MX2007008321A - Composicion farmaceutica que comprende la combinacion de una triazolobenzodiazepina y un agente inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina. - Google Patents

Abstract

La presente invención está relacionada con una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, como lo es el principio activo: Paroxetina hemidrato del Clorhidrato de Paroxetina y de un agente perteneciente al grupo de las triazolobenzodiazepinas, tal como lo es el principio activo: Alprazolam, además de excipientes farmacéuticamente aceptables; los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, misma que está indicada para el tratamiento y control de episodios depresivos mayores, síntomas del trastorno Obsesivo - Compulsivo (TOC), trastornos de pánico con o sin agorafobia, trastornos de ansiedad generalizada, fobia social y desorden de estrés postraumático.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE LA COMBINACIÓN DE UNA TRIAZOLOBENZODIAZEPINA Y UN AGENTE INHIBIDOR SELECTIVO DE LA RECAPTURA DE SEROTONINA.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención es aplicada en la industria farmacéutica y describe una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente perteneciente al grupo de las triazolobenzodiazepinas , tal como lo es el principio activo: Alprazolam y un agente inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina, como lo es el principio activo: Paroxetina hemidrato; los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación, misma que esta indicada para el control y tratamiento de episodios depresivos mayores, trastornos Obsesivo Compulsivos (TOC) , trastornos de pánico con o sin agorafobia, trastornos de ansiedad generalizada y fobia social, desorden de estrés postraumático . La combinación de los principios activos antes mencionados produce un mayor efecto sinérgico cuando son administrados en conjunto en una sola unidad de dosis a diferencia de cuando éstos se administran de forma independiente, generando beneficios como lo son: menores concentraciones de al menos uno de los principios activos formulados, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción, mayor eficacia del efecto terapéutico, menor tiempo de administración del tratamiento y menores riesgos de que se manifiesten efectos adversos, entre los cuales se encuentran: la dependencia hacia los fármacos contenidos en la formulación y la interacción que existe entre ambos principios activos que pudiera provocar un daño a nivel hepático .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la actualidad, la Organización Mundial de la Salud (OMS) define que el Trastorno Depresivo Mayor es la cuarta enfermedad en la lista de los mayores problemas de salud pública en el mundo. Las consecuencias de la depresión se comparan o exceden a aquellas producidas por: la Hipertensión arterial, Dolor, Diabetes mellitus y Enfermedad Coronaria. La mortalidad y morbilidad de éstas patologías se incrementa si existe comorbilidad con depresión. La depresión mayor representa un problema de salud pública debido a su elevada morbilidad: el 5% de la población mundial presenta algún trastorno depresivo. Esta patología puede evolucionar desfavorablemente, trayendo consecuencias graves como el suicidio.

El Trastorno Depresivo Mayor se presenta principalmente en individuos mayores de 40 años iniciándose aproximadamente a partir de los 25 años (50%) y los 40 años (algo más temprano en las mujeres) . En individuos mayores de 60 años hay menor proporción de primeros episodios depresivos (10%) . A pesar de que la depresión mayor es el trastorno médico de mayor prevalencia a nivel mundial y que puede ser eficazmente manejada con diferentes intervenciones, como son en la mayoría de los casos, el reconocimiento de la misma (especialmente por médicos psiquiatras) y la inversión económica de los gobiernos para su adecuado control y prevención, estos esfuerzos son mínimos comparados con otros realizados para enfermedades menos frecuentes o menos tratables. La etiología de la depresión es compleja, en ella intervienen múltiples factores, tanto, genéticos, biológicos, como psicosociales . Dentro de los biológicos, hay evidencias de alteraciones a nivel de neurotransmisores , citoquinas y hormonas, además de modificaciones en los sistemas, nervioso, inmunológico y endocrino . La psiconeuroinmunología ha demostrado la manifestación de alteraciones en el eje Hipotálamo-Hipófisis-Suprarrenal, mediadas por citoquinas; así como alteraciones inmunológicas asociadas con neurotransmisores presentes en la depresión mayor, dentro de las cuales existe una reducción del número de transportadores de serotonina (5-TH: 5 -Hidroxitriptófano) presentes en los linfocitos de la sangre periférica en pacientes deprimidos. Esto demuestra una relación directa entre la serotonina y el sistema inmunológico en este tipo de trastornos afectivos . La respuesta inmune celular