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MX2007008810A - Compuestos farmaceuticos. - Google Patents

Compuestos farmaceuticos.

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Publication number
MX2007008810A
MX2007008810A MX2007008810A MX2007008810A MX2007008810A MX 2007008810 A MX2007008810 A MX 2007008810A MX 2007008810 A MX2007008810 A MX 2007008810A MX 2007008810 A MX2007008810 A MX 2007008810A MX 2007008810 A MX2007008810 A MX 2007008810A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
compound
carbon atoms
optionally substituted
groups
Prior art date
Application number
MX2007008810A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Graham Wyatt
Jayne Elizabeth Curry
John Francis Lyons
Matthew Simon Squires
Neil Thomas Thompson
Kyla Merriom Thompson
Original Assignee
Astex Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astex Therapeutics Ltd filed Critical Astex Therapeutics Ltd
Publication of MX2007008810A publication Critical patent/MX2007008810A/es

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Abstract

La invencion proporciona una combinacion de un compuesto citotoxico o inhibidor de senalizacion y un compuesto que tiene la formula (0): (ver formula (0)) o sales o tautomeros o N-oxidos o solvatos de los mismos; en donde X es un grupo R1-A-NR4- o un anillo carbociclico o heterociclico de 5 o 6 miembros, A es un enlace, SO2, C=O, NRg(C=O) en donde Rg es hidrogeno o hidrocarbilo C1-4 sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi C1-4; Y es un enlace o una cadena alquileno de 1, 2 o 3 atomos de carbono en longitud; R1 es hidrogeno; un grupo carbociclico o heterociclico que tiene 3 a 12 miembros del anillo; o un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente por uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno (por ejemplo, fluor), hidroxi, hidrocarbiloxi C1-4, amino, hidrocarbilamino mono o di-C1-4, y grupos carbociclicos o heterociclicos o heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde 1 o 2 de los atomos de carbono del grupo hidrocarbilo se pueden sustituir opcionalmente por un atomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrogeno; halogeno; alcoxi C1-4 (por ejemplo, metoxi);o un grupo hidrocarbilo C1-4 sustituido opcionalmente por halogeno (por ejemplo, fluor), hidroxilo a alcoxi C1-4 (por ejemplo, metoxi); R3 se selecciona del hidrogeno y de los grupos carbociclicos y heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo; y R4 es hidrogeno o un grupo hidrocarbilo C1-4 sustituido opcionalmente por halogeno (por ejemplo, fluor), hidroxilo o alcoxi C1-4 (por ejemplo, metoxi).

Description

COMPUESTOS FARMACÉUTICOS Campo de la Invención Esta invención se refiere a combinaciones de compuestos de pirazol que inhiben o modulan la actividad de la cinasa dependiente de ciclina (CDK) y/o la cinasa de glicógeno sintasa (GSK, por ejemplo, GSK-3) con un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización, y a los usos terapéuticos de tales combinaciones. Antecedentes de la Invención Los compuestos de fórmula (I) y subgrupos de los mismos y el compuesto de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico y la sal de adición de ácido clorhídrico del mismo, se describen en nuestro último número de Solicitud de Patente Internacional PCT/GB2004/003179 (Publicación No. WO 2005/012256) como inhibidores de las Cinasas dependientes de Ciclina (cinasas CDK) y de la Cinasa-3 de Glicógeno Sintasa (GSK3). El ácido metansulfónico y las sales de adición de ácido acético del compuesto piperidin-4-ilamida del ácido de 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico y cristales del mismo y el método para elaborarlos, se describen en nuestras últimas Solicitudes USSN 60/645,973 y GB 0501475.8. Las proteína cinasas constituyen una familia grande de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una variedad amplia de procesos de transducción de señal dentro de la célula (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). Las cinasas se pueden categorizar en familias por los sustratos de fosforilato (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc.). Se han identificado los motivos de secuencia que corresponden generalmente a cada una de estas familias de cinasas (por ejemplo, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)). Las proteína cinasas se pueden caracterizar por sus mecanismos de regulación. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, autofosforilación, transfosforilación por otras cinasas, interacciones de la proteína-proteína, interacciones de proteína-lípidos, e interacciones de la proteína-polinucleótido. Una cinasa de proteína individual se puede regular por más de un mecanismo. Las cinasas regulan muchos diversos procesos celulares incluyendo, pero no limitado a, la proliferación, diferenciación, apóptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización, agregando grupos fosfato a las proteínas blanco. Estos casos de fosforilación actúan como interruptores de encendido/apagado moleculares que pueden modular o regular la función biológica de la proteína blanco. La fosforilación de las proteínas blanco ocurre en respuesta a una variedad de señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, etc.), eventos del ciclo celular, tensiones ambientales o alimenticias, etc. La proteína cinasa apropiada funciona en trayectos de señalización para activar o inactivar (directa o indirectamente), por ejemplo, una enzima metabólica, proteína reguladora, un receptor, proteína citoesquelética, un canal o bomba de iones, o un factor de transcripción. La señalización incontrolada debido al control defectuoso de la fosforilación de la proteína, ha estado implicada en un número de enfermedades, incluyendo, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedad y condiciones del sistema inmune, enfermedad y condiciones del sistema nervioso central, y angiogénesis. Cinasas Dependientes de Ciclina El proceso de la división de la célula eucariótica se puede dividir ampliamente en una serie de fases secuenciales llamadas G1, S, G2 y M. La progresión correcta a través de las varias fases del ciclo celular ha demostrado que es críticamente dependiente de la regulación espacial y temporal de una familia de proteínas conocida como cinasas dependientes de ciclina (cdks) y de un grupo diverso de sus socios cognados de la proteína llamados ciclinas. Las Cdks son cdc2 (también conocidas como cdkl) homologas de las proteínas cinasas de serina- treonina que pueden utilizar ATP como un sustrato en la fosforilación de polipéptidos diversos en un contexto dependiente de la secuencia. Las ciclinas es una familia de proteínas caracterizada por una región de homología, con aproximadamente 100 aminoácidos, llamada la "caja de ciclina" que se utiliza en unir, y definir la selectividad para, las proteínas asociadas específicas de cdk. La modulación de los niveles de expresión, velocidades de degradación, y niveles de activación de varias cdks y ciclinas a través del ciclo celular, conduce a la formación cíclica de una serie de complejos de cdk/ciclina, en los cuales las cdks son enzimáticamente activas. La formación de estos complejos controla el paso a través de puntos de comprobación discretos del ciclo celular y por lo cual se permite al proceso de división de la célula continuar. La falta de satisfacer los criterios bioquímicos de requisito previo en un punto de comprobación del ciclo celular dado, es decir la falla de formar un complejo requerido de cdk/ciclina, puede conducir a la detención del ciclo celular y/o apoptosis celular. La proliferación celular aberrante, según lo manifestado en cáncer, se puede atribuir a menudo a la pérdida del control correcto del ciclo celular. La inhibición de la actividad enzimática del cdk por lo tanto proporciona medios por los cuales las células que se dividen anormalmente, pueden tener su división detenida y/o eliminarse. La diversidad de cdks, y los complejos de cdk, y sus papeles críticos en mediar el ciclo celular, proporciona un amplio espectro de blancos terapéuticos potenciales seleccionados en base de un análisis razonado bioquímico definido. La progresión de la fase G1 a la fase S del ciclo celular es regulada principalmente por cdk2, cdk3, cdk4 y cdk6 vía la asociación con miembros de las ciclinas tipo D y E. Las ciclinas tipo D parecen instrumentales en permitir el paso más allá del punto de restricción G1, donde el complejo E de cdk2/ciclina es dominante a la transición del G1 a la fase S. La progresión subsiguiente a través de la fase S y la entrada en G2, se cree que lo requiere el complejo A de cdk2/ciclina. La mitosis, y la transición de fase de G2 a M que la activa, son reguladas por los complejos de cdkl y las ciclinas tipo A y B. Durante la fase G1, la proteína de Retinoblastoma (Rb), y las proteínas de cavidad relacionadas tales como p130, son los sustratos para los complejos de cdk(2, 4, y 6)/ciclina. La progresión a través de G1 es en parte facilitada por la hiperfosforilación, y así la inactivación, de Rb y p130 por los complejos de cdk(4/6)/ciclina-D. La hiperfosforilación de Rb y p130 causa la liberación de los factores de transcripción, tales como E2F, y así la expresión de genes necesaria para la progresión a través de G1 y para la entrada en la S-fase, tal como el gen para la ciclina E. La expresión de ia ciclina E facilita la formación del complejo E de cdk2/ciclina que amplifica, o mantiene, los niveles de E2F vía la fosforilación adicional de Rb.
El complejo E de cdk2/ciclina también somete a fosforilación otras proteínas necesarias para la réplica del ADN , tal como N PAT, que ha estado implicado en la biosíntesis de la histona . La progresión de G 1 y la transición de G1 /S también se regulan vía el trayecto de Myc estimulante mitógeno , que se alimenta en el trayecto de cdk2/ciclina E. Cdk2 también está conectada al trayecto de respuesta de daños del ADN mediado por p53 vía la reg ulación de p53 de los niveles de p21 . p21 es un inhibidor de la proteína de cdk2/ciclina E y es así capaz del bloqueo, o retraso, de la transición de G 1 /S . El complejo E de cdk2/cicli na puede representar así un punto en el cual los estímulos bioquímicos de los trayectos de Rb , Myc y p53 están en cierto g rado integrados. Cdk2 y/o el complejo E de cdk2/ciclina por lo tanto representan buenos blancos para la terapéutica diseñada para el control de detención , o recuperación de , el ciclo celu lar en células con división aberrante. El papel exacto de cdk3 en el ciclo celu lar no está claro . No se ha identificado hasta ahora a ningún socio cognado de la ciclina , pero una forma negativa dominante de células con retraso de cdk3 en G 1 , de tal modo sugiriendo que cdk3 tiene un papel en la regulación de la transición de G 1 /S . Au nq ue la mayoría de l as cdks ha n estado implicadas en la regulación del ciclo celular, hay evidencia de que ciertos miembros de la familia de cd k están implicados en otros procesos bioqu ímicos. Esto es ejemplificado por cdkd que es necesaria para el desarrollo neuronal correcto y que también ha estado implicada en la fosforilación de varias proteínas neuronales tales como Tau, NUDE-1, sinapsinl, DARPP32 y el complejo de Mund 8/Sintaxin1 A. La cdk5 neuronal es activada convencionalmente uniéndose a las proteínas p35/p39. La actividad de Cdk5 se puede, sin embargo, desregularizar por la unión de p25, una versión truncada de p35. La conversión de p35 a p25, y la desregulación subsiguiente de la actividad de cdk5, se pueden inducir por la isquemia, excitotoxicidad, y el péptido 4a-amiloideo. Por lo tanto p25 ha estado implicado en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas, tales como Alzheimer, y es por lo tanto de interés como blanco para la terapéutica dirigida contra estas enfermedades. Cdk7 es una proteína nuclear que tiene actividad de cdc2 CAK y se enlaza a la ciclina H. Cdk7 se han identificado como un componente del complejo transcripcional de TFIIH que tiene actividad del dominio C-terminal de la polimerasa II del ARN (CTD). Esto se ha asociado a la regulación de la transcripción del VIH-1 vía un trayecto bioquímico mediado por Tat. Cdk8 se enlaza a la ciclina C y ha estado implicado en la fosforilación del CTD de la polimerasa II del ARN. Similarmente, el complejo cdk9/ciclina-T1 (complejo P-TEFb) ha estado implicado en el control largo de la polimerasa II. PTEF-b del ARN también es requerido para la activación de la transcripción del genoma del VIH-1 por el transactivador viral Tat a través de su interacción con la ciclina T1. Cdk7, cdkd, cdk9 y el complejo de P-TEFb son por lo tanto blancos potenciales para las terapias anti-virus. En una mediación del nivel molecular del complejo de cdk/ciclina, la actividad requiere una serie de eventos de fosforilación estimulante e inhibitoria, o desfosforilación. La fosforilación de Cdk es realizada por un grupo de cinasas que activan cdk (CAKs) y/o de cinasas tales como weel, Myt1 y Mik1. La desfosforilación es realizada por las fosfatases tales como cdc25(a y c), pp2a, o KAP. La actividad del complejo de Cdk/ciclina se puede regular además por dos familias de inhibidores proteicos celulares endógenos: la familia Kip/Cip, o la familia INK. Las proteínas INK específicamente enlazan cdk4 y cdk6. p16?pk4 (también conocido como MTS1) es un gen supresor del tumor potencial que es mutado, o suprimido, en una gran cantidad de cánceres primarios. La familia de Kip/Cip contiene proteínas tales como p2iC?p1 Wa,1) p27K?p1 y p57k?p2. Como previamente se discutió, p21 es inducido por p53 y puede hacer inactivos los complejos de cdk2/ciclina(E/A) y cdk4/ciclina(D1/D2/D3). Los niveles anormalmente bajos de la expresión de p27 se han observado en cánceres de mama, colon y de próstata. A la inversa, la sobre expresión de la ciclina E en tumores sólidos ha demostrado la correlación con pacientes con pronóstico pobre. La sobre expresión de la ciclina D1 se ha asociado a carcinomas esofágicos, de mama, de células escamosas, y de pulmón de célula no pequeña. Los papeles pivotales de cdks, y sus proteínas asociadas, en la coordinación y manejo del ciclo celular en células de proliferación, se han señalado arriba. Algunos de los trayectos bioquímicos en los cuales las cdks desempeñan un papel dominante, también se han descrito. El desarrollo de monoterapias para el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cánceres, usando la terapéutica dirigida genéricamente a cdks, o a cdks específicas, es por lo tanto potencialmente altamente deseable. Los inhibidores de Cdk se pueden ser concebibles también para utilizarse en el tratamiento de otras condiciones tales como infecciones virales, enfermedades auto-inmunes y enfermedades neurodegenerativas, entre otras. La terapéutica dirigida a Cdk puede también proporcionar ventajas clínicas en el tratamiento de enfermedades previamente descritas cuando es utilizada en la terapia de combinación con los agentes terapéuticos nuevos, existentes. Las terapias anticáncer dirigidas a Cdk podrían potencialmente tener ventajas sobre muchos agentes antitumor actuales pues no interactúan directamente con el ADN y deben por lo tanto reducir el riesgo del desarrollo secundario del tumor. Cinasa del Glicógeno Sintasa La cinasa-3 del glicógeno sintasa (GSK3) es una cinasa serina-treonina que ocurre como dos isoformas ubicuas expresadas en humanos (GSK3a y beta GSK3ß. GSK3 ha estado implicada con papeles en el desarrollo embrionario, síntesis de la proteína, proliferación celular, diferenciación de la célula, dinámicas del microtúbulo, motilidad de la célula y apoptosis celular. Como tal GSK3 ha estado implicada en la progresión de estados de enfermedad tales como diabetes, cáncer, enfermedad de Alzheimer, embolia, epilepsia, enfermedad de la neurona motor y/o trauma de cabeza. GSK3 filogenéticamente se relaciona estrechamente con las cinasas dependientes de ciclina (CDKs). La secuencia del sustrato del péptido de consenso se reconocida por GSK3 es (Ser/Thr)-X-X-X-(pSer/pThr), donde X es cualquier aminoácido (en posiciones (n + 1), (n + 2), (n + 3)) y pSer y pThr son fosfo-serina y fosfo-treonina respectivamente (n+4). GSK3 fosforila la primera serina, o treonina, en posición (n). La fosfo-serina, o fosfo-treonina, en la posición (n+4) parece necesaria para cebar GSK3 para dar un volumen máximo al sustrato. La fosforilación de GSK3a en Ser21, o GSK3ß en Ser9, conduce a la inhibición de GSK3. La mutagénesis y los estudios de competición del péptido han conducido al modelo que el N-terminal fosforilado de GSK3 puede competir con el sustrato de fosfo-péptido (S/TXXXpS/pT) vía un mecanismo auto-inhibidor.
Hay también datos que sugieren que GSK3a y GSKß se pueden regular sutilmente por la fosforilación de tirosinas 279 y 216, respectivamente. La mutación de estos residuos a un Phe causó una reducción en la actividad in vivo de la cinasa. La estructura cristalográfica de la radiografía de GSK3ß ha ayudado a mudar la luz en todos los aspectos de la activación GSK3 y de la regulación. GSK3 forma parte del trayecto de la respuesta del mamífero a la insulina y puede fosforilar, y de tal modo inactivar, la sintasa glicógeno. La sobre regulación de la actividad de la glicógeno sintasa, y por consiguiente la síntesis del glicógeno, a través de la inhibición de GSK3, se ha considerado así un medio potencial de combatir la diabetes mellitus tipo II, o no dependiente de insulina (NIDDM): una condición en la cual los tejidos del cuerpo llegan a ser resistentes al estímulo de la insulina. La respuesta celular a la insulina en el hígado, tejidos adiposos o del músculo es activada por la insulina que se enlaza a un receptor extracelular de la insulina. Esto causa la fosforilación, y el reclutamiento subsiguiente a la membrana de plasma, de las proteínas del sustrato del receptor de la insulina (IRS). La fosforilación adicional de las proteínas del IRS inicia el reclutamiento de la cinasa fosfoinositida-3 (PI3K) a la membrana de plasma donde es capaz de liberar el segundo mensajero, la 3,4,5-trisfosfato fosfatidilinositil (PIP3). Esto facilita la co-localización de la proteína cinasa 1 dependiente de la fosfoinositida-3 (PDK1) y la proteína cinasa B (PKB o Akt) a la membrana, donde PDK1 activa a PKB. PKB puede fosforilar, y de tal modo inhibir, GSK3a y/o GSKß a través de la fosforilación de Ser9, o ser21, respectivamente. La inhibición de GSK3 entonces activa la sobre regulación de la actividad de la glicógeno sintasa.
Los agentes terapéuticos capaces de inhibir GSK3 pueden así inducir las respuestas celulares relacionadas a las vistas en el estímulo de insulina. Otro sustrato in vivo de GSK3 es el factor de iniciación de la síntesis de la proteína eucariótica 2B (elF2B). elF2B se inactiva vía la fosforilación y puede así suprimir la biosíntesis de la proteína. La inhibición de GSK3, por ejemplo, por la inactivación del "blanco mamífero de la proteína de rapamicina" (mTOR), puede así sobre regular la biosíntesis de la proteína. Finalmente hay cierta evidencia de la regulación de la actividad de GSK3 vía el trayecto de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) a través de la fosforilación de GSK3 por las cinasas tal como la proteína cinasa 1 activada por la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPKAP-K1 o RSK). Estos datos sugieren que la actividad de GSK3 se puede modular por mitógeno, insulina y/o aminoácido stimulii. También se ha demostrado que GSK3a es un componente dominante en el trayecto de señalización de Wnt vertebrado. Este trayecto bioquímico ha demostrado ser crítico para el desarrollo embrionario normal y regula la proliferación de células en tejidos normales. GSK3 se inhibe en respuesta al stimulii de Wnt. Esto puede conducir a la desfosforilación de sustratos de GSK3 tales como Axin, el producto del gen de coli poliposis adenomatoso (APC) y ß-catenin. La regulación aberrante del trayecto de Wnt se ha asociado a muchos cánceres. Las mutaciones en APC, y/o ß-catenin, son comunes en el cáncer colo-rectal y otros tumores, ß-catenina también ha demostrado que es de importancia en la adhesión celular. Así GSK3 puede también modular los procesos de adherencia celular a cierto grado. Aparte de los trayectos bioquímicos ya descritos hay también la implicación de datos de GSK3 en la regulación de la división de célula vía la fosforilación de ciclina-D1, en la fosforilación de factores de transcripción tales como c-Jun, proteína a de enlace a CCAAT/potenciador (C/EBP a), c-Myc y/o otros sustratos tales como el Factor Nuclear de células-T activadas (NFATc), Factor de Choque por Calor-1 (HSF-1) y la proteína de enlace al elemento de respuesta de c-AMP (CREB). GSK3 también parece desempeñar un papel, aunque en un tejido específico, en la regulación de la apoptosis celular. El papel de GSK3 en la modulación de la apoptosis celular, vía un mecanismo pro-apoptótico, puede ser de importancia particular a las condiciones médicas en las cuales la apoptosis neuronal puede ocurrir. Los ejemplos de éstos son traumas de cabeza, embolia, epilepsia, Alzheimer y enfermedades de la neurona motor, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, y la enfermedad de Pick. In vitro se ha demostrado que GSK3 puede hiper-fosforilar la proteína asociada al microtúbulo Tau. La hiperfosforilación de Tau interrumpe su enlace normal a microtúbulos y puede también conducir a la formación de filamentos intracelulares de Tau. Se cree que la acumulación progresiva de estos filamentos conduce a la disfunción y degeneración neuronal eventual. La inhibición de la fosforilación de Tau, a través de la inhibición de GSK3, puede proporcionar así un medio para limitar y/o prevenir los efectos neurodegenerativos. Linfomas de Células-B Grandes Difusos (DLBCL) La progresión del ciclo celular es regulada por la acción combinada de ciclinas, cinasas dependientes de ciclina (CDKs), y de inhibidores de CDK (CDKi), que son reguladores negativos del ciclo celular. p27KIP1 es una CDKi clave en la regulación del ciclo celular, cuya degradación se requiere para la transición de G1/S. A pesar de la ausencia de la expresión de p27KIP1 en la proliferación de linfocitos, algunos linfomas agresivos de célula B se han reportado que muestran un manchado de p27KIP1 anómalo. Una expresión anormalmente alta de p27KIP1 fue encontrada en linfomas de este tipo. El análisis de la relevancia clínica de estos resultados demostró que un alto nivel de expresión de p27KIP1 en este tipo de tumor es un marcador de pronóstico adverso, en análisis univariado y multivariado. Estos resultados muestran que hay la expresión anormal de p27KIP1 en los linfomas de célula B grande difusos (DLBCL), con importancia clínica adversa, sugiriendo que esta proteína anómala p27KIP1 puede presentarse no funcional a través de la interacción con otras proteínas reguladoras del ciclo celular (Br. J. Cáncer. 1999 Jul; 80(9):1427-34. p27KIP1 is abnormally expressed in Diffuse Large B-cell Lymphomas and is associated with an adverse clinical outcome. Saez A, Sánchez E, Sánchez-Beato M, Cruz MA, Chacón I, Muñoz E, Camacho FU Martinez-Montero JC, Mollejo M, García JF, Piris MA. Department of Pathology, Virgen de la Salud Hospital, Toledo, España). Leucemia Linfocítica Crónica La leucemia linfocítica crónica de células B (CLL) es la leucemia más común del hemisferio Occidental, con aproximadamente 10,000 nuevos casos diagnosticados cada año (Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA: Cáncer statistics, 1997. Ca. Cáncer. J. Clin. 47:5, (1997)). En relación a otras formas de leucemia, el pronóstico general de CLL es bueno, con incluso los pacientes en etapa más avanzada con una supervivencia mediana de 3 años. La adición del fludarabina como terapia inicial para los pacientes sintomáticos de CLL ha conducido a un índice más alto de respuestas completas (27% contra 3%) y de duración de supervivencia con progresión-libre (33 contra 17 meses) con respecto a las terapias basadas en agente de alquilación previamente usadas. Aunque se logra una respuesta clínica completa después de la terapia, es la etapa inicial hacia mejorar la supervivencia en CLL, la mayoría de los pacientes no logra la remisión completa o no pueden responder a la fludarabina. Además, todos los pacientes con CLL tratados con fludarabina recaen eventualmente, haciendo su papel como un solo agente puramente paliativo (Rai KR, Peterson B, Elias L, Shepherd L, Hiñes J, Nelson D, Cheson B, Kolitz J, Schiffer CA: A randomized comparison of fludarabine and chlorambucil for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia. A CALGB SWOG, CTG/NCI-C and ECOG Inter-Group Study. Blood 88:141a, 1996 (abstr 552, suppl 1). Por lo tanto, identificar agentes nuevos con nuevos mecanismos de acción que complementen la citotoxicidad de las fludarabinas y abroguen la resistencia inducida por los factores intrínsecos de resistencia al fármaco de CLL, será necesario si se realizan otros avances en la terapia de esta enfermedad. El factor más extensivamente estudiado, uniformemente profético para la respuesta pobre a la terapia y supervivencia inferior en pacientes de CLL, es la función aberrante de p53, según lo caracterizado por mutaciones de punto o eliminaciones del cromosoma 17p13. De hecho, no se ha documentado virtualmente ninguna respuesta al agente de alquilación o a la terapia análoga con purina en series de casos múltiples en una sola institución para los pacientes de CLL con función anormal de p53. La introducción de un agente terapéutico que tenga la capacidad de superar la resistencia al fármaco asociada con la mutación de p53 en CLL potencialmente será un avance importante para el tratamiento de la enfermedad. Flavopiridol y CYC 202, inhibidores de cinasas dependientes de ciclina inducen la apoptosis ¡n vitro de células malignas de la leucemia linfocítica crónica de células B (B-CLL). La exposición a Flavopiridol da lugar al estímulo de la actividad de la caspasa 3 y en la división dependiente de caspasa de p27(kip1), un regulador negativo del ciclo celular, que es sobre-expresado en B-CLL (Blood. 1998 Nov 15;92(10):3804-16 Flavopiridol induces apoptosis ¡n chronic lymphocytic leukemia cells via activation of caspase-3 without evidence of bcl-2 modulation or dependence on functional p53. Byrd JC, Shinn C, Waselenko JK, Fuchs EJ, Lehman TA, Nguyen PL, Flinn IW, Diehl LF, Sausville E, Grever MR). Compuestos citotóxicos e inhibidores de señalización Una amplia variedad de compuestos cítotóxicos y de inhibidores de señalización encuentra aplicación en las combinaciones de la invención, según lo descrito detalladamente más adelante. Es un objeto de la invención proporcionar combinaciones terapéuticas de compuestos de pirazol que inhiben o modulan (en particular inhibir) la actividad de cinasas dependientes de la ciclina (CDK) y/o de la cinasa de glicógeno sintasa (por ejemplo, GSK-3) con un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización. Tales combinaciones pueden tener un efecto eficaz ventajoso contra el crecimiento de la célula del tumor, en comparación con los efectos respectivos demostrados por los componentes individuales de la combinación. Técnica Anterior WO 02/34721 de Du Pont describe una clase de indeno [1,2-c]pirazol-4-onas como inhibidores de cinasas dependientes de la ciclina. WO 01/81348 de Bristol Myers Squibb describe el uso de 5-tio-, sulfinil- y sulfonilpirazolo[3,4-b]-piridinas como inhibidores de la cinasa dependiente de la ciclina. WO 00/62778 también de Bristol Myers Squibb describe una clase de inhibidores de la proteína tirosina cinasa. WO 01/72745A1 de Cyclacel describe 4-heteroaril-pirimidinas 2-sustituidas y su preparación, composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso como inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina (CDKs) y por lo tanto su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos tales como cáncer, leucemia, psoriasis y similares. WO 99/21845 de Agouron describe derivados de 4-aminotiazol para inhibir las cinasas dependientes de ciclina (CDKs), por ejemplo CDK1, CDK2, CDK4, y CDK6. La invención también está dirigida al uso terapéutico o profiláctico de las composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y a los métodos de tratar enfermedades y otros trastornos administrando cantidades eficaces de tales compuestos. WO 01/53274 de Agouron describe como inhibidores de la cinasa de CDK, una clase de compuestos que pueden comprender un anillo amida-sustituido de benceno ligado a un grupo heterocíclico que contiene N. WO 01/98290 (Pharmacia y Upjohn) describe una clase de derivados de tiofeno 3-aminocarbonil-2-carboxamido como inhibidores de la proteína cinasa. WO 01/53268 y WO 01/02369 de Agouron, describen compuestos que median o inhiben la proliferación de células a través de la inhibición de las proteína cinasas tales como la cinasa dependiente de ciclina o tirosina cinasa. Los compuestos de Agouron tienen un anillo arilo o heteroarilo unido directamente o a través de un grupo CH = CH o CH = N a la posición 3 de un anillo indazol. WO 00/39108 y WO 02/00651 (ambos de Du Pont Pharmaceuticals) describen compuestos heterocíclicos que son inhibidores de las enzimas de serina proteasa tipo tripsina, especialmente del factor Xa y de la trombina. Los compuestos se señalan útiles como anticoagulantes o para la prevención de trastornos tromboembólicos. US 2002/0091116 (Zhu et al.), WO 01/19798 y WO 01/64642, cada uno describe grupos diversos de compuestos heterocíclicos como inhibidores del factor Xa. Algunas carboxamidas pirazol 1-substituida se describen y se ejemplifican. US 6,127,382, WO 01/70668, WO 00/68191, WO 97/48672, WO 97/19052 y WO 97/19062 (todos de Allergan) cada uno describe compuestos que tienen actividad tipo retinoide para uso en el tratamiento de varias enfermedades hiperproliferativas incluyendo cánceres. WO 02/070510 (Bayer) describe una clase de compuestos ácidos amino-dicarboxílicos para el uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Aunque los pirazolos se mencionan genéricamente, no hay ejemplos específicos de pirazolos en este documento. WO 97/03071 (Knoll AG) describe una clase de derivados de heterociclil-carboxamida para el uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Los pirazolos se mencionan generalmente como ejemplos de grupos heterocíclicos pero no se describe ni se ejemplifica ninguno de los compuestos específicos de pirazol. WO 97/40017 (Novo Nordisk) describe compuestos que son moduladores de las proteína tirosina fosfatasas. WO 03/020217 (Univ. Connecticut) describe una clase de pirazol 3-carboxamidas como moduladores del receptor del cannabinoide para tratar condiciones neurológicas. Se indica (página 15) que los compuestos se pueden utilizar en quimioterapia del cáncer pero no está claro si los compuestos son activos como agentes anticáncer o si están administrados para otros propósitos. WO 01/58869 (Bristol Myers Squibb) describe moduladores del receptor del cannabinoide que pueden inter alia usarse para tratar una variedad de enfermedades. El uso principal contemplado es el tratamiento de enfermedades respiratorias, aunque se hace referencia al tratamiento del cáncer. WO 01/02385 (Aventis Crop Science) describe derivados de 1-(quinolina-4-il)-1 H-pirazol como fungicidas. Los pirazolos 1- Insustituidos se describen como intermediarios sintéticos. WO 2004/039795 (Fujisawa) describe amidas que contienen un grupo pirazol 1-sustituido como inhibidores de la secreción de apolipoproteína B. Los compuestos se señalan como útiles en tratar condiciones tales como hiperlipidemia. WO 2004/000318 (Cellular Genomics) describe varios monociclos amino-sustituidos como moduladores de la cinasa. Ningunos de los compuestos ejemplificados son pirazolos. Breve Descripción de la Invención La invención proporciona combinaciones de un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización con compuestos de pirazol que tienen actividad inhibitoria o de modulación de la cinasa dependiente de la ciclina, en donde las combinaciones tienen eficacia contra el crecimiento anormal de células. La invención además proporciona combinaciones según lo descrito anteriormente las cuales se combinan además con otras clases de agentes terapéuticos o de tratamientos que se pueden administrar juntos (ya sea concurrentemente o en diversos intervalos de tiempo) según lo descrito más detalladamente más adelante. Así, por ejemplo, se considera que las combinaciones de la invención serán útiles en aliviar o reducir la incidencia del cáncer. Por consiguiente, en un aspecto, ia invención proporciona una combinación de un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización y un compuesto que tiene la fórmula (0): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde X es un grupo R1-A-NR4- o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros; A es un enlace, SO2, C = O, NR9(C = O) o O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o hidrocarbilo C-?.4 sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi C-|.4; Y es un enlace o una cadena alquileno de 1 , 2 o 3 átomos de carbono en longitud; R1 es hidrógeno; un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene 3 a 12 miembros del anillo; o un grupo hidrocarbilo C-?.8 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxi, hidrocarbiloxi C-?.4, amino, hidrocarbilamino mono o di-C-?. ) y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde 1 o 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo se pueden sustituir opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno; halógeno; alcoxi C-?.4 (por ejemplo, metoxi); o un grupo hidrocarbilo C-|. sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o alcoxi d. (por ejemplo, metoxi); R3 se selecciona del hidrógeno y de los grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarbilo C-|.4 sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidro?ilo o alcoxi C-?. (por ejemplo, metoxi). En una modalidad, la invención proporciona una combinación de un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización y un compuesto que tiene la fórmula (Io): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde X es un grupo R1-A-NR4- o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- o 6 miembros; A es un enlace, C = O, NR9(C = O) o O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o hidrocarbilo C-,.4 sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi C-?.4; Y es un enlace o una cadena alquileno de 1, 2 o 3 átomos de carbono en longitud; R1 es hidrógeno; un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros del anillo; o un grupo hidrocarbilo C-?.8 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxi, hidrocarbiloxi C-|.4, amino, mono o di-C-,. hidrocarbilamino, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde 1 o 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo se puede sustituir opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno; halógeno; alcoxi d. (por ejemplo, metoxi); o un grupo hidrocarbilo C-|. sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o alcoxi C-,.4 (por ejemplo, metoxi); R3 se selecciona de hidrógeno y de grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarbilo C-._4 sustituido opcionalmente por halógeno (por ejempio, flúor), hidroxilo o alcoxi C?_4 (por ejemplo, metoxi). En otra modalidad, la invención proporciona una combinación de un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización y un compuesto que tiene la fórmula (I): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde X es un grupo R1-A-NR4-; A es un enlace, C = O, NR9(C = O) o O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o hidrocarbilo C-?„4 sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi C-..4; Y es un enlace o una cadena alquiieno de 1 , 2 o 3 átomos de carbono en longitud; R1 es hidrógeno; grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros del anillo; o un grupo hidrocarbilo C-|.8 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxi, hidrocarbiloxi C-?_ , amino, mono o di-C-|. hidrocarbilamino, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde 1 o 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo se puede sustituir opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno; halógeno; alcoxi C-?.4 (por ejemplo, metoxi); o un grupo hidrocarbílo C?. sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o alcoxi C-?_ (por ejemplo, metoxi); R3 se selecciona de hidrógeno y de grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarbilo C-|.4 sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o alcoxi C,.4 (por ejemplo, metoxi). Cualquiera o más de las condiciones opcionales siguientes, en cualquier combinación, puede aplicarse a los compuestos de las fórmulas (0), (Io), (I) y subgrupos de los mismos: (a-i) Cuando A es un enlace y Y-R3 es alquilo, cicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido o fenilalquilo opcionalmente sustituido, entonces R1 es por otro lado un grupo dihidronaftaleno, dihidrocromano, dihidrotiocromano, tetrahidrobenzfuranilo o tetrahidroquinolino sustituido o sin sustituir. (a-ii) X y R3 son entre sí una porción que contiene un grupo maleimida en donde el grupo maleimida tiene átomos de nitrógeno unidos a 3-y a 4-posiciones de los mismos. (a-iii) R es por otro lado una porción que contiene un grupo nucleósido de purina. (a-iV) X y R3 son cada uno entre sí una porción que contiene un grupo ciclobuteno-1 ,2-diona en donde el grupo ciclobuteno-1 ,2-diona tiene átomos de nitrógeno unidos a las 3-y a 4-posiciones de los mismos. (a-v) R3 es por otro lado una porción que contiene un grupo 2-piridilo o 2-pirimid in ilo 4-monosustituido o 4,5-disustituido o un grupo 1 ,2,4-triazin-3-ilo o 3-piridazinilo 5-monosustituido o 5,6-disustituido. (a-vi) X y R3 son cada uno entre sí una porción que contiene un grupo pirazol-3-ilamina sustituido o sin sustituir ligado a un grupo piridina, diazina o triazina sustituido o sin sustituir. (a-vii) cuando A es C = O y Y-R3 es un alquilo, cicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido o un grupo fenilalquilo opcionalmente sustituido, entonces R1 es por otro lado un grupo tetrahidronaftaleno, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrocromanilo o tetrahidrotiocromanilo, sustituido o sin sustituir. (a-viii) cuando R3 es H y A es un enlace, R1 es por otro lado una porción que contiene un bis-arilo, bis-heteroarilo o un grupo arilo heteroarilo. (a-ix)R3 es por otro lado una porción que contiene un grupo 1 ,2,8,8a-tetrahidro-7-metil-ciclopropa[c]pirrolo[3,2,e]indol-4-(5H)-ona. (a-x) cuando Y es un enlace, R3 es hidrógeno, A es CO y R es un grupo fenilo sustituido, cada sustituyente en el grupo fenilo es por otro lado un grupo CH2-P(O)RxRy donde Rx y R? son cada uno seleccionado de grupos alcoxi y fenilo. (a-xi) X es por otro lado 4-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-metilimidazol-2-il carbonilamino. En otra modalidad, la invención proporciona una combinación de un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización y un compuesto que tiene la fórmula (la): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde X es un grupo R1-A-NR4-; A es un enlace, C = O, NR9(C = O) o O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o hidrocarbilo C-|.4 sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi C-?. ; Y es un enlace o una cadena alquileno de 1 , 2 o 3 átomos de carbono en longitud; R1 es un grupo carbocíclíco o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros del anillo; o un grupo hidrocarbilo C-?.8 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, hidroxi, hidrocarbiloxi C-,.4, amino, hidrocarbilamino mono o di-C-?_4, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde 1 o 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo se puede sustituir opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno; halógeno; alcoxi C-?_ (por ejemplo, metoxi); o un grupo hidrocarbilo C^ sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o alcoxi C-,. (por ejemplo, metoxi); R3 se selecciona de hidrógeno y de grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarbilo C?. sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o alcoxi Ct. (por ejemplo, metoxi). Cualquiera de una o más de las condiciones opcionales siguientes, en cualquier combinación, puede aplicarse a los compuestos de fórmula (la) y subgrupos de los mismos: Condiciones (a-i) (a-xi) anteriores. (b-i) R3 es por otro lado un grupo azabiciclo conectado. (b-ii) Cuando A es un enlace, entonces R3 es por otro lado una porción que contiene un grupo fenilo sin sustituir o sustituido que se une a una posición orto del mismo, un grupo carbamoil o tiocarbamoilo sustituido o sin sustituir. (b-iii) Cuando A es un enlace, entonces R3 es por otro lado una porción que contiene un grupo isoquinolino o quinoxalino cada uno tiene unido al mismo un anillo piperidina o piperazina sustituido o sin sustituir. (b-iv) Cuando A es un enlace y R1 es un grupo alquilo, entonces R3 es por otro lado una porción que contiene un grupo tiatriazina. (b-v) Cuando R1 o R3 contienen una porción en la cual un anillo heterocíclico que tiene un miembro del anillo S( = O)2 se fusiona a un anillo carbocíclico, el anillo carbocíclico es por otro lado un anillo benceno sustituido o sin sustituir. (b-vi) Cuando A es un enlace, R1 es por otro lado un grupo arilalquilo, heteroarilalquilo o piperidinilalquilo, cada uno tiene unido al mismo un sustituyente seleccionado de grupos ciano, y amino sustituido o sin sustituir, aminoalquilo, amidina, guanidina, y carbamoil. (b-vii) Cuando X es un grupo R1-A-NR4-, A es un enlace y R1 es un grupo no aromático, entonces R3 es por otro lado grupo arilo o heteroarilo de 6 miembros monocíclico ligado directamente a un grupo heteroarilo bicíclico 5,6-fusionado. En otra modalidad, la invención proporciona una combinación de un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización y un compuesto de fórmula (Ib): o sales, tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde X es un grupo R1-A-NR4-; A es un enlace, C = O, NR9(C = O) o O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o hidrocarbilo C-,.4 sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi C-?.4; Y es un enlace o una cadena alquileno de 1, 2 o 3 átomos de carbono en longitud; R es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros del anillo; o un grupo hidrocarbilo C-|.8 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, hidroxi, hidrocarbiloxí C?_4, amino, hidrocarbilamino mono o di-C?.4, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde 1 o 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo se pueden sustituir opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno; halógeno; alcoxi C-,.4 (por ejemplo, metoxi); o un grupo hidrocarbilo C-?.4 sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o alcoxi C-?_4 (por ejemplo, metoxi); R3 se selecciona de los grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarbilo C-,_ sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o alcoxi C-?.4 (por ejemplo, metoxi). Cualquiera de una o más de las condiciones opcionales siguientes, en cualquier combinación, puede aplicarse a los compuestos de fórmula (Ib) y subgrupos de los mismos: Condiciones (a-i) (a-vii), (a-ix) y (a-xi). Condiciones (b-i) (b-vii). (ci) Cuando A es un enlace, R es por otro lado un grupo sustituido arilalquilo, heteroarilalquilo o piperidinilalquilo. (c-ii) Cuando X es un grupo amino o alquilamino y Y es un enlace, R3 es por otro lado un grupo tiazolílo disustituido en donde uno de los sustituyentes se selecciona de ciano y fluoroalquilo. La referencia en la condición (a-iii) a un grupo nucleósido de purina se refiere a los grupos purina sustituidos y sin sustituir que tienen unido a los mismos un grupo monosacárido (por ejemplo, pentosa o hexosa) o un derivado de un grupo monosacárido, por ejemplo un grupo monosacárido deoxi o un grupo monosacárido sustituido.
La referencia en la condición (b-i) a un grupo azabiciclo conectado se refiere a sistemas del anillo conectados bicicloalcanos en los cuales uno de los átomos de carbono del bicicloalcano ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno. En sistemas del anillo conectados, dos anillos comparten más de dos átomos, ver por ejemplo Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992. Las condiciones (a-i) a (a-x), (b-i) a (b-vii), (c-i) y (c-ii) en las fórmulas (I), (la) y (Ib) anteriores, se refieren a las descripciones en los documentos siguientes de la técnica anterior. (a-i) US 2003/0166932, US 6.127.382, US 6.093.838 (a-ii) WO 03/031440 (a-iii) WO 03/014137 (a-iv) WO 02/083624 (a-v) WO 02/064586 (a-vi) WO 02/22608, WO 02/22605, WO 02/22603 y WO 02/22601 (a-vii) WO 97/48672, WO 97/19052 (a-viii) WO 00/06169 (a-ix) US 5.502.068 (a-x) JP 07188269 (b-i) WO 03/040147 (b-ii) WO 01/70671 (b-iii) WO 01/32626 (b-iv) WO 98/08845 (b-vi) US 6.020.357, WO 99/32454 y WO 98/28269 (b-vii) WO 2004/012736 (c-i) US 6.020.357, WO 99/32454 y WO 98/28269 (c-ii) US 2004/0082629 Cualquiera de una o más de las condiciones opcionales precedentes, (a-i) a (a-xi), (b-i) a (b-vii), (ci) y (c-ii) en cualquier combinación, puede también aplicarse a los compuestos de las fórmulas (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y los subgrupos de los mismos o las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos según lo definido adjunto. En los aspectos y modalidades siguientes de la invención, las referencias "a una combinación de acuerdo con la invención" se refieren a la combinación de un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización y un compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII). En esta sección, como en el resto de las secciones de esta solicitud, a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a un compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) incluye el resto de los subgrupos de acuerdo con lo definido adjunto. El término "subgrupos" incluye todas las preferencias, ejemplos y compuestos particulares definidos adjunto. Por otra parte, una referencia a un compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y los subgrupos de los mismos incluye iónicos, sal, solvato, isómeros, tautómeros, N-óxidos, éster, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos, de acuerdo con lo discutido abajo. Preferiblemente, las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos. Más preferiblemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos. La invención también proporciona: •Una combinación de acuerdo con la invención para uso en aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o condición que comprende o que se presenta del crecimiento anormal celular en un mamífero. •Una combinación de la invención para el uso en la profilaxis o tratamiento de un estado o condición de la enfermedad mediada por una cinasa dependiente de ciclina o cinasa-3 de glicógeno sintasa. •Un método para la profilaxis o tratamiento de un estado o condición de enfermedad mediada por una cinasa dependiente de ciclina o cinasa-3 de glicógeno sintasa, donde el método comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma una combinación de la invención. •Un método para aliviar o reducir la incidencia de un estado o condición de enfermedad mediada por una cinasa dependiente de ciclina o cinasa-3 de glicógeno sintasa, tal método comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma una combinación de la invención. •Un método para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o condición que comprende o que se presenta del crecimiento anormal celular en un mamífero, tal método comprende administrar al mamífero una combinación de acuerdo con la invención en una cantidad eficaz para inhibir el crecimiento anormal celular. •Un método para tratar una enfermedad o una condición que comprende o que se presenta del crecimiento anormal celular en un mamífero, tal método comprende administrar al mamífero una combinación de acuerdo con la invención en una cantidad eficaz para inhibir el crecimiento anormal celular. •Una combinación de acuerdo con la invención para el uso en inhibir el crecimiento del tumor en un mamífero. «Un método de inhibir el crecimiento del tumor en un mamífero, tal método comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz para inhibir el crecimiento del tumor de una combinación de acuerdo con la invención. •Una combinación de acuerdo con la invención para el uso en inhibir el crecimiento de las células del tumor. •Un método de inhibir el crecimiento de las células del tumor, tal método comprende poner en contacto las células del tumor con administrar al mamífero una cantidad eficaz para inhibir el crecimiento de la célula del tumor de una combinación de acuerdo con la invención.
•Una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. •Una combinación de acuerdo con la invención para el uso en medicina. •El uso de una combinación de acuerdo con la invención, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de cualquiera de los estados o condiciones de la enfermedad reportados adjunto. •Un método para el tratamiento o profilaxis de cualquiera de los estados o condiciones de la enfermedad reportados adjunto, tal método comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un paciente en necesidad de la misma) una combinación de acuerdo con la invención. •Un método para aliviar o reducir la incidencia de un estado o condición de la enfermedad descrita adjunto, tal método comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un paciente en necesidad de la misma) una combinación de acuerdo con la invención. •Un método para la diagnosis y tratamiento de un cáncer en un paciente mamífero, tal método comprende (I) analizar a un paciente para determinar si un cáncer del cual el paciente tenga o pueda sufrir, es uno que sería susceptible al tratamiento con un compuesto con actividad contra cinasas dependientes de la ciclina y un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización; y (ii) donde se indica que la enfe rmedad o condición de la cual el paciente es as í susceptible, administrar después al paciente una combinación de acuerdo con la i nvención . •El uso de una combinación de acuerdo con la invención para la fabricación de u n medicamento para el tratamiento o profilaxis de un cáncer en un paciente q uien se ha analizado y se ha determinado que sufre, o está en riesgo de sufrir de, un cáncer que sería susceptible al tratam iento con una combinación de u n compuesto citotóxico o inhibido r de señalización y u n compuesto que tiene actividad contra la cinasa dependiente de la ciclina. •U n método para tratar u n cáncer en un paciente q ue comprende administrar una combinación de acuerdo con la invención al paciente en una cantidad y en un horario de administración que sea terapéuticamente eficaces e n el tratamiento del cáncer. »U n método para prevenir, tratar o manejar el cáncer en un paciente en necesidad del mismo, el método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz profiláctica o terapéutica de una combinación de acuerdo con la invención . •El uso de u na combinación de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticáncer en un anima l de sangre caliente tal como u n humano . •Un kit que comprende una combinación de acuerdo con la invención . «U n método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización secuencialmente por ejemplo, antes o después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos de los mismos de acuerdo con lo definido adjunto. •Un kit farmacéutico para terapia anticáncer que comprende un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización en forma de dosificación y un compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos de los mismos de acuerdo con lo definido adjunto, también en forma de dosificación (por ejemplo, en donde las formas de dosificación se empaquetan juntas en el empaquetado externo común). •Un método de combinación de la terapia del cáncer en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización y una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo de acuerdo con lo definido adjunto. •Un compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo de acuerdo con lo definido adjunto para el uso en terapia de combinación con un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o condición que comprende o se presenta del crecimiento anormal celular en un mamífero. -Un compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo de acuerdo con lo definido adjunto para el uso en terapia de combinación con un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización para inhibir el crecimiento del tumor en un mamífero. -Un compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo de acuerdo con lo definido adjunto para el uso en terapia de combinación con un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización para prevenir, tratar o manejar el cáncer en un paciente en necesidad del mismo. •Un compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo de acuerdo con lo definido adjunto para el uso en mejorar o potenciar la tasa de respuesta en un paciente que sufre de un cáncer donde están tratando al paciente con un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización. •Un método de mejorar o reforzar la tasa de respuesta en un paciente que sufre de un cáncer donde están tratando al paciente con un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización, tal método comprende administrar al paciente, conjuntamente con el compuesto citotóxico o inhibidor de señalización, un compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo de acuerdo con lo definido adjunto. •El uso de una combinación de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para cualquiera de los usos terapéuticos de acuerdo con lo definido adjunto. En cada uno de los usos precedentes, los métodos y otros aspectos de la invención, así como cualquier aspecto y modalidad de la invención de acuerdo con lo precisado abajo, las referencias a los compuestos de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y los subgrupos del mismo de acuerdo con lo definido adjunto, se incluyen dentro de su alcance las sales o solvatos o tautómeros o N-óxidos de los compuestos. La invención también proporciona combinaciones, usos, métodos, compuestos y procesos adicionales de acuerdo con lo precisado en las reivindicaciones más adelante. Preferencias Generales y Definiciones De acuerdo con lo utilizado adjunto, el término "modulación", en relación a la actividad de la cinasa dependiente de la ciclina (CDK) y de la cinasa de glicógeno sintasa (GSK, por ejemplo, GSK-3), se desea que defina un cambio en el nivel de la actividad biológica de la cinasa(s). Así, la modulación comprende los cambios fisiológicos que efectúan un aumento o una disminución de la actividad relevante de la cinasa. En el último caso, la modulación se puede describir como "inhibición". La modulación puede presentarse directa o indirectamente, y se puede mediar por cualquier mecanismo y en cualquier nivel fisiológico, incluyendo por ejemplo el nivel de expresión del gen (incluyendo por ejemplo la transcripción, traducción y/o modificación post-translación), en el nivel de expresión de los genes que codifican los elementos reguladores que actúan directa o indirectamente en los niveles de la cinasa dependiente de la ciclina (CDK) y/o la actividad de la cinasa-3 de glicógeno sintasa (GSK-3), o en el nivel de la actividad de la enzima (por ejemplo, cinasa dependiente de la ciclína (CDK) y/o la cinasa-3 de glicógeno sintasa (GSK-3)) (por ejemplo por mecanismos alostéricos, inhibición competitiva, inactivación del sitio activo, perturbación de los trayectos inhibitorios de retroalimentación, etc.). Así, la modulación puede implicar la expresión elevada/suprimida o sobre o infra-expresión de la cinasa dependiente de ciclina (CDK) y/o cinasa- 3 de glicógeno sintasa (GSK-3), incluyendo la amplificación del gen (es decir copias múltiples del gen) y/o la expresión creciente o disminuida por un efecto transcripcional, así como híper-(o hipo-)actividad y (des)activación de la cinasa dependiente de ciclina (CDK) y/o cinasa-3 de glicógeno sintasa (GSK-3) (incluyendo (des)activación) por mutaciones. Los términos "modulado" y "modular" deben ser interpretados por consiguiente.
