MX2007008680A

MX2007008680A - Metodos de uso de compuestos agonistas de ppar dobles, y dispositivos de suministro de farmacos que contienen estos compuestos.

Info

Publication number: MX2007008680A
Application number: MXMX07008680A
Authority: MX
Inventors: David Saul Cohen
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-01-18
Filing date: 2006-01-17
Publication date: 2007-07-25
Also published as: NO20074049L; US20080131475A1; TNSN07273A1; EP1841422A1; BRPI0606492A2; RU2007131501A; WO2006078605A1; IL184274A0; JP2008527008A; KR20070094628A; MA29172B1; CA2593483A1; ZA200704752B; TW200637543A; CN101102764A; AU2006206682A1

Abstract

La presente invencion se refiere a usos de compuestos agonistas del PPAR doble, y a dispositivos de suministro que contienen estos compuestos. Los compuestos utiles como productos farmaceuticos para el tratamiento y/o la prevencion de la proliferacion de celulas de musculo liso vasculares, por ejemplo estenosis y restenosis, en especial restenosis en pacientes diabeticos.

Description

MÉTODOS DE USO DE COMPUESTOS AGONISTAS DE PPAR DOBLES. Y DISPOSITIVOS DE SUMINISTRO DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS Descri pció n d e la Inve nció n M uchos seres humanos sufren de enfermedades ci rculatorias causadas por el bloqueo progresivo de los vasos sangu íneos que perfunden el corazón y otros órganos importantes. El bloqueo severo de los vasos sanguíneos en estos seres humanos con frecuencia conduce a lesión isquémica, embolia , infarto de miocardio , o insuficiencia card íaca congestiva. Las lesiones ateroescleróticas que limitan u obstruyen el flujo sangu íneo coronario o periférico son las principales causas de la patología y mortalidad relacionada con enfermedad isquémica, incluyendo la enfermedad card íaca coronaria y la embolia . Con el fin de detener el proceso de la enfermedad , y de prevenir los estados de enfermedad más avanzados en los que se comprometen el músculo card íaco y otros órganos, se emplean procedimientos médicos de revascularización , tales como angioplastía coronaria transluminal percutánea (POTA), angioplastía transluminal percutánea (PTA) con colocación de stent (implante vascular), aterectomía , injerto de derivación , u otros tipos de procedimientos de injertos vasculares. El re-estrechamiento (restenosis en diabéticos y no diabéticos) de una arteria coronaria ateroesclerótica después de diferentes procedimientos de revascularización, se presenta en el 10 al 80 por ciento de los pacientes que se someten a este tratamiento, dependiendo del procedimiento utilizado y del sitio arterial. Además de abrir una arteria obstruida por la ateroesclerosis, la revascularización también lesiona el revestimiento de las células endoteliales luminales y las células de músculo liso dentro de la pared del vaso, iniciando de esta manera una respuesta trombótica e inflamatoria. Los factores de crecimiento derivados de las células, tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas, los macrófagos de infiltración, los leucocitos, o las células de músculo liso mismas, provocan respuestas proliferativas y migratorias en las células de músculo liso. Simultáneamente con la proliferación local y la migración, las células inflamatorias también invaden el sitio de la lesión vascular, y pueden migrar hasta las capas más profundas de la pared del vaso. La proliferación/migración normalmente empieza dentro de 1 a 2 días después de la lesión, y, dependiendo del procedimiento de revascularización empleado, continúa durante días y semanas. La estenosis vascular y la restenosis inducida por re-canalización, es un problema particularmente agudo en los diabéticos, en particular en los diabéticos dependientes de insulina. En seguida de la expansión luminal, las células dentro de la lesión ateroesclerótica y del medio, migran, proliferan, y/o secretan cantidades significativas de proteínas de matriz extracelular. La proliferación, migración, y la síntesis de matriz extracelular continúan hasta que se repara la capa endotelial dañada, en cuyo tiempo, se hace más lenta la proliferación dentro de la íntima. El tejido recién formado se denomina como neoíntima, engrosamiento intimal, o lesión restenótica, y normalmente da como resultado un estrechamiento del lumen del vaso. Puede tener lugar un estrechamiento del lumen adicional debido a la remodelación constructiva, por ejemplo a la remodelación vascular, que conduce a un engrosamiento intimal adicional o a hiperplasia. Más aún, existen también lesiones ateroescleróticas que no limitan ni obstruyen el flujo sanguíneo del vaso, pero que forman las denominadas "placas vulnerables". Estas lesiones ateroescleróticas o placas vulnerables son susceptibles a ruptura o ulceración, lo cual da como resultado la trombosis, y pueden producir angina de pecho inestable, infarto de miocardio, o muerte repentina. Las placas ateroescleróticas inflamadas se pueden detectar mediante termografía. Los agonistas de los receptores del activador del proliferador de peroxisoma (PPAR) están implicados en un número de procesos biológicos y estados de enfermedad, incluyendo hipercolesterolemia, hiperlipidemia, y diabetes. Los receptores del activador del proliferador de peroxisoma son miembros de la superfamilia de receptor nucleares de los factores de transcripción, que incluye a los receptores de esteroides, tiroides, y vitamina D. Tienen un papel en el control de la expresión de proteínas que regulan el metabolismo de l ípidos. Adicionalmente, los receptores del activador del proliferador de peroxisoma son activados por los ácidos grasos y por los metabolitos de los ácidos grasos. Hay tres subtipos de PPAR, es deci r, PPARa , PPARß (también referido como PPARd), y P PARy. Cada receptor muestra un patrón diferente de expresión de tejido, y diferencias en la activación por parte de compuestos estructuralmente diversos. Por ejemplo, PPARy se expresa de u na manera más abundante en el tejido adiposo , y en niveles más bajos en el músculo esquelético, corazón , h ígado, intestino, riñon , células endoteliales vasculares y de músculo liso, y macrófagos. Los receptores del receptor del activador del proliferador de peroxisoma están asociados con la regulación de la sensibilidad a la insulina y de los niveles de glucosa en sangre, con la diferenciación de macrófagos, respuestas inflamatorias, y diferenciación celular. De conformidad con lo anterior, los receptores del activador del proliferador de peroxisoma se han asociado con obesidad , diabetes, carcinogénesis, la hiperplasia asociada con ateroesclerosis, hiperlipidemia, e hipercolesterolemia . Con respecto a las enfermedades o trastornos proliferativos de cél ulas de músculo liso vasculares, existen hipótesis en conflicto con respecto a los agonistas del receptor del activador del proliferador de peroxisoma. Algunas referencias muestras que los agonistas selectivos de PPARy pueden proteger a la vasculatura de la lesión mejorada por diabetes, debido a que son potentes inhibidores de las sendas de migración de las células de músculo liso vasculares (VSMC). Ver Goetze y colaboradores, J. Cardiovasc. Pharmacol, Volumen 33, No. 5, páginas 798-806 (1999). Sin embargo, el PPARd se ha implicado por tener un papel importante en la patología de las enfermedades asociadas con la proliferación de las células de músculo liso vasculares, tales como ateroesclerosis primaria y restenosis, debido a que la sobre-expresión de PPARd en las células de músculo liso vasculares, aumenta la proliferación de células post-confluentes, mediante el incremento de la ciclina A y CDK2, así como la reducción de p57 (kip2). Ver Zhang y colaboradores, J. Biol. Chem., Volumen 277, No. 13, páginas 11505-11512 (2002). Más aún, en otro estudio que compara los ligandos de PPARy con los ligandos de PPARa, se encontró que el ligando de PPARy, rosiglitazona, reduce la hiperplasia intimal en seguida de la lesión con globo tanto en ratas Zucker grasas como magras, pero no el ligando de PPARa, fenofibrato. De conformidad con lo anterior, todavía se considera que los compuestos agonistas PPAR tienen una efectividad no uniforme, o en el caso de algunos agonistas de PPAR, no tienen efecto alguno sobre las enfermedades o trastornos proliferativos de las células de músculo liso vasculares, o realmente son la causa de estas enfermedades o trastornos.

