CN101874907B - 双药物支架 - Google Patents

Abstract

可利用可植入的医疗装置局部递送一种或多种药物或治疗剂，以治疗多种病症，包括治疗生物有机体对所述可植入的医疗装置的引入的反应。这些治疗剂可在受控和定向条件下释放，使得所述一种或多种治疗剂到达正确的靶区，例如，周边组织和/或血流。

Description

双药物支架

背景技术

1.技术领域

本发明涉及用于预防和治疗脉管疾病的治疗剂和/或治疗剂组合的局部给药，更具体地讲，涉及用于局部递送治疗剂和/或治疗剂组合的腔内医疗装置。

2.相关领域的论述

许多个体患有因灌注心脏及其他主要器官的血管逐渐阻塞而引起的循环系统疾病。在这些个体中，更严重的血管阻塞往往会导致高血压、缺血性损伤、中风或心肌梗塞。引起缺血性心脏疾病的主要原因是动脉粥样硬化性疾病，这种疾病会限制或阻碍冠状动脉血液流动。经皮冠状动脉腔内成形术是一种旨在增加动脉血流量的医疗程序。经皮冠状动脉腔内成形术是冠状动脉血管狭窄最常见的治疗方法。这种手术的应用越来越多，因为与冠状动脉旁路手术相比，其成功率相对较高，并且具有微创性。经皮冠状动脉腔内成形术的局限性是可能会在术后立即出现的急性血管闭塞和术后逐渐发生的再狭窄。另外，再狭窄是接受过隐静脉旁路移植术的患者身上出现的一种慢性疾病。急性闭塞的机理似乎与若干因素有关，并且可由血管回缩引起，进而导致动脉闭塞和/或血小板和纤维蛋白沿新打开的血管的受损部分沉积。

经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄是由血管损伤引起的逐步发展的过程。多种过程均会促进再狭窄过程，其中包括血栓形成、炎症、生长因子和细胞因子释放、细胞增殖、细胞迁移以及细胞外基质合成。

虽然人们尚未完全了解再狭窄的准确机制，但已经知道再狭窄的一般特征。在正常动脉壁内，平滑肌细胞以每天约小于0.1％的速度缓慢增殖。血管壁内的平滑肌细胞以收缩表型存在，收缩表型的特征在于8％至9％的细胞质体积为收缩装置所占据。内质网、高尔基体和游离核糖体极少，并且位于核周区域。细胞外基质包围在平滑肌细胞周围，并且富含据认为负责使平滑肌细胞保持收缩表型状态的类肝素氨基多糖(Campbell和Campbell，1985)。

在血管成形术过程中，当冠状动脉内球囊导管受压扩张时，血管壁内的平滑肌细胞和内皮细胞受到损害，引起血栓形成和炎症反应。由血小板、侵入性巨噬细胞和/或白细胞释放或直接由平滑肌细胞释放的细胞衍生生长因子(例如血小板衍生生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、凝血酶等)会在中膜平滑肌细胞内引起增殖和迁移反应。这些细胞会从收缩表型向合成表型变化，合成表型的特征在于只具有少数收缩丝束以及具有大量粗面内质网、高尔基体和游离核糖体。增殖/迁移通常在伤后一到两天内开始，并且在此后数天达到顶峰(Campbell和Campbell，1987；Clowes和Schwartz，1985)。

子细胞迁移到动脉平滑肌内膜层，并继续增殖和分泌大量细胞外基质蛋白质。增殖、迁移和细胞外基质合成会持续进行，直到受损内皮层被修复，此时内膜中的增殖减缓，这通常发生在伤后7至14天内。新形成的组织称为新内膜。随后3至6个月内发生的血管进一步狭窄主要是由负性或缩窄型重塑引起的。

在发生局部增殖和迁移的同时，炎性细胞附着到血管受损部位。在伤后3至7天内，炎性细胞迁移到血管壁更深层。在采用球囊损伤或支架(stent)植入的动物模型中，炎性细胞可以在血管受损部位停留至少30天(Tanaka等人，1993；Edelman等人，1998)。因此，炎性细胞存在并可能促进急性阶段和慢性阶段的再狭窄。

已经检验了多种药剂在再狭窄中的假设抗增殖作用，这些药剂在实验动物模型中表现出一定的活性。已经证明，某些药剂可以成功降低动物模型中内膜增生的程度，其中包括肝素和肝素片段(Clowes，A.W.andKarnovskyM.，Nature265：25-26，1977(Clowes，A.W.和KarnovskyM.，《自然》1977年第265期第25-26页)；Guyton，J.R.etal.，Circ.Res.，46：625-634，1980(Guyton，J.R.等人，《循环研究》1980年第46期第625-634页)；Clowes，A.W.andClowes，M.M.，Lab.Invest.52：611-616，1985(Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，《实验室研究》1985年第52期第611-616页)；Clowes，A.W.andClowes，M.M.，Circ.Res.58：839-845，1986(Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，《循环研究》1986年第58期第839-845页)；Majeskyetal.，Circ.Res.61：296-300，1987(Majesky等人，《循环研究》1987年第61期第296-300页)；Snowetal.，Am.J.Pathol.137：313-330，1990(Snow等人，《美国病理学杂志》1990年第137期第313-330页)；Okada，T.etal.，Neurosurgery25：92-98，1989(Okada，T.等人，《神经外科》1989年第25期第92-98页))、秋水仙素(Currier，J.W.etal.，Circ.80：11-66，1989(Currier，J.W.等人，《循环》1989年第80期第11-66页))、泰素(Sollot，S.J.etal.，J.Clin.Invest.95：1869-1876，1995(Sollot，S.J.等人，《临床研究杂志1995年第95期第1869-1876页))、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(Powell，J.S.etal.，Science，245：186-188，1989(Powell，J.S.等人，《科学》1989年第245期第186-188页))、血管抑肽(Lundergan，C.F.etal.Am.J.Cardiol.17(Suppl.B)：132B-136B，1991(Lundergan，C.F.等人，《美国心脏病学杂志》1991年第17期(增刊B)第132B-136B页))、环孢菌素A(Jonasson，L.etal.，Proc.Natl.，Acad.Sci.，85：2303，1988(Jonasson，L.等人，《美国科学院院刊》1988年第85期第2303页))、羊抗兔PDGF抗体(Ferns，G.A.A.，etal.，Science253：1129-1132，1991(Ferns，G.A.A.等人，《自然》1991年第253期第1129-1132页))、特比萘芬(Nemecek，G.M.etal.，J.Pharmacol.Exp.Thera.248：1167-1174，1989(Nemecek，G.M.等人，《药理学和实验治疗学杂志》1989年第248期第1167-1174页))、曲皮地尔(Liu，M.W.etal.，Circ.81：1089-1093，1990(Liu，M.W.等人，《循环》1990年第81期第1089-1093页))、曲尼司特(Fukuyama，J.etal.，Eur.J.Pharmacol.318：327-332，1996(Fukuyama，J.等人，《欧洲病理学杂志》1996年第318期第327-332页))、干扰素-γ(Hansson，G.K.andHolm，J.，Circ.84：1266-1272，1991(Hansson，G.K.和Holm，J.，《循环》1991年第84期第1266-1272页))、雷帕霉素(Marx，S.O.etal.，Circ.Res.76：412-417，1995(Marx，S.O.等人，《循环》1995年第76期第412-417页))、类固醇(Colburn，M.D.etal.，J.Vasc.Surg.15：510-518，1992(Colburn，M.D.等人，《血管外科杂志》1992年第15期第510-518页))，还可参见Berk，B.C.etal.，J.Am.Coll.Cardiol.17：111B-117B，1991(Berk，B.C.等人，《美国心脏病学会杂志》1991年第17期第111B-117B页))、电离辐射剂(Weinberger，J.etal.，Int.J.Rad.Onc.Biol.Phys.36：767-775，1996(Weinberger，J.等人，《国际放射肿瘤生物物理杂志》1996年第36期第767-775页))、融合毒素(Farb，A.etal.，Circ.Res.80：542-550，1997(Farb，A.等人，《循环研究》1997年第80期第542-550页))、反义寡核苷酸(Simons，M.etal.，Nature359：67-70，1992(Simons，M.等人，《自然》1992年第359期第67-70页))和基因载体(Chang，M.W.etal.，J.Clin.Invest.96：2260-2268，1995(Chang，M.W.等人，《临床研究杂志》1995年第96期第2260-2268页))。许多这类药剂对平滑肌细胞的体外抗增殖作用已经得到证实，其中包括肝素、肝素偶联物、泰素、曲尼司特、秋水仙素、ACE抑制剂、融合毒素、反义寡核苷酸、雷帕霉素和电离辐射剂。因此，具有不同平滑肌细胞抑制机制的药剂可能对于减少内膜增生具有疗效。

然而，与动物模型不同，利用全身用药方法防止血管成形术患者出现再狭窄的尝试到目前为止尚未成功。无论是阿司匹林双嘧达莫、噻氯匹定、抗凝血剂治疗(急性肝素、慢性华法林、水蛭素或水蛭肽)、血栓素受体拮抗剂还是类固醇都不能有效防止再狭窄，但血小板抑制剂可以有效预防血管成形术后急性再闭塞(Mak和Topol，1997；Lang等人，1991；Popma等人，1991)。血小板GP11_b/111_a受体拮抗剂Reopro尚处于研究阶段，但Reopro对于血管成形术和支架术后再狭窄的减少并未表现出明确的效果。在防止再狭窄方面不成功的其他药剂还包括钙通道拮抗剂、模仿前列腺素、血管紧张素转换酶抑制剂、血清素受体拮抗剂以及抗增殖剂。然而，这些药剂必须全身给药，并且无法实现有疗效的剂量；抗增殖(或抗再狭窄)浓度可能会超出这些药剂已知的毒性浓度，因此无法达到足以抑制平滑肌的水平(Mak和Topol，1997；Lang等人，1991；Popma等人，1991)。

另一些临床试验检测了利用膳食鱼油添加剂或降胆固醇剂来防止再狭窄的效果，试验结果相互矛盾，或者表明没有治疗效果，因此目前仍然没有任何临床上可用的药理学制剂能够防止血管成形术后再狭窄(Mak和Topol，1997；Franklin和Faxon，1993；Serruys，P.W.等人，1993)。最近的观测结果表明，抗脂质/抗氧化剂普罗布考可用于防止再狭窄，但其效果仍需验证(Tardif等人，1997；Yokoi等人，1997)。普罗布考目前在美国尚未获得使用许可，并且30天的预处理期也使其无法用于紧急血管成形术。另外，电离辐射剂的使用已经在减少或预防装有支架的患者出现血管成形术后再狭窄方面显示出良好的前景(Teirstein等人，1997)。然而，由于美国食品和药物管理局目前尚未批准将任何治疗剂用于防止血管成形术后再狭窄，对再狭窄最有效的疗法是重复进行血管成形术、粥样斑切除术或冠状动脉旁路移植术。

与全身药物治疗不同，支架已经被证明可用于显著减少再狭窄。典型地，支架为球囊扩张型带槽金属管(通常为，但不限于不锈钢)，其在血管成形冠状动脉腔管内扩张时，可通过刚性支架为动脉壁提供结构支承。这种支撑作用有助于使血管腔保持开放。在两个随机临床试验中，支架通过增大最小腔管直径和降低(但不消除)6个月的再狭窄发生率而增大了经皮冠状动脉腔内成形术后的血管成形成功率(Serruys等人，1994；Fischman等人，1994年)。

另外，支架的肝素涂层似乎对于减少支架植入术后的亚急性血栓形成具有额外的有益效果(Serruys等人，1996)。因此，利用支架持续地机械扩张缩窄的冠状动脉经证明可以提供某种再狭窄预防手段，并且在支架上涂肝素的做法已经证明在受损组织部位进行局部药物递送可行且具有临床效果。

如上所述，涂肝素支架的使用证明了局部药物递送的可行性和临床效果；然而，采用哪种方式使具体药物或药物组合附着到局部递送装置上会对这类治疗的疗效产生影响。例如，用于使药物/药物组合附着到局部递送装置的方法和材料不应当影响药物/药物组合的作用。此外，所用方法和材料应具有生物相容性，并且能够在递送过程中和给定时间内使药物/药物组合保持在局部装置上。例如，药物/药物组合如果在局部递送装置的递送过程中脱离，装置就可能会发生故障。

因此，需要一种用于预防和治疗引起内膜增厚的血管损伤的药物/药物组合和相关局部递送装置，这种内膜增厚可以是生物诱导的(例如动脉硬化症)，也可以是机械诱导的(例如通过经皮冠状动脉腔内成形术)。

发明内容

本发明的双药物支架克服了上述现有技术装置的局限性。

根据一个示例性实施例，本发明涉及药物递送装置。该药物递送装置包括具有腔内表面和腔外表面的可植入的管腔内架(scaffold)、位于管腔内架中的多个开口、多个开口的第一部分和多个开口的第二部分，其中，第一部分具有mTOR抑制剂组合物和被构造为允许mTOR抑制剂组合物内的mTOR抑制剂基本以腔外方向洗脱的基部结构，第二部分具有磷酸二酯酶III抑制剂组合物和被构造为允许磷酸二酯酶III抑制剂组合物中的磷酸二酯酶III基本以腔内方向或腔外方向中的至少一个方向上洗脱的顶盖或基部结构中的至少一者。

本发明涉及上述具有容器的血管药物洗脱支架，其中这些容器的一部分具有主要在腔壁方向或腔外方向释放西罗莫司(一种雷帕霉素)的组合物，而这些容器的互补部分则具有主要在腔内方向释放西洛他唑的组合物。更具体地讲，当把双药物洗脱支架置于患者动脉内时，西罗莫司将局部洗脱到动脉组织内，并治疗和减少动脉再狭窄；而西洛他唑则会洗脱到血流中，并在双药物洗脱支架的腔管内和药物洗脱支架附近的局部动脉壁内产生抗血栓形成作用。抗血栓形成作用是双重的，也就是说，减少所植入的双药物洗脱支架上或附近的血栓形成，同时抑制双药物洗脱支架上或附近的血小板聚集和沉积。此外，当双药物洗脱支架用于治疗急性心肌梗塞患者时，西洛他唑可以为由被治疗动脉供血的心肌组织提供心脏保护作用，例如通过限制支架术后“无回流”状况、减轻再灌注损伤和/或减小梗塞尺寸来提供保护。双药物洗脱支架也可以改善愈合能力较差的患者(例如糖尿病患者)的临床效果。