De acuerdo con lo utiliza do adjunto , el término "mediado", como se utiliza por ejemplo , conju ntamente con las cinasas dependientes de la ciclina (C DK) y/o la cinasa-3 (GSK-3) de g licógeno sintasa de acuerdo con lo descrito adjunto (y aplicado por ejemplo a los varios procesos fisiológicos, enfermedades, estados , condiciones, terapias , tratamientos o intervenciones) se desea que opere de forma limitante de modo que varios procesos, enfermedades , estados, condiciones, tratamientos e intervenciones a los cuales se aplica el término sean aquellos a los cuales la cinasa dependiente de la ciclina (C DK) y/o la cinasa-3 de glicógeno sintasa desempeña un papel biológico. En los casos donde el término se ap lica a una enfermedad , estado o condición, el papel biológico desempeñado por ia cinasa dependiente de la ciclina (CD K) y/o la cinasa-3 de g licógeno sintasa puede ser directo o indirecto y puede ser necesario y/o suficiente para la manifestación de los síntomas de la enfermedad, estado o condición (o su etiolog ía o progresión) . Así , la actividad de la cinasa dependiente de la ciclina (CDK) y/o ci nasa-3 de glicógeno sintasa (y en niveles aberrantes particulares de la actividad de la cinasa dependiente de la ciclina (CDK) y/o de la cinasa-3 de glicógeno sintasa (G SK-3) por ejemplo, la sobre-expresión de las cinasas dependientes de la ciclina (CDK) y/o de la cinasa-3 de glicógeno sintasa (GS K-3)) no es necesariamente la causa próxima de la enfermedad , estado o condición : ya sea , se contempla que la CD K- y/o GSK- (por ejemplo, GSK-3-) medie enfermedades, estados o condiciones incluyendo las que tienen etiologías multifactoriales y progresiones complejas en las cuales CDK y/o GSK-3 están solamente parcialmente implicadas. En los casos donde el término se aplica al tratamiento, profilaxis o intervención (por ejemplo, en los "tratamientos mediados con CDK" y "profilaxis mediada con GSK-3" de la invención), el papel desempeñado por CDK y/o GSK-3 puede ser directo o indirecto y puede ser necesario y/o suficiente para la operación del tratamiento, profilaxis o resultado de la intervención. El término "intervención" es un término de la técnica usado adjunto para definir cualquier agencia que efectúe un cambio fisiológico en cualquier nivel. Así, la intervención puede comprender la inducción o represión de cualquier proceso fisiológico, evento, trayecto bioquímico o evento celular/bioquímico. Las intervenciones de la invención efectúan típicamente (o contribuyen a) la terapia, tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición. Las combinaciones de la invención son combinaciones de un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización y de un compuesto de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y los subgrupos del mismo que produzcan un efecto terapéutico eficaz. El término "eficaz" incluye efectos ventajosos tales como aditividad, sinergismo, efectos secundarios reducidos, toxicidad reducida, tiempo creciente a la progresión de la enfermedad, tiempo creciente de supervivencia, sensibilización o resensibilización de un agente a otro, o tasa de respuesta mejorada. Ventajosamente, un efecto eficaz puede permitir dosis más bajas de cada uno o de cualquier componente que se administrará a un paciente, de tal modo disminuyendo la toxicidad de la quimioterapia, mientras que produce y/o mantiene el mismo efecto terapéutico. Un efecto "sinérgico" en el actual contexto se refiere a un efecto terapéutico producido por la combinación que es más grande que la suma de los efectos terapéuticos de los componentes de la combinación cuando se presentan individualmente. Un efecto "aditivo" en el actual contexto se refiere a un efecto terapéutico producido por la combinación que es más grande que el efecto terapéutico de cualquiera de los componentes de la combinación cuando se presentan individualmente. El término "tasa de respuesta" de acuerdo con lo utilizado adjunto se refiere, en el caso de un tumor sólido, al grado de reducción en el tamaño del tumor en un momento dado, por ejemplo 12 semanas. Así, por ejemplo, una tasa de respuesta del 50% significa una reducción de tamaño del tumor de 50%. Las referencias adjunto a una "respuesta clínica" se refieren a tasas de respuesta de 50% o mayor. Una "respuesta parcial" se define adjunto como una tasa de respuesta de menos de 50%. De acuerdo con lo utilizado adjunto, el término "combinación", en relación a dos o más compuestos, puede definir el material en el cual dos o más compuestos son asociados. Los términos "combinados" y "que combinan" en este contexto deben ser interpretados por consiguiente. La asociación de dos o más compuestos en una combinación puede ser física o no-física. Los ejemplos de compuestos combinados físicamente asociados, incluyen: «composiciones (por ejemplo, formulaciones unitarias) que comprenden dos o más compuestos en mezcla (por ejemplo dentro de la misma unidad de dosis); • el material que comprende composiciones en donde dos o más compuestos son ligados química/fosicoquímicamente (por ejemplo por reticulación, aglomeración molecular o la unión a una porción vehículo común); • el material que comprende composiciones en donde dos o más compuestos son co-empaquetados química /fosicoquímicamente (por ejemplo, colocados en o dentro de vesículas de lípidos, partículas (por ejemplo, micro o nanopartículas) o gotas de emulsión); •kits farmacéuticos, paquetes farmacéuticos o paquetes del paciente en los cuales dos o más compuestos se co-empaquetan o co-presentan (por ejemplo, como parte de un arreglo de dosis unitarias); Los ejemplos de compuestos combinados no-físicamente asociados, incluyen: •material (por ejemplo , u na formulación no -u nitaria) que comprende por lo menos u no d e los dos o más compuestos junto con las i nstrucciones para la asociación extemporánea de por lo menos un compuesto para formar una asociación física de los dos o más compuestos; •material (por ejemplo , u na formulación no -u nitaria) que comprende por lo menos uno de dos o más compuestos ju nto con las instrucciones para la terapia de combinación con los dos o más compuestos; •material q ue comprende por lo menos uno de dos o más compuestos junto con las instrucciones para la administración a una población de pacientes en donde los otros de dos o más compuestos se han (o están sie ndo) administrado; •el material q ue comprende por lo menos u no de dos o más compuestos en una cantidad o en una forma que se adapta específicamente para el uso conju ntamente con otros de los dos o más compuestos . De acuerdo con lo utilizado adj unto, el término "terapia de combinación" se desea que defina las terapias que comprenden el uso de u na combinación de dos o más compuestos (de acuerdo con lo definido arriba) . Así , las referencias a la "terapia de combinación" , "combinaciones" y al uso de compuestos "en combinación" en esta solicitud pueden referir a los compuestos que se administran como parte del mismo régimen de tratamiento completo. Como tal, la posología de cada uno de dos o más compuestos puede diferir: cada uno se puede administrar al mismo tiempo o en diversas horas. Por lo tanto, será apreciado que los compuestos de la combinación pueden administrarse secuencialmente (por ejemplo, antes o después) o simultáneamente, en la misma formulación farmacéutica (es decir juntos), o en diversas formulaciones farmacéuticas (es decir, por separado). Simultáneamente en la misma formulación es como una formulación unitaria mientras que simultáneamente en diversas formulaciones farmacéuticas es no-unitaria. Las posologías de cada uno de dos o más compuestos en una terapia de combinación pueden también diferir con respecto a la ruta de administración. De acuerdo con lo utilizado adjunto, el término "kit farmacéutico" define un arreglo de una o más dosis unitarias de una composición farmacéutica junto con los medios de dosificación (por ejemplo, aparato de medición) y/o medios de liberación (por ejemplo, inhalador o jeringa), opcionalmente contenidos dentro del empaquetado externo común. En los kits farmacéuticos que comprenden una combinación de dos o más compuestos, los compuestos individuales pueden ser formulaciones unitarias o no-unitarias. Las dosis unitarias se pueden contener dentro de un paquete de ampolla. El kit farmacéutico puede comprender opcionalmente además las instrucciones de uso. De acuerdo con lo utilizado adjunto, el término "paquete farmacéutico" define un arreglo de unas o más dosis unitarias de una composición farmacéutica, contenidas opcionalmente dentro del empaquetado externo común. En los paquetes farmacéuticos que comprenden una combinación de dos o más compuestos, los compuestos individuales pueden ser formulaciones unitarias o no-unitarias. Las dosis unitarias se pueden contener dentro de un paquete de ampolla. El paquete farmacéutico puede comprender opcionalmente además las instrucciones de uso. De acuerdo con lo utilizado adjunto, el término "paquete del paciente" define un paquete, prescrito a un paciente, que contiene las composiciones farmacéuticas para el curso completo del tratamiento. Los paquetes de paciente contienen generalmente uno o más paquetes de ampolla. Los paquetes de pacientes tienen una ventaja sobre las prescripciones tradicionales, donde un farmacéutico divide la fuente de un paciente de un farmacéutico de una fuente a granel, en que el paciente tiene siempre acceso al inserto del paquete contenido en el paquete del paciente, que faltan normalmente en las prescripciones de pacientes. La inclusión de un inserto del paquete ha demostrado que mejora el cumplimiento del paciente con las instrucciones del médico. Las combinaciones de la invención pueden producir un efecto terapéutico eficaz con relación al efecto terapéutico de los compuestos individuales cuando se administran por separado. Las preferencias y definiciones generales siguientes aplicarán a cada una de las porciones X, Y, R9, R1 a R4 y a cualquier sub-definición, subgrupo o modalidad de los mismos, a menos que el contexto indique lo contrario. En esta especificación, las referencias a la fórmula (I) incluyen las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos, ejemplos o modalidades de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) a menos que se indique lo contrario. Así por ejemplo, las referencias inter alia a los usos terapéuticos, formulaciones farmacéuticas y procesos para hacer los compuestos, donde éstos refieren a la fórmula (I), son también tomadas como referir a las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y los subgrupos, ejemplos o modalidades de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII). Similarmente, donde las preferencias, modalidades y ejemplos se dan para los compuestos de fórmula (I), estos son también aplicables a las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos, ejemplos o modalidades de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII), a menos que se indique lo contrario. Las referencias a "grupos carbocíclicos" y "heterocíclicos" de acuerdo con lo utilizado adjunto, a menos que el contexto indique otra cosa, incluyen sistemas del anillo aromáticos y no aromáticos . Así , por ejemplo, el término g rupos "carbocíclicos y heterocíclicos" incluye dentro de su alcance, sistemas del anillo carbocíclicos y heterocíclicos aromáticos, no aromáticos, no saturados, parcialmente saturados y completamente saturados. En general, tales grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos y pueden contener, por ejemplo, 3 a 12 miembros del anillo , más generalmente 5 a 10 miembros del anillo. Los ejemplos de grupos monocíclicos son grupos que contienen a 3 , 4 , 5 , 6, 7, y 8 miembros del anillo, más generalmente 3 a 7, y preferiblemente 5 ó 6 miembros del anillo. Los ejemplos de g ru pos bicíclicos son los que contienen 8, 9, 10, 1 1 y 12 miembros del anillo , y más generalmente 9 ó 10 miembros del anillo. Los g rupos carbocíclicos o heterocíclicos pueden ser g rupos arilo o heteroarilo que tienen de 5 a 12 miembros del anillo, más generalmente de 5 a 1 0 miembros del anillo. El término "arilo" de acuerdo con lo utilizado adjunto se refiere a un grupo carbocíclico q ue tiene carácter aromático y el término "heteroarilo" se utiliza adju nto para denotar un grupo heterocíclico que tiene carácter aromático. Los términos "arílo" y "heteroarilo" abarcan sistemas del anillo policíclicos (por eje mplo , bicíclicos) en donde u no o más anillos son no aromáticos , a condición de que por lo menos un anillo sea aromático. En tales sistemas policíclicos, el grupo puede ser unido por el anillo aromático, o por un anillo no aromático. Los grupos arilo o heteroarilo pueden ser grupos monocíclicos o bicíclicos y pueden ser insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo uno o más grupos R10 de acuerdo con lo definido adjunto. El término "grupo no aromático" abarca sistemas del anillo no saturados sin sistemas del anillo, de carácter aromático, carbocíclicos y heterocíclicos, parcialmente saturados y completamente saturados. Los términos "no saturados" y "saturado parcialmente" se refieren a los anillos en donde las estructuras del anillo contienen átomos que comparten más de un enlace de valencia, es decir, el anillo contiene por lo menos un enlace múltiple por ejemplo un enlace de C = C, C = C o N = C. El término "saturado completamente" se refiere a los anillos donde no hay enlaces múltiples entre los átomos del anillo. Los grupos carbocíclicos saturados incluyen grupos cicloalquilo de acuerdo con lo definido abajo. Los grupos carbocíclicos parcialmente saturados incluyen grupos cicloalquenilo de acuerdo con lo definido abajo, por ejemplo ciclopentenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Otro ejemplo de un grupo cicloalquenilo es ciciohexenilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros del anillo, y más generalmente de cinco a diez miembros del anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de cinco miembros o seis miembros o una estructura bicíclica formada de anillos fusionados de cinco y seis miembros o dos anillos fusionados de seis miembros o, por medio de otro ejemplo, dos anillos fusionados de cinco miembros. Cada anillo puede contener hasta cerca de cuatro heteroátomos seleccionados típicamente de nitrógeno, azufre y oxígeno. El anillo heteroarilo contendrá típicamente hasta 4 heteroátomos, más típicamente hasta 3 heteroátomos, más generalmente hasta 2, por ejemplo un solo heteroátomo. En una modalidad, el anillo heteroarilo contiene por lo menos un átomo de nitrógeno del anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no-básico como en el caso de un indol o pirrólo nitrógeno. En general el número de átomos de nitrógeno básico presente en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier sustituyente del grupo amino del anillo, será menos de cinco. Los ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen pero no se limitan a grupos pirrólo, furano, tiofeno, imidazol, furazan, oxazol, oxadiazol, oxatríazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol. Los ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen pero no se limitan a piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y triazina. Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado de: a) u n an illo benceno fusionado a u n anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos del anillo; b) un anillo piridina fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos del anillo; c) un anillo pirimidina fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos del anillo; d) u n an illo pirrólo fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos del anillo; e) u n anillo pirazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos del anillo; f) un anillo imidazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos del anillo; g) un an illo oxazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos del anillo; h) u n anillo isoxazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos del anillo; i) un anillo tiazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos del anillo; j) u n anillo isotiazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos del anillo; k) u n an illo tiofeno fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros q ue contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos del anillo; I) un anillo furano fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos del anillo; m) un anillo oxazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos del anillo; n) un anillo isoxazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos del anillo; o) un anillo ciciohexilo fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos del anillo; y p) un anillo ciclopentilo fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos del anillo. Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen el anillo de cinco miembros fusionado a otro anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, imidazotiazol (por ejemplo, imidazo[2,1 -b]tiazol) e imidazoimidazol (por ejemplo, imidazo[1, 2-a]imidazol). Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen el anillo de seis miembros fusionado al anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, benzfurano, benztiofeno, benzimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, benzisoxazol, benztiazol, benzisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina (por ejemplo, pirazolo[1, 5-a]pirimidina), triazolopirimidina (por ejemplo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidina), benzodioxol y grupos pirazolopiridina (por ejemplo, pirazolo[1 ,5-a]piridina). Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos fusionados de seis miembros incluyen pero no se limitan a grupos quinolino, isoquinolino, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, ftalazina, naftiridina y pteridina. Un subgrupo de grupos heteroarilo comprende grupos piridilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, isoquinolinílo, benzfuranilo, benztienilo, cromanilo, tiocromanilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazol, benztiazolilo y benzisotiazol, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, adenina, guanina), indazolilo, benzodioxolilo, cromenilo, isocromenilo, isocromanilo, benzodioxanilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los ejemplos de grupos arilo y heteroarilo policíclicos que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen grupos tetrahidronaftaleno, tetrahidroisoquinolino, tetrahidroquinolino, dihidrobenztieno, dihidrobenzfurano, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina, benzo[1 ,3]dioxol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano, indolina e indano. Los ejemplos de grupos arilo carbocíclico incluyen grupos fenilo, naftilo, indenilo, y tetrahidronaftilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen (por uno o más grupos R10) grupos heterocíclicos sin sustituir o sustituidos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, típicamente 4 a 12 miembros del anillo, y más generalmente de 5 a 10 miembros del anillo. Tales grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, y tienen típicamente un anillo heteroátomo de 1 a 5 miembros (más generalmente un anillo heteroátomo de 1, 2, 3 o 4 miembros) seleccionados típicamente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando el azufre está presente, puede, donde la naturaleza de los átomos adyacentes y grupos permitidos, que existen como -S-, -S(O)- o -S(O)2-. Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo, porciones cíclicas de éter (por ejemplo, como en tetrahidrofurano y dioxano), porciones cíclicas tioéter (por ejemplo, como en tetrahidrotiofeno y ditiano), porciones cíclicas amina (por ejemplo, como en pirrolidina), porciones cíclicas amida (por ejemplo, como en pirrolidona), tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, porciones cíclicas éster (por ejemplo, como en butirolactona), sulfonas cíclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), suifóxidos cíclicos, sulfamidas cíclicas y combinaciones de los mismos (por ejemplo, morfolina y tiomorfoiina y su S-óxido y S,S-dióxido). Otros ejemplos de grupos heterocíclicos son los que contienen una porción cíclica urea (por ejemplo, como en imidazolidin-2-ona), En un subconjunto de grupos heterocíclicos, los grupos heterocíclicos contienen porciones cíclicas éter (por ejemplo, como en tetrahidrofurano y dioxano), porciones cíclicas tioéter (por ejemplo, como en tetrahidrotiofeno y ditiano), porciones cíclicas amina (por ejemplo, como en pirrolidina), sulfonas cíclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfamidas cíclicas y combinaciones de los mismos (por ejemplo, tiomorfolina). Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos incluyen grupos heterocíclícos monocíclicos de 5-, 6- y 7-miembros. Los ejemplos particulares incluyen morfolina, piperidina (por ejemplo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolid inilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, piran (2H-piran o 4H-piran), dihidrotiofeno, dihidropirano, dihídrofurano, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo, 4-tetrahidro piranil), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina, y N-alquil piperazinas tales como N-metil piperazina. Otros ejemplos incluyen tiomorfolina y su S-óxido y S,S-dióxido (particularmente tiomorfolina). Otros ejemplos incluyen azetidina, piperidona, piperazona, y N-alquil piperidinas tales como N-metil piperidina. Un subconjunto preferido de grupos heterocíclicos no aromáticos consiste en grupos saturados tales como azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S,S-dióxido, piperazina, N-alquil piperazinas, y N-alquil piperidinas. Otro subconjunto de grupos heterocíclicos no aromáticos consiste de pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S,S-dióxido, piperazina y N-alquil piperazinas tal como N-metil piperazina. Un subconjunto particular de grupos heterocíclicos consiste en pirrolidina, piperidina, morfolina, y N-alquil piperazinas (por ejemplo, N-metil piperazina), y opcionalmente tiomorfolina. Los ejemplos de grupos carbocíclicos no aromáticos incluyen grupos cicloalcanos tales como ciciohexilo y ciclopentilo, grupos cicloalquenilo tales como ciclopentenilo, ciclohe?enilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, así como ciclohe?adienilo, ciclooctatetraeno, tetrahidronaftenilo y decalinílo. Los grupos carbocíclicos no aromáticos preferidos son anillos monocíclicos y más preferiblemente anillos monocíclicos saturados. Los ejemplos típicos son anillos carbocíclicos saturados de tres, cuatro, cinco y seis miembros, por ejemplo, anillos ciclopentilo y ciciohexilo opcionalmente sustituidos. Un subconjunto de grupos carbocíclicos no aromáticos incluye (por uno o más grupos R10) grupos monocíclicos sin sustituir o sustituidos y particularmente grupos monocíclicos saturados, por ejemplo, grupos cicloalquilo. Los ejemplos de tales grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo; más típicamente ciclopropilo, ciclobutilo, cíclopentilo y ciciohexilo, particularmente ciciohexilo. Otros ejemplos de grupos cíclicos no aromáticos incluyen sistemas del anillo conectado tales como bicicloalcanos y azabicicloalcanos aunque tales sistemas del anillo conectados generalmente se prefieren menos. Por "sistemas del anillo conectados" se entiende los sistemas del anillo en los cuales dos anillos comparten más de dos átomos, ver por ejemplo Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992. Los ejemplos de sistemas del anillo conectados incluyen biciclo[2.2.1]heptano, aza-biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, aza-biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano y aza-biciclo[3.2.1]octano. Un ejemplo particular de un sistema del anillo conectado es el grupo 1-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ilo. Donde se hace referencia adjunto a los grupos carbocíclicos y heterocíclicos, el anillo carbocíclico o heterocíclico puede, a menos que el contexto indique lo contrario, ser sin sustituir o sustituido por uno o más grupos sustituyentes R10 seleccionados de grupos halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono o di-C-?. hidrocarbilamino, carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo; un grupo Ra-R en donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRC, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona de grupos hidrógeno, carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y un grupo hidrocarbilo C-|.8 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono o di-C-,.4 hidrocarbilamino, carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo y en donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo C-?.8 se pueden sustituir opcionalmente por O, S, SO, SO2, NRC, X C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; Rc se selecciona de hidrógeno e hidrocarbilo C-,. ; y X1 es O, S o NRC y X2 es = O, = S o = NRC. Donde el grupo sustituyente R10 comprende o incluye un grupo carbocíclico o heterocíclico, el grupo carbocíclico o heterocíclico puede ser sin sustituir o puede por sí mismo ser sustituido con uno o más otros grupos sustituyentes R10. En un subgrupo de compuestos de fórmula (I), tales otros grupos sustituyentes R10 pueden incluir grupos carbocíclicos o heterocíclicos, que no son típicamente por sí mismos sustituidos adicionalmente. En otro subgrupo de compuestos de fórmula (I), los sustituyentes adicionales no incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos pero por otro lado se seleccionan de los grupos enumerados arriba en la definición de R10. Los sustituyentes R10 se pueden seleccionar tal que contienen no más de 20 átomos no-hidrógeno, por ejemplo, no más de 15 átomos no-hidrógeno, por ejemplo, no más de 12, o 11, o 10, o 9, o 8, o 7, o 6, o 5 átomos no-hidrógeno. Donde los grupos carbocíclicos y heterocíclicos tienen un par de sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo, los dos sustituyentes se pueden ligar para formar un grupo cíclico. Así, dos grupos adyacentes R10, junto con los átomos de carbono o heteroátomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo heteroarilo de 5-miembros o un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros, en donde los grupos heteroarilo y heterocíclicos contienen hasta 3 miembros del anillo heteroátomo seleccionados de N, O y S. Por ejemplo, un par adyacente de sustituyentes en los átomos de carbono adyacentes de un anillo pueden ser ligados vía uno o más heteroátomos y grupos alquileno opcionalmente sustituidos para formar un grupo fusionado oxa-, dioxa-, aza-, diaza- o oxa-aza-cicloalquilo.
Los ejemplos de tales grupos sustituyentes ligados incluyen: Los ejemplos de sustituyentes halógeno incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. El flúor y cloro son particularmente preferidos. En la definición de los compuestos de fórmula (I) anterior y de acuerdo con lo utilizado más adelante, el término "hidrocarbilo" es un término genérico que comprende grupos alifáticos, alicíclicos y aromáticos que tienen una estructura de carbono y que consiste en átomos de carbono y de hidrógeno, a menos donde se indique lo contrario. En ciertos casos, de acuerdo con lo definido adjunto, uno o más de los átomos de carbono que hacen la estructura de carbono se pueden sustituir por un átomo o un grupo específico de átomos. Los ejemplos de grupos hidrocarbilo incluyen grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo carbocíclico, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, y aralquilo carbocíclico, aralquenilo y aralquinilo. Tales grupos pueden ser sin sustituir o, donde se indique, sustituidos por uno o más sustituyentes de acuerdo con lo definido adjunto. Los ejemplos y preferencias expresadas más adelante se aplican a cada uno de los grupos sustituyentes hidrocarbilo o grupos sustituyentes que contienen hidrocarbilo mencionados en las varias definiciones de los sustituyentes para los compuestos de fórmula (I) a menos que el contexto indique lo contrario. Los grupos hidrocarbilo no aromáticos preferidos son grupos saturados tal como grupos alquilo y cicloalquilo.
Generalmente a modo de ejemplo, los grupos hidrocarbilo pueden tener hasta ocho átomos de carbono, a menos que el contexto lo requiera de otra manera. Dentro del subconjunto de grupos hidrocarbilo que tienen 1 a 8 átomos de carbono, los ejemplos particulares son grupos hidrocarbilo C-?.8) tales como grupos hidrocarbilo C-|.4 (por ejemplo, los grupos hidrocarbilo C-|.3 o grupos hidrocarbilo C-|.2), ejemplos específicos que son de cualquier valor individual o combinación de valores seleccionados de grupos hidrocarbilo de d, C2, C3, C , C5, C6, C y C8- El término "alquilo" cubre grupos alquilo de cadena ramificada y cadena recta. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, butilo 2-metilo, butilo 3-metilo, y n-hexilo y sus isómeros. Dentro del subconjunto de grupos alquilo que tienen 1 a 8 átomos de carbono, los ejemplos particulares son grupos alquilo C?.6, tales como grupos alquilo C-|.4 (por ejemplo, grupos alquilo C-?.3 o grupos alquilo C-,_2). Los ejemplos de grupos cicloalquilo son los derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciciohexano y cicloheptano. Dentro del subconjunto de los grupos cicloalquilo, el grupo cicloalquilo tendrá de 3 a 8 átomos de carbono, ejemplos particulares son grupos cicloalquilo C3-ß- Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenil(alilo), isopropenilo, butenilo, buta-1 ,4-dienilo, pentenilo, y hexenilo.
Dentro del subconjunto de grupos alquenilo, el grupo alquenilo tendrá 2 a 8 átomos de carbono, ejemplos particulares son grupos alquenilo C2.6, tales como grupos alquenilo C2.4. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo ¡ncluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y ciciohexenilo. Dentro del subconjunto de grupos cicloalquenilo, los grupos cicloalquenilo tienen de 3 a 8 átomos de carbono, y ejemplos particulares son grupos cicloalquenilo C3-6- Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, grupos etinilo y 2-propinil (propargil). Dentro del subconjunto de grupos alquinilo que tienen 2 a 8 átomos de carbono, los ejemplos particulares son grupos alquinilo C2.6, tales como grupos alquinilo C2.4. Los ejemplos de grupos arilo carbocíclico incluyen grupos fenilo sustituidos y sin sustituir. Los ejemplos de grupos cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, aralquilo carbocíclico, aralquenilo y aralquinilo incluyen grupos fenetilo, bencilo, estirilo, feniletinilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo y ciclopentenilmetilo. Cuando está presente, y donde esté indicado, un grupo hidrocarbilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, oxo, alcoxi, carboxi, halógeno, ciano, nitro, amino, mono o di-C?-4 hidrocarbilamino, y monocíclicos o bicíclicos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 (típicamente 3 a 10 y más generalmente 5 a 10) miembros del anillo. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno tal como flúor. Así, por ejemplo, el grupo hidrocarbilo sustituido puede ser un grupo parcialmente fluorado o perfluorado tal como difluorometilo o trifluorometilo. En una modalidad, los sustituyentes preferidos incluyen grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos que tienen de 3-7 miembros del anillo, más generalmente 3, 4, 5 o 6 miembros del anillo. Donde se indique, uno o más átomos de carbono de un grupo hidrocarbilo se pueden sustituir opcionalmente por O, S, SO, SO2, NRC, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1 (o un subgrupo del mismo) en donde X1 y X2 son de acuerdo con lo arriba definido, con la condición de que por lo menos permanezca un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo. Por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono del grupo hidrocarbilo se pueden sustituir por uno de los átomos o grupos enumerados, y los átomos o grupos de reemplazo pueden ser iguales o diferentes. En general, el número de átomos de carbono lineales o de estructura sustituidos, corresponderá al número de átomos lineales o de la estructura en el grupo que los sustituye. Ejemplos de grupos en los cuales uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo han sido sustituidos por un átomo de reemplazo o grupo tal como lo definido arriba, incluyen los éteres y tioéteres (C sustituido por O ó S), amidas, esteres, tioamidas y tioésteres (C-C sustituido por X1C(X2) o C(X2)X1), sulfonas y sulfóxidos (C sustituido por SO o SO2), aminas (C sustituido por NRC). Otros ejemplos incluyen ureas, carbonatos y carbamatos (C-C-C sustituido por X1C(X2)X1).
Donde un grupo amino tiene dos sustituyentes hidrocarbilo, pueden, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, y opcionalmente con otro heteroátomo tal como nitrógeno, azufre, u oxígeno, ligarse para formar una estructura del anillo de 4 a 7 miembros del anillo, más generalmente de 5 a 6 miembros del anillo. El término "aza-cicloalquilo" de acuerdo con lo utilizado adjunto se refiere a un grupo cicloalquilo en el cual uno de los miembros del anillo de carbono ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno. Así los ejemplos de grupos aza-cicloalquilo incluyen piperidina y pirrolidina. El término "oxa-cicloalquilo" de acuerdo con lo utilizado adjunto se refiere a un grupo cicloalquilo en el cual uno de los miembros del anillo de carbono se ha sustituido por un átomo de oxígeno. Así los ejemplos de grupos oxa-cicloalquilo incluyen tetrahidrofurano y tetrahidropirano. De una manera análoga, los términos "diaza-cicloalquilo", "dioxa-cicloalquilo" y "aza-oxa-cícloalquilo" se refieren respectivamente a grupos cicloalquilo en donde dos miembros del anillo de carbono se han sustituido por dos átomos de nitrógeno, o por dos átomos de oxígeno, o por un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno.
La definición "Ra-Rb" de acuerdo con lo utilizado adjunto, con respecto a los sustituyentes presentes en una porción carbocíclica o heterocíclica, o con respecto a otros sustituyentes presentes en otras localizaciones en los compuestos de fórmula (I), incluye ¡nter alia compuestos en donde Ra se selecciona de un enlace, O, CO, OC(O), SC(O), NRcC(O), OC(S), SC(S), NRCC(S), OC(NRc), SC(NRC), NRCC(NRC), C(O)O, C(O)S, C(O)NRc, C(S)O, C(S)S, C(S)NRC, C(NRc)O, C(NRC)S, C(NRC)NRC, OC(O)O, SC(O)O, NRcC(O)O, OC(S)O, SC(S)O, NRcC(S)O, OC(NRc)O, SC(NRc)O, NRcC(NRc)O, OC(O)S, SC(O)S, NRcC(O)S, OC(S)S, SC(S)S, NRCC(S)S, OC(NRc)S, SC(NRC)S, NRCC(NRC)S, OC(O)NRc, SC(O)NRc, NRcC(O)NRc, OC(S)NRc, SC(S)NRC, NRCC(S)NRC, OC(NRc)NRc, SC(NRC)NRC, NRCC(NRCNRC, S, SO, SO2, NRC, SO2NRc y NRcSO2, en donde Rc es como se definió anteriormente. La porción Rb puede ser hidrógeno o puede ser un grupo seleccionado de los grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo (típicamente 3 a 10 y más generalmente de 5 a 10), y un grupo hidrocarbilo C-i-ß sustituido opcionalmente de acuerdo con lo arriba definido. Los ejemplos de grupos hidrocarbilo, carbocíclico y heterocíclico son de acuerdo con lo precisado anteriormente. Cuando Ra es O y Rb es un grupo hidrocarbilo C?_8, Ra y R juntos forman un grupo hidrocarbiloxi. Los grupos hidrocarbiloxi preferidos incluyen hidrocarbiloxi saturado tal como alcoxi (por ejemplo, alcoxi C-|.6, más generalmente alcoxi C-?. por ejemplo etoxi y metoxi, particularmente metoxi), cicloalco?i (por ejemplo, cicloalcoxi C3.6 tal como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciciohexiloxi) y cicloalquialcoxi (por ejemplo, C3.6 cicloalquilo-C-|.2 alcoxi por ejemplo ciclopropilmetoxi). Los grupos hidrocarbiioxi pueden ser sustituidos por varios sustituyentes de acuerdo con lo definido adjunto. Por ejemplo, los grupos alcoxi pueden ser sustituidos por halógeno (por ejemplo, como en difluorometoxi y trifluorometoxi), hidroxi (por ejemplo, como en hidroxietoxi), alcoxi C1.2 (por ejemplo, como en metoxietoxi) hidroxi alquilo C-|.2 (como en hidroxietoxietoxi) o un grupo cíclico (por ejemplo, un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico no aromático de acuerdo con lo arriba definido). Los ejemplos de grupos alcoxi que llevan un grupo heterocíclico no aromático como sustituyente son aquellos en los cuales el grupo heterocíclico es una amina cíclica saturada tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazma, C-?. -alquilo-piperazinas, C3.7-cicloalquilo-piperazinas, tetrahidropirano o tetrahidrofurano y el grupo alcoxi es un grupo alcoxi C-|.4) más típicamente un grupo alcoxi C-?_3 tal como metoxi, eto?i o n-propoxi. Los grupos alcoxi sustituidos por un grupo monocíclico tal como pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina y derivados N-sustituidos de los mismos por ejemplo N-bencilo, acilo N-C-?_4 y alcoxicarbonilo N-C-|.4. Los ejemplos particulares incluyen pirrolidinetoxi, piperidinetoxi y piperazinetoxi. Cuando Ra es un enlace y Rb es un grupo hidrocarbilo C-?.8, los ejemplos de grupos hidrocarbilo Ra-R son de acuerdo con lo arriba definido. Los grupos hidrocarbílo pueden ser grupos saturados tales como cicloalquilo y alquilo y ejemplos particulares de tales grupos incluyen metilo, etilo y ciclopropilo. Los grupos hidrocarbilo (por ejemplo, alquilo) pueden ser sustituidos por varios grupos y átomos de acuerdo con lo definido adjunto. Los ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen grupos alquilo sustituidos por uno o más átomos de halógeno tales como flúor y cloro (ejemplos particulares incluyen bromoetilo, cloroetilo y trifluorometilo), o hidroxi (por ejemplo, hidroximetilo e hidroxietilo), aciloxi C-?_8 (por ejemplo, acetoximetilo y benciloxi metilo), amino y mono y dialquilamino (por ejemplo, aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo y terc-butilaminometilo), alcoxi (por ejemplo, alcoxi d.2 por ejemplo metoxi - como en metoxietilo), y grupos cíclicos tales como grupos cicloalquilo, grupos arilo, grupos heteroarilo y grupos heterocíclicos no aromáticos de acuerdo con lo arriba definido). Los ejemplos particulares de grupos alquilo sustituidos por un grupo cíclico son aquellos en donde el grupo cíclico es una amina cíclica saturada tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, C?.4-alquilo-piperazinas, cicloalquilo-piperazinas C3. , tetrahidropirano o tetrahidrofurano y el grupo alquilo C?.4 es un grupo alquilo, más típicamente un grupo alquilo d.3 tal como metilo, etilo o n-propilo. Los ejemplos específicos de grupos alquilo sustituidos por un grupo cíclico incluyen pirrolidinmetilo, pirrolidinpropilo, morfolinmetilo, morfolinetilo, morfolinpropilo, piperidinilmetilo, piperazinmetilo y formas n-sustituidas del mismo de acuerdo con lo definido adjunto. Los ejemplos particulares de grupos alquilo sustituidos por grupos arilo y grupos heteroarilo incluyen grupos bencilo y piridilmetilo. Cuando Ra es SO2NRc, Rb puede ser, por ejemplo, hidrógeno o un grupo hidrocarbilo d_8 opcionalmente sustituido, o un grupo carbocíclico o heterocíclico. Los ejemplos de Ra-Rb donde Ra es SO2NRc incluyen grupos aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo d.4 y alquilamínosulfonilo d¡-d-4, y sulfamidas formadas de un grupo amino cíclico tal como piperidina, morfolina, pirrolidina, o piperazína opcionalmente N-sustituido tal como N-metil piperazina. Los ejemplos de grupos Ra-Rb donde está Ra es SO2 incluyen grupos alquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo y arilsulfonilo, particularmente grupos monocíclicos arilo y heteroarilsulfonilo. Los ejemplos particulares incluyen metilsulfonilo, fenilsulfonilo y toluensulfonilo. Cuando Ra es NRC, Rb puede ser, por ejemplo, hidrógeno o un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido C?.8, o un grupo carbocíclico o heterocíclico. Los ejemplos de Ra-R donde Ra es NRC incluyen amino, alquilamino C-?_ (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, terc-butilamino), alquilamino di-d. (por ejemplo, dimetilamino y dietilamino) y cicloalquilamino (por ejemplo, ciclopropilamino, ciclopentilamino y ciclohexilamino). Modalidades Específicas de y Preferencias por las porciones X, Y. A. R9. R1 a R4 v R10 X En la fórmula (I), X es un grupo R1-A-NR4- o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros. En una modalidad, X es un grupo R1-A-NR4-. En otra modalidad, X es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros. A En la fórmula (I), A es un enlace, C = O, NR9(C = O) o O(C = O). Será apreciado que la porción R1-A-NR4 ligado a la 4-posición del anillo pirazol puede por lo tanto tomar la forma de una amina R1-NR4, una amida R1-C( = O)NR4, una urea R1-NR9C( = O)NR4 o un carbamato R1-OC(=O)NR4. En un grupo preferido de compuestos de la invención, A es C = O y por lo tanto el grupo R1-A-NR4 toma la forma de una amida R1-C( = O)NR4. En otro grupo de compuestos de la invención, A es un enlace y por lo tanto el grupo R1-A-NR4 toma la forma de una amina R1-NR4. R' R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarbilo d. sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o alcoxi d- (por ejemplo, metoxi). El número de sustituyentes opcionales en el grupo hidrocarbilo variará típicamente de acuerdo con la naturaleza del sustituyente. Por ejemplo, donde el sustituyente es halógeno, puede haber de uno a tres átomos de halógeno presentes, preferiblemente dos o tres. Donde el sustituyente es hidroxilo o un grupo alcoxi, típicamente estará solamente un solo sustituyente presente. R4 es preferiblemente hidrógeno o alquilo d^, más preferiblemente hidrógeno o metilo y mayormente preferible es hidrógeno. Ri R9 es hidrógeno o un grupo hidrocarbilo d.4 sustituido opcionalmente por hidroxilo o alcoxi d.4 (por ejemplo, metoxi). Cuando R9 es hidrocarbilo d.4 sustituido por hidroxilo o alcoxi d-4, típicamente está solamente presente un sustituyente. Preferiblemente R9 es hidrógeno o alquilo C-?.3, más preferiblemente hidrógeno o metilo y aún más preferiblemente R9 es hidrógeno. Rf. R2 es hidrógeno, halógeno, alcoxi C?_4, o un grupo hidrocarbilo d. sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxilo o alcoxi d.4. Cuando R2 es halógeno, se selecciona preferiblemente de cloro y flúor y preferiblemente es flúor. Cuando R2 es alco?i C-|.4l puede ser, por ejemplo, alcoxi C-i.3, más preferiblemente alcoxi d-2 y más preferiblemente metoxi. Cuando R2 es un grupo hidrocarbilo C?.4 opcionalmente sustituido, el grupo hidrocarbilo es preferiblemente un grupo hidrocarbilo C-|.3, más preferiblemente un grupo hidrocarbilo C?.2, por ejemplo un grupo metilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales para el grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido se seleccionan preferiblemente de flúor, hidro?ilo y metoxi. El número de sustituyentes opcionales en el grupo hidrocarbilo variará típicamente de acuerdo con la naturaleza del sustituyente. Por ejemplo, donde el sustituyente es halógeno, puede haber de uno a tres átomos de halógeno presentes, preferiblemente dos o tres. Donde el sustituyente es hidro?ilo o metoxi, típicamente habrá solamente un solo sustituyente presente. Los grupos hidrocarbilo que constituyen R2 preferiblemente son grupos hidrocarbilo saturados. Los ejemplos de grupos hidrocarbilo saturados incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo y ciclopropilo. En una modalidad, R2 es hidrógeno, halógeno, alcoxi d.4, o un grupo hidrocarbilo d.4 sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxilo o alcoxi d.4.
En otra modalidad, R2 es hidrógeno, flúor, cloro, metoxi, o un grupo hidrocarbilo C1.3 sustituido opcionalmente por flúor, hidroxilo o metoxi. En una modalidad preferida, R2 es hidrógeno o metilo, más preferiblemente hidrógeno. E R1 es hidrógeno, un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros del anillo, o un grupo hidrocarbilo C?.8 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxi, hidrocarbiloxi C?. , amino, mono o hidrocarbilamino di-C?.4, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde 1 o 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo se pueden sustituir opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2. Ejemplos de grupos carbocíclicos o heterocíclicos y grupos hidrocarbilo y las preferencias generales por tales grupos son de acuerdo con lo precisado arriba en la sección de Preferencias y Definiciones Generales, y como se indica a continuación. En una modalidad, R1 es un grupo arilo o heteroarilo. Cuando R1 es un grupo heteroarilo, los grupos heteroarilo particulares incluyen grupos monocíclicos heteroarilo que contienen hasta tres miembros del anillo heteroátomo seleccionados de O, S y N, y los grupos heteroarilo bicíclicos contienen hasta 2 miembros del anillo heteroátomo seleccionados de O, S y N y en donde ambos anillos son aromáticos. Los ejemplos de tales grupos incluyen furanilo (por ejemplo, 2-furanilo o 3-furanilo), indolilo (por ejemplo, 3-indo lilo, 6-indolilo), 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il), pirazolil (por ejemplo, pirazol-5-il), pirazolo[1 ,5-a]píridinilo (por ejemplo, pirazolo[1 ,5-a]piridina-3-il), oxazolilo (por ejemplo), isoxazolilo (por ejemplo, isoxazol-4-il), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo), pirrolilo (por ejemplo, 3-pirrolilo), imidazolilo y tienilo (por ejemplo, 2-tienílo, 3-tienilo). Un subgrupo de los grupos heteroarilo de R1 consiste en furanilo (por ejemplo, 2-furanilo o 3-furanílo), indolilo, o?azolilo, isoxazolilo, piridilo, quinolinilo, pirrolilo, imidazolilo y tienilo. Un subconjunto preferido de grupos heteroarilo R1 incluye 2-furanilo, 3-furanilo, pirrolilo, imidazolilo y tienilo. Los grupos arilo preferidos R son grupos fenilo. El grupo R1 puede ser un grupo carbocíclico o heterocíclico sin sustituir o sustituido en donde uno o más sustituyentes se pueden seleccionar del grupo R 0 de acuerdo con lo arriba definido. En una modalidad, los sustituyentes en R1 se pueden seleccionar del grupo R10a que consiste en halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, un grupo Ra-Rb en donde Ra es un enlace, O, CO, X3C(X4), C(X4)X3, X3C(X )X3, S, SO, ó SO2, y Rb se selecciona de hidrógeno y un grupo hidrocarbilo d.8 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi y grupos carbocíclicos o heterocíclicos no aromáticos monocíclicos que tienen de 3 a 6 miembros del anillo; en donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo C?.8 se pueden sustituir opcionalmente por O, S, SO, SO2, X3C(X4), C(X4)X3 o X3C(X4)X3; X3 es O ó S; y X4 es = O ó = S. Donde los grupos carbocíclicos y heterocíclicos tienen un par de sustituyentes en los átomos del anillo adyacentes, los dos sustituyentes se pueden ligar para formar un grupo cíclico. Así, dos grupos adyacentes R 0, junto con los átomos de carbono o heteroátomos a los cuales se unen, pueden formar un anillo heteroarilo de 5-miembros o un anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, en donde los grupos heteroarilo y heterocíclicos contienen hasta 3 miembros del anillo del heteroátomo seleccionados de N, O y S. En particular, los dos grupos adyacentes R10, junto con los átomos de carbono o heteroátomos a los cuales se unen, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático de 6 miembros, con hasta 3, en particular 2, los miembros del anillo del heteroátomo seleccionados de N, O y S. Más particularmente los dos grupos adyacentes R10 pueden formar un anillo heterocíclico no aromático de 6 miembros, que contiene 2 miembros del anillo del heteroátomo seleccionados de N, ó O, tal como dioxano por ejemplo, [1,4 dioxano]. En una modalidad, R1 es un grupo carbocíclico por ejemplo, fenílo con un par de sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo ligados para formar un grupo cíclico por ejemplo, para formar 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dio?ina. Más particularmente, los sustituyentes en R1 se pueden seleccionar de halógeno, hidroxi, trifluorometílo, un grupo Ra-Rb en donde Ra es un enlace ó O, y Rb se selecciona de hidrógeno y un grupo hidrocarbilo d.4 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno (preferiblemente flúor) y grupos heterocíclicos y carbocíclicos saturados de 5 y 6 miembros (por ejemplo grupos que contienen hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N, tal como piperidina sin sustituir, pirrolidino, morfolino, piperazino y N-metil piperazino). El grupo R1 se puede sustituir por más de un sustituyente. Así, por ejemplo, puede haber 1 o 2 o 3 o 4 sustituyentes. En una modalidad, donde R1 es un anillo de seis miembros (por ejemplo, un anillo carbocíclico tal como un anillo fenilo), pueden ser uno, dos o tres sustituyentes y estos se pueden situar en las 2-, 3-, 4 o 6-posiciones alrededor del anillo. A modo de ejemplo, un grupo fenilo R1 puede ser 2-monosustituido, 3-monosustituido, 2,6-disustituido, 2,3-disustituido, 2,4-disustituido, 2,5-disustituido, 2,3,6-trisustituido o 2,4,6-trisustituido. Más particularmente, un grupo fenilo de R1 puede ser monosustituido en la 2-posición o disustituido en las posiciones 2 y 6 con los sustituyentes seleccionados de flúor, cloro y Ra-Rb, donde Ra es O y Rb es alquilo d.4 (por ejemplo, metilo o etilo). En una modalidad, el flúor es un sustituyente preferido. En otra modalidad, los sustituyentes preferidos se seleccionan de flúor, cloro y metoxi. Los ejemplos particulares de grupos no aromáticos R1 incluyen (por uno o más grupos R10) grupos cicloalquilo monocíclicos sin sustituir o sustituidos. Los ejemplos de tales grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo; más típicamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo, particularmente ciciohexilo. Otros ejemplos de grupos no aromáticos R1 incluyen (por uno o más grupos R10) grupos heterocíclicos sin sustituir o sustituidos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, típicamente 4 a 12 miembros del anillo, y más generalmente de 5 a 10 miembros del anillo. Tales grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, y tienen típicamente de 1 a 5 miembros del anillo del heteroátomo (más generalmente 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo del heteroátomo) seleccionados típicamente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando el azufre está presente, puede, donde la naturaleza de los átomos adyacentes y grupos lo permita, existir como -S-, -S(O)- o -S(O)2-. Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo, porciones cíclicas éter (por ejemplo, como en tetrahidrofurano y dioxano), porciones cíclicas tioéter (por ejemplo, como en tetrahidrotiofeno y ditiano), porciones cíclicas amina (por ejemplo, como en pirrolidina), porciones amida cíclicas (por ejemplo, como en pirrolidona), tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, porciones éster cíclicas (por ejemplo, como en butirolactona), sulfonas cíclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfamidas cíclicas y combinaciones de los mismos (por ejemplo, morfolina y tiomorfolina y su S-óxido y S,S-dióxido). En un subconjunto de grupos heterocíclicos R1, los grupos heterocíclicos contienen porciones cíclicas éter (por ejemplo, como en tetrahidrofurano y dioxano), porciones cíclicas tioéter (por ejemplo, como en tetrahidrotiofeno y ditiano), porciones cíclicas amina (por ejemplo, como en pirrolidina), sulfonas cíclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfamidas cíclicas y combinaciones de los mismos (por ejemplo, tiomorfolína). Los ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos no aromáticos R incluyen grupos heterocíclicos monocíclicos de 5-, 6- y 7-miembros tales como morfolina, piperidina (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperídinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidínilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, pirano (2H-pirano o 4H-pirano), dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo, 4-tetrahidro píranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina, y N- alquil piperazinas tales como N-metil piperazina. Otros ejemplos incluyen tiomorfolina y su S-óxido y S,S-dióxido (particularmente tiomorfolina). Otros ejemplos adicionales incluyen N-alquil piperidinas tales como N-metil piperidina. Un subgrupo de grupos heterocíclícos no aromáticos R1 incluye (por uno o más grupos R10) grupos heterocíclicos monocíclicos de 5 -, 6- y 7-miembros sin sustituir o sustituidos tales como morfolina, piperidina (por ejemplo, 1 -piperidinilo , 2-piperidinilo, 3-piperid inilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrol idin i lo) , pirrolidona, piperazina, y N-alquil piperazinas tales como N-metil piperazina, en donde un subconjunto particular consiste en pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y N-metil piperazina. En general, los grupos heterocíclicos no aromáticos preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S,S-dióxido, piperazina, N-alquil piperazinas, y N-alquil piperidinas. Otro subconjunto particular de grupos heterocíclicos consiste en pirrolidina, piperidina, morfolina y N-alquil piperazinas, y opcionalmente, N-metil piperazina y tiomorfolina. Cuando R es un grupo hidrocarbilo d_8 sustituido por un grupo carbocíclíco o heterocíclico, los grupos carbocíclicos y heterocíclicos pueden ser aromáticos o no aromáticos y pueden seleccionarse de los ejemplos de tales grupos precisados arriba.
El grupo hidrocarbilo sustituido es típicamente un grupo hidrocarbilo saturado d.4 tal como un grupo alquilo, preferiblemente un grupo CH2 o CH2CH2. Donde el grupo hidrocarbilo sustituido es un grupo hidrocarbilo C2.4, uno de los átomos de carbono y sus átomos de hidrógeno asociados, se puede sustituir por un grupo sulfonilo, por ejemplo como en la porción SO2CH2. Cuando el grupo carbocíclico o heterocíclico unido a un grupo hidrocarbilo C-?_8 es aromático, los ejemplos de tales grupos incluyen grupos arilo monocíclicos y grupos heteroarilo monocíclicos que contienen hasta cuatro miembros del anillo del heteroátomo seleccionados de O, S y N, y los grupos heteroarilo bicíclicos contienen hasta 2 miembros del anillo del heteroátomo seleccionados de O, S y N y en donde ambos anillos son aromáticos.
Los ejemplos de tales grupos se precisan en la sección "Preferencias y Definiciones Generales" anterior.
Los ejemplos particulares de tales grupos incluyen furanilo (por ejemplo, 2-furanilo o 3-furanilo), indolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, quinolinilo, pirrolilo, imidazolilo y tienilo. Ejemplos particulares de grupos arilo y heteroarilo como sustituyentes para un grupo hidrocarbilo d_8 incluyen fenilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazolilo, indolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, pirrolilo y tienilo. Tales grupos pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes R10 o R10a de acuerdo con lo definido adjunto.
Cuando R1 es un grupo hidrocarbilo d.8 sustituido por un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático, el grupo no aromático o heterocíclico puede ser un grupo seleccionado de las listas de tales grupos precisados arriba. Por ejemplo, el grupo no aromático puede ser un grupo monocíclico que tiene de 4 a 7 miembros del anillo, por ejemplo, 5 a 7 miembros del anillo, y típicamente contener de 0 a 3, más típicamente 0, 1 o 2, miembros del anillo del heteroátomo seleccionados de O, S y N. Cuando el grupo cíclico es un grupo carbocíclico, puede ser seleccionado además de los grupos monocíclicos que tienen 3 miembros del anillo. Los ejemplos particulares incluyen grupos cicloalquilo monocíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, y grupos heterocíclicos monocíclicos de 5-, 6- y 7-miembros tales como morfolina, piperidina (por ejemplo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pi rrolid inilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, piperazina, y N-alquil piperazinas tales como N-metil piperazina. En general, los grupos heterocíclicos no aromáticos preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y N-metil piperazina. Cuando R1 es un grupo hidrocarbilo d.8 opcionalmente sustituido, el grupo hidrocarbilo puede ser de acuerdo con lo arriba definido, y es preferiblemente de hasta cuatro átomos de carbono en longitud, más generalmente hasta tres átomos de carbono de longitud por ejemplo uno o dos átomos de carbono en longitud.
En una modalidad, grupo hidrocarbilo es saturado y puede ser acíclíco o cíclico, por ejemplo acíclico. Un grupo hidrocarbílo saturado acíclico (es decir grupo alquilo) puede ser un grupo alquilo de cadena recta o ramificada.
Los ejemplos de grupos alquilo R1 de cadena recta incluyen metilo, etilo, propilo y butilo.
Los ejemplos de grupos alquilo de cadena ramificada R1 incluyen ¡sopropilo, isobutilo, terc-butilo y 2,2-dimetilpropilo.
En una modalidad, el grupo hidrocarbilo es un grupo saturado lineal que tiene de 1-6 átomos de carbono, más generalmente de 1-4 átomos de carbono, por ejemplo 1-3 átomos de carbono, por ejemplo, 1, 2 o 3 átomos de carbono. Cuando el grupo hidrocarbilo es sustituido, los ejemplos particulares de tales grupos son grupos metilo y etilo sustituidos (por ejemplo, por grupo carbocíclíco o heterocíclico). Un grupo hidrocarbilo d.8 de R1 se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxi, hidrocarbiloxi d.4, amino, mono o di-C?_4hidrocarb¡lamino, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde 1 o 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo se pueden sustituir opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2. Sustituyentes particulares para el grupo hidrocarbilo incluyen hidroxi, cloro, flúor (por ejemplo, como en trifluorometilo), metoxi, etoxi, amino, metilamino y dimetilamino, los sustituyentes preferidos son hidroxi y flúor.
Cuando A es C = O, los grupos R1-CO particulares son los grupos precisados en la tabla 1 abajo.
En la tabla 1, el punto de unión del grupo al átomo de nitrógeno del grupo pirazol-4-amino es representado por el enlace terminal sencillo que se extiende desde el grupo carbonilo. Así, por medio de ilustración, el grupo B en la tabla es el grupo trifluoroacetilo, el grupo D en la tabla es el grupo fenilacetilo y el grupo I en la tabla es el grupo 3-(4-clorofenil)propionilo.
Un subgrupo de los grupos R1-CO consiste en los grupos A a BF en la tabla 1 anterior. Otro subgrupo de los grupos R1-CO consiste en los grupos A a BS en la tabla 1 anterior. Un conjunto de grupos preferidos R1-CO consiste en los grupos J, AB, AH, AJ, AL, AS, AX, AY, AZ, BA, BB, BD, BH, BL, BQ, BS y BAL Otro sistema de los grupos preferidos R1-CO consiste en los grupos J, AB, AH, AJ, AL, AS, AX, AY, AZ, BA, BB, BD, BH, BL, BQ y BS. Más grupos preferidos R1-CO- son AJ, AX, BQ, BS y BAL Un subconjunto particularmente preferido de los grupos R1-CO- consiste de AJ, BQ y BS. Otro subconjunto particularmente preferido de grupos R - CO- consiste de AJ y BQ.
Cuando X es R1-A-NR4 y A es C = O, y R1 es un anillo fenilo que tiene un sustituyente en la 4-posición, el sustituyente en la 4-posición es preferiblemente otro grupo fenilo que tiene un grupo SO2NH2 o SO2Me en la orto-posición. En una modalidad general, R puede ser por otro lado un grupo tetrahidroquinolino sustituido o sin sustituir, cromano, cromeno, tiocromano, tiocromeno, dihidro-naftalina o tetrahidronaftaleno. Más particularmente, R1 puede ser por otro lado un grupo tetrahidroquinolino, cromano, cromeno, tiocromano, tiocromeno, dihidro-naftalina o tetrahidronaftaleno sustituido o sin sustituir, ligado por su anillo aromático a la porción A-NR4-. En otra modalidad general, cuando R1 es un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, la porción Y-R3 puede ser por otro lado hidrógeno, alquilo sin sustituir C1-10, cicloalquilo C5.10 sin sustituir, fenilo sin sustituir, alquilfenilo sin sustituir d.10 o alquilo-fenilo d.-io sin sustituir. En el contexto del grupo R1-A-NR4-, cuando R1 es un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido y el grupo hidrocarbilo comprende o contiene un grupo alqueno sustituido o sin sustituir, se prefiere que el enlace doble de carbono-carbono del grupo alqueno no está enlazado directamente al grupo A. También en el contexto del grupo R1-A-NR4-, cuando R1 es un grupo hidrocarbilo opcíonalmente sustituido, el grupo hidrocarbilo puede por otro lado ser un grupo alqueno. En otra modalidad general, cuando Y es un enlace, R3 es hidrógeno, A es CO y R1 es un grupo fenilo sustituido, cada sustituyente del grupo fenilo puede ser por otro lado un grupo CH2-P(O)R Ry donde Rx y Ry cada uno se selecciona de grupos alcoxi y fenilo. Y En los compuestos de fórmula (I), Y es un enlace o una cadena alquileno de 1 , 2 o 3 átomos de carbono en longitud. El término "alquileno" tiene su significado general y se refiere a una cadena hidrocarburo acíclica saturada divalente. La cadena hidrocarburo puede ser ramificada o no ramificada. Donde se ramifica una cadena alquileno, puede tener una o más cadenas laterales del grupo metilo. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2- y -CH(CH3)-CH(CH3)-- En una modalidad, Y es un enlace. En otra modalidad, Y es una cadena alquileno. Cuando Y es una cadena alquíleno, preferiblemente no es ramificado y contiene más particularmente 1 o 2 átomos de carbono, preferiblemente 1 átomo de carbono. Los grupos Y así preferidos son -CH2- y -CH2-CH2-, un grupo más preferido es (CH2)-. Donde Y es una cadena ramificada, tiene preferiblemente no más de dos cadenas laterales metilo. Por ejemplo, puede tener una sola cadena lateral metilo. En una modalidad, Y es un grupo -CH(Me)-.
En un subgrupo de compuestos, Y es un enlace, CH2, CH2CH2 o CH2CH(CH3).
El grupo R3 se selecciona de hidrógeno y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo. En un subgrupo de compuestos, Y es un enlace y R3 es hidrógeno. En otro subgrupo de compuestos Y es una cadena alquileno como se define anteriormente y R3 es hidrógeno. En otro subgrupo de compuestos, Y es un enlace o una cadena alquileno (por ejemplo, un grupo -(CH2)-) y R3 es un grupo carbocíclico o heterocíclico. En otro subgrupo de compuestos, Y es un enlace y R3 es un grupo carbocíclico o heterocíclico. En aún otro subgrupo de compuestos, Y es una cadena alquileno (por ejemplo, un grupo -(CH2)-) y R3 es un grupo carbocíclico o heterocíclíco. Los grupos carbocíclicos y heterocíclicos R3 pueden ser arilo, heteroarilo, carbocíclico no aromático o heterocíclico no aromático y los ejemplos de tales grupos están de acuerdo con lo precisado detalladamente anterior en la sección de Preferencias y Definiciones Generales, y de acuerdo con lo precisado abajo. Los grupos arilo preferidos R3 son grupos fenilo sin sustituir y sustituidos.
Los ejemplos de grupos heteroarilo R3 incluyen grupos heteroarilo monocíclicos que contienen hasta tres (y más preferiblemente hasta dos) miembros del anillo del heteroátomo seleccionados de O, S y N. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen anillos de cinco miembros que contienen uno o dos miembros del anillo del heteroátomo y anillos de seis miembros que contienen un solo miembro del anillo del heteroátomo, más preferiblemente nitrógeno. Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo incluyen grupos piridilo, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, isoxazol, oxazol, furilo y tiofeno, sin sustituir o sustituidos. Los grupos heteroarilo particulares son grupos piridilo sin sustituir y sustituidos, por ejemplo, grupos 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, especialmente los grupos 3- y 4-pirídilo. Cuando se sustituyen los grupos piridilo, pueden llevar uno o más sustituyentes, típicamente no más de dos, y más generalmente un sustituyente seleccionado, por ejemplo, de alquilo d.4 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, flúor o cloro, preferiblemente cloro), y alcoxi d. (por ejemplo, metoxi). Los sustituyentes en el grupo piridilo se pueden seleccionar además de amino, mono-d.4 alquilamino y di-C-|.4alqu¡lamino, particularmente amino. En una modalidad, cuando R3 es un arilo (por ejemplo, fenilo) o grupo heteroarilo, los sustituyentes en el grupo carbocíclico o heterocíclico se pueden seleccionar de los grupos R10a que consisten de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, grupos carbocíclicos y heterocíclicos, monocíclicos que tienen de 3 a 7 (típicamente 5 o 6) miembros del anillo, y un grupo Ra-Rb en donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X\ X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRC, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona de hidrógeno, un grupo carbocíclico o heterocíclico con 3-7 miembros del anillo y un grupo hidrocarbilo C?.8 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono o el di-C-?. hidrocarbilamino, un grupo carbocíclico o heterocíclico con 3-7 miembros del anillo y en donde uno o más átomos de carbono del grupo hídrocarbilo d.8 se pueden sustituir opcionalmente por O, S, SO, SO2, NRC, X1C(X2), C(X2)X1 o X C(X2)X1; y Rc, X1 y X2 están de acuerdo con lo anterior definido. Los ejemplos de grupos no aromáticos R3 incluyen (por R 0 o R ) grupos opcionalmente sustituidos de cicloalquilo, oxa-cicloalquilo, aza-cicloalquilo, diaza-cicloalquilo, dioxa-cicloalquilo y aza-oxa-cicloalquilo. Otros ejemplos incluyen grupos aza-bicicloalquilo de C7.10 tales como 1-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ilo. Los ejemplos particulares de tales grupos incluyen grupos sin sustituir o sustituidos de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, tetrahidropirano, morfolina, tetrahídrofurano, piperidina y pirrolidina. Un subconjunto de grupos no aromáticos R3 consiste en grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidina y pírrolidina. Los grupos no aromáticos preferidos R3 incluyen grupos sin sustituir o sustituidos de ciclopentilo, ciciohexilo, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidina y pirrolidina, Los grupos no aromáticos pueden ser sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos R10 o R10a de acuerdo con lo anteriormente definido. Los sustituyentes particulares para R3 (por ejemplo, (i) cuando R3 es un grupo arilo o heteroarilo o (ii) cuando R3 es un grupo no aromático) se seleccionan del grupo R10a que consiste de halógeno; hidroxi; grupos carbocíclicos y heterocíclícos monocíclicos que tienen de 3 a 6 miembros del anillo y que contienen hasta 2 miembros del anillo del heteroátomo seleccionados de O, N y S; y un grupo Ra-R en donde Ra es un enlace, O, CO, CO2, SO2, NH, SO2NH o NHSO2; y Rb se selecciona de hidrógeno, un grupo carbocíclico o heterocíclico con 3-6 miembros del anillo y contiene hasta 2 miembros del anillo del heteroátomo seleccionados de O, N y S; y un grupo hidrocarbilo d.8 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, halógeno, carboxi, amino, mono o di-C?.4hidrocarbilam¡no, un grupo carbocíclico o heterocíclico con 3-6 miembros del anillo y que contienen hasta 2 miembros del anillo del heteroátomo seleccionados de O, N y S; y en donde uno o dos átomos de carbono del grupo hidrocarbilo d.6 se pueden sustituir opcionalmente por O, S, SO, SO2 o NH.
En una modalidad, los grupos sustituyentes preferidos R10a en R3 (por ejemplo, (i) cuando R3 es un grupo arilo o heteroarilo o (ii) cuando R3 es un grupo no aromático) incluyen halógeno, un grupo Ra-Rb en donde Ra es un enlace, O, CO, C(X2)X1, y Rb se seleccionan de hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen 3-7 miembros del anillo y un grupo hidrocarbilo d.4 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, carboxi, amino, mono o di-d.4 hidrocarbilamino, y grupos heterocíclicos que tienen 3-7 miembros del anillo. Los grupos sustituyentes R10a particularmente preferidos en R3 (por ejemplo, (i) cuando R3 es un grupo arilo o heteroarilo o (ií) cuando R3 es un grupo no aromático) incluyen halógeno, especialmente flúor, alcoxi C1.3 por ejemplo metoxi, e hidrocarbilo C-?-3 sustituido opcionalmente por flúor, hidroxi (por ejemplo, hidroximetilo), alcoxi C?.2 o un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros tal como piperidino, morfolíno, piperazíno y N-metilpiperazino. En otra modalidad, los sustituyentes para R3 (si son aromáticos o no aromáticos) se seleccionan de: «halógeno (por ejemplo, flúor y cloro) •alcoxi d.4 (por ejemplo, metoxi y etoxí) sustituido opcionalmente por uno o sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi d.2 y anillos heterocíclicos saturados de cinco y seis miembros que contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, los anillos heterocíclicos son además opcionalmente sustituidos por uno o más grupos C?. (por ejemplo, metilo) y en donde S, cuando está presente, puede estar presente como S, SO o SO2; •El alquilo d.4 sustituido opcionalmente por uno o sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi C?. , amino, alquilsulfonilamino d.4, grupos cicloalquilo de 3 a 6 miembros (por ejemplo, ciclopropilo), fenilo (sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, metilo, metoxi y amino) y anillos heterocíclicos saturados de cinco y seis miembros que contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, los anillos heterocíclicos son también opcionalmente sustituidos por uno o más grupos C?_4 (por ejemplo, metilo) y en donde S, cuando está presente, puede estar presente como S, SO o SO2; «hídroxi; •amino, mono-d.4alqu¡lam¡no, di-C?.4alquilamino, benciloxicarbonilamino y alcoxicarbonilamino C-?.4; •carboxi y alcoxicarbonilo d. ; •alquilaminosulfonilo C1. y alquilsulfonilamino C?. ; •alquilosulfonilo C?. ; •un grupo O-Hets o NH-Hets donde Hets es un anillo heterocíclico saturado de cinco o seis miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, los anillos heterocíclicos que además son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos d.4 (por ejemplo, metilo) y en donde S, cuando está presente, puede estar presente como S, SO o SO2; • anillos heterocíclicos saturados de cinco y seis miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, los anillos heterocíclicos son opcionalmente además sustituidos por uno o más grupos d.4 (por ejemplo, metilo) y en donde S, cuando está presente, puede estar presente como S, SO o SO2; •oxo; y • anillos arilo y heteroarilo de seis miembros que contienen hasta dos miembros del anillo de nitrógeno y que están sustituidos opcionalmente por uno o sustituyentes seleccionados de halógeno, metilo y metoxi.
En un subgrupo preferido de compuestos, R3 es un grupo carbocíclico o heterocíclico R3a seleccionado de fenilo; cicloalquilo C3.6; anillos heterocíclicos no aromáticos saturados de cinco y seis miembros que contienen hasta dos miembros del anillo del heteroátomo seleccionados de N, O, S y SO2; anillos heteroarilo de seis miembros que contienen uno, dos o tres miembros del anillo de nitrógeno; y anillos heteroarilo de cinco miembros que tienen hasta tres miembros del anillo del heteroátomo seleccionados de N, O y S; en donde cada grupo carbocíclico o heterocíclico R3a es sustituido opcionalmente por hasta cuatro, preferiblemente hasta tres, y más preferiblemente hasta dos sustituyentes (por ejemplo, uno) seleccionados de amino; hidroxi; oxo; flúor; cloro; alquil- (O)q-d_ en donde q es 0 ó 1 y la porción alquilo d_ es sustituida opcionalmente por flúor, hidroxi o alcoxi C-?.2; mono-d. 4alquilamino; di-C1.4alquilamino; alcoxicarbonilo C(. ; carboxi; un grupo Ra-R16 donde Re es un enlace o una cadena alquileno d.3 y R16 se selecciona de alquilsulfonilo C-?. ; alquilaminosulfonilo C?_4; alquilsulfonilamino C?. -; amino; mono-C?_4alquilamino; di-d. alquilamino; hidrocarbiloxicarbonilamino d.7-; grupos aromáticos de seis miembros que contienen hasta tres miembros del anillo de nitrógeno; cicloalquilo C3.6; grupos heterocíclicos no aromáticos saturados de cinco o seis miembros que contienen uno o dos miembros del anillo del heteroátomo seleccionados de N, O, S y SO2, el grupo R16 cuando es un grupo no aromático saturado es sustituido opcíonalmente por uno o más grupos metilo, y el grupo R16 cuando es aromático es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de flúor, cloro, hidroxi, alcoxi C?.2 y alquilo C,.2.
En otra modalidad, R3 se selecciona de: •grupos arilo monocíclicos sustituidos opcionalmente por 1-4 (por ejemplo 1-2, por ejemplo, 1) sustituyentes R10 o R10a; •grupos cicloalquilo C3-C7 sustituidos opcionalmente por 1-4 (por ejemplo 1-2, por ejemplo, 1) sustituyentes R10 o R10a; • anillos heterocíclicos saturados de cinco miembros que contienen 1 heteroátomo del anillo seleccionado de O, N y S y es sustituido opcionalmente por un grupo oxo y/o por 1-4 (por ejemplo 1-2, por ejemplo, 1) sustituyentes R10 o R 0a; • anillos heterocíclicos saturados de seis miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados de O, N y S y son sustituidos opcionalmente por un grupo oxo y/o por 1-4 (por ejemplo 1-2, por ejemplo, 1) sustituyentes R10 o R10a; • anillos heteroarilo de cinco miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados de O, N y S y están sustituidos opcionalmente por 1-4 (por ejemplo 1-2, por ejemplo, 1) sustituyentes R10 o R10a; • anillos heteroarilo de seis miembros que contienen 1 ó 2 miembros del anillo de nitrógeno (preferiblemente 1 miembro del anillo de nitrógeno) y opcionalmente son sustituidos por 1-4 (por ejemplo 1-2, por ejemplo, 1) sustituyentes R10 o R10a; • grupos mono-azabicicloalquilo y diazabicicloalquilo cada uno con 7 a 9 miembros del anillo y opcionalmente sustituidos por 1-4 (por ejemplo 1-2, por ejemplo, 1) sustituyentes R10 o R10a. Los ejemplos específicos del grupo Y-R3 se precisan en la tabla 2. En la tabla 2, el punto de unión del grupo al átomo de nitrógeno del grupo pirazol-3-carboxamida es representado por el enlace sencillo terminal que se extiende desde el grupo. Así, por medio de ilustración, el grupo CA en la tabla es 4-fluorofenilo, el grupo CB en la tabla es el grupo 4-metoxibencilo y el grupo CC en la tabla es el grupo 4-(4-metilpiperazino)-fenilmetilo.