específica se ve afectada por la presencia de serotonina, ya que los linfocitos presentes en la sangre periférica poseen receptores y transportadores para este neurotransmisor, que a su vez esta relacionado con los trastornos psiquiátricos, particularmente con la depresión. En cuanto a los receptores de serotonina (5-HT) , es preciso mencionar que existen 7 subtipos de receptores: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. El subtipo 5HT1A particularmente interviene en la regulación de funciones cerebrales como la conducta sexual, desarrollo de episodios depresivos, estados de agresión e hipotensión ortostática, entre otros. Dicho receptor se ha caracterizado por el uso de ligandos marcados con isótopos radiactivos, como la [3H] -buspirona y la [3H] -espiperona . La serotonina actúa sobre los receptores pre y post-sinápticos una vez que se encuentra en la hendidura sináptica, siendo retirada de este espacio por medio de su recaptación, evitando de esta forma que continúe la neurotransmisión . Con respecto a los transportadores de serotonina (5-HT) , éstos tienen la propiedad de realizar un transporte activo secundario dependiente de Sodio (Na+) . Estos transportadores se encuentran presentes en los linfocitos de la sangre periférica, pudiendo expresarse también en las neuronas del sistema nervioso central, plaquetas, placenta, endotelio pulmonar y mastocitos. Se tiene evidencia de que las propiedades del transportador de serotonina presente en los linfocitos de la sangre periférica son similares a las propiedades del transportador de 5HT presentes en el tejido neuronal . Este es un sistema de transporte activo que muestra dependencia al Sodio (Na+) y a la temperatura. Cuando el Na+ es reemplazado por iones de colina, las niveles de recaptación de 5HT disminuyen en un 90%. De acuerdo con la sensibilidad a los fármacos antidepresivos, se han descrito dos tipos de transportadores : uno localizado en la membrana plasmática celular y otro localizado en las vesículas citoplasmáticas de los linfocitos humanos presentes en la sangre periférica, siendo el transportador de la membrana citoplasmática más sensible a dichos fármacos.

La depresión es un síndrome caracterizado por un estado de abatimiento e infelicidad, que puede ser transitorio o permanente. En la mayoría de los casos, el individuo describe su estado, y así lo ven los demás, como derribado, socavado en su potencialidad, debilitada su base de sustentación afectiva, desplazado su eje de acción usual, desganado, hipoérgico. Además, la depresión comprende un espectro de variantes clínicas de acuerdo con la evolución, respuesta al tratamiento, tendencia a la cronicidad, recurrencia y gravedad, que pueden aparecer en forma de trastorno leve hasta convertirse en alteraciones graves con síntomas psicóticos. Los trastornos depresivos corresponden a la categoría taxonómica de los trastornos afectivos. A su vez, se subdividen en tres grupos: trastorno depresivo mayor, trastorno distímico y trastorno depresivo no especificado. De éstos, la depresión mayor (también llamada depresión unipolar) y la distimia son las categorías mas frecuentes, representando uno de los principales problemas psiquiátricos y de salud mental en la actualidad. El DSM (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales de la American Psychiatric Association) define el trastorno depresivo mayor por la presencia de uno o mas episodios depresivos mayores sin historia de episodios maniacos, mixtos o hipomaníacos . Un episodio depresivo mayor debe durar al menos dos semanas y se caracteriza por la aparición de síntomas como: tristeza patológica, ansiedad, desgano y anhedonia (estado de ánimo decaído la mayor parte del día, casi todos los días y disminución acusada del interés o de la capacidad para experimentar placer en casi todas las actividades) ; alteraciones del apetito y del peso (pérdida o aumento del mismo) ; alteraciones del sueño (insomnio o hipersomnia) ; fatiga o pérdida de energía (se produce un cansancio injustificado, a veces con variaciones durante el día, muy a menudo más acentuado por la mañana) ; alteraciones del pensamiento (imagina tener enfermedades de todo tipo, surgen ideas derrotistas, obsesiones, el pensamiento sigue un curso lento y monocorde, la memoria se debilita y la distracción se torna frecuente) ; alteraciones somáticas (surgen dolores crónicos o erráticos, así como constipación y sudoración nocturna) ; alteraciones del comportamiento (sensación de aislamiento, pudiendo experimentar estados de tranquilidad por momentos y posteriormente explotar en violentas crisis de angustia o en ataques de llanto por motivos insignificantes, resultando difícil tomar decisiones) ; agitación o enlentecimiento psicomotor; sentimientos de minusvalía y/o de culpa excesivos; disminución de la capacidad para pensar o concentrarse; pensamientos de muerte o ideación suicida recurrente.