在双药物洗脱支架的该示例性实施例中，利用容器从支架定向递送两种不同的治疗剂或药物。聚合物与西罗莫司的组合物使得西罗莫司可以从支架的容器的一部分中以持续可控方式沿腔外方向局部递送到患者的动脉组织。聚合物与西洛他唑的组合物使得西洛他唑可以从支架的相互独立的不同容器中以持续可控方式沿腔内方向直接递送到接受治疗动脉的血流中，或者在植入支架后的某个时间递送到支架腔表面周围长出的生物组织内。

应当指出的是，虽然本文所述为相互独立的不同容器，但也可以采用任何其他合适的定向递送机构。

本发明的双药物支架设计为西罗莫司和西洛他唑提供了独立的洗脱率，并且能定向递送每种药物。

附图说明

下文是附图所示的本发明优选实施例的更为具体的说明，通过这些说明，本发明的上述及其他特征和优点将显而易见。

图1是扩张前沿支架长度方向的视图(末端未示出)，图中示出了支架的外表面和特征性带型。

图2是图1所示根据本发明的具有容器的支架沿长度方向的透视图。

图3是根据本发明的涂有西罗莫司和西洛他唑组合物的支架的第一示例性实施例的图示。

图4是根据本发明的第一示例性西罗莫司和西洛他唑组合物支架涂层的体外释放动力学图。

图5是根据本发明的涂有西罗莫司和西洛他唑组合物的支架的第二示例性实施例的图示。

图6是根据本发明的第二示例性西罗莫司和西洛他唑组合物支架涂层的体外释放动力学图。

图7是根据本发明的涂有西罗莫司和西洛他唑组合物的支架的第三示例性实施例的图示。

图8是根据本发明的体外牛血循环模型中西罗莫司和西洛他唑组合物药物洗脱支架的抗血栓活性图。

图9是从图11所示支架体内释放西罗莫司和西洛他唑的释放动力学图。

图10是从图11所示支架体外释放西罗莫司和西洛他唑的释放动力学图。

图11是根据本发明的涂有西罗莫司和西洛他唑组合物的支架的第四示例性实施例的图示。

图12是从图3所示支架体内释放西罗莫司和西洛他唑的释放动力学图。

图13是从图3所示支架体外释放西罗莫司和西洛他唑的释放动力学图。

图14是根据本发明的端部带有有益剂的可扩张医疗装置的等轴视图。

图15是根据本发明的中央部分带有有益剂而端部没有有益剂的可扩张医疗装置的等轴视图。

图16是根据本发明的不同孔内带有不同有益剂的可扩张医疗装置的等轴视图。

图17是根据本发明的孔内交替带有不同有益剂的可扩张医疗装置的等轴视图。

图18是根据本发明的在桥接元件中带有有益剂开口的可扩张医疗装置的一部分的放大侧视图。

图19是根据本发明的具有分叉开口的可扩张医疗装置的一部分的放大侧视图。

图20是根据本发明的可扩张医疗装置的剖面图，该可扩张医疗装置具有位于多个第一孔内的第一药剂(例如抗炎剂)和位于多个第二孔内的第二药剂(抗增殖剂)的组合。

图21是根据本发明的由图21可扩张医疗装置递送的抗炎剂和抗增殖剂的一个实例的释放速率曲线图。

图22A、22B和22C是根据本发明的可扩张医疗装置的备选示例性实施例的局部图示。

图23A、23B和23C是根据本发明的用于合成定向聚丙交酯的示例性丙交酯二聚物。

图24示出根据本发明的聚L-丙交酯。

图25示出根据本发明的聚D-丙交酯。

图26A、26B和26C示出根据本发明的通过逐层交替具有相同化学组成和不同旋光性的聚合物与治疗剂的涂布或沉积方案。

图27A和27B示出根据本发明的利用含有摩尔比大致为1比1的聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)的溶液的涂布或沉积方案。

图28是根据本发明的双药物洗脱支架的一部分的侧视图。

图29是根据本发明的按百分比的体外累积释药图。

图30是根据本发明的按重量的体内累积释药图。

具体实施方式

本发明的药物/药物组合和递送装置可用于有效预防和治疗血管疾病，具体地讲，可以有效防治创伤引起的血管疾病。治疗血管疾病时使用的多种医疗装置最终可能会诱发进一步的并发症。例如，球囊血管成形术是一种用于增加动脉血流量的手术，并且也是治疗冠状动脉再狭窄最主要的疗法。然而，如上所述，该手术通常会对血管壁造成一定程度的损伤，因而有可能会在日后加重疾病。虽然其他手术和疾病也会造成类似的伤害，但本发明的示例性实施例将结合对经皮冠状动脉腔内成形术和其他类似动脉/静脉手术(包括动脉、静脉和其他流体输送导管的连接)后的再狭窄及相关并发症的治疗进行描述。此外，本文将描述用于有效递送带涂层医疗装置的多种方法和装置。

虽然本发明的示例性实施例将结合经皮冠状动脉腔内成形术后的再狭窄及相关并发症进行描述，但应当指出的是，通过使用任意数量的医疗装置局部递送药物/药物组合，可以治疗多种病症或提升医疗装置的功能和/或延长其寿命。例如，白内障手术后植入的用来恢复视力的眼内透镜往往会引起二次白内障，因此疗效降低。第二白内障往往是透镜表面细胞过度生长的结果，并且可以通过将药物或药物组合与装置结合最大限度避免。常常由于装置内部、表面或周围组织内生或蛋白质累积而导致故障的其他医疗装置(例如脑积水分流装置、透析移植装置、结肠造瘘袋附接装置、耳引流管、起搏器导线和可植入的去纤颤器)也可受益于装置药物组合方法。用于改善组织或器官结构和功能的装置在与适当的药剂或药剂组合结合使用时也可以表现出有益效果。例如，通过将整形外科装置与诸如骨成形蛋白之类的药剂结合，整形外科装置和骨组织的整合可能会得到改善，从而提高被植入装置的稳定性。类似地，利用该药物-装置组合方法，其他外科手术器械、缝线、缝钉、吻合装置、椎间盘、骨针、缝合锚钉、止血带、夹具、螺钉、板、夹子、血管植入物、组织粘接剂和密封剂、组织架、各种绷带、骨替代物、腔内装置、以及血管支承件也可以为患者提供增强的有益效果。血管周缠绕物尤其有用，其可以单独使用或与其他医疗装置一起使用。血管周缠绕物可以为治疗部位提供额外的药物。基本上，任何类型的医疗装置都可以通过某种方式涂布药物或药物组合，这样会比单独使用装置或药物具有更好的疗效。

除了各种医疗装置之外，这些装置上的涂层可用于递送治疗剂和药剂，这些治疗剂和药剂包括(例如)：抗增殖/抗有丝分裂剂，包括下列天然产物：长春花生物碱(即长春碱、长春新碱和异长春花碱)、红豆杉醇、足叶噻吩昔(即足叶乙甙、替尼泊甙)，抗生素(更生霉素(放线菌素D)、道诺霉素、阿霉素和伊达比星)、蒽环类药、米托蒽醌、博莱霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素、酶(全身代谢左旋天冬酰胺，并清除不能合成其自身天冬酰胺的细胞中该物质的左旋天冬酰胺酶)；抗血小板剂，例如G(GP)11_b/111_a抑制剂和玻璃体结合蛋白受体拮抗剂；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂，例如氮芥(二氯甲基二乙胺、环磷酰胺及类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、氮丙啶和甲基三聚氰胺(六甲三聚氰胺和硫替派)、烷基磺酸盐白消安、亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)及类似物、链佐星)、三氮烯-达卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢类，例如叶酸类似物(甲氨喋呤)、嘧啶类似物(氟脲嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物及相关抑制剂(巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷{克拉屈滨})；铂配合物(顺铂、卡铂)、甲苄肼、羟基脲、米托坦、氨苯哌啶酮；激素(即雌激素)；抗凝血剂(肝素、合成肝素盐及凝血酶的其他抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(例如组织型纤溶酶原激活物、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、硫酸氢氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌剂(布雷菲德菌素)；抗炎剂，例如肾上腺皮质类固醇(皮质醇、可的松、氟氢可的松、强的松、6a-甲基强的松、氟羟强的松龙、倍他米松和地塞米松)、非类固醇剂(水杨酸衍生物，即阿司匹林)；对-氨基苯酚衍生物，即对乙酰氨基酚；吲哚及茚乙酸(消炎痛、舒林酸和依托度酸)、杂芳基乙酸(托美丁、双氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬及衍生物)、氨茴酸(甲灭酸和甲氯灭酸)、烯醇酸(吡罗昔康、替诺昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金诺芬、金硫葡糖、硫代苹果酸钠金)；免疫抑制剂(环孢霉素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸酯)；血管生成剂：血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)；紧张素受体阻断剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸以及它们的组合；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂和生长因子受体信号转导激酶抑制剂；维生素A；细胞周期素依赖酶抑制剂；HMG辅酶还原酶抑制剂(抑制素)；以及蛋白酶抑制剂。

如上所述，冠状动脉支架植入结合球囊血管成形术对于治疗急性血管闭塞十分有效，并可降低再狭窄风险。血管内超声研究(Mintz等人，1996)表明，冠状动脉支架术可有效防止血管收缩，并且大多数支架植入后的迟发管腔径丢失是由于斑块生长导致，很可能与新内膜增生有关。冠状动脉支架术后迟发管腔径丢失的发生率几乎是常规球囊血管成形术后观察到的发生率的两倍。因此，由于支架可预防至少一部分再狭窄过程，具有下列功效的药物、药剂或化合物与支架的组合可以提供最有效的血管成形术后再狭窄疗法：预防平滑肌细胞增殖、消炎和减少血液凝结或通过多种机制预防平滑肌增殖、消炎和减少血液凝结。药物、药剂或化合物的全身使用结合相同或不同药物/药物组合的局部递送也可以提供有益的治疗选择。

由支架局部递送药物/药物组合具有下列优点：即，通过支架的支架作用预防血管回缩和重塑并预防新内膜增生或再狭窄的多个因素，以及减少炎症和血栓形成。以这种方式在搭支架的冠状动脉处进行药物、药剂或化合物的局部给药还可以具有其他有益的治疗效果。例如，通过局部递送而非全身给药可以达到药物、药剂或化合物的较高组织浓度。此外，利用局部递送而非全身给药可以在保持较高组织浓度的同时降低全身毒性。同样，从支架局部递送而非全身给药时，单次手术即可达到目的，因此可以提高患者的顺从性。药物、药剂和/或化合物组合治疗的另一个有益效果是可以减少每种治疗性药物、药剂或化合物的剂量，从而限制其毒性，同时又能达到减少再狭窄、炎症和血栓形成的目的。因此，基于支架的局部治疗是一种改善抗再狭窄、抗炎症、抗血栓形成药物、药剂或化合物治疗比(功效/毒性)的方法。

可以在经皮冠状动脉腔内成形术后使用的支架有很多种。虽然根据本发明可以采用任意数量的支架，但为了简单起见，本发明的示例性实施例中将描述有限数量的支架。本领域的技术人员将会知道，本发明可以采用任意数量的支架。此外，如上所述，也可以采用其他医疗装置。

支架常常作为植入管腔内的管状结构用于减少阻塞。通常，支架是以非扩张形式插入管腔内，然后再自发扩张或在第二装置的辅助下就地扩张。典型的扩张方法通过使用导管安装的血管成形术球囊来实现，该球囊会在狭窄血管或身体通道内扩张，以剪切和破坏与血管壁成分相关的阻塞物，并得到扩大的腔管。

图1示出可根据本发明的示例性实施例使用的示例性支架100。可扩张的圆柱形支架100具有网状结构，可以植入血管、通道或腔管内以使血管、通道或腔管保持敞开，更具体地讲，可以防止动脉段在血管成形术后再狭窄。支架100可以周向扩张并保持周向或径向刚性的扩张构型。支架100在径向具有柔性，并且当在带子处弯曲时，支架100可以避免向外伸出任何部件。

支架100通常包括第一末端和第二末端以及位于二者之间的中间段。支架100具有纵向轴线并包括多个纵向设置的带子102，其中每个带子102限定沿平行于纵向轴线的线段大致连续的波浪结构。多个周向布置的连杆104可以使带子102基本保持管状结构。基本上，每个纵向设置的带子102都在多个周期性位置由较短的周向设置的连杆104连接到相邻带子102。与每个带子102相关的波浪结构在中间段具有大约相等的基本空间频率，并且带子102的设置方式使得与其相关的波浪大致对齐，从而彼此同相。如图所示，每个纵向布置的带子102在通过连杆连接到相邻带子102之前都以波浪状结构经过大约两个周期。

支架100可以利用多种方法加工。例如，支架100可以通过激光、电火花铣削、化学蚀刻或其他方法由中空或成形不锈钢管加工而成。支架100以未扩张形式插入体内并置于所需部位。在一个示例性实施例中，可通过球囊导管影响血管内的扩张，其中支架100的最终直径取决于所用球囊导管的直径。

应当理解，根据本发明的支架100可具体采用形状记忆材料，包括(例如)合适的镍钛合金或不锈钢。通过将不锈钢以预定方式成形，例如通过将其扭曲成辫状构型，可以将不锈钢形成的结构制成自扩张型。在该实施例中，可以在支架100成形后将其压缩，从而占据足够小的空间，以允许通过插入装置将其插入血管或其他组织，其中插入装置包括合适的导管或柔性杆。从导管中露出后，支架100可以被成形为扩张成所需构型，其中扩张动作是自动的或通过压力、温度的改变或电刺激触发。

图2示出采用图1所示支架100的本发明的示例性实施例。如图所示，支架100可以被改进为具有一个或多个容器106。每个容器106都可以根据需要敞开或关闭。这些容器106可以专门设计成容纳要递送的药物/药物组合。不论支架100采取何种设计，优选的是让所施加的药物/药物组合的剂量具有足够的特异性和足够的浓度，以便在受损部位提供有效剂量。在这方面，带子102内的容器优选地具有合适的大小，足以将药物/药物组合以所需的量施加到所需部位。