Por las razones estipuladas anteriormente, existe una necesidad de agonistas de PPARa/? dobles que se puedan utilizar solos o en combinación para tratar y/o prevenir las enfermedades o trastornos de las células de músculo liso vasculares. En un aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades o trastornos proliferativos de las células de músculo liso vasculares, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto agonista de PPARa/? doble, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mam ífero que lo necesite. En todavía otro aspecto de la presente invención , se proporciona un dispositivo de suministro de fármacos para la administración local de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto agon ista de PPARa/? doble , o u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades o trastornos proliferativos de las células de músculo liso vasculares. En todavía otro aspecto de la presente i nvención , se proporciona un método para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades o trastornos proliferativos de las células de músculo liso vasculares, el cual comprende administrar localmente, por medio de un dispositivo de suministro de fármacos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto agonista de PPARa/? doble, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero que lo necesite. En una modalidad preferida, el dispositivo de suministro de fármacos es un stent (implante vascular). En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades o trastornos proliferativos de las células de músculo liso vasculares, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto agonista de PPARa/? doble, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otro agente terapéutico. En una modalidad preferida, las enfermedades o trastornos proliferativos de las células de músculo liso vasculares, como se menciona en la presente, son proliferación ureteral y/o biliar, y estenosis y restenosis de arteria coronaria y de arteria periférica en diabéticos y no diabéticos. Como se describe en lo anterior, la presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos proliferativos de las células de músculo liso vasculares, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto agonista de PPARa/? doble, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero que lo necesite. De una manera sorprendente, se ha encontrado que los compuestos agonistas de PPARa/? dobles, reducen notoriamente o inclusive previenen la proliferación de las células de músculo liso vasculares, y por consiguiente, se pueden emplear en el tratamiento de enfermedades o trastornos en donde la proliferación de las células de músculo liso vasculares sea una causa subyacente de la enfermedad o del trastorno. Por ejemplo, se puede emplear un compuesto agonista de PPARa/? doble para tratar la presentación de estenosis y restenosis vascular en mamíferos, en particular en seres humanos, y de preferencia en aquéllos que sean diabéticos. En una modalidad preferida de este aspecto de la invención, los agonistas de PPARa/? de acción doble, dentro del alcance de esta invención, incluyen, pero no se limitan a, los compuestos de la Fórmula (I): en donde: L es un radical d en donde: Ri es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, aralquilo, o cicloalquilo; R2 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, aralcoxilo, alquiltio, tioarilo, o tioaralquilo; R3 es hidrógeno o arilo, ó R2 y R3 son combinados alquileno que, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; n es cero o un entero de 1 a 2; Y es hidrógeno, o Y y R2, tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un enlace, en el entendido de que mi sea 1; R4 es hidrógeno, o R4 e Y, tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un enlace, en el entendido de n sea 1, y R2 y R3, tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un enlace, o L es un radical de en donde: R-i es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, aralquilo, o cicloalquilo; R" es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxilo, ó halógeno; m es un entero de 1 a 2; Y es hidrógeno; R es hidrógeno, o R4 e Y, tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un enlace, en el entendido de que m sea 1 ; R y R' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxilo, aralquilo, o heteroaralquilo, o R y R', combinados juntos, forman un grupo metilendioxilo, en el entendido de que R y R' estén unidos a los átomos de carbono adyacentes uno al otro, o R y R', combinados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, en el entendido de que R y R' estén unidos a los átomos de carbono adyacentes uno al otro, o R-C y R'-C pueden ser independientemente reemplazados por nitrógeno; X es -Z-(CH2)P-Q-W, en donde: Z es un enlace, O, S, S(O), S(O)2, -C(O)- ó -C(O)NR5-, en donde R5 es hidrógeno, alquilo, o aralquilo; p es un entero de 1 a 8; Q es un enlace, en el entendido de que Z no sea un enlace cuando p es 1 , o Q es -O(CH2)r- ó -S(CH2)r-, en donde r es cero o un entero de 1 a 8, o Q es -O(CH2)?-ßO-, -S(CH2)1-8O-, -S(CH2)1-8S-, -C(O)- ó - C(O)NR6-, en donde R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo, o Q es -NR6-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH-, ó -NR5C(O)O-, en el entendido de que p no sea 1; W es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo, o W y R6, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo bicíclico de 8 a 12 miembros, el cual puede estar opcionalmente sustituido, o puede contener otro heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos. Más adelante se enlistan las definiciones de los diferentes términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos tal como se utilizan a través de toda la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, a menos que se limiten de otra manera en casos específicos, ya sea individualmente o como una parte de un grupo más grande, por ejemplo, en donde un punto de unión de cierto grupo esté limitado a un átomo específico dentro de ese grupo, el punto de unión es definido por una flecha en el átomo específico.

El término "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a los grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada insustituidos o sustituidos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 7 átomos de carbono. Los grupos alquilo insustituido de ejemplo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo normal, butilo terciario, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetil-pentilo, octilo, y similares. Los grupos alquilo sustituido incluyen, pero no se limitan a, los grupos alquilo sustituidos por uno o más de los siguientes grupos: halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, alcanoílo, alcoxilo, alquiloxialcoxilo, alcanoiloxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, alcanoil-amino, tiol, alquiltio, tionoalquilo, alquil-sulfonilo, aril-sulfonilo, heteroaril-sulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxilo, alcoxi-carbonilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, guanidino, heterociclilo incluyendo indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo, morfolinilo, y similares. El término "alquilo inferior" se refiere a los grupos alquilo descritos anteriormente, que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono. El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo. El término "alquenilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores, que tienen cuando menos 2 átomos de carbono, y que además contienen un doble enlace de carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren los grupos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono. El término "alquinilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores, que tienen cuando menos 2 átomos de carbono, y que además contienen un triple enlace de carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren los grupos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono. El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono conectado por enlaces individuales, por ejemplo -(CH2)X-, en donde x es de 1 a 6, que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo o alcoxilo inferior.

El término "cicloalquilo" se refiere a los grupos hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos ó tricíclicos, opcionalmente sustituidos, de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, tales como alquilo, halógeno, oxo, hidroxilo, alcoxilo, alcanoílo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxilo, carboxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alquil- y aril-sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo, y similares. Los grupos hidrocarburo monocíclico de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, y ciciohexenilo, y similares. Los grupos hidrocarburo bicíclico de ejemplo incluyen bornilo, indilo, hexahidro-indilo, tetrahidro-naftilo, decahidro- naftilo, biciclo-[2.2.1]-hexilo, biciclo-[2.2.1]-heptilo, biciclo-[2.2.1]-heptenilo, 6,6-dimetil-biciclo-[3.1.1]-heptilo, 2, 6, 6-tri meti I-biciclo-[3.1.1 ]-heptilo, biciclo-[2.2.2]-octilo, y similares. Los grupos hidrocarburo tricíclico de ejemplo incluyen adamantilo y similares. El término "alcoxilo" se refiere a alquilo-O-. El término "acilo" se refiere a alcanoílo, aroílo, heteroaroílo, aril-alcanoílo, ó heteroaril-alcanoílo. El término "alcanoílo" se refiere a alquilo-C(O)-. El término "alcanoiloxilo" se refiere a alquilo-C(O)-O-. Los términos "alquil-amino" y "dialquil-amino" se refieren a alquilo-NH- y (alquilo)2-N-, respectivamente. El término "alcanoilamino" se refiere a alquilo-C(O)-NH-. El término "alquiltio" se refiere a alquilo-S-. El término "alquil-amino-tiocarbonilo" se refiere a alquilo- NHC(S)-. El término "trialquil-sililo" se refiere a (alquilo)3-Si-. El término "trialquil-sililoxilo" se refiere a (alquilo)3SiO-. El término "tionoalquilo" se refiere a alquilo-S(O)-. El término "alquil-sulfonilo" se refiere a alquilo-S(O)2-. El término "alcoxi-carbonilo" se refiere a alquilo-O-C(O)-. El término "alcoxi-carboniloxilo" se refiere a alquilo-O-C(O)O-. El término "carbamoílo" se refiere a alquilo-NHC(O)-, (alquilo)2NC(O)-, arilo-NHC(O)-, alquil(arilo)-NC(O)-, heteroarilo- NHC(O)-, alquil(heteroarilo)-NC(O)-, aralquilo-NHC(O)-, y alquil(aralquilo)-NC(O)-. El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como grupos fenilo, naftilo, tetrahidro-naftilo, bifenilo, y difenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes, tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alcanoílo, alcanoiloxilo, amino opcionalmente sustituido, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxilo, carboxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, tionoalquilo, alquil- y aril-sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo, y similares. El término "arilo monocíclico" se refiere a fenilo opcionalmente sustituido, como se describe bajo arilo. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alquilo, tal como bencilo. El término "tioaralquilo" se refiere a aralquilo-S-. El término "aralcoxilo" se refiere a un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alcoxilo. El término "aril-sulfonilo" se refiere a arilo-S(O)2-. El término "tioarilo" se refiere a arilo-S-. El término "aroílo" se refiere a arilo-C(O)-. El término "aroil-amino" se refiere a arilo-C(O)-NH-. El término "ariloxi-carbonilo" se refiere a arilo-O-C(O)-.

