicos miscibles preferidos incluyen, aunque no se limitan a solventes polares próticos o solventes polares apróticos. Los solventes polares próticos incluyen, aunque no se limitan a, por ejemplo, alcoholes simples, tales como, metanol, etanol, propanol y polialcoholes, tales como etilenglicol. Los solventes polares apróticos típicos incluyen, aunque sin limitarse a, por ejemplo, N, N-dimetilformamida, dimetiisulfóxido, dimetilacetamida. Un solvente miscible particularmente preferido es metanol. Preferentemente, la preparación de la base libre de la presente invención se lleva a cabo en un medio acuoso con un pH entre aproximadamente 9 y aproximadamente 14 más preferentemente entre aproximadamente 9.2 y aproximadamente 10, y con máxima preferencia aproximadamente 9.2. Los medios acuosos preferidos incluyen, aunque sin limitarse a, medios acuosos que comprenden bases orgánicas e inorgánicas. Las bases orgánicas adecuadas incluyen, aunque sin limitarse a, trietilamina, piperazina, tetrametiletilendiamina, etilendiamina, 4 -dimetilaminopiridina. Las bases inorgánicas adecuadas incluyen, aunque sin limitarse a, hidróxidos tales como NaOH, KOH, LiOH y bórax (Na2B407 10 H20) o sales básicas tales como carbonato de sodio o carbonatos de potasio. También puede utilizarse una resina de intercambio iónico aniónica. Las resinas de intercambio aniónico preferidas son resinas de intercambio iónico de base fuerte disponibles en el comercio, incluyendo aquellas que contienen grupos fuertemente básicos (catiónicos) tales como grupos de amonio cuaternario, grupos de sulfonio terciario, grupos de fosfonio cuaternario o grupos de alquilpiridinio. Las resinas de intercambio aniónico particularmente preferidas son aquellas que contienen aminas cuaternarias, tales como Rexyn™ 201 (Fisher Scientific Co.), Amberlite™ IR A-400, (Mallinckrodt Chemical Works) , Ionac™ A-540 (Matheson, Coleman and Bell) , Dowex™ I y 21K (Dow Chemical Co.), y Duolite™ A-101D y ES-109 (Diamond Shamrock Chemical Co.). En los casos en que se utilizan resinas de intercambio iónico, la resina es filtrada de la solución orgánica con anterioridad a la adición de agua. Un medio acuoso particularmente preferido para el paso de alcalización es una solución regulada con un pH de aproximadamente 9.2, que comprende bórax (Na2B407 10 H20) . En otra modalidad, el solvente orgánico es inmiscible con agua. Los ejemplos de solventes orgánicos inmiscibles incluyen, aunque sin limitarse a, hidrocarburos, tales como tolueno, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, esteres, tales como acetato de metilo, acetato de etilo y éteres, tales como éter dietílico y ter-butiléter de metilo. Un solvente inmiscible particularmente preferido es acetato de etilo. Una sal de lercanidipina se suspende en mezcla de por lo menos un solvente orgánico inmiscible y agua y se agrega bajo agitación con por lo menos una base inorgánica sólida tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio o carbonato de potasio. Una base inorgánica particularmente preferida es carbonato de potasio. Después del mezclado, la fase acuosa se elimina y el solvente se evapora. La base libre resultante se disuelve en un segundo solvente orgánico, preferentemente un solvente orgánico que es miscible en agua, tal como aquellos descritos anteriormente. Después de que la base libre se disuelve en el segundo solvente orgánico, la base libre es precipitada desde la solución, preferentemente mediante la adición de agua. La base libre sustancialmente pura, que es el resultado de la alcalización de una sal de lercanidipina, puede aislarse utilizando técnicas de separación simples bien conocidas en la técnica. La facilidad con la cual la base libre de lercanidipina de la presente invención puede aislarse es una ventaja adicional del presente descubrimiento con respecto al método de la técnica anterior de preparación de la base libre de lercanidipina. Luego de la alcalización, la base libre puede aislarse de la mezcla de reacción utilizando cualquier técnica de separación conocida en la técnica incluyendo, aunque sin limitarse a filtración de vacío. Luego del aislamiento del medio de reacción la base libre puede secarse utilizando cualquier técnica de secado conocida en la técnica. La base libre de lercanidipina resultante es sustancialmente pura, es decir, con una pureza de por lo menos 95% y más preferentemente por lo menos aproximadamente 97% y aún más preferentemente por lo menos aproximadamente 99%. La base libre de lercanidipina de la presente invención es formada como un sólido amorfo que es fácilmente manipulado y particularmente adecuado para la formulación de composiciones farmacéuticas. El punto de fusión de la base libre de lercanidipina es de 40°C a 70°C, más específicamente en el margen entre 44°C y 64°C, cuando se determina mediante el método del capilar abierto. En otra modalidad, la base libre de lercanidipina sustancialmente pura se prepara disolviendo una sal de lercanidipina en un primer solvente orgánico para formar una solución, mezclando la solución con una solución de una base en un segundo solvente orgánico, mezclando la solución combinada con agua y aislando la base libre de lercanidipina. El primer solvente es preferentemente un alcanol (C?-C4) . El segundo solvente es también preferentemente un alcanol (C?-C4) . El primer solvente y el segundo solvente pueden ser idénticos. La base es preferentemente un alcóxido (Ci-C4) de sodio, potasio o litio y el segundo solvente en el cual se disuelve es preferentemente el alcanol que tiene la misma cantidad de átomos de carbono que el alcóxido. Más preferentemente, la base es metóxido de sodio y el primer solvente y el segundo solvente son metanol .

