MX2007008324A - Composicion farmaceutica que comprende la combinacion de un agente antidepresivo y un agente ansiolitico para el control y tratamiento de trastornos depresivos. - Google Patents

Abstract

La presente invención esta relacionada con una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de 5-HT, como lo es el principio activo: Sertralina y un agente ansiolítico perteneciente al grupo de las triazolobenzodiazepinas, como lo es el principio activo: Alprazolam, los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral en forma de cápsulas o tabletas, misma que está indicada para el control y tratamiento de enfermedades tales como: trastornos depresivos y patologías relacionadas.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE LA COMBINACIÓN UN AGENTE ANTIDEPRESIVO Y UN AGENTE ANSIOLITICO PARA EL CONTROL Y TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEPRESIVOS.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención es aplicada en la industria farmacéutica y describe una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptura de 5-HT, tal como lo es el principio activo: Sertralina y un agente ansiolítico perteneciente al grupo de las triazolobenzodiazepinas , como lo es el principio activo: Alprazolam; los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación, misma que esta indicada para el control y tratamiento de los trastornos depresivos y patologías relacionadas. La combinación de los principios activos antes mencionados produce un mayor efecto sinérgico cuando son administrados en conjunto en una sola unidad de dosis a diferencia de cuando éstos se administran de forma independiente, generando beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos formulados, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción, mayor eficacia del efecto terapéutico, menores riesgos de interacción entre los fármacos a nivel hepático y menores riesgos de que se presenten eventos adversos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Organización Mundial de la Salud define a la depresión como el mas común de los trastornos mentales. Afecta alrededor de 340 millones de personas en todo el mundo, con una prevalencia del 15 al 25%, siendo mayor en mujeres. La etiología de la depresión es multifactorial y las causas pueden dividirse en: biológicas, genéticas y psicosociales . La teoría biológica menciona alteraciones de las aminas biogénicas, trastornos de la noradrenalina (disminución) , serotonina (disminución) , dopamina (disminución) y el GABA (disminución) ; además de alteraciones neuroendocrinas como trastornos en el eje adrenal y en el eje tiroideo. La teoría genética menciona que es de 1 a 1.5 veces mas probable en los parientes de ler. grado de los pacientes que sufren trastornos del estado de ánimo que sufran el mismo trastorno. La teoría psico-social se asocia a sucesos vitales y factores estresantes .

La depresión es una enfermedad tratable. Muchos creen erróneamente que la depresión es normal en personas mayores, adolescentes, mujeres menopáusicas , madres primerizas o en personas que padecen enfermedades crónicas, pero éste es un concepto equivocado, no importa la edad, el sexo o la situación, la depresión nunca es algo normal. Cualquier persona que experimente síntomas depresivos debe ser diagnosticada y tratada para revertir su condición. La depresión es un trastorno afectivo que varía desde: bajas transitorias del estado de ánimo que son características de la vida misma, hasta el síndrome clínico, de gravedad y duración importante con signos y síntomas asociados, marcadamente distintos a la normalidad. Al igual que en otras enfermedades, existen varios tipos de trastornos depresivos. Los tres tipos de depresión más comunes son: Trastorno Depresivo Mayor, Trastorno Distímico y Trastorno Bipolar. En cada uno de estos tres tipos de depresión, el número, la gravedad y la persistencia de los síntomas varían. El Trastorno Depresivo Mayor se caracteriza por una combinación de síntomas, los cuales son descritos a continuación, que interfieren con la capacidad para realizar las actividades diarias del individuo (trabajar, estudiar, dormir, comer) y disfrutar de actividades que antes le eran placenteras .