在备选的示例性实施例中，支架100的整个内外表面可以涂以治疗剂量的药物/药物组合。下文将对治疗再狭窄所用药物及涂布技术进行详细说明。但需要指出的是，涂布技术可以根据药物/药物组合而不同。此外，涂布技术也可以根据构成支架或其他腔内医疗装置的材料而不同。

如美国专利No.3,929,992所公开，雷帕霉素是由吸水链霉菌产生的三烯大环抗生素。已经发现的是，雷帕霉素除了其他功效外还能在体内抑制血管平滑肌细胞增殖。因此，雷帕霉素可用于治疗哺乳动物内膜平滑肌细胞增生、再狭窄和血管闭塞，尤其在出现生物或机械作用导致的血管损伤后，或在哺乳动物倾向于受到这类血管损伤的情况下。雷帕霉素可抑制平滑肌细胞增殖，并且不影响血管壁的再内皮化。

雷帕霉素通过拮抗平滑肌增殖来减少血管增生，血管成形术诱发损伤的过程中发出的有丝分裂信号可导致平滑肌增殖。据认为，在细胞周期的G1晚期抑制生长因子和细胞因子介导的平滑肌增殖是雷帕霉素的主要作用机制。然而据了解，在全身给药的情况下，雷帕霉素还可防止T细胞增殖和分化。这是其免疫抑制活性和排异反应抑制功能的基础。

本文所使用的雷帕霉素包括：雷帕霉素以及所有类似物、衍生物和与FKBP12结合的偶联物以及其他亲免疫因子，并且与雷帕霉素具有相同药理学性质(包括抑制TOR)。

虽然雷帕霉素的抗增殖功效可通过全身使用实现，但通过局部递送该化合物可以获得更好的结果。基本上，雷帕霉素作用于邻近该化合物的组织，并且随着与递送装置距离的增加药效不断降低。为了利用这种效果，人们希望雷帕霉素直接接触管腔壁。因此，在优选的实施例中，雷帕霉素被复合在支架或其部分的表面上。基本上，雷帕霉素优选地复合在支架100内(如图1所示)，其中支架100与管腔壁接触。

雷帕霉素可通过多种方式复合在或附连到支架上。在一个示例性实施例中，雷帕霉素直接复合在聚合物基质内，并且喷涂到支架外表面。随着时间的推移，雷帕霉素从聚合物基质上洗脱并进入周围组织。雷帕霉素优选地在支架上保留至少3天到最多大约6个月，并且更优选地保留7至30天。

雷帕霉素涂层可通过浸渍、喷射或旋涂方法和/或这些方法的任何组合施加到支架上。可以采用多种聚合物。例如，可以采用乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸丁酯共混物。也可以采用其他聚合物，例如，包括(但不限于)聚(偏二氟乙烯-六氟丙烯)和聚甲基丙烯酸乙丁酯-甲基丙烯酸己酯共聚物。也可以涂覆阻挡层或顶部涂层以调节雷帕霉素从聚合物基质溶解的过程。

需要指出的是，如上所述，支架可由任意数目的材料形成，包括各种金属、聚合物材料和陶瓷材料。因此，可采用多种技术将多种药物、药剂和化合物组合固定到支架上。具体地讲，除了上述聚合物材料之外，也可以采用生物聚合物。生物聚合物可以大致归为天然聚合物，而上述聚合物则可以称为合成聚合物。可用的示例性生物聚合物包括琼脂糖、海藻酸盐、明胶、胶原和弹性蛋白。此外，药物、药剂或化合物也可以结合其他经皮递送医疗装置(例如移植物和灌流球囊)使用。

雷帕霉素(可减小新内膜增生规模和时间的已知抗增殖剂)的分子水平作用机制仍处于研究过程中。然而，已经知道，雷帕霉素进入细胞并与称为FKBP12的高亲和力胞质蛋白结合。雷帕霉素和FKPB12的复合物继而又结合到称为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白或TOR的磷脂酰肌醇3-激酶上，并对其产生抑制作用。TOR是一种蛋白质激酶，在与平滑肌细胞和T淋巴细胞内的致有丝分裂生长因子和细胞因子相关的下游信号事件中起着关键的介导作用。这些事件包括p27的磷酸化、p70s6激酶的磷酸化和4BP-1(一种重要的蛋白质翻译调节因子)的磷酸化。

已经认识到，雷帕霉素通过抑制新内膜增生减少再狭窄。然而，有证据表明，雷帕霉素也可以抑制再狭窄的另一个方面，即负性重塑。重塑过程的机理尚不清楚，但随着时间推移，该过程会导致外弹性膜收缩和管腔面积缩小，对人类来说，这段时间通常为大约3至6个月。

在没有支架阻碍的情况下，负性或缩窄型血管重塑可通过血管造影术量化为病变处的直径狭窄百分比。如果消除了病变处的迟发管腔径丢失，则可以推断负性重塑已经被抑制。另一种确定重塑程度的方法涉及使用血管内超声(IVUS)测量病变处外弹性膜的面积。血管内超声是一种可以对外弹性膜和血管腔进行成像的技术。支架远端和近端的外弹性膜在从术后时间点到4个月和12个月随访期间的变化可以反映重塑变化。

雷帕霉素对重塑起作用的证据来自有关雷帕霉素涂层支架的人体植入物研究，这类研究表明，病变处和支架处的再狭窄程度很低。病变处参数通常是在支架两侧(即近端和远端)约5mm处测得。由于这些区域不存在控制重塑的支架，而且仍受球囊扩张影响，因此可以推断雷帕霉素对血管重塑具有预防作用。

下表1的数据显示，对于雷帕霉素治疗组来说，即使在第12个月，病变处的狭窄直径百分比仍保持较低水平。因此，这些结果为雷帕霉素能减少重塑的假设提供了支持。

植入雷帕霉素涂层支架的患者

病变处血管造影狭窄直径百分比(％，均值±SD，“n＝”)

涂层组别	植入后	4-6个月随访	12个月随访
				巴西	10.6±5.7(30)	13.6±8.6(30)	22.3±7.2(15)
荷兰	14.7±8.8	22.4±6.4	-

表1.0

支持雷帕霉素能减少负性重塑的假设的其他证据来自“第一次用于人体”临床计划中获得的血管内超声数据，如下表2所示。

植入雷帕霉素涂层支架的患者的IVUS匹配数据

IVUS参数	术后(n＝)	4个月随访(n＝)	12个月随访(n＝)
				平均近端血管面积(mm2)	16.53±3.53(27)	16.31±4.36(28)	13.96±2.26(13)
平均远端血管面积(mm2)	13.12±3.68(26)	13.53±4.17(26)	12.49±3.25(14)

表2.0

数据显示近端或远端区域血管面积几乎没有减少，这表明在用雷帕霉素涂层支架处理过的血管内负性重塑受到抑制。

除采用支架之外，还没有其他方案可以有效解决血管重塑问题。因此，雷帕霉素可以代表一种控制血管重塑现象的生物学方法。

可以假设的是，雷帕霉素以多种方式起到减少负性重塑的作用。通过对受损后血管壁内的成纤维细胞增殖进行特异性抑制，雷帕霉素可以减少血管疤痕组织的形成。雷帕霉素也可以影响与胶原形成或代谢有关的重要蛋白质的翻译。

在优选的实施例中，利用局部递送装置递送雷帕霉素，以控制动脉段在球囊血管成形术后的负性重塑，通过这种方法减少或防止再狭窄。虽然可以使用任何递送装置，但优选的是，递送装置应包括具有可以洗脱或释放雷帕霉素的涂层或外皮的支架。该装置的递送系统可以包括局部输液管，用来以管理员可控的速度递送雷帕霉素。在其他实施例中，可以采用注射针头。

雷帕霉素也可以使用口服剂型或慢性可注射储库剂型或贴剂全身递送(雷帕霉素的递送时间为约7天至约45天)，最终达到足以抑制负性重塑的血管组织水平。当在使用或不使用支架的择期血管成形术前7天给药时，这种治疗方法可用于减少或防止再狭窄。

从猪模型和兔模型获得的数据表明，通过使雷帕霉素在以(35-430ug/15-18mm冠状动脉支架)的范围内的剂量从不易蚀聚合物支架涂层向血管壁内释放，新内膜增生的峰值减少量为50％至55％，如下表3所示。如下表4所示，这种减少作用(在约28-30天时达到最大)通常在猪模型中不会延续到第90-180天的范围内。

雷帕霉素涂层支架动物研究。

数值为均值±平均标准误差

1支架命名：EVA/BMA1X、2X和3X分别表示总质量(聚合物+药物)为越500mg、1000mg和1500mg。TC，顶部涂层30mg、100mg或300mg无药物BMA；两阶段；

EVA/BMA中的2×1X层雷帕霉素用100mg无药物BMA层隔开。

2植入支架前的负荷剂量首先为0.5mg/kg/d×3d，然后0.25mg/kg/d×14d。

*p＜0.05(EVA/BMA对照组)。

**p＜0.05(金属)；

#炎症得分：(0＝基本不涉及内膜；1＝涉及内膜＜25％；2＝涉及内膜≥25％；3＝涉及内膜＞50％)。

表3.0

雷帕霉素涂层支架180天猪模型研究

数值为均值±标准平均误差

表4.0

与上述动物血管壁相比，雷帕霉素从不易蚀聚合物支架涂层向人体血管壁的释放在支架内新内膜增生减少幅度和持续时间方面均有更好的效果。

以新内膜减少幅度和持续时间为依据，在植入雷帕霉素涂层支架的人体(雷帕霉素剂量与上述动物模型研究相同，使用相同聚合物基质)中，新内膜增生的减少幅度远大于动物模型。人体对雷帕霉素的临床反应表明，支架内的新内膜增生基本上可以完全消除(基于血管造影术和血管内超声测量结果)。如下表5所示，这些结果可以持续至少一年。

采用雷帕霉素涂层支架治疗的患者(N＝45位患者)

范围(最小，最大)	(-8.2％，14.9％)
			6个月的支架内直径狭窄量(％)
均值±SD(N)	8.9％±7.6％(13)	[4.8％，13.0％]
			范围(最小，最大)	(-2.9％，20.4％)
12个月的支架内直径狭窄量(％)
			均值±SD(N)	8.9％±6.1％(15)	[5.8％，12.0％]
范围(最小，最大)	(-3.0％，22.0％)
			4个月的支架内迟发丢失量(mm)
均值±SD(N)	0.00±0.29(30)	[-0.10，0.10]13 -->
			范围(最小，最大)	(-0.51，0.45)
6个月的支架内迟发丢失量(mm)
			均值±SD(N)	0.25±0.27(13)	[0.10，0.39]
范围(最小，最大)	(-0.51，0.91)
			12个月的支架内迟发丢失量(mm)
均值±SD(N)	0.11±0.36(15)	[-0.08，0.29]
			范围(最小，最大)	(-0.51，0.82)
4个月的阻塞体积(％)(IVUS)
			均值±SD(N)	10.48％±2.78％(28)	[9.45％，11.51％]
范围(最小，最大)	(4.60％，16.35％)
			6个月的阻塞体积(％)(IVUS)
均值±SD(N)	7.22％±4.60％(13)	[4.72％，9.72％]，
			范围(最小，最大)	(3.82％，19.88％)
12个月的阻塞体积(％)(IVUS)
			均值±SD(N)	2.11％±5.28％(15)	[0.00％，4.78％]，
范围(最小，最大)	(0.00％，19.89％)
			6个月靶病变血管重塑(TLR)	0.0％(0/30)	[0.0％，9.5％]
12个月靶病变血管重塑(TLR)	0.0％(0/15)	[0.0％，18.1％]

QCA＝量化冠状动脉造影

SD＝标准偏差

IVUS＝血管内超声

表5.0

通过支架递送时，雷帕霉素会在人体内产生意想不到的有益效果，原因是它可以导致支架内新内膜增生大幅度减少，这种效果可持续至少一年。这种在人体内的有益效果的幅度和持续时间无法通过动物模型数据来预测。此处所用雷帕霉素包括雷帕霉素及所有类似物、衍生物和与FKBP12结合的同源物，并且与雷帕霉素具有相同药理学性质。

这些结果可与多个因素有关。例如，雷帕霉素在人体内的效果更好是由于其对人体血管病变处病理生理异常的作用机制比对血管成形术动物模型的病理生理异常更加敏感。此外，将涂覆到支架上的药剂与控制药物释放的聚合物涂层结合对于药物的疗效很重要。

如上所述，雷帕霉素通过拮抗平滑肌增殖来减少血管增生，血管成形术诱发损伤的过程中发出的有丝分裂信号可导致平滑肌增殖。此外，已经知道，全身给药时，雷帕霉素可以防止T细胞增殖和分化。同样可以确定的是，当通过支架以小剂量持续给药一段时间(约2至6周)后，雷帕霉素可以在血管壁内产生局部抗炎性作用。这种局部抗炎的有益效果是明显而意想不到的。与平滑肌抗增殖效果相结合，雷帕霉素的这种双重作用模式可能是其优异疗效的原因。

因此，由局部装置平台递送的雷帕霉素可通过结合抗炎与平滑肌抗增殖效果来减少新内膜增生。此处所用雷帕霉素意指雷帕霉素及所有类似物、衍生物和与FKBP12结合的同源物，并且与雷帕霉素具有相同药理学性质。局部装置平台包括支架涂层、支架外皮、移植物和局部药物输液管或多孔球囊或用于就地或局部递送药物、药剂或化合物的任何其他合适的装置。

表6对支架递送的雷帕霉素与支架递送的地塞米松做了比较，表中所示实验数据可以证明雷帕霉素的抗炎效果。地塞米松是用作参考标准的一种强效甾族抗炎剂。虽然地塞米松能够减小炎症得分，但雷帕霉素在减少炎症得分方面的效果远远超过地塞米松。此外，与地塞米松不同，雷帕霉素可以显著减少新内膜增生。

组别雷帕霉素Rap	n＝	新内膜面积(mm2)	面积％狭窄	炎症得分
					未涂布	8	5.24±1.65	54±19	0.97±1.00
地塞米松(Dex)	8	4.31±3.02	45±31	0.39±0.24
					雷帕霉素(Rap)	7	2.47±0.94*	26±10*	0.13±0.19*
Rap+Dex	6	2.42±1.58*	26±18*	0.17±0.30*