Composiciones Farmacéuticas La base libre de lercanidipina sustancialmente pura de la presente invención puede formularse en composiciones farmacéuticas. Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención también puede incluir uno o más excipientes o aditivos opcionales, tales como un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, un saborizante, un endulzante, un conservante, un tinte, un aglutinante, un agente de suspensión y/o aumentador de la viscosidad, un agente dispersante, un colorante, un desintegrante, un excipiente, un agente formador de película, un lubricante, un plastificante, un aceite comestible o cualquier combinación de dos o más de los que anteceden, un antioxidante, un agente quelante, un agente regulador, agentes solubilizantes, un agente humectante y un agente del deslizamiento y combinaciones de dos o más de los que anteceden. Preferentemente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad suficiente de base libre de lercanidipina sustancialmente pura para proporcionar un efecto terapéutico cuando la composición es administrada a un paciente. La base libre de lercanidipina puede estar presente en cualquier cantidad entre aproximadamente 0.001 y aproximadamente 0.2 mg por cada mg de la composición total, y más preferentemente entre aproximadamente 0.002 mg y aproximadamente 0.1 mg por cada mg de la composición total y con máxima preferencia 0.005 mg aproximadamente 0.1 mg por cada mg de la composición total. En otras modalidades, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender una mezcla de una base libre de lercanidipina sustancialmente pura y por lo menos una sal de lercanidipina. Los portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, aunque sin limitarse a, etanol; agua; glicéridos de ácido graso, glicéridos de estearolíl-macrogol, glicéridos de lauroíl -macrogol ; glicerol; propilenglicol; gel de aloe vera; alantoína; glicerina; aceites de vitamina A y E; aceite mineral; propionato de miristilo PPG2 ; carbonato de magnesio; fosfato potásico; aceite vegetal; aceite animal; y solcetal. Los aglutinantes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a, almidón; gelatina; azúcares naturales, tales como glucosa, sacarosa y lactosa; endulzantes de maíz; gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto, goma vegetal y alginato de sodio; carboximetilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa; polietilenglicol; povidona; ceras; y similares. Los aglutinantes preferidos son lactosa, hidroxipropilmetilcelulosa y povidona. Los desintegrantes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a, almidón (por ejemplo, almidón de maíz o almidón modificado) metilcelulosa, croscarmelosa sódica, ágar, bentonita, goma de xantano, glicolato sódico de almidón, crospovidona y similares. Un desintegrante preferido es glicolato sódico de almidón. Los lubricantes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a, oleato de sodio, estearato de sodio, estearilfumarato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Un lubricante preferido es estearato de magnesio. Un agente de suspensión adecuado es, aunque no se limita a, bentonita, alcoholes de isoestearilo etoxilados, polioxietilen-sorbitol y esteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, ágar-ágar y tragacanto, o mezclas de dos o más de estas sustancias, y similares. Un agente de suspensión preferido es celulosa microcristalina . Los agentes dispersantes y de suspensión adecuados incluyen, aunque sin limitarse a, gomas sintéticas y naturales, tales como goma vegetal, tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y gelatina. Los agentes formadores de película adecuados incluyen, aunque sin limitarse a, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa y polimetacrilatos. Los plastíficantes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a, polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares (por ejemplo, 200-8000 Da) y propilenglicol. Se prefiere el polietilenglicol 6000. Los colorantes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a, óxidos férricos, dióxido de titanio y lacas naturales y sintéticas. Se prefieren los óxidos férricos y el dióxido de titanio. Los aceites comestibles adecuados incluyen, aunque sin limitarse a, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco y aceite de maní. Los