La manifestación de dichos síntomas provoca un deterioro social y laboral en la vida del paciente. Es muy importante que el médico especialista se asegure que estos síntomas no sean provocados por la presencia de efectos fisiológicos, como puede ser el consumo de sustancias tales como: drogas, medicamentos, bebidas alcohólicas, etc; la presencia de un duelo o la presencia de una enfermedad médica . El trastorno depresivo mayor suele presentar un curso crónico y con tendencia a las recaídas. El desarrollo de formas crónicas de la enfermedad aparece en el 15 a 20% de los pacientes, siendo mayor la prevalencia en las mujeres.

El 75 a 80% de los pacientes con trastorno depresivo mayor sufren recidivas, siendo poco frecuentes los episodios de depresión aislados no recurrentes en estudios longitudinales y prospectivos en series de pacientes. La afección puede evolucionar desfavorablemente, trayendo consecuencias graves como el suicidio y la disfunción sociofamiliar . El suicidio ocurre en un 10 a 20% de los pacientes con depresión mayor. Sin embargo, sus índices de riesgo pueden alcanzar hasta un 20% si no se realiza el diagnóstico o el tratamiento adecuado de la enfermedad depresiva. Se estima que para el 2020 la depresión mayor se convertirá en la segunda afección mas discapacitante, superada tan solo por la cardiopatía isquémica. Se estima que la depresión varía en función del sexo, siendo mas recurrente en mujeres (25%) que en hombres (12%) . La depresión grave puede desarrollarse a cualquier edad, pero el tiempo promedio de aparición se sitúa alrededor de los 25 años. En cuanto al pronóstico del trastorno depresivo mayor, la respuesta y la gravedad de este padecimiento se sabe que: a) los síntomas depresivos previos, que incluso no conforman una entidad nosológica, predisponen al primer episodio de trastorno depresivo mayor en más de un 50% de los casos; b) a mayor número de episodios depresivos, mayor es el riesgo de recaída y su severidad; c) un episodio actual prolongado o severo (principalmente en ancianos) se acompaña muchas veces de refractariedad al tratamiento (los índices de mortalidad por causa del trastorno depresivo mayor son mucho mayores en individuos mayores de 55 años) ; d) entre más corto sea el lapso desde el inicio del episodio hasta el inicio del tratamiento, existen más posibilidades de recuperación, igualmente, entre menos cambios se realicen al tratamiento farmacológico inicial, existen más posibilidades de permanecer libre de recurrencias e) la comorbilidad con trastornos Obsesivo -Convulsivos (TOC) implica un peor pronóstico, pero disminuye el riesgo de suicidio; f) la ausencia de tratamiento de mantenimiento incrementa el riesgo de recaída y recurrencia; g) los trastornos de personalidad, la depresión doble y alto número de hospitalizaciones previas contribuyen a una inadecuada respuesta a los tratamientos antidepresivos convencionales . Por lo anterior, su comprensión integral permitirá encontrar mejores herramientas terapéuticas que puedan prevenir las consecuencias de la depresión mayor, aumentando la calidad de vida de los pacientes y haciendo su pronóstico mas favorable. El Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC) comúnmente comienza en la adolescencia o en los primeros años de la edad adulta. El TOC se caracteriza por obsesiones y/o compulsiones recurrentes que son lo suficientemente intensas para causar malestares severos. Las obsesiones son pensamientos recurrentes y persistentes, impulsos o imágenes no deseadas que causan marcada angustia o ansiedad. Frecuentemente, éstas son irracionales e irreales. No son simplemente preocupaciones exageradas acerca de problemas de la vida real . El individuo intenta ignorar o suprimir estos pensamientos, impulsos o imágenes, o bien intenta neutralizarlos mediante otros pensamientos o actos . Las compulsiones son el comportamiento repetitivo o ritual (como lavarse las manos, acumular cosas, poner los