U n subconjunto de grupos seleccionados de la tabla 2 consiste de los grupos CA a EU . Otro subconjunto de g rupos seleccionados de la tabla 2 consiste de los grupos CA a CV. Los grupos preferidos seleccionados de la tabla 2 incluyen los grupos de CL, CM , ES, ET, FC, FG y FH . Los grupos particularmente preferidos seleccionados de la tabla 2 incluyen grupos CL, C M y ES, y más preferiblemente CL y CM . En otra modalidad general, cuando R3 es un grupo aza-cicloalquilo , el grupo X en el compuesto de fórmula (I) es preferiblemente R1-A-NR4 en donde A es CO, NR9(C = O) u O(C = O) . Además, o alternativamente, cuando R3 es un grupo aza-cicloa lqu ilo, el átomo de nitróg eno del grupo aza-cicloalquilo no se sustituye preferiblemente con una cadena alq uileno ligada a un grupo 2, 3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina o tetrahidronaftaleno. En otra modalidad general , cuando Y es una cadena alquileno de 1 átomo de carbono en longitud, R3 es por otro lado un grupo fenilo opcionalmente sustituido que lleva un grupo ciciohexiloxi o ciclohexiltio sustituido o sin sustituir. En otra modalidad general, R3 es por otro lado una porción que contiene un anillo heteroarilo de cinco miembros ligado directamente por un solo enlace a un grupo arilo monocíclico o bicíclico o R3 es por otro lado una porción que contiene un grupo bisheteroarilo que comprende dos anillos heteroarilo de cinco miembros ligados juntos por un solo enlace. En otra modalidad general, R1 es por otro lado una porción que contiene un anillo heteroarilo de cinco miembros ligado directamente por un solo enlace a un grupo arilo monocíclico o bicíclico o R1 es por otro lado una porción que contiene un grupo bis heteroarilo que comprende dos anillos heteroarilo de cinco miembros ligados juntos por un solo enlace. En otra modalidad general, R1-A-NR4 es por otro lado un grupo nicotinoil-amino o benzoil-amino opcionalmente sustituido cuando Y-R3 es un grupo alquilo, cicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido o fenilalquilo opcionalmente sustituido. Cuando A es un enlace (y opcionalmente cuando A es CO, NR9(C = O) u O(C = O)), Y-R3 puede ser por otro lado un grupo cicloalquilo sustituido en la 1-posición con una cadena hidrocarburo que lleva simultáneamente un sustituyente oxi tal como hidroxi, un sustituyente arilo y un sustituyente diazol o triazol.
Preferiblemente, R1 o R3 cada uno son distintos de una porción que contiene a un grupo fenilo sustituido que tiene sustituyentes tio y/o oxi tal como hidroxi, alcoxi y alquiltio en las posiciones 3 y 4 del anillo fenilo. En otra modalidad general, cuando Y-R3 es bencilo o fenetilo o naftilmetilo sin sustituir o sustituido, X puede ser distinto de alquilamino de 1 a 5 átomos de carbono o acilamino de 1 a 7 átomos de carbono. El grupo Y-R3 no incluye preferiblemente un grupo lactam fusionado a benzo que tiene unido al mismo un grupo imidazol sin sustituir o sustituido. El grupo Y-R3 preferiblemente no incluye la porción -CH = C(CO2Rq)-S- donde Rq es hidrógeno o alquilo. En otra modalidad general, ni R1 ni R3 contienen un porción en la cual un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno de cinco miembros se una directamente o vía un grupo alquileno, oxa-alquileno, tia-alquileno o aza-alquileno a un grupo piridilo sin sustituir o a un anillo arilo, heteroarilo o piperidina sustituido, cada anillo tiene unido al mismo un sustituyente seleccionado de ciano, y de los grupos amino, aminoalquilo, amidina, guanidina, y carbamoilo sustituidos o sin sustituir. En una modalidad adicional general, R1 y R3 son cada uno distintos de un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno insaturado o un grupo heteroarilo que contienen nitrógeno, o un grupo benzfuran o benztiofeno en donde el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, grupo heteroarilo que contiene nitrógeno, el grupo bicíclico benzfuran o benztiofeno se unen directamente por un enlace a un grupo fenilo o piridilo sustituido. En otra modalidad general, ni R ni R3 contienen una porción en la cual un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno de cinco miembros se une directamente o vía un grupo alquileno, oxa-alquileno, tia-alquileno o aza-alquileno a un grupo arilo, heteroarilo o piperidina sustituido o a un grupo piridilo sin sustituir. En general, se prefiere que los compuestos de la invención, donde contienen un grupo de ácido carboxílico, no contienen más de uno de tal grupo. Subgrupos Particulares y Preferidos de las Fórmulas (I), (ia) y (Ib) Un grupo particular de los compuestos de la invención es representado por la fórmula (II): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R1, R2, R3 e Y se seleccionan cada uno independientemente de R1, R2, R3 e Y según lo definido en la presente. Dentro de la fórmula (II), se prefiere que R2 sea hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), y preferiblemente que R2 sea hidrógeno. En un subgrupo de compuestos de la fórmula (II), R1 es: (i) fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) seleccionados de flúor; cloro; hidroxí; grupos heterocíclicos saturados de 5 y 6 miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, los grupos heterocíclicos que son sustituidos opcionalmente por uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; hidrocarbiloxi de 1 a 4 átomos de carbono; y hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde los grupos del hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono e hidrocarbiloxi de 1 a 4 átomos de carbono están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes elegidos de hidroxi, flúor, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, amino, mono y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, halofenilo, grupos carbocíclicos saturados que tienen de 3 a 7 miembros del anillo (más preferiblemente 4, 5 ó 6 miembros del anillo, por ejemplo 5 ó 6 miembros del anillo) o los grupos heterocíclicos saturados de 5 ó 6 miembros del anillo y que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de O, S y N; o 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina; o (ii) un grupo heteroarilo monocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; o un grupo heteroarilo bicíclico que contiene un solo heteroátomo seleccionado de O, S y N; los grupos heteroarilo monocíclicos y bicíclicos cada uno está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de flúor; cloro; hidrocarbiloxi de 1 a 3 átomos de carbono; e hidrocarbilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por hidroxi, flúor, meto?i o cinco o un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado de cinco o seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; o (iii) un grupo cicloalquilo sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 6 miembros del anillo; o (iv) un grupo hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de flúor; hidroxi; hidrocarbiloxi de 1 a 4 átomos de carbono; amino; mono o di-hidrocarbilamino de 1 a 4 átomos de carbono; y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde uno de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo se puede sustituir opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, NH, SO y SO2. Dentro del grupo (I), un subgrupo de grupos R1 consiste de fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de flúor; cloro; hidroxi; hidrocarbiloxi de 1 a 3 átomos de carbono; e hidrocarbilo de 1 a 3 átomos de carbono en donde el grupo hidrocarbilo de 1 a 3 átomos de carbono está sustituido por uno o más sustituyentes elegidos opcionalmente de hidroxi, flúor, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, amino, mono y di-alquilamino 1 a 4 átomos de carbono, grupos carbocíclicos saturados que tienen de 3 a 7 miembros del anillo (mas preferiblemente 4 , 5 ó 6 miembros del anillo, por ejemplo 5 ó 6 miembros del an illo) o grupos heterocíclicos saturados de 5 ó 6 miembros del anillo y contienen hasta 2 heteroátomos seleccionados de O , S y N . En otro subgrupo de compuestos de fórmula (II) , R1 se selecciona de (i) y (iii) anteriores y adicionalmente de un subconj unto (aii) donde el subconjunto (ai i) consiste de 2-fu ranilo, 3-fura nilo, imidazolilo, 2-piridilo, indolilo , 2-tienilo y 3-tienilo, cada u no está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, h id rocarbiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, e hidrocarbilo de 1 a 3 átomos de ca rbono sustituidos opcionalmente por hid roxi , flúor o metoxi . Dentro del g rupo de compuestos defin idos por la fórmula (ii), donde R1 es (i) un grupo fenilo opcionalmente sustituido, puede ser, por ejemplo, un grupo fenilo sin sustituir o un grupo fenilo 2-monosustituido, 3-monosustituido, 2,3-disustituido, 2 , 5-disustituido o 2 ,6-disustituido , o 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina , donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno; h idroxilo; alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y g rupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono en donde el g rupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está opcionalmente sustituido por hid roxi , flúor, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, amino, mono y dialq uilamino 1 a 4 átomos de carbono, o grupos carbocíclicos saturados que tienen de 3 a 6 miembros del anillo y/o grupos heterocíclicos saturados de 5 ó 6 miembros del anillo y que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N y O. En una modalidad, R1 se selecciona de fenilo sin sustituir, 2-fluorofenilo, 2-hidro?ifenilo, 2-meto?ifenilo, 2-metilfenilo, 2-(2-(pi rro lid i n- 1 -il)eto?i)-fenilo, 3-fluorofenílo, 3-metoxifenilo, 2,6-dif luorofenilo, 2-fluoro-6-hidroxifenilo, 2 -flu oro- 3- metoxif enil o, 2-fluoro-5-metoxifenilo, 2-cloro-6-metoxifenilo, 2-fluoro-6-meto?ifenilo, 2,6-diclorofenilo y 2-cloro-6-fluorofenilo, y seleccionados adicionalmente de forma opcional de 5-fluoro-2-metoxifenil. En otra modalidad, R1 se selecciona de fenilo sin sustituir, 2-fluorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2 metoxifenilo, 2-metilfenilo, 2-(2-(pirrolídin-1 -il)etoxi)-fenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 2,6-dífluorofenilo 2-fluoro-6-hidroxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo y 2-fluoro-5-metoxifenilo. Los grupos R1 particulares son 2,6-difluorofenilo, 2-fluoro-6-metoxifenilo y 2,6-diclorofenilo. Un grupo particularmente preferido R1 es 2,6-difluorofenilo. Otro grupo particularmente preferido R1 es 2,6-diclorofenilo. Cuando R1 es (ii) un grupo heteroarilo monocíclíco que contiene uno o dos heteroátomos seleccionaron de O, S y N, o un grupo heteroarilo bicíclico que contiene un solo heteroátomo, los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos y bicíclicos incluyen grupos furanilo (por ejemplo 2-furanilo y 3-furanilo), imidazolilo, piridilo (por ejemplo 2-piridilo), indolilo, tienilo (por ejemplo 2-tienilo y 3-tienilo). Los sustituyentes opcionales para tales grupos pueden ¡ncluir grupos cloro, flúor, metilo, metoxi, hidroximetilo, metoximetilo, morfolinometilo, piperazinmetilo, N-metilpiperazinometilo y piperidinilmetilo. Los ejemplos particulares de los grupos (ií) incluyen 2-furanilo sin sustituir, 3-metil-2-furanilo, 4-(1 H)-imidazolilo sin sustituir, 5-(1H)-imidazolilo sin sustituir, 3-furanilo sin sustituir, 3-tienilo sin sustituir, 2-metil-3-tienilo y 3-pirrolilo sin sustituir, y los ejemplos adicionales incluyen grupos 4-metoxi-3-tienilo, 5-(1-pirrolidinil)metil-2-furilo y 5-(4-morfolino)metil-2-furilo. Cuando R1 es (iii) un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, que puede ser por ejemplo un grupo sustituido o sin sustituir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Cuando el grupo cicloalquilo está sustituido, los sustituyentes preferidos incluyen metilo, flúor e hidroxilo. Los ejemplos particulares de grupos cicloalquilo incluyen 1-metilciclopropilo, 1-hidroxiciclopropilo, y ciciohexilo, ciclopentilo y ciclobutilo sin sustituir. En el contexto de la fórmula (ii) y del grupo R1, los ejemplos de grupos hidrocarbilo opcionalmente sustituidos son grupos metilo, etilo y propilo opcionalmente sustituidos, en donde uno de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo es remplazado opcionalmente por O, NH, SO o SO2. Los ejemplos particulares de tales grupos incluyen metilo, etilo, trifluorometilo, metilo y etilo sustituidos con un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene sulfonilmetilo de 3 a 12 miembros del anillo, sustituido con un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene hidroximetilo, hidroxietilo, 3-hidroxi-2-propilo, propilo, isopropilo, butilo y butilo terciario de 3 a 12 miembros del anillo. Los ejemplos de grupos hidrocarbilo y grupos carbocílico y heteroacíclico son según lo establecido anteriormente en las definiciones generales de tales grupos. Los grupos carbocíclico y heterocíclicos particulares incluyen fenilo, indolilo, tetrazolilo, triazolilo, piperidinilo, morfolinilo, píperazinilo, N-metilpiperazinilo, imidazolilo sin sustituir o sustituidos, en donde los sustituyentes opcionales se pueden seleccionar del grupo R10, y subgrupos del mismo, según lo definido en la presente. En otro subgrupo de compuestos de fórmula (ii), R1 es un grupo hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, hidroxi, hidrocarbiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono o di-hidrocarbilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y grupos carbocíclico o heterocíclicos que tienen a partir 3 a 12 miembros del anillo, y en donde 1 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo se puede remplazar opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, NH, SO y SO2. En una modalidad, R es un grupo R1a-(V)n-, donde: n es 0 ó 1 ; V se selecciona de CH2, CH2CH2 y SO2CH2; y R a es un grupo carbocíclico o heterocíclíco seleccionado de fenilo; anillos heteroarilo de cinco miembros que tienen hasta 4 miembros del anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S; anillos heteroarilo de seis miembros que contienen uno o dos miembros del anillo de nitrógeno; anillos heterocíclicos no aromáticos saturados de cinco o seis miembros que contienen uno o dos miembros del anillo de heteroátomo seleccionados de N, O, S y SO2; Grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; indol; y quinoline; en donde cada uno de los grupos carbocíclicos y heterocíclicos R1a se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados grupos carbocíclico y heterocíclicos no aromáticos saturados de cinco o seis miembros que contienen hasta dos miembros del anillo de heteroátomo seleccionados de N, O, S y SO2; hidroxi; amino; oxo; mono-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; flúor; cloro; nitro; alquilo-(O)q- de 1 a 4 átomos de carbono en donde q es 0 ó 1 y la porción alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es opcionalmente sustituida por flúor, hidroxi, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático saturado de cinco o seis miembros que contiene a hasta dos miembros del anillo de heteroátomo seleccionados de N, O, S y SO2; fenilo y alquilendioxi de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los grupos R1-CO- en la fórmula (ii) se establecen en la tabla 1 anterior. Un subgrupo de los grupos preferidos R1-CO consiste de los grupos J, AB, AH, AJ, AL, AS, AX, AY, AZ, BA, BB, BD, BH, BL, BQ y BS. Otro subgrupo de los grupos R1-CO consiste de los grupos A a BF. Otro subgrupo de los grupos R1-CO consiste de los grupos A a BS. Los grupos particularmente preferido son los grupos AJ, BQ y BS en la tabla 1, por ejemplo el subconjunto que consiste de AJ y BQ. Otro grupo de los compuestos de la invención es representado por la fórmula (lll): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R1, R2, R3 e Y son según lo definido en la presente. Los ejemplos, y preferencias, de los grupos R1, R2, R3 e Y son según lo establecido anteriormente para los compuestos de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib) y (II) a menos que el contexto indique lo contrario. Los subgrupos particulares de los compuestos de fórmula (lll) incluyen: (i) los compuestos en donde R1 es un grupo heteroarilo que contiene 1, 2 ó 3 miembros del anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S; (ii) los compuestos en donde R1 es un grupo hidrocarbilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, hidroxi, hidrocarbiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono o di-hidrocarbilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde 1 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo se puede remplazar opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, NH, SO y S02; y (iii) los compuestos en donde R1 es un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático que tiene de 3 a 12 miembros del anillo. Los ejemplos de los compuestos de fórmula (lll), en donde R1 es (i) un grupo heteroarilo, incluyen grupos heteroarilo monocíclicos de 5 y 6 miembros, por ejemplo contienen 1 ó 2 miembros del anillo de heteroátomo seleccionados de O, N y S. En uno modalidad, el grupo heteroarilo es un grupo monocíclico que contiene 1 ó 2 miembros del anillo nitrógeno. En otra modalidad, los grupos heteroarilo se seleccionan de anillos con 6 miembros que contienen 1 ó 2 miembros del anillo nitrógeno, por ejemplo grupos piridina, pirimidina, pirazina y pridazina, un subgrupo particular que consiste de pirazinilo y piridilo. Los g rupos heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos por u no o más gru pos R10 según lo definido en la presente . Los ejemplos de los comp uestos de fórmula (l l l) , en donde R1 es (ii) un grupo hidrocarbilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido , incluyen aquellos en los cuales el grupo hidrocarbilo es hidrocarbilo sin sustituir, por ejemplo alquilo sin sustituir tal como metilo, etilo, propilo , isopropilo , butilo, isobutilo, t-butilo, 1 -pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo. Los ejemplos de compuestos, en donde R1 es u n grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático, incluyen aquellos en donde el g rupo carbocíclíco o heterocíclico es monocíclico y contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno. Los ejemplos pa rticulares de tales grupos son ciciohexilo y piperidino. Otro subg rupo de compuestos de fórmu la (i) puede estar representado por la fórmula (IV) : o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R1 y R2 son seg ún lo definido en la presente ; un segundo enlace opcional puede estar presente entre los átomos de carbono número 1 y 2; uno de U y T se selecciona de CH2, CHR13, CR11R13, NR14, N(O)R15, O y S(O),; y el otro de U y T se selecciona de, NR14, O, CH2, CHR11, C(R11)2, y C = O; r es 0, 1, 2, 304; t es 0, 1 ó 2; R11 se selecciona de hidrógeno, halógeno (particularmente flúor), alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (por ejemplo metilo) y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (por ejemplo metoxi); R13 se selecciona de hidrógeno, NHR14, NOH, ÑOR14 y Ra-Rb; R14 se selecciona de hidrógeno y Rd-Rb; Rd se selecciona de un enlace, CO, C(X2)X1, SO2 y SO2NRc; Ra, Rb y Rc son según lo definido anteriormente; y R15 se selecciona de hidrocarbilo saturado de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, halógeno o un grupo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros monocíclico, con la condición que U y T no puedan ser simultáneamente O. Los ejemplos, y preferencias de los grupos R1 y R2 son según lo establecido anteriormente para los compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib) y (II) a menos que el contexto indique lo contrario. Dentro de fórmula (iv), r puede ser 0, 1, 2, 3 ó 4. En una modalidad, r es 0. En otra modalidad, r es 2, y en una modalidad adicional r es 4. Dentro de fórmula (IV), un subconjunto de compuestos preferidos es el conju nto de compuestos donde hay solamente un enlace sencillo entre los átomos de carbono con los números 1 y 2. Sin embargo, en otro subconjunto de compuestos, hay un enlace doble entre los átomos de carbono con los números 1 y 2.
Otro subconj unto de com puestos es ca racterizado por la disustitución gem en el carbono 2 (cuando hay un enlace sencillo entre los átomos de carbono con los números 1 y 2) y/o en el carbono 6. Los disustituyentes gem preferidos i ncluyen difluoro y dimetilo. Otro su bconjunto de com puestos es caracterizado por la presencia de un grupo alcoxi , por ejemplo un grupo meto?i en el átomo de carbono con el número 3, es decir en la posición a con respecto al g rupo T. Dentro de fórmula (IV) están los compuestos en donde, por ejemplo, R3 se selecciona de cualquiera de los siguientes conju ntos de an illo: Los sistemas del anillo preferidos incluyen G1 y G3. Un subgrupo preferido de compuestos dentro de la fórmula (IV) se puede representar por la fórmula (IVa): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R1 y R2 son según lo definido anteriormente; uno de U y T se selecciona de CH2, CHR13, CR11R13, NR14, N(O)R15, O y S(O)t; y el otro de U y T se selecciona de CH2, CHR11, C(R11)2, y C = O; r es 0, 1 ó 2; t es 0, 1 ó 2; R11 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R13 se selecciona de hidrógeno y Ra-Rb; R14 se selecciona de hidrógeno y Rd-Rb; R se selecciona de un enlace, CO, C(X2)X1, SO2 y SO2NRc; Ra, Rb y Rc son según lo definido anteriormente; y R15 se selecciona de hidrocarbilo saturado de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, halógeno o un grupo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclíco. Los ejemplos de, y preferencias, para los grupos R y R2 son según lo establecido anteriormente para los compuestos de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib) y (II) a menos que el contexto indique lo contrario. En la fórmula (IVa), T se selecciona preferiblemente de CH2, CHR13, CR1 R13, NR14, N(O)R15, O y S(O)t; y U se selecciona preferiblemente de CH2, CHR11, C(R11)2, y C = O. En las definiciones de los sustituyentes R11 y R14, R se selecciona preferiblemente de hidrógeno; grupos carbocíclicos y heterocíciicos monocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros del anillo; e hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono (más preferiblemente grupos de 1 a 4 átomos de carbono saturados acíclicos) opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, o?o, halógeno, amino, mono o di-hidrocarbilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y grupos heterocíclicos o carbocíclicos monocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros del anillo (más preferiblemente de 3 a 6 miembros del anillo) y en donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono se pueden sustituir opcionalmente por O, S, SO, SO2, NRC, X1C(X2), C(X2)X1; Rc se selecciona de hidrógeno y hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono; y X1 es O, S o NRC y X2 es =O, =S o =NRC. R11 se selecciona preferiblemente de hidrógeno y metilo y más preferiblemente es hidrógeno. R13 se selecciona preferiblemente de hidrógeno; hidro?i; halógeno; ciano; amino; mono hidrocarbilamíno saturado de 1 a 4 átomos de carbono; di-hidrocarbilamino saturado de 1 a 4 átomos de carbono; grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos de 5 ó 6 miembros; hidrocarbilo saturado de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, halógeno o un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos particulares de R13 son hidrógeno, hidroxi, amino, alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo metilamíno), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, propilo y butilo), alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo metoxi), alquilsulfonamída de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo metansulfonamida), alquilhidroxi de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo hidroximetilo), alcoxi-de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo metoximetilo y metoxietilo), carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etoxicarbonilo) y alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo aminometilo). Los ejemplos particulares de R14 son hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por fluoro o un grupo heterocíclico saturado de cinco o seis miembros (por ejemplo un grupo seleccionado (i) de metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, butilo, 2,2,2-trifluoroetilo y tetrahidrofuranilmetilo; y/o (ii) 2-fluoroetilo y 2,2-difluoroetilo); ciclopropílmetilo; piridilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido o sin sustituir (por ejemplo 2-piridilmetilo); fenilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido o sin sustituir (por ejemplo bencilo); alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etoxicarbonilo y t-butiloxicarbonilo); fenilalcoxicarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido y sin sustituir (por ejemplo benciloxicarbonilo); grupos heteroarilo de 5 y 6 miembros sustituidos y sin sustituir tal como piridilo (por ejemplo 2-piridilo y 6-cloro-2-piridilo) y pirimidinilo (por ejemplo 2-pirimidinilo); alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo meto?imetilo y metoxietilo); alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metansulfonilo). Los compuestos preferidos incluyen, aquellos en los cuales (i) U es CHR13 (preferiblemente CH2) y T es NR14, y (ii) T es CHR13 (más preferiblemente CH2) y U es NR14. Un subgrupo preferido particular de los compuestos de fórmula (IV) se puede representar por la fórmula (Va): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R14a se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por fluoro (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, butilo y 2,2,2-trifluoroetilo), ciclopropilmetilo, fenilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo bencilo), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etoxicarbonilo y t-butiloxicarbonilo), fenilalcoxicarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo benciloxicarbonilo) , alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo metoximetilo y metoxietilo), y alquilsulfonilo d e 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metansulfonilo) , en don de las porciones de fenilo cuando se presentan están sustitu idas opcionalmente por uno a tres sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos opcionalmente por fl uoro o alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, y fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por fluoro o alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; W es 0 , 1 , 2 0 3 ; R2 es hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno; R1 1 y r son según lo definido anteriormente; y R1 9 se selecciona de flúor; cloro; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por fluoro o alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por fl uoro o alcoxi de 1 a 2 átomos de carbon o . Otro subg rupo preferido particular de los compuestos de fórmu la (IV) se puede representar por la fórmula (Vb) : (Vb) o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R 4a se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por fluoro (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, butilo y 2,2,2-trifluoroetilo), ciclopropilmetilo, fenilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo bencilo), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etoxicarbonilo y t-butiloxicarbonilo), fenilalcoxicarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo benciloxicarbonilo), alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo metoximetilo y metoxietilo), y alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metansulfonilo), en donde las porciones de fenilo cuando se presentan están sustituidas opcionalmente por uno a tres sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos opcionalmente por fluoro o alco?i de 1 a 2 átomos de carbono, y fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcíonalmente sustituido por fluoro o alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; W es 0, 1, 2 ó 3; R2 es hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno; R 1 y r son según lo definido anteriormente; y R19 se selecciona de flúor; cloro; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por fluoro o alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por fluoro o alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. En las fórmulas (Va) y (Vb), cuando W es 1, 2 ó 3, se prefiere que el anillo fenilo esté 2-monosustituido, 3-monosustituido, 2,6-disustituido, 2,3-disustituido, 2,4-disustituido 2,5-disustituido, 2,3,6-trisustituido o 2,4,6-trisustituido. Más preferiblemente el anillo fenilo está disustituido en las posiciones 2 y 6 con los sustituyentes seleccionados de flúor, cloro y metoxi. R11 es preferiblemente hidrógeno (o r es 0). R1 a es más preferiblemente hidrógeno o metilo. Un subgrupo preferido de los compuestos de fórmula (Va) se puede representar por la fórmula (Vla): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R20 se selecciona de hidrógeno y metilo; R21 se selecciona de flúor y cloro; y R22 se selecciona de flúor, cloro y metoxi; o uno de R21 y R22 es hidrógeno y el otro se selecciona de cloro, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y bencilo?i.
Otro subgrupo preferido de los compuestos de fórmula (Va) se puede representar por la fórmula (Vlb): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R20 se selecciona de hidrógeno y metilo; R21a se selecciona de flúor y cloro; y R22a se selecciona de flúor, cloro y meto?i. Los compuestos particulares dentro de fórmula (Vlb) ¡ncluyen: piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbo?ílico; (1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxílico; piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)- 1 H-pirazol-3-carbo?ílico; y piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2-fluoro-6-metoxi-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxílico; o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos. Un grupo adicional de los compuestos de la invención es representado por la fórmula (Vil): ( il) o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R2, R3 e Y son según lo definido anteriormente y G es un anillos carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros. El grupo G puede ser un anillo carbocíclico o heterocíclico sin sustituir o puede ser un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido que tienen uno o más sustituyentes seleccionados de los grupos R10 y R10a según lo definido anteriormente. El anillo carbocíclico o heterocíclico puede ser aromático o no aromático y los ejemplos de tales anillos heterocíclicos se establecieron anteriormente. En el contexto del grupo G, los anillos heterocíclicos preferidos son los que contienen un átomo del anillo nitrógeno a través del cual el grupo G se conecta al anillo pirazol. Los anillos heterocíclicos particulares son anillos heterocíclicos saturados que contienen hasta 3 átomos de nitrógeno (más comúnmente hasta 2, por ejemplo 1) y opcionalmente un átomo de oxígeno. Los ejemplos particulares de tales anillos son anillos de seis miembros tal como piperidina, piperazina, n-metilpiperazina y morfolína. Cuando el grupo G es un grupo carbocíclico, puede ser, por ejemplo un anillo arilo de 6 miembros. Por ejemplo, el grupo G puede ser un grupo fenilo sin sustituir o puede ser un grupo fenilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados de los grupos R10 y R10a según lo definido anteriormente. Los sustituyentes, cuando están presentes, son más comúnmente sustituyentes pequeños tal como hidroxilo, halógeno (por ejemplo flúor y cloro), e hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono (metilo, etilo y ciclopropilo) opcionalmente sustituido por flúor (por ejemplo trifluorometilo) o hidroxi (por ejemplo hidroximetilo). En una modalidad general, cuando X es un grupo heterocíclíco no aromático, entonces R3 puede se distinto de un grupo arilo o heteroarilo monocíclico de seis miembros unido directamente a un grupo heteroarilo bicíclico 5,6 fusionado. Un grupo adicional de los compuestos de la invención es representado por la fórmula (VIII): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R1, R2, R3 e Y son según lo definido en la presente. Los grupos preferidos R1, R2, Y y R3 son según lo establecido anteriormente en la sección principal "Preferencias y Definiciones Generales" y en relación a los compuestos de las fórmulas (I) y (II) y subgrupos de los mismos según lo definido en la presente. Para evitar cualquier duda, se debe entender que cada preferencia, modalidad y ejemplo generales y específicos de los grupos R1 se pueden combinar con cada preferencia, modalidad y ejemplo generales y específicos de los grupos R2 y/o R3 y/o R4 y/o R10 y/o Y y/o R9 y/o los subgrupos de los mismos según lo definido en la presente y que todas las combinaciones son incluidas mediante ésta solicitud. Varios grupos funcionales y sustituyentes que constituyen los compuestos de fórmula (I), comúnmente se eligen tal que el peso molecular del compuesto de fórmula (I) no exceda de 1000. Más comúnmente, el peso molecular del compuesto será de menos de 750, por ejemplo menos de 700, o menos de 650, o menos de 600, o menos de 550. Más preferiblemente, el peso molecular es de menos de 525 y, por ejemplo, es de 500 o menos.
Los compuestos particulares de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y los subgrupos de los mismos son según lo ilustrado en los ejemplos posteriores. Un compuesto particularmente preferido es piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico y sales del mismo, particularmente sales de adición de ácido tal como ácido metansulfónico, ácido acético y sales de ácido clorhídrico. Sales, Solvatos, Tautómeros, Isómeros, N-óxidos, Esteres, Profármacos e Isótopos Una referencia a un compuesto citotóxico particular o inhibidor de señalización o compuesto de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos de los mismos también incluye iónicos, sal, solvato, isómeros, tautómeros, N-óxidos, éster, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos, por ejemplo, según lo discutido posteriormente. Preferiblemente, las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos. Más preferiblemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de de los mismos. Muchos compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de sales, por ejemplo sales de adición de ácido o, en ciertos casos sales de bases orgánicas e inorgánicas tal como carboxilato, sales de sulfonato y fosfato. Todas las sales están dentro del alcance de esta invención, y las referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyen las formas de sal de los compuestos. De la misma manera a las secciones anteriores de ésta solicitud, todas las referencias a la fórmula (I) se deben considerar también para referirse a las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos de los mismos a menos que el contexto indique lo contrario. Las formas de sal se pueden seleccionar y preparar de acuerdo a los métodos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heínrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, agosto 2002. Las sales de adición de ácido se pueden formar con una amplia variedad de ácidos, inorgánicos y orgánicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo L-ascórbico), L-aspártico, bencensulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) camfórico, camfor-sulfónico, ( + )-(1 S)-camfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, carbonoico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etan-1 ,2-disulfónico, etansulfónico, 2-hidroxietansulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo D-glucurónico), glutámico (por ejemplo L-glutámico), a-o?oglutárico, glicólico, hípúrico, bromhídrico, hidroclórico, yodhídrico, isetíónico, ( + )-L-láctico, (±)-DL-láctico, lactobióonico, maléico, málico, (-)-L-málico, malónico, (±)-DL-mandélico, metansulfónico, naftalen-2-sulfónico, naftalen-1 ,5-disulfónico, 1-hidroxi-2-naftóico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamóico, fosfórico, propiónico, L-piroglutámico, salicílico, 4-amino-salicílíco, sebásico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, ( + )-L-tartárico, tiociánico, p-toluensulfónico, undecilénico y valérico, así como aminoácidos y resinas de intercambio de cationes. Un grupo particular de sales incluye las sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácidos acético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo L-ascórbico), aspártico (por ejemplo L-aspártico), bencensulfónico, benzoico, camfórico (por ejemplo ( + ) camfórico), cáprico, caprílico, carbonoico, cítrico, ciclámico, dodecanoato, dodecilsulfúrico, etan-1,2-disulfónico, etansulfónico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptóníco, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo D-glucurónico), glutámico (por ejemplo L-glutámico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, clorhídrico, isetiónico, isobutírico, láctico (por ejemplo ( + )-L-láctico y ( + )-DL-láctico), lactobiónico, laurilsulfónico, maléico, málico, (-)-L-málico, malónico, metansulfónico, múcico, naftalensulfónico (por ejemplo naftalen-2-sulfónico), naftalen-1 ,5-disulfónico, nicotínico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamóico, fosfórico, propiónico, sebásico, esteárico, succíníco, sulfúrico, tartárico (por ejemplo ( + )-L-tartárico), tiociáníco, toluensulfóníco (por ejemplo p-toluensulfónico), valérico y xinafóico. Otro grupo particular de sales consiste de sales formadas de ácidos clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maléico, málico, isetiónico, fumárico, bencensulfónico, toluensulfónico, metansulfónico, etansulfónico, naftalensulfónico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, glucurónico y lactobiónico. Un grupo preferido de sales consiste de las sales formadas de ácidos metansulfónico, clorhídrico, acético, adípico, L-aspártico y DL-láctico. Las sales particulares son sales formadas con los ácidos clorhídrico, metansulfónico y acético. Una sal preferida es la sal formada con ácido metansulfónico. Otra sal preferida es la sal formada con ácido acético. Una sal adicional preferida es la sal formada con ácido clorhídrico. Por ejemplo, si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO"), entonces una sal se puede formar con un catión conveniente. Los ejemplos de cationes inorgánicos convenientes incluyen, pero no se limitan a, iones de metal alcalinos tal como Na+ y K+, cationes alcalinotérreos tal como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tal como Al3+. Los ejemplos de cationes orgánicos convenientes incluyen, pero no se limitan a, ion de amonio (es decir, NH4+) y iones de amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R + , NH2R2+, NHR3+, NR4+). Los ejemplos de algunos iones amonio sustituidos convenientes son los derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como aminoácidos, tal como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario común es N(CH3)4+. Donde los compuestos de la invención contienen una función amina, éstos pueden formar sales de amonio cuaternarias, por ejemplo por la reacción con un agente alquilante de acuerdo a los métodos bien conocidos por el experto. Tales compuestos de amonio cuaternarios están dentro del alcance de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos de los mismos según lo definido en la presente. Las formas de sal de los compuestos de la invención son comúnmente sales farmacéuticamente aceptables, y los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se discuten en Berge y col., 1977, "Pharmaceutically Aceptable Salts", J. Pharm. Sci., vol. 66, pp. 1-19. Sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables también se pueden preparar como formas intermedias que se pueden entonces convertir a sales farmacéuticamente aceptables. Tales formas de sales no farmacéuticamente aceptables, la cuales pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación o separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la invención. Las sales particulares para el uso en la preparación de composiciones líquidas (por ejemplo acuosas) de los compuestos de la fórmula (I) y subgrupos y ejemplos de los mismos según lo descrito en la presente son sales que tienen una solubilidad en un portador líquido dado (por ejemplo agua) de mayor de 25 mg/ml del portador líquido (por ejemplo agua), más comúnmente mayor de 50 mg/ml y preferiblemente mayor de 100 mg/ml. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula (I) según lo definido en la presente se proporciona en forma de una composición farmacéutica que comprende una solución acuosa que contiene el compuesto en forma de una sal en una concentración de mayor de 25 mg/ml, comúnmente mayor de 50 mg/ml y preferiblemente mayor de 100 mg/ml. Los compuestos de fórmula (I) que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia en la presente a un compuesto de fórmula (I) que contiene una función amina también incluye N-ó?ido. Donde un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más de un átomo de nitrógeno se puede oxidar para formar un N-óxido. Los ejemplos particulares de N-óxidos son N-óxidos de amina terciaría o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos se puede formar por el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno o un per-ácido (por ejemplo un ácido peroxicarboxílico), ver por ejemplo Advance Organic Chemestry, por Jerry March, 4ta edición, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos se pueden hacer mediante el procedimiento L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en el cuál el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por ejemplo, en un solvente inerte tal como diclorometano. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en un número de diferentes formas geométricas isoméricos, y tautoméricas, y las referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyen todas esas formas. Para evitar cualquier duda, donde un compuesto puede existir en una de varias formas geométricas isoméricas o tautoméricas y solamente una se describe o muestra específicamente, todos los otras son sin embargo incluidas por la fórmula (I). Por ejemplo, en los compuestos de fórmula (I) el grupo pirazol puede tomar cualquiera de las siguientes dos formas tautoméricas A y B. Para simplificación, la fórmula general (I) ilustra la forma A pero se debe considerar que la fórmula comprende ambas formas tautoméricas.
A B Otros ejemplos de formas tautoméricas incluyen, por ejemplo, formas ceto-, enol-, y enolato-, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado posteriormente), imina/enamina, amida/alcohol de imino, amidina/amidina, nitroso/o?ima, tiocetona/enetiol, y nitro/aci-nitro. V ,p \ OH H* or —C-c; ^ - c=c; ===== Nc=c' I X / \ H* / \ ceto enol enolato Donde los compuestos de fórmula (I) contienen uno o más centros quirales, y pueden existir en forma de dos o más isómeros ópticos, las referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyen todas las formas isoméricas ópticas de los mismos (por ejemplo enantiómeros, epímeros y diastereoisómeros), como isómeros ópticos individuales, o mezclas (por ejemplo mezclas racémicas) o dos o más isómeros ópticos, a menos que el contexto requiera lo contrario. Los isómeros ópticos pueden ser caracterizados e identificados por su actividad óptica (es decir como isómeros + y -, o d y I-isómeros) o pueden caracterizarse en términos de su estereoquímica absoluta usando la nomenclatura "R y S" desarrollada por Cahn, Ingold & Prelog, ver Advanced Organic Chemistry de Jerry March, 4ta edición, John Wiley & Sons, New York, 1992, páginas 109-114, y también ver Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1966, 5, 385-415. Los isómeros ópticos se pueden separar por un número de técnicas incluyendo la cromatografía quirai (cromatografía en un soporte quiral) y tales técnicas son bien conocidas por el experto en la técnica. Como alternativa a la cromatografía quiral, los isómeros ópticos se pueden separar formando sales diastereoisoméricas con ácidos quirales por ejemplo ácido ( + )-tartárico, ácido (-)-piroglutámico, ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido ( + )-mandélico, ácido (-)-málico, y ácido (-)-camforsulfónico, separando los diastereoisómeros por cristalización preferencial, y después disociando las sales para dar el enantiómero individual de la base libre. Donde los compuestos de fórmula (I) existen como dos o más formas isoméricas ópticas, un enantiómero en un par de enantiómeros puede exhibir ventajas sobre el otro enantiómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica. Así, en ciertas circunstancias, puede ser deseable utilizar como un agente terapéutico solamente uno de un par de enantiómeros, o solamente uno de una pluralidad de diastereoisómeros. Por consiguiente, la invención proporciona las composiciones que contienen un compuesto de fórmula (I) que tiene uno o más centros quirales, en donde por lo menos 55% (por ejemplo por lo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ó 95%) del compuesto de fórmula (I) está presente como un solo isómero óptico (por ejemplo enantiómero o diastereoisómero). En una modalidad general, 99% o más (por ejemplo sustancialmente todo) de la cantidad total del compuesto de fórmula (I) puede estar presente como un solo isómero óptico (por ejemplo enantiómero o diastereoisómero). Los compuestos de la invención incluyen compuestos con una o más sustituciones isotópicas, y una referencia a un elemento particular incluye dentro de su alcance todos los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia a hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, H(D), y 3H(t). Similarmente, las referencias a carbono y o?ígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 14C y 16C y 18C. Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. En una modalidad de la invención, los compuestos no contienen ningún isótopo radiactivo. Tales compuestos se prefieren para el uso terapéutico. En otra modalidad, sin embargo, el compuesto puede contener uno o más radioisótopos. Los compuestos que contienen tales radioisótopos pueden ser útiles en un contexto diagnóstico. Los esteres tal como esteres de ácido carboxílico y esteres de aciloxi de los compuestos de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos de los mismos según lo definido en ia presente, que tienen un grupo de ácido carboxílico o un grupo hidroxilo también son comprendidos por la fórmula (I). Los ejemplos de esteres son los compuestos que contienen el grupo -C( = O)OR, en donde R es un sustituyente éster, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos particulares de los grupos éster incluyen, pero no se limitan a, -C( = O)OCH3, -C( = O)OCH2CH3, -C( = O)OC(CH3)3, y -C( = O)OPh. Los ejemplos de los grupos aciloxi (éster inverso) son representados por -OC(=O)R, en donde R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos particulares de grupos aciloxi incluyen, pero no se limitan a, -OC( = O)CH3 (acetoxi), -OC(=O)CH2CH3, -OC( = O)C(CH3)3. -OC( = O)Ph, y -OC(=O)CH2Ph.
También es comprendida por la fórmula (I) cualquier forma polimórfica de los compuestos, solvatos (por ejemplo hidratos), complejos (por ejemplo complejos de inclusión o clatratos con los compuestos tal como ciclodextrinas, o complejos con metales) de los compuestos, y pro-fármacos de los compuestos. Por "profármacos" se entiende por ejemplo cualquier compuesto que se convierte in vivo en un compuesto biológicamente activo de fórmula (I). Por ejemplo, algunos profármacos son esteres del compuesto activo (por ejemplo, éster metabólicamente inestable y fisiológico aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C( = O)OR) se dividió para producir el fármaco activo. Tales esteres se pueden formar por esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos de ácido carboxílico (-C( = O)OH) en el compuesto madre, con, cuando sea apropiado, protección anterior de cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto madre, seguido por la desprotección si es requerido.
Los ejemplos de tales esteres metabólicamente inestables incluyen los de la fórmula -C( = O)OR en donde R es: alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, -Me, -Et,-nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, aminoetilo; 2-(N,N-dietilamino)etilo; 2-(4- morfolino)etil); y aciloxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, aciloximetilo; aciloxietilo; pivaloiloximetilo; acetoximetilo; 1 -acetoxietilo; 1-(1-metoxi-1-metil)etil-carbonxiloxi etilo; 1 -(benzoiloxi) etilo; isop rop oxi -carbonil oximetilo; 1 -isop ropoxi-carboniloxi etilo; ciclohexil-carbonilo?imetil-carboniloximetilo; 1 -ciciohexil -carboniloxiet ilo; ciclohexiloxi-carboníl oximetilo; 1-ciclohexilo?i-carboniloxietilo; (4-tetrahidropiraniloxi)carboniloximetilo; 1-(4-tetrahidropiraniloxi) carboniloxi etilo; (4-tetrahidropiranil)carboniloximetilo; y 1-(4-tetrahidropiranil)carboniloxietilo).
También, algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto que, durante la reacción química adicional, produzca el compuesto activo (por ejemplo, como en ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado de glucósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido.
Sales de Adición de Ácido Metansulfónico y Ácido Acético del Compuesto Piperidin-4-ilamida del Ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamlno)-1H-pirazol-3-carboxílico Las combinaciones de la invención pueden comprender cualquiera de los compuestos, sales, solvatos, tautómeros y isótopos de los mismos y, donde el conte?to admite, N-ó?idos, otras formas iónicas y profármacos, según lo descrito posteriormente. Las referencias al compuesto piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamíno)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico y sus sales de adición de ácido incluyen dentro de su alcance todos los solvatos, tautómeros e isótopos de los mismos y, donde el contexto admite, N-óxidos, otras formas iónicas y profármacos. La sal de adición de ácido se puede seleccionar de las sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácidos acético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo L-ascórbico), aspártico (por ejemplo L-aspártico), bencensulfónico, benzoico, camfórico (por ejemplo ( + ) camfórico), cáprico, caprílico, carbonoico, cítrico, ciclámico, dodecanoato, dodecilsulfúrico, etan-1 ,2-disulfóníco, etansulfónico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo D-glucurónico), glutámico (por ejemplo L-glutámico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, isetiónico, isobutírico, láctico (por ejemplo ( + )-L-láctico y (±)-DL-láctico), lactobiónico, laurilsulfónico, maléíco, málico, (-)-L-málico, malónico, metansulfónico, múcico, naftalensulfónico (por ejemplo naftalen-2-sulfóníco), naftalen-1 ,5-disulfónico, nicotínico, oleico, orótico, o?álico, palmítico, pamóico, fosfórico, propiónico, sebásico, esteárico, succíníco, sulfúrico, tartárico (por ejemplo ( + )-L-tartárico), tiociánico, toluensulfónico (por ejemplo p-toluenesulfónico), valérico y ?inafóico. Un subgrupo de sales de adición de ácido incluye las sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácidos acético, adípico, ascórbico (por ejemplo L-ascórbico), aspártico (por ejemplo L-aspártico), capróico, carbonoico, cítrico, dodecanóico, fumárico, galactárico, glucoheptónico, glucónico (por ejemplo D-glucónico), glucurónico (por ejemplo D-glucurónico), glutámico (por ejemplo L-glutámico), glicólíco, hipúrico, láctico (por ejemplo (+)-L-láctico y (±)-DL-láctico), maléico, palmítico, fosfórico, sebásico, esteárico, succínico, sulfúrico, tartárico (por ejemplo ( + )-L-tartárico) y tiociánico. Más particularmente las sales son sales de adición de ácido formadas con un ácido seleccionado de ácido metansulfónico y ácido acético, y mezclas de los mismos. En una modalidad, la sal es una sal de adición de ácido formada con ácido metansulfónico. En otra modalidad, la sal es una sal de adición de ácido formada con ácido acético. Para conveniencia, las sales formadas de ácido metansulfónico y ácido acético pueden ser referidas en la presente como sales de metansulfonato o mesilato y sales de acetato respectivamente. En el estado sólido, las sales pueden ser cristalinas o amorfas o una mezcla de los mismos. En una modalidad, las sales son amorfas. En un sólido amorfo, la estructura tridimensional que existe normalmente en una forma cristalina no existe y las posiciones de las moléculas relacionadas entre sí en forma amorfa son esencialmente aleatorias, ver por ejemplo Hancock y col. J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1). En otra modalidad, las sales son sustancialmente cristalinas; es decir son de 50% a 100% cristalino, y más particularmente pueden ser por lo menos 50% cristalinas, o por lo menos 60% cristalinas, o por lo menos 70% cristalinas, o por lo menos 80% cristalinas, o por lo menos 90% cristalinas, o por lo menos 95% cristalinas, o por lo menos 98% cristalinas, o por lo menos 99% cristalinas, o por lo menos 99.5% cristalinas, o por lo menos 99.9% cristalinos, por ejemplo 100% cristalinas. En una modalidad adicional, las sales se seleccionan del grupo que consiste de sales que son de 50% a 100% cristalinas, sales que son por lo menos 50% cristalinas, sales que son por lo menos 60% cristalinas, sales que son por lo menos 70% cristalinas, de las sales que son por lo menos 80% cristalinas, sales que son por lo menos 90% cristalinas, sales que son por lo menos 95% cristalinas, sales que son por lo menos 98% cristalinas, sales que son por lo menos 99% cristalinas, sales que son por lo menos 99.5% cristalinas, y sales que son por lo menos 99.9% cristalinas, por ejemplo 100% cristalinas. Más preferiblemente las sales pueden ser las (o se pueden seleccionar del grupo que consiste de las) que son 95% a 100% cristalinas, por ejemplo por lo menos 98% cristalinas, o por lo menos 99% cristalinas, o por lo menos 99.5% cristalinas, o por lo menos 99.6% cristalinas o por lo menos 99.7% cristalinas o por lo menos 99.8% cristalinas o por lo menos 99.9% cristalinas, por ejemplo 100% cristalinas. Un ejemplo de una sal sustancialmente cristalina es una sal cristalina formada con ácido metansulfónico. Otro ejemplo de una sal sustancialmente cristalina es una sal cristalina formada con ácido acético. Las sales, en estado sólido, se pueden solvatar (por ejemplo hidratar) o no solvatar (por ejemplo anhidro). En una modalidad, las sales están no soivatadas (por ejemplo anhidro). Un ejemplo de una sal no solvatada es la sal cristalina formada con ácido metansulfónico según lo definido en la presente. El término "anhidro" según lo utilizado en la presente no excluye la posibilidad de la presencia de un poco de agua sobre o en la sal (por ejemplo un cristal de la sal). Por ejemplo, puede haber un poco de agua presente en la superficie de la sal (por ejemplo cristal de sal), o cantidades de menores dentro del cuerpo de la sal (por ejemplo cristal). Comúnmente, una forma anhidra contiene menos de 0.4 moléculas de agua por molécula del compuesto, y más preferiblemente contiene menos de 0.1 moléculas de agua por molécula del compuesto, por ejempio 0 moléculas de agua. En otra modalidad, las sales están solvatadas. Cuando se hidratan las sales, pueden contener, por ejemplo, hasta tres moléculas de agua de cristalización, más generalmente hasta dos moléculas de agua, por ejemplo una molécula de agua o dos moléculas de agua. Los hidratos no estequiométricos también se pueden formar, en los cuales el número de moléculas de agua presentes es de menos de uno o es de otra manera un número no entero. Por ejemplo, donde hay menos de una molécula de agua presente, puede haber por ejemplo 0.4, ó 0.5, ó 0.6, ó 0.7, ó 0.8, ó 0.9 moléculas de agua presentes por molécula de compuesto. Otros solvatos incluyen alcoholatos tal como etanolatos e isopropanolatos. Las sales se pueden sintetizar a partir del compuesto madre piperidin-4-ilamída del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico por métodos químicos convencionales tal como los métodos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, agosto 2002. Generalmente, tales sales pueden ser preparadas haciendo reaccionar el compuesto madre piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pírazol-3-carboxílico con el ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se usan medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Un método para preparar una sal de adición de ácido de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico, comprende la formación de una solución de una base libre de piperidín-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico en un solvente (comúnmente un solvente orgánico) o mezcla de solventes, y tratar la solución con un ácido para formar un precipitado de la sal de adición de ácido. El ácido se puede agregar como una solución en un solvente que es miscible con el solvente en el cual se disuelve la base libre. El solvente en el cual la base libre se disuelve inicialmente puede ser uno en el cual la sal de adición de ácido del mismo es insoluble. Alternativamente, el solvente en el cual la base libre se disuelve inicialmente puede ser uno en el cual la sal de adición de ácido es por lo menos parcialmente soluble, un solvente diferente en el cual la sal de adición de ácido sea menos soluble después de agregarse, tales que los precipitados de sal se eliminen de la solución. En un método alternativo para formar una sal de adición de ácido, piperidin-4-ilamída del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)- 1 H-pirazol-3-carboxílico se disuelve en un solvente que comprende un ácido volátil y opcionalmente un co-solvente, de tal modo se forma una solución de la sal de adición de ácido con el ácido volátil, y la solución resultante entonces se concentra o evapora para aislar la sal. Un ejemplo de una sal de adición de ácido que se puede elaborar de esta manera es la sal de acetato. En otro aspecto, la combinación de la invención incluye una sal de adición de ácido de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico según lo definido en la presente, obtenida (u obtenible) tratando un compuesto de fórmula (x): con un ácido orgánico o inorgánico según lo definido en la presente, distinto de ácido clorhídrico, en un solvente orgánico para eliminar el grupo terc-butiloxicarbonilo y formar una sal de adición de ácido de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico con el ácido orgánico o inorgánico, y opcionalmente aislar la sal de adición de ácido formada de esa manera. La sal es precipitada comúnmente a partir del solvente orgánico mientras se forma y por lo tanto se puede aislar por con la separación del sólido de la solución, por ejemplo por filtración.
Una forma de sal se puede convertir a base libre y opcionalmente a otra forma de sal por métodos bien conocidos por el experto. Por ejemplo, la base libre se puede formar haciendo pasar la solución de sal a través de una columna que contiene una fase inmóvil de amina (por ejemplo una columna de Strata-NH2). Alternativamente, una solución de sal en agua se puede tratar con bicarbonato de sodio para descomponer la sal y precipitarla fuera de la base libre. La base libre entonces se puede combinar con otro ácido por uno de los métodos descritos anteriormente o en otro lugar en la presente. La forma de sal de metansulfonato es particularmente ventajosa debido a su buena estabilidad a temperaturas elevadas y en condiciones de humedad relativamente alta, a su no higroscopicidad (según lo definido en la presente), ausencia de la formación del polimorfo e hidrato, y estabilidad en condiciones acuosas. Por otra parte, tiene una solubilidad en agua excelente y tiene características fisíoquímicas mejores (tal como un alto punto de fusión) en relación a otras sales. El término 'estable' o 'estabilidad' según lo utilizado en la presente incluye la estabilidad química y la estabilidad (física) en estado sólido. El término 'estabilidad química' significa que el compuesto se puede almacenar en una forma aislada, o en forma de una formulación en la cual se proporciona en mezcla por ejemplo, con portadores, diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables según lo descrito en la presente, bajo condiciones de almacenamiento normales, con poco o nada de degradación química o descomposición. La 'estabilidad en estado sólido' significa que el compuesto se puede almacenar en una forma sólida aislada, o en forma de una formulación sólida en la cual se proporciona en mezcla, por ejemplo, con portadores, diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables según lo descrito en la presente, bajo condiciones de almacenamiento normales, con poco o nada de transformación en estado sólido (por ejemplo hidratación, deshidratación, solvatización, desolvatización, cristalización, recristalización o transición de la fase en estado sólido). Los términos "no higroscópico" y "no higroscopicidad" y los términos relacionados según lo utilizado en la presente se refieren a sustancias que absorben menos del 5% en peso (en relación a su propio peso) de agua cuando están expuestas a condiciones de alta humedad relativa, por ejemplo humedad relativa del 90%, y/o no experimentan cambios en la forma cristalina en condiciones de alta humedad y/o no absorben agua en el cuerpo de cristal (agua interna) en condiciones de alta humedad relativa. Las sales preferidas para el uso en las combinaciones de la invención son sales de adición de ácido (tal como mesilato y acetato y las mezclas de los mismos según lo definido en la presente) que tienen una solubilidad en un portador líquido dado (por ejemplo agua) de mayor de 15 mg/ml del portador líquido (por ejemplo agua), más comúnmente mayor de 20 mg/ml, preferiblemente mayor de 25 mg/ml, y más preferiblemente mayor de 30 mg/ml. En otro aspecto, se proporciona una combinación que comprende una solución acuosa que contiene una sal de adición de ácido de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico (tal como mesilato y acetato y mezclas de los mismos según lo definido en la presente, y preferiblemente mesilato) en una concentración mayor de 15 mg/ml, comúnmente mayor de 20 mg/ml, preferiblemente mayor de 25 mg/ml, y más preferiblemente mayor de 30 mg/ml. En una modalidad preferida, la combinación comprende una solución acuosa que contiene una sal de adición de ácido de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico seleccionado de una sal de acetato o metansulfonato o una mezcla de las mismas en una concentración mayor de 15 mg/ml, comúnmente mayor de 20 mg/ml, preferiblemente mayor de 25 mg/ml, y más preferiblemente mayor de 30 mg/ml. En otro aspecto, la combinación de la invención incluye una solución acuosa de una sal de adición de ácido de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (tal como mesilato y acetato y las mezclas de los mismos según lo definido en la presente), en donde la solución acuosa tiene un pH de 2 a 12, por ejemplo 2 a 9, y más particularmente 4 a 7. En las soluciones acuosas definidas anteriormente, la sal de adición de ácido puede ser cualquiera de las sales descritas en la presente pero, en una modalidad preferida, es una sal de mesilato o acetato según lo definido en la presente, y en particular sal de mesilato. Las combinaciones de la invención pueden incluir una solución acuosa de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico en una forma protonada junto con uno o más iones contrarios y opcionalmente uno o más otros iones contrarios. En una modalidad uno de los iones contrarios se selecciona de metansulfonato y acetato. En otra modalidad uno de los iones contrarios es del amortiguador de la formulación según lo descrito en la presente por ejemplo acetato. En una modalidad adicional puede haber uno o más iones contrarios adicionales tal como un ion de cloruro (por ejemplo de solución salina). Las combinaciones de la invención pueden incluir una solución acuosa de píperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico en una forma protonada junto con uno o más iones contrarios seleccionados de metansulfonato y acetato y opcionalmente de uno o más otros iones contrarios tal como un ion de cloruro. En la situación donde hay más de un ion contrario, la solución acuosa de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro- benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico en forma protonada potencialmente contendrá una mezcla de iones contrarios por ejemplo una mezcla de iones contrarios de metansulfonato y acetato y opcionalmente de uno o más otros iones contrarios tal como un ion de cloruro. Las combinaciones de ia invención pueden incluir una solución acuosa de piperídin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H pirazol-3-carboxílico en forma protonada junto con uno o más iones contrarios seleccionados de metansulfonato y acetato y opcionalmente de uno o más otros iones contrarios tal como un ion del cloruro, y una mezcla de los mismos. Las soluciones acuosas se pueden formar inter alia disolviendo una sal de mesilato en una solución de iones de acetato (por ejemplo un amortiguador de acetato) o disolviendo una sal de acetato en una solución de iones de mesilato. Los iones de mesilato y acetato pueden estar presentes en la solución en una relación de mesilatoiacetato de 10:1 o menos, por ejemplo 10:1 a 1:10, más preferiblemente de menos de 8:1, o menos de 7:1, o menos de 6:1, o menos de 5:1 o menos de 4:1 o menos de 3:1 o menos de 2:1 o menos de 1:1, más particularmente de 1:1 a 1:10. En una modalidad, los iones de mesilato y acetato están presentes en la solución en una relación de mesilato:acetato de 1:1 a 1:10, por ejemplo 1:1 a 1:8, ó 1:1 a 1:7 ó 1:1 a 1:6 ó 1:1 a 1:5, por ejemplo aproximadamente 1:4.8. Las soluciones acuosas de las sales pueden estar amortiguadas o no amortiguadas pero en una modalidad están amortiguadas. En el contexto de la sal de adición de ácido formada con ácido metansulfónico, un amortiguador preferido es un amortiguador formado de ácido acético y acetato de sodio, por ejemplo a un pH de solución de aproximadamente 4.6. A este pH y en el amortiguador de acetato, la sal de ácido metansulfónico tiene una solubilidad de aproximadamente 35 mg/ml. Las sales para el uso en las combinaciones de la invención son comúnmente sales farmacéuticamente aceptables, y los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se discuten en Berge y col., 1977, "Pharmaceutically Accaptable Salts", J. Pharm. Sci., vol. 66, pp. 1-19. Sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables también se pueden preparar como formas intermedias que entonces se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables. Tal sal que no es una sal farmacéuticamente aceptable por lo tanto también forma la parte de la invención. Actividad Biológica Los compuestos citotóxicos e inhibidores de señalización de las combinaciones de la invención, interfieren con los procesos metabólicos vitales para la fisiología y proliferación de las células cancerígenas según lo descrito anteriormente y tienen actividad contra varios cánceres. Los compuestos de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos de los mismos son inhibidores o moduladores (en particular inhibidores) de una o más cinasas dependientes de ciclina y/o glicógeno sintasa cinasas, y en particular una o más cinasas dependientes de ciclina seleccionadas de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK9, y más particularmente seleccionadas de CDK1, CDK2 CDK3, CDK4, CDK5, y CDK9. Los compuestos preferidos de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos de los mismos, son los compuestos que inhiben una o más cinasas CDK seleccionadas de CDK1, CDK2, CDK4 y CDK9, por ejemplo CDK1 y/o CDK2. Los compuestos de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos de los mismos pueden modular o inhibir GSKs tal como glicógeno sintasa cinasa-3 (GSK3). Como consecuencia de su actividad en la modulación o inhibir de cinasas CDK y/o de glicógeno sintasa cinasas, y de la actividad de los agentes citotóxicos e inhibidores de señalización descritos en la presente, se espera que las combinaciones de ia invención sean útiles para proporcionar un medio de detención, o control de recuperación del ciclo celular en células de división anormal. Por lo tanto se anticipa que los compuestos probarán su utilidad tratando o previniendo los trastornos proliferativos tal como los cánceres.