antioxidantes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, ascorbil-palmitato, tocoferol, acetato de tocoferilo, etc. Ejemplos de aditivos adicionales incluyen, aunque sin limitarse a, sorbitol, talco, ácido esteárico, fosfato dicálcico y polidextrosa. En una modalidad preferida, la invención proporciona una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende por lo menos un glicérido de ácido graso y una cantidad terapéuticamente eficaz de la base libre de lercanidipina sustancialmente pura. Los glicéridos de ácido graso adecuados para utilizar en formulaciones de liberación modificada incluyen tanto glicéridos de ácido graso de cadena mediana como de cadena larga. En un aspecto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir uno o más glicéridos de ácido graso (Ci2 a C22) de cadena larga (incluyendo monoésteres, diésteres y/o triésteres de glicerol) . Ejemplos de glicéridos de ácido graso de cadena larga, dentro del alcance de la presente invención son Compritol 888 ATO™ y Precirol ATO 5 ™ (disponible en el comercio de Gattefossé Corporation, Paramus, NJ) . Los glicéridos de ácido graso preferidos adicionales, adecuados para utilizar en la presente invención incluyen uno o más glicéridos de ácido graso (C8 a Cu) de cadena mediana tales como uno o más triglicéridos de ácidos grasos C8 a Cu. Un ejemplo de un triglicérido de ácido graso de cadena mediana, dentro del alcance de la presente invención es Migiyol™ 812 (disponible en el comercio de Condea Chemie GmbH, Cranford, NJ) . Los esteres de polietilenglicol y los esteres de polipropileno adecuados para utilizar en formulaciones de liberación modificada incluyen mono- y diésteres de polietilenglicoles y polipropilenglicoles. Los ácidos grasos adecuados y preferidos para inclusión en los esteres de polietilenglicol y esteres de polipropilenglicol son ácidos grasos C12 a C22, según lo expuesto anteriormente. Las cadenas de polietilenglicol y las cadenas de polipropileno adecuadas para utilizar respectivamente en esteres de polietilenglicol y esteres de polipropilenglicol se describen en, por ejemplo, la Farmacopea de los Estados Unidos de América. Los glicéridos de ácido graso preferidos para utilizar en las presentes composiciones de liberación modificada, tienen un punto de fusión entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 80 °C y un valor HLB entre aproximadamente 1 y aproximadamente 14. "Glicéridos poliglicolizados" denota una mezcla de mono-, di- y triglicéridos y mono- y diésteres de polietilenglicol (PEG) . Los glicéridos poliglicolizados son sustancias cerosas particularmente preferidas para utilizar en la presente invención. Los glicéridos poliglicolizados están disponibles en el comercio bajo la denominación Gelucire™ (Gattefossé Corporation, Paramus, NJ) . Los grados particulares de Gelucire™ los cuales son útiles en la presente invención, incluyen, aunque sin limitarse a Gelucire™ 37/02, 37/06, 42/12, 44/14, 46/07, 48/09, 50/02, 50/13, 33/01, 39/01, 43/01 y 53/10, o sus combinaciones. El primer número en la nomenclatura de un Gelucire™ denota su punto de fusión mientras que el segundo número caracteriza su valor HLB. Por ejemplo, Gelucire™ 50/13 tiene un punto de fusión de aproximadamente 55 °C, y un valor HLB de aproximadamente 13. Los grados particularmente preferidos de Gelucire™, son Gelucire™ 50/13, y Gelucire™ 44/14 o combinaciones de los mismos. La composición farmacéutica puede incluir opcionalmente aditivos, tales como por ejemplo, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, saborizantes, endulzantes, conservantes, antioxidantes, agentes humectantes, agentes reguladores, agentes de control de la liberación, tintes, aglutinantes, agentes de suspensión, agentes dispersantes, colorantes, desintegrantes, excipientes, agentes formadores de película, lubricantes, plastificantes, aceites comestibles o cualquier combinación de dos o más de los que anteceden. La composición puede estar relacionada con formas farmacéuticas sólidas como cápsulas duras y cápsulas blandas, tabletas, tabletas recubiertas o bolsitas. Los portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitarse a, etanol; agua; glicerol; propilenglicol; glicerina; monoetiléter de dietilenglicol, aceites de vitamina A y E; aceite mineral; propionato de miristilo PPG2 ; carbonato de magnesio; fosfato de potasio; dióxido de silicio; aceite vegetal; aceite animal; y solcetal.