El Trastorno Distímico es un tipo de depresión menos grave, incluye síntomas crónicos (a largo plazo) que no incapacitan tanto; sin embargo, interfieren con el funcionamiento y el bienestar del individuo. La característica esencial de este trastorno es un estado de ánimo crónicamente depresivo que está presente la mayor parte del día de la mayoría de los días durante al menos 2 años. Muchas personas con distimia también pueden padecer de episodios depresivos severos en algún momento de su vida. El Trastorno Bipolar es otro tipo de depresión que no es tan frecuente como los otros trastornos depresivos . El trastorno bipolar se caracteriza por cambios cíclicos en el estado de ánimo: fases de ánimo elevado o eufórico (manía) y fases de ánimo bajo (depresión) . Los cambios de estado de ánimo pueden ser dramáticos y rápidos, pero más a menudo son graduales. Cuando una persona está en la fase depresiva del ciclo, puede padecer de uno, de varios o de todos los síntomas del trastorno depresivo. Cuando está en la fase maníaca, la persona puede estar hiperactiva, hablar excesivamente y tener una gran cantidad de energía. La manía a menudo afecta la manera de pensar, el juicio y la manera de comportarse con relación a los otros. Puede llevar a que la persona se meta en graves problemas y en situaciones embarazosas, en la fase maníaca el individuo puede sentirse feliz o eufórico, tener proyectos grandiosos, tomar decisiones de negocios descabelladas e involucrarse en aventuras o fantasías románticas . No todos los individuos experimentan la depresión de la misma manera, los síntomas varían según las personas. La depresión puede ser calificada como leve, moderada o grave dependiendo de la cantidad y gravedad de sus síntomas . Los síntomas del Trastorno Depresivo Mayor son: estado de ánimo triste, ansioso o "vacío" en forma persistente, sentimientos de desesperanza y pesimismo, sentimientos de culpa, inutilidad y desamparo, pérdida de interés o placer en pasatiempos y actividades que antes se disfrutaban, incluyendo la actividad sexual, disminución de energía, fatiga, agotamiento, sensación de estar "en cámara lenta", dificultad para concentrarse, recordar y tomar decisiones, insomnio, despertarse más temprano o dormir más de la cuenta, pérdida de peso, apetito o ambos, o por el contrario comer más de la cuenta y aumento de peso, pensamientos de muerte o suicidio o intentos de suicidio, inquietud, irritabilidad, síntomas físicos persistentes que no responden al tratamiento médico, como dolores de cabeza, trastornos digestivos y otros dolores crónicos. Las características asociadas al Trastorno Distímico son parecidas a las de un episodio depresivo mayor. Los síntomas más frecuentemente encontrados en el trastorno distímico son: sentimientos de incompetencia, pérdida generalizada de interés o placer, aislamiento social, sentimientos de culpa o tristeza referentes al pasado, sentimientos subjetivos de irritabilidad o ira excesiva, descenso de la actividad, la eficiencia y la productividad. En los niños, el trastorno distímico parece presentarse por igual en ambos sexos y provoca frecuentemente un deterioro del rendimiento escolar y de la interacción social. En general, los niños y adolescentes con un trastorno distímico están irritables e inestables, además de tristes. Tienen una baja autoestima, escasas habilidades sociales y son pesimistas. En los adultos, las mujeres son dos o tres veces más propensas que los varones a presentar un trastorno distímico. El Trastorno Bipolar produce cambios de ánimo patológicos, de manía a depresión, con una tendencia a recurrir y a desaparecer espontáneamente . Tanto los episodios maníacos como los depresivos pueden predominar y producir algunos cambios en el estado de ánimo, o los patrones de cambios del estado de ánimo pueden ser cíclicos, comenzando a menudo con una manía que termina en una depresión profunda. A algunos individuos se las denomina "cicladores rápidos" , porque su ánimo puede cambiar varias veces en un día. Otros presentan lo que se llama "estados mixtos", en donde los pensamientos depresivos pueden aparecer en un episodio de manía o viceversa. Cuando el trastorno bipolar se presenta en niños, generalmente aparece en su forma mixta. Durante la fase depresiva el paciente presenta: pérdida de la autoestima, ensimismamiento, sentimientos de desesperanza o minusvalía, sentimientos de culpabilidad excesivos o inapropiados , fatiga (cansancio o aburrimiento) que dura semanas o meses, lentitud exagerada (inercia) , somnolencia diurna persistente, insomnio, problemas de concentración, fácil distracción por sucesos sin trascendencia, dificultad para tomar decisiones, pérdida del apetito, pérdida involuntaria de peso, pensamientos anormales sobre la muerte, pensamientos sobre el suicidio, planificación de suicidio o intentos de suicidio, disminución del interés en las actividades diarias, disminución del placer producido por las actividades cotidianas . En la fase maníaca se presentan: exaltación del estado de ánimo, aumento de las actividades orientadas hacia metas, ideas fugaces o pensamiento acelerado, autoestima alta, menor necesidad de dormir, agitación, logorrea (hablar más de lo usual o tener la necesidad de continuar hablando) , incremento en la actividad involuntaria (es decir, caminar de un lado a otro, torcer las manos) , inquietud excesiva, aumento involuntario del peso, bajo control del temperamento, patrón de comportamiento de irresponsabilidad extrema, aumento en la actividad dirigida al plano social o sexual, compromiso excesivo y dañino en actividades placenteras que tienen un gran potencial de producir consecuencias dolorosas (andar en fiestas, tener múltiples compañeros sexuales, consumir alcohol y otras drogas), creencias falsas (delirios), alucinaciones. Los síntomas maníacos y depresivos se pueden dar simultáneamente o en una sucesión rápida en la denominada fase mixta. El humor deprimido, la tristeza patológica y la pérdida de interés o satisfacción en casi todas las actividades son los síntomas clave de la depresión. Los pacientes pueden comentar que se sienten tristes, desesperanzados, sumidos en la melancolía. El trastorno depresivo mayor se caracteriza por uno o más episodios depresivos mayores, que se mantienen durante al menos 2 semanas, en donde el estado de ánimo depresivo o la pérdida de interés o satisfacción en casi todas las actividades se acompañan de al menos otros cuatro síntomas de depresión. La característica esencial de un trastorno depresivo mayor es la manifestación de un cuadro clínico caracterizado por uno o más episodios depresivos mayores sin historia de episodios maníacos, mixtos o hipomaníacos . Para realizar el diagnóstico de un trastorno depresivo mayor no se tienen en cuenta los episodios de trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias (debidos a los efectos fisiológicos directos de una droga, un medicamento o la exposición a un tóxico) , ni los trastornos del estado de ánimo debidos a enfermedad médica. Además, los episodios no se explican mejor por la presencia de un trastorno esquizoafectivo y no están superpuestos a una esquizofrenia, un trastorno esquizofreniforme , un trastorno delirante o un trastorno psicótico no especificado. El trastorno distímico se caracteriza por al menos 2 años en los que ha habido más días con estado de ánimo depresivo que sin él, además de estar acompañado de otros síntomas depresivos que no cumplen los criterios para un episodio depresivo mayor. En algunos individuos con episodios depresivos leves la actividad puede parecer normal, pero a costa de un esfuerzo muy importante. Los pacientes describen con frecuencia los síntomas con un dolor emocional en forma de agonía, siendo común que en ocasiones el individuo manifieste incapacidad para llorar. Dos tercios de los pacientes que sufren de depresión se plantean el suicidio y el 15% llega a cometerlo. Casi todos los pacientes manifiestan una pérdida de energía que dificulta la finalización de las tareas cotidianas, empeora el rendimiento escolar y laboral, además de que disminuye la motivación para emprender nuevos proyectos. El 80% de los pacientes presenta dificultad para dormir, en especial, despertar precoz (insomnio terminal) y múltiples interrupciones del sueño. Algunos pacientes presentan hipersomnia, que sumado al aumento del apetito y ganancia de peso constituyen síntomas atípicos. La ansiedad es un síntoma común (incluye crisis de pánico) y suele complicar el tratamiento del trastorno depresivo, sumado al abuso de alcohol que suele presentarse en algunos pacientes. El 50% de los pacientes empeora en la mañana con mayor gravedad de los síntomas y se alivia a medida que pasa el día. Muchos individuos refieren o muestran una alta irritabilidad manifestada como: ira persistente, tendencia a responder a los acontecimientos con arranques de rabia, insultando a los demás o sentimiento exagerado de frustración por cosas sin importancia . En los niños mas que un estado de ánimo triste o desanimado, puede presentarse un estado de ánimo irritable o inestable. Esta forma de presentación debe diferenciarse del patrón de "niño mimado" con irritabilidad ante frustraciones . Los individuos con un episodio depresivo se presentan a menudo con llanto, irritabilidad, tristeza, rumiaciones obsesivas, ansiedad, fobias, preocupación excesiva por la salud física y quejas de dolor. Durante un episodio depresivo algunos individuos presentan crisis de angustia con un patrón que cumple los criterios del trastorno de angustia. Algunos individuos refieren problemas en las relaciones personales, interacciones sociales menos satisfactorias o problemas en la actividad sexual. La consecuencia mas grave de un episodio depresivo es la tentativa de suicidio o el suicidio consumado. El riesgo de suicidio es especialmente alto para los sujetos con síntomas psicóticos, historia de tentativa de suicidio previa, historia familiar de suicidio consumado o consumo concomitante de sustancias . Los esquemas de tratamiento incluyen el uso de antidepresivos convencionales o los correspondientes al grupo de los inhibidores selectivos de la recaptura de 5-HT; asociados o administrados en forma concomitante con triazolobenzodiazepinas . Los estudios han confirmado que los trastornos depresivos y los desórdenes de ansiedad coexisten en mas del 60% de los casos, por esta razón, muchos pacientes reciben farmacoterapia concomitante antidepresivo-ansiolítico .