CDKs desempeñan una función en la regulación del ciclo celular, apoptosis, transcripción, diferenciación y función de CNS. Por lo tanto, los inhibidores de CDK podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales hay un trastorno de proliferación, apoptosis o diferenciación tal como el cáncer. En particular los tumores RB+ve pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de CDK. Los tumores RB-ve también pueden ser sensibles a los inhibidores de CDK. Los ejemplos de cánceres que pueden ser inhibidos incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, por ejemplo carcinoma de vejiga, mama, colón (por ejemplo carcinomas colorectales tales como adenocarcinoma de colón puntos y adenoma de colón), riñon, epidermis, hígado, pulmón, por ejemplo adenocarcinoma, cáncer de pulmón de célula pequeña y carcinomas de pulmón de célula no pequeña, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas por ejemplo carcinoma pancreático exocrino, estómago, cerviz, tiroides, próstata, o piel del, por ejemplo carcinoma celular escamoso; tumor hematopoyético de linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, linfoma de la célula B, linfoma de la célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de tricoleucitos, o linfoma de Burkett; un tumor hematopoyético del linaje mieloide, por ejemplo leucemias mielogenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplástico, o leucemia promielocitíca; cáncer folicular de la tiroides; un tumor de origen mesenquimal, por ejemplo fibrosarcoma o habdomiosarcoma, un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma o schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentoso; ceratoctantoma; cáncer folicular de ia tiroides; sarcoma de Kaposi, linfoma de la célula B y leucemia linfocítica crónica. Los cánceres pueden ser cánceres que son sensibles a la inhibición de cualquiera de una o más cinasas dependientes de ciclina seleccionadas de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5 y CDK6, por ejemplo, de una o más cinasas CDK seleccionados de CDK1, CDK2, CDK4 y CDK5, por ejemplo CDK1 y/o CDK2. Si o no un cáncer particular es uno que es sensible a la inhibición por una cinasa dependiente de ciclina se puede determinar por medio de un análisis de crecimiento celular según lo establecido en los ejemplos posteriores o por un método según lo establecido en la sección principal "Métodos de Diagnosis". Así, en las composiciones farmacéuticas, los usos o métodos de esta invención para tratar una enfermedad o condición que comprende el crecimiento celular anormal, la enfermedad o condición que comprende el crecimiento celular anormal en una modalidad es un cáncer. Un grupo de cánceres incluye los cánceres de mama humanos (por ejemplo tumores de mama primarios, cáncer de mama de nodo negativo, adenocarcinomas de conducto invasores de mama, cánceres de mama no endometrioides); y linfomas celulares de células del manto. Además, otros cánceres son cánceres colorectales y endometriales. Otro subconjunto de cánceres incluye cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de colón, cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer escamoso y carcinomas de pulmón de célula no pequeña. Otro subconjunto de cánceres incluye el cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de colón, cáncer de mama, linfoma no de Hodgkin, mieloma múltiple y leucemia linfocítica crónica. Aún un subconjunto adicional de cánceres incluye cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer ovárico y carcinoma de pulmón de célula no pequeña. Aún un subconjunto adicional de cánceres incluye cáncer colorectal, cáncer ovárico y carcinoma de pulmón de célula no pequeña. Otro subconjunto de cánceres incluye tumores hematopoyéticos del linaje linfoíde, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células del manto y linfoma de célula B (tal como linfoma difuso de célula B grande). Un cáncer particular es la leucemia linfocítica crónica. Otro cáncer particular es el línfoma de células del manto. Otro cáncer particular es el linfoma difuso de células B grandes. La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores o moduladores de las cinasas dependientes de ciclina y/o glicógeno sintasa cinasas (por ejemplo GSK-3) se puede medir usando los análisis establecidos en los ejemplos posteriores y el nivel de la actividad exhibido por un compuesto dado se puede definir en términos del valor Cl50. Los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos que tienen un valor Cl50 de menos de 1 micromol, preferiblemente menos de 0.1 micromol. Métodos para la Preparación de Compuestos de Fórmuia (I) de la Invención Los compuestos de fórmula (I) y varios subgrupos de los mismos se pueden preparar de acuerdo con los métodos sintéticos bien conocidos por el experto. A menos que se indique lo contrario, R1, R2, R3, Y, X y A son según lo definido anteriormente. En esta sección, como en el resto de las secciones de ésta solicitud, se de considerar que las referencias a la fórmula (I) también se refieren a las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), a (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos de los mismos a menos que el contexto indica lo contrario.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R1-A- forma un grupo acilo R1-CO-, pueden prepararse haciendo reaccionar un ácido carboxílico de fórmula R1-CO2H o un derivado activado del mismo con 4-amino-pirazol sustituido apropiadamente según lo mostrado en el esquema de reacción 1.
Esquema de Reacción 1 (XI) (X) (XII) El material de inicio para la ruta sintética mostrada en el esquema de reacción 1 es ácido 4-nitro-pirazol-3-carboxílico (x) el cuál se puede obtener comercialmente o se puede preparar mediante la nitración del compuesto correspondiente de pirazol carboxi 4 insustituido. Ácido carboxílico de 4-nitro-pirazol (x), o un derivado reactivo del mismo eso, se hace reaccionar con la amina H2N-Y-R3 para dar 4-nitro-amida (XI). La reacción de acoplamiento entre ácido carboxílico (x) y la amina se realiza preferiblemente en presencia de un reactivo del tipo usado comúnmente en la formación de uniones de péptido. Los ejemplos de tales reactivos incluyen 1 ,3-diciclohexilcarbodiímida (DCC) (Sheehan y col., J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067), 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida (referido en la presente como EDC o EDAC pero también es conocido en la técnica como EDCl y WSCDI) (Sheehan y col., J. Org. Chem., 1961, 26, 2525), agentes de acoplamiento basados en uronio tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (HATU) y agentes de acoplamiento basados en fosfonio tal como hexafluorofosfato de 1-benzo-triazoliloxitris-(pirrolidino)fosfonio (PyBOP) (Castro y col., Tetrahedron Letters, 1990, 3J_, 205). Los agentes de acoplamiento basados en carbodiimida se utilizan ventajosamente en combinación con 1-hidro?i-7-azabenzotriazol (HOAt) (L.A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc, 1993, 115. 4397) o 1-hidro?ibenzotriazol (HOBt) (Conig y col., Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034). Los reactivos de acoplamiento preferidos incluyen EDC (EDAC) y DCC en combinación con HOAt o HOBt. La reacción de acoplamiento se realiza comúnmente en un solvente no acuoso, no prótico tal como acetonitrilo, dioxan, dimetiisulfóxido, diclorometano, dimetilformamida o N-metilpirrolidina, o en un solvente acuoso opcionalmente junto con uno o más co-solventes miscibles. La reacción se puede realizar a temperatura ambiente o, donde ios reactivos sean menos reactivos (por ejemplo en el caso de las anilinas con electrones pobres que llevan los grupos de eliminación de electrones tal como grupos sulfamida) a una temperatura elevada apropiadamente. La reacción se puede realizar en presencia de una base de no interferencia, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina o N, N-diisopropiletilamina. Como una alternativa, se puede utilizar un derivado reactivo del ácido carbo?ílico, por ejemplo anhídrido o cloruro de ácido. La reacción con un derivado reactivo tal como un anhídrido es lograda comúnmente agitando la amina y el anhídrido a temperatura ambiente en presencia de una base tal como piridina. Las aminas de fórmula H2N-Y-R3 se pueden obtener de fuentes comerciales o se pueden preparar por cualquiera de una gran cantidad de métodos sintéticos estándares bien conocidos por los e?pertos en la técnica, ver por ejemplo Advanced Organic Chemistry de Jerry March, 4ta edición, John Wiley & Sons, 1992, y Organic Syntheses, volúmenes 1-8, John Wiley, editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995, y ver también los métodos descritos en la sección experimental posterior. La nitro-pirazol amida (XI) se reduce para dar el compuesto correspondiente 4-amino (XII). La reducción se puede realizar por métodos estándares tal como hidrogenación catalítica, por ejemplo en presencia de paladio sobre carbono en un solvente polar tal como etanol o dimetilformamida a temperatura ambiente. Como una alternativa, la reducción se puede efectuar usando un agente de reducción tal como cloruro de estaño (II) en etanol, comúnmente con calentamiento, por ejemplo a temperatura de reflujo del solvente. El compuesto 4-amino-pirazol (XII) entonces se hace reaccionar con ácido carboxílico de fórmula R1-CO2H, o un derivado reactivo del mismo, usando los métodos y condiciones descritas anteriormente para la formación de amida (XI), para dar un compuesto de fórmula (I). Los ácidos carboxílicos de fórmula R1-CO2H se pueden obtener comercíalmente o se pueden sintetizar de acuerdo a los métodos bien conocidos por el experto, ver por ejemplo Advanced Organic Chemistry y Organic Syntheses, cuyos detalles se dieron anteriormente. Los compuestos de fórmula (I) en el cual X es un grupo R1-A-NR4, donde A es un enlace, se pueden preparar a partir de los compuestos 4-amino de fórmula (XII) medíante un número de métodos. La aminación reductiva con un aldehido o cetona apropiadamente sustituidos se puede realizar en presencia de una variedad de agentes reductivos (ver Advanced Organic Chemistry de Jerry March, 4ta edición, John Wiley & Sons, 1992, pp 898-900. Por ejemplo, la aminación reductiva se puede realizar en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio en presencia de un solvente aprótico tal como diclorometano en o casi temperatura ambiente. Los compuestos en los cuales X es un grupo R1-A-NR4 donde A es un enlace, también se pueden preparar por la reacción del compuesto 4-amino pirazol (XII) con un compuesto de fórmula R -L en una reacción de desplazamiento nucleofílico donde L es un grupo saliente tal como halógeno. En una ruta sintética alternativa, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula (Xlll) con un compuesto de fórmula R3-Y-NH2. La reacción se puede realizar usando las condiciones de acoplamiento de amida descritas anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) donde A es NH(C = O), se pueden preparar usando los métodos estándares para la síntesis de ureas. Por ejemplo, tales compuestos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto aminopirazol de fórmula (XII) con fenilisocianato sustituido convenientemente en un solvente polar tal como DMF. La reacción se realiza convenientemente a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (I) donde A es O(C = O), se pueden hacer elaborar usando los métodos estándares para la síntesis de carbamatos, por ejemplo por la reacción de un compuesto amino pirazol de fórmula (XII) con un derivado del cloroformiato de fórmula R1-O-C(O)-CI bajo condiciones bien conocidas por el experto. Los compuestos de fórmula (I), en donde A es SO2, se pueden preparar a partir de los compuestos amino de fórmula (XII) mediante los métodos estándares para la formación de sulfamidas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (XII) pueden hacer reaccionar con cloruros de sulfonilo de fórmula R SO2CI o anhídridos de fórmula (R1SO2)2O. La reacción se realiza comúnmente en un solvente aprótico tal como acetonitrilo o hidrocarburo tratado con cloro (por ejemplo diclorometano) en presencia de una base de no interferencia tal como una amina terciaria (por ejemplo trietilamina) o piridina, o diisopropiletilamina (base de Hunigs). Alternativamente, donde la base es un líquido, como en el caso de la piridina, la base por sí misma se puede utilizar como el solvente para la reacción. Los compuestos en donde X es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene un miembro del anillo del átomo de carbono unido al grupo pirazol, se pueden preparar por la secuencia de reacciones establecida en el esquema de reacción 2. Según lo mostrado en el esquema de reacción 2, un aldehido (XIV) (en el qué X es un grupo arilo o heteroarilo unido a C tal como fenilo) se condensa con malononitrilo para dar alquino (XVI). La reacción se realiza comúnmente en un solvente polar tal como etanol en presencia de una base tal como piperidina, generalmente con calentamiento. El alquino (XVI) entonces se hace reaccionar con trimetilsilildiazometano en presencia de alquillitio tal como butillitio para dar pirazol-3-nitrilo de 5-trimetilsililo (XVII). La reacción se realiza en un solvente aprótico seco tal como THF bajo una atmósfera protectora (por ejemplo nitrógeno) a temperatura reducida (por ejemplo -78°C). El nitrilo (XVII) se hidroliza con hídróxido de metal alcalino tal como hidróxido de potasio para dar el ácido (XIX) y/o amida (XVII). Donde se forma una mezcla de ácido y amida, se pueden separar de acuerdo a métodos estándares tal como la cromatografía. El ácido (XIX) entonces se puede acoplar a una amina de fórmula R3-Y-NH2 bajo condiciones de acoplamiento de amida comunes del tipo descrito anteriormente para dar el compuesto de fórmula (I). Esquema de Reacción 2 N2 (XIX) Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) en la cual X es un grupo arilo o heteroarilo unido a C tal como fenilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XX): donde "Hal" es un halógeno tal como cloro, bromo o yodo, por medio de una reacción de acoplamiento de Suzuki con el boronato de arilo o heteroarilo apropiado. La reacción se puede realizar bajo condiciones comunes de acoplamiento de Suzuki en presencia de un catalizador de paladio tal como bis(tri-t-butilfosfina)paladio y una base (por ejemplo un carbonato tal como carbonato de potasio). La reacción se puede realizar en un sistema de solvente acuoso, por ejemplo etanol acuoso, y la mezcla de reacción se somete comúnmente a calentamiento, por ejemplo a un exceso de temperatura de 100CC. Los compuestos de fórmula (XX) se pueden preparar a partir de los compuestos amino-pirazol de fórmula (XII) por medio de la reacción de Sandmeyer (ver la Advanced Organic Chemistry, 4ta edición, de Jerry March, John Wiley & Sons, 1992, página 723) en la cual la el grupo amino es convertido a un grupo diazonio, y el compuesto diazonio entonces se hace reaccionar con un haluro (i) de cobre tal como Cu(l)CI o Cu(l)l. Una vez que se formó, un compuesto de fórmula (I) se puede transformar en otro compuesto de fórmula (I) usando los procedimientos de química estándares bien conocidos en la técnica. Para los ejemplos de las interconversiones del grupo funcional, ver por ejemplo, Fieser's Reagents for Organic Syntheses, volúmenes 1-17, John Wiley, editado por Maria Fieser (ISBN: 0-471-58283-2), y Organic Syntheses, volúmenes 1-8, John Wiley, editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995.
Los materiales de inicio para las rutas sintéticas mostradas en los esquemas de reacción anteriores, por ejemplo los pirazoles de fórmula (x), se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar por los métodos conocidos por los expertos en la técnica. Pueden ser obtenidos usando métodos conocidos por ejemplo a partir de cetonas, tal como en un proceso descrito en EP308020 (Merck), o métodos discutidos por Schmidt en Helv. Chim. Acta., 1956, 39, 986-991 y Helv. Chim. Acta., 1958, 41, 306-309. Pueden ser obtenidos alternativamente por la conversión de un pirazol comercialmente disponible, por ejemplo los que contienen funcionalidades de halógeno, nitro, éster, o amida, a los pirazoles que contienen la funcionalidad deseada por métodos estándares conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, en 3-carboxi-4-nitropirazol, el grupo nitro se puede reducir a una amina por métodos estándares. El ácido 4-nitro-pirazol-3-carbo?ílico (XII) se puede obtener comercialmente o se puede preparar por la nitración del compuesto correspondiente pirazol carbo?i 4-no sustituido, y los pirazoles que contienen un halógeno, se pueden utilizar en reacciones de acoplamiento con química estaño o paladio.
Grupos Protectores En muchas de las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger uno o más grupos para evitar que la reacción ocurra en una ubicación no deseada en la molécula. Los ejemplos de grupos protectores, y métodos de protección y desprotección de grupos funcionales, se pueden encontrar en Protective Groups in Organic Syntheses (T. Green y P. Wuts; 3ra Edición; John Wiley & Sons, 1999). Un grupo hidroxi se puede proteger, por ejemplo, como un éter (-O) o éster (-OC( = O)R), por ejemplo, como: un t-butíléter; éter de tetrahidropiranilo (THP); bencilo, benzhidrilo (difenilmetil), o tritiléter (trifenílmetil); trimeti Isililéter o t-butildimetilsililéter; o acetiléster (-OC( = O)CH3, -OAc). Un grupo aldehido o cetona se puede proteger, por ejemplo, como acetal (R-CH(OR)2) o cetal (R C(OR)2), respectivamente, en el cual el grupo carbonilo (>C = O) es convertido a diéter (>C(OR)2), por la reacción, por ejemplo, con un alcohol primario. El grupo aldehido o cetona es regenerado fácilmente por hidrólisis usando un exceso grande de agua en presencia de ácido. Un grupo amina se puede proteger, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o uretano (-NRCO-OR), por ejemplo, como: una metilamida (-NHCO-CH3); bencilo?iamida (-NHCO-OCH2C6H5, -NHCbz o NH-Z); como t-butoxiamida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); 2-bifenil-2-propoxiamida (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como 9-fluorenilmeto?iamida (-NH-Fmoc), como 6-nitroveratríloxiamida (-NH-Nvoc), como 2-trimetilsililetiloxiamida (-NH-Teoc), como 2,2,2-tricloroetiloxiamida (-NH-Troc), como alliloxiamida (-NH-Alloc), o como 2(-fenilsulfonil)etilo?iamida (-NH-Psec). Por ejemplo, en el esquema de reacción 1 anteriormente, cuando la porción R3 en amina H2N-Y-R3 contiene un segundo grupo amino, tal como un grupo amino cíclico (por ejemplo un grupo piperidina o pirrolidina), el segundo grupo amino puede ser protegido por medio de un grupo protector según lo definido anteriormente, un grupo preferido es el grupo terc-butiloxicarbonilo (Boc). Donde no se requiera ninguna modificación subsiguiente del segundo grupo amino, el grupo protector se puede obtener con la secuencia de reacción para dar una forma N-protegida de un compuesto de fórmula (I) que entonces se puede desproteger por los métodos estándares (por ejemplo tratamiento con ácido en el caso del grupo Boc) para dar el compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos de los mismos según lo definido en la presente. Otros grupos protectores para aminas, tal como aminas cíclicas y grupos N-H heterocíclicos, incluyen grupos toluensulfonilo (tosilo) y metansulfonilo (mesilo), grupos bencilo tal como un grupo para-metoxibencilo (PMB) y grupos tetrahidropiranilo (THP).
Un grupo de ácido carboxílico se puede proteger como éster por ejemplo, como: un alquíléster de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, metiléster; t-butiléster); haloalquiléster de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, trihaloalquiléster de 1 a 7 átomos de carbono); tri-alquilsililo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono éster; o aril-o de 5 a 20 átomos de carbono-alquiléster de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, benciléster; nitrobenciléster); o como amida, por ejemplo, como metilamida. Un grupo tiol se puede proteger, por ejemplo, como tioéter (-SR), por ejemplo, como: benciltioéter; acetamidometi léter (-S-CH2NHC( = O)CH3). Aislamiento y Purificación de los Compuestos de la Invención Los compuestos de la invención se pueden aislar y purificar de acuerdo a las técnicas estándares bien conocidas por el experto en la técnica. Una técnica de utilidad particular en la purificación de los compuestos es la cromatografía líquida preparativa que usa la espectrometría de masa como un medio para detectar los compuestos purificados que surgen de la columna de cromatografía. La CL-EM preparativa es un método estándar y efectivo usado para la purificación de moléculas orgánicas pequeñas tal como los compuestos descritos en la presente. Los métodos para la cromatografía líquida (CL) y espectrometría de masa (EM) se pueden variar para proporcionar una separación mejor de los materiales crudos y una detección mejorada de las muestras por MS. La optimización del método de LC de gradiente preparativo implicará variar las columnas, eluyentes volátiles y mod ificantes, y los gradientes. Los métodos son bien conocidos en la técnica por optimizar los métodos de CL-EM preparativa y después se usa n para purificar los compuestos. Tales métodos se describen en Rosentreter U , H uber U . ; Optimal Fraction col lecting in preparativa LC/MS; J Comb Chem. ; 2004; 6(2) , 159-64 y Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C , Development of a custom hig h-th roughput prepa rative liqu id chromatog raph/mass spectrometer platform for the prepartive pu rification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem. ; 2003 ; 5(3) ; 322-9.
U n ejemplo de tal sistema para purificar los compuestos vía CL-EM preparativa se describe posteriormente en la sección de los ejemplos de ésta solicitud (bajo el encabezado "Sistema CL-EM Di rigido a la Masa") . Sin embargo, será apreciado q ue se puedan utilizar los sistemas y métodos alternativos a los descritos. En particular, los métodos basados en CL preparativa de fase normal se pueden utilizar en lugar de los métodos de fase inversa descritos aq u í. La mayoría de los sistemas CL-EM preparativos utilizan la LC de fase inversa y modificantes ácidos volátiles , puesto que el proceso es muy efectivo pa ra la purificación de moléculas pequeñas y porque los eluyentes son compatibles con la espectrometría de masa por electroespray de ion positivo. Utilizando otras soluciones cromatográfica por ejemplo LC de fase normal , alternativamente la fase móvil amortiguada, modificantes básicos, etc. de acuerdo a lo especificado en los métodos analíticos descritos abajo se pueden utilizar alternativamente para purificar los compuestos. Compuestos Citotóxicos e Inhibidores de Señalización para el Uso de acuerdo a la Invención Cualquiera de una variedad amplia de compuestos citotóxicos e inhibidores de señalización se puede utilizar en las combinaciones de la invención. La citotoxicidad se puede probar o determinar usando cualquiera de una variedad amplia de técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos citotóxicos e inhibidores de señalización de las combinaciones de la invención tienen actividad contra varios cánceres. Preferiblemente, los compuestos citotóxicos para el uso en las combinaciones de la invención según lo descrito en la presente, se seleccionan de las siguientes clases: 1. compuestos del camptotecina; 2. antimetabolitos; 3. alcaloides de la vinca; 4. taxanos; 5. compuestos de platino; 6. aglutinantes de ADN e inhibidores Tipo II (incluyendo derivados de antraciclina); 7. una combinación de dos o más de las clases anteriores.
Los inhibidores de señalización convenientes se discuten en la sección 7, abajo. Una referencia a un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización particular en la presente (por ejemplo, una referencia a un compuesto de camptotecina, antimetabolito, alcaloide de la vinca, taxano, compuesto de platino, aglutinador de ADN, inhibidor del tipo II (incluyendo derivados de antraciclina)) se desea que incluya iónicos, sal, solvato, isómeros, tautómeros, N-óxidos, éster, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos (preferiblemente las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos, y más preferiblemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos). 1. Compuestos de Camptotecina En una modalidad de la invención, el compuesto citotóxico es un compuesto de camptotecina. Definición: El término "compuesto de camptotecina" según lo utilizado en la presente se refiere a la camptotecina per se o a análogos de camptotecina según lo descrito en la presente, incluyendo iónicos, sal, solvato, isómeros, tautómeros, N-óxidos, ster, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos (preferiblemente sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos, y más preferiblemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos), según lo descrito anteriormente.
Antecedente Técnico: Los compuestos de camptotecina son compuestos relacionados a o derivados de la camptotecina del compuesto madre que es un alcaloide ¡nsoluble en agua derivado de Camptothecin acuminata del árbol chino y Notapodytes foetida del árbol indu. La camptotecina tiene una actividad inhibidora potente contra la biosíntesis del ADN y ha mostrado alta actividad contra el crecimiento celular del tumor en varios sistemas experimentales. Su uso clínico en la terapia anti-cáncer es, sin embargo, limitado significativamente por su alta toxicidad, y varios análogos se han desarrollado intentando reducir la toxicidad de la camptotecina mientras que conserva la potencia de su efecto anti-tumoral. Los ejemplos de tales análogos incluyen irinotecan y topotecan. Se ha encontrado que estos compuestos son inhibidores específicos de topoisomerasa I de ADN. Las topoisomerasas son enzimas que son capaces de alterar la topología del ADN en células eucariótícas. Son críticos para las funciones celulares importantes y para la proliferación celular. Hay dos clases de topoisomerasas en células eucarióticas, es decir del tipo I y tipo II. La topoisomerasa I es una enzima monomérica que tiene un peso molecular de aproximadamente 100,000. La enzima se une al ADN e introduce una ruptura temporal de un solo filamento, desenrolla la hélice doble (o permite que se desenrolle) y posteriormente vuelve a sellar la ruptura antes de disociar el filamento del ADN.
Irinotecan, es decir 7-etil-10-(4-(1 -piperidino)-1-piperidino)carbonilo?i-(20S)-camptotecina, y su clorhidrato, también se conocen como CPT 11, se ha encontrado que tiene una potencia mejorada y toxicidad reducida, y solubilidad en agua superior. Se ha encontrado que irinotecan tiene una eficacia clínica en el tratamiento de varios cánceres especialmente el cáncer colorectal. Otro compuesto de camptotecina importante es topotecan, es decir (S)-9-dimetilaminometil-10-hidroxi-camptotecina que, en ensayos clínicos, ha mostrado una eficacia contra varios tumores sólidos, particularmente cáncer ovárico y carcinoma de pulmón de célula no pequeña. Formulaciones Ejemplares: Una formulación parenteral farmacéutica para la administración por inyección y que contiene un compuesto de camptotecina se puede preparar disolviendo 100 mg de una sal soluble en agua del compuesto de camptotecina (por ejemplo un compuesto según lo descrito en el documento EP 0321122 y en particular los ejemplos en el mismo) en 10 ml de solución salina estéril al 0.9% y después esterilizando la solución y rellenando la solución en un envase conveniente. Actividad Biológica: Los compuestos de camptotecina de las combinaciones de la invención que son inhibidores específicos de la topoisomerasa I de ADN, se describen anteriormente y tienen actividad contra varios cánceres. Referencias a la Técnica Anterior: El documento WO 01/64194 (Janssen) describe combinaciones de inhibidores de farnesil transferasa y de compuestos de camptotecina. El documento EP 137145 (Rhone Poulenc Rorer) describe los compuestos de camptotecina que incluyen irinotecan. El documento EP 321122 (SmithKIine Beecham) describe los compuestos de camptotecina que incluyen topotecan. Problemas: Aunque los compuestos de camptotecina se han utilizado extensamente como agentes quimioterapéuticos en humanos, no son terapéuticamente efectivos en todos los pacientes o contra todos los tipos de tumores. Hay por lo tanto una necesidad de aumentar la eficacia inhibidora de los compuestos de camptotecina contra el crecimiento tumoral y también de proporcionar un medio para el uso de dosificaciones más bajas de los compuestos de camptotecina para reducir el potencial de los efectos secundarios tóxicos adversos para el paciente. Preferencias: Los compuestos de camptotecina preferidos para el uso de acuerdo con la invención incluyen irinotecan y topotecan referidos anteriormente. Irinotecan está comercialmente disponible por ejemplo de Rhone-Poulenc Rorer bajo el nombre comercial "Campto" y se puede preparar por ejemplo según lo descrito en la especificación de Patente Europea No. 137145 o por los procesos análogos de la misma. Topotecan está comercialmente disponible por ejemplo de SmithKIine Beecham bajo el nombre comercial "Hicamtin" y se puede preparar por ejemplo según lo descrito en la Patente Europea número 321122 o por los procesos análogos a la misma. Otros compuestos de camptotecina se pueden preparar de manera convencional por ejemplo por los procesos análogos a los descritos anteriormente para irinotecan y topotecan. Modalidades Específicas: En una modalidad, el compuesto de camptotecina es irinotecan. En otra modalidad, el compuesto de camptotecina es un compuesto de camptotecina distinto de irinotecan, por ejemplo un compuesto de camptotecina tal como topotecan. Posoloaia: El compuesto de camptotecina se administra ventajosamente en una dosificación de 0.1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial corporal, por ejemplo 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecan en una dosificación de apro?imadamente 100 a 350 mg/m2 y para topotecan de apro?imadamente 1 a 2 mg/m2 durante el transcurso del tratamiento. Estas dosificaciones se pueden administrar por ejemplo una, dos o más veces durante el transcurso del tratamiento, que se puede repetir durante por ejemplo cada 7, 14, 21 ó 28 días. 2. Antimetabolitos En otra modalidad de la invención, el compuesto citotó?ico es un antimetabolito. Definición: Los términos "compuesto antimetabólico" y "antimetabolito" se utilizan como sinónimos y definen los compuestos antimetabólicos o análogos de los compuestos antimetabólicos según lo descrito en la presente, incluyendo los ión icos , sal , solvato, isómeros, tautómeros, N-ó?idos, éster, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos (preferiblemente las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos, y más preferiblemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos) , segú n lo descrito anteriormente. Así , los compuestos antimetabólicos, conocidos de otra manera como antimetabolitos, referidos en la presente constituyen el g rupo g rande de fármacos anticáncer que interfieren con los procesos metabólicos vitales para la fisiología y proliferación de las células cancerígenas. Tales compuestos incluyen derivados de nucleósidos, a nálogos de nucleósidos de pirimidina o purina , que inhiben la síntesis del ADN , e inhibidores de las enzimas timid ilato sintasa y/o d ihidrofolato reductasa . Antecedente Técnico: Los antimetabolitos (o compuestos antimetabólicos) , constituyen un grupo grande de fármacos anticáncer q ue interfieren con los procesos metabólicos vitales para la fisiolog ía y proliferación de las células cancerígenas. Tales compuestos incluyen derivados de nucleósidos, análogos de n ucleósidos de pirimidina o purina, que inhiben la síntesis del AD N , e i n h ibidores de las enzimas timidilato sintasa y/o d ihidrofolato reductasa . Los derivados anti-tumorales de nucleósidos se han utilizado durante muchos años para el tratam iento de varios cánceres . Entre el más antiguo y el utilizado más ampliamente de estos derivados es 5-fluorouracilo (5-FU) que se ha utilizado para tratar un número de cánceres tales como colorectales, de mama, hepáticos y tumores de cabeza y cuello. Para realzar el efecto citotóxico de 5-FU, la leucovorina se ha utilizado con el fármaco para modular los niveles de timidilato sintasa que son críticos para asegurar que las células malignas sean sensibles al efecto de 5-FU. Sin embargo, varios factores limitan el uso de 5-FU, por ejemplo la resistencia del tumor, toxicidades, incluyendo los efectos gastrointestinales y hematológicos, y la necesidad de la administración intravenosa. Varias estrategias se han considerado para superar estas desventajas incluyendo las propuestas de superar la biodisponibilidad pobre de 5-FU y también de aumentar el índice terapéutico de 5-FU, reduciendo la toxicidad sistémica o aumentando la cantidad de fármaco activo que alcanza el tumor. Tal compuesto que proporciona una ventaja terapéutica mejorada sobre 5-FU es la capecitabina, que tiene el nombre químico pentiléster del ácido [1-(5-deoxi-ß-D-ribofuranosil)-5-fluoro-1,2-dihidro-2-o?o-4-pírimidinil]-carbámico. La capecitabína es un pro-fármaco de 5-FU que se absorbe bien después de la dosificación oral y libera concentraciones farmacológicamente activas de 5-FU a los tumores, con poca exposición sistémica al fármaco activo. Así como ofrece una actividad potencialmente superior a 5-FU, también se puede utilizar para la terapia oral con administración prolongada. Otro derivado de nucleósidos anti-tumoral es la gemcitabina que tiene el nombre químico 2'-deo?i-2',2'-difluoro-citidina, y que se ha utilizado en el tratamiento de varios cánceres incluyendo el cáncer de pulmón de célula no pequeña y cáncer pancreático. Otros nucleósidos anti-tumorales incluyen citarabina y fludarabina. La citarabina, también conocida como ara-C, que tiene nombre químico 1-ß-D-arabinofuranosilcitosina, se ha encontrado útil en el tratamiento de la leucemia mielocitíca aguda, leucemia mielocitíca crónica (fase de activación), leucemia linfocítica aguda y eritroleucemia. La fludarabina es un inhibidor de la síntesis del ADN, que tiene el nombre químico 9-ß-D-arabinofuranosil-2-fluoro-adenina, y se utiliza para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de la célula B refractaria. Otros antimetabolitos usados en la quimioterapia anticáncer incluyen los inhibidores enzimáticos raltitre?ed, pemetrexed, y metotrexato. Raltitre?ed es un inhibidor de timidilato sintasa basado en folato, que tiene nombre químico ácido N-[5-[N-[(3,4-díhidro-2-metil-4-o?o-6-quinazolinil)-metil-N-metilamino]-2-tenoil]-L-glutámico, y se utiliza en el tratamiento del cáncer colorectal avanzado. Pemetre?ed es un inhibidor de timidilato sintasa y transferasa, que tiene el nombre químico sal disódica del ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-o?o-1 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoilo]-L-glutámico y se utiliza para el tratamiento de mesotelioma y cáncer de pulmón de célula no pequeña localmente avanzado o metastático (SCLC) en pacientes tratados previamente. Metotre?ate es un antimetabolito que interrumpe la división celular inhibiendo la réplica del ADN a través de la inhibición de dihidrofolato reductasa, dando por resultado la muerte celular, y tiene el nombre químico ácido N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]-etilamino]benzoil]-L-glutámico, y se utiliza para el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda, y también en el tratamiento del cáncer de mama, cánceres epidermoides de la cabeza y cuello, y cáncer de pulmón, particularmente de los tipos de célula escamosa y célula pequeña, y linfomas no de Hodgkin en etapa avanzada. Actividad Biológica: Los compuestos antimetabólicos de las combinaciones de la invención interfieren con los procesos metabólicos vitales para la fisiología y proliferación de las células cancerígenas según lo descrito anteriormente y tienen actividad contra varios cánceres. Problemas: Estos agentes anticáncer tienen un número de efectos secundarios especialmente la mielosupresión y en algunos casos náusea y diarrea. Hay por lo tanto una necesidad de proporcionar un medio para el uso de dosificaciones más bajas para reducir el potencial de los efectos secundarios tó?icos adversos para el paciente. Preferencias: Los compuestos antimetabólicos preferidos para el uso de acuerdo con la invención incluyen nucleósidos anti-tumorales tal como 5-fluorouracilo, gemcitabina , capecitabina , citarabina y fludarabina e inhibidores enzimáficos por ejemplo ralitre?ed , pemetre?ed y metotre?ato referidos en la presente. Así, los compuestos antimetabólicos preferidos para el uso de acuerdo con la invención son derivados n ucleósidos anti-tu morales que incluyen 5-fluorouracilo , gemcitabina , capecitabina , citarabina y fludarabina referidos en la presente. Otros compuestos antimetaból icos preferidos para el uso de acuerdo con la invención son inhibidores enzimáticos incluyendo ralitrexed , pemetrexed y metotrexato. 5-fl uorou racilo está disponible ampliamente de forma comercial , o se puede preparar por ejemplo según lo descrito en la especificación de Patente N orteamericana No. 2802005. La gemcitabina está comercialmente disponible por ejemplo de El i Lilly and Company bajo el nombre comercial Gemzar, o se puede preparar por ejemplo según lo descrito en la especificación de Patente Eu ropea No. 122707, o por los procesos análogos a los m ismos . La capecitabina está d isponible comercialmente por ejemplo Hoffman-La Roche Inc. bajo el nombre comercial Xeioda, o se puede preparar por ejemplo seg ú n lo descrito en la especificación de Patente Eu ropea No. 69861 1 , o por los procesos análogos a los mismos. La citarabina está disponible comercialmente por ejemplo de Pharmacia and Upjoh n Co bajo el nombre comercial Cytosar, o se puede preparar por ejemplo seg ú n lo descrito en la especificación de Patente Norteamericana No. 31 1 6282 , o por los procesos análogos a los mismos. La fludarabina está d isponible comercialmente por ejemplo de Schering AG bajo el nombre comercial Fludara, o se puede prepara r por ejemplo segú n lo descrito en la especificación de Patente Norteamericana No. 4357324, o por los procesos a nálogos a los mismos. Ralitrexed está disponible comercialmente por ejemplo de AstraZeneca pie bajo el nombre comercial Tomudex, o se puede preparar por ejemplo seg ún lo descrito en la especificación de Patente Eu ropea No. 239632 , o por los procesos análogos a los mismos. Pemetrexed está disponible comercialmente por ejemplo de Eli Lilly and Company bajo el nombre comercial Alimta , o se puede preparar por ejemplo segú n lo descrito en la especificación de Patente Eu ropea No. 432677, o por los procesos análogos a los mismos . Metotrexato está d isponible comercialme nte por ejemplo de Lederle Laboratories bajo el nombre comercial Metotre?ate-Lederle, o se puede preparar por ejemplo según lo descrito en la especificación de Patente Norteamericana No. 2512572 , o por los procesos análogos a los mismos. Otros antimetabolitos para el uso en las combinaciones de la invención incluyen la purine de 6-mercapto, 6-tioguanina , cladribina, 2'-deoxicoformícina y hidroxiurea . Modalidades Específicas: En u na modalidad , el compuesto antimetabólico es gemcitabina . En otra modalidad , el compuesto antimetabólicos es un compuesto antimetabólico d istinto de 5-fluorouracilo o fludarabina , por ejemplo un compuesto antimetabólico tal como gemcitabina, capecitabina, citarabina, ralitrexed, pemetrexed o metotrexato. Posología: El compuesto antimetabolito será administrado en una dosificación que dependa de los factores observados anteriormente. Los ejemplos de las dosificaciones para los antimetabolitos preferidos particulares se dan abajo a modo de ejemplo. Con respecto a los nucleósidos anti-tumorales, éstos se administran ventajosamente en una dosificación diaria de 10 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial corporal, por ejemplo 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU en una dosificación de 200 a 500 mg/m2, para la gemcitabina en una dosificación de 800 a 1200 mg/m2, para la capecitabina en una dosificación de 1000 a 1200 mg/m2, para la citarabina en una dosificación de 100-200 mg/m2 y para la fludarabina en una dosificación de 10 a 50 mg/m2. Para los siguientes inhibidores enzimáticos, los ejemplos se dan de dosis posibles. Así, raititrexed se puede adminisfrar en una dosificación de apro?imadamente 3 mg/m2, pemetre?ed en una dosificación de 500 mg/m2 y metotre?ato en una dosificación de 30-40 mg/m2.
Las dosificaciones observadas anteriormente se pueden administrar generalmente por ejemplo una, dos o más veces durante el transcurso del tratamiento, que se puede repetir por ejemplo cada 7, 14, 21 ó 28 días. 3. Alcaloides de la Vinca En otra modalidad de la invención, el compuesto citotó?ico es un alcaloide de la vinca. Definición: El término "alcaloide de la vinca" según lo utilizado en la presente se refiere a compuestos alcaloides de la vinca o análogos de los compuestos alcaloides de la vinca según lo descrito en la presente, incluyendo iónicos, sal, solvato, isómeros, tautómeros, N-ó?idos, éster, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos (preferiblemente las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos , y más preferiblemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos), según lo descrito anteriormente. Antecedente Técnico: Los alcaloides de la vinca para el uso en las combinaciones de la invención son alcaloides de la vinca anti-tumorales relacionados con o derivados de extractos de la planta bígaro (Vinca rosea). Entre estos compuestos, la vinblastina y vincristina son agentes clínicos importantes para el tratamiento de leucemias, linfomas y cáncer testicular, y la vinorelbina tiene actividad contra el cáncer de pulmón y cáncer de mama. Actividad Biológica: Los compuestos alcaloides de la vinca de las combinaciones de la invención son agentes dirigidos a la tubulina y tienen actividad contra varios cánceres, particularmente un subconjunto de cánceres que incluye leucemias, linfomas, cáncer testicular, cáncer de pulmón y cáncer de mama. Problemas: Los alcaloides de la vinca sufren de efectos toxicológicos. Por ejemplo, la vinblastina causa la leucopenia que alcanza un nadir en 7 a 10 días después de la adminisfración del fármaco, después de lo cual la ocurre la recuperación dentro de un periodo de 7 días, mientras que la vincristina demuestra alguna toxicidad por ejemplo adormecimiento y temblores de las extremidades, pérdida de los reflejos profundos del tendón y debilidad de la musculatura de la extremidad distal. La vinorelbina tiene cierta to?icidad en forma de granulocitopenia pero solamente con trombocitopenia modesta y menos neurotoxicidad que otros alcaloides de la vinca. Hay por lo tanto una necesidad de aumentar la eficacia inhibidora de los alcaloides de la vinca anti-tumorales contra el crecimiento tumoral y también de proporcionar un medio para el uso de dosificaciones más bajas de los alcaloides de la vinca antitumorales para reducir el potencial de los efectos secundarios tóxicos adversos para el paciente. Preferencias: Los alcaloides antí-tumorales de la vinca preferidos para el uso de acuerdo con la invención incluyen vindesina, vinvesir, vinblastina, vincristina y vinorelbina. Los alcaloides de la vinca anti-tumorales particularmente preferidos para el uso de acuerdo con la invención incluyen la vinblastina, vincristina y vinorelbina referidos anteriormente. La vinblastina está disponible comercialmente por ejemplo como sal de sulfato para la inyección de Eli Lilly and Co bajo el nombre comercial Velban, y se puede preparar por ejemplo según lo descrito en la especificación de Patente Alemana No. 2124023 o por procesos análogo a los mismos. La vincristina está disponible comercialmente por ejemplo como sal de sulfato para la inyección de Eli Lilly and Co bajo el nombre comercial Oncovin y se puede preparar por ejemplo según lo descrito en la especificación de Patente Alemana anterior No. 2124023 o por los procesos análogos a los mismos. La vincristina está también disponible como una formulación liposómica bajo el nombre de Onco-TCS™. La vinorelbina está disponible comercialmente por ejemplo como sal de tartrato para la inyección de Glaxo Wellcome bajo el nombre comercial Navelbine y se puede preparar por ejemplo según lo descrito en la especificación de Patente Norteamericana No. 4307100, o por los procesos análogos a los mismos. Otros alcaloides de la vinca anti-tumorales se pueden preparar de manera convencional por ejemplo por los procesos análogos a los descritos anteriormente para vinoblastina, vincristina y vinorelbina. Otro alcaloide de la vinca preferido es vindesina. La vindesina es un derivado sintético de vinblastina del alcaloide catarantus dimérico, está disponible de Lilly bajo de el nombre comercial Eldisine y de Shionogi bajo el nombre comercial Fildesin. Los detalles de la síntesis de Vindesine son descritos en la Patente DE2415980 (1974) de Lilly y por C.J. Burnett y col., J. Med. Chem. 21, 88 (1978). Modalidades Específicas: En una modalidad, el compuesto del alcaloide de la vinca se selecciona de vinoblastina, vincristina y vinorelbina. En otra modalidad, el compuesto del alcaloide de la vinca es vinoblastina. Posología: El alcaloide de la vinca anti-tumoral se administra ventajoso en una dosificación de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, particularmente para vinblastina en una dosificación de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para vincristina en una dosificación de aproximadamente 1 a 2 mg/m2, y para vinorelbina en una dosificación de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 durante el transcurso del tratamiento. Estas dosificaciones se pueden administrar por ejemplo una, dos o más veces durante el transcurso del tratamiento, que se puede repetir por ejemplo cada 1, 14, 21 ó 28 días. 4. Taxanos En otra modalidad de la invención, el compuesto citotó?ico es un ta?ano. Definición: El término "compuesto de ta?ano" según lo utilizado en la presente se refiere a los compuestos de ta?ano o a análogos de los compuestos de ta?ano según lo descrito en la presente, incluyendo iónicos, sal, solvato, isómeros, tautómeros, N-ó?ídos, éster, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos (preferiblemente las sales o tautómeros o isómeros o N-ó?idos o solvatos de los mismos, y más preferiblemente, las sales o tautómeros o N-ó?idos o solvatos de los mismos), según lo descrito anteriormente. Antecedente Técnico: Los ta?anos son una clase de los compuestos que tienen el sistema de anillo de ta?ano y se relacionan con o se derivan de los e?tractos de ciertas especies de árboles del tejo (ta?us). Se ha encontrado que estos compuestos tienen actividad contra el crecimiento celular tumoral y ciertos compuestos en esta clase se han utilizado en la clínica para el tratamiento de varios cánceres. Así, por ejemplo, paclita?el es un diterpeno aislado de la corteza del árbol del tejo, Ta?us brevifolia, y se puede producir por síntesis parcial a partir de 10-acetilbacctin, un precursor obtenido de varas y ramas del tejo o por síntesis total, ver Holton y col., J. Am. Chem. Soc. 116; 1597-1601 (1994) y Nicholau y col., Nature 367:630 (1994).
Paclita?el ha mostrado actividad antineoplásfica y se ha establecido más recientemente que su actividad antitumoral se debe a la promoción de la polimerización de microtúbulos, Kumar N. J., Biol. Chem. 256: 1035-1041 (1981); Rowinsqui y col., J. Nati. Cáncer Inst. 82: 1247-1259 (1990); y Schiff y col., Nature 277: 655-667 (1979). Paclita?el ahora ha mostrado eficacia en varios tumores humanos en e?perimentos clínicos, McGuire y col., Ann. Int. Med., 111:273-279 (1989); Holmes y col., J. Nati. Cáncer Inst. 83: 1797-1805 (1991); Kohn y col. J. Nati. Cáncer Inst. 86: 18-24 (1994); y Kohn y col., American Socíety for Clinical Oncology, 12 (1993). Paclitaxel por ejemplo se ha utilizado para el tratamiento del cáncer ovárico y también del cáncer de mama. Otro compuesto de taxano que se ha utilizado en la clínica es docetaxel que se ha mostrado que tiene eficacia particular en el tratamiento del cáncer de mama avanzado. Doceta?el ha mostrado una mejor solubilidad en sistemas de e?cipientes que el paclita?el, por lo tanto aumentando la facilidad con la cual se puede manipular y utilizar en composiciones farmacéuticas. Actividad Biológica: Los compuestos de ta?ano de las combinaciones de la invención son agentes dirigidos a la fubulina y tienen actividad contra varios cánceres. Problemas: El uso clínico de ta?anos ha demostrado un índice terapéutico estrecho en muchos pacientes incapaces tolerar los efectos secundarios asociados a su uso. Hay por lo tanto una necesidad de aumentar la eficacia inhibidora de los compuestos de ta?ano contra el crecimiento tumoral y también de proporcionar un medio para el uso de dosificaciones más bajas de los compuestos de ta?ano para reducir el potencial de efectos secundarios tó?icos adversos para el paciente. Preferencias: Los compuestos de ta?ano preferidos para el uso de acuerdo con la invención incluyen paclita?el o doceta?el referidos en la presente. Paclita?el está disponible comercialmente por ejemplo bajo el nombre comercial Ta?ol de Bristol Myers Squibb y doceta?el está disponible comercialmente bajo el nombre comercial Ta?otere de Rhone-Poulenc Rorer.
Ambos compuestos y otros compuestos de ta?ano se pueden preparar de manera convencional por ejemplo según lo descrito en los documentos EP 253738, EP 253739 y WO 92/09589 o por los procesos análogos a los mismos. Modalidades Específicas: En una modalidad, el compuesto de ta?ano es paclita?el. En otra modalidad, el compuesto de ta?ano es docetaxel. Posología: El compuesto de taxano se administra ventajosamente en una dosificación de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial corporal, por ejemplo 75 a 250 mg/m2, particularmente para paclitaxel en una dosificación de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para docetaxel en apro?imadamente 75 a 150 mg/m2 durante el transcurso del tratamiento. Estas dosificaciones se pueden administrar por ejemplo una, dos o más veces durante el transcurso del tratamiento, que se puede repetir por ejemplo cada 7, 14, 21 ó 28 días. 5. Compuestos de Platino En otra modalidad de la invención, el compuesto citotó?ico es un compuesto de platino. Definición: El término "compuestos de platino" según lo utilizado en la presente se refiere a cualquier compuesto de platino que inhiba el crecimiento celular tumoral, que incluyen los compuestos de coordinación de platino, compuestos que proporcionan platino en forma de un ion y los análogos de compuestos de platino según lo descrito en la presente, incluyendo iónicos, sal, solvato, isómeros, tautómeros, N-ó?idos, éster, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos (preferiblemente las sales o tautómeros o isómeros o N-ó?idos o solvatos de los mismos, y más preferiblemente, las sales o tautómeros o N-ó?idos o solvatos de los mismos), según lo descrito anteriormente. Antecedente Técnico: En el tratamiento quimioterapéutico de cánceres, cisplatino (cis-diaminodicloroplatino (ii)) se ha utilizado con é?ito durante muchos años en el tratamiento de varios tumores malignos sólidos humanos de los por ejemplo, cáncer testicular, cáncer ovárico y cánceres de cabeza y cuello, vejiga, esófago y pulmón. Más recientemente, otros complejos de diamino-platino, por ejemplo carboplatina (diamino(1,1-ciclobutan-dicarbo?ilato)platino (II)), también han mostrado eficacia como agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de varios tumores malignos sólidos humanos, la carboplatino se aprobó para el tratamiento del cáncer ovárico. Un compuesto de platino anti-tumoral es o?aliplatino (L-OHP), un fármaco citotóxico basado en diamino-ciclohe?ano platino de tercera generación, que tiene el nombre químico (1 ,2-diaminociclohe?ano)o?alato-platino (II). Oxaliplatino se utiliza, por ejemplo, para el tratamiento del cáncer colorectal metastático, basado en su carencia de toxicidad renal y en una eficacia más alta en modelos preclínicos de cáncer en comparación a la cisplatino. Actividad Biológica: Los compuestos de platino de las combinaciones de la invención tienen actividad contra varios cánceres, en particular contra un subconjunto de cánceres incluyendo tumores malignos sólidos (por ejemplo cáncer testicular), cáncer ovárico, cáncer colorectal metastático y cánceres de cabeza y cuello, vejiga, esófago y pulmón. Problemas: Aunque el cisplatino y otros compuestos de platino se han utilizado ampliamente como agentes quimioterapéuticos en humanos, no son terapéuticamente efectivos en todos los pacientes o contra todos los tipos de tumores. Por otra parte, tales compuestos necesitan administrarse a niveles de dosificación relativamente altos que pueden conducir a problemas de to?icidad tal como daño del riñon. También, y especialmente con cisplatino, los compuestos causan náusea y vómito en pacientes a un grado variante, así como leucopenia, anemia y trombocitopenia. Hay por lo tanto una necesidad de aumentar la eficacia y también de proporcionar un medio para el uso de dosificaciones más bajas para reducir el potencial de los efectos secundarios tó?icos adversos para el paciente. Preferencias: Los compuestos de platino preferidos para el uso de acuerdo con la invención incluyen cisplatino, carboplatina y o?alíplatina. Otros compuestos de platino incluyen cloruro de cloro(dietilendiamino)-platino (II); dicloro(etilendiamino)-platino (I I); espiroplatino; ¡proplatino; d iamino(2-etilmalonato)platino (II) ; (1 ,2-diaminoc¡clohe?ano)malonatoplat¡no (II) ; (4-carboxiftalo)-(1 ,2-diaminociclohe?ano)platino (I I); (1 ,2-diaminociclohe?ano)-(isocitrato)platino (I I); (1 ,2-diaminociclohe?ano)-cis-(piruvato)platino (I I); onnaplatino; y tetraplatino. El cisplatino está d isponible comercialmente por ejemplo bajo el nombre comercial Plati nol de Bristol-Myers Squibb Corporation como polvo para la constitución con agua , solución salina estéril u otro veh ícu lo conveniente. El cisplatino se puede también preparar por ejemplo según lo descrito por G .B . Kauffman y D .O . Cowan , Inorg . Synth . 7, 239 (1963) , o por los procesos análogos a los mismos. El carboplatino está disponible comercialmente por ejemplo de Bristol Myers Squibb Corporation bajo el nombre comercial Paraplatin , o se puede preparar por ejemplo según lo descrito en la especificación de Patente Norteamericana No. 4140707, o por los procesos a nálogos a los mismos . El o?aliplatino está disponible comercialmente por ejemplo de Sanofi-Synthelabo Ine bajo el nombre comercial Elo?atin , o se puede preparar por ejemplo según lo descrito en la especificación de Patente Norteamericana No . 4169846, o por los procesos análogos a los mismos. Otros compuestos de platino y sus composiciones farmacéuticas están disponibles comercialmente y/o se pueden preparar por técnicas convencionales . Modalidades Específicas: En una modalidad , el compuesto de platino se selecciona de cloruro de cloro(dietilendiamino)- platino (II); dicloro(etilend¡armino)-platino (II); espíroplatino; iproplatino; diamino(2-etilmalonato)platino (II); (1,2-diaminociclohe?ano)malonatoplatino (II); (4-carbo?iftalo)-(1 ,2-diaminociclohe?ano)platino (II); (1 ,2-diaminociclohe?ano)-(isocitrato)platino (II); (1 ,2-diaminociclohe?ano)-cis- (?iruvato)platino (II); onnaplatino; tetraplatino, cisplatino, carboplatino y o?aliplatino. En otra modalidad, el compuesto de platino es un compuesto distinto de cisplatino, por ejemplo un compuesto de platino tal como cloruro de cloro(dietilendiamino)-platino (II); dicloro(etilendiamino)-platino (II); espiroplatino; iproplatino; diamino(2-etilmalonato)platino (II); (1,2-diaminociclohe?ano)malonatoplatino (II); (4-carbo?iftalo)-(1 ,2-diaminociclohe?ano)platino (II); (1 ,2-diaminociclohe?ano)- (isocitrato)platino (II); (1 ,2-diaminociclohe?ano)-cis-(piruvato)platino (II); onnaplatino; tetraplatino, cisplatino, carboplatino o o?aliplatino, seleccionado preferiblemente de carboplatino y de o?aliplatino. Posología: El compuesto de coordinación de platino se administra ventajosamente en una dosificación de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial corporal, por ejemplo 50 a 400 mg/m2 particularmente para cisplatino en una dosificación de apro?imadamente 75 mg/m2, para carboplatino en apro?imadamente 300 mg/m2 y para o?aliplatino en apro?imadamente 50-100 mg/m2. Estas dosificaciones se pueden administrar por ejemplo una, dos o más veces durante el transcurso del tratamiento, que se puede repetir por ejemplo cada 7, 14, 21 ó 28 días. 6. Inhibidores de Topoisomerasa 2 En otra modalidad de la invención, el compuesto citotó?ico es un inhibidor de topoisomerasa 2. Definición: El término "inhibidor de topoisomerasa 2" según lo utilizado en la presente se refiere al inhibidor de topoisomerasa 2 o análogos del inhibidor de topoisomerasa 2 según lo descrito anteriormente, que incluye iónicos, sal, solvato, isómeros, tautómeros, N-ó?idos, éster, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos (preferiblemente las sales o tautómeros o isómeros o N-ó?idos o solvatos de los mismos, y más preferiblemente, las sales o tautómeros o N-ó?idos o solvatos de los mismos), según lo descrito anteriormente. Antecedente Técnico: Una clase importante de fármacos anticáncer es los inhibidores de la enzima topoisomerasa 2 que causa rupturas en el filamento doble para liberar la acumulación de tensión durante la transcripción y traducción de ADN. Los compuestos que inhiben la función de esta enzima son por lo tanto cítotó?icos y útiles como agentes anticáncer. Entre los inhibidores de topoisomerasa 2 que se han desarrollado y utilizado en la quimioterapia del cáncer están las podofiloto?inas. Estos fármacos actúan por un mecanismo de acción que implica la inducción de rupturas del filamento de ADN por una interacción con la topoisomerasa 2 de ADN o la formación de radicales libres. La podofilloto?ina, que se e?trae de la planta mandragora, es el compuesto madre de él cual se han desarrollado dos glucósidos que muestran actividad terapéutica significativa en varios neoplasmas humanos, incluyendo la leucemia pediátrica, carcinomas pequeños de célula pequeña del pulmón, tumores testiculares, enfermedad de Hodgkin, y linfomas de célula grande. Estos derívados son el etopósído (VP-16), que tienen el nombre químico 9-[4,6-0-(R)-etiliden-ß-D-glucopiranoside] de 4'-demetilpipodofiloto?ina, y el tenipósido (VM-26), que tiene el nombre químico 9-[4,6-0-(R)-etiliden-ß-D-glucopiranoside] de 4'-demetilpipodofíloto?ina. El etopósido y tenipósido, sin embargo, sufren de ciertos efectos secundarios tó?icos especialmente mielosupresión. Otra clase importante de inhibidores de topoisomerasa 2 es los derivados de antraciclina que son agentes anti-tumorales importantes y comprenden los antibióticos obtenidos del hongo caesius de las variedades de Streptomyces peuticus y sus derivados, caracterizados porque tienen una estructura del anillo de tetraciclina con un azúcar inusual, daunosamina, unido por una unión glucosídica. Entre estos compuestos, los usados más ampliamente incluyen daunorubicína, que tiene el nombre químico 7-(3-amino-2,3,6-trideo?i-L,-li?ohe?osilo?í)-9-acetil-7,8,9,10-tetrahidro-6,9,11-trihidro?i-4-metho?i-5,12-naftacenquinona, do?orubicina, que tiene el nombre químico 10-[(3-amino-2,3,6-trideo?i-a-L-li?ohe?opiranosil)o?í]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11- trihidro?i-8-(hídro?ilacetil)-l-meto?i-5,12-naftacendiona y idarubicina que tiene el nombre químico 9-acetil-[(3-amino-2,3,6-trideo?i-a-L-li?ohe?opiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,9,11-trihidro?i-5,12-naftacendiona. La daunorubicina y idarubicina se han utilizado principalmente para el tratamiento de leucemias agudas mientras que do?orubicina e?hibe una actividad más amplia contra neoplasmas humanos, incluyendo una variedad de tumores sólidos particularmente cáncer de mama. Otros derivado de antraciclina que es útil en la quimioterapia del cáncer es epirubicina. La epirubicina, que tiene el nombre químico (8S-cis)-10-[(3-amino-2,3,6-trideo?í-a-L-arabino-he?opiranosil)o?i]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11 -trihidro?i-8-(hidro?iacetil)-1 -meto?i-5,12-naftacendiona, es un análogo de do?orubicina que tiene una trayectoria catabólica que implica la glucuronidación, mediante la uridina difosfato glucuronil transferasa en el hígado (distinta que para do?orubicína), que se cree que es el motivo de su vida promedio más corta y su cardioto?icidad reducida. El compuesto se ha utilizado para el tratamiento de varios cánceres incluyendo el cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer de mama avanzado y carcinoma de la vejiga pero sufre de los efectos secundarios de la mielosupresión y cardioto?ícidad. El último efecto secundario es común de los derivados de antraciclina que e?hiben generalmente una cardiomíopatía severa a dosis más altas, que limita las dosis en las cuales estos compuestos se pueden administrar. Un tipo adicional de inhibidor de topoisomerasa 2 es representado por la mito?antrona, que tiene el nombre químico 1 ,4-dihidro?i-5,8-bis[[2-[(2-hidroxietil)amino]etil]amino]-9,10-antracenediona, y se utiliza para el tratamiento de esclerosis múltiple, linfoma de no de Hodgkin, leucemia mielogenosa aguda, y tumores de mama, próstata e hígado. Otros incluyen losoxantrona y actinomicina D. Los efectos secundarios de la administración de mito?antrona incluyen la mielosupresión, náusea, vómito, estomatitis, alopecia, pero menos cardioto?icidad que las antraciclinas. Actividad Biológica: Los inhibidores de topoisomerasa 2 de las combinaciones de la invención tienen actividad contra varios cánceres según lo descrito anteriormente. En particular, tienen actividad contra un subconjunto de cánceres incluyendo la leucemia (por ejemplo leucemias agudas), carcinomas de célula pequeña del pulmón, tumores testiculares, enfermedad de Hodgkin, linfomas de célula grande, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer de mama avanzado y carcinoma de vejiga. Problemas: Esta clase de compuesto citotóxico se asocia a efectos secundarios, según lo mencionado anteriormente. Así, hay una necesidad de proporcionar un medio para el uso de dosificaciones más bajas para reducir el potencial de los efectos secundarios tóxicos adversos para el paciente.