Formas de Dosis Unitaria La composición farmacéutica puede estar formulada como formas de dosis unitaria, tales como tabletas, pildoras, cápsulas, cápsulas de liberación lenta, bolos, polvos, granulos, soluciones parenterales estériles, suspensiones parenterales estériles, emulsiones parenterales estériles, elíxires, tinturas, pulverizaciones en aerosol o líquidas dosificadas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios. Las formas de dosificación unitaria pueden utilizarse para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración por inhalación o insuflación, parches transdérmicos y una composición liofilizada. En general, puede utilizarse cualquier administración de ingredientes activos que da como resultado una disponibilidad sistémica de los mismos. Preferentemente, la forma de dosificación unitaria es una forma de dosificación oral, más preferentemente una forma de dosificación oral sólida, por lo tanto, las formas de dosificación preferidas son tabletas, pildoras, cápsulas de disolución lenta y otras cápsulas. Sin embargo, en una modalidad preferida adicional, las formas de dosis unitaria pueden ser provistas como preparaciones parenterales. En otra modalidad, las formas de dosificación unitaria sólidas pueden prepararse mezclando la base libre de lercanidipina de la presente invención con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier otro aditivo deseado según lo descrito anteriormente. La mezcla se mezcla típicamente hasta que se forma una mezcla homogénea de los agentes activos de la presente invención y el portador y cualquier otro aditivo deseado, es decir, hasta que el agente activo es dispersado en forma pareja a lo largo de la composición. En este caso, las composiciones pueden formarse como granulos secos o húmedos. Para formas de dosificación líquidas, las sustancias activas o sus sales fisiológicamente aceptables se llevan a solución, suspensión o emulsión, opcionalmente con las sustancias generalmente empleadas tales como solubilizantes, emulsionantes u otros auxiliares. Los solventes para las combinaciones activas y las sales fisiológicamente correspondientes, pueden incluir agua, soluciones de sales fisiológicas o alcoholes, por ejemplo, etanol, propano-diol o glicerol. Adicionalmente, las soluciones de azúcar tales como glucosa o soluciones de manitol pueden utilizarse. Además puede utilizarse una mezcla de los diversos solventes mencionados en la presente invención. Una forma de dosificación transdérmica también se contempla por la presente invención. Las formas transdérmicas también pueden ser un sistema transdérmico impulsado por difusión (parche transdérmico) utilizando ya sea un depósito de fluidos o un sistema de matriz fármaco en adhesivo. Otras formas de dosificación transdérmicas incluye, aunque sin limitarse a, geles tópicos, lociones, ungüentos, sistemas de transmucosa y dispositivos, y sistemas de administración iontoforéticos (difusión eléctrica) . Pueden utilizarse formas de dosificación transdérmicas para la liberación programada y liberación sostenida de los agentes activos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria de la presente invención para administración por vía parenteral, y en particular por inyección, típicamente incluyen un portador farmacéuticamente aceptable, según lo antes descrito. Un portador líquido preferido es aceite vegetal. La inyección puede ser, por ejemplo, intravenosa, intratecal, intramuscular, intraruminal , intratraqueal, o subcutánea. La base libre de lercanidipina también puede administrarse en la forma de sistemas de administración de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamerales, grandes vesículas unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o 8 fosfatidilcolinas . En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una forma de dosificación de liberación modificada que comprende una gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa u otros polímeros adecuados (por ejemplo, exopolisacáridos, tales como polisacáridos lineales conocidos como polimaltotriosas o pululanos) cargados en cápsulas con lercanidipina disuelta o suspendida en un material de Gelucire™ según lo descrito en la presente invención, preferentemente Gelucire™ 50/13 o Gelucire™ 44/14 o una combinación de los mismos. Preferentemente, la relación de Gelucire™ a lercanidipina es de entre aproximadamente 1:500 y aproximadamente 1:5, más preferentemente entre aproximadamente 1:250 y aproximadamente 1:10 aún más preferentemente entre aproximadamente 1:200 y aproximadamente 1:20. Donde la forma de dosificación oral sólida comprende más de un material Gelucire™, la relación ponderal de 50/13:44/14 de dentro del margen entre aproximadamente 1:99 y aproximadamente 99:1. En la formación de la composición farmacéutica de lercanidipina de liberación modificada de la invención, la lercanidipina es disuelta en una mezcla fundida de glicéridos poliglicolizados. La mezcla en la forma de una mezcla fundida que comprende glicéridos poliglicolizados y lercanidipina y/u otros excipientes dispersados en la misma puede cargarse en cápsulas de gelatina dura o blanda o hidroxipropilmetilcelulosa u otro componente polimérico (por ejemplo, pululanos) . En una modalidad adicional, la composición farmacéutica que comprende glicérido poliglicolizado y lercanidipina, puede llevarse a polvo moliendo a una temperatura baja y luego incorporarse en tabletas, perlas o perlitas que emplean procedimientos convencionales. Las perlas o perlitas también pueden ser formadas mediante el proceso de perlado donde el material fundido es agregado por goteo a un líquido no miscible mantenido a una temperatura más baja. En aún otra modalidad, las tabletas o pildoras o granulos pueden ser recubiertos o de otro modo mezclados para formar una forma de dosificación unitaria la cual tiene preferentemente, un perfil de liberación modificada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interna y un componente de dosificación externa, este último está en la forma de una capa o envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados mediante una capa modificadora de la liberación la cual sirve para permitir la disolución del ingrediente activo desde el componente núcleo durante un período de tiempo prolongado. Alternativamente, el agente modificador de la liberación es una matriz lentamente desintegrante. Las formulaciones de liberación modificada adicionales serán evidentes para aquellos expertos en la técnica. Los polímeros biodegradables para controlar la liberación de los agentes activos incluyen, aunque sin limitarse a, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxi-butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles.