El término "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático, completamente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, el cual tiene cuando menos un heteroátomo en cuando menos un anillo que contenga átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, y átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar opcionalmente oxidados. El grupo heterocíclico se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono. Los grupos heterocíclicos monocíclicos de ejemplo incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidro-furilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxo-piperazinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidro-piranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfona, 1 ,3-dioxolano, y tetrahidro-1 ,1-dioxo-tienilo, y similares. Los grupos heterocíclicos bicíclicos de ejemplo incluyen indolilo; dihidro-indolilo; benzotiazolilo; benzoxazinilo; benzoxazolilo; benzotienilo; benzotiazinilo; quinuclidinilo; quinolinilo; tetrahidro-quinolinilo; decahidro-quinolinilo; isoquinolinilo; tetra hid ro-isoquinolinilo; deca hid ro-isoquinolinilo; bencimidazolilo; benzopiranilo; indolizinilo; benzofurilo; cromonilo; cumarinilo; benzo-piranilo; cinolinilo; quinoxalinilo; indazolilo; pirrolo-piridilo; furopiridinilo, tal como furo-[2,3-c]-piridinilo, furo-[3,2-b]-piridinilo, ó furo-[2,3-b]-piridinilo; dihidro-isoindolilo; dihidroquinazolinilo, tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo; ftalazinilo; y similares. Los grupos heterocíclicos tricíclicos de ejemplo incluyen carbazolilo, dibenzo-azepinilo, ditieno-azepinilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, carbolinilo, y similares. El término "heterociclilo" incluye los grupos heterocíclicos sustituidos. Los grupos heterocíclicos sustituidos se refieren a los grupos heterocíclicos sustituidos con 1, 2, ó 3 de los siguientes: ( a ) alquilo; (b) hidroxilo (o hidroxilo protegido); (c) halógeno; (d) oxo, es decir, = O; (e) amino opcionalmente sustituido, alquil-amino ó dialquil-amino; (f) alcoxilo; (g) cicloalquilo; (h) carboxilo; (f) heterociclo-oxilo; (j) alcoxi-carbonilo, tal como alcoxilo inferior-carbonilo insustituido; (k) mercapto; (j) nitro; (m) ciano; (n) sulfonamido, sulfonamido-alquilo, sulfonamido-arilo o sulfonamido-dialquilo; (o) arilo; (p) alquil-carboniloxilo; (q) aril-carboniloxilo; (r) tioarilo; (s) ariloxilo; (t) alquiltio; (u) formilo; (v) carbamoílo; (w) aralquilo; o (x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, o halógeno. El término "heterociclo-oxilo" denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de oxígeno. El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático, por ejemplo arilo monocíclico o bicíclico, tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, y similares; opcionalmente sustituido, por ejemplo, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno. El término "heteroaril-sulfonilo" se refiere a heteroarilo-S(O)2. El término "heteroaroílo" se refiere a heteroaroílo-C(O)-. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroarilo enlazado a través de un grupo alquilo. La invención abarca los derivados de profármaco, por ejemplo cualesquiera derivados de éster de profármaco farmacéuticamente aceptables de los ácidos carboxílicos de la invención que se puedan convertir mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas hasta los ácidos carboxílicos libres. Los ejemplos de estos esteres de ácidos carboxílicos son de preferencia los esteres de alquilo inferior, esteres de cicloalquilo, esteres de alquenilo inferior, esteres de bencilo, esteres de alquilo inferior mono-ó di-sustituidos, por ejemplo los esteres de ?-(amino, mono-, ó di-alquilo inferior-amino, carboxi, alcoxilo inferior-carbonil)-alquilo inferior, los esteres de a-(alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil ó di-alquilo inferior-amino-carbonil)-alquilo inferior, tales como el pivaloiloxi-metil-éster, y similares, convencionalmente utilizados en la técnica. Los compuestos de la invención, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, pueden poseer uno o más centros asimétricos. Los diaestereoisómeros, isómeros ópticos, es decir, enantiómeros, e isómeros geométricos resultantes, están abarcados por la presente invención. Se prefieren los compuestos de la Fórmula (I), en donde: X es -Z-(CH2)P-Q-W, en donde: Z es un enlace, O, S, -C(O)-, ó -C(O)NR5-, en donde R5 es hidrógeno, alquilo o aralquilo; p es un entero de 1 a 8; Q es un enlace, en el entendido de que Z no sea un enlace cuando p es 1 , o Q es -O(CH2)r- ó -S(CH2)r-, en donde r es cero o un entero de 1 a 8, o Q es -O(CH2)1-8O-, -S(CH2)1-8O-, -S(CH2)1-8S-, -C(O)- ó - C(O)NR6-, en donde R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo, o Q es -NR6-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH-, ó -NR5C(O)O-, en el entendido de que p no sea 1; W esa cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo, o W y R6, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo bicíclico de 8 a 12 miembros, el cual puede estar opcionalmente sustituido o puede contener otro heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos. Además se prefieren los compuestos de la Fórmula (IA): en donde: L es un radical de en donde: RT es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; R2 y R3 son hidrógeno, o R2 y R3 combinados son alquileno que, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo de seis miembros; n es cero o un entero de 1 a 2; Y es hidrógeno; y R4 es hidrógeno, o L es un radical de en donde: RT es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; R" es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxilo, o halógeno; m es un entero de 1 a 2; Y es hidrógeno; y R4 es hidrógeno; R y R' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R y R', combinados juntos, forman un grupo metilendioxilo, en el entendido de que R y R' se unan a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; Z es un enlace, O, S, ó -C(O)NR5-, en donde R5 es hidrógeno, alquilo, o aralquilo; p es un entero de 1 a 5; Q es un enlace, en el entendido de que Z no es sea un enlace cuando p es 1 , o Q es -C(CH2)r- ó -S(CH2)r-, en donde r es cero, o Q es -C(O)- ó -C(O)NR6-, en donde R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo, o Q es -NR6-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH-, ó NR5C(O)O-, en el entendido de que p no sea 1; W es cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, o W y R6, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros, el cual puede estar opcionalmente sustituido o puede contener otro heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos. Se prefieren más los compuestos de la Fórmula ( IA), en donde: L es un radical de en donde: Ri es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; R2 y R3 son hidrógeno; y n es cero o un entero de 1 a 2, o L es un radical de en donde: Ri es hid rógeno o alquilo opcionalmente sustituido; R" es hidrógeno; y m es un entero de 1 a 2 ; R es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R' es hidrógeno; Z es un enlace, O, ó S; p es un entero de 1 a 5; Q es un enlace, en el entendido de que Z no sea un enlace cuando p es 1 , o Q es O, S, ó -C(O)NR6-, en donde R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo, o Q es -NR6-, -NR5C(O)NH-, ó NR5C(O)O-, en donde R5 es hidrógeno, alquilo, o aralquilo, en el entendido de que p no sea 1; W es cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, o W y R6, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros, el cual puede estar opcionalmente sustituido o puede contener otro heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos. Se prefieren más los compuestos de la Fórmula (IB): en donde: L es un radical de en donde: Ri es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; y en donde: Ri es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; y m es 1 ; R es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es un enlace, O, ó S; p es un entero de 1 a 5; Q es un enlace, en el entendido de que Z no sea un enlace cuando p es 1 , o Q es O, S, ó -C(O)NR6-, en donde R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo, o Q es -NR6-, -NR5C(O)NH- ó -NR5C(O)O-, en donde R5 es hidrógeno, alquilo, o aralquilo, en el entendido de que p no sea 1; W es cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, o W y R6, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros, el cual puede estar opcionalmente sustituido o puede contener otro heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos. Se prefieren además los compuestos de la Fórmula (IB), en donde: L es un radical de en donde: R1 es hidrógeno; y n es cero ó 1 ; R es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es un enlace, O, ó S; p es un entero de 1 a 4; Q es un enlace, en el entendido de que Z no sea un enlace cuando p es 1 , o Q es O ó S; W es arilo o heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos. Además se prefieren también los compuestos de la Fórmula (IB), en donde: L es un radical de en donde: Ri es hidrógeno; R es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es un enlace, O, ó S; p es un entero de 1 a 4; Q es un enlace, en el entendido de que Z no sea un enlace cuando p es 1 , o Q es O ó S; W es arilo o heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos. Además se prefieren también los compuestos de la Fórmula (IB), en donde el centro asimétrico en el radical L está en la configuración (R); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se prefieren además los compuestos de la Fórmula (IB), designados como el grupo A, en donde: RT es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es O ó S; P es 2; Q es -NR6-, en donde R6 es alquilo inferior; W es arilo o heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos. Se prefieren los compuestos del grupo A, en donde: R es hidrógeno, cloro, propilo normal, ó metoxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos. Además se prefieren también los compuestos de la Fórmula (IB), designados como el grupo B, en donde: Ri es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es un enlace; p es 2; Q es -C(O)NR6-, en donde R6 es alquilo opcionalmente sustituido; W es arilo o heterociclilo, o W y R6, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros, el cual puede estar opcionalmente sustituido o puede contener otro heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos. Se prefieren los compuestos del grupo B, en donde: R es hidrógeno, cloro, propilo normal, o metoxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos. Se prefieren además también los compuestos de la Fórmula (IB), designados como el grupo C, en donde: Ri es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es un enlace, O, ó S; p es un entero de 2 a 3; Q es O ó S; W es arilo o heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos. Se prefieren los compuestos del grupo C, en donde: R es hidrógeno, cloro, propilo normal , o metoxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos. Otro grupo preferido de compuestos del grupo C, son los compuestos en donde W se selecciona a partir del grupo que consiste en : cree xr xr c o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos. También se prefieren además los compuestos de la Fórmula ( I B ), designados como el grupo D, en donde: Ri es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es O ó S ; p es un entero de 1 a 2; Q es un enlace; W es arilo o heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos.