SUMARIO DE LA INVENCION Con el objeto de ofrecer una alternativa farmacéutica que logre una mejor calidad de vida en los pacientes que padecen trastornos depresivos y patologías relacionadas, se llevo a cabo el desarrollo de la composición farmacéutica que a continuación se describe.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la actualidad, la mayoría de los medicamentos encontrados en el mercado para el tratamiento de los trastornos depresivos están compuestos por principios activos que se encuentran formulados de forma independiente, mismos que cumplen con una actividad terapéutica específica; sin embargo, cuando estos medicamentos se administran en forma concomitante y en las dosis que usualmente se utilizan producen efectos de interacción negativa, por sus características químicas, su metabolismo y por consecuencia por sus altas dosis, la frecuencia de las dosis y su uso a largo plazo. Por tal motivo y con el fin de suprimir todos los inconvenientes que se presentan cuando se administran los principios activos de forma independiente, es que se llevo a cabo el desarrollo de la composición farmacéutica objeto de la presente invención, la cual esta compuesta por la combinación sinérgica de un agente antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de 5-HT y un agente ansiolítico perteneciente al grupo de las triazolobenzodiazepinas ; los cuales producen un efecto terapéutico satisfactorio al ser administrados en conjunto en una sola unidad de dosificación por vía oral a diferencia de cuando estos son administrados de forma independiente, generando beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos formulados, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción, mayor eficacia del efecto terapéutico, menores riesgos de interacción entre los fármacos a nivel hepático y menores riesgos de que se presenten eventos adversos . Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son fármacos de origen sintético que actúan como bloqueadores selectivos de la recaptura neuronal de serotonina y su estructura química difiere notablemente de unas sustancias a otras. Los fármacos inhibidores de la recaptación neuronal de serotonina son moléculas muy liposolubles , se absorben eficazmente por vía oral, dif ndiéndose ampliamente por el organismo, se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas pudiendo desplazar a otros fármacos como la digoxina, salicilatos, anticoagulantes dicumarínicos y fenotiacinas , se biotransforman en el hígado, originando en algunos casos un metabolito activo con una semivida plasmática muy prolongada, la eliminación es renal, pero como estas sustancias se metabolizan en el organismo, los casos de disfunción hepática requerirán ajuste de dosis. Los metabolitos derivados de fluoxetina, paroxetina, sertralina y fluvoxamina inhiben algunas isoenzimas del citocromo P450, por lo que pueden bloquear la biotransformación de muchos f rmacos . Los fármacos inhibidores selectivos de la recaptación neuronal de serotonina se comportan como fármacos antidepresivos con una eficacia clínica similar a la de los antidepresivos tricíclicos, ya que no modifican el estado de ánimo en individuos sanos y carecen de efectos euforizantes . Tienen un periodo de latencia de 2 a 3 semanas, lo que sugiere la existencia de mecanismos receptoriales adaptativos al igual que ocurre con los antidepresivos tricíclicos. La sertralina, fluoxetina y fluvoxamina producen subsensibilidad de adrenoceptores ß, pero este efecto no se presenta con la paroxetina que es el fármaco más potente del grupo. Los inhibidores selectivos de la recaptación neuronal de serotonina no inducen desensibilización de los autorreceptores serotoninérgicos , pero facilitan la neurotransmisión serotoninérgica mediante sensibilización de los receptores 5-HT1A post-sinápticos . Los antidepresivos ISRC tienen acción analgésica, la cual esta relacionada con una facilitación de mecanismos endógenos de antinocicepción de naturaleza triptaminérgica . Los inhibidores selectivos de la recaptación neuronal de serotonina a dosis terapéuticas carecen prácticamente de efectos anticolinérgicos , antihistamínicos y adrenoliticos a y ß. Los fármacos inhibidores selectivos de la recaptación neuronal de serotonina se emplean en el tratamiento de la depresión mayor y menor, ansiedad, crisis de pánico, agorafobia, trastornos obsesivo-compulsivos , anorexia nerviosa, bulimia y síndrome de Giles de la Tourette; también se ha propuesto su empleo en el alcoholismo, ludopatías y farmacodependencia . Los inhibidores selectivos de la recaptación neuronal de serotonina son muy eficaces en todos aquellos trastornos derivados de la falta del control de los impulsos en los que se encuentra implicada la serotonina. La Sertralina es un antidepresivo perteneciente al grupo de los inhibidores selectivos de la recaptura de 5-HT. Este agente carece casi por completo de actividad sobre la recaptación de otros neurotransmisores aminérgicos. Tampoco tiene afinidad por adrenoceptores post-sinápticos o receptores muscarínicos , histaminérgicos , GABAérgicos o benzodiazepínicos . La Sertralina, derivado 1-amino tetrahidronaftaleno, es una sustancia sólida, cristalina, de color blanco, hidrosoluble , inestable a la luz. Su fórmula empírica es C17H17C12N. HC1 con un peso molecular de 342.7. Se absorbe eficazmente por vía oral, aunque mas lentamente que otros agentes del grupo. Su metabolito desmetilado pierde gran parte de su actividad farmacológica. La vida media plasmática de la Sertralina es de aproximadamente 22 a 30 horas, lo que permite su administración en una dosis única diaria sin que se produzca una acumulación significativa tras su administración crónica. La vida media plasmática es similar tras la administración de una dosis única que en el estado de equilibrio, indicando una cinética lineal en el margen de dosis utilizadas (dosis diaria 50-200 mg.). La Sertralina se une a las proteínas plasmáticas en