Administración La composición farmacéutica o formas de dosificación unitaria de la presente invención puede administrarse mediante una variedad de rutas tales como intravenosa, intratraqueal, subcutánea, oral, mucosal, parenteral, bucal, sublingual, oftálmica, pulmonar, transmucosal, transdérmica, e intramuscular. Las formas de dosificación unitaria también pueden administrarse en forma intranasal por medio del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por medio de rutas transdérmicas, utilizando parches cutáneos transdérmicos conocidos por aquellos expertos en la técnica. La administración oral es preferida. La composición farmacéutica o las formas de dosificación unitaria de la presente invención pueden administrarse a un animal, preferentemente, un ser humano, que necesita de tratamiento antihipertensivo. La composición farmacéutica o forma de dosificación unitaria de la presente invención puede administrarse de acuerdo con un régimen de dosificación y administración definido mediante ensayos de rutina a la luz de las pautas proporcionadas anteriormente a fin de obtener actividad antihipertensiva óptima y una disminución de la presión sanguínea minimizando al mismo tiempo la toxicidad o los efectos secundarios para un paciente en particular. Sin embargo, ese tipo de ajuste fino del régimen terapéutico es rutina a la luz de las pautas proporcionadas en la presente invención. La dosificación de la composición que contiene la base libre de lercanidipina sustancialmente pura de la presente invención puede variar de acuerdo con una cantidad de factores tales como el estado patológico subyacente, el estado del individuo, el peso, el sexo y la edad y el modo de administración. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden ser provistas en la forma de formas de dosificación unitaria sólidas ranuradas o sin ranurar. La composición farmacéutica o forma de dosificación unitaria puede administrarse en una única dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas. Adicionalmente, la coadministración o la administración secuencial de otros agentes activos puede ser conveniente. Su forma amorfa de la invención puede combinarse con cualquier terapia farmacológica conocida, preferentemente para el tratamiento de la hipertensión. Por ejemplo, una composición farmacéutica de la presente invención puede combinarse con un inhibidor de ACE, tal como enalapril, descrito en la Solicitud publicada de Patente de los Estados Unidos 2003/00180355, o con lisinopril según lo descrito en la solicitud de patente de los Estados Unidos publicada del mismo propietario no. 2004/0147566. Las composiciones farmacéuticas comprenden la base libre de lercanidipina sustancialmente pura también pueden combinarse con un bloqueador del receptor de angiotensina II (ARB) , según lo descrito en la Solicitud publicada de Estados Unidos no. 2004/0198789, por ejemplo. También es contemplada mediante la presente invención la adición de un diurético o un bloqueador del receptor a la composición que comprende la base libre de lercanidipina sustancialmente pura. Ejemplos de diuréticos incluyen diuréticos de tiazida, diuréticos ahorradores de potasio, diuréticos de lazo, tales como hidroclorotiazida, espironolactona, y ácido etacrínico, respectivamente. Para una terapia de combinación, los compuestos pueden ser provistos inicialmente como formas de dosificación separadas hasta lograr una combinación de dosificación óptima y un óptimo régimen de administración. Por consiguiente, el paciente puede ser titulado a las dosis apropiadas para su estado hipertensivo en particular. Después de determinarse la dosis apropiada de cada uno de los compuestos para lograr una disminución de la presión sanguínea sin efectos secundarios adversos, el paciente luego puede pasar a una forma de dosificación única que contiene las dosis apropiadas de cada uno de los agentes activos, o puede continuar con una forma de dosificación dual . El régimen de dosificación y administración exacto que utiliza la terapia de combinación de la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores incluyendo el tipo, especie, edad, peso, sexo y estado médico del paciente; la gravedad y etiología de la hipertensión a ser tratada, la ruta de administración; la función renal y hepática del paciente; la historia de tratamiento del paciente; y la capacidad de respuesta del paciente. La precisión óptima para lograr las concentraciones de los compuestos dentro del margen que otorga eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco a sitios objetivos. Esto implica una consideración de la absorción, distribución, metabolismo, excreción de un fármaco y capacidad de respuesta del paciente al régimen de dosificación. Sin embargo, ese tipo de fino ajuste del régimen terapéutico es rutina a la luz de las pautas proporcionadas en la presente invención. En general, las formas de dosificación para la administración parenteral contienen no menos de 0.1%, preferentemente entre aproximadamente 0.5% y aproximadamente 30%, en peso de la base libre de lercanidipina sustancialmente pura, en base al peso total de la forma de dosificación. Las formas de dosificación transdérmicas contienen entre aproximadamente 0.01% y aproximadamente 100% en peso de los agentes activos, en base al 100% de peso total de la dosis. En una modalidad preferida de la presente invención, la composición es administrada diariamente al paciente. En una modalidad preferida adicional, la composición farmacéutica o forma de dosificación es administrada diariamente en una cantidad en el margen entre aproximadamente 0.1 y 400 mg de la base libre de lercanidipina sustancialmente pura, más preferentemente entre aproximadamente 1 y 200 mg, e incluso más preferentemente entre aproximadamente 5 y 40 mg . Preferentemente, luego de la administración de la base libre de lercanidipina sustancialmente pura de la presente invención, la presión sanguínea del paciente es reducida rápidamente mediante un incremento predeterminado. Preferentemente, la reducción de la presión sanguínea sistólica está en el margen entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30 mm Hg, y más preferentemente aproximadamente 25 mm Hg, luego de la administración de 20 mg de base libre de lercanidipina sustancialmente pura. Preferentemente la reducción de la presión sanguínea diastólica está en el margen entre aproximadamente 10 y aproximadamente 20 mm Hg, y más preferentemente aproximadamente 15 mm Hg, luego de la administración de 20 mg de la base libre de lercanidipina sustancialmente pura.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos de la base libre de lercanidipina sustancialmente pura, así como también métodos para preparar la base libre y las composiciones farmacéuticas de liberación modificada que comprenden la misma son ahora descritos. Los ejemplos son de naturaleza ilustrativa de los diversos aspectos de la presente invención y no tienen el propósito de ser limitativos de ninguna manera.