objetos en un orden determinado, comprobar algo repetidamente) o actos mentales (como contar, repetir palabras en silencio, evitar acciones o cosas) de carácter repetitivo, que el individuo se ve obligado a realizar en respuesta a una obsesión por ciertas reglas que debe seguir estrictamente . El objetivo de estos comportamientos u operaciones mentales es la prevención o reducción del malestar o la prevención de algún acontecimiento o situación negativa; sin embargo, estos comportamientos u operaciones mentales o bien no están conectados de forma realista con aquello que pretenden neutralizar o prevenir o bien resultan claramente excesivos. En algún momento durante el curso del trastorno, el individuo reconoce que estas obsesiones o compulsiones resultan excesivas o irracionales. Las obsesiones o compulsiones provocan una ansiedad o angustia significativa, representando una pérdida de tiempo, además de que interfieren marcadamente con la rutina diaria del individuo, su funcionamiento laboral, sus actividades sociales o sus relaciones interpersonales. Los pensamientos obsesivos varían con la edad del individuo y pueden cambiar a través del tiempo. Las investigaciones indican que el TOC es un desorden del cerebro que tiende a repetirse en las familias, aunque esto no significa que el individuo necesariamente tenga que manifestar los síntomas. El Trastorno del Pánico es un desorden común y tratable. Los individuos que manifiestan el desorden del pánico sufren períodos inesperados y repetidos de intenso terror, o incomodidad, acompañados de otros síntomas, tales como: palpitaciones rápidas y falta de aliento. Estos períodos se llaman "ataques de pánico" y duran desde algunos minutos hasta varias horas . Los ataques de pánico se presentan sin dar aviso. Los síntomas de un ataque de pánico incluyen: terror intenso (un presentimiento de que algo terrible va a ocurrir) ; palpitaciones rápidas del corazón o taquicardia; mareos o vértigos; falta de aliento o el sentirse sofocado; temblores o sacudidas; una sensación de irrealidad; miedo a la muerte, a perder el control de las situaciones o a volverse loco. El trastorno del pánico comienza frecuentemente durante la adolescencia, aunque puede iniciar desde la niñez. Si no se diagnostica y se trata, el trastorno del pánico y sus complicaciones pueden ser devastadores. Los ataques de pánico pueden interferir con las relaciones sociales, las actividades laborales y el desarrollo normal del individuo. Los individuos que padecen del trastorno del pánico pueden comenzar a sentirse ansiosos la mayor parte del tiempo, aún cuando no estén teniendo un ataque de pánico . Algunos individuos comienzan a evitar situaciones que temen les puedan producir un ataque de pánico o situaciones donde puede que no haya ayuda disponible. Este patrón de evitar ciertos lugares o situaciones, se llama: agorafobia. Algunos individuos con trastorno del pánico pueden desarrollar una depresión mayor y pueden correr el riesgo de un comportamiento suicida. Al tratar de reducir la ansiedad, algunos individuos con desorden del pánico usarán el alcohol o las drogas como alternativa. El Trastorno de Ansiedad constituye una reacción emocional ante la percepción de una amenaza o peligro y su finalidad, es la protección del individuo. En todos los mamíferos hay mecanismos biológicos adaptativos, programados genéticamente, cuyo fin es brindar protección a las crías y a sí mismos ante daños posibles. En el ser humano, frente a un ruido intenso o inesperado, como una explosión, gritos, o al ver gente que escapa asustada, se produce de manera automática e inmediata, una respuesta de ansiedad, que prepara al individuo para la lucha o huida. Es probable que si el estímulo es muy intenso y aterrorizante, la respuesta sea quedarse inmóvil o paralizado. Los términos angustia, nerviosismo, inseguridad, inquietud, tensión, temor o miedo, representan descripciones de diferentes vivencias relacionadas