un 99%. Al igual que otros ISRS, la Sertralina sufre una extensa degradación metabólica en el hígado. Por desmetilación se forma primero la desmetilsertralina y después ambos compuestos, Sertralina y desmetilsertralina, que son metabolizados a cetonas, derivados hidroxilados y conjugados con el ácido glucurónico, excretándose los metabolitos finales en proporciones similares por orina y bilis. Tras la administración de Sertralina por vía oral, un 88% de la dosis se recupera en orina y heces al cabo de siete días. La desmetilsertralina muestra una actividad sobre el proceso de recaptación de serotonina ocho veces menor que el fármaco inalterado, habiéndose comprobado "in vivo" que la actividad antidepresiva de la Sertralina se debe solamente a la actividad del propio fármaco. El perfil de eliminación lineal de Sertralina determina una menor variabilidad interindividual en las concentraciones alcanzadas, lo que facilita la optimización de los esquemas posológicos . Así, tras la administración de dosis fijas de Sertralina y otros ISRS, el coeficiente de variación de las concentraciones plasmáticas fue menor para Sertralina (38%) que para los otros ISRS, debido a la menor variabilidad en el proceso de eliminación. En estudios realizados tras la administración de dosis múltiples, no se encontraron modificaciones de la cinética de disposición de Sertralina en ancianos. En pacientes geriátricos no se considera necesario modificar la dosis, presentando en conjunto un perfil cinético idóneo para este grupo de población . Debido a la ausencia de actividad de los productos de biotransformación, parece previsible que no se produzcan modificaciones en la respuesta antidepresiva con su administración crónica, en caso de acumulación de los metabolitos . La Sertralina produce "in vitro" una débil inhibición de la isoenzima CYP2D6 y posiblemente también afecte a la 2C y 3A4. Su actividad y la de su metabolito, N-desmetilsertralina, sobre la isoenzima CYP2D6 es de cinco a diez veces inferior que la establecida para fluoxetina y su metabolito activo. Las benzodiazepinas (BZD) son tranquilizantes menores. A través de su acción se enlentece la actividad del sistema nervioso central, es decir, se enlentecen o retardan los mensajes que entran y salen del cerebro hacia todo el resto del organismo, incluyendo las respuestas físicas, mentales y emocionales. Así como el alcohol y los opiáceos, las benzodiazepinas son fármacos depresores del sistema nervioso central . Las BZD son producidas a través de procesos de síntesis química. El grupo de las benzodiazepinas está integrado por mas de 24 fármacos diferentes. Son los tranquilizantes menores mas comúnmente prescritos por los médicos para calmar la ansiedad (ansiolíticos) o para promover la sedación y el sueño (hipnóticos) . Las benzodiazepinas deprimen la actividad mental, reducen el estado de alerta, alivian la tensión y la ansiedad, además de inducir sensaciones de calma y relajación. Estas sensaciones de calma pueden ser vivenciadas como placenteras . Sin embargo en personas que no son ansiosas, las benzodiazepinas generalmente no producen sensaciones positivas de placer o bienestar. Esto es lo que explica en buena medida que no sean populares como drogas recreativas. En dosis altas funcionan como inductores del sueño. Las BZD ejercen sus efectos fisiológicos mediante su unión a una subunidad del receptor GABA. El receptor GABA consta de un canal iónico y varias subunidades que se fijan a diferentes sustancias: una subunidad se fija al alcohol, otra a las benzodiazepinas y otra a los barbitúricos . La subunidad que se fija a las benzodiazepinas se ha denominado: receptor benzodiazepínico. Las benzodiazepinas que aumentan el efecto del GABA se denominan agonistas . El GABA es el neurotransmisor inhibidor mayor del SNC, y las sinápsis GABA, distribuidas a través del cerebro y la medula espinal, constituyen alrededor del 40% de todas las sinápsis . La función fisiológica de las sinápsis GABAérgicas es modular la polarización de las neuronas. El receptor GABA lo consigue mediante la apertura o el cierre de los canales de cloro. La apertura de los canales de cloro permite que entren más iones cloro al interior de la célula. El flujo de iones cloro cargados negativamente aumenta el gradiente eléctrico a través de la membrana celular y convierte a la neurona en menos excitable. El cierre de los canales disminuye la polarización eléctrica y convierte a la célula en más excitable. La unión de un agonista al receptor benzodiazepínico facilita el efecto del GABA (abre el canal de cloro) . Los efectos clínicos son la reducción de la ansiedad, la sedación y el aumento del umbral anticonvulsivante . Para llevar a cabo la administración de BZD, es importante conocer si el paciente padece o tiene síntomas relacionados con: enfermedades hepáticas, alcoholismo, enfermedades cerebrales, escasa salivación (en los niños) , glaucoma, hiperactividad, enfermedades renales o del pulmón, miastenia gravis, porfirias, embarazo o apnea del sueño . Durante el tratamiento pueden aparecer convulsiones, fiebre, temblores, debilidad muscular, perdida de reflejos, astenia intensa, movimientos involuntarios, respiración entrecortada, sequedad de mucosas (oral, conjuntival, nasal), piel eritematosa, hipotensión arterial, pulso lento, alteraciones mentales leves o, incluso, confusión y coma. Las benzodiazepinas causan dependencia por lo que deben usarse en tratamientos cortos de tiempo. Al suspender un tratamiento con benzodiazepinas, llegan a transcurrir aproximadamente tres semanas para que el cuerpo se deshabitúe . El Alprazolam es una triazolobenzodiazepina que actúa como ansiolítico y esta indicado para el tratamiento y control de los trastornos de ansiedad, incluyendo el pánico con o sin agorafobia y la ansiedad generalizada, así como para el alivio a corto plazo de los síntomas característicos de dichos trastornos. El mecanismo de acción exacto del Alprazolam