Preferencias: Los compuestos del inhibidor de topoisomerasa 2 preferidos para el uso de acuerdo con la invención incluyen derivados de antraciclina, mitoxantrona y derivados de podofilotoxina según lo definido en la presente. Los derivados de antraciclina anti-tumorales preferidos para el uso de acuerdo con la invención incluyen daunorubícína, do?orubicína, ¡darubicina y epirubicina referidos anteriormente. La daunorubicina está disponible comercialmente por ejemplo como sal de clorhidrato de Bedford Laboratories bajo el nombre comercial Cerubidine, o se puede preparar por ejemplo según lo descrito en la especificación de Patente Norteamericana No. 4020270, o por los procesos análogos a los mismos. La do?orubícina está disponible comercialmente por ejemplo de Pharmacia y de Upjohn Co bajo el nombre comercial Adriamycin, o se puede preparar por ejemplo según lo descrito en la especificación de Patente Norteamericana No. 3803124, o por los procesos análogos a los mismos. Los derivados de do?orubicina incluyen clorhidrato de do?orubicína pegílado y citrato de do?orubicina encapsulado en liposomas. El clorhidrato de do?orubicina pegilado está disponible comercíalmente de Schering-Plough Pharmaceuticals bajo el nombre comercial Caeil?; el citrato de do?orubicina encapsulado en liposomas está disponible comercialmente por ejemplo de Elan Corporation bajo el nombre comercial Myocet. La Idarubicina está disponible comercialmente por ejemplo como sal de clorhidrato de Pharmacia y U pjoh n bajo el nombre comercial Idamicina , o se puede preparar por ejemplo según lo descrito en la especificación de Patente Norteamericana No . 4046878, o por los procesos análogos a los mismos. Epirubicin está disponible comercialmente por ejemplo de Pharmacia y U pjoh n C o bajo el nombre comercial Pharmorubicin , o se puede preparar por ejemplo según lo descrito en la especificación de Patente N orteamericana No 405851 9, o por los procesos análogos a los mismos. La mito?antrona está disponible comercialmente por ejemplo de OSI Pharmaceuticals , bajo el nombre comercial Nova ntrone, o se puede preparar por ejemplo según lo descrito en la especificación de Patente Norteamericana No . 4197249, o por los procesos análogos a los mismos. Otros derivados anti-tumorales de antraciclina se pueden preparar de manera convencional por ejemplo por los procesos análogos a los descritos anteriormente para los derivados de antracicli na específicos. Los derivados de podofiloto?ina anti-tumorales preferidos para el uso de acuerdo con la invención incluyen etopósido y tenipósido referidos anteriormente. El etopósido está dispon ible comercialmente por ejemplo de Bristol-Myers Squibb Co bajo el nombre comercial VePesid , o se puede preparar por ejemplo según lo descrito en la especificación de Patente Europea No. 1 1 1 058 , o por los procesos análogos a los mismos. El tenipósido está disponible comercialmente por ejemplo de Bristol-Myers Squibb Co bajo el nombre comercial Vumon, o se puede preparar por ejemplo según lo descrito en la especificación de Patente PCT No. WO 93/02094, o por los procesos análogos a los mismos. Otros derivados de podofiloto?ina anti-tumorales se pueden preparar de manera convencional por ejemplo por los procesos análogos a los descritos anteriormente para el etopósido y tenipósido. Modalidades Específicas: En una modalidad, el inhibidor de topoisomerasa 2 es un derivado de antraciclina, mito?antrona o un derivado de podofiloto?ina. En otra modalidad, el inhibidor de topoisomerasa 2 se selecciona de daunorubicina, do?orubicina, idarubicina y epirubicina. En una modalidad adicional, el inhibidor de topoisomerasa 2 se selecciona del etopósido y tenipósido. Así, en una modalidad preferida, el inhibidor de topoisomerasa 2 es un etopósido. En otra modalidad, el inhibidor de topoisomerasa 2 es un derivado de antraciclina distinto de doxorubicina, por ejemplo un inhibidor de topoisomerasa 2 tal como daunorubicina, idarubicina y epirubicina. Posología: El derivado de antraciclina anti-tumoral se administra ventajosamente en una dosificación de 10 a 150 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial corporal, por ejemplo 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorubicina en una dosificación de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para daunorubicina en una dosificación de aproximadamente 25 a 45 mg/m2, para idarubicina en una dosificación de aproximadamente 10 a 15 mg/m2 y para epirubicína en una dosificación de aproximadamente 100-120 mg/m2. La mito?antrona se administra ventajosamente en una dosificación de apro?imadamente 12 a 14 mg/m2 como una infusión intravenosa corta durante cada 21 días. El derivado de podofiloto?ina anti-tumoral se administra ventajosamente en una dosificación de 30 a 300 mg/m2 del área superficial corporal, por ejemplo 50 a 250 mg/m2 particularmente para el etopósido en una dosificación de apro?imadamente 35 a 100 mg/m2, y para el tenipósido en apro?imadamente 50 a 250 mg/m2. Las dosificaciones observadas anteriormente se pueden administrar generalmente por ejemplo una, dos o más veces durante el transcurso del tratamiento, que se puede repetir por ejemplo cada 7, 14, 21 ó 28 días. El antibiótico de bleomicina también se puede utilizar como agente citotó?ico como un compuesto ancilar de acuerdo a la invención. 7. Inhibidores de Señalización En otra modalidad de la ¡nvención, la combinación comprende un inhibidor de señalización. Definición: El término "inhibidor de señalización" según lo utilizado en la presente se refiere a inhibidores de señalización o análogos de inhibidores de señalización según lo descrito en la presente, incluyendo iónicos, sal, solvato, isómeros, tautómeros, N-ó?idos, éster, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos (preferiblemente las sales o tautómeros o isómeros o N-ó?idos o solvatos de los mismos, y más preferiblemente, las sales o tautómeros o N-ó?idos o solvatos de los mismos), según lo descrito anteriormente. Antecedente Técnico: Un tumor maligno es el producto de la proliferación celular incontrolada. El crecimiento celular es controlado por un balance delicado entre los factores de promoción de crecimiento y de inhibición de crecimiento. En el tejido normal, la producción y actividad de estos factores, resulta en el crecimiento celular diferenciado de una manera controlada y regulada que mantiene la integridad y funcionamiento normales del órgano. La célula maligna ha evadido este control; el balance natural se altera (vía una variedad de mecanismos) y no se regula, y ocurre el crecimiento celular anormal. Un conductor del crecimiento es el factor de crecimiento epidérmico (EGF), y el receptor para EGF (EGFR) ha estado implicado en el desarrollo y progreso de un número de tumores sólidos humanos incluyendo los de pulmón, mama, próstata, colón, ovario, cabeza y cuello. El EGFR es un miembro de una familia de cuatro receptores, es decir EGFR (HER1 o ErbB1), ErbB2 (HER2/neu), ErbB3 (HER3), y ErbB4 (HER4). Estos receptores son proteínas grandes que se ubican en la membrana celular, cada uno tiene un dominio de unión de ligando e?terno específico, dominio transmembrana y un dominio interno que tiene actividad de la enzima tirosina cinasa. Cuando EGF se une a EGFR, activa la tirosina cinasa, accionando las reacciones que causan que las células crezcan y se multipliquen. El EGFR se encuentra a niveles anormalmente altos en la superficie de muchos tipos de células cancerígenas, que pueden dividirse e?cesivamente en presencia de EGF. La inhibición de la actividad de EGFR por lo tanto ha sido un objetivo de la investigación quimioterapéutica en el tratamiento del cáncer. Tal inhibición se puede efectuar por interferencia directa con el EGFR objetivo en la superficie celular, por ejemplo mediante el uso de anticuerpos, o inhibiendo la actividad de la tirosina cinasa asociada al receptor activado. Los ejemplos de anticuerpos que se dirigen a EGFR, son los anticuerpos monoclonal trastuzumab y cetu?imab. Se ha mostrado que la amplificación de la proteína del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) en carcinomas de mama primarios, se correlaciona con un pronóstico clínico pobre para ciertos pacientes. El trastuzumab es un anticuerpo kappa de lgG1 monoclonal humanizado derivado de ADN recombinante altamente purificado que se une con alta afinidad y especificidad al dominio extracelular del receptor HER2. Los estudios preclínicos in vitro e in vivo han mostrado que la administración de trastuzumab solo o en combinación con paclitaxel o carboplatino inhibe significativamente el crecimiento de las líneas celulares derivadas del tumor de mama que sobree?presa el producto del gen HER2. En estudios clínicos se ha mostrado que trastuzumab tiene actividad clínica en el tratamiento del cáncer de mama. Los efectos nocivos más comunes del trastuzumab son fiebre y frialdad, dolor, astenia, náusea, vómito, diarrea, dolor de cabeza, dispnea, rinitis, e insomnio. Se ha aprobado trastuzumab para el tratamiento del cáncer de mama metastático que implica la sobre-e?presión de la proteína HER2 en los pacientes que han recibido uno o más regímenes de quimioterapia. Se ha utilizado cetu?imab para el tratamiento del cáncer colorectal resistente a irotecan. También se evaluó como un solo agente y en combinación con otros agentes para el uso en el tratamiento de una variedad de otros cánceres por ejemplo cáncer de cabeza y cuello, carcinoma pancreático metastático, y cáncer de pulmón de célula no pequeña. La administración de cetu?imab puede causar efectos secundarios graves, que pueden incluir dificultad al respirar y tensión sanguínea baja. Los ejemplos de los agentes que se dirigen a la actividad de la tirosina cinasa de EGFR incluyen gefitinib y eriotinib de los inhibidores de tirosina cinasa. Gefitinib que tiene el nombre químico 4-(3-cloro-4-fluoroanílino)-7-meto?i-6-(3-morfolinopropo?i)quinazolina, se utiliza para el tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña, y también está en desarrollo para otros tumores sólidos que sobre-e?presan los receptores de EGF tal como cáncer de mama y colorectal. Se ha encontrado que los pacientes que reciben gefitinib pueden desarrollar la enfermedad de pulmón intersticial que causa la inflamación dentro del pulmón. La irritación ocular también se ha observado en los pacientes que reciben gefitinib. El eriotinib, que tiene el nombre químico N-(3-etinil-fenil)-6,7-bis(2-meto?ieto?i)-4-quinazolina, también se ha utilizado para el tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña, y se está desarrollando para el tratamiento de varios otros tumores sólidos tal como cáncer pancreático, los efectos secundarios más comunes son salpullido, pérdida de apetito y fatiga; se ha descrito que un efecto secundario más grave es la enfermedad de pulmón intersticial. Otro factor del crecimiento que ha recibido atención como un objetivo de la investigación anticáncer, es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El VEGF actúa vía la asociación con una familia de los receptores de superficie celular y es un regulador esencial de la vasculogénesis durante los procesos angiogénicos incluyendo la cicatrización de herida, retinopatía, psoriasis, trastornos inflamatorios, crecimiento tumoral y metástasis. Los estudios han mostrado que la sobre-e?presión de VEGF está asociada fuertemente a la invasión y metástasis en la enfermedad maligna humana. Un ejemplo de un anticuerpo que se dirige al sistema del receptor de VEGF/VEGF, es el anticuerpo monoclonal bevacizumab que es un anticuerpo de lgG1 monoclonal humanizado recombinante que se une a e inhibe el factor de crecimiento VEGF. El bevacizumab se ha utilizado para el tratamiento del cáncer colorectal, por ejemplo en combinación con 5-fluorouracilo. Bevacizumab también se está desarrollando como tratamiento potencial para otros tumores sólidos tal como cáncer de mama metastático, cáncer de pulmón metastático de célula no pequeña y carcinoma celular renal. Los acontecimientos adversos más serios que se asociaron al bevacizumab, incluyen perforaciones gastrointestinales, crisis hipertensas, síndrome nefrótíco y paro cardíaco congestivo. Otros agentes terapéuticos en el desarrollo que se dirigen a la acción de VEGF en puntos alternos en la cascada de transducción de señal iniciada por este factor de crecimiento, incluyen sunitinib que es comercializado bajo el nombre comercial Sutenf de Sugen/Pfizer e inhibe la actividad de la cinasa del receptor de VEGF. Sutent ha demostrado eficacia en los e?perimentos de Fase lll en tumores gastrointestinales. Otro factor del crecimiento de importancia en el desarrollo tumoral es el factor de crecimiento derivado de la plaqueta (PDGF) que comprende a una familia de factores de crecimiento del péptido que señala a través de los receptores de tirosina cinasa de la superficie celular (PDGFR) y estimula varias funciones celulares incluyendo el crecimiento, proliferación, y diferenciación. La e?presión de PDGF se ha demostrado en un número de diferentes tumores sólidos incluyendo glioblastomas y carcinomas de próstata. El mesilato de imatinib del inhibidor de tirosina cinasa, que tiene el nombre q u ímico metansulfonato de 4-[(4-meti 1-1 -pipe razin ¡l)met¡l]-N-[4-metil-3-[[4-(3-p¡ ridini l)-2-ilpiridinil]amino]-fen il]benzamida , bloquea la actividad de la oncoproteína Bcr-Abl y c-Kit del receptor de tirosina cinasa de la superficie celular, y mientras que tal es aprobado pa ra el tratam iento de la leucemia mieloíde crón ica y tumores estromales gastrointestinales. El mesilato de I matinib también es un in h ibidor potente de cinasa de PDG FR y se está evaluando actualmente para el tratamiento de la leucemia mielomonocítica crónica y glioblastoma multiforme, basado en la evidencia en estas enfermedades de activar las mutaciones en PDGFR. Los acontecimientos adversos relacionados al fármaco reportados con más frecuencia fueron edema, náusea , vómito, calambres y dolor musculoesquelético. Un objetivo del factor de crecimiento adicional para la quimioterapia del cáncer es la inhibición de Raf que es una enzima esencial en la trayectoria de transducción de la señal que acciona el crecimiento celular. La activación anormal de ésta trayectoria es u n factor común en el desarrollo de la mayoría de los cánceres, incluyendo dos tercios de los melanomas. Bloqueando la acción de la Raf cinasa , puede ser posible invertir el progreso de estos tumores. U n in hibidor tal es sorafenib (Bay 43-9006) que tiene el nombre qu ímico 4-(4-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)ureido)feno?i)-N2-metilpiridina-2-carbo?amida .
Sorafenib se dirige a la trayectoria de señalización de Raf para inhibir la proliferación celular y las cascadas de señalización de VEGFR/PDGFR para inhibir la angiogénesis del tumor. La Raf cinasa es una enzima específica en el trayectoria de Ras. Las mutaciones en el gen Ras ocurren en apro?imadamente 20 por ciento de todos los cánceres humanos, incluyendo 90 por ciento de cánceres pancreáticos, 50 por ciento de cánceres de colón y 30 por ciento de cánceres de pulmón de célula no pequeña. Sorafenib se investigó para el tratamiento de un número de cánceres incluyendo el cáncer de hígado y riñon. Los efectos secundarios más comunes del sorafenib son dolor, hinchazón, enrojecimiento de las manos y/o pies, y también erupción, fatiga y diarrea. Actividad Biológica: Los inhibidores de señalización de las combinaciones de la invención son inhibidores específicos de las proteínas de señalización celular según lo descrito anteriormente y tienen actividad contra varios cánceres. Las combinaciones de los compuestos de fórmula I con los inhibidores de señalización pueden ser benéficas en el tratamiento y diagnosis de muchos tipos de cáncer. La combinación con un agente molecular dirigido tal como un inhibidor de señalización (por ejemplo Iressa, Avastin, Herceptinaa, o Gleevec™) encontraría su uso particular en relación a los cánceres que expresan o han activado el objetivo molecular relevante tal como el receptor de EGF, receptor de VEGF, ErbB2, BCRabl, c-kit, PDGF. La diagnosis de tales tumores se podría realizar usando las técnicas conocidas por un experto en la técnica y según lo descrito en la presente tal como RTPCR y FISH. Problemas: Hay una necesidad de aumentar la eficacia inhibidora de los inhibidores de señalización contra el crecimiento tumoral y también proporcionar un medio para el uso de dosificaciones más bajas de los inhibidores de señalización para reducir el potencial de los efectos secundarios tó?icos adversos para el paciente. Preferencias: Los inhibidores de señalización preferidos para el uso de acuerdo con la invención incluyen los anticuerpos que se dirigen a EGFR tal como los anticuerpos monoclonales trastuzumab y cetuximab, los inhibidores de tirosina cinasa de EGFR tal como gefitinib y eriotinib, el anticuerpo dirigido a VEGF es bevacizumab, el inhibidor de PDGFR tal como mesilato de imatinib y el inhibidor de Raf tal como sorafenib referidos en la presente. Los anticuerpos preferidos que se dirigen a EGFR incluyen los anticuerpos monoclonales trastuzumab y cetuximab. Trastuzumab está disponible comercialmente de Genentech Ine bajo el nombre comercial Herceptina, o se puede obtener según lo descrito en la especificación de Patente Norteamericana No. 5821337. Cetuximab está disponible comercialmente de Bristol-Myers Squibb Corporation bajo el nombre comercial Erbitu?, o se puede obtener según lo descrito en la especificación de Patente Los inhibidores preferidos de tirosina cinasa de EGFR incluyen gefitinib y eriotinib. Gefitinib está disponible comercialmente de AstraZeneca pie bajo el nombre comercial Iressa, o se puede obtener según lo descrito en la especificación de Patente PCT No. WO 96/33980. Eriotinib está disponible comercialmente Pfizer Ine bajo el nombre comercial Tarceva, o se puede obtener según lo descrito en la especificación de Patente PCT No. WO 96/30347. Un anticuerpo preferido dirigido a VEGF es bevacizumab que está disponible comercialmente Genentech Ine bajo el nombre comercial Avastin, o se puede obtener según lo descrito en la especificación de Patente PCT No. WO 94/10202. Un inhibidor de PDGFR preferido es mesilato de imatínib que está disponible comercialmente de Novartís AG bajo el nombre comercial Gleevec™ (también conocido como Glivec®), o se puede obtener según lo descrito en la especificación de Patente Europea No.564409. Un inhibidor de Raf preferido es sorafenib que está disponible de Bayer AG, o se puede obtener según lo descrito en la especificación de Patente PCT No. WO 00/42012. Modalidades Específicas: En una modalidad, el inhibidor de señalización es gefitinib (Iressa). En otras modalidades el inhibidor de señalización se selecciona de trastuzumab, cetu?imab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, mesilato de imatinib y sorafenib. Posología: Con respecto a los anticuerpos de EGFR, éstos se administran generalmente en una dosificación de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, trastuzumab que es administrado ventajosamente en una dosificación de 1 a 5 mg/m2 del área superficial corporal, particularmente 2 a 4 mg/m2; cetu?umab se administra ventajosamente en una dosificación de apro?imadamente 200 a 400 mg/m2, preferiblemente apro?imadamente 250 mg/m2. Con respecto a los inhibidores de tirosina cinasa de EGFR, éstos se administran generalmente en una dosificación oral diaria 100 a 500 mg, por ejemplo gefitinib en una dosificación de apro?imadamente 250 mg y eriotinib en una dosificación apro?imadamente 150 mg. Con respecto al anticuerpo monoclonal de VEGF bevacizumab, éste se administra generalmente en una dosificación de apro?imadamente 1 a 10 mg/kg por ejemplo de aproximadamente 5 mg/kg. Con respecto inhibidor de PDGF imatinib, éste se administra generalmente en una dosificación de aproximadamente 400 a 800 mg por día preferiblemente apro?imadamente 400 mg por día. Con respecto al inhibidor de Raf sorfenib, éste todavía está bajo evaluación pero una dosificación posible es de apro?imadamente 800 mg diarios. Estas dosificaciones se pueden administrar por ejemplo una, dos o más veces durante el transcurso del tratamiento, que se puede repetir por ejemplo cada 7, 14, 21 ó 28 días. Inhibidores de la Trayectoria de PKB Otra clase preferida del inhibidor de señalización para el uso en las combinaciones de la invención es los inhibidores de la trayectoria de PKB. Los inhibidores de la trayectoria de PKB son los que inhiben la activación de PKB, la actividad de cinasa por sí misma o modulan los objetivos descendentes, bloquean los efectos proliferativos y de supervivencia celular de la trayectoria. Las enzimas objetivo en el trayectoria incluyen la osfatidil-inositol 3-cinasa (PI3K), PKB por sí misma, la objetivo mamífero de rapamicína (MTOR), cinasa PDK-1 y p70 S6 y desplazamiento de Forkhead. Varios componentes de la trayectoria de Pl 3-cinasa/PKB/PTEN están implicados en la oncogénesis. Además de la tirosina cinasas del receptor de factor de crecimiento, la adherencia celular dependiente de la integrina y los receptores acoplados a la proteína G activan la Pl 3-cinasa directa e indirectamente a través de las moléculas adaptadoras. La pérdida funcional de PTEN (el gene supresor del tumor mutado más comúnmente en el cáncer después de p53), las mutaciones oncogénicas en Pl 3-cinasa, amplificación de Pl 3-cinasa y la sobre-e?presión de PKB se han establecido en muchas dolencias. Además, la señalización persistente a través de la trayectoria de Pl 3-cinasa/PKB mediante el estímulo del receptor de factor de crecimiento similar a la insulina , es un mecanismo de resistencia a los in hibidores del receptor de factor de crecimiento epidérmico.
El descubrimiento de mutaciones no aleatorias, somáticas en el gen q ue codifica p1 10a en un intervalo de tumores h umanos sug iere u na función oncogénica de la enzima Pl 3-cinasa mutada (Samuels , y col . , Science, 304 554, abril 2004). Las mutaciones en p1 10a ya se han detectado en los siguientes tumores humanos: colón (32%), hepatocelular (36%) y cáncer endometroíde y de células claras (20%). p1 10a ahora es el gene mutado más comúnmente de los tumores de mama (25-40%). Los desplazamientos de la familia Forkhead ocurren frecuentemente en la leucemia aguda. La trayectoria de Pl 3-cinasa/PKB/PTEN es así una objetivo atractivo para el desarrollo del fármaco del cáncer puesto q ue se esperaría que tales agentes inh ibieran la proliferación y superaran la resistencia a los agentes citotóxicos en células cancerígenas. Los ejemplos de inhibidores de la trayectoria de PKB incluyen los inhibidores PI3K tal como los inh ibidores Semaphore, SF 1 126 y MTO R tal como los análogos de rapam icina. RAD 001 (everolimus) de Novartis es un derivado disponible oralmente de rapamicina del compuesto. El compuesto es un macrólido de novedad, que se está desarrollando como u n fármaco antiprolíferativo con aplicaciones como u n inmu nosu presor y agente anticáncer. RAD001 ejerce su actividad sobre la proliferación dependiente del factor de crecimiento de las células a través de su alta afinidad con una proteína del receptor intracelular, FKBP-12. El complejo FKBP-12/RAD001 resultante entonces se une con mTOR para inhibir los acontecimientos de señalización descendentes. El compuesto está actualmente en desarrollo clínico para una variedad amplia de indicaciones oncológicas. CCI 779 (temsirolemus) de Wyeth Pharmaceuticals y AP23573 de Ariad Pharmaceuticals son también análogos de rapamicina. AP23841 y AP23573 de Ariad Pharmaceuticals también se dirigen a mTOR. Los inhibidores de calmodulina de Harvard son inhibidores de desplazamiento de Forkhead. (Nature Reviews drug discovery, E?ploting the PI3K/AKT Pathway for Cáncer Drug Discovery; Bryan T. Hennessy, Debra L. Smith, Prahlad T. Ram, Yiling Lu y Gordon B. Mills; diciembre 2005, volumen 4; páginas 988-1004). Los inhibidores de la trayectoria de PKB preferidos para el uso en las combinaciones de la invención incluyen los inhibidores de PKB, según lo descrito más detalladamente posteriormente: Definición: El término "inhibidor de PKB" se utiliza en la presente para definir un compuesto que inhiba o module la proteína cinasa B (PKB), incluyendo iónicos, sal, solvato, isómeros, tautómeros, N-ó?idos, éster, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos (preferiblemente las sales o tautómeros o isómeros o N-ó?idos o solvatos de los mismos, y más preferiblemente, las sales o tautómeros o N-ó?idos o solvatos de los mismos), según lo descrito anteriormente.
Antecedente Técnico: KRX-0401 (Perifosine/NSC 639966) es una alquilfosfocolina heterocíclica sustituida sintética que actúa principalmente en las trayectorias de transducción de señal dirigidas a la membrana celular, que incluye la inhibición de la fosforilación de PKB. KRX-0401 se ha evaluado en estudios de la fase 1 como un fármaco anticáncer oral potencial. Las toxicidades que limitan la dosis incluyen náusea, vómito y fatiga. Las toxicidades gastrointestinales aumentaron en dosis más altas. Se planeó un e?perimento de la fase II en el sarcoma resistente. AP1-2/TCN es un inhibidor de molécula pequeña de la trayectoria de señalización de PKB en las células fumorales. Los ensayos clínicos de la fase I y II de API-2/TCN se han conducido en tumores avanzados. API-2/TCN e?hibíó algunos efectos secundarios, que incluyen hepatoto?icidad, hipertrigliceridemia, trombocitopenia, e hiperglucemia. Debido a sus efectos secundarios greves a altas dosis, API-2/TCN se ha limitado en la clínica. RX-0201 se está desarrollando como un inhibidor de la proteína cinasa AKT para el tratamiento de tumores sólidos. En julio de 2004, un ensayo de la fase I fue iniciado en pacientes con cánceres avanzados o metastatizados. Los datos de éste muestran que RX-0201 inhibió la sobre-expresión de Akt y suprimieron el crecimiento del cáncer en tumores del cerebro, mama, cerviz, hígado, pulmón, ovario, próstata y estómago, y fueron bien tolerados. En marzo de 2005, el estado US Orphan Drug había sido concedido a RX-0201 para varios tipos de tumores sólidos. Enzastaurin HCl (LY317615) suprime la angiogénesis y avanzó para el desarrollo clínico basado en la acfividad anti-angiogénica. Se describe como un inhibidor selectivo de PKCß. También tiene un efecto anti-tumoral directo, y suprime la fosforilación de GSK3ß. Se reivindica que SR-13668 es un inhibidor de AKT específico oralmente activo que inhibe significativamente fosfo-AKT en las células cancerígenas de mama in vitro e in vivo.
La valoración in vivo en ratones no mostró ningún efecto nocivos a dosis 10 veces más de lo necesario para la actividad antitumoral. PX-316 es un D-3-deoxi-fosfatídil-mio-inositol que se une al dominio de pH de PKB, quedándose en el citoplasma y así prevene la activación de PKB. La actividad anti-tumoral fue considerada en ?enoinjertos recientes y fue tolerada bien. Se han desarrollado los inhibidores alostéricos, selectivos de PKB basado en un núcleo 2,3-difenilquino?alina o un núcleo 5,6-difenilpirazin-2(1 H)-ona (Merck). KRX-0401: En un estudio de dosificación semanal de fase I conducido en Europa, la dosis de la fase II recomendada fue de 600/mg/semana. Los estudios subsiguientes conducidos en los Estados Unidos de Norteamérica han mostrado que las dosis mucho más altas son bien toleradas cuando las dosis se dividen y administran a intervalos de 4 a 6 horas. Además, se ha mostrado que KRX-0401 tiene una vida promedio muy larga en el intervalo de 100 horas. Esto hace muy convincente la posibilidad de un horario de dosificación intermitente no tóxico.
Un experimento de fase I de API-2 fue conducido usando un horario continuo de infusión de cinco días. Los niveles de dosis oscilaron de 10 mg/m2/día X 5 días a 40 mg/m2/día X 5 días. Inicialmente, los cursos fueron repetidos cada 3 a 4 semanas. Mientras que la toxicidad acumulativa se manifestó, el intervalo entre los cursos fue cambiado a cada 6 semanas. El horario recomendado para los estudios de fase II es 20 mg/m2/día durante 5 días cada 6 semanas. Un experimento de la fase II de TCN-P fue conducido en el carcinoma celular escamoso metastático o recurrente de la cerviz usando un horario de infusión continuo de cinco días. La dosis de inicio fue de 35 mg/m2 ? 5 días y los cursos fueron repetidos cada 6 semanas.
Los Inhibidores de PKB adicionales incluyen Perifosine de Kery? Biopharmaceuticals. Perifosine es un inhibidor oral de Akt que ejerce un efecto citotó?ico marcado sobre las líneas de células tumorales humanas, y se está probando actualmente en varios experimentos de la fase II para el tratamiento de los principales cánceres humanos. KRX-0401 (Perifosine/NSC 639966) tiene la estructura: Se puede preparado de acuerdo a la Publicación de Patente de Aste Medica DE4222910 o Publicación de Patente de Xenoport US2003171303.
API-2/TCN (Triciribine) tiene la estructura: Se puede ser preparar de acuerdo a la Publicación de Patente de Bodor WO9200988 o Publicación de Patente WO2003061385 de Ribafarm.
El clorhidrato de enzastaurina tiene la estructura: #HC1 Se puede preparar de acuerdo a la Publicación Patente de Eli Lilly WO2004006928.
SR 13668 tiene la estructura: Se puede preparar de acuerdo a la Publicación de Patente Internacional de SRl US2004043965. NL-71-101 tiene la estructura: Se puede preparar de acuerdo a la Publicación de Patente de Biochemistry (2002), 41 (32), 10304-10314 o de Peptor WO2001091754. DeveloGen (antes Peptor) está investigando NL-71-101, un inhibidor de la proteína cinasa B (PKB), para el tratamiento potencial del cáncer [466579], [539004]. Al principio del 2003, el compuesto experimentó la optimización inicial [495463]. En febrero de 2004, la compañía buscó la licencia a terceros de ciertos derechos de desarrollo para su programa de la proteína cinasa B [523638]. En el 2002, los datos fueron publicador mostrando que NL- 71-101 inhibió la actividad de PKB sobre PKA, PKG y PKC con valores Cl50 de 3.7, 9, 36 y 104 microM, respectivamente. NL-71-101 indujo la apoptosis en las células tumorales OVCAR-3, en las cuales PKB se amplifica a concentraciones de 50 y 100 microM [466579]. Este compuesto tiene la estructura: Modalidades Específicas: Las modalidades contempladas incluyen las combinaciones en las cuales el agente anticáncer es un inhibidor de PKB seleccionado de uno o más de los compuestos específicos descritos anteriormente. Formulaciones Farmacéuticas Mientras que es posible que los compuestos activos en las combinaciones de la invención sean administrados sin ningún e?cípientes o portadores farmacéuticos ane?os, es preferible que estén presentes en forma de composiciones farmacéuticas (por ejemplo formulaciones). Como tal, se pueden formular para la administración simultánea o secuencial. Donde se desean para la administración secuencial, se formularán comúnmente en composiciones separadas que pueden ser del mismo tipo o de un tipo diferente. Así, por ejemplo, los componentes de la combinación se pueden formular para la liberación por la misma ruta (por ejemplo por ruta oral o por inyección) o se pueden formular para la administración por diferentes rutas (por ejemplo una por ruta oral y otra por una ruta parenteral por ejemplo por inyección o infusión intravenosa). En una modalidad preferida el compuesto de piperidin-4-ílamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico y sus sales, particularmente sales de adición de ácido tal como ácido metansulfónico, sales de ácido acético y ácido clorhídrico se administran secuencialmente (antes o después) o simultáneamente con el compuesto ancilar. Preferiblemente el compuesto piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico y sus sales, particularmente sales de adición de ácido tal como ácido metansulfónico, ácido acético y sales de ácido clorhídrico se administran usando una formulación intravenosa según lo definido en la presente. Cuando tienen el propósito de administrarse simultáneamente, se pueden formular juntas o por separado y, según lo anterior, se pueden formular para la administración por la misma ruta o por diferentes rutas. Las composiciones comúnmente comprenden por lo menos un compuesto activo de la combinación junto con uno o más portadores, adyuvantes, e?cipientes, diluyentes, rellenos, amortiguadores, estabilizadores, conservadores, lubricantes, u otros materiales farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los e?pertos en la técnica. Las composiciones también pueden incluir otros agentes terapéuticos o profilácticos, por ejemplo agentes que reducen o alivian algunos de los efectos secundarios asociados a la quimioterapia. Los ejemplos particulares de tales agentes incluyen los agentes antieméticos y los agentes que previenen o disminuyen la duración de la neutropenia asociada a la quimioterapia y previenen las complicaciones que se presentan a partir de los nivelas «aducidos de glóbulos rojos o de leucocitos, por ejemplo eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de la colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), y factor de estimulación de la colonia de granulocitos (G-CSF). También se incluyen los agentes que inhiben la resorción ósea tal como agentes de bisfosfonato por ejemplo zoldronato, pamidronato e ibandronato, así como los agentes que suprimen las respuestas inflamatorias (tal como de?ametazona, prednisona, y prednisolona). También se incluyen los agentes usados para reducir los niveles sanguíneos de la hormona de crecimiento y IGF-I en pacientes con acromegalia tal como formas sintéticas de somatostatina de la hormona cerebral, que incluye acetato de octreotida que es un octapéptido de acción duradera con las propiedades farmacológicas que imitan las de somatostatina de la hormona natural. Además se incluyen los agentes tal como leucovorina, que se utiliza como un antídoto a los fármacos que por sí mismos disminuyen los niveles de ácido fólico, o ácido folínico. En una modalidad particular está la combinación de 5FU y leucovorina o 5FU y ácido folínico. Además el acetato de megestrol se puede utilizar para el tratamiento de los efectos secundarios incluyendo edema y episodios tromboembólicos. Por lo tanto en una modalidad las combinaciones adicionales ¡ncluyen un agente adicional seleccionado de eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de la colonia de gran ulocitos-macrófagos (G M-C SF) , factor de estimu lación de la colonia de granulocitos (G-CSF) , zoldronato , pamidronato, ibandronato, de?ametazona , prednisona , predn isolona , leucovorina , ácido folíníco y acetato de megestrol. En particular las combin aciones ad icionales incluyen un agente adicional seleccionado eritropoyetina (EPO) , factor de estimulación de la colonia de g ranulocitos-macrófagos (GM-CSF), factor de estimulación de la colonia de granulocitos (G-CSF) , zoldronato, pamidronato, de?ametazona, predn isona, prednisolona , leucovorina y ácido folínico tal como eritropoyetina (EPO) , factor de estimulación de la colonia de gran ulocitos-macrófagos (GM-CSF) , factor de estimulación de la colonia de gran ulocitos (G-CSF). El ácido zoledrónico está disponible de Novartis bajo el nombre comercial Zometa®. Se utiliza en el tratamiento de la metástasis ósea en u na variedad de tipos de tumores y para el tratamiento de la hipercalcemia . El pamid ronato de disodio (APD) disponible de Novartis bajo el nombre comercial Aredia es un inhibidor de la resorción ósea y se utiliza en el tratamiento de la h ipercalcemia moderada o severa. El pamid ronato de disod io es para inyección i ntravenosa.
Acetato de octreotida está disponible de Novartis como Sandostati n LAR® (acetato de octreotida para la suspensión inyectable) y Sandostatin® (acetato de octreotida para ampollas de inyección o para frascos). La octreotida se conoce químicamente como L-cisteinamida, D-fenilalanil-L-cisteinil-L-fenilalanil-D-triptofil-L-lisil-L-treonil-N-[2-hidro?i-1-(hidro?i-metil)propilo]-, (2,7)-disulfuro cíclico; [R-(R*,R*)]. Las formas sintéticas de somatostatina de la hormona cerebral, tal como octreotida, trabajan en el sitio del tumor. Se unen a los receptores sst-2/sst-5 para regular la secreción gastrointestinal de la hormona y para afectar el crecimiento tumoral. Así, la presente invención además proporciona las composiciones farmacéuticas, según lo definido anteriormente, y los métodos para elaborar una composición farmacéutica, que comprenden mezclar por lo menos un compuesto activo, según lo definido sobre, junto con uno o más portadores, e?cipientes, amortiguadores, adyuvantes, estabilizadores, u otros materiales farmacéuticamente aceptables, según lo descrito en la presente. El término "farmacéuticamente aceptable" según lo utilizado en la presente pertenece a los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que están, dentro del alcance del sano juicio médico, convenientes para el uso en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo humano) sin la to?icidad, irritación, respuesta alérgica e?cesivas, u otro problema o complicación, conmensuradas con una relación razonable de beneficio/riesgo. Cada portador, e?cipiente, etc. también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación.
Por consiguiente, en un aspecto adicional, la invención proporciona las combinaciones de un compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización y de un compuesto de fórmula (0) o un subgrupo de los mismos por ejemplo de las fórmulas (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos de los mismos según lo definido en la presente en forma de composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en cualquier forma conveniente para la administración oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, ótica, rectal, intra-vaginal, o transdérmica.
Donde las composiciones tienen el propósito de la administración parenteral, se pueden formular para la administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o para la liberación directa en un órgano o un tejido objetivo por inyección, infusión u otro medio de liberación. La liberación puede ser por la inyección de bolo, infusión a corto plazo o infusión a largo plazo y puede estar vía la liberación pasiva o a través de la utilización de una bomba de infusión conveniente. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen las soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antio?idante, amortiguadores, bacteriostatos, co-solventes, mezclas de solventes orgánicos, agentes complejos de ciclode?trina, agentes de emulsificación (para la formación y estabilización de formulaciones de emulsión), los componentes de liposómicos para formar los liposomas, polímeros gelificables para formar geles poliméricos, protectores de liofilización y combinaciones de los agentes, inter alia, que estabilizan el ingrediente activo en una forma soluble y producen la formulación isotónica con la sangre del recipiente deseado. Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral pueden también tomar la forma de suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir los agentes de suspensión y agentes de espesamiento (R.G. Strickly, Solubilizing E?cipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21 (2) 2004, p 201-230). Una molécula de fármaco que es ionizable se puede solubilizar a la concentración deseada mediante el ajuste del pH si el pKa del fármaco está suficientemente distante del valor de pH de la formulación. El intervalo aceptable es pH 2-12 para la administración intravenosa e intramuscular, pero el intervalo subcutáneo es pH 2.7-9.0. La solución pH es controlada por la forma de sal del fármaco, ácidos/bases fuertes tal como ácido clorhídrico o hidró?ido sodio, o por soluciones de los amortiguadores que incluyen pero no se limitan a las soluciones de amortiguación formadas a partir de glicina, citrato, acetato, maleato, succinato, histidina, fosfato, tris(hidro?imetil)aminometano (TRIS), o carbonato. La combinación de una solución acuosa y un solvente/tensioactivo orgánico soluble en agua (es decir, un co-solvente) se utiliza frecuentemente en formulaciones inyectables. Los solventes y tensioactivos orgánicos solubles en agua usados en la formulaciones inyectables incluyen pero no se limitan a propilenglicol, etanol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, glicerina, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona (NMP; Pharmasolve), dimetilsulfó?ido (DMSO), Solutol HS 15, Cremophor EL, Cremophor RH 60, y polisorbato 80. Tales formulaciones pueden generalmente estar, pero no siempre, diluidas antes de la inyección. El propilenglicol, PEG 300, etanol, Cremophor EL, Cremophor RH 60, y polisorbato 80 son solventes y tensioactivos miscibles en agua totalmente orgánicos usados en formulaciones inyectables disponibles comercialmente y se pueden utilizar en combinaciones entre sí. Las formulaciones orgánicas resultantes generalmente están diluidas por lo menos 2 veces antes del bolo IV o de la infusión IV. La solubilidad en agua alternativamente aumentada se puede alcanzar con la complejación molecular con ciclode?trinas. Los liposomas son vesículas esféricas cerradas integradas por las membranas bicapas de lípidos e?ternas y un núcleo acuosa interno y con un diámetro total de <100 µm. Dependiendo del nivel de hidrofobicidad, los fármacos hidrofóbicos moderados se pueden solubilizar por liposomas si el fármaco se encapsula o intercala dentro de la liposoma. Los fármacos hidrofóbicos también se pueden solubilizar por liposomas si la molécula de fármaco se convierte en una parte integral de la membrana bicapa de lípido, y en este caso, el fármaco hidrofóbico se disuelve en la porción del lípido de la bicapa del lípido. Una formulación de liposoma común contiene agua con fosfolípido en -5-20 mg/ml, un isotonicificador, un amortiguador de pH 5-8, y opcionalmente colesterol. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de una sola dosis o multidosis, por ejemplo ampollas y frascos sellados, y se pueden almacenar en una condición secada por aspersión (liofilizada) que requiere solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para las inyecciones, inmediatamente antes del uso. La formulación farmacéutica se puede preparar liofilizando un compuesto de fórmula (0), (10), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (VI I i) o (Vllli) y subgrupos del mismo según lo definido en la presente o sal de adición de ácido del mismo. La liofilización se refiere al procedimiento de criodesecación de una composición. La criodesecación y la liofilización por lo tanto se utilizan en la presente como sinónimos. Un proceso común es solubilizar el compuesto y la formulación resultante se clarifica, filtra estéril y transfiere asépticamente a los envases apropiados para la liofilización (por ejemplo frascos). En la caja de frascos, se tapan parcialmente con tapones Lyo. La formulación se puede enfría a congelamiento y someter a liofilización bajo condiciones estándares y después se tapa herméticamente formando una formulación de liófilo seca estable. La composición tendrá comúnmente un contenido de ag ua resid ual bajo, por ejemplo menos de 5% por ejemplo men os de 1 % en peso basado en el peso del liófilo. La formu lación de liofi lización puede contener otros excipientes por ejemplo, agentes espesantes, agentes dispersantes , amortiguadores, antioxidantes, conservadores , y aj ustadores de tonicidad . Los amortiguadores comunes incluyen fosfato, acetato , citrato y glicin a . Los ejemplos de antioxidantes incluyen ácido ascórbico , bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, monotioglicerol , tiourea, hidroxitol ueno butilado, anisol de h idro?ilo butilado , y sales de ácido etilendiamiletetraacético. Los conservadores pueden incluir ácido benzoico y sus sales , ácido sórbico y sus sales , alquilésteres de ácido para-hidro?ibenzoico, fenol , clorobutanol , alcohol de bencilo, timerosal , cloru ro de benzalconío y cloruro de cetilpirid inio. Los amortig uadores mencionados previamente, así como de?trosa y cloru ro de sodio, se pueden utilizar para el ajuste de la tonicidad en caso de ser necesario. Los agentes de voluminosidad se utilizan generalmente en la tecnolog ía de liofilización para facilitar el proceso y/o proporcionar la integ ridad de voluminosidad y/o mecánica a la torta liofilizada . El agente de voluminosidad significa un diluyente en forma de partículas sólido libremente soluble en agua, que cuando se co-liofil iza con el compuesto o sal del mismo, proporciona una torta liofilizada físicamente estable, un proceso de codesecación más óptima y una reconstitución completa y rápida. El agente de voluminosidad también se puede utilizar para hacer la solución isotónica. El agente de voluminosidad soluble en agua puede ser cualquiera de los materiales sólidos inertes farmacéuticamente aceptables usados comúnmente para la liofilización. Tales agentes de voluminosidadn incluyen, por ejemplo, azúcares tal como glucosa, maltosa, sucrosa, y lactosa; polialcoholes tal como sorbitol o manitol; aminoácidos tal como glicina; polímeros tal como polivinilpirrolidina; y polisacáridos tal como dextran. La relación del peso del agente de voluminosidad al peso del compuesto activo está comúnmente dentro del intervalo de apro?imadamente 1 a apro?imadamente 5, por ejemplo de apro?imadamente 1 a apro?imadamente 3, por ejemplo en el intervalo de apro?imadamente 1 a 2. Alternativamente se pueden proporcionar en forma de solución que se pueda concentrar y sellar en un frasco conveniente. La esterilización de las formas de dosificación puede ser vía filtración o sometiendo a autoclave los frascos y su contenido en las etapas apropiadas del proceso de formulación. La formulación suministrada puede requerir la dilusión o preparación adicional antes de la liberación por ejemplo de una dilusión en paquetes de infusión estéril convenientes.
Las soluciones y suspensiones de inyección e?temporáneas se pueden preparar a partir de polvos, granulos y tabletas estériles. En una modalidad preferida de la invención, la composición farmacéutica está en una forma conveniente para la administración intravenosa, por ejemplo por inyección o infusión.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la inyección parenteral también pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables así como polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes del uso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos convenientes incluyen agua, etanol, poiioles (tal como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), carbo?imetilcelulosa y mezclas convenientes de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva), y esteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos. Las composiciones de la presente invención también pueden contener adyuvantes tal como conservadores, agentes de fusión, agentes emulsificantes, y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar por la inclusión del vario agentes anti-bacterianos y antihongos, por ejemplo, paraben, clorobutanol, ácido sórbico de fenol, y similares. También se puede deseat incluir agentes isotónícos tal como azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede lograr por la inclusión de agentes que retrasan la absorción tal como monoestearato de aluminio y gelatina. Si un compuesto no es estable en medios acuosos o tiene solubilidad baja en medios acuosos, se puede formular como un concentrado en solventes orgánicos. El concentrado entonces se puede diluir a una concentración más baja en un sistema acuoso, y puede ser suficientemente estable para un período de tiempo corto durante la dosificación. Por lo tanto en otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una solución no acuosa integrada completamente por uno o más solventes orgánicos, que se pueden dosificar como está o diluir más comunmente con un e?cipiente intravenoso conveniente (solución salina, dextrosa; amortiguada o no amortiguada) antes de la administración (solubilizando los excipientes en formulaciones orales e inyectables, Pharmaceutical Research, 21 (2), 2004, p 201-230). Los ejemplos de solventes y tensíoactivos son propilenglicol, PEG300, PEG400, etanol, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona (NMP, Pharmasolve), glicerina, Cremophor EL, Cremophor RH 60 y polisorbato. Las soluciones no acuosas particulares se componen de 70-80% de propilenglicol, y 20-30% etanol. Una solución no acuosa particular se compone de 70% propilenglicol, y 30% etanol. Otra es 80% propilenglicol y 20% etanol. Estos solventes se utilizan normalmente en la combinación y generalmente se diluyen por lo menos 2 veces antes del bolo intravenoso o infusión intravenosa. Las cantidades comunes para las formulaciones de bolo intravenosas son -50% de glicerina, propilenglicol, PEG300, PEG400, y -20% para etanol. Las cantidades comunes para las formulaciones de infusión intravenosa son -15% glicerina, 3% DMA, y -10% propilenglicol, PEG300, PEG400 y etanol. En uno modalidad preferida de la invención, la composición farmacéutica está en una forma conveniente para la administración intravenosa, por ejemplo por inyección o infusión. Para la administración intravenosa, la solución se puede dosificar como está, o se puede inyectar en una bolsa de infusión (que contiene un e?cipiente farmacéuticamente aceptable, tal como 0.9% solución salina o 5% de?trosa), antes de administración. En otra modalidad preferida, la composición farmacéutica está en una forma conveniente para la administración subcutánea (s.c.). Las formas de dosificación farmacéuticas convenientes para la administración oral incluyen tabletas, cápsulas, tableta ovalada, pildoras, grageas, jarabes, soluciones, polvos, granulos, eli?ires y suspensiones, tabletas sublinguales, obleas o parches y parches bucales. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (I) se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas, ver por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, E.E.U.U. Así, las composiciones de tableta pueden contener una dosificación unitaria del compuesto activo junto con un diluyente o portador inerte tal como azúcar o alcohol de azúcar, por ejemplo lactosa, sucrosa, sorbitol o manitol; y/o un diluyente derivado sin azúcar tal como carbonato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de calcio, o una celulosa o derivado de la misma por ejemplo metilcelulosa, etilcelulosa, hidro?ípropilmetilcelulosa, y almidones tal como almidón de maíz. Las tabletas también pueden contener ingredientes estándares tal como agentes de unión y granulantes tal como polivinilpirrolidona, desintegrantes (por ejemplo polímeros reticulados de dilatación y de la granulación tal como carboximetilcelulosa reticulada), agentes lubricantes (por ejemplo estearatos), conservadores (por ejemplo parabenos), antioxidantes (por ejemplo BHT), agentes amortiguantes (por ejemplo amortiguadores de fosfato o citrato), y agentes efervescentes tal como mezclas de citrato/bicarbonato. Tales excipientes son bien conocidos y no necesitan discutirse detalladamente en la presente. Las formulaciones de cápsula pueden ser de la variedad de gelatina dura o gelatina suave y pueden contener el componente activo en forma sólida, semisólida, o líquida. Las cápsulas de gelatina se pueden formar de gelatina animal o equivalentes derivados sintéticos o de planta de la misma. Las formas de dosificación sólidas (por ejemplo; tabletas, cápsulas etc.) se pueden revestir o no revestir, pero tiene comúnmente un revestimiento, por ejemplo un revestimiento de película protectora (por ejemplo una cera o barniz) o un revestimiento de control de liberación. El revestimiento (por ejemplo un polímero del tipo Eudragit™) se puede diseñar para liberar el componente activo en una localización deseada dentro del tracto gastrointestinal. Así, el revestimiento se puede seleccionar para degradarse bajo ciertas condiciones de pH dentro del tracto gastrointestinal, de tal modo se libera selectivamente el compuesto en el estómago o en el íleon o duodeno. En vez de, o además de, un revestimiento, el fármaco se puede presentar en una matriz sólida que comprende un agente de control de liberación, por ejemplo un agente de retraso de liberación que se puede adaptar para liberar selectivamente el compuesto bajo condiciones de acidez o alcalinidad variantes en el tracto gastrointestinal. Alternativamente, el material de matriz o revestimiento de retraso de liberación puede tener la forma de un polímero erodible (por ejemplo un polímero anhídrido maléico) que se erosiona sustancialmente de forma continua mientras la forma de dosificación pasa a través del tracto gastrointestinal.
Como una alternativa adicional, el compuesto activo se puede formular en un sistema de liberación que proporcione el control osmótico de liberación del compuesto. La liberación osmótica y otras formulaciones de liberación retrasada o liberación sostenida, se pueden preparar de acuerdo con los métodos bien conocidos por los e?pertos en la técnica. Las composiciones para el uso tópico incluyen ungüentos, cremas, aerosoles, parches, geles, gotas líquidas e insertos (por ejemplo insertos intraoculares). Tales composiciones se pueden formular de acuerdo con métodos conocidos. Las composiciones para la administración parenteral se presentan comúnmente como soluciones acuosas o aceitosas estériles o suspensiones finas, o se pueden proporcionar en forma de polvo estéril dividido finalmente para integrarse e?temporáneamente con el agua estéril para inyección. Los ejemplos de formulaciones para la administración rectal o intra-vaginal incluyen pesarios y supositorios que se pueden, por ejemplo, formar de un material moldeable o ceroso formado que contiene el compuesto activo. Las composiciones para la administración por inhalación pueden tener la forma de composiciones de polvo inhalables o aerosoles líquidos o de polvo, y se pueden administrar en forma estándar usando los dispositivos inhaladores de polvo o dispositivos de suministro de aerosol. Tales dispositivos son bien conocidos. Para la administración por inhalación, las formulaciones pulverizadas comprenden comúnmente el compuesto activo junto con un diluyente pulverizado sólido inerte tal como lactosa. Los compuestos de fórmula (I) serán presentados generalmente en forma de dosificación unitaria y, como tal, contendrán comúnmente suficiente compuesto para proporcionar un nivel deseado de actividad biológica. Por ejemplo, una formulación puede contener de 1 nanogramo a 2 gramos del ingrediente activo, por ejemplo de 1 nanogramo a 2 miligramos de ingrediente activo. Dentro de éste intervalo, los sub-intervalos particulares del compuesto son, 0.1 miligramos a 2 gramos de ingrediente activo (más comúnmente de 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo 50 miligramos a 500 miligramos), o 1 microgramo a 20 miligramos (por ejemplo 1 microgramo a 10 miligramos, por ejemplo 0.1 miligramos a 2 miligramos del ingrediente activo). El compuesto activo será administrado a un paciente en necesidad del mismo (por ejemplo un paciente humano o animal) en una cantidad suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado. Donde los compuestos de la combinación de la invención se presentan juntos, se pueden formular juntos como tabletas, cápsulas, soluciones para la infusión o inyección o cualquier otra forma de dosificación sólida o líquida descrita anteriormente. Por ejemplo, donde se formulan juntos, se pueden mezclar íntimamente, o separarse físicamente dentro de la misma formulación, por ejemplo en virtud de estar presentes en diferentes capas o granulos dentro de una tableta, o perlas o granulos separados dentro de una cápsula. Más comúnmente, sin embargo, se formulan por separado para la administración separada o concurrente. En una modalidad, los componentes individuales de la combinación se pueden formular por separado y presentarse juntos en forma de un kit, opcionalmente bajo empaquetado e?terno común y opcionalmente con las instrucciones para su uso. De forma más común actualmente, las formulaciones farmacéuticas se prescriben a un paciente en "paquetes del paciente" que contienen el curso del tratamiento completo en un solo paquete, generalmente un paquete de ampolla. Los paquetes del paciente tienen ventaja sobre las prescripciones tradicionales, donde un farmacéutico divide un suministro de un paciente de un farmacéutico de un suministro a granel, en el cual el paciente tiene siempre acceso al inserto del paquete contenido en el paquete del paciente, que falta normalmente en las prescripciones del paciente. Se ha mostrado que la inclusión de un inserto del paquete mejora la adaptación del paciente con las instrucciones de los médicos. Por consiguiente, en una modalidad adicional, la invención proporciona un paquete que contiene las unidades de dosificación separadas, una o más de las cuales contiene un compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo según lo definido en la presente, y una o más de la cuales contiene un compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización. Las unidades de dosificación que contienen un compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo según lo definido en la presente y un compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización, tienen cantidades convenientes de ingrediente activo según lo definido en la presente. Un paquete contiene suficientes tabletas, cápsulas o similares para tratar a un paciente durante un período de tiempo predeterminado, por ejemplo durante 2 semanas, 1 mes o 3 meses. Métodos de Tratamiento Se considera que las combinaciones que contienen un compuesto citotó?ico e inhibidor de señalización o compuestos de fórmula (0) y de subgrupos del mismo tal como las fórmulas (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos de los mismos según lo definido en la presente, serán útiles en la profila?is o tratamiento de un intervalo de estados o condiciones de enfermedad mediados por cinasas dependientes de ciclina y/o GSKs (por ejemplo GSK-3). Los ejemplos de tales estados y condiciones de enfermedad se establecen en la presente. Las combinaciones se administran generalmente a un sujeto en necesidad de tal administración, por ejemplo un paciente humano o animal, preferiblemente humano. Los compuestos serán administrados comúnmente en cantidades que son terapéutica o profilácticamente útiles y que son generalmente no tóxicas. Sin embargo, en ciertas situaciones (por ejemplo en el caso de las enfermedades que ponen en peligro la vida), los beneficios de administrar un compuesto de fórmula (I) pueden compensar las desventajas de cualquier efecto tóxico o efecto secundario, en cuyo caso se puede considerar deseable administrar los compuestos en cantidades que se asocian a un grado de toxicidad. Los compuestos se pueden administrar durante un periodo prolongado para mantener los efectos terapéuticos benéficos o se pueden administrar durante un período corto solamente. Alternativamente se pueden administrar de una manera intermitente o continua. Los compuestos de la combinación se pueden administrar simultánea o secuencialmente. Cuando se administran secuencialmente, se pueden administrar en intervalos separados estrechamente (por ejemplo durante un periodo de 5-10 minutos) o en intervalos más largos (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o más horas de separado, o incluso en períodos más largos, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 días, de separación donde se requiera), el régimen de dosificación e?acto es conmensurado con las propiedades del agente terapéutico. Con la administración secuencial, el retraso en la administración del segundo (o adicional) ingrediente activo no debe ser tal que pierda la el beneficio ventajoso del efecto eficaz de la combinación de los ingredientes activos. Además, el retraso en la administración del segundo (o adicional) ingrediente activo se sincroniza comúnmente a modo de permitir que cualquier efecto secundario adverso del primer compuesto sea disminuido a un nivel aceptable antes del administración del segundo compuesto, mientras que no pierde el beneficio ventajoso del efecto eficaz de la combinación de los ingredientes activos. Dos o más tratamientos se pueden dar en horario de dosis que varían individualmente y vía las mismas o diferentes rutas. Por ejempio, un compuesto se puede administrar por la ruta oral y el otro compuesto administrarse por administración parenteral tal como administración por inyección (por ejemplo intravenosa) o infusión. En una alternativa, ambos compuestos se pueden administrar por inyección o infusión. En una alternativa adicional, ambos compuestos se pueden dar oralmente. En una modalidad particular, el compuesto de fórmula (I) es administrado por inyección o infusión y el compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización es administrado oralmente.