con la ansiedad. La ansiedad consiste en un estado de malestar psicofísico caracterizado por una sensación de inquietud, intranquilidad, inseguridad o desosiego ante lo que se presenta como una amenaza inminente y de causa indefinida. La diferencia básica entre la ansiedad normal y la patológica, es que ésta última se basa en una valoración irreal o distorsionada de la amenaza. Cuando la ansiedad es muy severa y aguda, puede llegar a paralizar al individuo, transformándose en pánico. La respuesta ansiosa se evidencia mediante un conjunto de manifestaciones, que se pueden agrupar en tres sistemas o áreas: 1.- Fisiológico, somático o corporal; 2.-Cognitivo, mental o subjetivo y 3.- Conducta o comportamiento. Estos tres sistemas, si bien se manifiestan en forma conjunta, pueden ser activados en mayor o menor grado en diferentes individuos. Esto significa que cada individuo posee una forma particular de reaccionar, en la que puede destacarse alguna de estas respuestas sobre las demás, o darse la respuesta tripartita en forma más o menos proporcionada . Los síntomas fisiológicos, somáticos o neurovegetativos de la Ansiedad son aquellos producidos por la hiperactividad del sistema nervioso autónomo o neurovegetativo, en particular del sistema nervioso simpático, que tiene a su cargo la respuesta de alarma, y se manifiestan en los diferentes aparatos que integran el cuerpo humano. Los síntomas cardiovasculares son: taquicardia o pulso acelerado, elevación de la tensión arterial, palpitaciones, opresión en el pecho, palidez o rubor; los síntomas respiratorios son: sensación de ahogo o de falta de aire, ritmo respiratorio acelerado y superficial, disnea o dificultad para respirar; los síntomas gastrointestinales son: náuseas, sensación de atragantamiento o dificultad para tragar, vómitos, diarreas y cólicos intestinales, flatulencia o gases, aerofobia o tragar aire; los síntomas genitourinarios son: orinar frecuentemente, dolor al orinar, disminución del deseo sexual o anorgasmia, eyaculación precoz e impotencia o disfunción eréctil en el hombre; los síntomas neurovegetativos son: sequedad de mucosas, especialmente de boca y lagrimales, sudoración excesiva, especialmente en cara, axilas, manos y plantas de los pies, sensación de desmayo inminente, rubor o palidez; los síntomas neurológicos son: temblores, hormigueo o parestesias, cefaleas tensionales especialmente en la nuca, contracturas , hipersensibilidad a los ruidos, olores o luces intensas, mareos o inestabilidad; los síntomas psicofísicos son: fatiga y agotamiento; los síntomas mentales, cognitivos o subjetivos son: angustia, terror, pánico, sensación de inseguridad, aprensión, preocupación, sentimientos de minusvalía o inferioridad, incapacidad de afrontar diferentes situaciones, sentimiento de amenaza, indecisión, dificultad o falta de concentración, apatía, pérdida de la objetividad y de la capacidad para pensar con lucidez; los síntomas del comportamiento son: inquietud e hiperactividad, parálisis motora o inmovilidad, movimientos torpes, temblorosos o desorganizados, tics, tartamudeos, movimientos repetitivos sin sentido, comportamiento de evitación o alejamiento de la situación temida. La respuesta emocional provocada por la ansiedad puede darse ante la percepción o la anticipación de una situación amenazante o peligrosa. Esta respuesta, programada genéticamente, acompaña a los individuos a lo largo de toda su vida y su fin último es brindar protección ante posibles peligros. Una serie de cambios corporales ocurren en el individuo durante la respuesta ansiosa, pues al estar hipervigilante , el ritmo cardíaco se acelera, aumenta la presión sanguínea, se eleva el tono muscular y la frecuencia respiratoria se incrementa. Asimismo, disminuyen las funciones digestiva y sexual. Todo este conjunto de respuestas físicas preparan al individuo para huir, atacar o hacer frente a la situación amenazante y están mediadas por el simpático.