no ha sido establecido hasta ahora; sin embargo, se sabe que los agentes del grupo de las 1 , 4 -benzodiazepinas ejercen su acción sobre el SNC al unirse a los receptores estereoespecíficos encontrados en diversos sitios de dicho sistema. Clínicamente todas las benzodiazepinas causan una depresión del sistema nervioso central relacionada con la dosis dependiente, variando desde mínimas alteraciones y deterioro del rendimiento físico hasta la hipnosis. El Alprazolam se absorbe rápidamente luego de su administración por vía oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen 1 a 2 horas después de administrar la dosis correspondiente. La vida media de eliminación plasmática del Alprazolam es de alrededor de 11.2 horas en adultos sanos (con un rango de 6.3 a 26.9 hrs . ) y de 16.2 hrs . en ancianos sanos. El Alprazolam se une en un 80% a las proteínas séricas humanas (principalmente a las albúminas) . El metabolismo del Alprazolam se realiza por biotransformación hepática a través de reacciones oxidativas y de glucuronización, mismas que son llevadas a cabo a nivel hepático mediante la oxidación microsomal, proceso que es mediado por el sistema enzimático citocromo P450 (CYP) a través de la isoenzima 3A4. Sus dos principales metabolitos son: alfa-hidroxi-Alprazolam, el cual tiene una actividad biológica que corresponde aproximadamente a la mitad de la actividad terapéutica manifestada por el Alprazolam y una benzofenona, siendo ésta esencialmente inactiva. Los niveles acumulados en plasma de estos metabolitos son extremadamente bajos. El Alprazolam y sus metabolitos son eliminados principalmente a través de la orina. El alcoholismo, la insuficiencia hepática y la insuficiencia renal modifican la farmacocinética del Alprazolam. También se presentan cambios farmacocinéticos en pacientes seniles, obesos, pacientes alcohólicos con enfermedad hepática, mujeres sanas recibiendo anticonceptivos orales y pacientes en tratamiento con cimetidina, en quienes se registró un alargamiento de la vida media promedio del Alprazolam. El Alprazolam atraviesa la barrera placentaria y se excreta a través de la leche materna. Como otras triazolobenzodiazepinas , el Alprazolam muestra interacción significativa con otros fármacos que se metabolizan vía el citocromo hepático P-450. En cualquier terapia de combinación, el potencial para interacciones droga - droga existe. De particular importancia es la potencial interacción entre Sertralina y Alprazolam y esto es porque el metabolismo del Alprazolam es catalizado casi exclusivamente por el citocromo P450, específicamente por la isoenzima CYP3A4. El metabolismo realizado a través del CYP3A4 puede ser inhibido por una amplia variedad de componentes, la evidencia in vitro ha mostrado que tanto la Sertralina como su metabolito poseen la habilidad para inhibir el metabolismo del Alprazolam. Clínicamente, la inhibición del metabolismo del Alprazolam puede producir consecuencias significativas, porque las concentraciones de Alprazolam en estado estable se sabe que están relacionadas con la respuesta y toxicidad a concentraciones mayores de 60 ng./mL., por esta razón, pueden aparecer eventos adversos severos como fallas en la memoria, fatiga y sedación. De esta forma, es clínicamente significativo el potencial para la interacción de los fármacos con la coadministración de Alprazolam y Sertralina . El agente antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de 5-HT utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención es el principio activo: Sertralina, el cual esta presente en la formulación en un rango de concentración de 50.0 mg. a 200.0 nig., siendo preferentemente utilizada una concentración de aproximadamente 50.0 mg. a 100.0 mg. por unidad de dosis. El agente ansiolítico perteneciente al grupo de las triazolobenzodiazepinas utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención es el principio activo: Alprazolam, el cual esta presente en la formulación en un rango de concentración de 0.25 mg. a 1.0 mg . , siendo preferentemente utilizada una concentración de aproximadamente 0.25 mg. a 0.50 mg., por unidad de dosis. La composición farmacéutica protegida mediante la presente invención esta formulada para ser administrada por vía oral en una sola unidad de dosificación, en forma de cápsula o tableta, en la cual se encuentra contenida la combinación sinérgica de los principios activos: Sertralina y Alprazolam, así como excipientes farmacéuticamente aceptables . Dicha composición farmacéutica ha sido desarrollada con la finalidad de brindar una alternativa farmacéutica para el control y tratamiento de enfermedades tales como: trastornos depresivos y patologías relacionadas, la cual ofrece significativas ventajas como son: menores concentraciones de los principios activos contenidos en la formulación, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción, mayor eficacia del efecto terapéutico, el control satisfactorio de los síntomas manifestados por los pacientes con trastornos depresivos, menores riesgos de interacción entre los fármacos (droga - droga) a nivel hepático y menores riesgos de que se presenten eventos adversos . Para evaluar la eficacia y tolerancia de la composición farmacéutica motivo de la presente invención, así como el efecto sinérgico de los principios activos Sertralina y Alprazolam combinados en una sola unidad de dosificación, se realizó un estudio clínico comparativo en el cual se administraron los principios activos antes mencionados por separado, así como la combinación de los mismos . ESTUDIO COMPARATIVO DE LA COMBINACION SERTRALINA / ALPRAZOLAM Algunos datos in vitro muestran la inhibición del metabolismo de Alprazolam por la Sertralina vía CYP3A4 , por esta razón se utilizó este diseño para hacer la evaluación de este potencial in vivo en humanos, especialmente para comprobar que utilizando menores dosis en combinación ofrece mejores resultados sin alteraciones de inhibición.