Ejemplo 1; Preparación de la base libre de lercanidipina sustancialmente pura (a) Preparación de la base libre de clorhidrato de lercanidipina en borato sódico Se preparó una solución de clorhidrato de lercanidipina mezclando 11.3 g de clorhidrato de lercanidipina (Recordati S.p.A., Milán, Italia) con 50 ml de metanol (MeOH) a temperatura ambiente. Se preparó un medio básico mezclando 3.81 g de borato sódico (Na2B407 10 H20) en 1000 ml de agua, proporcionando un medio básico que tiene un pH de 9.2. La solución del clorhidrato de lercanidipina se agregó al medio básico y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente noventa minutos. Luego de la agitación, la mezcla se dejó en reposo durante la noche a temperatura ambiente. El sólido amarillo resultante se separó mediante filtración utilizando un embudo Buchner. El sólido amarillo se lavó tres veces con agua (200 ml por lavado) y luego se secó a temperatura ambiente en P205 bajo vacío. La reacción proporcionó 10.62 g de la base libre de lercanidipina con una pureza HPLC de 100% según lo determinado utilizando un sistema Waters 1050 HPLC (Waters SpA-Vimodrone (Milán) Italia) . La composición química de la base libre se muestra en la Tabla 1, que aparece a continuación.

Tabla 1 Composición Química de la Base Libre de Lercanidipina 1. Valores calculados corregidos para determinar el contenido de agua detectado. (b) Preparación de la base libre a partir de clorhidrato de lercanidipina en hidróxido sódico Se preparó una solución de clorhidrato de lercanidipina mezclando 11.3 g de clorhidrato de lercanidipina (Recordati S.p.A., Milán, Italia) con 50 ml de metanol (MeOH) a temperatura ambiente. Se preparó un medio básico diluyendo hidróxido de sodio en agua, proporcionando una solución 0.1 N de hidróxido de sodio. Se agregó la solución de clorhidrato de lercanidipina a 210 ml del medio básico antes mencionado y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente noventa minutos. Luego de agitar la mezcla se dejó en reposo durante la noche a temperatura ambiente. El sólido amarillo resultante se separó por filtración utilizando un embudo Buchner. El sólido amarillo se lavó tres veces con agua (200 ml por cada lavado) y luego se secó a temperatura ambiente en P205 bajo vacío. (c) Preparación de la base libre a partir de clorhidrato de lercanidipina en carbonato de potasio Una mezcla de clorhidrato de lercanidipina (750 g) , 3000 ml de acetato de etilo y 1800 ml de agua desionizada se agitó a temperatura ambiente. A la solución se agregaron 479 g de carbonato de potasio en cuatro porciones durante 25 minutos. La solución se mezcló durante 90 minutos, después de lo cual, la fase acuosa se descartó y la solución orgánica se lavó con 750 ml de agua desionizada. Luego, la solución orgánica se evaporó hasta sequedad bajo vacío (70 C-100 mbar (10 kPa) ) para recuperar la base libre de lercanidipina cruda. La base libre de lercanidipina cruda se disolvió en 1125 ml de metanol. La solución resultante se dejó en reposo durante aproximadamente 2 horas a 5°C seguido por la adición de 7500 ml de agua desionizada fría bajo agitación. Después de otras dos horas de agitación, el precipitado resultante se recogió por succión y se secó a temperatura ambiente durante 96 horas, con secado bajo vacío (0.5 kPa (5 mbar) a 35 °C) durante 20 horas. El rendimiento fue de 605 g (85%), pf 44°C a 64°C, pureza por HPLC = 99.55%.

Tabla 2 Composición Química de la Base Libre de Lercanidipina 1. Valores calculados corregidos para determinar el contenido de agua detectado. (d) Preparación de la base libre a partir de clorhidrato de lercanidipina con metóxido de sodio Se preparó una solución de clorhidrato de lercanidipina mezclando 700 g de clorhidrato de lercanidipina (Recordati SpA, Milán, Italia) con 2800 ml de metanol (MeOH) . A esta solución se agregó, durante un período de 30 minutos, 350 ml de metóxido de sodio al 25% en metanol a temperatura ambiente. La suspensión metanólica resultante se agitó a 20°C hasta 25°C durante 2 horas, y luego se agregó a 18.4 litros de agua desionizada durante un período de 60 minutos bajo fuerte agitación. Después de 2 horas bajo agitación más lenta, el sólido resultante se separó por filtración utilizando un embudo Buchner y se lavó tres veces con 1225 ml de agua desionizada. El producto se secó hasta un peso constante a temperatura ambiente bajo vacío bajo una corriente luminosa de nitrógeno. El rendimiento fue de 509.4 g (77.1%). Pureza por HPLC = 99.8%.