El Trastorno de Estrés Postraumático es un desorden de ansiedad que puede surgir después de que un individuo pasa por un evento traumático que le causó pavor, impotencia u horror extremo. El trastorno de estrés postraumático puede producirse a raíz de traumas personales (por ejemplo: violación, guerra, desastres naturales, abuso, accidentes serios o cautiverio) o por haber presenciado o saber de un acto violento o trágico. Aunque es común pasar por un breve estado de ansiedad o depresión después de dichos eventos, las personas que sufren de trastorno de estrés postraumático siguen "reviviendo" el trauma; evitan a las personas, los pensamientos o las situaciones relacionadas con el evento y tienen síntomas de emociones excesivas. Los síntomas manifestados por los individuos que sufren de trastorno de estrés postraumático pueden ser muy diferentes, por lo general se incluyen en las tres categorías siguientes: 1.- .Repetición de la vivencia, en donde el individuo frecuentemente tiene recuerdos o pesadillas repetidas sobre el evento que le causó tanta angustia. Algunos individuos pueden tener " flashbacks" , alucinaciones u otras emociones y otros sufren de gran tensión psicológica o fisiológica cuando ciertos objetos o situaciones les recuerdan el evento traumático; 2.-Evasión, muchos individuos con trastorno de estrés postraumático sistemáticamente evitan las cosas que les recuerdan el evento traumático. Esto puede llegar a causar evasión de todo tipo: pensamientos, sentimientos o conversaciones sobre el incidente y también actividades, lugares o personas que les recuerdan el incidente. Otros individuos parecen no responder a las cosas o situaciones relacionadas con el evento y no recuerdan mucho sobre el trauma, mostrando falta de interés por las actividades que les eran importantes antes del evento, se alejan de los demás, sienten una gama de emociones más limitada y no tienen esperanzas sobre el futuro; y 3.- Aumento de la excitación emocional, en donde los síntomas de los individuos en los que se manifiesta un aumento de la excitación emocional pueden incluir: sentir dificultad para quedarse dormido o no poder despertar, irritabilidad o desplantes de rabia, dificultad para concentrarse, estado excesivo de alerta o cautela sin una razón clara, nerviosismo o facilidad para asustarse. Las personas con este padecimiento sufren estos síntomas durante más de un mes y no pueden llevar a cabo sus funciones como lo hacían antes del suceso traumático. Los síntomas del trastorno de estrés postraumático, por lo general, aparecen por un período de tres meses después de la situación traumática, sin embargo, a veces se presentan por meses o hasta por años después de sucedido el evento.

Es importante comentar que los individuos con trastorno de estrés postraumático con frecuencia consumen alcohol u otras drogas como forma de automedicación para sentirse mejor. Las personas que sufren este padecimiento corren con un riesgo muy elevado de suicidarse. En la actualidad, para el tratamiento y control de dichos trastornos se ha recurrido al uso, en primera instancia, de medicamentos antidepresivos como son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) , ya que se ha demostrado que en episodios agudos manifestados por la presencia de dichas patologías, éstos fármacos alcanzan niveles de efectividad hasta de un 80%, además de que manifiestan mínimos efectos secundarios y son bien tolerados por los pacientes, pudiendo ser administrados en combinación con sesiones de psicoterapia (especialmente aplicando las técnicas cognoscitivas y de comportamiento) realizadas por médicos especializados en psiquiatría . El uso concomitante de antidepresivos combinados con ansiolíticos , como son las benzodiazepinas , brinda un efecto más rápido para el control de los síntomas producidos por las patologías antes descritas; sin embargo, uno de los principales problemas a los cuales se enfrentan los médicos especialistas es la dependencia que puede causar el uso de las benzodiazepinas por periodos largos; y por otra parte, existe el riesgo de interacción entre ambos grupos de fármacos que puede provocar una afectación hepática .