Clínicamente, la inhibición del metabolismo del Alprazolam puede producir consecuencias significativas, porque las concentraciones de Alprazolam en estado estable se sabe que están relacionadas con la respuesta y la toxicidad a concentraciones mayores de 60 ng./mL., por esto, puede presentarse un incremento en la frecuencia de eventos adversos como falla en la memoria, fatiga y sedación. Realizamos un estudio en 30 sujetos voluntarios sanos usando un diseño doble ciego. Se reclutaron sujetos con edades entre los 18 y 55 años. Los criterios de exclusión fueron: El uso de sustancias con actividad en el CYP3A4 (quinidinas) , inhibidores (eritromicina) , inductores (carbamazepinas) ; el consumo de drogas ilícitas (cocaína, heroína, tetrahidrocannabinoides) ; cigarros, anticonceptivos orales, embarazo, lactancia, historia de enfermedad renal o hepática, obesidad (>30% por arriba del peso ideal) , bioquímica anormal (electrolitos, función hepática o renal) o hematológica (conteo completo de células sanguíneas) . Los sujetos fueron divididos en 3 grupos: El grupo 1 recibió la combinación Alprazolam 1 mg. / Sertralina 50 mg . El grupo 2 recibió la combinación Alprazolam 1 mg. / Sertralina 100 mg.