Se prefieren los compuestos del grupo D, en donde: R es hidrógeno, cloro, propilo normal , o metoxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos. Otro grupo preferido de compuestos del grupo D son los compuestos en donde W se selecciona a partir del grupo que consiste en : X >* HA( O ? C o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos ; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos. Todavía otro grupo preferido de compuestos del grupo D son también los compuestos en donde: R-, es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno, halógeno , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono ; Z es O ó S; p es 2 ; Q es un enlace; W se selecciona a partir del grupo que consiste en : o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos. Las modalidades particulares de la invención son: ácido (R)-1-{4-[4-(4-f en oxi -2-prop¡ l-f enoxi )-butoxi]-bencen-sulfonil}-azetidin-2-carboxílico; ácido (R)-1 -{4-[3-(4-fenoxi-2-prop i l-f enoxi )-pro poxi]-bencen-sulfinil}-azetidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-[4-(5-met il-2-f enil -oxazol -4-ilme toxi)- bencen-sulfo nil]-azetidin-2-carboxílico; ácido ( R)-1 -{4- [2 -(4-f luoro-f enil )-5-metil-oxazol-4-i I metoxi]-bencen-sulfonil}-azetidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-azetidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-azetidin-2-carboxílico; ácido ( R)-1-{4-[2-( 5-metil -2-f eni l-oxazo I -4-il )-etoxi]-bencen-sulfonil}-azetidin-2-carboxílico; ácido ( R)-1-{4-[4-(4-f enoxi -2-propi I -fenoxi )-butoxi]-bence n-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1 -{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-(4-{3-[2-propil-4-(4-trifluoro-metil-fenoxi)-fenoxi]-propoxi}-bencen-sulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[2-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-etoxi]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-(4-{2-[2-propil-4-(4-trifluoro-metil-fenoxi)-fenoxi]-etoxi}-bencen-sulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{3-metoxi-4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propox¡]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{3-cloro-4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-be n ce n-sulf oni I}- pirrol idin -2 -carboxílico; ácido (R)-1 -{4-[3-(4-fenoxi-2-prop il-fenoxi )-propoxi]-3-propi I-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil -fenoxi )-propil-sulfa nil]-bencen -sulfon i l}-pi rrolid i n-2-carboxíl ico; ácido (R)-1-{4-[2-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-etil-sulfanil]-bencen- su Ifoni l}-pi rrolid i n-2-carbox ílico; ácido (R)-1 -{4-[3-(4-f enoxi -2-prop i l-f enoxi )-propi l]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido ( R)-1-[4-( 5- met il-2 -f eni l-oxazo I-4- ilmetoxi )-bencen- sulfon i I] -pirrolidin-2-carboxílico; ácido ( R)-1-{4-[2-(4-f luoro-fenil )-5-metil-oxazol-4-i I metoxi]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1 -{4-[2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-[4-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil]-pi rrolid i n-2-carboxíl ico; ácido ( R)-1 -[3-metoxi-4-( 5-metil -2-fen i I -oxazol -4-il metoxi )-bencen-sulfon i l]-pi rrolid i n -2 -carboxílico; ácido ( R)-1-[3-clo ro-4-(5-metil-2-f eni l-oxazo I -4-i I metoxi )-bencen-sulfonilj-pirrolidin -2 -carboxílico; ácido (R)-1 -[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-3-propil-bencen-sulfonil]-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil-sulfanil)-bencen-sulfonil]-pirrolidin-2-carboxílico; ácido ( R)-1-{4-[2-(4-f luoro-f enil )-5-metil-oxazol-4-¡lmetil-sulf ani I]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmet¡l-sulfanil]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil-sulfanil]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido ( R)-1-{4-[2-( 5-metil -2-f en i l-oxazo I -4-il )-etoxi]-bencen-su Ifon i l}-p i rro I idin -2 -carboxílico; ácido ( R)-1 -{3-m etoxi -4-[2-( 5-metil -2-f en i I -oxazol -4-il )-etoxi]-ben ce n-sulfonil}-pi rro lidin-2-ca rbox ílico; ácido ( R)-1-{3-cl o ro-4-[2-( 5-metil -2-f en i I -oxazol -4-il )-etoxi]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-bencen-sulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil-sulfanil]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1 -{4- [4-(4-f enoxi -2 -propil -fenoxi )-buto xi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-i ndol-2-ca rbox ílico; ácido (R)-1-{4-[3-(4-f enoxi -2 -propil -fenoxi )-propoxi]-ben ce n-sulfonil}-2,3-dihi ro-1 H-i ndol-2-carbox ílico; ácido (R)-1-{4-[2-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-etoxi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico; ácido (R)-1-{3-metoxi-4-[3-(4-fenoxi-2-propi l-f enoxi )-propoxi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-i ndol-2-ca rbox ílico; ácido ( R)-1-{3-cloro -4- [3-(4-fenoxi-2- propi l-fen oxi)- propoxi ]-bencen -sulfo nil}-2, 3-d ihid ro-1H-indol-2-carboxílico; ácido (R)-1-[4-( 5-metil -2-f eni I -oxazol -4- i I metoxi )-bencen-sulfon i I]- 2, 3-d i hidro- 1 H -i ndol-2-ca rbox ílico; ácido (R)-1-{4-[2-(4-f luoro-f en i I )-5-met¡ I -oxazol -4-il metoxi]- bencen-sulfonil}-2, 3-d ihid ro-1H-indol -2 -carboxílico; ácido ( R)-1-{4-[5-met¡ I -2 -(4-trif luo ro-m eti l-f enil )-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-2, 3-d ihid ro-1H-indol-2-carboxílico; ácido ( R)-1-[3-metox¡ -4-(5-m eti I -2-f en i I -oxazol -4-il metoxi )-bencen-sul fonil]-2, 3-d ihid ro-1H-indol-2-carboxílico; ácido ( R)-1-[3-clo ro-4-( 5-metil -2-f en i I -oxazol -4-il metoxi )-ben ce n -sulfonil]-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico; ácido ( R)-1-[4-(5-metil-2-f eni I -oxazol -4- i I metoxi )-3-propi I -ben ce n -sulfonil]-2,3-dihidro-1 H -i ndol-2-ca rbox ílico; ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil-sulfanil)-bencen-sulfonil]-2, 3-d ihid ro-1 H-i ndol-2-carbox ílico; ácido (R)-1 -{4-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil-sulfanil]-bencen-sulf o nil}-2,3-dihidro-1H-indol -2 -carboxílico; ácido (R)-1 -{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetil-sulfanil]-ben ce n-sulfonil}-2, 3-d ihid ro-1H-indol -2 -carboxílico; ácido (R)-1 -{4-[2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil-sulfanil]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico; ácido ( R)-1-{4-[2-( 5-metil -2-f en i I -oxazol -4-il )-etoxi]-bencen-sulfonil]-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico; ácido ( R)-1-{3-clo ro-4-[2-( 5-metil -2-f enil -oxazol-4-i I )-etoxi ]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetil- sulfanil]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; y ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetil-sulfanil]-bencen-sulfonil}-2, 3-d ihid ro-1H-indol -2 -carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un enantiómero de los mismos; o una mezcla de enantiómeros de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de cualesquiera compuestos ácidos de la invención, son las sales formadas con bases, es decir, sales catiónicas, tales como álcali; y sales de metales alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, y magnesio; así como sales de amonio, tales como sales de amonio, trimetil-amonio, dietil-amonio, y tris-(hidroxi-metil)-metil-amonio. De una manera similar, son posibles las sales de adición de ácido, tales como de ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos y sulfónicos orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido metan-sulfónico, y ácido maleico, en el entendido de que un grupo básico, tal como piridilo, constituya parte de la estructura.

Los compuestos agonistas de PPARa/? dobles de la presente invención, se pueden preparar como se describe en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica pendiente en co-propiedad con Número de Serie 10/495,992, presentada el 20 de noviembre de 2002, incorporada a la presente como referencia en su totalidad, como si se estipulara totalmente en la presente.