Cuando se administra en diferentes momentos, la administración de un componente de combinación puede alternarse con o intercalarse con la administración del otro componente o los componentes de combinación se pueden administrar en bloques secuenciales de la terapia. Según lo indicado anteriormente, la administración de los componentes de combinación puede separarse en tiempo, por ejemplo por una o más horas, o días, o incluso semanas, con la condición que formen la pieza del mismo tratamiento completo. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos de los mismos según lo definido en la presente se administra secuencial o simultáneamente con el compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización. En otra modalidad de la invención, el compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo según lo definido en la presente se administra secuencialmente con el compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización en cualquier orden. En una modalidad adicional, el compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización se administra antes del compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo según lo definido en la presente. En una modalidad adiciona, el compuesto de ta?ano por ejemplo paclitaxel se administra antes del compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo según lo definido en la presente. En otra modalidad, el compuesto citotóxico o inhibidor de señalización se administra después del compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo según lo definido en la presente. En otra modalidad de la invención, el compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo según lo definido en la presente y el compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización se administran simultáneamente. En otra modalidad de la invención, el compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo según lo definido en la presente y el inhibidor de señalización se administran simultáneamente. En otra modalidad de la invención, el compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo según lo definido en la presente y el compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización se administran simultáneamente. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo según lo definido en la presente y el compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización cada uno se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva con respecto a los componentes individuales; es decir el compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo según lo definido en la presente y el compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización se administran en cantidades que serían terapéuticamente efectivas incluso si los componentes se administraran de forma distinta a la combinación. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo según lo definido en la presente y el compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización cada uno se administra en una cantidad sub-terapéutica con respecto a los componentes individuales; es decir el compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo según lo definido en la presente y el compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización se administran en cantidades que serían terapéuticamente inefectivas si los componentes se administraran de forma distinta a la combinación. Preferiblemente, el compuesto citotóxico o inhibidor de señalización y el compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo según lo definido en la presente interactúan de una manera sinérgica o aditiva. Preferiblemente, el compuesto citotóxico o inhibidor de señalización por ejemplo gemcitibina y el compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo según lo definido en la presente interactúan de una manera sinérgica o aditiva. Preferiblemente, el compuesto de taxano por ejemplo paclitaxel y el compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo según lo definido en la presente interactúan de una manera sinérgica o aditiva, y en particular de una manera sinérgica. Preferiblemente, el inhibidor de señalización por ejemplo Iressa y el compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo según lo definido en la presente interactúan de una manera sinérgica o aditiva, y en particular de una manera sinérgica. Una dosis diaria común del compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos del mismo según lo definido en la presente, puede estar en el intervalo de 100 picograms a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, más comúnmente de 5 nanogramos a 25 miligramos por kilogramo de peso corporal, y más generalmente de 10 nanogramos a 15 miligramos por kilogramo (por ejemplo 10 nanogramos a 10 miligramos, y más comúnmente de 1 microgramo por kilogramo a 20 miligramos por kilogramo, por ejemplo de 1 microgramo a 10 miligramos por kilogramo) por kilogramo de peso corporal aunque dosis más altas o más bajas se pueden administrar donde se requiera. El compuesto de fórmula (I) se puede administrar en una base diaria o en una base de repetición por ejemplo cada 2, ó 3, ó 4, ó 5, ó 6, ó 7, ó 10 ó 14, ó 21, ó 28 días. Un ejemplo de una dosificación para una persona de 60 kilogramos comprende administrar un compuesto de fórmula (I) según lo definido en la presente, por ejemplo la base libre del compuesto de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico en una dosificación de inicio de 4.5-10.8 mg/60kg/día (equivalentes a 75-180 ug/kg/día) y posteriormente en una dosis eficaz de 44-97 mg/60kg/día (equivalentes a 0.7-1.6 mg/kg/día) o en una dosis eficaz de 72-274 mg/60kg/día (equivalente a 1.2-4.6 mg/kg/día). La dosis mg/kg escalaría a pro-rata para cualquier peso corporal dado. Un ejemplo de una dosificación para sal de mesilato está, en una dosificación de inicio de 5.6-13.5 mg/60 kg/día (equivalente a 93-225 µg/kg/día/persona) y posteriormente en una dosis eficaz de 55-122 mg/60 kg/día (equivalente a 0.9-2.0 mg/kg/día/persona) o una dosis eficaz de 90-345 mg/60 kg/día (equivalente a 1.5-5.8 mg/kg/día/persona). En un horario de dosificación particular, se le dará a un paciente una infusión de un compuesto de fórmula (I) durante períodos de una hora diariamente durante diez días en particular hasta cinco días durante una semana, y el tratamiento se repetirá a un intervalo deseado tal como dos a cuatro semanas, en particular cada tres semanas. Más particularmente, se le puede dar a un paciente una infusión de un compuesto de fórmula (I) durante períodos de una hora diariamente durante 5 días y el tratamiento se repitió cada tres semanas. En otro horario de dosificación particular, se le da a un paciente una infusión durante 30 minutos a 1 hora seguido por infusiones de mantenimiento de duración variable, por ejemplo 1 a 5 horas, por ejemplo 3 horas. En un horario de dosificación particular adicional, se le da a un paciente una infusión continua durante un período de 12 horas a 5 días, en particular una infusión continua de 24 horas a 72 horas. Finalmente, sin embargo, la cantidad de compuesto administrado, el tipo de composición usado, y duración y frecuencia de la administración de los dos componentes, será conmensurada con la naturaleza de la enfermedad o condición fisiológica que es tratada y será a discreción del médico. Por consiguiente, un e?perto en la técnica conocería a través de su conocimiento general común, los regímenes de dosificación y las terapias de combinación a utilizar. Será apreciado que el método y orden preferidos de administración y las cantidades y regímenes de dosificación respectivos para cada componente de combinación dependa del compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización particular y de los compuestos de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos de los mismos según lo definido en la presente que se administraran, su ruta de administración, el tumor particular que es tratado y del hospedador particular que es tratado. El método y orden óptimos de administración y cantidades y régimen de dosificación se pueden determinar fácilmente por los e?pertos en la técnica usando métodos convencionales y en vista de la información establecida en la presente. Según lo descrito posteriormente, los compuestos de fórmula (I) se administran en la terapia de combinación con uno de varios otros compuestos citotó?icos, por ejemplo en el tratamiento de un estado de enfermedad particular (por ejemplo una enfermedad neoplástica tal como un cáncer según lo definido anteriormente). Los ejemplos de compuestos citotó?icos convenientes que se pueden utilizar en las combinaciones de la invención se describieron detalladamente antes. Sin embargo, las combinaciones de la invención también se pueden combinar adicionalmente con otras clases de agentes o tratamientos terapéuticos que se pueden administrar juntos (concurrentemente o en diferentes intervalos de tiempo) con las combinaciones de la invención, incluyendo (pero sin limitarse a): 1. hormonas, agonistas de hormona, antagonistas de hormona y agentes de modulación de hormona (incluyendo anti-andrógenos, antiestrógenos y GNRAs); 2. anticuerpos monoclonales (por ejemplo anticuerpos monoclonales para el antigen de la superficie celular); 3. agentes alquilantes (incluyendo aziridina, mostaza de nitrógeno y agentes alquilantes de nitrosourea); 4. Inhibidores de CDK; 5. Inhibidores de COX-2; 6. Inhibidores de HDAC; 7. Inhibidores de metilasa de ADN; 8. Inhibidores de proteasoma; 9. Otros agentes terapéuticos o profilácticos, por ejemplo agentes que reducen o alivian algunos de los efectos secundarios asociados a la quimioterapia. Los ejemplos particulares de tales agentes incluyen agentes antieméticos y agentes que previenen o disminuyen la duración de la neutropenia asociada a la quimioterapia y que previenen las complicaciones que se presentan a partir de los niveles reducidos de los glóbulos rojos o leucocitos, por ejemplo eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de la colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), factor de estimulación de la colonia de granulocitos (G-CSF). En otras modalidades, los otros agentes terapéuticos o profilácticos pueden ser según lo descrito posteriormente. Alternativamente, las combinaciones de la ¡nvención también se pueden combinar adicionalmente con otras clases de agentes o tratamientos terapéuticos que se pueden administrar juntos (concurrentemente o en diferentes intervalos de tiempo) con las combinaciones de la invención, incluyendo (pero sin limitarse a): 1. hormonas, agonistas de hormona, antagonistas de hormona y agentes de modulación de hormona (incluyendo anti-andrógenos, antiestrógenos y GNRAs); 2. anticuerpos monoclonales (por ejemplo anticuerpos monoclonales para el antigen de la superficie celular); 3. compuestos de camptotecina; 4. antimetabolitos; 5. alcaloides de la vinca; 6. ta?anos; 7. compuestos de platino; 8. aglutinadores de ADN e inhibidores del fipo II (incluyendo derivados de antraciclina); 9. agentes alquilantes (incluyendo aziridina, mostaza de nitrógeno y agentes alquilantes de nitrosourea); 10. una combinación de dos o más de las clases anteriores (1)-(9); 11. inhibidores de señalización (incluyendo loas inhibidores de la trayectoria de señalización de PKB); 12. inhibidores de CDK; 13. inhibidores COX-2; 14. inhibidores de HDAC; 15. inhibidores de metilaso de ADN; 16. inhibidores proteasoma; 17. una combinación de dos o más de las clases anteriores (11)-(16); 18. una combinación de dos o más de las clases anteriores (1)-(17); 19. Otros agentes terapéuticos o profilácticos, por ejemplo agentes que reducen o alivian algunos de los efectos secundarios asociados a la quimioterapia. Los ejemplos particulares de tales agentes incluyen agentes antieméticos y agentes que previenen o disminuyen la duración de la neutropenia asociada a la quimioterapia y que previenen las complicaciones que se presentan a partir de los niveles reducidos de los glóbulos rojos o leucocitos, por ejemplo eritropoyetína (EPO), factor de estimulación de la colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), factor de estimulación de la colonia de granulocitos (G-CSF). En otras modalidades, los otros agentes terapéuticos o profilácticos pueden ser según lo descrito posteriormente. Oíros Agentes Terapéuticos o Profilácticos Las composiciones también pueden incluir otros agentes terapéuticos o profilácticos, por ejemplo agentes que reducen o alivian algunos de los efectos secundarios asociados a la quimioterapia. Los ejemplos particulares de tales agentes incluyen agentes antieméticos y agentes que previenen o disminuyen la duración de la neutropenia asociada a la quimioterapia y que previenen las complicaciones que se presentan a partir de los niveles reducidos de los glóbulos rojos o leucocitos, por ejemplo eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de la colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), factor de estimulación de la colonia de granulocitos (G-CSF). También se incluyen los agentes que inhiben la resorción ósea tal como agentes de bisfosfonato por ejemplo zoldronato, pamidronato e ibandronato, así como los agentes que suprimen las respuestas inflamatorias (tal como de?ametazona, prednisona, y prednisolona). También se incluyen los agentes usados para reducir los niveles sanguíneos de la hormona de crecimiento y IGF-I en pacientes con acromegalia tal como formas sintéticas de somatostatina de la hormona cerebral, que incluye acetato de octreotida que es un octapéptido de acción duradera con propiedades farmacológicas que imitan las de somatostatina de la hormona natural. Además se incluyen los agentes tal como leucovorina, que se utiliza como un antídoto a los fármacos que por sí mismos disminuyen los niveles de ácido fólico, o ácido folínico. En una modalidad particular está la combinación de 5FU y leucovorina o 5FU y ácido folínico. Además el acetato de megestrol se puede utilizar para el tratamiento de los efectos secundarios incluyendo edema y episodios tromboembólicos. Por lo tanto en una modalidad las combinaciones adicionales incluyen un agente adicional seleccionado de eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de la colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), factor de estimulación de la colonia de granulocitos (G-CSF), zoldronato, pamidronato, ibandronato, de?ametazona, prednisona, prednisolona, leucovorina, ácido folíníco y acetato de megestrol. En particular las combinaciones adicionales incluyen un agente adicional seleccionado eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de la colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), factor de estimulación de la colonia de granulocitos (G-CSF), zoldronato, pamidronato, de?ametazona, prednisona, prednisolona, leucovorina y ácido folínico tal como eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de la colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y factor de estimulación de la colonia de granulocitos (G-CSF). El ácido zoledrónico está disponible de Novartis bajo el nombre comercial Zometa®. Se utiliza en el tratamiento de la metástasis ósea en una variedad de tipos de tumores y para el tratamiento de la hipercalcemia. El pamidronato de disodio (APD) disponible de Novartis bajo el nombre comercial Aredia es un inhibidor de la resorción ósea y se utiliza en el tratamiento de la hipercalcemia moderada o severa. El pamidronato de disodio es para inyección intravenosa. Acetato de octreotida está disponible de Novartis como Sandostatin LAR® (acetato de octreotida para la suspensión inyectable) y Sandostatin® (acetato de octreotida para ampollas de inyección o para frascos). La octreotida se conoce químicamente como L-cisteinamida, D-fenilalanil-L-cisteinil-L-fenilalanil-D-triptofil-L-lisil-L-treoníl-N-[2-hidro?i-1-(hidro?i- metil)propílo]-, (2,7)-disulfuro cíclico; [R-(R*,R*)]. Las formas sintéticas de somatostatina de la hormona cerebral, tal como octreotida, trabajan en el sitio del tumor. Se unen a los receptores sst-2/sst-5 para regular la secreción gastrointestinal de la hormona y para afectar el crecimiento tumoral. Cada uno de los compuestos presentes en las combinaciones de la invención se puede dar en horarios de dosis que varían individualmente y vía diferentes rutas. Así, la administración del compuesto de fórmula (I) en la terapia de combinación con uno o más compuestos citotóxicos puede comprender la administración simultánea o secuencial. Cuando se administran secuencialmente, se pueden administrar en intervalos separados estrechamente (por ejemplo durante un periodo de 5-10 minutos) o en intervalos más largos (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o más horas de separado, o incluso en períodos más largos de separación donde se requiera), el régimen de dosificación exacto es conmensurado con las propiedades del agente terapéutico. Las combinaciones de la invención también se pueden administrar en combinación con tratamientos no quimioterapéuticos tal como radioterapia, terapia fotodinámica, terapia genética, cirugía y dietas controladas. La terapia de la combinación por lo tanto puede implicar la formulación del compuesto de fórmula (I) con uno, dos, tres, cuatro o más de otros agentes terapéuticos (que incluyen por lo menos u n compuesto citotóxico o inhibidor de señalización) . Tales form ulaciones pueden ser, por ejemplo, una forma de dosificación q ue contiene dos , tres , cuatro o más agentes terapéuticos. En una alternativa , los agentes terapéuticos individuales se pueden formular por separado y presentarse ju ntos en la forma de un kit, opcionalmente con las instrucciones para su uso . U n experto en la técnica sabría con su conocimiento general comú n los reg ímenes de dosificación y las terapias de combinación a utilizar. Métodos de Diagnosis Antes de la administración de un compuesto de fórmu la (I) , se puede exam inar a u n paciente para determinar si una enfermedad o u na condición de la cual el paciente sufre o puede sufrir es una q ue sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tiene actividad contra cinasas dependientes de ciclína y/o GSK (por ejemplo GSK-3) o al tratamiento con un compuesto citotóxíco o in hibidor de señalización . Por ejemplo , una muestra biológ ica tomada de un paciente se puede analizar para determinar si una condición o enfermedad , tal como cáncer, que el paciente sufre o puede sufrir es una q ue es caracterizada por una anormalidad genética o por una e?presión a normal de la proteína que conduce a la sobre-activación de CD Ks o a la sensibil ización de un trayectoria a la actividad normal de C DK. Los ejemplos de tales anormalidades que dan lugar a la activación o sensibilización de la señal de CDK2, incluyen la regulación a la alza de ciclina E, (Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.; J Biol Chem. marzo 2004 26;279(13):12695-705) o la pérdida de p21 o p27, o la presencia de las variantes de CDC4 (Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzier KW, Vogelstein B, Lengauer C; Nature. marzo 20044;428(6978):77-81 ). El término regulación a la alza incluye la e?presión o sobre-e?presión elevada, incluyendo la amplificación genética (es decir copias genéticas múltiples) y la e?presión aumentada por un efecto transcripcional, y hiperactividad y activación, incluyendo activación por mutaciones. Así, el paciente puede ser sometido a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico de la regulación a la alza de ciclina E, o la pérdida de p21 o p27, o de presencia de las variantes CDC4. El término diagnosis incluye el e?amen. Por marcador incluimos marcadores genéticos incluyendo, por ejemplo, la medición de la composición de ADN para identificar las mutaciones de CDC4. El término marcador también incluye los marcadores que son característicos de la regulación a la alza de la ciclina E, incluyendo la acfividad enzimática, niveles enzimáticos, estado enzimático (por ejemplo fosforilado o no) y niveles de ARNm de las proteínas ya mencionadas. Los tumores con regulación a la alza de ciclina E, o pérdida de p21 o p27 pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de CDK. Los tumores se pueden e?aminar preferencialmente para la regulación a la alza de ciclina E, o la pérdida de p21 o p27 antes del tratamiento. Así, el paciente se puede someter a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico de la regulación a la alza de ciclina E, o de la pérdida de p21 o p27. Las pruebas de diagnóstico se conducen comúnmente en una muestra biológica seleccionada de las muestras de la biopsia tumoral, muestras de sangre (aislamiento y enriquecimiento de las células tumorales e?pulsadas), biopsias fecales, esputo, análisis de cromosoma, líquido pleural, líquido peritoneal, u orina. Se ha encontrado, Rajagopalan y col. (Nature marzo 2004 4;428(6978):77-81), que hubo mutaciones presentes en CDC4 (también conocido como Fbw7 o Archipiélago) en cánceres colorectales humanos y cánceres endometriales (Spruck y col., Cáncer Res. agosto 2002 15;62(16):4535-9). La identificación del individuo que tiene una mutación en CDC4 puede significar que el paciente sería particularmente conveniente para el tratamiento con un inhibidor de CDK. Los tumores se pueden e?aminar preferiblemente para la presencia de una variante de CDC4 antes del tratamiento. El proceso de e?amen implicará comúnmente la secuenciación directa, análisis microarreglo del oligonucleófido, o un anticuerpo específico mutante. Los métodos de identificación y análisis de mutaciones y la regulación a la alza de proteínas son conocidos por un e?perto en la técnica. Los métodos de e?amen pueden incluir, pero no se limitan a, métodos estándares tal como transcripción inversa-reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) o hibridación in-situ. En el e?amen por RT-PCR, el nivel de ARNm en el tumor es determinado creando una copia de ADNc del ARNm seguido por la amplificación del ADNc por PCR. Los métodos de amplificación por PCR, selección de cebadores, y condiciones para la amplificación, son conocidos por un e?perto en la técnica. Las manipulaciones de ácido nucleico y PCR son realizados por los métodos estándares, según lo descrito por ejemplo en Ausubel, F.M. y col., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc., o Innis, M.A. y col., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Press Academic, San Diego. Las reacciones y manipulaciones que implican las técnicas del ácido nucleico también se describen en Sambrook y col., 2001, 3ra Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativamente un kit disponible comercialmente para RT-PCR (por ejemplo Roche Molecular Biochemicals) se puede utilizar, o la metodología según lo establecido en las Patentes Norteamericanas 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272.057, 5,882,864, y 6,218,529 e incorporadas en la presente por referencia. Un ejemplo de una técnica de hibridación in-situ para determinar la expresión de ARNm sería hibridación in-situ de la fluorescencia (FISH) (ver Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152: 649). Generalmente, la hibridación in situ comprende las siguientes etapas principales: (1) fijación del tejido que se analizará; (2) tratamiento de prehibridización de la muestra para aumentar la accesibilidad del ácido nucleico objetivo, y para reducir la unión no específica; (3) hibridación de la mezcla de ácidos nucleico al ácido nucleico en la estructura biológica o tejido; (4) lavados post-hibridación para eliminar los fragmentos de ácido nucleico no unido en la hibridación, y (5) detección de los fragmentos de ácido nucleico hibridizados. Las sondas usadas en tales aplicaciones se etiquetan comúnmente, por ejemplo, con radioisótopos o reporteros fluorescentes. Las sondas preferidas son suficientemente largas, por ejemplo, de aproximadamente 50, 100, ó 200 nucleótidos a aproximadamente 1000 o más nucleótidos, para permitir la hibridación específica con el ácido nucleico bajo condiciones rigurosas. Los métodos estándares para realizar la FISH se describen en Ausubel, F.M. y col., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Ine y Fluorescens In Situ Hibridation: Technical Overview de John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cáncer, Methods and Protocols, 2da ed.; ISBN: 1-59259-760-2; marzo 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine. Alternativamente, los productos de la proteína e?presados a partir de ARNms se pueden probar por inmunohistoquímica de las muestras del tumor, inmunoensayo de fase sólida con placas de microtítulo, manchado Western, electroforesis de gel de SDS-poliacrilamida de 2 dimensiones, ELISA, citometría de flujo y otros métodos conocidos en la técnica para la detección de proteínas específicas. Los métodos de detección incluirían el uso de anticuerpos de sitio específico. El e?perto reconocerá que todas las técnicas tales bien conocidas para la detección de la regulación a la alza de ciclina E, o pérdida de p21 o p27, o detección de variantes de CDC4 podrían ser aplicables en el actual caso. Por lo tanto todas estas técnicas también se podrían utilizar para identificar los tumores particularmente convenientes para el tratamiento con combinaciones de los inhibidores de CDK y compuestos citotó?icos o inhibidores de señalización. Los pacientes con linfoma de células del manto (MCL) podrían seleccionarse para el tratamiento con un inhibidor de CDK usando las pruebas de diagnóstico descrita en la presente. MCL es una entidad clinicopatológica distinta del linfoma no de Hodgkin, caracterizada por la proliferación de linfocitos de tamaño pequeño a mediano con la co-e?presión de CD5 y CD20, un curso clínico agresivo e incurable, y desplazamiento frecuente de t(11 ;14)(q13;q32). La sobre-e?presión de ARNm de ciclina D1, encontrada en el linfoma de células del manto (MCL), es un marcador diagnóstico crítico. Yatabe y col. (Blood. abril 2000 1 ;95(7):2253-61) proponen que la positividad de la ciclina D1 se debe incluir como uno de los criterios estándares para MCL, y que las terapias ¡novadoras para esta enfermedad incurable se deben e?plorar en base al nuevo criterio. Jones y col. (J Mol Diagn. mayo 2004;6(2):84-9) desarrollaron un análisis de PCR de transcripción inversa cuantitativo en tiempo real para la e?presión de ciclina D1 (CCND1) para ayudar al diagnosis del linfoma de células del manto (MCL). Howe y col. (Clin Chem. enero 2004;50(1):80-7) utilizaron RT-PCR cuantitativa en tiempo real para evaluar la e?presión de ARNm de ciclina D1 y para encontrar que RT-PCR cuantitativa para ARNm de ciclin D1 normalizado para ARNm de CD19 se puede utilizar en la diagnosis de MCL en sangre, medula, y tejido. Alternativamente, los pacientes con cáncer de mama podrían ser seleccionados para el tratamiento con un inhibidor de CDK usando las pruebas de diagnóstico descritas anteriormente. Las células tumorales comúnmente sobree?presan ciclina E y han mostrado que ia ciclina E está sobree?presada en el cáncer de mama (Harwell y col., Cáncer Res, 2000, 60, 481-489). Por lo tanto el cáncer de mama en particular se puede tratar con un inhibidor de CDK. Ejemplos La invención ahora será ilustrada, pero sin limitarse a, por la referencia a las modalidades específicas descritas en los siguientes ejemplos. En los ejemplos, los compuestos preparados fueron caracterizados por la cromatografía líquida y espectroscopia de masa (CL-EM) usando el sistem a y las cond iciones de operación establecidas posteriormente. Donde está presente cloro y se menciona una sola masa , la masa mencionada para el compuesto está de 35C I . Los dos sistemas fueron eq uipados con columnas de cromatografía idénticas y se actualizaron para ejecutarse bajo las mismas condiciones de o peración. Las condiciones de funcionamiento usadas también se describen posteriormente. En los ejemplos , los tiempos de retención se dan en min utos. Sistema de Plataforma Sistema : Waters 2790/Platform LC Detector de Espectro de Masa : M icromass Platform LC Detector PDA: Waters 996 PDA Condiciones Analíticas: Eluyente A: 5% C H3CN en 95% H2O (0.1 % ácido fórmico) Eluyente B : CH3CN (0.1 % ácido fórmico) Gradiente : 1 0-95% eluyente B Flujo: 1 .2 ml/min Columna: Synergi 4µm Ma?-RP C 12, 80A, 50 ? 4.6 mm (Phenomene?) Condiciones del EM: Voltaje Capilar: 3.5 kV Voltaje de cono : 30 V Temperatu ra de fuente: 120°C Sistema FractionLynx Sistema: Waters FractionLyn? (analítico dual/prep) Detector del Espectro de Masa : Waters-M icromass ZQ Detector PDA: Waters 2996 PDA Condiciones analíticas: Eluyente A: H2O (0.1 % ácido fórmico) Eluyente B : CH3CN (0.1 % ácido fórmico) G rad iente : 5-95% eluyente B Flujo: 1 .5 ml/min Columna : Synergi 4µm Max-RP C-?2, 80A, 50 x 4.6 mm (Phenome nex) Condiciones del EM: Voltaje Capilar: 3.5 kV Voltaje de cono: 30 V Temperatu ra de fuente : 120° C Temperatu ra de desolvación : 300° C Sistema de CL-EM Analítico Varios sistemas fueron utilizados , según lo descrito posteriormente, y éstos fueron actualizador para ejecutarse bajo condiciones de operación muy similares. Las condiciones de operación usadas también se describen posteriormente.
Sistema CLAR: Waters 2795 Detector del espectro de masa: Micromass Platform LC Detector PDA: Waters 2996 PDA Condiciones Analíticas Acidas: Eluyente A: H2O (0.1% ácido fórmico) Eluyente B: CH3CN (0.1 % ácido fórmico) Gradiente: 5-95% eluyente B durante 3.5 minutos Flujo: 0.8 ml/min Columna: Phenomenex Synergi 4µ MAX-RP 80A, 2.0 x 50 mm Condiciones Analíticas Básicas: Eluyente A: H2O (10 mM de amortiguador de NH4HCO3 ajustado a pH = 9.5 con NH4OH) Eluyente B: CH3CN Gradiente: 05-95% eluyente B durante 3.5 minutos Flujo: 0.8 ml/min Columna: Thermo Hypersil-Keystone BetaBasic-185µm 2.1 ? 50 mm Columna: Phenomene? Luna C18(2) 5µm 2.0 ? 50 mm Condiciones Analíticas Polares: Eluyente A: H2O (0.1% ácido fórmico) Eluyente B: CH3CN (0.1 % ácido fórmico) Gradiente: 00-50% eluyente B durante 3 minutos Flujo: 0.8 ml/min Columna: Thermo Hypersil-Keystone HyPurity Aquastar, 5µ, 2.1 ? 50 mm o Columna: Phenomene? Synergi 4µ MAX-RP 80A, 2.0 ? 50 mm Condiciones Analíticos Más Largas: Eluyente A: H2O (0.1 % ácido fórmico) Eluyente B: CH3CN (0.1 % ácido fórmico) Gradiente: 05-95% eluyente B durante 15 minutos Flujo: 0.4 ml/min Columna: Phenomene? Synergi 4µ MAX-RP 80A, 2.0 ? 150 mm Condiciones de EM: Voltaje Capilar: 3.5 kV Voltaje de cono: 30 V Temperatura de fuente: 120°C intervalo de e?ploración: 165-700 amu Modo de lonisación: ElectroEspray Positivo o ElectroEspray Negativo o ElectroEspray Positivo y Negativo Sistema CL-EM de Purificación Dirigido a la Masa Los siguientes sistemas de cromatografía preparativa se pueden utilizar para purificar los compuestos de la invención.
• Hardware: Sistema Waters Fractionlyn?: 2767 Dual Autosampler/Fraction Collector Bomba preparativa 2525 CFO (organizador fluido de columna) para la selección de columna RMA (controlador del reactivo Waters) mientras forma la bomba Waters ZQ Mass Spectrometer detector Waters 2996 Photo Diode Array • Software: Masslyn? 4.0 • Columnas: 1. Cromatografía de pH bajo: Phenomene? Synergy MAX- RP, 10µ, 150 ? 15 mm (alternativamente utilizó el mismo tipo de columna con dimensiones de 100 ? de 21.2 mm). 2 Cromatografía de pH alto: Phenomene? Luna C18 (2), 10 µ, 100 ? 21.2 mm (alternativamente usó Thermo Hypersil Keystone BetaBasic C18, 5 µ, 100 ? 21.2 mm) • Eluyentes: 1. Cromatografía de pH bajo: Solvente A: H2O + 0.1% ácido fórmico, pH 1.5 Solvente B: CH3CN + 0.1% ácido fórmico 2. cromatografía de pH alto: Solvente A: H2O + 10 mM NH4HCO3 + NH4OH, pH 9.5 Solvente B: CH3CN 3. Solvente de constitución: MeOH + 0.1% ácido fórmico (para ambos tipos de cromatografía) • Métodos: Antes de usar la cromatografía preparativa para aislar y purificar los compuestos del producto, se puede utilizar primero CL-EM analítica (ver anteriormente) para determinar las condiciones más apropiadas para la cromatografía preparativa. Una rutina común es ejecutar la CL-EM analítica usando el fipo de cromatografía (pH bajo o alto) más adecuada para la estructura del compuesto. Una vez que los rastros analíticos mostraron una buena cromatografía, se puede elegir un método preparativo conveniente del mismo tipo. Las condiciones de ejecución común para los métodos de cromatografía de pH bajo y alto son: Flujo: 24 ml/min Gradiente: Todos los gradientes tienen generalmente una etapa inicial de 0.4 min con 95% A + 5% B. Entonces de acuerdo al rastro analítico un gradiente de 3.6 minutos se elige para lograr una buena separación (por ejemplo de 5% a 50% B para los compuestos de retención recientes; de 35% a 80% B para los compuestos de retención medios y así consecutivamente) Lavado: la etapa de lavado de 1 minuto se realizó al final del gradiente Re-equilibrio: la etapa de re-equilibrio de 2.1 minutos se realizó para preparar el sistema para la siguiente ejecución Flujo de constitución: 1 ml/min • Solvente: Todos los compuestos fueron disueltos generalmente en 100% MeOH o 100% DMSO • Condiciones de ejecución de EM: Voltaje Capilar: 3.2 kV Voltaje de cono: 25 V Temperatura de fuente: 120°C Multiplicador: 500 V Intervalo de e?ploración: 125-800 amu Modo de ionización: ElectroEspray Positivo Los materiales de inicio por cada uno de los ejemplos están disponibles comercialmente salvo que se especifique lo contrario.
EJEMPLO 1 Fenilamida del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carbo?ílico 1A. Fenilamida del ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carbo?ílico Se agregó ácido 4-nitropirazol-3-carbo?ílico (2.5 g; 15.9 mmol) a una solución agitada de anilina (1.6 ml; 17.5 mmol), EDC (3.7 g; 19.1 mmol), y HOBt (2.6 g; 19.1 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (25 ml), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo/solución de NaHCO3 saturado. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y dietiléster después se secó bajo vacío para proporcionar 2.85 g del compuesto de título (sal de sodio) como un sólido de color amarillo/marrón. (LC/EM: Rt 2.78, [M + H]+ 232.95). 1B. Fenilamida del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carbo?ílico Se disolvió fenilamida del ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carbo?ílico (100 mg; 0.43 mmol) en etanol (5 ml), se trató con dihidrato cloruro de estaño (II) (500 mg; 2.15 mmol) después se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y evaporó. El residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera, y la capa de acetato de etilo se separó, secó (MgSO ), se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con 1:1 acetato de etilo/éter de petróleo después 5% de metanol/diclorometano.
La evaporación del producto que contiene las fracciones seguido por LC/EM preparativa proporcionó 15 mg del producto como un sólido blancuzco. (LC/EM: Rt 1.40, [M + H]+ 202.95). EJEMPLO 2 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-acetilamino-1 H-pirazol-3-carbo?ílico 2A. (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carbo?ílico Se agregó ácido 4-nitropirazol-3-carbo?ílico (10 g; 63.66 mmol) a una solución agitada de 4-fluoroanilina (6.7 ml; 70 mmol), EDC (14.6 g; 76.4 mmol), y HOBt (10.3 g; 76.4 mmol) en DMF (25 ml), después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo/solución de salmuera saturada. El sólido de color amarillo resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con ácido clorhídrico 2M, después se secó bajo vacío para proporcionar 15.5 g del compuesto de título. (LC/EM: R, 2.92 [M + H]+ 250.89). 2B. (4-fluoro-fen¡l)-amida del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carbo?ílico Se disolvió (4-fluorofenil)-amida del ácido 4-nitro-1H-pirazol-3-carbo?ílico (15 g) en 200 ml de etanol, se trató con 1.5 g de 10% de paladio en carbono bajo una atmósfera de nitrógeno, después se hidrogenó a temperatura ambiente y se presión durante la noche. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de Celite y el filtrado se evaporó. El producto crudo se disolvió en acetona/agua (100 ml:100 ml) y después de evaporación lenta de la acetona el producto se recolectó mediante filtración como un sólido cristalino de color marrón (8.1 g). (LC/EM: R, 1.58, [M + H]+ 220.95). 2C. (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-acetilamino-1 H-pirazol-3-carbo?ílico Se disolvió (4-fluorofenil)-amida del ácido 4-amino-1H- pirazol-3-carbo?ílico (500 mg; 2.27 mmol) en 5 ml de piridina, se trató con anhídrido acético (240 µl, 2.5 mmol) después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante evaporación después se agregó diclorometano (20 ml) y ácido clorhídrico 2M (20 ml). El sólido sin disolver se recolectó mediante filtración, se lavó con más diclorometano y agua después se secó bajo vacío. El producto se aisló como un sólido blancuzco (275 mg). (LC/EM: Rt 2.96, [M + H]+ 262.91).
EJEMPLO 3 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(2.2.2-trifluoro-acetilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico Se disolvió (4-fluorofenil)-amida del ácido 4-amino-1H-pirazol-3-carbo?ílico (Ejemplo 2B) (500 mg; 2.27 mmol) en 5 ml de piridina, se trató con anhídrido trifluoroacético (320 µl, 2.5 mmol) después se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
El solvente se eliminó mediante evaporación, el residuo se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico 2 M (50 ml), y la capa de acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y evaporó para proporcionar 560 mg del producto como un sólido de color marrón. (LC/EM: [M + H]+ 317).
EJEMPLO 4 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-r(5-o?o-pirrolidina-2-carbonil)-amino1-1H-pirazol-3-carbo?ílico A una solución agitada de (4-fluorofenil)-amida del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carbo?ílico (Ejemplo 2B) (50 mg; 0.23 mmol), EDAC (52 mg; 0.27 mmol) y HOBt (37 mg; 0.27 mmol) en 5 ml de DMF se agregó 2-o?oprolina (33 mg; 0.25 mmol), y la mezcla después se dejó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante LC/EM preparativa, para proporcionar 24 mg del producto como un sólido de color blanco. (LC/EM: Rt 2.27 [M + H]+ 332). EJEMPLO 5 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-fenilacetilamino-1 H-pirazol-3-carbo?ílico La reacción se llevó a cabo de una manera análoga al Ejemplo 4 pero usando ácido fenilacético (34 mg; 0.23 mmol) como el material de inicio. El compuesto de título (14 mg) se aisló como un sólido de color blanco. (LC/EM: Rt 3.24 [M + H]+ 339). EJEMPLO 6 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(2-1 H-indol-3-il-acetilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico La reacción se llevó a cabo de una manera análoga al Ejemplo 4, pero usando ácido indol-3-acético (44 mg; 0.23 mmol) como el material de inicio. El producto de título (14 mg) se aisló como un sólido de color blanco. (LC/EM: Rt 3.05 [M + H]+ 378).
EJEMPLO 7 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(2-Benzenesulphonyl-acetilamino)-1H-p¡razol-3-carbo?ílico La reacción se llevó a cabo de una manera análoga al Ejemplo 4, pero usando ácido 2-(fenilsulfonil)acético (50 mg; 0.23 mmol) como el material de inicio. El compuesto de título (29 mg) se aisló como un sólido de color blanco. (LC/EM: Rt 3.00 [M + H]+ 403).
EJEMPLO 8 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-r2-(5-amino-tetrazol-1-¡D-acetilaminol-1 H -p i razol-3-ca rbox ílico La reacción se llevó a cabo de una manera análoga al Ejemplo 4, pero se usó ácido 5-aminotetrazol-1-acético (36 mg; 0.23 mmol) como el material de inicio. El compuesto de título (23 mg) se aisló como un sólido de color blanco. (LC/EM: Rt 2.37 [M + H]+ 346). EJEMPLO 9 N-r3-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-1 H-pirazol-4-ill-6-hidro?i-nicotinamida La reacción se llevó a cabo de una manera análoga al Ejemplo 4, pero usando ácido 6-hidro?inicotínico (38 mg; 0.23 mmol) como el material de inicio. El compuesto de título (17 mg) se aisló como un sólido de color blanco. (LC/EM: Rt 2.32 [M + H] + 342).
EJEMPLO 10 (4-f luoro-fenil) -a mi da del ácido 4-r3-(4-cloro-feniD-propionilamino1-1H-pirazol-3-carbo?ílico La reacción se llevó a cabo de una manera análoga al Ejemplo 4, pero usando ácido 3-(4-clorofenil)propiónico (46 mg; 0.23 mmol) como el material de inicio. El compuesto de título (40 mg) se aisló como un sólido de color blanco. (LC/EM: Rt 3.60 [M + H]+ 388). EJEMPLO 11 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(3-4H-M .2.41-triazol-3-il-propionilamino)-1H-pirazol-3-carbo? ílico La reacción se llevó a cabo de una manera análoga al Ejemplo 4, pero usando ácido 3-triazol-3-il propiónico (36 mg; 0.23 mmol) como el material de inicio. El compuesto de título (18 mg) se aisló como un sólido de color blanco. (LC/EM: Rt 2.39 [M + H]+ 344).
EJEMPLO 12 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-[2-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-acetilamino1-1H-pirazol-3-carboxílico La reacción se llevó a cabo de una manera análoga al Ejemplo 4, pero usando ácido N-metil indol-3-acético (48 mg; 0.23 mmol) como el material de inicio. El compuesto de título (20 mg) se aisló como un sólido de color blanco. (LC/EM: Rt 3.34 [M + H]+ 392). EJEMPLO 13 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-r(1-hidro?i-ciclopropancarbonil)-aminol-1H-pirazol-3-carbo?ílico La reacción se llevó a cabo de una manera análoga al Ejemplo 4, pero usando ácido 1 -hidro?iciclopropancarbo?ílico (26 mg; 0.23 mmol) como el material de inicio. El compuesto de título (24 mg) se aisló como un sólido de color blanco. (LC/EM: Rt 2.55 [M + H]+ 305).
EJEMPLO 14 f3-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-1 H-pirazol-4-in-amida del ácido 1 acetil-piperidin-4-carbo?ílico La reacción se llevó a cabo de una manera análoga al Ejemplo 4, pero usando ácido N-acetilpiperidinacético (43 mg; 0.23 mmol) como el material de inicio. El compuesto de título (19 mg) se aisló como un sólido de color blanco. (LC/EM: Rt 2.49 [M + H]+ 374). EJEMPLO 15 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-f3-(4-metil-piperazin-1-il)-propionilamino1-1H-pirazol-3-carbo?ílico La reacción se llevó a cabo de una manera análoga al Ejemplo 4, pero usando ácido 4-N-metilpiperazin-1-N-propiónico (31 mg; 0.23 mmol) como el material de inicio. El compuesto de título (19 mg) se aisló como un sólido de color blanco. (LC/EM: R, 1.77 [M + H]+ 375).
EJEMPLO 16 (4-fluorofenil)-am¡da del ácido 4-(2-1 H-imidazol-4-il-acetilamino)- 1H-pirazol-3-carbo?ílico La reacción se llevó a cabo de una manera análoga al Ejemplo 4, pero usando ácido imídazol-4-acético (32 mg; 0.23 mmol) como el material de inicio. El compuesto de título (35 mg) se aisló como un sólido de color blanco. (LC/EM: Rt 1.82 [M + H]+ 329). EJEMPLO 17 (4-fluorofenil)-amida del ácido 4-(3-morfolin-4-il-propionilamino)-1H-pirazol-3-carbo?ílico La reacción se llevó a cabo de una manera análoga al Ejemplo 4, pero usando ácido 3-morfolin-4-il-propiónico (40 mg; 0.23 mmol) como el material de inicio. El compuesto de título (15 mg) se aisló como un sólido de color blanco. (LC/EM: Rt 1.84 [M + H]+ 362).
EJEMPLO 18 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(3-piperidin-1-il-propionilamino)- 1H-pirazol-3-carbo?ílico La reacción se llevó a cabo de una manera análoga al Ejemplo 4, pero usando ácido 3-piperidina-4-il-propiónico (39 mg; 0.23 mmol) como el material de inicio. El compuesto de título (19 mg) se aisló como un sólido de color blanco. (LC/EM: Rt 1.92 [M + H]+ 360). EJEMPLO 19 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-ciclohe?ilamino-1 H-pirazol-3-carbo?ílico A una solución de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-amino- 1 H-pirazol-3-carbo?ílico (200 mg; 1 mmol) y ciclohe?anona (107 mg; 1.1 mmol) en diclorometano (10 ml) se agregó tamices moleculares 3A (1 g) y triaceto?iborohidruro de sodio (315 mg; 1.5 mmol), y la mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó para proporcionar 48 mg del producto como una goma de color gris. (LC/EM: Rt 2.95, [M + H] + 285). EJEMPLO 20 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-isopropilamino-1 H-pirazol-3-carbo?ílico El compuesto de título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 19, pero usando acetona en lugar de ciclohe?anona. (LC/EM: Rt 2.08, [M + H]+ 245). EJEMPLO 21 (4-fluorofenil)-amida del ácido 4-(2-hidro?i-1-metil-etilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 19, pero usando hidro?iacetona en lugar de ciclohe?anona, 1H-RMN (400 MHz, D6-DMSO): d 9.9 (1 H, s amplio), 7.8 (2H, dd), 7.3 (1 H, s), 7.15 (2H, t), 5.15 (1 H, d), 4.7 (1H, s amplio), 3.4 (2H, m), 3.2 (1H, m), 1.1 (3H, d). EJEMPLO 22 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(1-efil-propilamino)-1 H-pirazol- 3-carbo?ílico El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 19, pero usando 3-pentanona en lugar de ciclohe?anona. 1H-RMN (400 MHz, De-DMSO): d 12.85 (1H. s amplio), 9.9 (1H, s amplio), 7.8 (2H, t amplio), 7.3 (1H, s), 7.15 (2H, t), 5.0 (1H, d), 2.9 (1H, m amplio), 1.5 (4H, m), 3.2 (1H, m), 0.9 (6H, í). EJEMPLO 23 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(3-cloro-pirazin-2-ilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico Una mezcla de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-amino-1H-pirazol-3-carbo?ílico (50 mg; 0.23 mmol) y 2,3-dicloropirazina (140 mg; 0.92 mmol) se caleníó a 150°C (50W) duraníe 20 minutos en un sintetizador de microondas CEM Discover™. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:3 después 1:2). El producto que contiene las fracciones se combinó y evaporó para proporcionar 15 mg del compuesto de título como un sólido de color blanco. (LC/EM: Rt 4.06 M + H]+ 332). EJEMPLO 24 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(pirazin-2-ilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 23, pero usando 2-cloropirazina en lugar de 2,3-dicloropirazina. (LC/EM: R, 3.28 [M + H]+ 299). EJEMPLO 25 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(2-meto?i-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbo? ílico Se agregó ácido 2-meto?i-benzoico (38 mg, 0.25 mmol) a una solución de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-amino-1H-pirazol-3-carbo?ílico (50 mg, 0.23 mmol), EDC (53 mg, 0.27 mmol), y HOBt (37 mg, 0.27 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante LC/EM preparativa y, después la evaporación del producto que contiene las fracciones, proporcionando el producto como un sólido ligeramente rosado (12 mg, 15%). (LC/EM: Rt 4.00, [M + H]+ 354.67). EJEMPLO 26 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-benzoilamino-1 H-pirazol-3-carbo?ílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 25 usando ácido benzoico (31 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido de color rosa (26 mg, 35%). (LC/EM: Rt 3.96, [M + H]+ 324.65). EJEMPLO 27 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(ciclohe?ancarbonil-amino)-1 H-pi razo l-3-carboxí lico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 25 usando ácido ciciohe?ancarbo?ílico (32 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido de color rosa (28 mg, 37%). (LC/EM: R, 4.16, [M + H]+ 330.70). EJEMPLO 28 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-f(1-metil-ciclopropancarbonil)-amino1-1 H-pirazol-3-carbo? ílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 25 usando ácido 1-metil-ciclopropancarbo?ílico (25 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido de color rosa (24 mg, 35%). (LC/EM: R, 3.72, [M + H] + 302.68). EJEMPLO 29 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(2-hidro?i-acetilamino)-1H-pirazol-3-carboxílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 25 usando ácido hidro?i-acético (19 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido de color blanco (26 mg, 41 %). (LC/EM: Rt 2.65, [M + H]+ 278.61).
EJEMPLO 30 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(2,2-dimetil propionilamino)-1H-pirazol-3-carbo?ílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 25 usando ácido 2,2-dimetil-propiónico (26 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido de color rosa (21 mg, 30%). (LC/EM: R, 3.83, [M + H]+ 304.68). EJEMPLO 31 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-am¡da del ácido 4-(3-hidro?i-propionilamino)-1H-pirazol-3-carbo?ílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 25 usando ácido 3-hidro?i-propiónico (75.1 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido de color beige (5 mg, 8%). (LC/EM: R, 2.58, [M + H]+ 292.65). EJEMPLO 32 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(2-fluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbo?ílico Se agregó ácido 2-fluorobenzoico (36 mg, 0.25 mmol) a una solución de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-amino-1 H-pÍrazol-3-carbo?ílico (50 mg, 0.23 mmol), EDC (53 mg, 0.27 mmol) y HOBt (37 mg, 0.27 mmol) en DMSO (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se purificó mediante LC/EM preparativa. La evaporación del producto que contiene las fracciones proporcionando el producto como un sólido de color blanco (15 mg, 19 %). (LC/EM: R, 3.91, [M + H] + 342.66). EJEMPLO 33 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(3-fluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbo?ílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 32 usando ácido 3-fluorobenzoico (36 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido de color blanco (19 mg, 24%). (LC/EM: R, 4.03, [M + H]+ 342.67). EJEMPLO 34 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(3-meto?i-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbo?ílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 32 usando ácido 3-meto?ibenzoico (39 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido de color blanco (20 mg, 25%). (LC/EM: Rt 3.97, [M + H]+ 354.68). EJEMPLO 35 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(2-nitro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbo?ílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 32 usando ácido 2-nitrobenzoico (43 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido de color blanco (17 mg, 20%). (LC/EM: R, 3.67, [M + H]+ 369.66). EJEMPLO 36 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(4-nitro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbo? ílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 32 usando ácido 4-nitrobenzoico (43 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido de color blanco (15 mg, 18%). (LC/EM: Rt 3.98, [M + H]+ 369.63). EJEMPLO 37 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-r(3-metil-furan-2-carbonil)-aminol-1H-pirazol-3-carbo? ílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 32 usando ácido 3-metil-2-furoico (32 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido de color blanco (15 mg, 20%). (LC/EM: Rt 3.86, [M + H]+ 328.68). EJEMPLO 38 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-f(furan-2-carbonil)-aminol-1H-pirazol-3-carbo?ílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 32 usando ácido 2-furoico (29 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido de color blanco (18 mg, 25%). (LC/EM: R, 3.56, [M + H]+ 314.64). EJEMPLO 39 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-r(3H-imidazol-4-carbonil)-aminol-1H-pirazol-3-carbo? ílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 32 usando ácido 1 H-imidazol-4-carbo?ílico (29 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido de color blanco (16 mg, 22%). (LC/EM: Rt 2.59, [M + H] + 314.65). EJEMPLO 40 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(4-fluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbo?ílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 32 usando ácido 4-fluorobenzoico (36 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido de color crema (23 mg, 29%). (LC/EM: Rt 4.00, [M + H]+ 342.67). EJEMPLO 41 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbo?ílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 32 usando ácido 2,6-difluorobenzoico (40 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido de color crema (25 mg, 30%). (LC/EM: Rt 3.76, [M + H]+ 360.66). EJEMPLO 42 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(3-nitro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbo?ílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 32 usando ácido 3-nitrobenzoico (43 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido de color crema (15 mg, 18%). (LC/EM: Rt 3.94, [M + H]+ 369.65).
EJEMPLO 43 Síntesis de r3-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-1 H-pirazol-4-il)-amida del ácido 1 H-indol-3-carbo?ílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 32 usando ácido indol-3-carbo?ílico (41 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido o?idado (14 mg, 17%). (LC/EM: R, 3.60, [M + H]+ 363.66).
EJEMPLO 44 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(4-hidro?imetil benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbo?ílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 32 usando ácido 4-hidro?imetilbenzoico (39 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido de color blanco (19 mg, 23%). (LC/EM: R, 3.12, [M + H]+ 354.68). EJEMPLO 45 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(3-metil-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbo?ílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 32 usando ácido 3-metilbenzoico (35 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido blancuzco (21 mg, 27%). (LC/EM: Rt 4.13, [M + H]+ 338.71). EJEMPLO 46 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(2-metil-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbo?ílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 32 usando ácido 2-metilbenzoico (35 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido blancuzco (20 mg, 26%). (LC/EM: Rt 4.05, [M + H]+ 338.69). EJEMPLO 47 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(4-metil-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 32 usando ácido 4-metilbenzoico (35 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido blancuzco (19 mg, 24%). (LC/EM: R, 4.16, [M + H]+ 338.70). EJEMPLO 48 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-f(2-metil-tiofeno-3-carbonil)-amino1-1H-pirazol-3-carbo?ílico Se agregó ácido 2-metil-3-tiofencarbo?ílico (36 mg, 0.25 mmol) a una solución de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-amino-1H-pirazol-3-carbo?ílico (Ejemplo 2B) (50 mg, 0.23 mmol), EDC (53 mg, 0.27 mmol), y HOBt (37 mg, 0.27 mmol) en DMSO (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se agregó gota a gota al agua (30 ml) y el sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y succionó seco. El compuesto de título se obtuvo como un sólido de color beige (15 mg, 19%). (LC/EM: Rt 4.08, [M + H]+ 344.67). EJEMPLO 49 Síntesis de f3-(4-fluoro-fen¡lcarbamoil)-1 H-pirazol-4-ip-amida del ácido quinolin-2-carbo?ílico El e?perimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 48 usando ácido quináldíco (44 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido de color marrón (16 mg, 19%). (LC/EM: Rt 4.29, [M + H]+ 375.66). EJEMPLO 50 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-f(tiofen-3-carbonil)-amino1-1H-p¡razol-3-carbo?ílico El experimento se llevó a cabo de una manera análoga al del Ejemplo 48 usando ácido tiofen-3-carboxílico (33 mg, 0.25 mmol) como ácido de inicio. El producto se aisló como un sólido de coloro beige (15 mg, 20%). (LC/EM: Rt 3.77, [M + H]+ 330.61). EJEMPLO 51 (4-f lu oro-fe n i I) -a mida dej ácido 4- (2 -flu oro- 3-me toxi -benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico Se agitaron ácido 2-fluoro-3-meto?ibenzoico (0.047 g, 0.28 mmol), (4-fluoro-fenil)-amída del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico (Ejemplo 2B) (0.055 g, 0.25 mmol), EDC (0.58 g, 0.30 mmol) y HOBt (0.041 g, 0.30 mmol) a temperatura ambiente en DMSO (1.25 mi) durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y el sólido resultante se recolectó mediante filtración y se secó en un horno vacío para proporcionar el compuesto de título como un sólido de color gris (0.058 g, 63 %). (LC/EM: Rt 3.99, [MH]+ 372.98). EJEMPLO 52 Síntesis de 4-fluorofenilamida del ácido 4-[2-(2-pirrolidin-1-il-eto?i)-benzoilamino]-1H-pirazol-3-carbo?ílico 52A Metiléster del ácido 2-(2-pirrolidin-1-¡l-eto?i)-benzoico Se agregó gota a gota diisopropilazodicarbo?ilato (0.404 g, 2 mmol) a una solución de trifenilfosfina (0.524 g, 2 mmol) en THF (10 ml). Se agregó gota a gota salicilato de metilo (0.304 g, 2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó gota a gota 1 ,2-hidro?ietilpirrolidina (0.230 g, 2 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1.5 horas adicionales. La solución resultante se redujo in vacuo y se sometió a cromatografía en columna instantánea, eluyendo con he?ano:acetato de etilo (5:1 , 1 :1) después acetato de etilo:metanol (4:1) para proporcionar el producto como un aceite de color amarillo claro (0.104 g, 21 %).
(LC/EM: Rt 0.69, 1.62, [MH]+ 250.02). 52B. 4-fluorofenilamida del ácido 4-r2-(2-Pirrolidin-1-il-eto?i)-benzoilamino1-1H-pirazol-3-carboxílico Se trató metiléster del ácido 2-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzoico (0.104 g, 0.42 mmol) con NaOH acuoso 2 M (20 ml) y agua (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después se redujo in vacuo y se sometió a azeótropo con tolueno (3 ? 5 ml). Se agregó agua (50 ml) y la mezcla se tomó a pH 5 usando HCl acuoso 1 M. La solución resultante se redujo in vacuo y se sometió a azeótropo con tolueno (3 ? 5 ml) para proporcionar un sólido de color blanco, el cual se combinó con (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carbo?ílico (Ejemplo 2B) (0.055 g, 0.25 mmol), EDC (0.058 g, 0.3 mmol) y HOBt (0.041 g, 0.3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en DMSO (3 ml) durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y el sólido resultante se recolectó mediante filtración y se secó en un horno vacío para proporcionar el compuesto de título como un sólido de color gris (0.015 g, 14 %). (LC/EM: R, 2.18, [MH]+ 438.06).
EJEMPLO 53 Síntesis del ácido 4-(2.6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico (1-met¡l-piperidin-4-¡l)-amida Se agitó una mezcla de ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)- 1 H-pirazol-3-carbo?ílico (134 mg, 0.50 mmol), 4-amino-N-metilpiperidina (50.0 µl, 0.45 mmol), EDAC (104 mg, 0.54 mmol) y HOBt (73.0 mg, 0.54 mmol) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se redujo in vacuo, el residuo se tomó en EtOAc y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. La porción orgánica se secó (MgSO4) y se redujo in vacuo para proporcionar la (1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico como un sólido de color blanco (113 mg, 69%). (LC/EM: R, 2.52, [M + H]+ 364.19).
EJEMPLO 54 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(ciclohe?il-metil-amino)-1H-pirazol-3-carbo?ílico Este compuesto se preparó de una manera análoga al compuesto del Ejemplo 19 mediante alquilaciones reductivas sucesivas utilizando principalmente ciclohe?anona y después formaldehído. (LC/EM: Rt 2.77 [MH]+ 316.71).
EJEMPLO 55 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(piridin-2-ilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico El compuesto de título se preparó de una manera análoga al compuesto del Ejemplo 23. (LC/EM: Rt 2.07 [MH]+ 298.03). EJEMPLOS 56-81 Por lo siguiente los procedimientos descritos en los ejemplos o métodos anteriores análogos a los mismos, o llevando a cabo transformaciones químicas usando los compuestos descritos en los ejemplos anteriores y los métodos sintéíicos bien conocidos por el e?perto, se prepararon los compuestos indicados en la Tabla 3. Tabla 3 EJEMPLO 82 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-r(4-amino-1-metil-1 H-imidazol-2-carbonil)-aminol-1H-pirazol-3-carbo?ílico Ácido trifluoroacético (200 µl) se agregó a una suspensión agitada de terc-butiléster del ácido {2-[3-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-1 H-pirazol-4-i Ica rbamoi I]- 1 -metil-1 H-imidazol-4-il}-carbámico (30 mg) en diclorometano (5 ml), después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó después se volvió a evaporar con tolueno (2 ? 10 ml). El residuo se trituró con dietiléter y el sólido resultante se recolectó por filtración. El sólido se lavó con dietiléter después se secó bajo vacío para proporcionar 15 mg de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-[(4-am i n o-1 -metil-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-1 H-pirazol-3-carbo?ílico como un sólido grisáceo. (LC/EM: [M + H]+ 343.72).
EJEMPLO 83 Síntesis del ácido 4-([4-(2,6-Difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbonil1-amino)-ciclohe?ancarbo?ílico 83A. etiléster del ácido 4-f r4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbonil1-amino)-ciclohe?ancarbo?ílico Se agregó lentamente cloruro de tionilo (0.32 ml, 4.40 mmol) a una mezcla de ácido 4-aminociclohe?ancarbo?ílíco (572 mg, 4.00 mmol) en EtOH (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se redujo in vacuo, azeotrópicamente con tolueno, para proporcionar el etiléster correspondiente (650 mg) como un sólido pálido. Una mezcla del etiléster (103 mg, 0.60 mmol), ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico (134 mg, 0.50 mmol), EDC (115 mg, 0.60 mmol) y HOBt (81 mg, 0.60 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se redujo in vacuo, el residuo se tomó en EtOAc y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. La porción orgánica se secó (MgSO4) y se redujo in vacuo para proporcionar el etiléster del ácido 4-{[4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbonil]-amino}-ciclohe?ancarbo?ílico (112 mg). 83B. ácido 4-(r4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboniH-amino)-ciclohe?ancarbo?ílico Una mezcla del éster (45 mg) (del 83A) en MeOH (2.5 ml) y NaOH 2M acuoso (2.5 ml) se agitó a íemperatura ambiente duraníe 16 horas. Los voláliles se eliminaron in vacuo, se agregó agua (10 ml) y la mezcla se íomó a pH 5 ulilizando HCl 1M acuoso. El precipiíado formado se recolecló medianíe fillración y se purificó medíanle cromatografía en columna uíilizando ElOAc/MeOH (1:0 - 9:1) para proporcionar ácido 4-{[4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbonil]-amino}-ciclohe?ancarbo?ílico (11 mg) como un sólido de color blanco y la mezcla de cis-/lrans-isómeros. (LC/EM: Rt 2.78 y 2.96, [M + H]+ 393.09). EJEMPLOS 84 -152 Procedimienfo General A Preparación de Amida a partir de Pirazol Ácido carbo?ílico Amina Una mezcla de ácido benzoilamino-1 H-pirazol-3-carbo?ílico apropiado (0.50 mmol), EDAC (104 mg, 0.54 mmol), HOBt (73.0 mg, 0.54 mmol) y la amina correspondiente (0.45 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperaíura ambieníe duraníe 16 horas. La mezcla se redujo in vacuo, el residuo se íomó en EíOAc y se lavó sucesivameníe con bicarbonaío de sodio acuoso saíurado, agua y salmuera. La porción orgánica se secó (MgSO4) y se redujo in vacuo para proporcionar el producío deseado.
Procedimienlo General B Preparación de la Amida a paríir de Amino-Pirazol A una solución agitada de la amida del ácido 4-amino-1H-pirazol-3-carbo?ílico apropiada (0.23 mmol), EDAC (52 mg; 0.27 mmol) y HOBt (37 mg; 0.27 mmol) en 5 ml de N,N-dimeíilformamida se agregó el ácido carbo?ílico correspondieníe (0.25 mmol), y la mezcla después se dejó a femperaíura ambieníe duranle la noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó medíanle LC/EM preparaíiva, para proporcionar el producto.
Procedimiento General C Desproíección de Niírógeno del Anillo piridina medianíe la Eliminación del Grupo íerc-Buíoxicarbonilo Un producío del Procedimienío A o Procedímienío B que confiene un grupo piperidina que produce un grupo proíecíor N-íerc-buío?icarbonilo (l-Boc) (40 mg) se íraló con acetato de etilo/HCI salurado, y se agiíó a íemperaíura ambieníe duraníe 1 hora. Un sólido precipiíado de la mezcla de reacción, que se filíró, se lavó con éíer, y después se secó para proporcionar 25 mg del producío (LC/EM: [M + H]+ 364).
Procedimienío L Preparación de los Maíeriales de Inicio Amina El siguieníe méíodo se uíilizó para preparar las siguieníes aminas: 4-íiomorfolína-4-il-ciclohe?ilamina; 4-(1 ,1-dio?o-liomorfolina-4-il)-ciclohe?ilamina; N-(leírahidro-piran-4-il)-ciclohe?ano-1 ,4-d ¡amina; 4-(4-meíil-piperazin-1-il)-ciclohe?ilamina; 1 '-melil-[1 ,4']bipiperidinil-4-ilamina; y 4-morfolin-4-il-ciclohe?ilamina. Una solución de N-4-boc-aminociclohe?anona (0.5 g, 2.3 mmol) en THF (10 ml) se íraíó con la amina apropiada, por ejemplo íiomorfolina (0.236 g, 2.3 mmol), y friacefo?iborohidruro de sodio (0.715 g, 2.76 mmol) y ácido acélico (0.182 ml). La reacción se agiíó duraníe la noche a femperaíura ambieníe, después se diluyó con CH2CI2 y se lavó con carbonalo de sodio salurado. La capa orgánica se secó sobre MgSO y se evaporó para proporcionar a sólido de color blanco que se uíilizó sin purificación adicional en la siguieníe eíapa. El sólido de color blanco se íraíó con HCI/EíOAc saíurado, se agiló a femperaíura ambieníe duraníe 1 hora, se evaporó hasía sequedad y después se volvió a evaporar con íolueno. Las aminas resulíaníes se aislaron como la sal de clorhidraío. (LC/EM: Rt 1.75, [M + H]+ 201). Medíanle los siguienles Procedimiento Generales A, B, C y L, modificados donde se indica, se prepararon los compuestos indicados en la Tabla 4.
Tabla 4 EJEMPLOS 153 - 165 Procedimienío General D Preparación de 4-hidroxi-ciclohexilamida del ácido 4-amino- pirazol-3-il carboxílico proíegido E JJ?- pg = grupo proíeclor Eíapa D (i): Una mezcla de ácido 4-nilro-3-pirazolcarboxílico (4.98 g, 31.7 mmol), írans 4-aminociclohexanol (3.65 g, 31.7 mmol), EDAC (6.68 g, 34.8 mmol) y HOBí (4.7 g, 34.8 mmol) en DMF (120 ml) se agiíó a íemperalura ambieníe duranle 16 horas. La mezcla se redujo in vacuo, el resulíado se íomó en CH2CI2 y se lavó sucesivameníe con 5% de ácido cíírico, bicarbonaío de sodio acuoso saíurado, agua y salmuera. El producío se enconíró por esíar principalmeníe en el lavado de ácido cíírico, que fue basificado y exíraído con EíOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filíró y evaporó para proporcionar un sólido de color blanco, que se íriíuró con CHCI3 para proporcionar 1.95 g de 4-hidroxi-ciclohexilamida del ácido 4-nilro-1 H-pirazol-3-carboxílico. (LC/EM: Rt 1.62, [M + H]+ 255). Eíapa D (ii): Iníroducción del Grupo prolecíor Tefrahidro-piran-2-ilo Una solución 4-hidroxi-ciclohexilamida del ácido 4-nilro-1H-pirazol-3-carboxílico (1.95 g; 7.67 mmol) en una mezcla de THF (50 ml) y cloroformo (100 ml), se íraíó con 3,4-dihidro-2H-piran (1.54 ml, 15.34 mmol) y monohidraío del ácido p-íoluensulfónico (100 mg). La mezcla de reacción se agiló a íemperalura ambienle duraníe la noche, y después pirano en exceso (0.9 ml) se agregó en íoíal para llevar la reacción a la íerminación. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó sucesivamenle con bicarbonaío de sodio acuoso saíurado, agua y salmuera. La solución resulíaníe se redujo in vacuo y se someíió a cromaíografía en columna de Bioíage, eluyéndose con hexano (2 longifudes de columna) seguido por 30% de aceíaío de etilo: hexano (10 longitudes de columna), 70% de acéfalo de eíilo: hexano (10 longitudes de la columna) para dar 1.25 g de 4 nitro-[4-(íeírahidro-piran-2-iloxi)-ciclohexil]-amida del ácido 1-(íeírahidro-piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico. (LC/EM: Rt 2.97, [M + H]+423). Eíapa D (iii) Una solución de [4-(leírahidro-piran-2-iloxi)-cíclohexil]-amida del ácido 4-niíro-1-(íelrahidro-piran-2-il)-1 H-pírazol-3-carboxílico (0.3 g; 0.71 mmol) en el meíanol (25 ml), se íraló con 10% de paladio en carbono (30 mg) después se hidrogenó a íemperaíura ambieníe y presión duraníe la noche. El caíaiizador se eliminó medíanle filtración y se lavó tres veces con meíanol. El filtrado se evaporó para dar 0.264 g del producto requerido. (LC/EM: Rt 2.39, [M + H]+ 393). Procedimiento General E Procedimiento para la Eliminación de un grupo protector de Tetrahidropiran-2-ilo A una suspensión de [4-(telrahidro-piran-2-íloxi)-ciclohexil]-amida del ácido 4-(2-metoxi-benzoilamino)-1-(tetrahidro-piran-2-il-1H-pirazol-3-carboxílico (0.125 g, 0.23 mmol) en ElOH (10 ml) se agregó hidrato del ácido p-toluensulfónico (90 mg, 0.46 mmol).