*＝置信水平P＜0.05

表6.0

据发现，雷帕霉素在通过支架递送时还可以降低血管组织内的细胞因子水平。图1中的数据显示，雷帕霉素能够非常有效地降低血管壁内的单核细胞趋化蛋白(MCP-1)水平。MCP-1是血管受损过程中形成的促炎/趋化细胞因子的一个例子。MCP-1的减少表明，雷帕霉素对于减少促炎介质的表达和促进经支架局部递送的雷帕霉素的抗炎作用具有有益效果。已经认识到，血管在受伤后发炎是促进新内膜增生的重要原因。

雷帕霉素可以表现出抑制血管内局部炎性事件的作用，据信，这可以解释雷帕霉素在抑制新内膜方面具有的优异效果。

如上所述，雷帕霉素在不同层次上产生下列理想效果：防止T细胞增殖、抑制负性重塑、减少炎症和防止平滑肌细胞增殖。虽然这些功效的准确机制还不完全清楚，但可以对已证实的机制加以拓宽。

关于雷帕霉素的研究表明，通过阻断细胞周期防止平滑肌细胞增殖是一种减少新内膜增生的有效策略。已经发现，在接受用支架局部递送的雷帕霉素的患者中，迟发管腔径丢失和新内膜斑块体积持续大幅减少。本发明拓宽了雷帕霉素的机制，使其包括在不产生毒性的情况下抑制细胞周期和减少新内膜增生的额外方法。

细胞周期是一系列严格控制的调节细胞复制过程的生化事件。受合适的生长因子刺激时，细胞会从细胞周期的G₀(静止)期前进到G1期。与在其后的细胞周期(即S、G2或M期)发挥作用的治疗剂相比，在DNA复制(S期)之前的G1期有选择地抑制细胞周期，具有在保持抗增殖功效的同时保存细胞及其存活力的治疗优点。

因此，利用在细胞周期的G1期选择性地作用的细胞周期抑制剂，可以防止血管和身体其他管腔内的内膜增生。这些细胞周期G1期抑制剂可以是小分子、肽、蛋白质、寡核苷酸或DNA序列。更具体地讲，这些药物或药剂包括与细胞周期在G1期的进展有关的细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)(具体地讲为cdk2和cdk4)的抑制剂。

在细胞周期的G1期选择性地发挥作用的药物、药剂或化合物的例子包括小分子，例如夫拉平度及其结构类似物，已发现，此类药物可通过拮抗细胞周期蛋白依赖激酶在G1晚期抑制细胞周期。可以使用称为P27^kip(有时称为P27^kip1)的提升内生性激酶抑制蛋白的治疗剂，该治疗剂可以选择性地抑制细胞周期蛋白依赖激酶。这包括阻断P27降解或促进细胞生成P27的小分子、肽和蛋白质，其中包括可转染基因以生成P27的基因载体。可以使用通过抑制蛋白激酶阻断细胞周期的星形孢菌素及相关小分子。也可以使用蛋白激酶抑制剂，包括酪氨酸激酶抑制剂，此类抑制剂选择性地抑制蛋白激酶，以拮抗多种生长因子(例如PDGF和FGF)在平滑肌内引起的信号转导。

上述任何药物、药剂或化合物都可以全身服用(例如经口腔、静脉、肌肉、皮下、鼻孔或皮内)，也可以局部服用(例如通过支架涂层、支架包覆层或局部递送导管)。此外，上述药物或药剂可以被配制成快速释放或缓慢释放，以使药物或药剂在3天至8周的时间内与靶组织保持接触。

如上所述，雷帕霉素和FKPB12的复合物结合到称为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白或TOR的磷脂酰肌醇3-激酶上，并对其产生抑制作用。能够起到活性部位抑制剂或别构调节剂(即能进行别构调节的间接抑制剂)作用的TOR催化活性拮抗剂效果与雷帕霉素相似，但不需要FKBP12。TOR直接抑制剂的潜在优势包括能更好地渗透组织和具有更好的物理/化学稳定性。此外，其他潜在优势包括更大的可选择性和作用特异性，原因是拮抗剂可以特异性地作用于不同组织内众多TOR亚型中的某一种，同时，潜在的不同下游效应可提高药物的效果和/或安全性。

抑制剂可以是有机小分子(近似分子量＜1000)，可以是合成或天然衍生产物。渥曼青霉素可以作为抑制这类蛋白质功能的药剂。抑制剂也可以是肽或寡核苷酸序列。抑制剂可以全身服用(经口腔、静脉、肌肉、皮下、鼻孔或皮内)或局部服用(通过支架涂层、支架包覆层或局部递送导管)。例如，抑制剂可以从不易蚀聚合物支架涂层向人血管壁内释放。此外，抑制剂可以被配制成快速释放或缓慢释放，以使雷帕霉素或其他药物、药剂或化合物在3天至8周的时间内与靶组织保持接触。

如上所述，冠状动脉支架植入结合球囊血管成形术对于治疗急性血管闭塞十分有效，并可降低再狭窄风险。血管内超声研究(Mintz等人，1996)表明，冠状动脉支架术可有效防止血管收缩，并且大多数支架植入后的迟发管腔径丢失是由于斑块生长导致，很可能与新内膜增生有关。冠状动脉支架术后迟发管腔径丢失的发生率几乎是常规球囊血管成形术后观察到的发生率的两倍。因此，由于支架可预防至少一部分再狭窄过程，具有下列功效的药物、药剂或化合物与支架的组合可以提供最有效的血管成形术后再狭窄疗法：防止炎症和增殖或通过多种机制防止增殖。

此外，补充胰岛素的糖尿病患者如果安装雷帕霉素洗脱血管装置(例如支架)，其再狭窄发生率可能会比非糖尿病患者或未补充胰岛素的糖尿病患者高。因此，药物组合可以是有益的。

由支架局部递送药物、药剂或化合物具有下列优点：即，通过支架的支架作用和通过药物、药剂或化合物防止血管回缩和重塑，以及预防新内膜增生的多个因素。以这种方式在搭支架的冠状动脉处进行药物、药剂或化合物的局部给药还可以具有其他有益的治疗效果。例如，可以达到比全身给药更高的组织浓度，并降低全身毒性，同时只需单次治疗并且给药方便。药物治疗的另一个有益效果可以是减小治疗化合物的剂量，从而在同样实现减少再狭窄目的的情况下限制其毒性。

在又一个备选示例性实施例中，雷帕霉素可与西洛他唑结合使用。西洛他唑{6[4-(1-环己基-1H-戊四唑-5-基)-丁氧基]-3，4-二氢-2-(1H)-喹诺酮}是一种III型(环GMP抑制)磷酸二酯酶抑制剂，具有抗血小板和血管扩张的性质。西洛他唑最早作为环状核苷酸磷酸二酯酶3的选择性抑制剂开发使用。人们预期通过抑制血小板和血管平滑肌细胞内的磷酸二酯酶3可以产生抗血小板和血管舒张作用；然而，最近的临床前研究证明，西洛他唑还能抑制多种细胞对腺苷的摄取，这是一种西洛他唑有别于其他磷酸二酯酶3抑制剂(例如米力农)的独特属性。因此，已经证明西洛他唑具有基于多种新型作用机制的独特抗血栓和血管舒张性质。其他同类药物包括米力农、维司力农、依诺昔酮、匹莫苯旦和美立苯旦。

研究还表明，西洛他唑在减少支架植入术后再狭窄方面具有功效。参见(例如)MatsutaniM.，UedaH.etal.：“Effectofcilostazolinpreventingrestenosisafterpercutaneoustransluminalcoronaryangioplasty”，Am.J.Cardiol1997，79：1097-1099(MatsutaniM.、UedaH.等人，“西洛他唑对经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄的防治效果”，《美国心脏病学杂志》1997年第79期第1097-1099页)；KunishimaT.，MushaH.，EtoF.，etal.：Arandomizedtrialofaspirinversuscilostazoltherapyaftersuccessfulcoronarystentimplantation，ClinThor1997，19：1058-1066(KunishimaT.、MushaH.和EtoF.等人，“阿司匹林与西洛他唑在成功植入冠状动脉支架后的疗效的随机对照试验”，《临床治疗学》1997年第19期第1058-1066页)；以及TsuchikaneE.FukuharaA.，KobayashiT.，etal.：Impactofcilostazolonrestenosisafterpercutaneouscoronaryballoonangioplasty，Circulation1999，100：21-26(TsuchikaneE.、FukuharaA.和KobayashiT.等人，“西洛他唑对经皮冠状动脉球囊血管成形术后再狭窄的作用”，《循环》1999年第100期第21-26页)。

根据本发明，西洛他唑可以被配制成从医疗装置或医疗装置涂层中持续释放，以帮助减少医疗装置表面的血小板沉积和血栓形成。如本文所述，这种医疗装置包括持续接触血液的任何短期或长期植入物，例如心血管、外周和颅内支架。任选地，西洛他唑可以与雷帕霉素或其他强效抗再狭窄药剂复合在合适的聚合物涂层或基质内。

西洛他唑的复合和随后从医疗装置或医疗装置涂层的持续释放可以优选地减少医疗装置表面的血小板沉积和血栓形成。如上所述，临床前和临床证据表明，西洛他唑还具有抗再狭窄作用，部分原因是它能舒张血管。因此，将西洛他唑设置在血液接触装置(例如洗脱支架)的至少两个表面上是有效的。因此，西洛他唑与包括雷帕霉素在内的另一种强效抗再狭窄剂(例如，西罗莫司及其类似物、衍生物、同源物和偶联物或紫杉醇及其类似物、衍生物、同源物和偶联物)结合可用于局部治疗心血管疾病，并减少医疗装置表面的血小板沉积和血栓形成。虽然结合支架进行了描述，但值得注意的是，结合该示例性实施例描述的药物组合可用来与任意多种医疗装置结合使用，其中包括本文所述的一些装置。

图3示出西洛他唑和雷帕霉素在支架上组合的第一示例性构型。在该示例性实施例中，支架为得自Cordis公司的BxVelocity支架。在这一具体构型中，支架7500具有三个涂层。第一层或内层7502含有一百八十微克(180μg)西罗莫司(相当于内层7502总重量的四十五(45)重量％)和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物与聚甲基丙烯酸丁酯(EVA/BMA)的共聚物基质(相当于内层7502总重量的五十五(55)重量％)。第二层或外层7504含有一百微克(100μg)西洛他唑(相当于外层7504总重量的四十五(45)重量％)和EVA/BMA共聚物基质(相当于外层7504总重量的五十五(55)重量％)。第三层或扩散外涂层7506含有两百微克(200μg)BMA。西罗莫司的成分回收率是标称药物成分的百分之八十五(85)，西洛他唑则为百分之九十八(98)。图4示出西洛他唑和西罗莫司的体外释放动力学图，下文将对此进行更详细的描述。

图5示出西洛他唑和雷帕霉素在支架上组合的第二示例性构型。如上所述，支架为得自Cordis公司的BxVelocity支架。在该示例性实施例中，支架7700具有三个涂层。第一层或内层7702含有一百八十微克(180μg)西罗莫司(相当于内层7702总重量的四十五(45)重量％)和EVA/BMA的共聚物基质(相当于内层7702总重量的五十五(55)重量％)。第二层或外层7704含有一百微克(100μg)西洛他唑(相当于外层7704总重量的四十五(45)重量％)和EVA/BMA共聚物基质(相当于外层7704总重量的五十五(55)重量％)。第三层或扩散外涂层7706含有一百微克(100μg)BMA。同样，西罗莫司的成分回收率是标称药物成分的百分之八十五(85)，西洛他唑则为百分之九十八(98)。图6示出西洛他唑和西罗莫司的体外释放动力学图，下文将对此进行更详细的描述。

通过比较图4和图6很容易发现，西罗莫司和西洛他唑从具有较厚BMA扩散外涂层(即200微克而非100微克)的构型中的释放速率均相对较慢。因此，如本文更完整地描述的那样，通过选择性地使用扩散外涂层可以进一步实现对两种药物洗脱速率的控制。选择性地使用扩散外涂层包括厚度以及其他特征(包括化学不相容性)。

图7示出了支架上西洛他唑和雷帕霉素的组合的第三示例性构型。该构型在结构上与图3所示的构型相同，但西洛他唑的量减少至五十微克(50μg)。与上述示例性实施例相同，该构型具有支架7900和三个附加层7902、7904与7906。但重量百分比仍然相同。

上述三种构型的抗血栓形成功效在图8中示出。图8示出了上述西罗莫司/西洛他唑组合涂层在体外牛血循环模型中的抗血栓形成性质。在体外牛血循环模型中，肝素化新鲜牛血，以将急性凝血时间(ACT)调整为约两百(200)秒。通过使用铟111来标记血液中的血小板含量。在研究中，将支架放入硅胶管内，硅胶管是血液循环的闭环系统的一部分。通过循环泵使肝素化血液在闭环系统中循环。随时间推移，血块和血栓会在支架表面上聚集，并降低血液经过装支架回路的流速。当流速降至初始值的百分之五十(50)，或者如果没有供试支架将流速降低百分之五十(50)的情况下在第九十(90)分钟，流动停止。利用β粒子计数器统计支架表面上的总放射能(In111)，并用控制单元归一化，在图表中设为百分之一百(100)。较小的数字表示表面血栓形成量较少。相比未添加西洛他唑化合物的对照药物洗脱支架，所有三个西罗莫司/西洛他唑双药物涂层组都将支架表面的血小板沉积和血栓形成减少了百分之九十(90)以上。柱8002表示归一化为百分之一百(100)的对照药物洗脱支架。对照药物洗脱支架为得自CordisCorporation的Cypher西罗莫司洗脱冠状动脉支架。柱8004为涂以肝素的支架，该支架是以商品名BxVelocity得自CordisCorporation的冠状动脉支架(其上具有HEPACOAT)。柱8006为结合图3所示构型构造的支架。柱8008为结合图5所示构型构造的支架。柱8010为结合图7所示构型构造的支架。从图8中可以容易地看出，西洛他唑显著减少了血栓形成。