Dependiendo de la elección de los materiales de partida y métodos, los compuestos pueden estar en la forma de uno de los posibles isómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo como isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros, isómeros ópticos (antípodas), racematos, o mezclas de los mismos. Los posibles isómeros anteriormente mencionados o mezclas de los mismos, están dentro del alcance de esta invención. Cualquier mezcla de isómeros resultante se puede separar con base en las diferencias físico-químicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u óticos puros, diaestereoisómeros, racematos, por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria. Cualquier racemato resultante de los productos finales o de los intermediarios, se puede resolver en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante la separación de las sales diaestereoisoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. De esta manera, se pueden resolver los intermediarios de ácido carboxílico en sus antípodas ópticos, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria de sales de D- ó L-(a-metil-bencil-amina, cinconidina, cinconina, quinina, quinidina, efedrina, deshidroabietil-amina, brucina, o estricnina). Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo cromatografía de líquidos a alta presión, utilizando un adsorbente quiral. Finalmente, los compuestos de la invención se obtienen en la forma libre, o como una sal de los mismos, si están presentes grupos formadores de sales. Los compuestos ácidos de la invención se pueden convertir en sales con bases farmacéuticamente aceptables, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino acuoso, convenientemente en la presencia de un solvente etéreo o alcohólico, tal como alcanol inferior. A partir de las soluciones de éste último, se pueden precipitar las sales con éteres, por ejemplo dietil-éter. Las sales resultantes se pueden convertir en los compuestos libres mediante su tratamiento con ácidos. Estas u otras sales también se pueden utilizar para la purificación de los compuestos obtenidos. Los compuestos de la invención que tengan grupos básicos se pueden convertir en sales de adición de ácido, en especial sales farmacéuticamente aceptables. Éstas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o halohídrico; o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcano de 1 a 4 átomos de carbono-carboxílicos que, por ejemplo, estén insustituidos o sustituidos por halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, succínico, maleico o fumárico; tales como ácidos hidroxi-carboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico , tartárico o cítrico ; tales como aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico; o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfónicos, por ejemplo ácido metan-sulfónico; o ácidos aril-sulfónicos que estén insustituidos o sustituidos, por ejemplo por halógeno. Se prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metan-sulfónico, y ácido maleico . En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres y los compuestos en la forma de sus sales, siempre que se refiera a un compuesto en este contexto, también se pretende la sal correspondiente, en el entendido de que sea posible o apropiado de acuerdo con las circunstancias. Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención , son aquéllas adecuadas para administración enteral , tal como oral o rectal , transdérmica, y parenteral a mam íferos, incluyendo el hombre, para el tratamiento y/o la prevención de las condiciones mediadas por los receptores de los activadores del prol iferador de peroxisoma , en particu lar PPARa y PPARy. Estas condiciones incluyen las condiciones mencionadas posteriormente en la presente con respecto al tratamiento para el cual se pueden emplear los compuestos de la presente invención . Estas composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la presente invención, solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención se pueden emplear en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva de los mismos, en conjunto o en mezcla con excipientes o vehículos adecuados ya sea para aplicación enteral o parenteral. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. El término "cantidad farmacéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, indica una cantidad necesaria para administrar a un huésped con el fin de lograr un resultado terapéutico, en especial un efecto inhibidor sobre el daño al órgano final, en particular al corazón y al riñon. Los vehículos convenientes incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. De una manera característica, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. Una dosificación unitaria para un mamífero de aproximadamente 50 a 70 kilogramos puede contener entre aproximadamente 1 microgramo y 1,000 microgramos, convenientemente entre aproximadamente 5 y 500 microgramos el ingrediente activo. La dosificación terapéuticamente efectiva del compuesto activo depende de la especie de animal de sangre caliente (mamífero), del peso corporal, de la edad y condición individual, de la forma de administración, y del compuesto involucrado. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un dispositivo de suministro de fármacos para la administración local de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto agonista de PPARa/? doble, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos proliferativos de las células de músculo liso vasculares. Un dispositivo o sistema de suministro local de acuerdo con la invención, se puede utilizar para suministrar los compuestos agonistas de PPARa/? dobles de la presente invención, para el tratamiento y/o la prevención de las placas vulnerables a la estabilización en los vasos arteriales, de disfunción del acceso vascular arterio-venoso en asociación con la inserción o reparación de una derivación internamente alojada, fístula, o catéter, aneurismas arteriales o venosos, hiperplasia anastómica, y anastomosis de derivación arterial, por ejemplo aórtica. La administración local de preferencia tiene lugar en o cerca de los sitios de la lesión, por ejemplo los sitios de la lesión vascular. La administración local puede ser mediante una o más de las siguientes vías: por medio de catéter u otro sistema de suministro intravascular, intranasalmente, intrabronquialmente, interperitonealmente o esofágicamente, o por medio de globos de suministro utilizados en la musculatura, por ejemplo en el ventrículo izquierdo. Los tubos huecos incluyen vasos o conductos corporales naturales, por ejemplo vasos del sistema circulatorio, tales como vasos sanguíneos (arterias o venas, tales como arterias coronarias, periféricas, renales, o carótidas); lumen de tejido; trayectorias linfáticas; tracto digestivo, incluyendo conducto alimentario, por ejemplo conductos del esófago o biliares; tracto respiratorio, por ejemplo tráquea; tubos del sistema excretor, por ejemplo intestino, uréteres, o uretra-próstata; tubos y conductos del sistema reproductor, tubos de cavidades corporales, etcétera. La administración o aplicación local de los compuestos de la presente invención puede proporcionar un suministro concentrado de estos compuestos, alcanzando niveles en los tejidos objetivos que no se pueden obtener de otra manera a través de otras vías de administración. Adicionalmente, la administración o aplicación local puede reducir el riesgo de una toxicidad remota o sistémica. De preferencia, se inhibe o se reduce la proliferación o migración de las células de músculo liso de acuerdo con la invención, inmediatamente proximales o distales al área localmente tratada o implantada. Los medios para el suministro local de los compuestos hacia los tubos huecos, pueden ser mediante el suministro físico de los compuestos, ya sea internamente o externamente al tubo hueco. El suministro local de compuestos incluye sistemas de suministro de catéter, dispositivos o sistemas de inyección local, o dispositivos internamente alojados. Estos dispositivos o sistemas incluirían, sin limitarse a, stents (implantes vasculares), stents (implantes vasculares) recubiertos; camisas endolumenales; injertos de stent (implante vascular); vainas; globos; liposomas; matrices de liberación controlada; revestimiento endoluminal polimérico; u otros dispositivos endovasculares; partículas de suministro embólico; dirección a las células, tal como suministro basado en la afinidad; parches internos alrededor del tubo hueco, parches externos alrededor del tubo hueco; abrazadera del tubo hueco; revestimiento externo; camisas de stent (implante vascular) externas; y similares. Ver Eccleston y colaboradores, Interventional Cardiol. Monitor, Volumen 1, 33-40-41 (1995), Stepian, Interventional Cardiol., Volumen 1, páginas 103-116 (1996); o Regar, Sianos y Serruys, Br. Med. Bull., Volumen 59, páginas 277-248 (2001), cuyas divulgaciones se incorporan a la presente como referencia. Los stents (implantes vasculares) preferidos incluyen stents (implantes vasculares) de arteria coronaria, arteria carótida, renales, ilíacos, femorales, popliteales, tibiales, y viscerales. También se prefieren los dispositivos de suministro de fármacos periadventiciales, los injertos de acceso arterio-venoso, los globos de liberación de fármaco inventriculares, las envolturas quirúrgicas de elución de fármacos utilizadas en cirugía de órganos, los injertos de acceso de PTFE arterial-venoso de elución de fármacos en la hemodiálisis renal, y las mallas quirúrgicas de elución de fármacos utilizadas en la reparación de hernia. De preferencia, el dispositivo o sistema de suministro satisface los requerimientos farmacológicos, farmacocinéticos, y mecánicos. De preferencia, también es adecuado para esterilización. Los stents (implantes vasculares) de acuerdo con la invención pueden ser cualquier stent (implante vascular), incluyendo el stent (implante vascular) de auto-expansión, o un stent (implante vascular) que se pueda expandir radialmente inflando un globo, o que se expanda mediante un miembro de expansión, o un stent (implante vascular) que se expanda mediante la utilización de radiofrecuencia que proporcione calor con el fin de hacer que el stent (implante vascular) cambie su tamaño. Se puede utilizar un stent (implante vascular) compuesto de, o recubierto con, un polímero u otros materiales biocompatibles, por ejemplo, cerámica porosa, por ejemplo cerámica nanoporosa, en donde se hayan impregnado o incorporado los compuestos. Los stents (implantes vasculares) pueden ser biodegradables, o se pueden hacer de metal o aleación, incluyendo, pero no limitándose a, Cr, Co, Ni, y Ti, u otra sustancia estable, cuando se pretendan para uso permanente. Los compuestos también se pueden atrapar en el metal del stent (implante vascular) o en el cuerpo del injerto que se haya modificado para contener microporos o canales. También se puede utilizar un recubrimiento lumenal y/o ablumenal o una camisa externa hecha de polímero u otros materiales biocompatibles, por ejemplo como se dan a conocer más adelante, que contengan a los compuestos para suministro local.