La mezcla de reacción se calentó a 70°C du rante 30 minutos. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso satu rado, agua y salmuera . La solución resullante se red ujo in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco, que contuvo rastros de hidralo del ácido sulfónico de p-tolueno. El sólido después se tomó en EtOAc y después se lavó con NaO H 1 M y después salmuera. La solución resultanle se redujo in vacuo y después se íriíuró con éter/hexano para proporcionar 10 mg del producto requerido. (LC/EM : Rt 2.29 , [M + H]+ 359) . Procedimiento General F Preparación de una urea a partir de una amida del ácido 4-amino-pirazol-3-carboxílico A una solución de [4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclohexil]-amida del ácido 4-amino-1 -(tetrahidro-piran-2-il-1 H-pirazol-3-carboxílíco (80 mg , 0.2 mmol) en tolueno (2 ml) se agregó isocíanato de fenilo (929 mg , 0.24 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 1 hora. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con ag ua y salmuera. La solución resultanle se redujo in vacuo pa ra proporcionar el aceite de color amarillo. Esta se utilizó sin purificación adicional . (LC/EM : Rt 2.28 , [M + H]+ 344) . Procedimiento General G Conversión de u n g rupo 4-amino-pirazol a un grupo 4-(morfolina-4-carbon ilamino)-pi razol A una solución de [4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclohe?il]-amida del ácido 4-amino-1-(tetrahidro-piran-2-il-1 H-pirazol-3-carboxílico (0.1 g, 0.255 mmol) en CH2CI2 (5 ml) a -10°C se agregó de una manera gota a gota a 20% de solución del fosgeno en tolueno. La mezcla de reacción se agiíó e -10°C duraníe 15 minuíos y después se agregó morfolina (0.765 mmol). La mezcla de reacción se dejó caleníar a íemperaíura ambieníe duraníe 1 hora después se agiíó a íemperaíura ambieníe duraníe la noche. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó sucesivameníe con bicarbonaío de sodio saíurado y salmuera. La solución resulíaníe se redujo in vacuo para proporcionar un aceile de color amarillo que se utilizó sin purificación adicional. (LC/EM: R1 1.68, [M + H] + 338). Procedimiento General H Preparación de N-Oxidos A una suspensión del compuesto del Ejemplo 53 (7.7 mg, 0.02 mmol) en CH2CI2 (0.5 ml) se agregó ácido metacloroperbenzoico (MCPBA) (3.6 mg, 0.02 mmol). La mezcla de reacción se agiló a lemperalura ambienle duraníe la noche, y después se evaporó. El residuo se purificó medianle LC/EM preparaloria, para proporcionar 3 mg del produelo requerido. (LC/EM: R, 1.83, [M + H]+ 380). A una solución del compuesío del Ejemplo 130 (0.2 g; 0.39 mmol) en EtOAc (40 ml) se traíó con 10% de paladio en carbono (20 mg) después se hidrogenó a íemperaíura ambieníe y ejerció presión duraníe 3 horas. El calalizador se eliminó medíanle filíración y se lavó tres veces con EtOAc. El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando 10% de MeOH-CH2CI2 después 20% de MeOH-CH2CI2 para proporcionar 80 mg del producto requerido. (LC/EM: Rt 1.88, [M + H]+ 378). Procedimiento General J Mesilación de una Amina A una solución del compuesto del Ejemplo 163 (20 mg, 0.05 mmol) en CH3CN (3 ml) se agregó cloruro de metan-sulfonilo (0.0045 ml, 0.058 mmol) seguido por Base de Hunig (0.018 ml, 0.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente duranle 2 horas y después se evaporó más adelanle. El residuo se purificó medíanle LC/EM preparaíiva para proporcionar 8 mg del produelo requerido. (LC/EM: Rt 2.54, [M + H]+ 456). Mediante los siguientes Procedimietos A a L, se prepararon los compueslos indicados en la Tabla 5.
Tabla 5 Procedimiento General M Formación del grupo pirazol 4-amida Se agregó ácido 4-nitropirazol-3-carboxílico (73 g, 15.9 mmol) a una solución agitada de 4-amino-1-Boc-piperidína (10.2 mg, 51 mmol), EDC (10.7 g, 55.8 mmol), y HOAí (55.8 g, 19.1 mmol) en DMF (100 ml), y después se agiló a íemperaíura ambieníe duraníe la noche. El solveníe se eliminó medianíe evaporación bajo presión reducida y el residuo se íriluró con agua (250 ml). El sólido de color crema resultanle se recolectó medíanle filtración, se lavó con agua después se secó bajo vacío para proporcionar 13.05 g de terc-butilésler del ácido 4-[(4-nitro-1 H-pirazol-3-carbonil)-amino]-piperidin-1-carboxílico (LC/EM Rt 2.50, [M + H]+ 340) Se disolvió terc-butiléster del ácido 4-[(4-nitro-1 H-pirazol-3-carbonil)-amino]-piperidin-1 -carboxílico (13.05 g) en etanol/DMF (300 ml/75 ml), se trató con 10% de paladio en carbono (500 mg) después se hidrogenó a temperatura ambiente y se ejerció presión durante la noche. El calalizador se eliminó medíanle filtración a través de Ceiite y el filírado se evaporó y se volvió a evaporar con íolueno. El maíerial crudo se purificó medíanle cromatografía en columna instantánea eluyendo con EtOAc después 2% de MeOH/EtOAc después 5% de MeOH/ElOAc. El producto que contenía fracciones se combinó y evaporó para proporcionar 8.78 g terc-butiléster del ácido 4-[(4-amino-1 H-pirazol-3-carbonil)-amino]-piperidin-1-carboxílico como una espuma de color marrón. (LC/EM: Rt 1.91, [M + H]+ 310). A una solución agitada de terc-butiléster del ácido 4-[(4-amino-1 H-pirazol-3-ca rbon i l)-amino]-piperid i n-1 -carboxí lico (200 mg; 0.65 mmol), EDAC (150 mg; 0.78 mmol) y HOBt (105 mg; 0.78 mmol) en 5 ml de N,N-dimeíilformamida se agregó el ácido carboxílico correspondieníe (0.25 mmol), y la mezcla después se dejado a íemperaíura ambienle duraníe la noche. La mezcla de reacción se diluyó con solución de bicarbonaío de sodio acuoso saíurado y el producío se recolecíó medianíe filíración y se secó bajo vacío. El compuesío prolegido con Boc se disolvió en HCI/EíOAc salurado y se agiló a lemperalura ambieníe duranle 3 horas. El producío se recolecíó medianíe filíración, se lavó con dieíiléíer y se secó bajo vacío. Procedimienío General N Preparación de 1-ferc-bufil-piperidin-4-ilamina Eíapa N (i) A una solución 1-eíil-4-oxopiperidina (25 g, 0.197 mol) en aceíone (250 ml) a TA en un baño de agua se agregó yoduro de meíilo (15.5 ml, 0.25 mol) en lal proporción para guardar la íemperatura por debajo de 30°C. La mezcla se filtró y el precipiíado se lavó con aceíona y se secó para proporcionar yoduro de 1 -eíil-1-meíil-4-oxopiperidinio (45 g) (LC/EM: Rt 0.38, [M + H]+ 143). Eíapa N (ii) A una solución de í-buíilamina (78.2 ml, 0.74 mol) en íolueno (400 ml) se agregó una solución de yoduro de 1 -etil-1 -meíil-4-oxopiperidinio (40 g, 0.148 mol) y bicarbonaío de sodio (1.245 g, 0.014 mol) en agua (60 ml). La mezcla de reacción se caleníó a 78°C duraníe 6 horas y después se dejó enfriar a íemperaíura ambieníe. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con EíOAc. Los orgánicos se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), filíraron y redujeron in vacuo para proporcionar 1-íerc-buíil-4-oxopiperidina (14g) (LC/EM: Rt 0.39, [M + H]+ 156). Eíapa N (iii) A una solución 1-lerc-bulil-4-oxopiperidina (3.6 g, 23.1), bencilamína (5.1 ml, 46.8 mmol), ácido acéíico (1.5 ml) y íriaceíoxiborohidruro de sodio (7.38 g, 34.8 mmol) se agiló a íemperaíura ambieníe duraníe 2 días. La mezcla de reacción se redujo in vacuo, el residuo se dividió enlre K2CO3 y ElOAc acuoso. La porción orgánica se secó (Na2SO4), filíró y redujo in vacuo. El residuo se someíió a cromaíografía ulilizando CH2CI2/MeOH/NH4OH (87/12/1) como el eluyenle para proporcionar N-bencil-1-íerc-bulilpiperidin-4-amina (1.5g) (LC/EM: Rt 0.45, [M + H]+ 247). Eíapa N (iv) A una solución de N-bencil-1-ferc-buíilpiperidin-4-amina (1.56 g) y 10% de paladio en carbono (2 g) en MeOH (250 ml) se hidrogenó en un agiíador Parr a 50 psi duraníe 16 horas. La solución se filtró y la mezcla de reacción se redujo in vacuo, para proporcionar 1-lerc-buíilpiperidin-4-amina (0.64 g) (LC/EM: Rt 02.31, no [M + H] + ). EJEMPLO 165 Síníesis de [5-fluoro-2-(1-meíil-piperidin-4-iloxi)-fenil1-amida del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxílico 165A. Síníesis de eíilésíer del ácido 4-niíro-1 H-pirazol-3-carboxílico Se agregó leníameníe cloruro de íionilo (2.90 ml, 39.8 mmol) a una mezcla de ácido 4-niíro-3-pírazolcarboxílico (5.68 g, 36.2 mmol) en EíOH (100 ml) a íemperalura ambienle y la mezcla se agiló durante 48 h. La mezcla se redujo in vacuo y se secó a través del azeoíropo con íolueno para proporcionar el eíilésíer del ácido 4-nilro-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido de color blanco (6.42 g, 96%). (1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 14.4 (s, 1 H), 9.0 (s, 1 H), 4.4 (q, 2H), 1.3 (l, 3H)). 165B. Síníesis de eíilésíer del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico Una mezcla de eíilésíer del ácido 4-niíro-1 H-pirazol-3-carboxílico (6.40 g, 34.6 mmol) y 10% de Pd/C (650 mg) en ElOH (150ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno duraníe 20 h. La mezcla se filíró a íravés de un lapón de Celite, se redujo in vacuo y se secó a través del azeolropo con tolueno para proporcionar etilésíer del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílíco como un sólido de color rosa (5.28 g, 98%). (1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.7 (s, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 4.8 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (1, 3H)). 165C. Sínlesis de etilésler del ácido 4-(2.6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxílico Una mezcla de ácido 2,6-difluorobenzoico (6.32 g, 40.0 mmol), elilésíer del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico (5.96 g, 38.4 mmol), EDC (8.83 g, 46.1 mmol) y HOBí (6.23 g, 46.1 mmol) en DMF (100 ml) se agiló a lemperalura ambienle duranle 6 h. La mezcla se redujo in vacuo, se agregó agua y el sólido formado de recolecíó medíanle filtración y se secó con aire para proporcionar etiléster del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico como el componente principal de una mezcla (15.3 g). (LC/EM: Rt 3.11, [M + H]+ 295.99). 165D. Síntesis del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico Una mezcla de etiléster del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (10.2 g) en NaOH/MeOH acuoso 2M (1:1, 250 ml) se agitó a íemperalura ambienle durante 14 h. Los materiales volátiles se eliminaron in vacuo, se agregó agua (300 ml) y la mezcla se tomó a pH 5 utilizando HCl acuoso 1M. El precipitado resultante se recolectó medianfe filtración y se secó a través del azeoíropo con íolueno para proporcionar el ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxílíco como un sólido de color rosa (5.70 g). (LC/EM: Rt 2.33, [M + H]+ 267.96). 165E. Síníesis de 5-fluoro-2-(1-mefil-piperidin-4-iloxi)-fenilamina Se disolvieron 3,4-diniírofluorobenceno (1.86 g, 10 mmol) y 4-hidroxi-l-melilpiperidina (1.38 g, 12 mmol) en THF (20 ml) y se agilaron a íemperaíura ambieníe, mieníras se agregó hidruro de sodio (60 % de dispersión en aceile mineral, 0.40 g, 10 mmol) en varias porciones pequeñas. La mezcla de reacción se agiíó duranle una hora y después se redujo in vacuo, se dividió eníre aceíaío de eíilo y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se redujo in vacuo. El residuo resulíaníe se someíió a cromaíografía en columna, eluyendo con 5% de MeOH/DCM para proporcionar un sólido de color amarrillo (1.76 g, 2;1 proporción de 4-(3,4-díniíro-fenoxi)-1-meí¡l-piperidina y 4-(4-fluoro-2-nitro-fenoxi)-1 -metil- pip eri dina). Una muestra de la mezcla de los producios obíenidos (0.562 g) se disolvió en DMF (10 ml) bajo una almósfera de niírógeno, se agregó paladio en carbono (10 %, 0.056 g) y la mezcla de reacción se agiíó bajo una aímósfera de hidrógeno duranle 40 horas. Los sólidos se eliminaron medíanle filtración y el filtrado se redujo in vacuo, se tomaron en acetato de etilo, se lavaron (solución de cloruro de amonio acuoso saturado, después salmuera acuosa saturada), se secaron (MgSO4) y redujeron in vacuo para proporcionar 5-fluoro-2-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamina) como un aceile marrón (0.049 g, 7 %). (1H-RMN (400 MHz, MeOD-d4) d 6.6 (m, 2H), 6.4 (m, 1 H), 4.3 (m, 1 H), 2.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)). 165F. Síníesis de [5-fluoro-2-(1-mefil-piperidin-4-iloxi)-fenil)-amida del ácido 4-(2.6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico Se combinó 5-fluoro-2-(1-melil-piperidin-4-iloxi)-fenilamina) (0.049 g, 0.22 mmol) con ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (0.053 g, 0.20 mmol), EDC (0.048 g, 0.25 mmol), HOBí (0.034 g, 0.25 mmol) y DMF (1 ml) y la mezcla de reacción resulíaníe se agiíó a íemperaíura ambieníe duraníe 18 horas. La mezcla de reacción se redujo in vacuo y purificó medianíe LC/EM preparaíiva para proporcionar [5-fluoro-2-(1-melil-piperidín-4-iloxi)-fenil]-amida del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido de color amarillo crema. (0.010 g, 11%) (LC/EM: R, 2.19, [M + H]+ 474.27). EJEMPLO 166 Síníesis de [5-fluoro-2-(2-pirrolidin-1-¡l-eíoxi)-fenill-amida del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxílico Se disolvieron 3,4-siniírofluorobenceno (0.93 g, 5 mmol) y 1-(2-hidroxieíilpirrolidina) (0.69 g, 6 mmol) en THF (10 ml) y se agilaron a íemperaíura ambieníe mieníras se agregó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceile mineral, 0.24 g, 6 mmol) en varias porciones pequeñas. La mezcla de reacción se agiíó duraníe 5 horas, se diluyó con aceíaío de eíilo y los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y redujeron in vacuo. El residuo resulíaníe se somelió a cromaiografía en columna, eluyendo con 5% de MeOH/DCM para proporcionar un aceite de color anaranjado (0.94 g, 1:1 proporción de 1-[2-(3,4-dinitro-fenoxi)-elil]-pirrolidina y 1-[2-(4-fluoro-2-nilro-fenoxi)-elil]-pirrolldina. Una muesíra de la mezcla de los producios obíenidos (0.281 g) se disolvió en DMF (5 ml) bajo una almósfera de nilrógeno. Se agregó paladio en carbono (10%, 0.028 g) y la mezcla de reacción se agiíó bajo una aímósfera de hidrógeno duraníe 20 horas. Los sólidos se eliminaron medianíe filtración y el filtrado se redujo in vacuo y se combinó con ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (0.134 g, 0.50 mmol), EDC (0.116 g, 0.60 mmol), HOBí (0.081 g, 0.60 mmol) y DMF (2.5 ml) y la mezcla de reacción resullanle se agiíó a íemperalura ambienle durante 18 horas. La mezcla de reacción se redujo in vacuo y el residuo se dividió entre aceíaío de eíilo (50 ml) y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se redujo in vacuo para proporcionar las amidas iníermediarias. Se agregó ácido acéíico (10 ml) a la amida cruda y la mezcla se caleníó a reflujo duraníe 3 horas y después se redujo in vacuo. La [5-fluoro-2-(2-pirrolidin-1-il-eíoxi)-fenil]-amida del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico se aisló a paríir del residuo medianíe LC/EM preparaíiva como un sólido blancuzco (0.040 g, 5.6%). (LC/EM: Rt 2.38, [M + H]+ 474.33).
EJEMPLOS 167 -223 Medianíe los siguieníes procedimieníos descriíos aníes, se prepararon los compuesíos indicados en la Tabla 6. Tabla 6 388.18 397 / 399 EJEMPLO 224 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-pirazol-3-carboxílico Se agregó clorhidrato bis(2-cloroetil)metilamina (97 mg; 0.5 mmol) a una solución agitada de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico (100 mg; 0.45 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (20 mg; 0.045 mmol) y diisopropiletilamina (200 ul) 1.13 mmol) en DMF (5 ml), y la mezcla resultante se calentó a 200°C (100 W) durante 30 minutos en un sintetizador de microondas CEM Discover™. El DMF se eliminó bajo vacío, después se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (90:18:3:2). El producto que contiene las fracciones se combinó y evaporó, se trató con HCl en acetato de etilo y después se volvió a evaporar con tolueno (2x20 ml) para proporcionar un sólido blancuzco (27 mg). (LC/EM: Rt 1.64, [M + H]+ 378).
EJEMPLO 225 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-morfolin-4-il-1 H-pirazol-3-carboxílico El compuesto se preparó de una manera análoga al EJEMPLO 224, pero utilizando bis(2-cloroetil)éter en lugar de clorhidrato de bis(2-cloroetil)metilamina. (LC/EM: R, 2.48 [M + H] + 291). EJEMPLO 226 4-(4-metil-piperazin-1-iD-bencilamida del ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico 226A. Preparación del ácido 4-(2.4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico A una solución de etiléster del ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico (205 mg; 0.72 mmol) y monohidrato hidróxido de litio (125 mg; 2.9 mmol) en 1:1 THF/agua (10 ml) se calentó a 60°C durante la noche. Se eliminó el THF mediante evaporación, la fase acuosa acidificada con ácido clorhídrico 1M después se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa de acetato de etilo se secó (MgSO ), se filtró y evaporó para proporcionar 200 mg del ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico. (LC/EM: [M + H]+ 256.85). 226B. Preparación de 4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencilamida del ácido 4-(2, 4-d icio ro-fenil)-1H-pirazol-3- carboxílico Una solución de ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico (70 mg; 0.27 mmol), 4-(4-metil-piperazin-1-íl)-bencilamina (62 mg; 0.3 mmol), EDAC (63 mg; 0.33 mmol) y HOBt (45 mg; 0.33 mmol) en 5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa de acetato de etilo se separó, secó (MgSO ), filtró y evaporó, después se secó bajo vacío adicional para proporcionar 34 mg de 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-bencilamida del ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico. (LC/EM: Rt 2.42 [M + H]+ 444). EJEMPLO 227 4-metilsulfamoilmetil-bencilamida del ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico El compuesto de título se preparó de una manera análoga al EJEMPLO 226, pero utilizando (4-aminometil-fenil)-N-metil-metansulfonamida como el material de inicio. Se aislaron 6 mg del producto como un sólido de color blanco. (LC/EM: Rt 3.56 [M + H]+440).
EJEMPLO 228 Amida del ácido 4-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico 228A. Nitrilo de 2-benciliden-but-3-ino A una solución de benzaldehído (2 g; 18.9 mmol) y malononitrilo (1.37 g; 20.7 mmol) en etanol (40 ml) se agregaron 5 gotas de piperidina y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió, se evaporó después se purificó mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con 1:9 de acetato de etilo/hexano y el producto que contiene las fracciones se combinó y evaporó para proporcionar 930 mg de nitrilo de 2-benciliden-but-3-ino. 228 B. 4-fenil-5-trimetilsilanil-1 H-pirazol-3-ca rbon ¡trilo Se agregó n-butillitio (solución 2.7M en heptano) (3.3 ml, 9 mmol) gota a gota a una solución agitada de diazometano de trimetilsililo (solución 2M en dietiléter) (4.5 ml, 9 mmol) en THF anhidro (10 ml) a -78CC bajo una atmósfera de nitrógeno, después se agitó durante 30 minutos adicionales. A esto se agregó gota a gota una solución de nitrilo de 2-benciliden-but-3-ino (920 mg; 6 mmol) en THF anhidro (5 ml), la mezcla se agitó durante 30 minutos a -78CC después gradualmente se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) después se lavó con solución de cloruro de amonio saturada seguido por salmuera. La capa de acetato de etilo se separó, secó (MgSO4), filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con 1:8 después 1:4 de acetato de etilo/hexano y el producto que contiene las fracciones se combinó y evaporó para proporcionar 1.0 g de 4-fenil-5-trimetilsilanil-1 H-pirazol-3-carbonitrilo. 228C. Amida del ácido 4-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico Se disolvió 4-fenil-5-trimetilsilanil-1 H-pirazol-3-carbonitrilo (500 mg; 2.1 mmol) en 1 ml de etanol, se trató con hidró?ido de potasio (600 mg) en agua (3 ml) después se calentó a 150°C (100 W) durante 30 minutos, después 170°C (100 W) durante 20 minutos en un sintetizador de microondas CEM Discover™. La mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado, se diluyó con agua (40 ml) después se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se separaron, secaron (MgSO ), filtraron y se evaporó para proporcionar 3:1 de una mezcla de ácido 4-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico y amida del ácido 4-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico. 50 mg del lote de material crudo se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con 5% de metanol/diclorometano, y el producto que contiene las fracciones se combinó y evaporó para proporcionar 15 mg de amida del ácido 4-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido de color blanco. (LC/EM: R, 2.15 [M + H]+ 188).
EJEMPLO 229 Fenilamida del ácido 4-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico Una solución de ácido 4-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico (75 mg; 0.4 mmol) (preparada de acuerdo al EJEMPLO 228C), anilina (45 µl; 0.48 mmol), EDAC (92 mg; 0.48 mmol) y HOBt (65 mg; 0.48 mmol) en 5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se evaporó, después se purificó mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con 1:3 después 1:2 de acetato de etilo/hexano. El producto que contiene las fracciones se combinaron y evaporaron para proporcionar 30 mg de fenílamida del ácido 4-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido de color blanco. (LC/EM: Rt 3.12 [M + H]+ 264). EJEMPLO 230 4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencilamida del ácido 4-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico El compuesto se preparó de una manera análoga al EJEMPLO 229, pero utilizando 4-(4-metil-piperazin-1-il)- bencilamina como el material de inicio. Se islaron 6 mg del producto como un sólido de color blanco. (LC/EM: Rt 2.05 [M + H] + 376). EJEMPLO 231 (6-metoxi-piridin-3-il)amida del ácido 4-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico El compuesto se preparó de una manera análoga al EJEMPLO 230, pero utilizando 3-amino-6-metoxipiridina como el fragmento de amina. Se aislaron 100 mg del producto como un sólido de color marrón pálido. (LC/EM: Rt 3.17 [M + H]+ 295). EJEMPLO 232 4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencilamida del ácido 4-(3-benciloxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico El compuesto se preparó de una manera análoga al EJEMPLO 226. El producto se aisló como un sólido de color blanco. (LC/EM: R, 2.65 [M + H]+ 482).
EJEMPLO 233 4-(4-metil-piperazin-1-M)-benc¡lamida del ácido 4-(3-hidroxi-fenil)- 1H-pirazol-3-carboxílico Una solución de 4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencilamida del ácido 4-(3-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico (25 mg; O.Odmmol) en metanol (5 ml), se trató con 10% de paladio en carbono (10 mg) después se hidrogenó a temperatura ambiente y se ejerció presión durante la noche. El catalizador se eliminó mediante filtración a través. de Celite y el filtrado se evaporó. La purificación mediante LC/EM preparativa proporcionó 8 mg del producto requerido como un sólido de color crema. (LC/EM: Rt 1.67 [M + H]+ 392). EJEMPLO 234 (4-fluoro-fen¡l)-amida del ácido 4-(5-metil-3H-imidazol-4-il)-1 H-pirazol-3-carboxílico El compuesto se preparó de una manera análoga al EJEMPLO 226, pero utilizando 4-metil-5-formilimidazol como el material de inicio en la etapa de condensación. El producto (6 mg) se aisló como un sólido de color blanco. (LC/EM: Rt 2.00 [M + H]+ 286). EJEMPLO 235 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-1 H-pirazol-3-carboxílico Una mezcla de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxílico (100 mg) y arcilla de Montmorillonita KSF (100 mg) en acetonilacetona (1 ml) se calentó a 120°C (50 W) durante 15 minutos en un sintetizador de microondas CEM discover. La mezcla de reacción se diluyó con 5% de metanol/diclorometano, se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con 1:2 de acetato de etilo/hexano, y el producto que contiene las fracciones se combinó y evaporó para proporcionar 65 mg de la molécula objetivo como un sólido de color marrón pálido. (LC/EM: Rt 3.75 [M + H]+ 299). EJEMPLO 236 Fenilamida del ácido 4-(3-Hidroximetil-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico 236A. Fenilamida del ácido 4-yodo-1 H-pirazol-3-carboxílico Una solución acuosa de nitrito de sodio (760 mg) en 2 ml de agua se agregó gota a gota a una suspensión agitada de fenilamida del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico (2 g; 10 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml) a 0°C, después se agitó a 0°C durante 60 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con acetona (10 ml) después se trató con yoduro de potasio (1.8 g) e yoduro de cobre (I) (2.1 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y acetato de etilo, después se lavó con solución de tiosulfato sodio saturado. La capa de acetato de etilo se separó, se secó (MgSO ), filtró y evaporó para proporcionar 680 mg de fenilamida del ácido 4-yodo-1 H-pirazol-3-carboxílico. 236B. Fenilamida del ácido 4-vodo-1-(4-metoxi-bencil)-1 H-pirazol-3-carboxílico Una solución de fenilamida del ácido 4-yodo-1 H-pirazol-3-carboxílico (670 mg; 2.14 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se trató con carbonato de potasio (360 mg; 2.57 mmol)) seguido por cloruro de 4-metoxibencilo (320 µl; 2.35 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera; la capa de acetato de etilo se separó, secó (MgSO4), filtró y se evaporó. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con 1:3 de acetato de etilo/hexano y el producto que contiene las fracciones se combinó y evaporó para proporcionar 660 mg de fenilamida del ácido 4-yodo-1-(4-metoxi-benc¡l)-1 H-pirazol-3-carboxílico. 236C. Fenilamida del ácido 4-(3-hidroximetil-fenil)-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-3-carboxílico Una mezcla de fenilamida del ácido 4-yodo-1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-pirazol-3-carboxílico (50 mg; 0.11 mmol), bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (12 mg), carbonato de potasio (100 mg; 0.66 mmol) y ácido 3-(hidroxmetil)bencenborónico (21 mg; 0.14 mmol) en etanol/tolueno/agua (4 ml:1 ml:1 ml) se calentó a 120°C (50 W) durante 15 minutos en un sintetizador de microondas CEM Discover. La reacción se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa de acetato de etilo se separó, secó (MgSO4), filtró y se evaporó y el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con 1:2 después 2:1 de acetato de etilo/hexano. El producto que contiene las fracciones se combinó y evaporó para proporcionar 60 mg de fenilamida del ácido 4-(3-hidroximetil-fenil)-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-3-carboxílico. 236D. Fenilamida del ácido 4-(3-hidroximetil-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico Una mezcla de fenilamida del ácido 4-(3-hidroximetil-fenil)-1-(4-metoxi-bencil)-1 H-pirazol-3-carboxílico (20 mg) y anisol (20 µl) en ácido trifluoroacético (1 ml) se calentó a 120°C (50 W) durante 15 minutos en un sintetizador de microondas CEM Discover. La reacción se evaporó, después se purificó mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con 2:1 de acetato de etilo/hexano. El producto que contiene las fracciones se combinó y evaporó para proporcionar 5 mg del producto. (LC/EM: Rt 2.55 [M + H]+ 294). EJEMPLO 237 Preparación de 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-ácido carboxílico piperidin-4-ilamida clorhidrato 237A.4-(2,6-d¡cloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-ácido carboxílico Se agregó cuidadosamente cloruro 2,6-diclorobenzoilo o (8.2 g; 39.05 mmol) a una solución de metiléster del ácido 4-amino- 1 H-pirazol-3-carboxílico (preparada de una manera análoga a 165B) (5 g; 35.5 mmol) y trietilamina (5.95 ml; 42.6 mmol) en dioxano (50 ml) después se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se trató con metanol (50 ml) y solución de hidróxido de sodio 2M (100 ml), se calentó a 50°C durante 4 horas, y después se evaporó. Se agregaron 100 ml de agua al residuo, después se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (100 ml) y se succionó seco para proporcionar 10.05 g de ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido de color violeta pálido. 237B. Terc-butiléster del ácido 4-ff4-(2,6-dicloro-benzoilamino)- 1 H-pirazol-3-ca rbon i ll-amino>-piperidin-1 -carboxí lico Una mezcla de ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (6.5 g, 21.6 mmol), 4-amino-1 -BOC-piperidina (4.76 g, 23.8 mmol), EDC (5.0 g, 25.9 mmol) y HOBt (3.5 g, 25.9 mmol) en DMF (75 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se redujo in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml). la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se redujo in vacuo. El residuo se tomó en 5% de MeOH-DCM (-30 ml). El material insoluble se recolectó mediante filtración y, se lavó con DCM y secó in vacuo para proporcionar terc-butiléster del ácido 4-{[4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbonil]-amino}-piperidin-1-carboxílico (5.38 g) como un sólido de color blanco. El filtrado se redujo in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando la elución de gradiente 1:2 EtOAc/hexano a EtOAc para proporcionar el terc-butiléster del ácido 4-{[4-(2,6-dícloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbonil]-amino}-piperidin-1-carboxílico adicional (2.54 g) como un sólido de color blanco. 237C. Piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxílico Una solución de terc-butiléster del ácido 4-{[4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-piperidin-1-carboxílico (7.9 g) en MeOH (50 ml) y EtOAc (50 ml) se trató con HCI-EtOAc saturado (40 ml) después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto no se cristalizó debido a la presencia de metanol, y por lo tanto la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró con EtOAc. El sólido blancuzco resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOAc y se succionó seco en el sintetizador para proporcionar 6.3 g de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3- carboxílico como la sal de clorhidrato. (LC/EM: Rt 5.89, [M + H]+ 382/384). EJEMPLO 238 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-metansulfonilamino-1 H-pirazol-3-carboxílico Una solución de (4-fluorofenil)-amida del ácido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxílico (50 mg) (EJEMPLO 2B) y anhidruro metansulfónico (45 mg) en piridina (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche después se evaporó y purificó mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con 2:1 EtOAc/hexano. La evaporación del producto que contiene las fracciones rindió 20 mg del compuesto de título. (LC/EM: Rt 2.87; [M + H+] 299). EJEMPLOS 239 a 245 Los compuestos de los EJEMPLOS 239 a 245 se prepararon utilizando los métodos descritos anteriormente o métodos estrechamente análogos a los mismos. EJEMPLO 239 [1-(2-fluoro-et¡l)-piperidin-4-¡n-amida del ácido 4-(2.6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxílico EJEMPLO 240 (6-cloro-piridin-3-il)-amida del ácido 4-(2.6-dicloro-benzoilamino)- 1H-pirazol-3-carboxílico EJEMPLO 241 (6-amino-piridin-3-il)-amida del ácido 4-(2.6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxílico EJEMPLO 242 (6-metoxi-piridin-3-il)-amida del ácido 4-(2.6-dicloro-be nzoilamino)-1H-pirazol-3- carboxílico EJEMPLO 243 Ciciohexilamida del ácido 4-r3-cloro-5-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino1-1H-pirazol-3-carboxílico EJEMPLO 244 ri-(2,2-difluoro-etil)-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxílico EJEMPLO 245 Ciciohexilamida del ácido 4-f3-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilaminol-1H-pirazol-3-carboxílico EJEMPLO 246 Preparación de sal de ácido piperidin-4-ilamida acético del ácido 4-(216-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxílico A una solución de sal piperidin-4-ilamida clorhidrato del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (EJEMPLO (237C) 20.6 g, 50 mmol) en agua (500 ml) con agitación a temperatura ambiente se agregó bicarbonato de sodio (4.5 g, 53.5 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora y el sólido formado se recolectó mediante filtración y se secó in vacuo azeotrópicamente con tolueno (x 3) para proporcionar la base libre correspondiente de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 10.20 (s, 1 H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, 1 H), 7.60-7.50 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.50 (m, 2H). A una suspensión agitada de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (10.0 g, 26.2 mmol) en metanol (150 ml) se agregó ácido acético glacial (15 ml, 262 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 h, se obtuvo una solución clara que se redujo in vacuo azeotrópicamente con tolueno (x 2). El residuo después se trituró con acetonitrilo (2 x 100 ml) y el sólido se secó in vacuo para proporcionar la sal de ácido piperidin-4-ilamida acético del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (10.3 g) como un sólido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dß), d 10.20 (s, 1 H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (s, 1 H), 7.60-7.50 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.70 (d, 2H), 1.55 (m, 2H) EJEMPLO 247 Síntesis de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro- benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico de la sal de ácido metansulfónico La sal de ácido metano sulfónico de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxílico puede prepararse mediante la ruta sintética mostrada en el Esquema de Reacción a continuación.
C.HJ JO, C5H7N302 PF 157.09 PF 171.11 PF 141.13 C12HßCI2NJOs CHjCfeNA PF 314.13 PF : 300.10 Etapa 5 Etapa 1: Preparación de metiléster del ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico C4H3N304 C5HSN304 PF': 157.09 PF': 171.11 Un recipiente de reacción de 20 I equipado con un termómetro y agitador digitales se cargó con ácido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico (1.117 Kg, 7.11 mol, 1 peso) y metanol (8.950 I, 8 vol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno, se enfrió de 0 a 5°C, se agregó cloruro de tionilo (0.581 I, 8.0 mol, 0.52 vol) durante 180 minutos y la mezcla resultante se dejó calentarse a y agitación de 18 a 22°C durante la noche, el tiempo de análisis de 1H-RMN (d6-DMSO) indica la terminación de la reacción indicada. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida de 40 a 45°C, el residuo se trató con tolueno y se volvió a concentrar (3x 2.250 I, 3x 2 vol) bajo presión reducida de 40 a 45°C para proporcionar el metiléster del ácido 4-nítro-1H-pirazol-3-carboxílico como un sólido grisáceo (1.210 Kg, 99.5%). Etapa 2: Preparación de metiléster del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico C5HsN304 C5H7N302 PF : 171.11 PF': 141.13 Un recipiente de reacción de 20 I equipado con un termómetro y agitador digitales se cargó con paladio en carbono (10% de goma húmeda, 0.170 Kg, 0.14 peso) bajo nitrógeno. En un recipiente separado una suspensión de metiléster del ácido de 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico (1.210 Kg, 7.07 mol, 1 peso) en etanol (12.10 I, 10 volúmenes) se calentó de 30 a 35°C para efectuar la disolución y la solución se agregó al catalizador bajo nitrógeno. Después una secuencia de purga de nitrógeno-hidrógeno en atmósfera de hidrógeno se introdujo y la mezcla de reacción se mantuvo de 28 a 30°C hasta que la terminación de la reacción (5 a 10 horas) se observó mediante el análisis de 1H-RMN (d6-DMSO). Después de un ciclo de purga, la mezcla de reacción bajo nitrógeno se filtró y los licores se concentraron bajo presión reducida para proporcionar metiléster del ácido amino-1H-pirazol-3-carboxílico (0.987 Kg, 98.9%). Etapa 3: Preparación de metiléster del ácido 4-(2.6-dicloro benzoilo amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico C12H9C12N303 PF : 314.13 Una solución de metiléster del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3-carboxílico (0.634 Kg, 4.49 mol, 1 peso) en 1,4-dioxano (8.90 I, 9 volúmenes) bajo nitrógeno se trató con trietilamina (0.761 I, 5.46 mol, 1.2 volúmenes) seguido por cloruro de diclorobenzoilo (0.710 I, 4.96 mol, 0.72 volúmenes) tal que la temperatura interna se mantuvo en el intervalo de 20 a 25°C. El cloruro de 2,6-diclorobenzoilo residual se lavó con una línea de enjuague de 1,4-dioxano (0.990 I, 1 volúmenes) y la mezcla de reacción se agitó de 18 a 25°C hasta completar (16 horas) mediante análisis de TLC (eluyente: acetato de etilo: heptanos 3:1; Rf am a 0.25, Rf producto 0.65). La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se lavó con 1,4-dioxano (2x 0.990 I, 2x 1 volúmenes) y los filtrados combinados (rojos) progresaron a la Etapa 4 sin aislamiento adicional. Etapa 4: Preparación del ácido de 4-(2,6-diclorobenzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico A una solución de hidróxido de sodio (0.484 Kg, 12.1 mol) en agua (6.05 I) se cargó una solución de éster de la Etapa 3 en una porción: (1.099 Kg, 3.50 mol en 6.00 I). La mezcla de reacción se agitó a terminación de 20 a 25°C como se determinó por el análisis TLC (eluyente: acetato de etilo: heptanos 3:1; Rf ester 0.65, Rf etapa 4 línea base). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida de 45 a 50°C, el residuo aceitoso se diluyó con agua (9.90 I) y acidificado a pH 1 con ácido hídroclórico concentrado tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 30°C. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua (5.00 I), se presionó seco en el filtro y se lavó posteriormente con heptanos (5.00 I). La torta de filtro se cargó en un matraz del evaporador giratorio de 20 I y sequedad para terminar azeotrópicamente con el tolueno (2x 4.50 I) para producir el ácido 4-(2,6-diclorobenzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido de color amarillo (1.044 Kg, aproximadamente. 99.5%). Etapa 5: Preparación de terc-butiléster del ácido 4-{f4-(2,6-diclorobenzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbonil)amino)piperidin-1-carboxílico El producto de la etapa 4 (1.0 peso) y tolueno (10.0 volúmenes) se cargaron en un matraz con reborde adecuadamente clasificado equipado con un agitador mecánico, un embudo de goteo y un termómetro. El contenido se agitó bajo nitrógeno de 16 a 25°C y se agregó lentamente cloruro de tionilo (0.3 volúmenes). El contenido después se calentó de 80 a 100°C y agitó a esta temperatura hasta que la reacción se juzgó completa mediante 1H-RMN. Podrá agregarse tolueno adicional (hasta 10 volúmenes) en esta etapa si los contenidos llegan a ser demasiado gruesos para la agitación. Una vez completada, la mezcla se enfrió entre 40 y 50°C y después se concentró bajo vacío de 45 a 50°C hasta sequedad. El residuo entonces se sometió a azeótropo secó con tolueno (3x 2.0 volúmenes). El sólido aislado se transfirió a un matraz convenientemente clasificado y se cargó tetrahidrofurano (5.0 volúmenes). Los contenidos se agitaron bajo nitrógeno de 16 a 25°C y se agregó trietilamina (0.512 volúmenes). Al matraz separado se cargó terc-butiléster del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (0.704 peso) y tetrahidrofurano (5.0 volúmenes). Los contenidos se agitaron hasta que la disolución completa se alcanzó y la solución entonces se cargó al matraz de reacción, manteniendo la temperatura entre 16 y 30°C. La mezcla de reacción entonces se calentó de 45 y 50°C y los contenidos se agitaron hasta juzgar completados mediante 1H-RMN. Los contenidos entonces se enfriaron entre 16 y 25°C y se cargó agua (5.0 volúmenes). Los heptanos mezclados (0.5 volúmenes) se agregaron, los contenidos se agitaron por hasta 10 minutos y las capas se separaron. La fase acuosa entonces se extrajo con tetrahidrofurano:heptanos mezclados [(9:1), 3x 5.0 volúmenes]. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2.5 volúmenes) y después se concentraron bajo vacío de 40 a 45°C. El residuo se sometió a azeótropo con tolueno (3x 5.0 volúmenes) y se concentró hasta sequedad para proporcionar el producto de la Etapa 5 crudo. El sólido entonces se transfirió a un matraz convenientemente clasificado, se agregó metanol:tolueno [(2.5:97.5), 5.0 volúmenes] y la mezcla se agitó bajo nitrógeno de 3 a 18 horas. El contenido se filtró, la torta de filtro se lavó con tolueno (2x 0.7 volúmenes) y el sólido entonces se secó bajo vacío de 40 a 50°C para proporcionar terc-butiléster del ácido 4- {[4-(2,6-diclorobenzoilamino)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}piperidina-1-carboxílico como un sólido blancuzco. Dos lotes del producto de la Etapa 4 (0.831 kg por lote) se procesaron de esta manera para dar un total de 2.366 kg (88.6% rendimiento) de terc-butiléster del ácido 4-{[4-(2,6-diclorobenzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbonil]amino}piperidina-1-carboxílico. Etapa 6: Preparación de metansulfonato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2, 6 -d icio robenzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxílico C21Hj5CI2N504 C„H„Cl1NßOí.CH4OsS PF : 482.37 PF ': 478.36 El producto de la Etapa 5 (1.0 peso) y 1,4-dioxano (30.0 volúmenes) se cargó en un matraz de reborde convenientemente clasificado equipado con un agitador mecánico, un embudo de goteo y un termómetro. Los contenidos se agitaron bajo nitrógeno y se calentaron entre 80 y 90°C. El ácido metansulfónico (0.54 volúmenes) se agregó durante 30 a 60 minutos y los contenidos después se calentaron de 95 a 105°C y agitaron en este intervalo de temperaturas hasta que la reacción se juzgó completada mediante 1H-RMN. Una vez completado, los contenidos se enfriaron entre 20 y 30°C y al precipitado resultante se recolectó mediante filtración. La torta de filtro se lavó con 2-propanol (2x 2.0 volúmenes) y se presionó seco en el filtro durante 3 a 24 horas para proporcionar el metansulfonato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-diclorobenzoilo amino)-1 H-pirazol-3-carboxílico crudo como un sólido grisáceo que sigue libre (80.0 a 120.0% p/p, sin corregir para impurezas o solutos).
Varios lotes del producto de la Etapa 5 se procesaron de esta manera y los detalles de las cantidades del material de inicio y el producto para cada lote se indican en la Tabla 1 siguiente.
Tabla 1 - Rendimientos de la de desprotección - Etapa 6 Etapa 6a: Recristalización de metansulfonato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2.6-diclorobenzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico El producto de la Etapa 6 se recristalizó para asegurar que cualquier nivel residual del producto protegido Boc de la Etapa 5 no sea mayor de 0.25%. Cuatro lotes del producto de la Etapa 6 se recristalizaron usando el siguiente protocolo. El producto crudo de la Etapa 6 y 2-propanol (10.0 volúmenes) se cargaron a un matraz adecuadamente clasificado equipado con un agitador mecánico, un embudo de goteo y un termómetro. Los contenidos se agitaron bajo nitrógeno y calentaron entre 75 y 85°C. El agua (hasta 2.5 volúmenes) después se cargó a los contenidos hasta que se obtuvo una solución clara. Los contenidos después se enfriaron entre 40 y 60°C y concentrado bajo vacío de 40 a 50°C hasta que se redujo el volumen de la reacción por aproximadamente 50%. Se cargó 2-propanol (3.0 volúmenes) al matraz y los contenidos se concentraron de 40 a 50°C hasta que aproximadamente 3.0 volúmenes del solvente se eliminó. Este proceso entonces se repitió dos veces más con 2-propanol (2x 3.0 volúmenes) y el contenido en agua se comprobó. La suspensión resultante después fue enfrió entre 0 y 5°C y se agitó a esta temperatura durante 1 a 2 horas. Los contenidos se filtraron, la torta de filtro se lavó con 2-propanol (2x 1.0 volúmenes) y después se presionó seca en el filtro por hasta 24 horas. El sólido se transfirió a las bandejas de secado y se secó bajo vacío de 45 a 50°C al peso constante proporcionó el metansulfonato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-diclorobenzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico como un sólido grisáceo (60.0 a 100.0%). Los rendimientos de la recristalización para los cuatro lotes van de entre 85.6% y 90.4% y las purezas del producto recristalizado van desde 99.29% a 99.39%. Una segunda recristalización aumentó la pureza aún más. El metansulfonato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-diclorobenzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico producido por esta ruta tiene un punto de fusión (por DSC) de 379.8°C. Eliminación del producto protegido con Boc residual de la Etapa 5 En algunos casos, cuando la sal de metansulfonato se disuelve en amortiguador de acetato, un precipitado fino que consiste de rastros residuales de la base libre protegida con Boc se observó. Varias técnicas pueden utilizarse para eliminar o prevenir la formación del precipitado, como se indica más adelante. (a) Filtración Una mezcla de sal de metansulfonato en 200 mM de amortiguador de acetato se muestra a partir de un vial en una jeringa de un solo uso de 20 ml usando una aguja estéril, y un filtro de 2 µm de grado clínico (una unidad de filtrado de un solo uso estéril de Sartorius Minisart) después se unió a la jeringa. El émbolo de la jeringa se presionó lentamente y el filtrado se recolectó en un vial de cristal limpio, claro. El contenido del vial fue una solución clara, incolora de la sal de metansulfonato libre de materia particulada. (b) Calentamiento en ácido acuoso Una mezcla de sal de metansulfonato y ácido metansulfónico (0.4 equivalentes) en agua (10 volúmenes) se calentó a 100°C durante 4 horas, y después se enfrió a 60°C. El análisis mediante TLC indica que la sal de metansulfonato se presentó como un solo componente. El 2-propanol (10 volúmenes) se agregó y la mezcla se enfrió a 40°C. La mezcla se redujo in vacuo a aproximadamente 10 volúmenes, después se agregó una porción adicional de 2-propanol (10 volúmenes) y la mezcla de nuevo se redujo a 10 volúmenes. Este ciclo se repitió tres veces más. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y el sólido formado recolectado mediante filtración, se lavó con 2-propanol (5 volúmenes) y se secó in vacuo para proporcionar la sal de metansulfonato como un sólido de color blanco a grisáceo. (c) Extracciones Orgánicas-Acuosas Una mezcla de sal de metansulfonato y ácido metansulfónico (0.4 equivalentes) en agua (10 volúmenes) se calentó a 100°C durante 3 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó THF-heptano (9:1, 10 volúmenes) y la mezcla resultante se agitó vigorozamente para proporcionar una solución. Las capas se separaron y la fase acuosa se lavó con THF-heptano (9:1, 2 x 10 volúmenes) después acetato de etilo (2 x 10 volúmenes). A la fase acuosa se agregó 2-propanol (10 volúmenes) y la solución se redujo in vacuo a aproximadamente 5 volúmenes, después se agregó una porción adicional de 2-propanol (10 volúmenes) y la mezcla de nuevo se redujo a 5 volúmenes. Este ciclo se repitió otras tres veces. El sólido formado se recolectó mediante filtración, se lavó con 2-propanol (5 volúmenes) y se secó in vacuo para proporcionar la sal de metansulfonato como un sólido de color blanco a grisáceo. (d) Cromatografía El uso de técnicas cromatográficas puede proporcionar una ruta para eliminar impurezas no polares de la sal de metansulfonato. Se considera que el uso de métodos de fase inversa será particularmente útil. ACTIVIDAD BIOLÓGICA Las actividades biológicas de los compuestos de (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos de los mismos como se define en la presente como inhibidores de cinasas CDK, cinasa GSK-3 y como inhibidores del crecimiento celular se demuestran por los ejemplos indicados más adelante. EJEMPLO 248 Medición de la actividad inhibidora de cinasa CDK2 (Cl50) Los compuestos de la invención se probaron para la actividad inhibidora de cinasa usando el siguiente protocolo o el protocolo de cinasa CDK2/ciclina A activado descrito en el Ejemplo 250. Se diluyeron 1.7 µl de CDK2/CiclinA activa (Upstate Biotechnology, 10U/µl) en amortiguador de ensayo (250 µl de 10X amortiguador de ensayo fuerte (200 mM de MOPS pH 7.2, 250 mM de ß-glicerofosfato, 50 mM de EDTA, 150 mM de MgCI2), 11.27 µl de ATP 10 mM, 2.5 µl de DTT 1M, 25 µl ortovanadato de sodio 100 mM, 708.53 µl de H2O), y 10 µl se mezclaron con 10 µl de mezcla de sustrato de histona (60 µl de histona bovina H1 (Upstate Biotechnology, 5 mg/ml), 940 µl de H2O, 35 µCi ?33P-ATP) y se agregó a placas de 96 pozos junto con 5 µl de varias diluciones del compuesto de prueba en DMSO (hasta 2.5%). La reacción se dejó proseguir durante 5 horas antes de detenerse con un exceso de ácido orto-fosfórico (30 µl al 2%). Y33P-ATP que permanece sin incorporarse en la histona H1 se separa de la histona fosforilada H1 en una placa de filtro Millipore MAPH. Los pozos de la placa MAPH se humedece con 0.5% de ácido ortofosfórico, y después los resultados de la reacción se filtraron con una unidad de filtración al vacío de Millipore a través de los pozos. Después de la filtración, el residuo se lavó dos veces con 200 µl de 0.5% de ácido ortofosfórico. Una vez que los filtros se han secado, se agregaron 25 µl de Microscint 20 centellante, y después se cuenta en un Packard Topcount durante 30 segundos. El % de inhibición de la actividad CDK2Se se calculó y gráfico para determinar la concentración del compuesto de prueba requerida para inhibir 50% de la actividad CDK2 (Cl50). Por medio del protocolo indicado antes, se encontró que los compuestos de los Ejemplos 2C a 87, 89-92, 94, 96-101, 104-105, 165, 166, 224, 225, 227, 229, 231, 233, 234 y 236 cada uno tienen los valores Cl50 menores de 20 M µM o proporcionan por lo menos 50% de inhibición de la actividad CDK2 en una concentración de 10 µM. Los compuestos de los Ejemplos 88, 93, 226, 228, 230 y 235 cada uno tienen los valores Cl50 menores de 750 µM. Eiemplo 249 Análisis de Selectividad de CDK Los compuestos de la invención se prueban para la actividad inhibidora de la cinasa contra un número de diferentes cinasas usando el protocolo general descrito en el Ejemplo 247, pero modificado como se indica más adelante. Las cinasas se diluyen en un 10x material de trabajo en 20 mM de MOPS pH 7.0, 1 mM de EDTA, 0.1% de ?-mercaptoetanol, 0.01% de Bríj-35, 5% de glicerol, 1 mg/ml de BSA. Una unidad iguala la incorporación de 1 nmol de fosfato por minuto en 0.1 mg/ml de histona H1, o el péptido del sustrato CDK7 a 3.0°C con una concentración final de ATP de 100 uM. El sustrato para todos los análisis de CDK (excepto CDK7) es histona H1, diluida en 10X material de trabajo en 20 mM de MOPS pH 7.4 antes de uso. El sustrato para CDK7 es un péptido específico obtenido de Upstate diluido en 10X material de trabajo en agua desionizada. Procedimiento de Ensavo para CDK1/ciclinB. CDK2/ciclinA.
CDK2/ciclinE. CDK3/ciclinE. CDK5/D35, CDK6/ciclinD3: En un volumen de reacción final de 25 µl, la enzima (5-10 mU) se incubó con 8 mM de MOPS pH 7.0, 0.2 mM de EDTA, 0.1 mg/ml de histona H1, 10 mM de MgAcetato y [?-33P-ATP] (actividad específica de aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración como la requerida). La reacción es iniciada por la adición de Mg2+ [?-33P-ATP]. Después de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente la reacción es detenida por la adición de 5 µl de 3% de una solución de ácido fosfórico. 10 ml de la reacción es manchan en un una estera de filtro P30 y se lavó 3 veces durante 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez en metanol antes de secar y contar. En el ensayo CDK3/ciclinE, el compuesto del Ejemplo 150 tiene una Cl50 menor de 20 µM. En el ensayo CDK5/p35, los compuestos de los Ejemplos 41 y 150 tienen una Cl50 menor de 20 µM. En el ensayo CDK6/ciclinD3, el compuesto del Ejemplo 150 tienen una Cl50 menor de 20 µM. Procedimiento de ensayo para CDK7/ciclinH/MAT1 En un volumen de reacción final de 25 µl, la enzima (5-10mU) se incubó con 8 mM de MOPS pH 7.0, 0.2 mM de EDTA, 500 µM de péptido, 10 mM de MgAcetato y [?-33P-ATP] (actividad específica de aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración como la requerida). La reacción es iniciada por la adición de Mg2 + [?-33P-ATP]. Después de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente la reacción es detenida por la adición de 5 µl de 3% de una solución de ácido fosfórico. 10 ml de la reacción es manchan en un una estera de filtro P30 y se lavó 3 veces durante 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez en metanol antes de secar y contar.
EJEMPLO 250 A. Medición del Ensavo de Actividad inhibidora de la Cinasa CDK2/CiclinA Activada (C n) La CDK2/CiclinA activada (Brown y colaboradores, Nat. Cell Biol., 1, pp 438-443, 1999; Lowe, E. D., y colaboradores Biochemistry, 41, pp15625-15634, 2002) se diluyó a 125 pM en 2.5X amortiguador de ensayo fuerte (50 mM de MOPS pH 7.2, 62.5 mM de ß-glicerofosfato, 12.5 mM de EDTA, 37.5 mM de MgCI2, 112.5 mM de ATP, 2.5 mM de DTT, 2.5 mM de ortovanadato de sodio, 0.25 mg/ml de albúmina de suero bovino), y 10 µl mexclados con 10 µl de la mezcla del sustrato de histona (60 µl de histona bovina H1 (Upstate Biotechnology, 5 mg/ml), 940 µl de H2O, 35 µCi de ?33P-ATP) y se agregó a placas de 96 pozos junto con 5 µl de varias diluciones del compuesto de prueba en DMSO (hasta 2.5%). La reacción se dejó proseguir durante 2 a 4 horas antes se detenerse con un exceso de ácido orto-fosfórico (5 µl al 2%).
Y33P-ATP que permaneció sin incorporarse en la histona H1 se separó de la histona fosforilada H1 en una placa de filtro Millipore MAPH. Los pozos de la placa MAPH se humedecieron con 0.5% de ácido orto-fosfórico, y después ios resultados de la reacción se filtraron con una unidad de filtración al vacío Millipore a través de los pozos. Después de la filtración, el residuo se lavó dos veces con 200 µl de 0.5% de ácido ortofosfórico. Una vez que los filtros se secaron, se agregaron 20 µl de Microscint 20 centellante, y después se contaron en un Packard Topcount durante 30 segundos. El % de inhibición de la actividad CDK2 se calculó y diagramó en orden para determinar la concentración del compuesto de prueba requerida para inhibir 50% de la actividad CDK2 (Cl50). Por medio del protocolo anterior, se encontró que los compuestos de los Ejemplos 95, 96, 99-104, 106-121, 123-125, 130-137, 139, 142-145, 147-150, 152-156, 158-160, 162-164, 167-173, 177-179, 181-182, 184-190, 194, 196-204, 208-213 y 215 tienen valores Cl50 menores de 20 µM. Los compuestos de los Ejemplos 122, 126-129, 140, 141, 146, 157 y 161 cada uno tiene valores Cl50 menores de 750 µM y tienen más valores Cl50 menores de 100 µM.
B. Ensavo de CDK1/CiclinB. El ensayo de CDK1/CiclinB es idéntico al CDK2/CiclinA anterior excepto que se utiliza CDK1/CiclinB (Upstate Discovery) y la enzima se diluyó a 6.25 nM. En el ensayo CDK1 se llevado a cabo como se describe anteriormente o por medio del protocolo indicado en el Ejemplo 240, los compuestos de los Ejemplos 2C, 41, 48, 53, 64, 65, 66, 73, 76, 77, 91, 95, 102, 106, 117, 123, 125, 133, 137, 142, 150, 152, 154, 167, 186, 187, 189, 190, 193, 194, 196, 199, 202-204, 207, 208-213, 215 y 218-223 se encuentran por tener los valores Cl50 menores de 20 µM, y los compuestos de los Ejemplos 188 y 206, se encuentran por tener los valores Cl50 menores de 100 µM.
EJEMPLO 251 Procedimiento de análisis para CDK4 Los análisis para la actividad inhibidora de CDK4 se llevaron a cabo por Proqinase GmbH, Freiburg, Alemania usando su 33PanQinase® Activity Assay propio. Los ensayos se realizaron en FlashPlates™ de 99 pozos (PerkinElmer). En cada caso, el cóctel de reacción (50 µl de volumen final) se compone de; 20 µl de amortiguador de ensayo (composición final 60 mM de HEPES-NaOH, pH 7.5, 3 mM de MgCI2, 3 µM de Na-ortovanadato, 1.2 mM de DTT, 50 µg/ml de PEG20oo, 5 µl de solución ATP (concentración final 1 µM de [?-33P]-ATP (aproximadamente 5x105 cpm por pozo)), 5 µl de compuesto de prueba (en 10% de DMSO), 10 µl de sustrato/10 µl de solución de enzima (premezclada). Las cantidades finales de la enzima y sustrato son como sigue.