有关涂有西洛他唑的装置的抗血栓性能的另一个关键参数是药物从涂层释放的持续时间。该参数在植入装置后两周内尤为重要。在双药物洗脱涂层的猪药物洗脱PK研究中，西洛他唑和西罗莫司均从涂层中缓慢释放，形成持续的释药曲线。猪PK研究的目的是评价药物洗脱支架在给定植入时间的局部药物动力学。通常，将三个支架在给定时点植入猪的三个不同冠状动脉内，然后再取回支架，以进行总药物回收分析。在预定时点(即第1、3和8天)取回支架。抽出支架，并使用HPLC(高效液相色谱)分析总药量，从而确定支架上残余的总药量。支架上初始药量与给定时间的回收量之间的差值反映了该时期内释放的药量。药物向周边动脉组织的连续释放是防止冠状动脉内新内膜生长和再狭窄的原因。正态图反映了总药物释放百分比(％，Y轴)与植入时间(天，X轴)之间的关系。如图9所示，在植入8天后，药物涂层中残余的两种药物约占百分之八十(80％)。此外，两种药物的释放速率接近，只是其各自的logP值和水溶性之间存在较大差异。曲线8102表示西洛他唑，曲线8104表示西罗莫司。其各自的体外释放曲线如图10所示。类似于体内释放曲线，用正方形表示的西罗莫司和用菱形表示的西洛他唑均释放得相当缓慢，两种药物只有约百分之三十五(35)被释放掉。图9和图10分别表示根据图11所示构型的涂药支架的体内和体外释药速率，其中西罗莫司和西洛他唑在同一层内，而不是在独立的两层内。在该示例性构型中，支架8300涂有两层。第一层8302包含西罗莫司、西洛他唑和EVA/BMA共聚物基质的组合物。第二层或扩散外涂层8304只包含BMA。更具体地讲，在该实施例中，第一层8302含有：占第一层8302总重量的四十五(45)重量％的西罗莫司和西洛他唑组合物，以及占第一层8302总重量的五十五(55)重量％的EVA/BMA共聚物基质。扩散外涂层含有一百微克(100μg)的BMA。

图12和图13分别表示根据图3所示构型的涂药支架的体内和体外释药速率。通过比较图12和图9可容易地看出，在同一猪PK模型中，分层双药物洗脱涂层相比双药物基本涂层具有相对更快的释放速率。在图12中，曲线8402表示西洛他唑，曲线8404表示西罗莫司。然而，两种药物在每个时点的释放百分比都相当。各自的体外释放速率曲线如图12所示，其中菱形代表西洛他唑，正方形代表西罗莫司。相比双药物基本涂层，两种药物均以快得多的速率释放，具体体现在体内PK研究中所示的快速释放曲线。因此，将药物组合在一层内能够更好地控制洗脱速率。

如上所述，与任何一种药物单独使用时相比，雷帕霉素(例如西罗莫司)和西洛他唑的组合可以更有效地减少平滑肌细胞增殖和迁移。此外，如本文所示，西洛他唑从组合涂层中的释放可以持续方式得到控制，以更持久地防止支架表面或其他接触血液的医疗装置表面沉积血小板和形成血栓。将西洛他唑复合到组合涂层中的方式可加以选择，既可以将其与西罗莫司复合在一层内，也可以将其复合在含西罗莫司层之外的独立层内。由于在水中的溶解度较低，在植入支架或其他医疗装置之后，西洛他唑有可能在体内较长时间地保留在涂层中。相比内层中的西罗莫司，相对较慢的体外洗脱速率证明了上述可能。西洛他唑可溶于普通有机溶剂中并在其中稳定，并且与本文所述的各种涂布技术兼容。另外值得注意的是，西罗莫司和西洛他唑都可以复合在不可吸收的聚合物基质中或可吸收的基质中。

图14示出了具有多个孔的备选示例性可扩张医疗装置，所述多个孔包含由该可扩张医疗装置递送至组织的有益剂。图14中所示的可扩张医疗装置9900是从材料管截取而来以形成圆柱形可扩张装置。可扩张医疗装置9900包括由多个桥接元件9904互连的多个圆柱形区段9902。桥接元件9904允许该组织支承装置在穿过脉管系统的曲折路径到达部署点时可以轴向弯曲，并且允许该装置在需要与待支承的腔的曲率相匹配时可以轴向弯曲。每个圆柱形管9902都由细长撑条9908构成的网络形成，细长撑条9908由可延展铰链9910及环周撑条9912互连。在医疗装置9900扩张期间，可延展铰链9910发生变形，而撑条9908不会发生变形。关于该可扩张医疗装置的一个例子的更多细节在美国专利No.6,241,762中有所描述，将该美国专利以引用的方式全文并入本文。

如图14所示，细长撑条9908和环周撑条9912包括开口9914，开口9914中的一些包含递送至可扩张医疗装置所植入的腔的有益剂。另外，如下文关于图18论述的，装置9900的其他部分(例如，桥接元件9904)也可以包括开口。优选地，开口9914设置在装置9900的非变形性部分(例如，撑条9908)中，使得开口不变形且在装置扩张期间递送有益药剂时没有破碎、排出或以其他方式损坏的风险。关于如何将有益剂装载在开口9914内的方式的一个例子的进一步说明在2001年9月7日提交的美国专利申请No.09/948,987中有所描述，该专利申请全文以引用方式并入本文中。

通过使用有限元分析及用于优化有益药剂在开口9914内的部署的其他技术，可进一步改善本发明所示的示例性实施例。基本上，可改变开口9914的形状和位置以使空隙体积最大化，而同时保持撑条相对于可延展铰链9910有相对较高的强度和刚性。根据本发明的一个优选示例性实施例，开口具有至少5×10^-6平方英寸的面积，且优选具有至少7×10^-6平方英寸的面积。通常，开口填充有约50％至约95％的有益剂。

本文描述的本发明的多个示例性实施例在可扩张装置中的不同开口中提供不同的有益剂，或者在某些开口中提供有益剂而不在其他的开口中提供有益剂。在其他实施例中，有益剂或治疗剂的组合可用在单个开口中。可扩张医疗装置的具体结构可在不脱离本发明精神的情况下有所变化。由于每个开口是独立填充的，所以可给每个开口内的有益剂赋予单独的化学组成及药动学性质。

在可扩张医疗装置中的不同开口中使用不同有益剂或在某些开口中使用有益剂而不在其他开口中使用有益剂的一个例子是为了解决边缘效应再狭窄。如上所论述的，当前阶段的带涂层的支架可能在避免在刚好超出支架边缘的地方发生边缘效应且发展到支架周围并进入内部的腔内空间的再狭窄方面有困难。

第一代药物递送支架的边缘效应再狭窄的起因目前不是很了解。可能的是，血管成形术和/或支架植入所引起的组织损伤区域延伸到当前阶段有益药剂(例如紫杉醇和雷帕霉素，其在组织中有着强烈的分配趋势)的扩散范围之外。放射疗法中一直观察到类似的现象，其中在存在损伤的情况下，支架边缘处的低辐射剂量已证明具有刺激性。在这种情况下，在更长长度上照射直至未损伤的组织受到照射，就解决了该问题。就药物递送支架而言，沿支架边缘放置较高剂量的或较高浓度的有益剂、在支架边缘处放置更易于扩散穿过组织的不同药剂或在装置的边缘处放置不同的有益剂或有益剂的组合，可有助于纠正边缘效应再狭窄问题。

图14示出了具有“热端”，或在装置末端处的开口9914a内提供有益剂以便治疗和减小边缘效应再狭窄的可扩张医疗装置9900。该装置中央部分内的其余开口9914b可为空的(如图所示)，或可装有较低浓度的有益剂。

边缘效应再狭窄的其他机理可能牵涉具体药物或药物组合的细胞毒性。这些机理可包括类似于表皮疤痕组织形成中所看到的组织的物理收缩或机械收缩，而支架可在其自身边界内防止该收缩性反应，但不能防止超出其边缘外的收缩性反应。此外，后一种形式的再狭窄的机理可能涉及持续或局部药物递送至动脉壁的后遗症，该递送甚至在该壁内不再存在药物之后仍然明显。即，再狭窄可能是对一种与药物和/或药物载体相关的有毒性损伤的反应。在这种情况下，装置的边缘不包含某些药剂可能是有益的。

图15示出了可扩张医疗装置10200的备选示例性实施例，其具有多个开口10230，其中该装置中央部分中的开口10230b填有有益剂，而装置边缘处的开口10230a保持为空。图15的装置称为具有“冷端”。

除了用于减少边缘效应再狭窄以外，当必须为初期支架植入手术补充另外的支架时，图15的可扩张医疗装置10200还可与图14的可扩张医疗装置9900或另一个药物递送支架结合使用。例如，在一些情况下，图14具有“热端”的装置9900或药物均匀分布的装置可能会被不当地植入。如果内科医生确定该装置并未覆盖腔的足够部分，可在现有装置的一端添加一个与现有装置稍微重叠的补充装置。当植入补充装置时，就使用图15的装置10200，从而让医疗装置10200的“冷端”防止有益剂在装置9900、10200的重叠部分剂量加倍。

图16示出了本发明另一备选的示例性实施例，其中不同的有益药剂设置在可扩张医疗装置11300的不同孔口内。第一有益药剂设置在装置末端处的孔口11330a内，而第二有益药剂设置在装置中央部分处的孔口11330b内。有益剂可包含不同的药物、不同浓度的同种药物或同种药物的不同变型形式。图16的示例性实施例可用于提供具有“热端”或“冷端”的可扩张医疗装置11300。

优选地，装置11300的包括含有第一有益剂的孔口11330a的每个端部都从边缘延伸至少一个孔且最多约15个孔的距离。该距离对应于距未扩张装置的边缘约0.005至约0.1英寸。距装置11300的包含第一有益剂的边缘的距离优选地为约1个区段，其中区段是在桥接元件之间限定。

可将包含不同药物的不同有益剂设置在支架中的不同开口内。这允许以任何所需的递送方式从单个支架递送两种或更多种有益剂。作为另一种选择，可将包含不同浓度的同种药物的不同有益剂设置在不同的开口内。这允许通过非均匀的装置结构将药物均匀地分布至组织。

设置在本文所述装置内的两种或更多种不同的有益剂可包括：(1)不同的药物；(2)不同浓度的同种药物；(3)具有不同释放动力学(即，不同基质溶蚀速率)的同种药物；或(4)不同形式的同种药物。包含具有不同释放动力学的同种药物的不同有益制剂的例子可使用不同的载体来实现不同形状的洗脱曲线。不同形式的同种药物的一些例子包括亲水性或亲脂性不同的药物形式。

在图16的装置11300的一个例子中，装置末端处的孔口11330a装载有包含高亲脂性药物的第一有益剂，而装置中央部分处的孔口11330b装载有包含低亲脂性药物的第二有益剂。“热端”处的第一高亲脂性有益剂将更容易扩散进周边组织，从而减少边缘效应再狭窄。

装置11300可具有有益剂从第一药剂转变成第二药剂的突变线。例如，距装置末端0.05英寸以内的所有开口可以包含第一药剂，而剩余开口则包含第二药剂。作为另外一种选择，装置可在第一药剂与第二药剂之间具有逐步过渡。例如，开口内的药物浓度可朝向装置的末端逐渐地增加(或降低)。在另一例子中，在朝向装置末端移动时，开口内第一药物的量增大，而开口内第二药物的量减少。

图17示出了可扩张医疗装置12400的另一备选的示例性实施例，其中不同的有益剂以交替或散布的方式设置在装置中的不同开口12430a、12430b内。以此方式，可将多种有益剂递送至装置所支承的整个区域或一部分区域上方的组织。在由于有益剂间的相互作用或稳定性问题使得将多种药剂组合成装载于装置内的单种组合物不可行的情况下，该示例性实施例可用于递送多种有益剂。

除了在不同开口内使用不同的有益剂以在组织的不同限定区域实现不同的药物浓度之外，还可在不同开口内装载不同的有益剂，用于在可扩张医疗装置处于扩张构造时具有非均匀开口分布的情况下，使有益剂的空间分布更为均匀。

在不同开口内以散布或交替方式使用不同的药物可允许递送如果在同种聚合物/药物基质组合物内组合则无法递送的两种不同药物。例如，药物自身可能会以不期望的方式相互作用。或者，两种药物可能与形成基质的同种聚合物不相容或与递送聚合物/药物基质进入开口的同种溶剂不相容。

此外，图17的以散布的布置方式在不同开口内具有不同药物的示例性实施例使得能够从同个医疗装置或支架递送具有十分不同的所需释放动力学的不同药物，并能够根据单独药剂的作用机理和性质来优化释放动力学。例如，药剂的水溶性可极大地影响药剂从聚合物或其他基质的释放。一般来讲，高水溶性化合物将会很快从聚合物基质递送出来，而亲脂性药剂从相同基质递送出来的时间周期较长。因此，如果亲水性药剂和亲脂性药剂要作为双药物组合从医疗装置递送，则难以针对从相同聚合物基质递送的这两种药剂实现所希望的释放曲线。

图17的系统允许容易地从同一支架递送亲水性和亲脂性药物。此外，图17的系统允许以两种不同的释放动力学和/或给药周期来递送两种药剂。可对该两种药物在开始的24小时内的初始释放、开始的24小时后的释放速率、总给药周期以及任何其他释放特性中的每一者进行独立控制。例如，可将第一有益剂的释放速率设计为：在开始的24小时内递送药物的至少40％(优选至少50％)，而将第二有益剂设计为：在开始的24小时内递送药物的至少20％(优选少于10％)。第一有益剂的给药周期可为约三个星期或更短(优选两个星期或更短)，而第二有益剂的给药周期可为约四个星期或更长。

介入后的再狭窄或阻塞复发涉及生物过程的组合或一系列生物过程。这些过程包括血小板和巨噬细胞的激活。细胞因子和生长因子有助于平滑肌细胞增殖，基因和金属蛋白酶的上调导致细胞生长、细胞外基质重塑以及平滑肌细胞迁移。通过联合用药来解决多个此类过程的药物疗法可能是最为成功的抗再狭窄疗法。本发明提供一种实现这样一种成功的联合药物疗法的装置。