"Biocompatible" significa un material que no provoca o solamente provoca una reacción negativa mínima del tejido, incluyendo, por ejemplo, formación de trombo y/o inflamación. Los stents (implantes vasculares) se pueden utilizar comúnmente como una estructura tubular que se deja adentro del lumen de un conducto o de un vaso sanguíneo arterial para liberar una obstrucción. Se pueden insertar en el conducto y/o en el lumen del vaso sanguíneo en una forma no expandida, y luego se expanden de una manera autónoma (stents (implantes vasculares) de auto-expansión), o con la ayuda de un segundo dispositivo in situ, por ejemplo, un globo de angioplastía montado en catéter que se infla adentro del vaso con estenosis o del pasaje corporal con el objeto de desgarrar y romper las obstrucciones asociadas con los componentes de la pared del vaso, y obtener un lumen agrandado. De una manera alternativa, se pueden utilizar stents (implantes vasculares) que se deformen fácilmente a una temperatura más baja para insertarse en los tubos huecos: después de desplegarse en el sitio. Estos stents (implantes vasculares) recuperan su forma original, y ejercen una fuerza de retención y suave sobre la pared interna de los tubos huecos, por ejemplo del esófago o de la tráquea. Los compuestos receptores del activador del proliferador de peroxisoma, opcionalmente en la presencia de otro agente terapéutico, se pueden incorporar en, o se pueden fijar a, el stent (implante vascular) en un número de maneras, y utilizando cualesquiera materiales biocompatibles; se pueden incorporar, por ejemplo, en un polímero o en una matriz polimérica, y se pueden rociar sobre la superficie externa del stent (implante vascular). Se puede preparar una mezcla de los compuestos y el material polimérico en un solvente o en una mezcla de solventes, y se puede aplicar a las superficies de los stents (implantes vasculares), también mediante recubrimiento por inmersión, recubrimiento con brocha, y/o recubrimiento por inmersión/centrifugado, permitiéndose a los solventes evaporarse para dejar una película con los compuestos atrapados. En el caso de los stents (implantes vasculares) en donde los compuestos se suministran a partir de microporos, vertederos, o canales, adicionales se puede aplicar una solución de un polímero como una capa externa para controlar la liberación de los compuestos; de una manera alternativa, el agente terapéutico puede estar comprendido en los microporos, vertederos, o canales, y el coagente activo se puede incorporar en la capa externa, o viceversa. El agente terapéutico también se puede fijar en una capa interna del stent (implante vascular), y el co-agente activo en una capa externa, o viceversa. Los compuestos también se pueden unir mediante un enlace covalente, por ejemplo esteres, amidas, o anhídridos, a la superficie del stent (implante vascular), involucrando derivación química. Los compuestos también se pueden incorporar en un recubrimiento de cerámica porosa biocompatible, por ejemplo un recubrimiento de cerámica nanoporosa. El dispositivo médico de la invención se configura para liberar al co-agente activo de una manera concurrente con, o subsecuente a, la liberación del agente terapéutico. Los ejemplos de los materiales poliméricos incluyen materiales biodegradables hidrofílicos, hidrofóbicos, o biocompatibles, por ejemplo poli-ácidos carboxílicos; polímeros celulósicos; almidón, colágeno; ácido hialurónico; gelatina; poliésteres o co-poliésteres basados en lactona, por ejemplo poliláctido; poliglicólido; poliláctido-glicólido; policaprolactona; policaprolactona-glicólido; poli-(hidroxi-butirato); poli-(hidroxi-valerato); poli-hidroxi-(butirato-co-valerato); pol i-g I i col id o-co-carbonato de trimetileno; poli-(diaxanona); poliorto-ésteres; polianhídridos; poliamino-ácidos; polisacáridos; polifosfo-ésteres; polifosfo-éster-uretano; policiano-acrilatos; polifosfacenos; copolímeros de poli-(éter-éster), por ejemplo, PEO-PLLA, fibrina; fibrinógeno; o mezclas de los mismos; y materiales no degradantes biocompatibles, por ejemplo poliuretano; poliolefinas; poliésteres; poliamidas; policaprolactama; poli-imida; poli-cloruro de vinilo; poli-vinil-metil-éter; poli-alcohol vinílico o copolímeros de alcohol vinílico/olefina, por ejemplo copolímeros de alcohol vinílico/etileno; poliacrilonitrilo; copolímeros de poliestireno de monómeros de vinilo con olefinas, por ejemplo copolímeros de estireno-acrilonitrilo, copolímeros de etileno-metacrilato de metilo; polidimetil-siloxano; poli-(etileno-acetato de vinilo); polímeros o copolímeros basados en acrilato, por ejemplo poli-metacrilato de butilo, poli-(metil-metacrilato de hidroxi-etilo); poli-vinil-pirrolidinona; polímeros fluorados, tales como politetra-fluoro-etileno; esteres de celulosa, por ejemplo acetato de celulosa, nitrato de celulosa, o propionato de celulosa; o mezclas de los mismos. Cuando se utiliza una matriz polimérica , puede comprender dos capas, por ejemplo una capa base en donde se incorporen los compuestos, por ejemplo etileno-co-acetato de vinilo y poli-metacrilato de butilo, y una capa superior, por ejemplo polimetacrilato de butilo, que esté libre de compuestos y actúe como un control de difusión de los compuestos. De una manera alternativa , el agente terapéutico puede estar comprendido en la capa base, y el co-agente activo se puede incorporar en la capa externa, o viceversa. El grosor total de la matriz polimérica puede ser de aproximadamente 1 a 20 mieras o mayor. De acuerdo con el método de la invención , o en el dispositivo o sistema de la invención , los compuestos se pueden el uir pasivamente, activamente, o bajo activación , por ejemplo activación con luz. Los compuestos se eluyen a partir del material polimérico o del stent (implante vascular) a través del tiempo, y entran al tejido circundante, por ejemplo hasta aproximadamente 1 a 3 meses. El suministro local de conformidad con la presente invención permite tener una alta concentración de los compuestos en el sitio de la enfermedad con una baja concentración de compuesto circulante. La cantidad de compuestos utilizados para aplicaciones de suministro local variará dependiendo de los compuestos utilizados, de la condición que se vaya a tratar, y del efecto deseado. Para los propósitos de la invención , se administrará una cantidad terapéuticamente efectiva; por ejemplo, el dispositivo o sistema de suministro de fármacos se configura para liberar el agente terapéutico y/o el co-agente activo a una velocidad de 1 a 5,000 microgramos por una duración de hasta 60 días, de preferencia de 10 a 500 microgramos, todavía más preferiblemente de 50 a 400 microgramos como una liberación inicial dentro de las primeras 48 horas en seguida del implante, seguida por una liberación de 100 a 300 microgramos por hasta 50 días, o hasta el agotamiento del fármaco liberable, lo que ocurra primero. Una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad suficiente para inhibir la proliferación celular, y que dé como resultado la prevención y el tratamiento del estado de enfermedad. De una manera específica, para la prevención o el tratamiento de restenosis en diabéticos y no diabéticos, por ejemplo después de revascularización, o de un tratamiento antitumoral, el suministro local requerirá de menos compuesto que la administración sistémica. Un período de tratamiento contemplado como se define como la duración de la liberación del fármaco a partir del dispositivo para utilizarse en la prevención o reducción de la disfunción de acceso vascular de la presente invención, es de aproximadamente 60 días como máximo, por ejemplo 45 días, de preferencia 28 días, en asociación con la inserción o reparación de una derivación internamente alojada, fístula, o catéter, o del tratamiento real. En el caso del uso de stents (implantes vasculares) biodegradables u otros dispositivos para utilizarse en la prevención o en la reducción de la disfunción de acceso vascular de la presente invención, el período de tratamiento sería similarmente de aproximadamente 60 días como máximo, por ejemplo 45 días, de preferencia 28 días. Sin embargo, el período de tratamiento sería de menor duración que el requerido para la degradación completa del dispositivo biodegradable implantado. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos proliferativos de células de músculo liso vasculares, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se define anteriormente, ya sea solo o en combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo cada uno en una dosis terapéutica efectiva como se reporta en la técnica. Estos agentes terapéuticos incluyen fármacos contra el rechazo de órganos, tales como rapamicina, picrolimus, everolimus, ABT 578, y tacrolimus; inhibidores del ciclo celular, tales como paclitaxel y everolimus; inhibidores de factor de crecimiento derivado de plaquetas/quinasa de tirosina, tales como imatinib, también conocido como Glivec®; bisfosfonatos, tales como ácido zoledrónico, también conocido como Zometa®; compuestos antiinflamatorios no esteroidales, tales como pimecrolimus, también conocido como Eidel®; PKC 412; esteroides anti-inflamatorios, tales como prednisona; estrógeno; antagonistas del receptor de aldosterona, tales como epieronona y espironolactona; inhibidores de la sintasa de aldosterona, tales como FAD286; inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular; inhibidores de metaloproteinasa de matriz (M M P), tales como batimistato, marimistato, trocade, CGS 27023, RS 1 30830, ó AG3340; inhibidores de quimasa ; un compuesto que estimule la liberación de (NO), o un donador de N O, por ejemplo diolatos de diazenio, S-nitrosotioles, oxatriazoles mesoiónicos, dinitrato de isosorbide, o una combinación del mismo , por ejemplo mononitrato y/o dinitrato; antioxidantes, tales como AGI-1067 y BO-653; analgésicos narcóticos; analgésicos no narcóticos; heparina y fármacos heparinoides; heparina de bajo peso molecular, tal como enoxaparina y pentasacáridos; inhibidores directos de trombina; inhibidores del factor Xa ; inhibidores del factor Vl la; inhibidores de glicoproteína 2B/3A (GP2B/3A); fibrinol íticos, tales como r-tPA; estreptoquinasa; uroquinasa; desmeloptasa ; inhibidores de PAI-1 ; inhibidores de acil-CoA:aciltransferasa de colesterol (ACAT), tales como eflucimibe; inhibidores de la fosfolipasa A2 asociada con lipoproteína (Lp-PLA2), tales como SB-480848; i nhibidores de 3-hid roxi-3-meti l-gl utari l-coenzi ma A ( H M G-CoA)-reductasa , tales como fluvastatina, lovastatina , simvastatina, pravastatina, atorvastatina, cerivastatina, pitavastatina , rosuvastatina, o nivastatina; inhibidores de transferasa de éster de colesterol (CEPTi), inhibidores de fibronectina, inhibidores de vitronectina, antagonistas del purinoceptor de plaquetas, tales como ticlopidina, clopidogrel, e inhibidores de MCP1. Un compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea de una manera simultánea, antes, o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado por la misma o por diferente vía de administración, o junto con otro agente terapéutico en la misma formulación farmacéutica. Otro aspecto de la presente invención se refiere a los métodos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos proliferativos de las células de músculo liso vasculares, tales como proliferación ureteral y/o biliar; y estenosis de arteria coronaria y arterial periférica; restenosis en diabéticos y no diabéticos; trastornos inflamatorios, por ejemplo inflamación inducida por células-T; placas vulnerables a la estabilización en los vasos sanguíneos; disfunción de acceso vascular en asociación con la inserción o reparación de una derivación, fístula, o catéter internamente alojado; aneurismas arteriales o venosos; hiperplasia anastómica; y anastomosis de derivación arterial, por ejemplo aórtica, los cuales comprenden la administración de los compuestos receptores del activador de proliferador de peroxisoma de la presente invención, ya sea solos o en conjunto con otro agente terapéutico, para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades o trastornos proliferativos de las células de músculo liso vasculares mencionados en la presente. Un método preferido es un método para el tratamiento y/o la prevención de restenosis en un paciente diabético.

Las propiedades anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vivo, utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo ratas, perros, monos, cerdos, u órganos aislados, tejidos, y preparaciones de los mismos. Estos compuestos se pueden aplicar in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, o localmente. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede estar en el intervalo, dependiendo de la vía de administración, de entre aproximadamente 1 miligramo/kilogramo y 500 miligramos/-kilogramo, de preferencia de entre aproximadamente 5 miligramos/kilogramo y 100 miligramos/kilogramo. Se pueden emplear modelos animales diabéticos para la prueba in vivo, por ejemplo, los cerdos se podrían hacer diabéticos de acuerdo con el protocolo de Larsen y colaboradores, Am. J. Physiol. Endocrinol Metab., Volumen 282, páginas E1342-E1351 (2002); Fricker, DD, Volumen 6, Número 18, páginas 921-922 (2001); y Gerrity y colaboradores, Diabetes, Volumen 50, páginas 1654-1665 (2001). La actividad de un compuesto de acuerdo con la invención se puede evaluar mediante los siguientes métodos, o mediante los métodos bien descritos en este campo. El tratamiento y/o la prevención de restenosis in vivo en diabéticos y no diabéticos, se puede evaluar como sigue: 1. Los efectos benéficos de un compuesto de la presente invención sobre la restenosis, se aseveran en un modelo de restenosis de cerdo. Los stents (implantes vasculares) tubulares de acero inoxidable, expandibles por globo, de 18 milímetros de largo, se recubren con una capa delgada de un polímero, es decir, poli-metacrilato de butilo normal, conteniendo 200 miligramos de ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico (Compuesto A) por stent (implante vascular). Los cerdos juveniles (25 a 35 kilogramos) se someten a la colocación de los stents (implantes vasculares) de metal desnudos, los cuales eluyen el Compuesto A en la arteria coronaria anterior izquierda descendente, circunfleja, o derecha. El catéter de guía se utiliza como una referencia para obtener una proporción del stent (implante vascular) a la arteria de 1.2:1 a 1.4:1, comparándose con el diámetro de la línea base del vaso. Se permite a los animales recuperarse, y se regresan a las instalaciones de cuidado, en donde reciben una dieta normal, aspirina (325 miligramos/día), y ticlopidina (250 miligramos/día) o clopidogrel (75 miligramos/día). A los 7 días o a los 28 días, los animales se sacrifican después de terminar la angiografía coronaria para el análisis cuantitativo. Inmediatamente en seguida de la eutanasia, se cosechan los corazones, y las arterias coronarias se fijan por perfusión con formalina regulada al 10 por ciento, a 60-80 mm Hg durante 30 minutos por medio de la derivación aórtica. Los vasos a partir de la colocación del grupo del día 7, se disectan del corazón después de la perfusión con solución de Ringer lactada, se limpian del exceso de tejido perivascular, y se congelan en nitrógeno líquido. La expulsión del vaso sanguíneo del antígeno nuclear de células proliferativas (PCNA) (Santa Cruz Biotechnology), pRb (Pharmingen), proteína quimiotáctica de monocitos (MCP)-1 (R&D Systems), o interleucina (IL)-6 (R&D Systems), se evaluó mediante análisis Western-blot. En los estudios de 28 días, los segmentos de arteria coronaria con stent (implante vascular) se procesan para el empotramiento plástico, el teñido, y el análisis histomorfométrico de seis secciones a partir del aspecto proximal a través del margen distal del stent (implante vascular). Se emplea un esquema de calificación para evaluar la pared arterial (depósito de colágeno, depósito de fibrina, etcétera), y los parámetros celulares, es decir, re-endotelialización, proliferación de células de músculo liso vasculares, infiltración de macrófagos, etcétera, que determina la madurez de la reparación vascular. La calificación de la endotelialización del stent (implante vascular) se define como la extensión de la circunferencia del lumen arterial cubierta por células endoteliales, y se califica de 1 a 3 (1 = 25 por ciento; 2 = 25 a 75 por ciento; 3 = >75 por ciento).