El grupo 3 recibió la combinación Alprazolam 0.25 mg. / Sertralina 50 mg. por vía oral durante 2 semanas de tratamiento. Después de la administración del medicamento en cada grupo, se tomaron muestras sanguíneas a las 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 24 y 32 horas. En el periodo de las 8 horas, los investigadores evaluaron los efectos adversos de las combinaciones de Alprazolam / Sertralina en todas sus dosis, como son: la sedación, falla psicomotora y falla en la memoria en cada uno de los pacientes . Al final del estudio se tomaron muestras sanguíneas para medir las concentraciones plasmáticas de las combinaciones Alprazolam / Sertralina. RESULTADOS . Todos los sujetos completaron el estudio (n=30) , la edad de los sujetos fue en promedio de 30 años con un rango de 26 a 46 años. No hubo reportes de drogas conocidas que interactuaran con el CYP3A4 durante el periodo de estudio. Los parámetros cinéticos del Alprazolam (Cm x/ Tmáx, ti2[p], AUC0) cambiaron con la combinación. La Cmáx disminuyó comparado con la administración de Alprazolam / Placebo (Tabla 1, 2 y 3) .

Tabla 1.

Alprazolam 1 mg / Alprazolam 1 mg/ . Placebo Sertralina 50 mg (n=10) (n=10) Cmáx (ng/mL)b 12.6 ± 7.5 8.4 ± 2.3 1"máx (hr)b 2.6 ± 1.4 2.5 ± 0.8 tl/2 (hr)b 11.3 ± 2.2 12.3 + 3.2 AUCo (ng/mL-hr)b 166.8 ± 53.1 142.0 ± 27.0 Cmáx : Concentración pico de Alprazolam; Tmáx: Tiempo para la concentración pico de Alprazolam; tx/2 Vida media de eliminación; AUC0: Curva de tiempo de la concentración de basal a infinito Tabla 2.

Alprazolam 1 mg/ Alprazolam 1 mg / Placebo Sertralina 100 mg (n=10) (n=10) Cmáx (ng/mL)b 12.6 ± 7.5 7.5 ± 1.3 1"máx (hr)b 2.6 + 1.4 2.5 ± 1.2 tl/2 (hr)b 11.3 ± 2.2 12.3 ± 5.4 AUCo (ng/mL-hr) b 166.8 ± 53.1 130.3 ± 34.0 Cmáx : Concentración pico de Alprazolam; Tmáx: Tiempo para la concentración pico de Alprazolam; ti/2: Vida media de eliminación; AUC0: Curva de tiempo de la concentración de basal a infinito.