Ejemplo 2: Comparación de la base libre de lercanidipina cruda con la sustancialmente pura Lo que sigue es un ejemplo comparativo, que compara la base libre de lercanidipina sustancialmente pura preparada según lo descrito en el Ejemplo 1 (a al d) con la base libre cruda preparada mediante el método de la Patente estadounidense US 4705797 y con el clorhidrato de lercanidipina disponible en el comercio. La base libre cruda se preparó según lo descrito más adelante. El clorhidrato de lercanidipina se obtuvo de Recordati S.p.A., Milán, Italia. Se preparó la base libre de lercanidipina cruda mediante el método de la técnica anterior ciclando una solución de 2.37 g de 3-aminocrotonato de metilo y 10.29 g de 1,1, N-trimetil-N- (3 , 3-difenilpropil) -2 -aminoetil c--acetil-3-nitrocinamato de metilo en 15 ml de isopropanol. La mezcla se reflujo durante 3 horas. Luego, la mezcla se enfrió y se evaporó hasta sequedad bajo vacío. El residuo oleoso resultante se purificó mediante cromatografía flash sobre columnas de gel de sílice, utilizando cloroformo con cantidades en aumento de acetona como eluyente. Las fracciones de TLC unitarias (cloroformo: acetona, 9:1 en volumen) se evaporaron. La base de lercanidipina preparada según lo descrito en el Ejemplo 1 tenía una mayor pureza por HPLC que la base libre preparada mediante el método de la técnica anterior (ver la Tabla 2) . Una comparación completa de las propiedades físicas se muestra en la Tabla 3.

Tabla 3 Comparación de las Propiedades Físicas 1. Preparado según lo descrito en el Ejemplo 1 (a al d) 2. Preparado según lo descrito en el Ejemplo 2 Ejemplo 3; Preparación y administración de formas de dosificación de liberación modificada que comprenden la base libre de lercanidipina sustancialmente pura a pacientes Pueden prepararse diferentes formas de dosificación unitaria sólidas de liberación modificada según lo descrito más adelante. Una mezcla de base libre de lercanidipina, Gelucire™, Compritol™ se prepara fundiendo en primer lugar el Gelucire™ y Compritol™ calentando a aproximadamente 90 °C. La base libre de lercanidipina y BHT pueden agregarse a la masa calentada con mezclado continuo hasta que la totalidad de la base libre de lercanidipina se había disuelto. En la masa fundida Methocel K4M se dispersa bajo agitación. Luego, la mezcla de lercanidipina / Gelucire™ /Compritol™/Methocel™ se carga en cápsulas de gelatina dura de tamaño #0. Se agregan aproximadamente 500 mg de la lercanidipina/ Gelucire™/ Compritol™/ Methocel™ a cada cápsula. Las cápsulas cargadas con la base libre de lercanidipina / Gelucire™/ Compritol™/ Methocel™ se dejan en reposo a temperatura ambiente para solidificar. Se preparan formas de dosificación de lercanidipina modificada según lo descrito anteriormente de modo que las formas de dosificación incluyan 2.5, 5, 10, o 20 mg de lercanidipina. Las formas de dosificación que comprenden 2.5, 5, 10, o 20 mg de lercanidipina se administran a pacientes con hipertensión leve a moderada una vez por día al mismo tiempo cada día durante 28 días. La concentración plasmática de lercanidipina se mide 24 h después de la administración de cada dosis, con anterioridad a la administración de cualquier dosis subsiguiente. La presión sanguínea se monitorea diariamente. Se estima que los niveles plasmáticos de la lercanidipina medidos 24 horas después de la administración de cada dosis e inmediatamente antes de la administración de una dosis posterior serán de por lo menos 0.5 ng/ml y también se estima que al final de los 28 días, la presión sanguínea será reducida en por lo menos aproximadamente 15 mm Hg para la presión sistólica y/o en aproximadamente 10 mm Hg para la presión diastólica .

Claims (32)

1. REIVINDICACIONES 1. Base libre de lercanidipina caracterizada porque tiene una pureza de por lo menos 95%.
2. 2. Base libre de lercanidipina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene una pureza de por lo menos 99%.
3. 3. Base libre de lercanidipina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene una pureza de por lo menos 99.8%.
4. 4. Método para la preparación de Base libre de lercanidipina, el método caracterizado porque comprende las etapas de: (a) disolver una sal de lercanidipina en un solvente orgánico para formar una solución; (b) mezclar la solución y un medio acuoso que tiene un pH de entre 9 y 14; y (c) aislar la base libre de lercanidipina.
5. 5. Método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el medio acuoso es una solución básica que comprende una base orgánica, una base inorgánica o una resina de intercambio de iones aniónicos.