El contenido de fibrina íntima se califica como: 1, fibrina residual focal involucrando a cualquier porción de la arteria y para el depósito de fibrina moderado adyacente al vertedero que involucre <25 por ciento de la circunferencia de la arteria; 2, depósito de fibrina moderado que involucra >25 por ciento de la circunferencia de la arteria, o depósito pesado de fibrina adyacente a, y entre, los vertederos del stent (implante vascular) involucrando <25 por ciento de la circunferencia de la arteria; ó 3, depósito pesado de fibrina, involucrando >25 por ciento de la circunferencia de la arteria. El contenido de células de músculo liso intimal se califica como: 1, densidad escasa de células de músculo liso, involucrando a cualquier porción de la arteria, y para la infiltración de células de músculo liso moderada menor que el grosor completo de la neoíntima, involucrando <25 por ciento de la circunferencia de la arteria; 2, infiltración moderada de células de músculo liso, menor que el grosor completo de la neoíntima, involucrando >25 por ciento de la circunferencia de la arteria, o un contenido denso de células de músculo liso en el grosor completo de la neoíntima, involucrando <25 por ciento de la circunferencia de la arteria; o 3, contenido denso de células de músculo liso en el grosor completo de la neoíntima, involucrando >25 por ciento de la circunferencia de la arteria. Los datos angiográficos, histológicos, morfológicos, y densitométricos para cada stent (implante vascular) se comparan mediante análisis de variación (ANOVA) con un análisis post-hoc para múltiples comparaciones. El significado se estableció mediante un valor de p<0.05. Los datos se expresarán como promedio ± desviación estándar. En este modelo, el tratamiento con el stent (implante vascular) conteniendo al Compuesto A, da como resultado una notoria reducción en la extensión de la lesión restenótica y en la estenosis arterial. 2. Se aseveran los efectos benéficos del Compuesto A en la restenosis diabética en un modelo de restenosis de cerdo diabético. Los cerdos juveniles (25 a 35 kilogramos), hechos diabéticos mediante la inyección de aproximadamente 1 00 miligramos de estreptozotocina durante hasta 3 d ías, o hasta que los niveles de glucosa en plasma fueran mayores de 300 miligramos/decilitro , son los que se utilizan en estos estudios. Se sigue el procedimiento 1 anterior con los cerdos diabéticos. En este modelo, el tratamiento con el Compuesto A da como resultado una reducción en la extensión de la formación de lesión restenótica y estenosis arterial . Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención , y no deben interpretarse como limitaciones sobre la misma . Las temperaturas se dan en grados Centígrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión reducida, de preferencia entre aproximadamente 1 5 mm Hg y 1 00 mm Hg (= 20-1 33 mbar). La estructura de los productos finales, intermediarios, y materiales de partida , se confirma mediante métodos anal íticos convencionales, por ejemplo microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo MS, I R, y RM N . Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la materia.

Ejemplo 1 El stent (implante vascular) se fabrica a partir de acero inoxidable médico 316LS, y se compone de una serie de anillos cilindricamente orientados alineados a lo largo de un eje longitudinal común. Cada anillo consiste en tres barras de conexión y seis elementos de expansión. El stent (implante vascular) se monta previamente sobre un sistema de suministro. El agente terapéutico, por ejemplo el ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico (0.50 miligramos/mililitro) se incorpora en una matriz polimérica basada en un copolímero de etileno-alcohol vinílico semi-cristalino. El stent (implante vascular) se recubre con esta matriz.

Ejemplo 2 Se pesa un stent (implante vascular), y luego se monta para el recubrimiento. Mientras el stent (implante vascular) está girando, se rocía sobre él una solución de poli-láctido-glicólido, ácido ( R)-1-{4-[5-meti I -2 -(4-trif luo ro-meti l-f enil )-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico, 0.0015 miligramos/mililitro de 2,6-diterbutil-4-metil-fenol, y 1 miligramo/mililitro de inhibidor de quinasa C de tirosina disuelto en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano. El stent (implante vascular) recubierto se remueve del rociador, y se deja secar al aire. Después del pesado final, se determina la cantidad de recubrimiento sobre el stent (implante vascular). El inhibidor de quinasa C de tirosina puede ser reemplazado por taxol, paclitaxel, un inhibidor de quinasa de tirosina del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, un compuesto que se enlace con el factor de crecimiento endotelial vascular o un bloqueador del receptor de aldosterona, un inhibidor de sintasa de aldosterona, un compuesto que inhiba al sistema de renina-angiotensina, o un compuesto anti-inflamatorio.

Ejemplo 3 Cuatro pedazos de stents (implantes vasculares) recubiertos de 2 centímetros, como se describen anteriormente, se colocan en 100 mililitros de solución reguladora de fosfato (PBS) que tiene un pH de 7.4. Se colocan otros cuatro pedazos de cada serie en 100 mililitros de una solución de polietilenglicol (PEG)/agua (40/60, volumen/volumen, peso molecular del PEG = 400). Los pedazos de stent (implante vascular) se incuban a 37°C en un agitador, las soluciones de regulador y polietilenglicol se cambian diariamente, y se llevan a cabo ensayos diferentes sobre la solución para determinar las concentraciones liberadas de ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico. Estos ensayos pueden mostrar una liberación estable del ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]- bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico a partir de los stents (implantes vasculares) recubiertos durante más de 45 días. El término "liberación estable del ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico" significa menos del 10 por ciento de variación de la liberación del fármaco. Las técnicas de liberación controladas utilizadas por una persona experta en este campo, permitirán hacer una fácil adaptación inesperada de la velocidad de liberación del fármaco requerida. Por consiguiente, mediante la selección de las cantidades apropiadas de reactivos en la mezcla de recubrimiento, es posible controlar fácilmente la bioefectividad de los stents (implantes vasculares) recubiertos con ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H -i ndol-2-ca rbox ílico. Aunque la presente invención se ha descrito con un detalle considerable con referencia a ciertas versiones preferidas de la misma, son posibles otras versiones sin apartarse del espíritu y alcance de las versiones preferidas contenidas en la presente. Todas las referencias y patentes (de los Estados Unidos de Norteamérica y otras) referidas en la presente, se incorporan a la presente como referencia en su totalidad, como si se estipularan completamente en la presente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades o trastornos proliferativos de las células de músculo liso vasculares (VSMC), el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto agonista de PPARa/? doble, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero que lo necesite.

2. El método de la reivindicación 1, el cual comprende además administrar el compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional.

3. El método de la reivindicación 2, en donde el agente terapéutico adicional es un fármaco contra el rechazo de órganos, un inhibidor del ciclo celular, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de plaquetas/quinasa de tirosina, un bisfosfonato, un esteroide anti-inflamatorio, un antagonista del receptor de aldosterona, un inhibidor de sintasa de aldosterona, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz (MMP), un inhibidor de quimasa; un compuesto estimulante de la liberación de (NO) o un donador de NO, un antioxidante, un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal, un analgésico narcótico, un analgésico no narcótico, heparina o un fármaco heparinoide, un inhibidor directo de trombina, un inhibidor del factor Xa, un inhibidor del factor Vlla, un inhibidor de glicoproteína 2B/2A (GP2B/3A), un fibrinolítico; un inhibidor de PAI-1, un inhibidor de acil-CoA; aciltransferasa de colesterol (ACAT); un inhibidor de fosfolipasa A2 asociada con lipoproteína (Lp-PLA2); un inhibidor de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reductasa, un inhibidor de transferasa de éster de colesterol (CETPi), un inhibidor de fibrinectina, un inhibidor de vitronectina, un antagonista del purinoceptor de plaquetas, o un inhibidor de MCP1.