Tabla 3.

Alprazolam 1 mg/ Alprazolam 0.25 mg/ Placebo Sertralina 50 mg. (n=10) (n=10) Cmáx (ng/mL)b 12.6 ± 7.5 7.3 ± 1.1 Tmáx (hr)b 2.6 ± 1.4 2.3 ± 1.1 tia (hr)b 11.3 ± 2.2 12.1 ± 5.6 AUC0 (ng/mL-hr)b 166.8 ± 53.1 140.2 ± 25.4 Cmáx: Concentración pico de Alprazolam; Tm¾x. Tiempo para la concentración pico de Alprazolam; ti/2: Vida media de eliminación; AUC0: Curva de tiempo de la concentración de basal a infinito.

Influencia de Sertralina sobre los efectos adversos de Alprazolam. No se encontraron interacciones entre Sertralina y Alprazolam en las evaluaciones de sedación de DSST (Prueba de Sustitución de Símbolos - Dígitos) y en las calificaciones para la memoria inmediata y tardía en cualquiera de sus parámetros (efecto pico, tiempo del efecto pico y AUC) para cualquier dosis de Sertralina. Tampoco se observaron efectos de interacción en los parámetros del Manual de Desempeño Psicomotor. 1 mg / 50 mg 1 mg / 100 mg 0.25 mg / 50 mg Alprazolam / Sertralina Alprazolam / Sertralina Alprazolam / Sertralina Sedación Efecto pico 60.6 76.4 59.3 Tiempo de efecto pico (hr.) 2.7 2.2 2.0 AUC (0-8 hr.) 182.0 371.3 179.3 DSST Efecto pico -19.0 -41.4 -18.7 Tiempo de efecto pico (hr.) 1.2 2.0 1.2 AUC (0-8 hr.) 42.7 142.8 41.6 Manual de Desempeño Efecto pico -18.3 -39.5 17.9 Tiempo de efecto pico (hr.) 1.8 2.0 1.6 AUC (0-8 hr.) 53.2 117.1 53.0 Memoria Inmediata Efecto pico -36.7 -65.4 -35.3 Tiempo de efecto pico (hr.) 2.0 2.0 2.0 AUC (0-8 hr.) 134.2 298.3 133.3 Memoria Tardía Efecto pico -79.1 -96.1 -78.7 Tiempo de efecto pico (hr.) 3.1 2.0 1.9 AUC (0-8 hr.) 398.3 514.5 397.3 AUC: Área bajo la curva de la concentración - tiempo; DSST: Prueba de sustitución de símbolos - dígitos; el efecto pico es evaluado por medio del porcentaje de cambio de basal a infinito.

CONCLUSIONES . Los resultados demuestran que la Sertralina no altera significativamente la cinética del Alprazolam, ni los efectos adversos cuando estas dos drogas son administradas en combinación. Aunque las razones para estas reducciones permanecen inexplicables, la reducción del Cmáx y la ausencia de cambios en otros parámetros cinéticos puede implicar que la Sertralina altera la absorción y/o distribución del Alprazolam sin afectar su metabolismo.

La conclusión es que utilizando los principios activos en combinación en una sola unidad de dosis; con dosis mínimas de Alprazolam como 0.25 mg. y Sertralina 50 mg., la composición farmacéutica es terapéuticamente efectiva, reduciendo aún mas el riesgo de que se manifiesten eventos adversos, que con la administración de dichos principios activos en dosis mayores y de forma separada.

Claims (5)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de 5-HT y un agente ansiolítico perteneciente al grupo de las triazolobenzodiazepinas , caracterizada porque el agente antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de 5-HT es el principio activo: Sertralina y el agente ansiolítico perteneciente al grupo de las triazolobenzodiazepinas es el principio activo: Alprazolam, así como excipientes farmacéuticamente aceptables; en donde dichos principios activos se encuentran presentes en la formulación en un rango de concentración de 50.0 mg. a 200.0 mg. para la Sertralina y de 0.25 mg. a 1.0 mg. para el Alprazolam; los cuales están formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, misma que esta indicada para el control y tratamiento de los trastornos depresivos y enfermedades relacionadas.

2. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de 5-HT, como lo es el principio activo: Sertralina, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 50.0 mg. a 200.0 mg., siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 50.0 mg. a 100.0 mg., por unidad de dosis.

3. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el agente ansiolítico perteneciente al grupo de las triazolobenzodiazepinas , como lo es el principio activo: Alprazolam, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 0.25 mg. a 1.0 mg., siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 0.25 mg. a 0.50 mg., por unidad de dosis.

4. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque esta formulada en una sola unidad de dosificación para su administración por vía oral en forma de cápsulas o tabletas .

5. El uso de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque esta indicada para el control y tratamiento de enfermedades tales como: trastornos depresivos y patologías relacionadas.