下文论述的例子示出了可得益于在不同孔口或开口中释放不同药物的能力的一些联合药物系统。用于从散布的或交替的孔口递送两种药物的有益系统的一个例子是递送抗炎剂或免疫抑制剂与抗增殖剂或抗迁移剂的组合。还可使用这些药剂的其他组合来靶向涉及再狭窄的多个生物过程。抗炎剂缓和了血管对血管成形术及支架植入的初始炎症应答，并且在约两周的时间周期内先是以高速率递送，继而较慢地递送，以匹配刺激炎症应答的巨噬细胞发育高峰。抗增殖剂在更长的时间周期内以相对平稳的速率递送，以减少平滑肌细胞的迁移和增殖。

除了下文给出的例子外，下表7.0还示出了一些可用的双药物联合疗法，可通过将药物置于医疗装置中的不同开口来实现这些疗法。

表7.0

无论药物是亲水性药物还是亲脂性药物，将药物放入不同开口都允许针对具体药剂来定制释放动力学。以大致恒定或线性释放速率递送亲脂性药物的一些设计的例子在2004年12月23日公布的WO04/110302中有所描述，将该文献以引用的方式全文并入本文。递送亲水性药物的一些设计的例子在2004年5月27日公布的WO04/043510中有所描述，将该文献以引用的方式全文并入本文。上面列出的亲水性药物包括：CdA、格列卫、VIP、胰岛素和ApoA-1milano。上面列出的亲脂性药物包括：紫杉醇、埃博霉素D、雷帕霉素、吡美莫司、PKC-412和地塞米松。法格立他扎为部分亲脂部分亲水的。

除了递送多种药物来解决再狭窄中牵涉的不同生物过程，本发明还可从同一支架递送两种不同的药物来治疗不同的疾病。例如，支架可从一组开口递送抗增殖剂(例如紫杉醇或limus药物)来治疗再狭窄，而从其他开口递送心肌保护药物(例如胰岛素)来治疗急性心肌梗塞。

在许多已知的可扩张装置中，并且对于图18所示的装置而言，装置13500在圆柱形管状部分13512处的覆盖度大于在桥接元件13514处的覆盖度。覆盖度被定义为装置表面积与装置所部署在其内的腔的面积之比。当使用覆盖度不均匀的装置来递送装置开口中所包含的有益药剂时，递送至邻近圆柱管状部分13512的组织的有益药剂浓度大于递送至邻近桥接元件13514的组织的有益药剂浓度。为了解决在装置结构纵向上的差异以及装置覆盖度方面的其他差异，这些差异会导致有益药剂递送浓度不均匀，可改变装置多个部分处的开口中的有益药剂的浓度，以实现有益药剂在整个组织分布更均匀。就图18中所示的示例性实施例而言，管状部分13512中的开口13530a包含的有益药剂的药物浓度低于桥接元件13514中的开口13530b的药物浓度。可以采用多种方式来实现药剂递送的均匀性，包括改变药物浓度、改变开口直径或形状、改变开口内的药剂量(即，开口的填充百分比)、改变基质材料或改变药物的形式。

在不同开口中使用不同有益剂的另一应用实例是图19中所示的构造成用于在血管分叉处使用的可扩张医疗装置14600。分叉装置包括定位成允许血流流过侧枝血管的侧孔14610。分叉装置的一个例子在美国专利No.6,293,967中有所描述，该专利全文以引用方式并入本文中。分叉装置14600包括侧孔结构14610，侧孔结构14610中断了形成装置其余部分的横条的规则图案。由于分叉周围的区域是再狭窄特别严重的区域，所以可增加装置14600的侧孔14610周围区域处开口14630a中的抗增殖药物的浓度，以在需要的地方递送增高浓度的药物。剩余的远离侧面开口的区域中的开口14630b装有的有益剂具有较低的抗增殖浓度。可通过含有不同药物的不同有益剂或者通过含有较高浓度的同一药物的不同有益剂来提供递送至分叉孔周围区域的增加的抗增殖剂。

除了将不同有益剂递送至可扩张医疗装置的腔壁侧或腔外侧来治疗血管壁以外，还可将有益剂递送至可扩张医疗装置的腔内侧以防止或减少血栓。从装置的腔内侧送入血流的药物可位于装置近端或装置远端。

用于将不同有益剂装载到可扩张医疗装置中不同开口内的方法可包括诸如浸渍和涂覆之类的已知技术以及已知的压电微喷射技术。可以已知的方式，通过计算机控制微喷射装置来将精确量的两种或更多种液体有益剂递送至可扩张医疗装置上的精确位置。例如，双药剂喷射装置可将两种药剂同时或依次递送进开口内。当将有益剂装载到可扩张医疗装置内的通孔中时，可在装载期间通过弹性芯棒来阻挡通孔的腔内侧，从而允许以液体的形式来递送有益剂(例如，与溶剂一同递送)。有益剂也可以通过手动注射装置装载。

图20图示了双药物支架15700，其具有从支架的不同孔口递送的抗炎剂和抗增殖剂，以使该两种药物具有特定设计成与再狭窄生物过程相匹配的独立的释放动力学。根据该例子，双药物支架包含第一组开口15710中的抗炎剂吡美莫司和第二组开口15720中的抗增殖剂紫杉醇的组合。每种药剂都以特定的嵌入布置方式设置在支架孔口内的基质材料中，该布置方式设计成可实现图21所示的释放动力学。每种药物都主要沿腔壁递送，以治疗再狭窄。

如图20所示，通过在孔的腔内侧使用障壁层15712，将吡美莫司设置在支架中用于定向递送至支架的腔壁侧。障壁层15712由可生物降解的聚合物形成。吡美莫司以可产生具有两个阶段的释放动力学的方式装载在孔口内。吡美莫司的第一释放阶段由基质的腔壁定位区15716提供，该区具有包括吡美莫司和可生物降解聚合物(PLGA)的速释制剂，该制剂含有高百分比的药物，例如，约90％的药物与约10％的聚合物。第二释放阶段由基质的中央区15714提供，其中吡美莫司与可生物降解聚合物(PLGA)之比为约50％的药物与50％的聚合物。如图21曲线上所见，吡美莫司的第一释放阶段在约开始的24小时内递送约50％的装载药物。第二释放阶段是在约两周内递送其余的50％。这种释放被特定地设计成与血管成形术和支架植入后炎性过程的进展相匹配。除了改变两个区域间的药物浓度来实现两阶段式释放外或作为该方法的另一种选择，可在两种药物的不同区域中使用不同的聚合物或共聚单体比例不同的相同聚合物来实现两种不同的释放速率。

如图21所示，将紫杉醇装载在开口15720内，装载的方式使得产生的释放动力学在开始大约24小时后为基本上线性释放。紫杉醇开口15720是以如下三个区域进行装载：底部区域15722，其中主要是聚合物并在孔的腔内侧带有微量的药物；中间区域15724，其中紫杉醇和聚合物(PLGA)以浓度梯度提供；以及顶盖区域15726，其中主要是控制紫杉醇释放的聚合物。紫杉醇按照以下方式释放：第一日的初始释放为总药物装载量的约5％至约15％，继而基本线性地释放约20日至90日。关于紫杉醇在孔内以浓度梯度方式布置的另外的例子在上述WO04/110302中有所描述。

为便于说明，图20将药物区域、障壁区域和顶盖区域图示成在开口内层次分明的区域。应当理解，这些区域并非层次分明而是由不同区域混合而成。因此，尽管障壁层主要是不带药物的聚合物，但取决于所采用的制造工艺，后续区域的一些少量药物可能会掺入该障壁区域中。

取决于支架尺寸，所递送的药物的量会有所不同。对于3mm×6mm支架而言，吡美莫司的量为约50微克至约3微克，优选地为约100微克至约250微克。从该支架递送的紫杉醇的量为约5微克至约50微克，优选约10微克至约30微克。在一个例子中，递送约200微克的吡美莫司和约20微克的紫杉醇。可使这些药物位于支架交替的孔内。然而，鉴于这两种药物之间待递送剂量的巨大差距，可能有利的是在支架中每隔三个或四个孔放入紫杉醇。作为另一种选择，可将用于递送低剂量药物(紫杉醇)的孔制成小于高剂量的孔。

嵌入的聚合物/药物通过于2004年4月1日公布的WO04/026182中所描述的计算机控制压电注射技术形成，将该文献以引用的方式全文并入本文。可使用压电注射器首先形成嵌入的第一药剂，继而形成嵌入的第二药剂。作为另一种选择，可为WO04/02182的系统配备双压电分配器，以便同时分配两种药剂。

根据该示例性实施例，双药物支架包含在第一组开口15710中的格列卫以及在第二组开口15720中的抗增殖剂紫杉醇。每种药剂都以特定的嵌入布置方式设置在支架孔口内的基质材料中，该布置方式设计成可实现图21所示的释放动力学。

以具有两个阶段的释放来递送格列卫，包括在第一日初始高速释放和随后缓慢释放1至2周。格列卫释放的第一阶段在约开始的24小时内递送约50％的装载药物。释放的第二阶段在约1-2周内递送其余的50％。如图21中所示并且如上文所述，将紫杉醇装载在开口15720内，装载的方式使得产生的释放动力学在大约开始的24小时后为基本线性释放。

取决于支架尺寸，所递送的药物的量会有所不同。对于3mm×6mm支架而言，格列卫的量为约200微克至约500微克，优选约300微克至约400微克。从该支架递送的紫杉醇的量为约5微克至约50微克，优选约10微克至约30微克。如以上示例性实施例中所述，可以将药物置于支架内交替的孔中或以非交替方式散布。嵌入的聚合物/药物以上述方式形成。

根据该示例性实施例，双药物支架包含第一组开口中的PKC-412(细胞生长调节剂)和第二组开口中的抗增殖剂紫杉醇的组合。每种药剂都以特定的嵌入布置方式设置在支架孔口内的基质材料中，该布置方式被设计成可实现如下所述的释放动力学。

PKC-412在约开始的24小时之后以基本恒定的释放速率递送，释放周期为约4周至16周，优选6周至12周。将紫杉醇装载在开口内，装载的方式使得产生的释放动力学在大约开始的24小时之后具有基本线性的释放，释放周期为约4周至16周，优选约6周至12周。

取决于支架尺寸，所递送的药物的量会有所不同。对于3mm×6mm的支架来说，PKC-412的量为约100微克至约400微克，优选约150微克至约250微克。从该支架递送的紫杉醇的量为约5微克至约50微克，优选约10微克至约30微克。如以上示例性实施例所述，可以将药物置于支架内交替的孔中或以非交替方式散布。嵌入的聚合物/药物以上述方式形成。

可将本文所述的一些药剂与保持药剂活性的添加剂组合。例如，可使用包括表面活性剂、抗酸剂、抗氧化剂和去垢剂在内的添加剂来将蛋白质药物的变性和聚集作用降到最低。可使用阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或非离子表面活性剂。非离子赋形剂的例子包括但不限于：糖类，包括山梨醇、蔗糖、海藻糖；葡聚糖类，包括葡聚糖、羧甲基(CM)葡聚糖、二乙基氨基乙基(DEAE)葡聚糖；糖衍生物，包括D-葡萄糖胺酸和D-葡萄糖二乙基缩硫醛；合成的聚醚，包括聚乙二醇(PEO)和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；羧酸类，包括D-乳酸、羟基乙酸和丙酸；对疏水性界面具有亲和性的表面活性剂，包括正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、正辛基-β-D-糖苷、PEO-脂肪酸酯(例如，硬脂酸酯(myrj59)或油酸酯)、PEO-脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，Tween80，PEO-20脱水山梨糖醇单油酸酯)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，SPAN60，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、PEO-甘油基-脂肪酸酯；甘油基脂肪酸酯(例如，甘油基单硬脂酸酯)、PEO-烃-醚(例如，PEO-10油基醚)；tritonX-100；以及芦布若尔。离子型除垢剂的例子包括但不限于：脂肪酸盐，包括硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂酸锌；磷脂，包括卵磷脂和磷脂酰胆碱；(PC)CM-PEG；胆酸；十二烷基硫酸钠(SDS)；多库酯(AOT)；和牛黄胆酸。

根据另一个示例性实施例，除了沉积在孔或开口内的一种或多种治疗剂外，本文所述的支架或管腔内架还可涂覆有抗血栓形成剂。在一个示例性实施例中，可将支架制成其内带有开口，且在添加或沉积其他治疗剂进入开口之前，可将带有或不带有载体媒介物(聚合物或聚合物基质)的抗血栓形成剂固定至支架或其一部分。在该示例性实施例中，支架的腔内表面和腔外表面以及开口壁的表面可涂覆有抗血栓形成剂或涂层。在一个备选的示例性实施例中，可首先用抗血栓形成剂或涂层涂覆支架，然后再制造开口。在该示例性实施例中，仅腔内表面和腔外表面具有抗血栓形成剂或涂层，而开口壁并不具有抗血栓形成剂或涂层。在所有这些实施例中，可将任意数目的抗血栓形成剂固定至整个支架或其部分。另外，还可利用任意数目的已知技术将抗血栓形成剂固定至支架，例如，与得自CordisCorporation的BxVelocity冠状动脉支架上的HEPACOAT^TM配合使用的支架。作为另一种选择，可将支架制造为带有粗糙表面纹理或具有微纹理，以独立于抗血栓涂层增强细胞贴附及内皮化作用，或与抗血栓形成涂层一起增强细胞贴附及内皮化作用。另外，可将任意数目的治疗剂沉积在开口内，且可在支架的不同区域内使用不同的药剂。

现在参见图22A、图22B和图22C，在此示出了支架的一部分的图示。

如图22A所示，支架17900包括多个大致圆形的开口17902。在该示例性实施例中，多个大致圆形的开口17902延伸穿过支架17900的壁。换句话讲，多个大致圆形的开口17902从支架17904的腔外表面延伸至支架17906的腔外表面，其中壁厚被限定为腔内表面与腔外表面之间的距离。然而在其他实施例中，开口不必延伸穿过支架17900的壁。例如，开口或容器可从腔内表面或腔外表面或从这两者部分地延伸出来。图22A中的支架17900具有未处理过的表面17904和17906以及空开口17902。