4. El método de la reivindicación 1, en donde el agonista de PPARa/? doble se selecciona a partir del grupo que consiste en: ácido (R)-1-{4-[4-(4-f enoxi -2-propi l-f enoxi )-butoxi]-bencen-sulfonil}-azetidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencen-sulfi ni l}-azet idin -2 -carboxílico; ácido (R)-1-[4-( 5-metil -2-f eni I -oxazol -4- i I metoxi )-bencen-su Ifoni I]-azetidin -2 -carboxílico; ácido ( R)-1-{4-[2-(4-f luoro-f enil )-5-meti I -oxazol -4-il metoxi]-ben ce n-sulf oni l}-azetidin-2-carbox ílico; ácido ( R)-1-{4-[5-meti l-2-(4-trif luo ro-meti l-f enil )-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-azetidin-2-carboxílico; ácido ( R)-1-{4-[2-(3, 5-bis-trif luo ro-meti l-f enil )-5-m eti I -oxazol -4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-azetidin-2-carboxílico; ácido ( R)-1-{4-[2-( 5-metil-2-f en ¡l-oxazo I -4-11 )-etoxi]-bencen-sulfonil}-azetidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[4-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-butoxi]-bencen- sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido ( R)-1-{4-[3-(4-f enoxi-2-propi l-f enoxi )-pro poxi]-bencen-sulfonil}-pi rro lidin -2 -carboxílico; ácido (R)-1-(4-{3-[2-propil-4-(4-trifluoro-metil-fenoxi)-fenoxi]-propoxi}-bencen-sulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico; ácido ( R)-1-{4-[2-(4-f enoxi -2-propi I -fenoxi )-etoxi]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1 -(4-{2-[2-propil-4-(4-trifluoro-metil-fenoxi)-fenoxi]-etoxi}-bencen-sulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{3-metoxi-4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{3-cloro-4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3-propil-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propil-sulfanil]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido ( R)-1-{4-[2-(4-f enoxi -2-propi I -fenoxi )-etil-sulf ani l]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propil]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil]-pirrolidin-2-carboxílico; ácido ( R)-1 -{4-[2-(4-f luoro-f enil )-5-metil-oxazol-4-¡ I metoxi]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1 -{4-[2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1 -[4-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil]-pirrolidin-2-carboxílico; ácido ( R)-1 -[3-m etoxi-4-( 5-metil -2-f en i I -oxazol -4-il metoxi )-be ncen-sulfonil]-pirrolidin-2-carboxílico; ácido ( R)-1-[3-clo ro-4-( 5-metil -2-f eni I -oxazol -4- i I metoxi )-bencen-sulfon i l]-pi rrolid i n -2 -carboxí lico; ácido ( R)-1-[4-( 5-metil -2-f enil -oxazol -4- i I metoxi )-3-propi I -ben cen-sulfonil]-pi rrolid i n-2-carboxílico; ácido (R)-1-[4-(5-met¡ l-2-fenil-oxazol-4-il meti l-sulf anil )-bencen-sulfonil]-pi rrolid i n -2 -carboxí I ico; ácido ( R)-1-{4-[2-(4-f luoro-fenil )-5-meti l-oxazo I -4-i I meti I -sulf anil]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetil-sulfanil]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[2-(3, 5-bis-trif luo ro-meti I -fen i I )-5-metil-oxazol-4-ilmetil-sulfanil]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido ( R)-1-{4-[2-( 5-metil -2-f enil -oxazol-4-i I )-etoxi]-bencen-sulfonil}-pi rrolid i n -2 -carboxí I ico; ácido ( R)-1 -{3-m etoxi -4-[2-( 5-metil -2-f enil -oxazol-4-i I )-etoxi]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-{3-cloro-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]- bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido (R)-1-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-bencen-sulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico; ácido ( R)-1 -{4-[2-(5-metil-2-f eni l-oxazo I -4-i I )-eti l-sulf ani I ] -ben ce n-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; ácido ( R)-1-{4-[4-(4-f enoxi-2-propi I -fenoxi )-bu toxi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-i ndol-2-ca rbox ílico; ácido ( R)-1-{4-[3-(4-f en oxi -2- prop i l-f enoxi )- propoxi] -ben ce n -sulfon i l}-2, 3-d ihid ro-1 H-indol-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[2-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-etoxi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H -i ndol-2-ca rbox ílico; ácido (R)-1 -{3-metoxi-4-[3-(4-f enoxi-2-propi l-f enoxi )-pro poxi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico; ácido (R)-1-{3-clo ro-4-[3-(4-fenoxi-2-propil -fenoxi )- pro poxi]-bencen-sulfonil}-2, 3-d ihid ro-1H-indol -2 -carboxílico; ácido ( R)-1-[4-( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il metoxi )-bencen-sulfo ni I]- 2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico; ácido ( R)-1-{4-[2-(4-f luoro-f enil )-5-met¡ I -oxazol -4-i I metoxi ]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H -i ndol-2-ca rbox ílico; ácido ( R)-1-{4-[2-(3, 5-bis-trif I u o ro-meti l-f en i I )-5-meti l-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico; ácido (R)-1 -[3-m etoxi -4-(5-metil-2-f eni l-oxazol-4-i I metoxi )-bencen-sulfon il]-2, 3-d i hid ro-1 H-indol-2-carboxílico; ácido ( R)-1-[3-clo ro-4-( 5-metil -2-f eni I -oxazol -4-i I metoxi )-ben cen-sulfonil]-2,3-dihidro-1 H-i ndol-2-ca rbox ílico; ácido ( R)-1-[4-(5-meti I -2-f eni l-oxazol-4-il metoxi )-3-propi I -bencensulfonil] -2, 3-d ihid ro-1H-indol-2 -carboxílico; ácido ( R)-1-[4-( 5-metil -2-f en i I -oxazol -4-i I meti l-sulf anil )-ben cen-sulfo nil]-2, 3-d ihid ro-1H-indol-2-carboxílico; ácido ( R)-1-{4-[2-(4-f luoro-f enil )-5-metil-oxazol-4-i I meti l-sulf ani I]-bencen-su If o nil}-2, 3-d ihid ro-1H-indol -2 -carboxílico; ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetil-sulfanil]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico; ácido ( R)-1-{4-[2-( 3, 5- bis-trif luoro- metil-fenil )- 5-metil -oxazol -4-ilmetil-sulfanil]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico; ácido ( R)-1-{4-[2-( 5-metil -2-f enil -oxazol -4-i I )-etoxi]-bencen-sul fonil] -2, 3-d ihid ro-1H-indol-2-carboxílico; ácido ( R)-1-{3-clo ro-4-[2-( 5-metil -2-f en i I -oxazol -4-il )-etox i]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico; ácido ( R)-1-{4-[5-met¡ I -2-(4-trif luo ro-meti l-f enil )-oxazol-4-i I meti I-sulfanil]-bencen-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico; y ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetil-sulfanil]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un enantiómero de los mismos; o una mezcla de enantiómeros de los mismos.

5. El método de la reivindicación 4, en donde el agonista de PPARa/? doble es el ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carbox ílico.

6. El método de la reivindicación 5, en donde la enfermedad o el trastorno proliferativo de células de músculo liso vasculares es proliferación ureteral y/o biliar, estenosis, restenosis en diabéticos y no diabéticos, trastornos inflamatorios, placas vulnerables o disfunción de acceso vascular en asociación con la inserción o reparación de de una derivación, fístula, o catéter internamente alojado, aneurismas arteriales o venosos, hiperplasia anastómica, y anastomosis de derivación arterial.

7. El método de la reivindicación 6, en donde la estenosis es una estenosis de arteria coronaria y arterial periférica.

8. El método de la reivindicación 6, en donde la enfermedad o el trastorno proliferativo de células de músculo liso vasculares es restenosis en un paciente diabético.

9. Un dispositivo de suministro de fármacos para administración local, el cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto agonista de PPARa/? doble, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El dispositivo de suministro de fármacos de la reivindicación 9, en donde el dispositivo es un stent (implante vascular).

11. El dispositivo de la reivindicación 10, en donde el compuesto agonista de PPARa/? doble es el ácido (R)-1-{4-[5- m etil -2-( 4-trif luo ro-meti l-f enil )-oxazol-4-i I metoxi]-bencen-sulf oni I}-2, 3-d ihid ro-1H-indol -2 -carboxílico.

12. El dispositivo de suministro de fármacos de la reivindicación 9, el cual comprende además administrar el compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional.

13. El dispositivo de la reivindicación 12, en donde el agente terapéutico adicional es un fármaco contra el rechazo de órganos, un inhibidor del ciclo celular, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de plaquetas/quinasa de tirosina, un bisfosfonato, un esteroide o no esteroide anti-inflamatorio, un antagonista del receptor de aldosterona, un inhibidor de sintasa de aldosterona, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, un inhibidor de quimasa; un compuesto estimulante de la liberación de (NO) o un donador de NO, un antioxidante, un fármaco antiinflamatorio no esteroidal, un analgésico narcótico, un analgésico no narcótico, heparina o un fármaco heparinoide, un inhibidor directo de trombina, un inhibidor del factor Xa, un inhibidor del factor Vlla, un GP2B/3A, un fibrinolítico; un inhibidor de PAI-1, ACAT, un inhibidor de Lp-PLA2, un inhibidor de reductasa de HMG-CoA, un inhibidor de proteína transferasa de éster de colesterol, un inhibidor de fibrinectina, un inhibidor de vitronectina, un antagonista del purinoceptor de plaquetas, o un inhibidor de MCP1.

14. Un método para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos proliferativos de las células de músculo liso vasculares, el cual comprende administrar el dispositivo de la reivindicación 11 a un mamífero que lo necesite.

15. El método de la reivindicación 14, en donde la enfermedad o el trastorno proliferativo de células de músculo liso vasculares es proliferación ureteral y/o biliar, estenosis, restenosis en diabéticos y no diabéticos, trastornos inflamatorios, placas vulnerables o disfunción de acceso vascular en asociación con la inserción o reparación de de una derivación, fístula, o catéter internamente alojado, aneurismas arteriales o venosos, hiperplasia anastómica, y anastomosis de derivación arterial.

16. El método de la reivindicación 15, en donde la estenosis es una estenosis de arteria coronaria y arterial periférica.

17. El método de la reivindicación 15, en donde la enfermedad o el trastorno proliferativo de células de músculo liso vasculares es restenosis en un paciente diabético. RES U M EN La presente invención se refiere a usos de compuestos agonistas del PPAR doble, y a dispositivos de suministro que contienen estos compuestos. Los compuestos útiles como productos farmacéuticos para el tratamiento y/o la prevención de la proliferación de células de músculo liso vasculares , por ejemplo estenosis y restenosis, en especial restenosis en pacientes diabéticos.