6. 6. Método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la base orgánica es trietilamina, piperazina, tetrametiletilendiamina, etilendiamina o 4-dimetilaminopiridina .
7. 7. Método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la base inorgánica es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, bórax, carbonato de sodio o carbonato de potasio.
8. 8. Método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la resina de intercambio aniónico es una que tiene un grupo funcional amonio cuaternario, sulfonio terciario, fosfonio cuaternario o alquilpiridinio.
9. 9. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado porque el solvente orgánico es un solvente polar prótico o un solvente polar aprótico.
10. 10. Método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el solvente polar prótico es metanol, etanol, propanol o etilenglicol.
11. 11. Método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el solvente polar aprótico es N,N-dimetilformamida, dimetiisulfóxido o dimetilacetamida,
12. 12. Método para la preparación de Base libre de lercanidipina, caracterizado porque el método comprende las etapas de: (a) mezclar una sal de lercanidipina en un solvente orgánico inmiscible en agua y agua para formar una suspensión; (b) mezclar la suspensión y una base inorgánica; (c) separar la fase orgánica de la fase acuosa; (d) evaporar el solvente de la fase orgánica para producir base libre de lercanidipina; (e) disolver la base libre de lercanidipina en un solvente orgánico miscible en agua para formar una solución; (f) precipitar la base libre de lercanidipina de la solución; y (g) aislar la base libre de lercanidipina.
13. 13. Método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el solvente orgánico inmiscible en agua es un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado, un éster o un éter.
14. 14. Método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el solvente orgánico inmiscible en agua es tolueno, diclorometano, acetato de metilo, acetato de etilo, éter dietílico o metil-t-butil-éter .
15. 15. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque la base inorgánica es hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio o carbonato de sodio.
16. 16. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque el solvente orgánico miscible en agua es un solvente polar prótico o un solvente polar aprótico.
17. 17. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el solvente polar prótico es metanol, etanol, propanol o etilenglicol.
18. 18. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el solvente polar aprótico es N,N-dimetil formamida, dimetiisulfóxido o dimetilacetamida.
19. 19. Método para la preparación de la base libre de lercanidipina, el método caracterizado porque comprende las etapas de: (a) disolver una sal de lercanidipina en un primer solvente orgánico para formar una solución; (b) mezclar la solución de la etapa (a) con una solución de una base en un segundo solvente orgánico; (c) mezclar la solución de la etapa (b) con agua; y (d) aislar la base libre de lercanidipina.
20. 20. Método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el primer solvente orgánico es un alcanol
21. 21. Método de conformidad con la reivindicación 19 o con la reivindicación 20, caracterizado porque el segundo solvente orgánico es un alcanol (C?-C4) .
22. 22. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, caracterizado porque la base es alcóxido (C1-C4) de sodio, potasio o litio.
23. 23. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 22, caracterizado porque la sal de lercanidipina es una sal de adición de ácido, donde el contraión ácido se selecciona entre un ácido inorgánico, un ácido sulfónico, un ácido monocarboxílico, un ácido dicarboxílico, un ácido tricarboxílico y una sulfonimida aromática.
24. 24. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 22 caracterizado porque la sal de lercanidipina es una sal de adición de ácido, donde el contraión ácido se selecciona entre ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido naftaleno-1 , 5-disulfónico, ácido acético, ácido (+) -L-láctico, ácido DL-láctico, ácido DL-mandélico, ácido glucónico, ácido cinámico, ácido salicílico, ácido gentísico, ácido oxálico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido malónico, ácido ( - ) -L-málico, ácido múcico, ácido (+) -L-tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tereftálico, ácido cítrico y sacarina.
25. 25. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 22, caracterizado porque la sal de lercanidipina es clorhidrato de lercanidipina.
26. 26. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende la base libre de lercanidipina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o base libre de lercanidipina preparada mediante el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 25 y un diluyente, portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
27. 27. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque la composición contiene por lo menos un componente seleccionado entre un diluyente, saborizante, endulzante, conservante, tinte, aglutinante, agente de suspensión, agente aumentador de la viscosidad, agente dispersante, colorante, desintegrante, lubricante, antioxidante, plastificante y aceite comestible farmacéuticamente aceptables.
28. 28. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque estando adaptada la composición para la liberación modificada y conteniendo al menos una sustancia cerosa.
29. 29. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque la sustancia cerosa es un éster de acilo graso de polialcohol o una mezcla de esteres de acilo graso de polialcohol.
30. 30. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque cada uno de los esteres de acilo graso de polialcohol es un éster de polietilenglicol, un éster de polipropilenglicol o un glicérido de ácido graso.
31. 31. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque la sustancia cerosa es un glicérido poliglicolizado que comprende un éster de ácido graso y un éster de polietilenglicol, teniendo el glicérido poliglicolizado un punto de fusión entre 33 °C y 64 °C y un valor • HLB de 1 a 14.
32. 32. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 31, caracterizada porque estando adaptada la composición para la liberación modificada, estando en forma de dosis unitaria y estando contenida en una cápsula de gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa o pululanos.