在图22B中，至少一个表面涂有治疗剂17908。该治疗剂优选地包含抗血栓形成剂，例如肝素；但也可以采用任何抗血栓形成剂。可将抗血栓形成剂用如上简述的任何技术固定。在该示例性实施例中，腔外表面和腔内表面都具有固定至其上的抗血栓形成剂。另外，由于该结合处的多个大致圆形的开口17902是空的，所以开口17902的壁也可能有一些抗血栓形成剂固定在其上。固定至开口17910的壁的抗血栓形成剂的量取决于药剂固定的方式。例如，如果药剂通过浸涂法来固定，则开口壁上所固定的药剂将多于利用喷涂技术所固定的药剂。如本文所述，在该示例性实施例中，所有暴露表面都固定有大量的抗血栓形成剂涂层。然而，在备选的示例性实施例中，仅特定表面可固定有抗血栓形成剂。例如，在一个示例性实施例中，仅将与血液接触的表面用抗血栓形成剂处理。在又一个备选的示例性实施例中，一个表面或两个表面都可涂覆有抗血栓形成剂，而开口壁不涂覆抗血栓形成剂。这可以多种方式来实现，包括在涂覆之前塞住开口或在固定抗血栓形成剂后再形成开口。

图22C示出了根据该示例性实施例的完整支架。如该图所示，多个大致圆形的开口17902填充有用于治疗血管疾病(例如，再狭窄和炎症)或本文所述的任何其他疾病的一种或多种治疗剂。每个开口17902都可填充如上文详述的同种治疗剂或不同药剂。如图中所示，这些不同药剂17912、17914和17916以特定的图案来使用；然而，如上文详细描述的，任何组合都是可行的，并且采用不同浓度的单种药剂也是可行的。可以任何适合的方式将这些药物(例如雷帕霉素)沉积在开口17902中。用于沉积药剂的技术包括微量移液和/或喷墨填充方法。在一个示例性实施例中，可填充药物使得开口内的药物和/或药物/聚合物基质在支架表面的水平之下，从而不与周围组织发生接触。作为另一种选择，也可填充开口使得药物和/或药物/聚合物基质可接触周围的组织。另外，如果利用多种药物，可以最大的灵活性来设计每种药物的总剂量。另外，可单独地控制每种药物的释放速率。例如，两端附近的开口可含有较多的药物，以便治疗边缘再狭窄。

根据该示例性实施例中，孔口或开口不仅可构造成用于实现最为有效的药物疗法，还可构造成用于在不同药物之间形成物理隔离。该物理隔离可有助于防止药剂发生相互作用。

根据另一个示例性实施例，可以将具有逐层布置的立体定向聚合物的聚合物构造作为与医疗装置结合使用的药物或治疗剂储库型载体或涂层。如本文所用的医疗装置是指本文所述用于局部或区域给药的任何装置。基本上，这种聚合物构造可与本文所述的任何治疗剂或其组合、与本文所述的任何药物递送装置以及与本文所述的任何可植入医疗装置一起使用。此外，如上所示，该聚合物构造可以作为涂层，用于涂覆可植入医疗装置的某些或全部表面，或者作为载体，用于填充可植入医疗装置内的容器。该聚合物构造可以采取多种形式，下文将对此进行详细描述。

在一个示例性实施例中，该构造由具有不同旋光度的、化学性质相同的、可生物降解的聚合物的交替层形成。在该示例性实施例中，可生物降解的聚合物为聚(D-乳酸)(PDLA)和聚(L-乳酸)(PLLA)。聚(D-乳酸)由立体定向RR-丙交酯二聚体通过催化剂合成，该催化剂在开环聚合(ROP)过程中保持手性构型。相反，聚(L-乳酸)则由SS-丙交酯二聚体经ROP过程合成。ROP条件是相关领域的技术人员已知的。这些彼此接近的交替层形成相比局部和区域递送药物和/或治疗剂效果更佳的立体络合物。换句话讲，两种化学性质相同、物理性质不同的立体定向聚合物使得治疗剂的稳定性和释药控制范围更广。此外，通过改变这些立体络合的可生物降解聚合物的流变性可使这些材料密度更大，并且在实现与非立体络合聚合物相同或更佳效果的同时，可以使用更薄的涂层厚度以及分子量可能更小的聚合物。这些更薄的涂层优选地应当改善涂层的长期生物相容性并缩短再吸收时间。基本上，分层的聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)可以就地形成以下立体络合物，其通过更少的药物载体基质更好地控制治疗剂的药物释放动力学。

通过在适当条件下混合不同化学组成的聚合物，可以形成聚合物-聚合物络合物。这些络合物包括聚阳离子与聚阴离子之间的聚合电解质络合物、聚(羧酸)与聚醚或多羟基化合物之间的氢键络合物以及聚合物供体与受体之间的电荷转移络合物。然而，对于可在组成相同但立体结构不同的聚合物之间发生的络合物形成，已知的例子很有限。第一个这类确信的络合物由Ikada，Y.等人于1987年在聚(L-乳酸)和聚(D-乳酸)之间发现，参见SterocomplexformationBetweenEnantiomericpoly(lactides)，Marcomolecter，1987，20，904-906(聚丙交酯对映体之间的立体络合物形成，《高分子》，1987年，第20卷第904-906页)。已经知道，由D，L-丙交酯制成的聚合物为无定形、非旋光的，而由L-丙交酯和D-丙交酯制成的聚合物则为部分结晶和旋光的。L-丙交酯聚合物比D-丙交酯聚合物具有更好的结晶性和更大的疏水性，并因此降解速度也更慢。Ikada的研究还表明，当把等摩尔的聚(L-乳酸)和聚(D-乳酸)混合时，聚合物共混物具有230℃的单一熔点，其高于两种物质中任一种的熔点(约180℃)。由如图23A所示的SS-丙交酯制成的聚(L-丙交酯)的晶体结构由左手螺旋链构成，由如图23B所示的RR-丙交酯制成的聚(D-丙交酯)具有右手螺旋晶体结构。图23C示出了内消旋丙交酯，其在聚合时会形成无定形、外消旋的聚合物。

当将这些丙交酯二聚体用于合成立体定向聚丙交酯(如图24所示的聚(L-丙交酯)和图25所示的聚(D-丙交酯))时，Ikada等人的发现可具有重要的意义。鉴于本文所述的原因，聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)之间形成的立体络合物可以在使用相对较少的载体或较薄的涂层或任选的较小分子量的情况下更有效地控制药物洗脱。聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)之间形成的立体络合物可以实现更高的物理稳定性，原因在于其所产生的较高熔点，并且也可以更好地保存其内所含的一种或多种治疗剂。此外，与较高分子量的各种聚合物相比，立体络合物中采用的聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)的较低分子量有可能导致更短的再吸收时间和更好的生物相容性。

利用聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)的这种立体络合物的一个示例性方法包括：将其中一种立体定向的光学纯聚乳酸与治疗剂或药剂组合混合，然后利用普通涂布方法(例如喷涂)涂布到医疗装置的至少一部分表面上。可以采用任何类型的涂布技术，例如本文所述的那些。下一步骤涉及将另一种立体定向的光学纯聚乳酸(具有相反旋光度)与治疗剂或药剂组合混合，然后涂布到前一层的顶部，任选地当前一层还是“湿”的时候。这些立体定向性相反的聚合物将就地键合以形成立体络合物，并将治疗剂或治疗剂组合保持在适当位置，以用于局部或区域给药。上述方法可重复任意次数，直到达到合适的治疗剂或治疗剂组合水平。可以涂布这两种旋光聚合物中的任意一种或其组合的顶层或涂层，以进一步调控治疗剂或药剂组合从涂层释放的速率。

该方法可以采用本文所述的任何治疗剂或其组合并通过本文所述的任何涂布技术施加到本文所述的任何医疗装置的一个或多个表面的至少一部分上。此外，上述方法可以采用治疗剂或不采用治疗剂。

在一个备选的示例性实施例中，可以在将每一层涂布到装置上之后添加治疗剂，而不是与聚合物层混合在一起。

在又一个备选的示例性实施例中，可以将上述光学纯聚丙交酯和/或治疗剂的组合混合并沉积到医疗装置内部的容器(例如孔)内，以获得逐层治疗剂首选构型。

参见图26A、图26B和图26C，图中示出了利用逐层交替的聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)的示例性涂覆或沉积方案，其中在交替层之间任选地散布一种或多种治疗剂。具体地讲，在图26A中，示出了医疗装置的区段11102，其上具有逐层立体络合涂层。在该示例性实施例中，一种或多种第一治疗剂11104与聚(D-乳酸)11106混合并固定到医疗装置的区段11102的表面上。包含聚(L-乳酸)11108的第二层固定到第一层上，从而形成逐层构造的基本构件。特别需要注意的是，可以使用具有相同或不同治疗剂1110的附加层，只要采用化学性质相同但物理性质不同的聚合物。如图所示，一种或多种附加的治疗剂11110固定到聚合物构件层上，然后包含聚(D-乳酸)11106和聚(L-乳酸)11108的第二聚合物构件层固定到其上。

图26B示出了其中沉积有逐层立体络合涂层的医疗装置的区段11114中的容器11112。在该示例性实施例中，采用标准沉积方法(如喷墨)铺设由聚(D-乳酸)11116和聚(L-乳酸)11118组成的第一底部障壁层。可以将聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)预混在常用溶剂中，并沉积到容器中，然后继续沉积，以形成立体络合障壁层。聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)的量优选地大致相同。随后，将与一种治疗剂11120或多种治疗剂组合11120混合在一起的聚(D-乳酸)11116沉积到容器中，然后沉积聚(D-乳酸)11118，就地形成立体络合物和药物聚合物基质。可以将任选地与相同或不同治疗剂11122混合的聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)立体络合物的第二层沉积到第一层上，再次形成逐层构造。此类交替的层可以重复多次。可以沉积包含聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)1118的任选的顶部障壁层，以调控从容器顶面的药物释放。

如上文所述，可将一种或多种治疗剂与聚合物混合，或者只是沉积或涂覆在聚合物之间。

图26C示出了聚(D-乳酸)11130与聚(L-乳酸)11132的逐层沉积，其用作医疗装置的区段11126表面上的一种治疗剂或多种治疗剂组合11128的药物扩散屏障。

图27A和图27B示出了使用同时包含聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)(摩尔比大致为1∶1)的聚合物溶液11202的涂覆或沉积方案，其中溶液内任选地分散有一种或多种治疗剂11204，并固定到装置的表面11206上或沉积在装置的容器11208中。

根据另一个示例性实施例，本发明涉及具有上文所述的容器的血管双药物洗脱支架，其中这些容器的一部分包含主要以腔壁或腔外方向释放西罗莫司(雷帕霉素)的组合物，这些容器的互补部分包含主要以腔内方向释放西洛他唑的组合物。更具体地讲，将双药物洗脱支架设置在患者动脉中时，西罗莫司会局部洗脱进动脉组织并治疗和缓解动脉再狭窄，而西洛他唑会洗脱进血流，并在双药物洗脱支架以及与药物洗脱支架相邻的局部动脉壁的管腔内提供抗血栓作用。抗血栓作用是双重的，也就是说，既减轻植入的双药物洗脱支架上或其附近的血栓形成，也抑制双药物洗脱支架上或其附近的血小板聚集和沉积。此外，当用双药物洗脱支架治疗患有急性心肌梗塞的患者时，西洛他唑可以为由所治疗的动脉供血的心肌组织提供心血管保护作用，例如通过限制植入支架后的“无复流”症状，通过减轻再灌注损伤和/或通过减小梗塞面积。双药物洗脱支架还可以改善具有不良愈合特性的患者的临床预后，例如患有糖尿病的患者。

在双药物洗脱支架的该示例性实施例中，容器用于从支架上定向递送两种不同的治疗剂或药物。聚合物和西罗莫司的组合物可以将西罗莫司从支架容器的一部分向腔外方向可控、持续地局部递送至患者的动脉组织。聚合物和西洛他唑的组合物可在治疗中将西洛他唑以腔内方向从支架的不同和单独的容器可控、持续地直接递送至动脉血流中，或者在将支架植入生物组织中以后递送，其中生物组织可生长，以覆盖支架的腔内表面。

特别需要注意的是，虽然本文所述的是单独和不同的容器，但也可以使用任何其他合适的定向递送机构。

图28为根据本发明的双药物洗脱支架的一部分的图解侧视图。尽管治疗剂或药物的递送模式可以针对多种不同的情况或治疗方案进行定制，但为了方便阐释，所述的相邻容器包含不同的药物。示出的双药物洗脱支架2800具有两个容器2802和2804，一个填充西罗莫司组合物2806，另一个填充西洛他唑组合物2808。

西罗莫司组合物包含西罗莫司和PLGA基质。在示例性实施例中，将162微克的西罗莫司与93微克的PLGA混合。混合和容器填充方法如下文所述。为了确保大部分西罗莫司如箭头2810所示释放到双药物支架2800的腔壁侧或腔外侧，在腔内侧上将基部结构2812用作容器2802的开口中的插塞。该基部结构2812可以包含任何合适的生物相容性材料。在示例性实施例中，基部结构2812包含PLGA。随后将详细描述基部结构2812的形成。

西洛他唑组合物包含西洛他唑和PLGA基质。在示例性实施例中，将120微克的西洛他唑与120微克的PLGA混合。混合和容器填充方法如下文所述。为了确保大部分西洛他唑如箭头2814所示释放到双药物支架2800的腔内侧，在腔外侧上将顶盖结构2816用作容器2804的开口中的插塞。该顶盖结构2816可以包含任何合适的生物相容性材料。在示例性实施例中，顶盖结构2816包含PLGA。随后将详细描述顶盖结构2816的形成。

上述药物和聚合物的总量是针对3.5毫米×17毫米尺寸的支架而言的。每种药物的剂量范围随后将进行详细描述。此外，聚合物重量是基质中的聚合物加上基座或顶盖结构中的聚合物的总和。使用的聚合物的量也在随后进行详细说明。

如上文所述，可以多种方式填充或装载支架的容器。在示例性实施例中，以两个单独和连续的步骤将组合物填充到容器孔或容器中，包括首先将流体填充溶液组合物沉积到容器中，然后蒸发大部分(如果不是基本上全部的话)填充溶液溶剂。没有溶剂是理想的情况。上文所述的根据本发明的组合物为从填充溶液组合物中除去基本上全部(优选全部)溶剂后在容器中留下的固体材料。