El cóctel de reacción se incubó a 30°C durante 80 minutos. La reacción se detuvo con 50 µl de 2% de H3PO , las placas se aspiraron y lavaron dos veces con 200 µl de 0.9% NaCl. La incorporación de 33P se determinó con un contador de centelleo de microplaca. Los valores antecedentes se sustrajeron de los datos antes de calcular las actividades residuales para cada pozo. Las Cl50 se calcularon usando el Prisma 3.03. El compuesto del Ejemplo 150 tiene una Cl50 menor de 5 µM en este ensayo. EJEMPLO 252 Medición de la actividad inhibidora contra Glicógeno Sintasa Cinasa-3 (GSK-3) Las actividades de los compuestos de la invención como inhibidores de GSK-3 se determinaron usando el protocolo A o el protocolo B siguiente. Protocolo A GSK3-ß (Upstate Discovery) se diluyó a 7.5 nM en 25 mM de MOPS, pH 7.00, 25 mg/ml de BSA, 0.0025% de Brij-35 ™, 1.25% de glicerol, 0.5 mM de EDTA, 25 mM de MgCI2, 0.025% de ß- mercaptoetanol, 37.5 mM de ATP y 10 µl mezclados con 10 µl de mezcla de sustrato. La mezcla de sustrato es 12.5 µM de fosfo-glicógeno sintasa péptido-2 (Upstate Discovery) en 1 ml de agua con 35 µCi de ?33P-ATP. La enzima y sustrato se agregaron a placas de 96 pozos junto con 5 µl de varias diluciones del compuesto de prueba en DMSO (hasta 2.5%). La reacción se dejó proceder durante 3 horas antes de detenerse con un exceso de ácido orto-fosfórico (5 µl a 2%). El procedimiento de filtración es como para el ensayo de CDK2/CiclinA activado anterior. Protocolo B GSK3ß (humano) se diluyó a 10x material de trabajo en 50 mM de Tris pH 7.5, 0.1 mM de EGTA, 0.1 mM de vanadato de sodio, 0.1% de ß-mercaptoetanol, 1 mg/ml de BSA. Una unidad iguala la incorporación de 1 nmol del fosfato por minuto del fosfo-glicógeno sintasa péptido-2 por minuto. En un volumen de reacción final de 25µl, GSK3ß (5-10 mU) se incubó con 8mM de MOPS 7.0, 0.2 mM de EDTA, 20µM de YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE (péptido fosfo GS2), 10mM de MgAcetato y [?-33P-ATP] (actividad específica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración como la requerida). La reacción es iniciada por la adición de Mg2+[?-33P-ATP]. Después de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente la reacción es detenida por la adición de 5µl de 3% de una solución de ácido fosfórico. 1 Oµl de la reacción se detuvieron en una estera de filtro P30 y se lavó 3 veces durante 5 minutos en 50mM de ácido fosfórico y una vez en metanol antes de secar y contar. De los resultados de los ensayos de GSK3-B realizados usando cualquiera de los dos protocolos indicados antes, se encontró que los compuestos de los Ejemplos 2C, 26, 48, 53, 65, 76, 77, 84, 86, 95, 102, 106, 119, 122, 123, 126, 127, 128, 129, 131, 134, 135, 138, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 149, 150 y 151 cada uno tiene los valores Cl50 de menos de 10 µM. EJEMPLO 253 Actividad Antiproliferativa Las actividades antiproliferativas de las combinaciones de la invención, así como los componentes individuales de las combinaciones, se determinan midiendo la habilidad de los compuestos para la inhibición del crecimiento celular en un número de líneas celulares. La inhibición del crecimiento celular se mide usando el ensayo Alamar Blue (Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal de Immunological Methods 1998, 213, 157-167). El método se basa en la habilidad de células viables para reducir la resazurina a su resorufina del producto fluorescente. Para cada ensayo de proliferación las células se colocan en placas, en placas de 96 pozos y se permiten recuperarse durante 16 horas antes de la adición de los compuestos inhibidores por 72 horas más. Al final del período de incubación se agregó 10% (v/v) de Alamar Blue y se incubó durante 6 horas más antes de la determinación del producto fluorescente en 535 nM ex / 590 nM em. En el caso del ensayo de proliferación celular las células se mantienen en confluencia durante 96 horas antes de la adición de los compuestos inhibidores por 72 horas más. El número de células viables es determinado por el ensayo Alamar Blue como antes. Todas las líneas celulares se obtienen de ECACC (European Collection de Cultivos celulares). Línea celular HCT-116 En ensayos contra la línea celular de carcinoma del colon humano HCT 116 (ECACC No. 91091005), los compuestos de los Ejemplos 10, 25-27, 41, 44, 46, 48, 50, 52, 53, 60, 62, 64-67, 69, 73-77, 79, 80, 83A, 86, 90-93, 95-98, 100-104, 106, 107, 109-121, 123-125, 131-134, 136-143, 147-155, 158, 159, 162-164, 166, 167, 178, 179, 185-190, 192-205, 207-215 y 218-223 tienen valores Cl50 de menos de 20 µM y los compuestos de los Ejemplos 2C, 3, 29, 38, 39, 49, 51, 85, 89, 99, 108, 135, 160, 182, 183, 206 y 216 tienen los valores Cl50 de menos de 100 µM. EJEMPLO 254 El efecto del compuesto de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxílico ("Compuesto I") en combinación con 5FU, Gemcitibina, Paclitaxel y Iressa (Compuesto II) se determinó usando la siguiente técnica: Ensavo del Cambio de CUn Las células de línea celular del carcinoma de colon humano HT29 (ECACC No. 91072201) se sembraron en placas de cultivo de tejido de 96 pozos en una concentración de 5x10 células/pozo.
Las células se dejaron recuperar durante la noche antes de la adición del compuesto(s) o vehículo control (0.2% de DMSO) Los compuestos se agregaron de acuerdo con uno de los siguientes horarios; a) Concurrente por 72 horas. b) Compuesto I por 24 horas seguido por el Compuesto II por 48 horas. c) Compuesto II por 24 horas seguido por el Compuesto I por 48 horas. Después de un total de 72 horas de incubación del compuesto, se agregó Alamar Blue™ a una concentración final de 10% (v/v) e incubó a 37°C durante 6 horas. El producto fluorescente se cuantificó leyendo a d535/25x (excitación) y d590/20m (emisión) en un Fusión Reader (Perkin Elmer). Se determinó la Cl50 para el Compuesto II en presencia de dosis variantes del Compuesto I. La sinergia se determinó cuando la CUo cambió hacia abajo en presencia de dosis sub-efectivas del Compuesto I. La adicionalidad se determinó cuando la respuesta al Compuesto II y Compuesto I juntos dan lugar a un efecto equivalente a la suma de los dos compuestos individualmente. Los efectos antagónicos se definieron como los que ocasionan la CUo para el cambio hacia arriba, es decir aquéllos donde la respuesta a los dos compuestos es menor que la suma del efecto de los dos compuestos individualmente. 1. Gemcitibina Las combinaciones del compuesto I y Gemcitibina se muestran para ser aditivas en el ensayo de cambio de CUo realizado en las células A2780. Este efecto se observó cuando los compuestos se agregaron concurrentemente durante 72 h o cuando se agregó Gemcitibina durante 24 h seguido por el Compuesto I por otras 48 h. Los datos obtenidos se resumen en las Figuras 1 y 2 más adelante usando el ejemplo de las curvas de respuesta Cl50 para Gemcitibina en presencia y ausencia de 0.3 µM del Compuesto I agregados concurrentemente. 2. Paclitaxel Las combinaciones del Compuesto I y Paclita?el se muestran para ser aditivas o sinérgicas en el ensayo de cambio de CUo dependiente del horario. Los estudios se realizaron en células A2780. Los efectos aditivos se observaron cuando los compuestos se agregaron concurrentemente durante 72 h y la sinergia cuando se agregó Paclitaxel durante 24 h seguido por el Compuesto I por otras 48 h. Los datos obtenidos se resumen en las Figuras 3, 4, 5 y 6 más adelante usando los ejemplos de las curvas de respuesta Cl50 para Paclitaxel en presencia y ausencia de 0.3 µM del Compuesto I agregados concurrentemente. 3. 5FU Las combinaciones del Compuesto I y 5-FU se muestran por ser ligeramente sinérgicas en el ensayo de cambio de Cl50 realizado en células A2780. Este efecto se observó cuando los compuestos se agregaron concurrentemente durante 72 h. Los datos obtenidos se resumen en las Figuras 7 y 8 más adelante usando el ejemplo de las curvas de respuesta Cl50 para 5-FU en presencia y ausencia de 0.15 µM del Compuesto I agregados concurrentemente. 4. Iressa Las combinaciones del Compuesto I e Iressa se muestran por ser sinérgicas en el ensayo de cambio de Cl50 realizado en células A2780. Este efecto se observó cuando los compuestos se agregaron concurrentemente durante 72 h. Los datos obtenidos se resumen más adelante usando los ejemplos de las curvas de respuesta Cl50 para Iressa en presencia y ausencia de 0.2 µM del Compuesto I. Estos datos se confirmaron en las líneas celulares HCT116 y SkBR3. EJEMPLO 255 El efecto del compuesto de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxílico ("Compuesto I") en combinación con camptotecina se determinó usando la siguiente técnica: 1. Ensavo del Cambio de Clsn Las células de línea celular del carcinoma de colon humano HT29 (ECACC No. 91072201) se sembraron en placas de cultivo de tejido de 96 pozos en una concentración de 5x103 células/pozos. Células se dejaron recuperar durante la noche antes de la adición del compuesto(s) o control del vehículo (0.2% de DMSO) como sigue; Los compuestos se agreg aron de acuerdo con u no de los siguientes horarios; a) Concurrente por 72 h oras . b) Compuesto I por 24 horas seg uido por la camptotecina por 48 horas. c) Camptotecina por 24 horas seg uido por el Com puesto I por 48 horas .
Después de un total de 72 horas de incubación del compuesto, se ag regó Alamar Bl ue ™ a u n a concentración final de 10% (v/v) e incubó a 37°C durante 6 horas. El producto fluorescente se cuantificó leyendo a d535/25x (excitación) y d590/20m (emisión) en un Fusión Reader (Perkin Elmer) . La Cl50 para la camptotecina en presencia de dosis variantes del Compuesto I se determinó. La sinergia se determinó cuando la C Uo cambió hacia abajo en presencia de dosis sub-efectivas del Compuesto I . La adicionalidad se determi nó cuando la respuesta para la camptotecina y el Compuesto I j untos dieron lugar a un efecto equivalente a la suma de los dos compuestos individ ualmente. Los efectos antagónicos se definieron como los q ue causa ron la Cl50 para el cambio hacia arriba , es decir aquéllos donde la respuesta a los dos compuestos es menor q ue la suma del efecto de los dos compuestos individualmente .
Las combinaciones del Compuesto I y camptotecina se muestran por ser aditivas en el ensayo de cambio de Cl50 realizado en células HT29. Este efecto se observó cuando los compuestos se agregaron concurrentemente durante 72 horas o cuando la camptotecina se agregó durante 24 horas seguido por el Compuesto I durante 48 horas más. La aditividad similar se observó cuando el Compuesto I se agregó antes de la camptotecina. Los datos obtenidos se resumen en las Figuras 11 y 12 más adelante usando el ejemplo de las curvas de respuesta de CUo para la camptotecina en presencia y ausencia de 0.1 µM del Compuesto I en el Horario (b) (Compuesto I agregado seguido por camptotecina).
EJEMPLO 256 El efecto del compuesto de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico ("Compuesto I") en combinación con vinblastina se evaluó utilizando la siguiente técnica: 1. Ensavo del Cambio de Cl^ Las células de línea celular del carcinoma de colon humano HT29 (ECAGC No. 91072201) se sembraron en placas de cultivo de tejido de 96 pozos en una concentración de 5x103 células/pozo. Las células se dejaron recuperar durante la noche antes de la adición del compuesto(s) o control del vehículo (0.2% de DMSO) como sigue; Los compuestos se agregaron de acuerdo con uno de los siguientes horarios; d) Concurrente por 72 horas. e) Compuesto I por 24 horas seguido por vinblastina por 48 horas. f) Vinblastina por 24 horas seguido por el Compuesto I por 48 horas. Después de un total de 72 horas de incubación del compuesto, se agregó Alamar Blue™ a una concentración final de 10% (v/v) e incubó a 37°C durante 6 horas. El producto fluorescente se cuantificó leyendo a d535/25x (excitación) y d590/20m (emisión) en un Fusión Reader (Perkin Elmer). La Cl50 para la vinblastina en presencia de dosis variantes del Compuesto I se determinó. La sinergia se determinó cuando la Cl50 cambió hacia abajo en presencia de dosis sub-efectivas del Compuesto I. La adicionalidad se determinó cuando la respuesta a la vinblastina y Compuesto I juntos dan lugar a un efecto equivalente a la suma de los dos compuestos individualmente. Los efectos antagónicos se definieron como aquéllos que ocasionan la Cl50 para el cambio hacia arriba, es decir aquéllos donde la respuesta para los dos compuestos es menor que la suma del efecto de los dos compuestos individualmente. Las combinaciones del Compuesto I y Vinblastina se muestran por ser aditivas en el ensayo de cambio de CUo realizado en células A2780. Este efecto se observó cuando los compuestos se agregaron concurrentemente durante 72 h o cuando la Vinblastina se agregó durante 24 h seguido por el Compuesto I durante otras 48 h. Los datos obtenidos se resumen más adelante en las Figuras 13 y 14 usando el ejemplo de las curvas de respuesta de Cl50 para Vinblastina en presencia y ausencia de 0.3µM del Compuesto I cuando se agregan concurrentemente. EJEMPLO 257 El efecto del compuesto de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxílico ("Compuesto I") en combinación con cisplatina se evaluó utilizando la siguiente técnica: 1. Ensayo del Cambio de Cl^ Las células de línea celular del carcinoma de colon humano HT29 (ECACC No. 91072201) se sembraron en placas de cultivo de tejido de 96 pozos en una concentración de 5x103 células/pozos. Las células se dejaron recuperar durante la noche antes de la adición del compuesto(s) o control del vehículo (0.2% DMSO) como sigue; Los compuestos se agregaron de acuerdo con uno de los siguientes horarios; g) Concurrente por 72 horas, h) Compuesto I por 24 horas seguido por la cisplatina por 48 horas.
¡) Cisplatina por 24 horas seguido por el Compuesto I por 48 horas. Después de un total de 72 horas de incubación del compuesto, Alamar Blue™ se agregó a una concentración final de 10% (v/v) e incubó a 37°C durante 6 horas. El producto fluorescente se cuantificó leyendo a d535/25x (excitación) y d590/20m (emisión) en un Fusión Reader (Perkin Elmer). La Cl50 para la cisplatina en presencia de dosis variantes del Compuesto I se determinó. La sinergia se determinó cuando la Cl50 cambió hacía abajo en presencia de dosis sub-efectivas del Compuesto I. La adicionalidad se determinó cuando la respuesta a la cisplatina y Compuesto I juntos dieron lugar a un efecto equivalente para la suma de los dos compuestos individualmente. Los efectos antagónicos se definieron como aquéllos que ocasionan la CUo para el cambio hacia arriba, es decir aquéllos donde la respuesta para los dos compuestos es menor que la suma del efecto de los dos compuestos individualmente.
Las combinaciones del Compuesto I y Cisplatina se muestran por ser aditivas en el ensayo del cambio de Cl50 realizado en células A2780. Este efecto se observó cuando los compuestos se agregaron concurrentemente durante 72 h o cuando la Cisplatina se agregó durante 24 h seguido por el Compuesto I durante otras 48 h. Los datos obtenidos se resumen más adelante en las Figuras 15 y 16 usando el ejemplo de las curvas de respuesta de Cl50 para Cisplatina en presencia y ausencia de 0.3µM del Compuesto I cuando se agregó concurrentemente.
EJEMPLO 258 El efecto del compuesto de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico ("Compuesto I") en combinación con el etoposide se evaluó utilizando la siguiente técnica: 1. Ensavo del Cambio de Clsn Las células de línea celular del carcinoma de colon humano HT29 (ECACC No. 91072201) se sembraron en placas de cultivo de tejido de 96 pozos en una concentración de 5x103 células/pozos. Las células se dejaron recuperar durante la noche antes de la adición del compuesto(s) o control del vehículo (0.2% DMSO) como sigue; Los compuestos se agregaron de acuerdo con uno de los siguientes horarios; g) Concurrente por 72 horas, h) Compuesto I por 24 horas seguido por etoposide por 48 horas. i) Etoposide por 24 horas seguido por el Compuesto I por 48 horas. Después de un total de 72 horas de incubación del compuesto, Alamar Blue™ se agregó a una concentración final de 10% (v/v) e incubó a 37°C durante 6 horas. El producto fluorescente se cuantificó leyendo a d535/25x (excitación) y d590/20m (emisión) en un Fusión Reader (Perkin Elmer). La Cl50 para el etoposide en presencia de dosis variantes del Compuesto I se determinó. La sinergia se determinó cuando la CUo cambió hacia abajo en presencia de dosis sub-efectivas del Compuesto I.
La adicionalidad se determinó cuando la respuesta al etoposide y Compuesto I juntos dieron lugar a un efecto equivalente para la suma de los dos compuestos individualmente. Los efectos antagónicos se definieron como aquéllos que ocasionan la Cl50 para el cambio hacia arriba, es decir aquéllos donde la respuesta para los dos compuestos es menor que la suma del efecto de los dos compuestos individualmente. Las combinaciones del Compuesto I y Etoposide se muestran por ser aditivas en el ensayo del cambio de Cl50 realizado en células A2780. Este efecto se observó cuando los compuestos se agregaron concurrentemente durante 72 h o cuando el Etoposide se agregó durante 24 h seguido por el Compuesto I durante otras 48 h. Los datos obtenidos se resumen más adelante en las Figuras 17 y 18 usando el ejemplo de las curvas de respuesta de Cl50 para Etoposide en presencia y ausencia de 0.075 µM del Compuesto I cuando se agregó concurrentemente. FORMULACIONES FARMACÉUTICAS EJEMPLO 259 i) Formulación liofilizada I Las alícuotas del compuesto formulado de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos de los mismos como se define en la presente se colocan en viales de 50 ml y se liofilizan. Durante la liofilización, se congelan las composiciones usando un protocolo de congelación de una sola etapa a (-45°C). La temperatura se elevó a -10°C durante el recocido, después se bajo para congelar a -45°C, seguido por secado primario a +25°C durante aproximadamente 3400 minutos, seguidos por un secado secundario con etapas crecientes de temperatura a 50°C. La presión durante el secado primario y secundario se ajustó a 80 millitor. ii) Formulación Inyectable II Una formulación para la administración intravenosa por inyección o infusión puede prepararse disolviendo el compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos de los mismos como se define en la presente (por ejemplo en una forma de sal) en agua que contiene 20 mg/ml. El vial después se selló y esterilizó mediante autoclave. iii) Formulación Inyectable lll Una formulación para la administración intravenosa por inyección o infusión puede prepararse disolviendo el compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Vla), (Vlb), (Vil) o (VIII) y subgrupos de los mismos como se define en la presente (por ejemplo en una forma de sal) en agua que contiene un amortiguador (por ejemplo acetato 0.2 M pH 4.6) a 20 mg/ml. El vial después se selló y esterilizó mediante autoclave. iv) Formulación Inyectable IV Una composición parenteral para administración por inyección puede prepararse disolviendo un compuesto de fórmula (I) (por ejemplo en forma de una sal) en agua que contiene 10% de propilenglicol para proporcionar una concentración del compuesto activo de 1.5% por peso. La solución después se esterilizó mediante filtración, se llenó en una ampolleta y se selló. (v) Formulación Inyectable V Una composición parenteral para inyección es preparada disolviendo en agua un compuesto de fórmula (i) (por ejemplo en la forma de sal) (2 mg/ml) y manitol (50 mg/ml), se esterilizó filtrando la solución y llenó en viales o ampollas de 1 ml sellables. (vi) Formulación de Invección subcutánea VI Una composición para administración subcutánea es preparada mezclando un compuesto de fórmula (I) con aceite de maíz grado farmacéutico para proporcionar una concentración de 5 mg/ml. La composición se esteriliza y llena en un recipiente adecuado. (vii) Formulación de la Tableta Una composición de tableta que contiene un compuesto de Fórmulas (Io) o (I) o una sal de adición acida de la misma como se define en la presente es preparada mezclando 50 mg del compuesto o su sal con 197 mg de lactosa (BP) como diluyente, y 3 mg de estearato de magnesio como un lubricante y compresión para formar una tableta de manera conocida. (viii) Formulación de la Cápsula Una formulación de la cápsula es preparada mezclando 100 mg de un compuesto de Fórmulas (Io) o (I) o una sal de adición acida de la misma como se define en la presente con 100 mg de lactosa y se llena la mezcla resultante en cápsulas de gelatina dura opacas estándar. (ix) Formulación Liofilizada Las alícuotas del compuesto formulado de Fórmulas (Io) o (I) o una sal de adición acida de la misma como se define en la presente se colocan en viales de 50 ml y se liofilizan. Durante la liofilización, se congelan las composiciones usando un protocolo de congelación de una sola etapa a (-45°C). La temperatura se eleva a -10°C durante el recocido, después se baja para congelar a -45°C, seguidos por secado primario a +25°C durante aproximadamente 3400 minutos, seguidos por un secado secundario con etapas incrementadas de temperatura a 50°C. La presión durante el secado primario y secundario se ajusta a 80 millitor. (x) Concentrado para uso en administración intravenosa Una solución amortiguada acuosa es preparada disolviendo metansulfonato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-diclorobenzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico en una concentración de 20 mg/ml en acetato de sodio 0.2M/amortiguador de ácido acético a pH de 4.6. La solución amortiguada se llenó, con filtración para eliminar la materia particulada, en un recipiente (tal como viales de vidrio clase 1) que después se selló (por ejemplo por medio de un tapón Florotec) y se aseguró (por ejemplo con una abrazadera de aluminio). Si el compuesto y formulación son suficientemente estables, la formulación es esterilizada por autoclave a 121°C durante un período adecuado de tiempo. Si la formulación no es estable la autoclave, puede ser esterilizada usando un filtro adecuado y llenada bajo condiciones estériles en los viales estériles. Para la administración intravenosa, la solución puede dosificarse como es, o puede inyectarse en un bolsa de infusión (que contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como 0.9% de salina o 5% de dextrosa), ante de la administración. (XI) Formulación inyectable de un Compuesto de Camptotecina Una formulación farmacéutica parenteral para la administración por inyección y que contiene un compuesto de camptotecina puede prepararse disolviendo 100 mg de una sal soluble en agua del compuesto de camptotecina (por ejemplo un compuesto como se describe en el documento EP 0321122 y en particular los ejemplos en la presente) en 10 ml de 0.9% de salina estéril y después esterilizando la solución y llenando la solución en un recipiente adecuado. EJEMPLO 256 Determinación de la estructura cristalina de metansulfonato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-diclorobenzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico por difracción de rayos X El compuesto de metansulfonato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-diclorobenzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílíco se preparó como se describe en el Ejemplo 1. El cristal usado para el experimento de difracción fue una placa incolora con dimensiones 0.05 x 0.08 x 0.14 mm3 obtenida por la precipitación de una solución de agua por 2-propanol. Los datos cristalográficos se recolectaron a 93 K usando radiación de CuKa (? = 1.5418 A) de un ánodo de giro Rigaku RU3HR, los ópticos confocales azul osmio y un detector Rigaku Júpiter CCD. Las imágenes se recolectaron en dos exploraciones ? a 29 = 15 y 90° con un detector a distancia cristalina de 67 mm. La recolección de los datos se controló por el software CrystalClear y las imágenes se procesaron y escalaron por Dtrek. Debido a los datos del coeficiente de absorción alto (µ=4.01 mm"1) se tuvieron que corregir usando la 4a orden de corrección de absorción de Fourier. Se encontró que los cristales pertenecen a un grupo de espacio ortorómbico Poca (# 61) con parámetros de retícula cristalina a 93 K a=8.90(10), b=12.44(10), c=38.49(4) A, a = ß = Y = 90°. Los números entre corchetes representan la desviación (s.u., incertidumbre estándar). Los cristales descritos antes y la estructura cristalina forman un aspecto adicional de la invención. La estructura cristalina se solucionó usando los métodos directos implementados en SHELXS-97. Los datos de intensidad para un total de 2710 reflexiones únicas en un intervalo de resolución de 20-0.9 A (2.3<?<58.87) se utilizan en el refinamiento de 271 parámetros cristalográficos por SHELXL-97.
Los parámetros estadísticos finales fueron: wR2 = 0.2115 (todos los datos), R1 = 0.0869 (datos con l>2s(l)) y calidad de ajuste S = 1.264. Una molécula de base libre protonada y un anión mesilado se encontraron en la unidad asimétrica. La composición elemental de la unidad asimétrica fue C? H21CI2N5O5S y la densidad calculada de los cristales es 1.49 Mg/m3. Los átomos de hidrógeno se generaron en fundamentos geométricos mientras la localización de los átomos de hidrógeno unidos al heteroátomo se confirmó mediante la inspección de los mapas de diferencia de Fo-Fc. Los parámetros posicionales y térmicos de los átomos de hidrógeno fueron estrechos para viajar en los átomos sin hidrógeno correspondientes. El movimiento térmico de los átomos sin hidrógeno fue modelado por factores térmicos anisotrópicos (ver Figura 19). La estructura cristalina contiene un intramolecular (N15H...O7 2.690 A) y cinco enlaces de hidrógeno intermoleculares (ver figura de empaquetado 20). Tres de ellos enlazan el nitrógeno de piperidina protonado con dos aniones de mesilato. El primer anión de mesilato se liga junto con un solo enlace H N12H12A...O2M 2.771 A, mientras el segundo se involucra en un enlace H bifurcado con interacciones N12H12B...O1 M 2.864 A y N12H12B...O2M 3.057 A. El oxígeno de mesilato restante O3M se involucra en un enlace N8H8...O3M 2.928 A. Las moléculas de base libre protonadas contiguas se ligado juntas por enlace de H N15H15...O7 2.876 A, así como por el contacto relativamente largo N15H15...N2 3.562 A y apilado de los anillos de fenilo y pirazol. Estas interacciones se propagan infinitamente a lo largo del eje b. El empaquetado cristalino contiene capas 2D (en el plano ab) de aniones de mesilato intercalados por una red extensa del enlace de H cargado con dos capas de cationes de base libre protonados. Las capas intercaladas 2D compactas se unen juntas a lo largo del eje c apilando los anillos fenilo e involucrando la interacción cloro...fenilo con CI2...C183.341 A. Una representación gráfica de la estructura generada por el estudio de difracción de rayos X se proporciona en la Figura 20. Las coordenadas para los átomos que hacen la estructura de metansulfonato de piperidin-4-ilamída del ácido 4-(2,6-diclorobenzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico son como se indica en la Tabla 2. Tabla 2 Grupo espacio: Pbca célula única a 93K con a, b & c que tiene 5% de s. u. a = 8.9 b = 12.4 c=38.5 alfa = beta = gamma = 90 Coordenadas en formato cif: bucle _átomo_sitio_etiqueta _átomo_sitio_tipo_símbolo _átomo_sitio_fracc_x _átomo_sitio_fracc_y _átomo_sitio_fracc_z _átomo_sitio_U_iso_o_equiv _átomo_sitio_adp_tipo _áto m o_sit i o_ocu pación _atora_sitio_simetria_multiplicidad _átomo_sitio_calc_señal _átomo_sitio_refinamiento_señales _átomo_sitio_trastorno_ensamble _átomo_sitio_trastorno_grupo SIM S 0.13517(17) 0.18539(13) 0.03193(5) 0.0286(5) Uani 1 1 d . . . 01M O 0.1193(5) 0.2208(3) -0.00409(14) 0.0326(13) Uani 1 1 d . . .
O2M O 0.1551(5) 0.0681(3) 0.03330(13) 0.0331(13) Uani 1 1 d O3M O 0.0151(5) 0.2217(4) 0.05453(14) 0.0368(13) Uani 1 1 d C4M C 0.3036(8) 0.2420(6) 0.0475 (2) 0.0355(19) Uani 1 1 d .
H4M1 H 0.38550.21970.03290.053 Uiso 1 1 cale R . . H4M2 H 0.32120.2181 0.07080.053 Uiso 1 1 cale R . . H4M3 H 0.2959 0.31890.0471 0.053 Uiso 1 1 cale R . . C11 Cl 0.26158(17) 0.18137(12) 0.34133 (5) 0.0325(5) Uani 1 1 d .
C12 Cl 0.75698(19) 0.16766(13) 0.26161(5) 0.0366(6) Uani 1 1 d . .
N1 N 0.6277(6) -0.2419(4) 0.34903(16) 0.0276(14) Uani 1 1 d . H1 H 0.5932 -0.30640.34840.033 Uiso 1 1 cale R . . N2 N 0.7505(5) -0.2150(4) 0.36663(16) 0.0286(15) Uani 1 1 d .
C3 C 0.7635(7) -0.1082(5) 0.36163(19) 0.0265(17) Uani 1 1 d .
C4 C 0.6453(7) -0.0708(5) 0.34039(18) 0.0211(16) Uani 1 1 d .
C5 C 0.5616(7) -0.1594(5) 0.3322(2) 0.0277(18) Uani 1 1 d . .
H5 H 0.4770 -0.16230.3181 0.033 Uiso 1 1 cale R . . C6 C 0.8878(7) -0.0454(5) 0.3760 (2) 0.0269(17) Uani 1 1 d . . 07 O 0.9037(5) 0.0506(3) 0.36722(14) 0.0368(13) Uani 1 1 d .
N8 N 0.9821(6) -0.0939(4) 0.39821(15) 0.0267(14) Uani 1 1 d .
H8 H 0.9626 -0.15840.40480.032 Uiso 1 1 cale R . . C9 C 1.1147(7) -0.0417(5) 0.41139(19) 0.0253(17) Uani 1 1 d H9 H 1.12720.0261 0.39870.030 Uiso 1 1 cale R . . C10 C 1.1019(8) -0.0148(5) 0.4502(2) 0.0330(18) Uani 1 1 d .
H10A H 1.01560.03150.45400.040 Uiso 1 1 cale R . . H10B H 1.0866-0.08040.46330.040 Uiso 1 1 cale R . . C11 C 1.2429(7) 0.0412(5) 0.4630 (2) 0.0349(19) Uani 1 1 d . H11A H 1.25330.11020.45150.042 Uiso 1 1 cale R . . H11B H 1.23550.0538 0.48780.042 Uiso 1 1 cale R . . N12 N 1.3784(6) -0.0279(4) 0.45532(16) 0.0258(14) Uani 1 1 d H12A H 1.4618 0.0069 0.46230.031 Uiso 1 1 cale R . . H12B H 1.3716-0.08920.46760.031 Uiso 1 1 cale R . . C13 C 1.3929(7) -0.0546(6) 0.4181(2) 0.0314(18) Uani 1 1 d H13A H 1.4790 -0.1013 0.4147 0.038 Uiso 1 1 cale R . . H13B H 1.4098 0.0107 0.4049 0.038 Uiso 1 1 cale R . . C14 C 1.2538(7) -0.1097(6) 0.4049(2) 0.0356(19) Uani 1 1 d .
H14A H 1.2425 -0.1785 0.4165 0.043 Uiso 1 1 cale R . . H14B H 1.2639 -0.1231 0.3802 0.043 Uiso 1 1 cale R . .
N15 N 0.6215(5) 0.0371(4) 0.33108(16) 0.0256(14) Uani 1 1 d . . .
H15 H 0.67680.0852 0.34080.031 Uiso 1 1 cale R . . C16 C 0.5183(7) 0.0697(5) 0.30805(18) 0.0213(15) Uani 1 1 d . . . 017 O 0.4336(5) 0.0082(3) 0.29260(13) 0.0309(12) Uani 1 1 d . . .
C18 C 0.5120(6) 0.1890(5) 0.30170(17) 0.0195(15) Uani 1 1 d . . .
C19 C 0.3923 (7) 0.2486 (5) 0.31620(19) 0.0252(16) Uani 1 1 d . . .
C20 C 0.3785 (7) 0.3569 (5) 0.30904 (19) 0.0267 (17) Uani 1 1 d . . .
H20 H 0.2991 0.39570.31850.032 Uiso 1 1 cale R . . C21 C 0.4814 (7) 0.4078(5) 0.28805(19) 0.0270(17) Uani 1 1 d . . .
H21 H 0.47080.48080.28340.032 üiso 1 1 cale R . . C22 C 0.6005 (7) 0.3518 (5) 0.27375(19) 0.0294(18) Uani 1 1 d . . .
H22 H 0.67020.38650.25970.035 Uiso 1 1 cale R . . C23 C 0.6142(7) 0.2425(5) 0.2807(2) 0.0286(17) Uani 1 1 d . . .
EJEMPLO 257 Preparación de sal de ácido piperidin-4-ilamida acético del ácido 4-(2.6-dicloro-benzoilamino)-1H-p¡razol-3-carboxílico A una solución de sal de ácido piperidin-4-ilamida acético del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (20.6 g, 50 mmol) en agua (500 ml) con agitación a temperatura ambiente se agregó bicarbonato de sodio (4.5 g, 53.5 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora y el sólido formado se recolectó mediante filtración y se secó in vacuo azeotrópicamente con tolueno (x 3) para proporcionar la base libre correspondiente de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.50 (m, 2H). A una suspensión agitada de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (10.0 g, 26.2 mmol) en metanol (150 ml) se agregó ácido acético glacial (15 ml, 262 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 h, una solución clara se obtuvo la cual se redujo in vacuo azeotrópicamente con tolueno (x 2). El residuo después se trituró con acetonitrilo (2 x 100 ml) y el sólido se secó in vacuo para proporcionar la sal de ácido piperidin-4-ilamida acético del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (10.3 g) como un sólido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) d 10.20 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.70 (d, 2H), 1.55 (m, 2H). Equivalentes Los ejemplos anteriores se presentan con el fin de ¡lustrar la invención y no deben interpretarse como imposición de ninguna limitación ante el alcance de la invención. Será fácilmente evidente que las numerosas modificaciones y alteraciones pueden hacerse a las modalidades específicas de la invención descritas antes e ilustradas en los ejemplos sin apartarse de los principios fundamentales de la invención. Todas las modificaciones y alteraciones se desean que estén incluidas en esta solicitud.

Claims (99)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación de un compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización y un compuesto que tiene la fórmula (0): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde X es un grupo R1-A-NR4- o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros; A es un enlace, SO2, C = O, NR9(C = O) o O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o hidrocarbilo C-|. sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi C-?.4; Y es un enlace o una cadena alquileno de 1, 2 o 3 átomos de carbono en longitud; R1 es hidrógeno; un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene 3 a 12 miembros del anillo; o un grupo hidrocarbilo C-|.8 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxi, hidrocarbiloxi C?. , amino, hidrocarbilamino mono o di-C?.4, y grupos carbocíclicos o heterocíclícos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde 1 o 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo se pueden sustituir opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno; halógeno; alcoxi C-|. (por ejemplo, metoxi); o un grupo hidrocarbílo C-?_4 sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o alcoxi C-,.4 (por ejemplo, metoxi); R3 se selecciona del hidrógeno y de los grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarbilo C-?_4 sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o alcoxi C-|. (por ejemplo, metoxi).
2. Una combinación de conformidad con la reivindicación 1, que comprende un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización y un compuesto que tiene la fórmula (Io): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde X es un grupo R1-A-NR4- o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- o 6 miembros; A es un enlace, C = O, NR9(C = O) o O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o hidrocarbilo C-?_ sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi C-?_4; Y es un enlace o una cadena alquileno de 1, 2 o 3 átomos de carbono en longitud; R1 es hidrógeno; un grupo carbocíclíco o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros del anillo; o un grupo hidrocarbilo d.8 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxi, hidrocarbiloxi C-?.4, amino, mono o di-d.4 hidrocarbilamino, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde 1 o 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo se puede sustituir opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno; halógeno; alcoxi C-,.4 (por ejemplo, metoxi); o un grupo hidrocarbilo C-|.4 sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o alcoxi C-?.4 (por ejemplo, meto?i); R3 se selecciona de hidrógeno y de grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarbilo d.4 sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o alco?i Ct- (por ejemplo, metoxi).
3. Una combinación de conformidad con la reivindicación 1, que comprende un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización y un compuesto que tiene la fórmula (I): (i) o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde X es un grupo R -A-NR4-; A es un enlace, C = O, NR9(C = O) o O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o hidrocarbilo d. sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi C?_ ; Y es un enlace o una cadena alquileno de 1 , 2 o 3 átomos de carbono en longitud; R1 es hidrógeno; grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros del anillo; o un grupo hidrocarbilo d.8 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxi, hidrocarbíloxi d. , amino, mono o di-C?_4 hidrocarbilamino, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde 1 o 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo se puede sustituir opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno; halógeno; alco?i C?. (por ejemplo, metoxi); o un grupo hidrocarbilo C?.4 sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxílo o alco?i d.4 (por ejemplo, meto?i); R3 se selecciona de hidrógeno y de grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarbilo C?. sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o alco?i d-4 (por ejemplo, metoxi).
4. Una combinación de conformidad con la reivindicación 1, que comprende un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización y un compuesto que tiene la fórmula (la): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde X es un grupo R1-A-NR4-; A es un enlace, C = O, NR9(C = O) o O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o hidrocarbilo d.4 sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi d. ; Y es un enlace o una cadena alquileno de 1, 2 o 3 átomos de carbono en longitud; R1 es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros del anillo; o un grupo hidrocarbilo C?_8 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, hidroxi, hidrocarbiloxi C?.4, amino, hidrocarbilamino mono o di-d.4, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde 1 o 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo se puede sustituir opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno; halógeno; alcoxi d.4 (por ejemplo, metoxi); o un grupo hidrocarbilo C-|.4 sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o alcoxi d.4 (por ejemplo, metoxi); R3 se selecciona de hidrógeno y de grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarbilo d. sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o alcoxi C?_ (por ejemplo, meto?i).
5. Una combinación de conformidad con la reivindicación 1, que comprende un compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización y un compuesto de la fórmula (Ib): o sales, tautómeros o N-ó?idos o solvatos de los mismos; en donde X es un grupo R1-A-NR4-; A es un enlace, C = O, NR9(C = O) o O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o hidrocarbilo d.4 sustituido opcionalmente por hidro?i o alco?i C?.4; Y es un enlace o una cadena alquileno de 1 , 2 o 3 átomos de carbono en longitud; R1 es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros del anillo; o un grupo hidrocarbilo d.8 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, hidro?i, hidrocarbiloxi d.4, amino, hidrocarbilamino mono o di-C?_4, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde 1 o 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo se pueden sustituir opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno; halógeno; alcoxi C?. (por ejemplo, metoxi); o un grupo hidrocarbilo C1.4 sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o alcoxi d.4 (por ejemplo, metoxí); R3 se selecciona de los grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo hídrocarbilo C?-4 sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o alco?i d. (por ejemplo, meto?í).
6. Una combinación de conformidad con la reivindicación 5, en donde A es C=O.
7. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R4 es hidrógeno.
8. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R2 es hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno.
9. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde Y es un enlace.
10. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R1 es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros del anillo (por ejemplo 5 a 10 miembros del anillo).
11. Una combinación de conformidad con la reivindicación 10, en donde los grupos carbocíclicos y heterocíclicos son monocíclícos.
12. Una combinación de conformidad con la reivindicación 11, en donde los grupos monocíclicos son grupos arilo.
13. Una combinación de conformidad con la reivindicación 12, en donde el grupo arilo es un grupo fenilo sustituido o sin sustituir.
14. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde los grupos carbocíclicos y heterocíclicos se substituyen por uno o más (por ejemplo 1 o 2 o 3 o 4) grupos sustituyentes R10 seleccionados de grupos halógeno, hidro?í, trifluorometilo, ciano, nitro, carbo?i, amino, mono o di- .4 hidrocarbilamino, carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo; un grupo Ra-Rb en donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRC, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona de grupos hidrógeno, carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y un grupo hidrocarbilo d.8 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de grupos hidro?i, o?o, halógeno, ciano, nitro, carbo?i, amino, mono o d¡-d.4 hídrocarbilamino, carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo y en donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo d_8 se pueden sustituir opcionalmente por O, S, SO, SO2, NRC, X1C(X2), C(X )X1 o X1C(X2)X1; Rc se selecciona de hidrógeno e hidrocarbilo d. ; y X1 es O, S o NRC y X2 es = O, = S o = NRJ
15. Una combinación de conformidad con la reivindicación 14, en donde los grupos sustituyentes R10 se seleccionan del grupo R 0a que consiste de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, un grupo Ra-Rb en donde Ra es un enlace, O, CO, X3C(X4), C(X4)X3, X3C(X )X3, S, SO, ó SO2, y Rb se selecciona de hidrógeno y un grupo hidrocarbilo d.B sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi y grupos carbocíclicos o heterocíclícos no aromáticos monocíclicos que tienen de 3 a 6 miembros del anillo; en donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbílo d.8 se pueden sustituir opcionalmente por O, S, SO, SO2, X3C(X4), C(X4)X3 o X3C(X4)X3; X3 es O ó S; y X4 es =O ó =S.
16. Una combinación de conformidad con la reivindicación 15, en donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, un grupo Ra-Rb en donde Ra es un enlace ó O, y Rb se selecciona de hidrógeno y un grupo hidrocarbilo C?.4 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno (preferiblemente flúor) y grupos heterocíclicos y carbocíclicos saturados de 5 y 6 miembros.
17. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16 en donde R1 es un anillo fenilo que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes localizados en las 2-, 3-, 4-, 5- o 6-posiciones alrededor del anillo.
18. Una combinación de conformidad con la reivindicación 17, en donde el grupo fenilo es 2-monosustituido, 3-monosustituido, 2,6-disustituido, 2,3-disustituido, 2,4-disustituido 2,5-disustituido, 2,3,6-trisustituido o 2,4,6-trisustituido.
19. Una combinación de conformidad con la reivindicación 18, en donde el grupo fenilo es: (i) monosustítuido en la 2-posición, o disustituido en las posiciones 2 y 3-, o disustituido en las posiciones 2- y 6- con sustituyentes seleccionados de flúor, cloro y Ra-R , donde Ra es O y R es alquilo d. ; o (ii) monosustituido en la 2-posición con un sustituyente seleccionado de flúor; cloro; alcoxi C?.4 sustituido opcionalmente por uno o más átomos de flúor; o disustituido en las 2- y 5-posiciones con los sustituyentes seleccionados de flúor, cloro y metoxi.
20. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde A es CO y RJCO- se selecciona de grupos enumerados en la Tabla 1 adjunto, particularmente grupos J, AB, AH, AJ, AL, AS, AX, AY, AZ, BA, BB, BD, BH, el BL, BQ y BS, y más particularmente grupos AJ, AX, BQ, BS y BAI, y preferiblemente grupos AJ y BQ.
21. Una combinación de conformidad con la reivindicación 1, que comprende un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización y un compuesto que tiene la fórmula (II): en donde R1, R2, R3 e Y son según lo definido en las reivindicaciones precedentes.
22. Una combinación de conformidad con la reivindicación 34, en donde R1 se selecciona de: (i) fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) seleccionados de flúor; cloro; hidro?í; grupos heterocíclicos saturados de 5 y 6 miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, los grupos heterocíclicos que son sustituidos opcionalmente por uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; hidrocarbilo?i de 1 a 4 átomos de carbono; y hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde los grupos del hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono e hidrocarbilo?i de 1 a 4 átomos de carbono están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes elegidos de hidro?i, flúor, alco?i de 1 a 2 átomos de carbono, amino, mono y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, halofenilo, grupos carbocíclicos saturados que tienen de 3 a 7 miembros del anillo (más preferiblemente 4, 5 ó 6 miembros del anillo, por ejemplo 5 ó 6 miembros del anillo) o los grupos heterocíclicos saturados de 5 ó 6 miembros del anillo y que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de O, S y N; o 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dio?ina; o (ii) un grupo heteroarilo monocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; o un grupo heteroarilo bicíclíco que contiene un solo heteroátomo seleccionado de O, S y N; los grupos heteroarilo monocíclicos y bicíclicos cada uno está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de flúor; cloro; hidrocarbilo?i de 1 a 3 átomos de carbono; e hidrocarbilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por hidro?i, flúor, metoxi o cinco o un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado de cinco o seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; (iii) un grupo cicloalquilo sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 6 miembros del anillo; y (iv) un grupo hidrocarbilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de flúor; hidroxi; hidrocarbiloxi de 1 a 4 átomos de carbono; amino; mono o di-hidrocarbilamino de 1 a 4 átomos de carbono; y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde uno de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo se puede sustituir opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, NH, SO y SO2.
23. Una combinación de conformidad con la reivindicación 22, en donde R1 se selecciona de fenilo sin sustituir, 2-fluorofenílo, 2-hidro?ifenilo, 2-meto?ifenilo, 2-metilfenilo, 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-fenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 2,6-difl uorofeni lo, 2-fluoro-6-hidroxifenilo, 2-fluoro-3-meto?ifenilo, 2-fluoro-5-meto?ifenilo, 2-cloro-6-meto?ifenilo, 2-fluoro-6-meto?ifenilo, 2,6-diclorofenilo y 2-cloro-6-fluorofenilo, y seleccionados adicíonalmente de forma opcional de 5-fluoro-2-meto?ifenil.
24. Una combinación de conformidad con la reivindicación 23, en donde R1 se selecciona de 2,6-difluorofenilo, 2-fluoro-6-meto?ifenilo, 2,6-diclorofenilo y 2-cloro-6-fluorofenilo.
25. Una combinación de conformidad con la reivindicación 1, que comprende un compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización y un compuesto que tiene la fórmula (IV): o sales o tautómeros o N-ó?idos o solvatos de los mismos; en donde R1 y R2 son según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes; un segundo enlace opcional puede estar presente entre los átomos de carbono número 1 y 2; uno de U y T se selecciona de CH2> CHR13, CR11R13, NR14, N(O)R15, O y S(O)t; y el otro de U y T se selecciona de, NR14, O, CH2, CHR11, C(R 1)2, y C = O; r es 0, 1 , 2, 3 ó 4; t es 0, 1 ó 2; R11 se selecciona de hidrógeno, halógeno (particularmente flúor), alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (por ejemplo metilo) y alco?i de 1 a 3 átomos de carbono (por ejemplo meto?i); ?13 se selecciona de hidrógeno, NHR14, NOH, ÑOR Ra-Rb; R14 se selecciona de hidrógeno y Rd-Rb; Rd se selecciona de un enlace, CO, C(X2)X1, SO2 y SO2NRc; Ra, Rb y Rc son según lo definido anteriormente; y R15 se selecciona de hidrocarbilo saturado de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidro?i, alco?i de 1 a 2 átomos de carbono, halógeno o un grupo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros monocíclico, con la condición que U y T no puedan ser simultáneamente O.
26. Una combinación de conformidad con la reivindicación 25, que comprende un compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización y un compuesto que tiene la fórmula (IVa): o sales o tautómeros o N-ó?idos o solvatos de los mismos; en donde uno de U y T se selecciona de CH2, CHR13, CR11R13, NR14, N(O)R15, O y S(O)t; y el otro de U y T se selecciona de CH2, CHR11, C(R11)2, y C = O; r es 0, 1 ó 2; t es 0, 1 ó 2; R11 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R13 se selecciona de hidrógeno y Ra-Rb; R14 se selecciona de hidrógeno y Rd-R ; Rd se selecciona de un enlace, CO, C(X2)X1, SO2 y SO2NRc; R15 se selecciona de hídrocarbilo saturado de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidro?í, alco?i de 1 a 2 átomos de carbono, halógeno o un grupo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico. R1, R2, Ra, Rb y Rc son según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores; y
27. Una combinación de conformidad con la reivindicación 26, que comprende un compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización y un compuesto que tiene la fórmula (Va): o sales o tautómeros o N-ó?idos o solvatos de los mismos; en donde R 4a se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por fluoro (por ejemplo metilo, etilo, n-propílo, i-propilo, butilo y 2,2,2-trifluoroetilo), ciclopropilmetilo, fenilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo bencílo), alco?icarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo eto?icarbonilo y t-butilo?icarbonilo), fenilalco?icarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo bencilo?icarbonilo), alco?i de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo meto?imetilo y meto?ietilo), y alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metansulfonilo), en donde las porciones de fenilo cuando se presentan están sustituidas opcionalmente por uno a tres sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, alco?i de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos opcionalmente por fluoro o alco?i de 1 a 2 átomos de carbono, y fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por fluoro o alco?i de 1 a 2 átomos de carbono; w es 0, 1, 2 ó 3; R2 es hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno; R11 y r son según lo definido anteriormente; y R19 se selecciona de flúor; cloro; alco?i de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por fluoro o alco?i de 1 a 2 átomos de carbono; y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por fluoro o alco?i de 1 a 2 átomos de carbono.
28. Una composición de conformidad con la reivindicación 27, en donde el anillo fenilo es disustituido en las posiciones 2- y 6- con los sustituyentes seleccionados de flúor, cloro y meto?i.
29. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28 en donde R11 es hidrógeno.
30. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, en donde R14a es hidrógeno o metilo.
31. Una combinación de conformidad con la reivindicación 30, que comprende un compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización y un compuesto de la fórmula (Vla): (Vla) o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R20 se selecciona de hidrógeno y metilo; R21 se selecciona de flúor y cloro; y R22 se selecciona de flúor, cloro y metoxi; o uno de R21 y R22 es hidrógeno y el otro se selecciona de cloro, metoxi, etoxi, difluorometoxí, trifluorometo?i y bencilo?i.
32. Una combinación de conformidad con la reivindicación 31, que comprende un compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización y un compuesto de la fórmula (Vlb): (Vlb) o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R20 se selecciona de hidrógeno y metilo; R21a se selecciona de flúor y cloro; y R22a se selecciona de flúor, cloro y metoxi.
33. Una combinación de conformidad con la reivindicación 32, en donde el compuesto de la fórmula (Vlb) se selecciona de: piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbo?ílico; (1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbo?ílico; piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico; y piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2-fluoro-6-meto?¡-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbo?ílico.
34. Una combinación de conformidad con la reivindicación 33, en donde el compuesto de la fórmula (Vlb) es piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dícloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico.
35. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de la fórmula (0) está en la forma de una sal.
36. Una combinación de conformidad con la reivindicación 34, en donde piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico está en la forma de una sal, preferiblemente una sal de adición de ácido.
37. Una combinación de conformidad con la reivindicación 36, en donde piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílíco está en la forma de una sal seleccionada de sales de adición de ácido formadas con el ácido clorhídrico, ácido metansulfónico y ácido acético.
38. Una combinación de conformidad con la reivindicación 37, en donde la sal de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílíco es la sal formada con ácido clorhídrico.
39. Una combinación de conformidad con la reivindicación 37, en donde la sal de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico es la sal formada con ácido metansulfónico.
40. Una combinación de conformidad con la reivindicación 36, en donde la sal de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carbo?ílico es la sal formada con ácido acético.
41. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización y un compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Vla), o (Vlb) están físicamente asociados.
42. La combinación de conformidad con la reivindicación 41, en donde el compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización y un compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Vla), o (Vlb) son: (a) en mezcla (por ejemplo dentro de la misma dosis unitaria); (b) ligados química/físicoquimicamente (por ejemplo por reticulación, aglomeración molecular o la unión a una porción vehículo común); (c) co-empaquetados química /físicoquimicamente (por ejemplo, colocados en o dentro de vesículas de lípidos, partículas (por ejemplo, micro o nanopartículas) o gotas de emulsión); o (d) no mezclados pero co-empaquetados o co-presentados (por ejemplo, como parte de un arreglo de dosis unitarias).
43. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, en donde el compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización y un compuesto de fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Vla), o (Vlb) no están físicamente asociados.
44. La combinación de conformidad con la reivindicación 43, en donde la combinación comprende: (a) uno de los dos o más compuestos junto con las instrucciones para la asociación extemporánea de por lo menos un compuesto para formar una asociación física de los dos o más compuestos; o (b) por lo menos uno de dos o más compuestos junto con las instrucciones para la terapia de combinación con los dos o más compuestos; o (c) por lo menos uno de dos o más compuestos junto con las instrucciones para la administración a una población de pacientes en donde los otros de dos o más compuestos se han (o están siendo) administrado; o (d) por lo menos uno de dos o más compuestos en una cantidad o en una forma que se adapta específicamente para el uso conjuntamente con otros de los dos o más compuestos.
45. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la forma de un paquete farmacéutico, kit o paquete de paciente.
46. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o condición que comprende o que se presenta del crecimiento anormal celular en un mamífero.
47. Un método para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o condición que comprende o que se presenta del crecimiento anormal celular en un mamífero, tal método comprende administrar al mamífero una combinación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 44 en una cantidad eficaz para inhibir el crecimiento anormal celular.
48. Un método para tratar una enfermedad o una condición que comprende o que se presenta del crecimiento anormal celular en un mamífero, tal método comprende administrar al mamífero una combinación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 44 en una cantidad eficaz para inhibir el crecimiento anormal celular.
49. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 para uso en inhibir el crecimiento del tumor en un mamífero.
50. Un método para inhibir el crecimiento del tumor en un mamífero, tal método comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz que inhiba el crecimiento del tumor de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44.
51. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 para uso en inhibir el crecimiento de células tumorales.
52. Un método para inhibir el crecimiento de células tumorales, donde el método comprende poner en contacto las células tumorales con la administración al mamífero de una cantidad que inhibe el crecimiento de células tumorales efectiva de una combinación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 44.
53. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 y un portador farmacéuticamente aceptable.
54. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, para el uso en medicina.
55. El uso de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de cualquiera de los estados o condiciones de enfermedad descritos en la presente.
56. Un método para el tratamiento o profilaxis de cualquiera de los estados o condiciones de la enfermedad descritos en la presente, tal método comprende administrar a un paciente (por ejemplo un paciente en necesidad del mismo) una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44.
57. Un método para aliviar o reducir la incidencia de un estado o condición de la enfermedad descrito en la presente, tal método comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un paciente en necesidad del mismo) una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44.
58. Un método para el diagnóstico y tratamiento de un cáncer en un paciente mamífero, en donde el método comprende (i) examinar a un paciente para determinar si un cáncer del cual el paciente tiene o puede sufrir, es uno que será susceptible al tratamiento con un compuesto que tiene actividad contra cinasas dependientes de ciclina y un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización; y (ii) donde se indica que la enfermedad o condición de la cual el paciente es así susceptible, posteriormente administrar al paciente una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44.
59. El uso de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un cáncer en un paciente quien se ha e?aminado y determinado que sufre de, o está en riesgo de sufrir de, un cáncer que es susceptible al tratamiento con una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, que tiene actividad contra la cinasa dependiente de ciclina.
60. Un método para tratar un cáncer en un paciente que comprende la administración de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, al paciente en una cantidad y horario de administración que es terapéuticamente efectiva en el tratamiento del cáncer.
61. Un método para prevenir, tratar o manejar el cáncer en un paciente en necesidad del mismo, el método comprende administrar al paciente una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44.
62. El uso de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, para la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano.
63. Un paquete farmacéutico, kit o paquete de paciente que comprende una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46.
64. Un paquete farmacéutico, kit o paquete de paciente para la terapia anticáncer que comprende un compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización en forma de dosificación y un compuesto de Fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Vla), o (Vlb) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, también en forma de dosificación (por ejemplo en donde las formas de dosificación se empaquetan juntas en un empaquetado e?terno común).
65. Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización secuencialmente, por ejemplo, antes o después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula(O), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Vla), o (Vlb) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44.
66. Un método de terapia del cáncer en combinación en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Vla), o (Vlb) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44.
67. Un compuesto de Fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Vla), o (Vlb) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, para uso en terapia de combinación con un compuesto citotó?íco o inhibidor de señalización.
68. Un compuesto de Fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Vla), o (Vlb) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, para uso en terapia de combinación con un compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o condición que comprende o presenta el crecimiento celular anormal en un mamífero.
69. Un compuesto de Fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Vla), o (Vlb) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, para uso en terapia de combinación con un compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero.
70. Un compuesto de Fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Vla), o (Vlb) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, para uso en terapia de combinación con un compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización para prevenir, tratar o manejar el cáncer en un paciente en necesidad del mismo.
71. Un compuesto de Fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Vla), o (Vlb) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, para uso en mejorar o potenciar el índice de respuesta en un paciente que sufre de un cáncer donde el paciente es tratado con un compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización.
72. Un método para mejorar o reforzar el índice de respuesta en un paciente que sufre de un cáncer donde el paciente es tratado con un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización, donde el método comprende administrar al paciente, en combinación con el compuesto citotóxico o inhibidor de señalización, un compuesto de Fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Vla), o (Vlb) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44.
73. El uso de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, para la fabricación de un medicamento para cualquiera de los usos médicos como se define en la presente.
74. Un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización para uso en terapia de combinación con un compuesto de Fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Vla), o (Vlb) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44.
75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, en donde la terapia de combinación comprende el tratamiento, profilaxis o cualquiera de los usos terapéuticos como se define en la presente.
76. Uso de un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de un paciente que es sometido a tratamiento con un compuesto de Fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Vla), o (Vlb) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44.
77. Uso de un compuesto de Fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Vla), o (Vlb) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de un paciente que es sometido a tratamiento con un compuesto citotó?ico o inhibidor de señalización.
78. La ¡nvención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el compuesto antimetabólico, compuesto ta?ano o inhibidor de señalización se selecciona de gemcitabina, capecitabina, citarabina, ralitre?ed, pemetre?ed, metotre?ato, paclita?el, doceta?el, trastuzumab, cetu?imab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, mesilato de imatinib, y sorafenib.
79. La invención de conformidad con la reivindicación 78, en donde los compuestos antimetabólicos son seleccionados de gemcitabina, capecitabina, citarabina, ralitre?ed, pemetrexed, y metotre?ato.
80. La invención de conformidad con la reivindicación 78, en donde el inhibidor de señalización se selecciona de trastuzumab, cetu?imab, gefitinib, eriotinib, bevacizumab, mesilato de imatinib y sorafenib.
81. La invención de conformidad con la reivindicación 78, en donde el compuesto antimetabólico, compuesto ta?ano o inhibidor de señalización es paclita?el, gemcitabina o gefitinib (Iressa).
82. La invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 77, en donde el compuesto de camptotecina es camptotecina.
83. La invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 77, en donde el compuesto de camptotecina se selecciona de irinotecan y topotecan.
84. La ¡nvención de conformidad con la reivindicación 83, en donde el compuesto de camptotecina es topotecan.
85. La invención de conformidad con la reivindicación 83, en donde el compuesto de camptotecina es irinotecan.
86. La invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 77, en donde el compuesto de alcaloide vinca se selecciona de vinorelbina, vinblastina y vincristina.
87. La invención de conformidad con la reivindicación 86, en donde el compuesto de alcaloide vinca es vinorelbina.
88. La invención de conformidad con la reivindicación 86, en donde el compuesto de alcaloide vinca es vinblastina.
89. La invención de conformidad con la reivindicación 86, en donde el compuesto de alcaloide vinca es vincristína.
90. La invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 77, en donde el compuesto de platino se selecciona de cloruro de cloro(dietilendiamino)-platino (II); dicloro(etilendiamino)-platino (II); espiroplatino; iproplatino; diamino(2-etilmalonato)platino (II); (1,2-diaminocíclohe?ano)malonatoplatino (II); (4-carbo?iftalo)-(1 ,2-diaminociclohe?ano)platino (II); (1 ,2-diamínociclohexano)- (isocitrato)platino (II); (1 ,2-diaminociclohe?ano)-cis- (piruvato)platino (II); onnaplatino; tetraplatino, cisplatino, carboplatino y o?aliplatino.
91. La invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 77, en donde el compuesto de platino se selecciona de cloruro de cloro(dietilendiamino)-platino (II); dicloro(etilendiamino)-platino (II); espiroplatino; iproplatino; diamino(2-etilmalonato)platino (II); (1,2-diaminocíclohexano)malonatoplatino (II); (4-carboxiftalo)-(1 ,2-diaminociclohe?ano)platino (II); (1 ,2-diaminociclohexano)- (isocitrato)platino (II); (1 ,2-diaminociclohexano)-cis- (piruvato)platino (II); onnaplatino; tetraplatino, cisplatino, carboplatino y o?aiiplatino.
92. La invención de conformidad con la reivindicación 91, en donde el compuesto de platino es carboplatino u o?aliplatino.
93. La invención de conformidad con la reivindicación 92, en donde el compuesto de platino es carboplatino.
94. La invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 77, en donde el inhibidor de topoisomerasa 2 se selecciona de derivados de antraciclinas, mito?antrona, y derivados de podofiloto?ina.
95. La invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 77, en donde el inhibidor de topoisomerasa 2 se selecciona de daunorubicina, idarubicina y epirubicina.
96. La invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 77, en donde el inhibidor de topoisomerasa 2 se selecciona de etoposida y teniposida.
97. La invención de conformidad con la reivindicación 96, en donde el inhibidor de topoisomerasa 2 es etoposida.
98. La invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto de Fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Vla), o (Vlb) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, es la sal del ácido metansulfónico de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbo?ílico.
99. La invención de conformidad con la reivindicación 98, en donde la sal del ácido metansulfónico de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pírazol-3-carboxílico está en forma cristalina. RESUMEN La invención proporciona una combinación de un compuesto citotóxico o inhibidor de señalización y un compuesto que tiene la fórmula (0): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde X es un grupo R1-A-NR4- o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros; A es un enlace, SO2, C = O, NR9(C = O) u O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o hidrocarbilo d_4 sustituido opcionalmente por hidroxi o alco?i d_ ; Y es un enlace o una cadena alquileno de 1, 2 ó 3 átomos de carbono en longitud; R1 es hidrógeno; un grupo carbocíclico o heterocíclíco que tiene 3 a 12 miembros del anillo; o un grupo hidrocarbilo C-?.8 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), hidro?i, hidrocarbilo?i d.4l amino, hidrocarbilamino mono o di-d.4, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, y en donde 1 ó 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo se pueden sustituir opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno; halógeno; alco?i d- (por ejemplo, meto?i); o un grupo hidrocarbilo C1.4 sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidro?ilo o alco?i d. (por ejemplo, meto?i); R3 se selecciona del hidrógeno y de los grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarbilo d.4 sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o alco?i C?. (por ejemplo, meto?i).
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