用于形成包含西罗莫司的固体组合物的流体组合物包含：生物可再吸收性或生物吸收性聚合物，优选地为丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA聚合物)；合适的溶剂，如二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；西罗莫司以及任选的稳定剂或抗氧化剂(如BHT)。优选的是，沉积步骤中用于形成最终西罗莫司组合物的流体填充溶液组合物中的至少一者包含BHT。BHT的替代物包括丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸酯(如没食子酸丙酯)或抗坏血酸酯(如抗坏血酸棕榈酸酯)。BHT是优选的，这是由于其在稳定西罗莫司方面的高效力、低毒性以及疏水性。BHT以与西罗莫司大致相同的速率从容器中洗脱，所以BHT总是与西罗莫司一起存在。DMSO和NMP的替代物包括二甲基乙酰胺(DMAc)或二甲基甲酰胺(DMF)。DMSO是优选的，因为西罗莫司在存在DMSO的情况下更稳定。

顺序沉积的每种流体组合物可以包含相同的成分，或者可以用包含不同成分的填充溶液制备顺序填充溶液。优选的是，第一系列的填充溶液沉积物只包含聚合物和溶剂，在每个填充步骤后将其干燥。通过方法的该部分可形成或构建基部结构2812。基部结构2812形成后，添加后续的包含聚合物、溶剂、西罗莫司和优选的BHT的溶液，也在每个填充步骤后将其干燥。该制造工序将形成容器组合物，其中在容器的腔内侧区域中具有较低浓度的西罗莫司，而在每个容器的腔壁侧区域中具有相对更高浓度的西罗莫司。与腔壁侧相比，上文详述的此类构型可使到腔内侧的药物洗脱路径更长或阻力更大，并理应使得将基本上所有的西罗莫司都递送到支架的腔壁侧，并进入动脉组织。换句话讲，主要以腔壁方向递送西罗莫司的容器部分将具有以下设计：支架腔内表面上或其附近的容器的体积将主要由聚合物和微量的西罗莫司组成，而腔壁表面处或其附近的相同容器的体积将主要由西罗莫司和微量的聚合物组成。

容器内的西罗莫司组合物优选地包含西罗莫司、生物吸收性聚合物、稳定剂和溶剂，并彼此成一定的比例。优选的是，可从药物洗脱支架获得的西罗莫司的总剂量或量为每平方毫米动脉组织面积0.6到3.2微克，其中动脉组织的面积被定义为理论圆柱体的表面积，其直径和长度为布置在动脉中的膨胀支架的直径和长度。更优选的是，可从药物洗脱支架获得的西罗莫司的总剂量或量为每平方毫米动脉组织0.78到1.05微克。

如上文所述，组合物中使用的生物吸收性聚合物包括PLGA。更优选地，组合物包含以下PLGA聚合物，其中聚合物链中丙交酯与乙交酯残基(L∶G)的摩尔比为约85∶15至约65∶35。甚至更优选地，组合物包含以下PLGA聚合物，其中聚合物链中丙交酯与乙交酯残基(L∶G)的摩尔比为约80∶20至约70∶30。PLGA应优选地具有约0.3至约0.9范围内的本征粘度。甚至更优选地，PLGA应具有约0.6至约0.7范围内的本征粘度。西罗莫司与PLGA的重量比率(用D/P比率表示)优选地在约50/50至约70/30的范围内，还更优选地在约54/46至约66/34的范围内。所有比率都为总量百分比。作为另外一种选择，西罗莫司与PLGA的相对重量比可以用标准化形式D∶P表示。因此，优选的D∶P比率在约1∶0.4至约1∶1.2的范围内，还更优选地在约1∶0.52至约1∶0.85的范围内。

如上文所述，西罗莫司组合物优选地包含BHT，即丁基化羟基甲苯。BHT的添加量优选地为西罗莫司量的约1重量％至约3重量％。甚至更优选地，BHT的添加量为西罗莫司量的约1.2重量％至约2.6重量％。

为了制备上文所述的用于填充的组分溶液，需要合适的溶剂。二甲基亚砜(DMSO)是优选的溶剂，其用量范围优选地为西罗莫司重量的约1重量％至约20重量％。甚至更优选地，DMSO的用量范围为西罗莫司重量的约1重量％至约15重量％。甚至还要优选地，DMSO的用量范围为西罗莫司重量的约4重量％至约12重量％。

用于形成包含西洛他唑的固体组合物的流体组合物包含：生物可再吸收性或生物吸收性聚合物，优选地为丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA聚合物)；合适的溶剂，如DMSO或NMP；以及西洛他唑。该组合物中可以使用相同的DMSO和NMP替代物，但再次申明DMSO是优选的。

顺序沉积的每种流体组合物可以包含相同的成分，或者可以用包含不同成分的填充溶液制备顺序填充溶液。优选的是，第一系列的填充溶液沉积物包含聚合物、西洛他唑和溶剂，在每个填充步骤后将其干燥，最后系列的填充溶液只包含聚合物和溶剂，也在每个填充步骤后将其干燥。该方法可形成或构建顶盖结构2816。该制造工序将形成容器组合物，其中在容器的腔壁侧区域中具有较低浓度的西洛他唑，而在每个容器的腔内侧区域中具有相对更高浓度的西洛他唑。与腔内侧相比，上文详述的此类构型可使到腔壁侧的药物洗脱路径更长或阻力更大，并理应使得将基本上所有的西洛他唑都递送到支架的腔内侧，并进入血流和/或动脉组织。换句话讲，主要以腔内方向递送西洛他唑的容器部分将具有以下设计：支架腔壁表面上或其附近的容器的体积将主要由聚合物和微量的西洛他唑组成，而腔内表面处或其附近的相同容器的体积将主要由西洛他唑和微量的聚合物组成。

容器内的西洛他唑组合物优选地包含西洛他唑、生物吸收性聚合物和溶剂，并彼此成一定的比例。优选的是，可从药物洗脱支架获得的西洛他唑的总剂量或量为每平方毫米动脉组织面积0.4到2.5微克，其中动脉组织的面积被定义为理论圆柱体的表面积，其直径和长度为布置在动脉中的膨胀支架的直径和长度。更优选的是，可从药物洗脱支架获得的西洛他唑的总剂量或量为每平方毫米动脉组织0.56到1.53微克。

如上文所述，组合物中使用的生物吸收性聚合物包括PLGA。更优选地，组合物包含PLGA以下聚合物，其中聚合物链中丙交酯与乙交酯残基(L∶G)的摩尔比为约90∶10至约25∶75。甚至更优选地，组合物包含以下PLGA聚合物，其中聚合物链中丙交酯与乙交酯残基(L∶G)的摩尔比为约80∶20至约45∶55。PLGA应优选地具有约0.1至约0.9范围内的本征粘度。甚至更优选地，PLGA应具有约0.4至约0.7范围内的本征粘度。西洛他唑与PLGA的重量比率(用D/P比率表示)优选地在约35/65至约95/5的范围内，还更优选地在约47/53至约86/14的范围内。所有比率都为总量百分比。作为另外一种选择，西洛他唑与PLGA的相对重量比可以用标准化形式D∶P表示。因此，优选的D∶P比率在约1∶0.05至约1∶2.0的范围内，还更优选地在约1∶0.16至约1∶1.20的范围内。

为了制备上文所述的用于填充或装载的组分溶液，需要合适的溶剂。二甲基亚砜(DMSO)是优选的溶剂，其用量范围优选地为西洛他唑重量的约0.01重量％至约20重量％。甚至更优选地，DMSO的用量范围为西洛他唑重量的约1重量％至约15重量％。甚至还要优选地，DMSO的用量范围为西洛他唑重量的约3重量％至约12重量％。

如本文所述，可以用任何合适的生物相容性材料加工支架。在该示例性实施例中，支架优选地用钴-铬合金制成。此外，PLGA中聚合物的比率可以变化。例如，PLGA可以具有约100∶0至约0∶100，更优选地约50∶50至约85∶15，还更优选地约60∶40至约80∶20的L∶G比率。

本发明的双药物洗脱支架的独特设计或构造可提供西罗莫司与西洛他唑完全独立的洗脱速率。此外，该独特构造可使得主要以腔壁或腔外方向递送西罗莫司，而主要以腔内方向递送西洛他唑。

参见图29，图中示出了30天内每种药物的体内累计释药百分比。曲线2902表示西洛他唑的释药特性，而曲线2904表示西罗莫司的释药特性。图30为每种药物的体内释药量(微克)的图示。曲线3002表示西洛他唑的释药特性，而曲线3004表示西罗莫司的释药特性。图中的曲线示出了两种药物彼此独立地洗脱，其之间具有极小的交互作用或基本上没有交互作用。在第三十(30)天的时间点观察到两种药物约百分之六十(60)至七十(70)的洗脱。由于药物在各自容器中的量(重量)不同，因此在第三十(30)天西罗莫司的释药总量高于西洛他唑的释药总量。

特别需要注意的是，可以用多种方式表示每种药物的装载量或剂量，包括上文所述的那些方式。在优选的示例性实施例中，剂量范围可以表示为基于标准的3.5mm×17mm支架尺寸的嵌套的绝对药物重量范围。这样，剂量范围将与支架尺寸和容器数量成比例。例如，在支架尺寸为3.5mm×17mm时，孔或容器的数量为585个。在其他示例性实施例中，对于给定尺寸的支架，其容器的数量可以如下：2.5mm×8mm支架为211个容器，3.0mm×8mm支架为238个容器，3.5mm×8mm支架为290个容器，2.5mm×12mm支架为311个容器，3.0mm×12mm支架为347个容器，3.5mm×12mm支架为417个容器，2.5mm×17mm支架为431个容器，3.0mm×17mm支架为501个容器，2.5mm×22mm支架为551个容器，3.0mm×22mm支架为633个容器，3.5mm×22mm支架为753个容器，2.5mm×28mm支架为711个容器，3.0mm×28mm支架为809个容器，3.5mm×28mm支架为949个容器，2.5mm×33mm支架为831个容器，3.0mm×33mm支架为963个容器，3.5mm×33mm支架为1117个容器。本文给定的剂量范围将涵盖20％/80％至80％/20％的含西罗莫司容器与含西洛他唑容器的容器比率。3.5mm×17mm支架上的西罗莫司装载量或剂量可以在约30微克至约265微克，更优选地约130微克至约200微克，甚至更优选地约150微克至约180微克的范围内。特别需要注意的是，这些均为示例性的尺寸和容器数量。同一3.5mm×17mm支架上的西洛他唑的装载量或剂量可以在约50微克至约200微克，更优选地约90微克至约200微克，甚至更优选地约100微克至约150微克的范围内。如上文所述，剂量范围将与支架尺寸和容器数量成比例。这些剂量是针对最终的无菌支架产品而言的。

可以用本发明的双药物洗脱支架治疗多种上文所述的病态，包括再狭窄、血栓症、急性心肌梗塞、再灌流损伤、毛细管无复流症状、缺血性相关病症，和/或加强糖尿病患者对西罗莫司抗再狭窄作用的响应。除了使用西罗莫司和西洛他唑外，也可以在装置中添加其他药物。例如，如上文所述，可以添加抗血栓形成剂，如肝素。可以涂层的形式包含其他药物，或将其他药物包含在容器中。特别需要注意的是，可以用任何数量的药物和容器组合以及涂层定制适合具体疾病状态的装置

本文所使用的雷帕霉素包括：雷帕霉素以及所有类似物、衍生物和与FKBP12结合的缀合物以及与雷帕霉素具有相同药理学性质(包括抑制TOR)的其他亲免疫因子。其他西洛他唑类药物包括米力农、维司力农、依诺昔酮、匹莫苯、氨力农、西洛酰胺、沙特力农、莫他匹酮、利沙齐农、伊马唑旦、Pletal、Primacor、AmrinoneLactate(乳酸氨利酮)和美立苯旦。

特别需要注意到是，也可定制释药持续时间。例如，西罗莫司的体外释放可以为约7至约120天，还更优选地为约14至约90天，而西洛他唑的体外释放可以为约5至约61天。可以定制每种不同药物的释药状态。

尽管所示出并描述的据信是最为实用和优选的实施例，但显然，对所述和所示的具体设计和方法的变更对本领域中的技术人员来说不言自明，并且可使用这些变更形式而不脱离本发明的精神和范围。本发明并非局限于所述和所示的具体构造，而是应该理解为与落入所附权利要求书的范围内的全部修改形式相符。

Claims (6)

1.一种药物递送装置，包括：

可植入的管腔内架，所述管腔内架具有腔内表面和腔外表面；

多个位于所述管腔内架中的通孔开口，各所述通孔开口具有一个选自以下的药剂和障壁组合以使得所述多个开口的至少一个包含mTOR抑制剂组合物和基部结构并且所述多个开口的至少另一个包含磷酸二酯酶III抑制剂组合物和顶盖结构：

mTOR抑制剂组合物和被构造为允许所述mTOR抑制剂组合物中的mTOR抑制剂基本上以腔外方向洗脱的基部结构，所述mTOR抑制剂组合物包含与所述mTOR抑制剂组合的聚合物，并且所述基部结构包含聚合物层且不含mTOR抑制剂；以及

磷酸二酯酶III抑制剂组合物和被构造为允许所述磷酸二酯酶III抑制剂组合物中的磷酸二酯酶III抑制剂基本上以腔内方向洗脱的顶盖结构，所述磷酸二酯酶III抑制剂组合物包含与磷酸二酯酶III抑制剂组合的聚合物，并且所述顶盖结构包含聚合物层且不含磷酸二酯酶III抑制剂。

2.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中所述mTOR抑制剂组合物包含雷帕霉素组合物。

3.根据权利要求2所述的药物递送装置，其中所述雷帕霉素组合物包含西罗莫司组合物。

4.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中所述磷酸二酯酶III抑制剂组合物包含西洛他唑。

5.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中所述磷酸二酯酶III抑制剂组合物包含米力农、维司力农、依诺昔酮、匹莫苯旦和美立苯旦中的至少一者。

6.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中所述可植入的管腔内架包括支架。