SUMARIO DE LA INVENCION Con el objeto de ofrecer una alternativa farmacéutica que logre una mejor calidad de vida en los pacientes que padecen enfermedades tales como: trastorno depresivo mayor, trastornos Obsesivo-Compulsivos (TOC) , trastornos de pánico con o sin agorafobia, trastornos de ansiedad generalizada y fobia social, trastornos de estrés postraumático, es que se llevo a cabo el desarrollo de la composición farmacéutica que a continuación se describe.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la actualidad, la mayoría de los medicamentos encontrados en el mercado para el tratamiento de los trastornos depresivos mayores y otras enfermedades relacionadas están compuestos por principios activos que se encuentran formulados de forma independiente, mismos que cumplen con una actividad terapéutica específica; sin embargo, estos medicamentos pueden provocar efectos secundarios severos, así como un elevado riesgo de dependencia al tratamiento; además de que al administrarse en forma concomitante, provocan alteraciones a nivel hepático debido a la interacción que existe entre ellos. Por otra parte, los estudios han confirmado que la depresión mayor y la ansiedad están presentes en el 60% de los casos, por tal razón, resulta necesario para los médicos especialistas administrar un tratamiento que este compuesto por el uso de diferentes fármacos. Por tal motivo, y con el fin de reducir todos los inconvenientes que se presentan cuando se administran los principios activos de forma independiente, es que se llevo a cabo el desarrollo de la composición farmacéutica objeto de la presente invención, la cual esta compuesta por la combinación sinérgica de un agente perteneciente al grupo de las triazolobenzodiazepinas y un agente inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina, además de excipientes farmacéuticamente aceptables, los cuales producen un efecto terapéutico satisfactorio al ser administrados en conjunto en una sola unidad de dosificación por vía oral a diferencia de cuando éstos son administrados de forma independiente, generando beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos formulados, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción, mayor eficacia del efecto terapéutico, menor tiempo de administración del tratamiento y menores riesgos de que se manifiesten efectos adversos, como son: dependencia hacía los fármacos contenidos en la fórmula y la interacción entre los principios activos que puede provocar un daño a nivel hepático. Las benzodiazepinas (BZD) son una clase de fármacos con efectos ansiolíticos , hipnóticos, anticonvulsivos, sedantes, amnésicos y miorrelaj antes (relajantes musculares) . Las BZD son agentes depresores del sistema nervioso más selectivos que otros fármacos, como son los barbitúricos . Actúan, en particular, sobre el sistema límbico, talámico e hipotalámico del sistema nervioso central produciendo una depresión de su actividad. Las BZD comparten estructura química similar y tienen gran afinidad con el complejo de receptores benzodiazepínicos encontrados en el sistema nerviosos central. Estructuralmente, las BZD presentan un anillo de benceno con seis elementos, unido a otro anillo de diazepina con siete elementos. Cada BZD específica surgirá por sustitución de radicales en diferentes posiciones. Los receptores específicos encontrados en el SNC a través de los cuales las BZD ejercen su efecto forman parte del complejo receptor benzodiazepínico-GABA. El ácido ?-aminobutírico (GABA) es un neurotransmisor con acción inhibitoria y sus receptores forman parte de un sistema bidireccional inhibitorio conectado entre diversas áreas del SNC. Las BZD potencian la acción inhibitoria mediada por el GABA. El GABA actúa sobre varios subtipos de receptores denominados: GABA-A y GABA-B. El GABA-A es el subtipo de receptor primario encontrado en el SNC a través del cual actúan los ansiol ticos y sedantes. Algunos subtipos de receptores benzodiazepínicos parecen estar acoplados a los receptores GABA-A. Se conocen tres subtipos de receptores benzodiazepínicos: los localizados en el cerebelo y corteza cerebral denominados BNZl, los localizados en la corteza cerebral y la médula espinal denominados BNZ2 y los localizados en los tejidos periféricos (como glándulas adrenales, ríñones, glándula pineal y plaquetas) denominados BNZ3. La activación de los BNZl induce el sueño, mientras que los fármacos que se unen a los BNZ2 ocasionan relajación muscular, actividad anticonvulsivante y afectan la memoria. Las benzodiazepinas se unen de forma inespecífica a los receptores BNZl y BNZ2 lo que exalta los efectos del GABA. A diferencia de los barbitúricos que aumentan las respuestas del GABA manteniendo abierto durante más tiempo el canal de cloro (C1-), las benzodiazepinas aumentan los efectos del GABA lo que permite mantener abierto el canal de cloro en células hiperpolarizadas y evitar una posterior excitación de las mismas.

Las BZD pueden diferenciarse de acuerdo a su tiempo de acción, pudiendo ser: de acción corta (entre 2 y 10 horas) y de acción larga (de 12 a 100 horas) con relación a su efecto . Para llevar a cabo la administración de BZD, es importante conocer si el paciente padece o tiene síntomas relacionados con: enfermedades hepáticas, alcoholismo, enfermedades cerebrales, escasa salivación (en los niños), glaucoma, hiperactividad, enfermedades renales o del pulmón, miastenia gravis, porfirías, embarazo o apnea del sueño . Durante el tratamiento pueden aparecer convulsiones, fiebre, temblores, debilidad muscular, perdida de reflejos, astenia intensa, movimientos involuntarios, respiración entrecortada, sequedad de mucosas (oral, conjuntival, nasal) , piel eritematosa, hipotensión arterial, pulso lento, alteraciones mentales leves o, incluso, confusión y coma. Las benzodiazepinas causan dependencia por lo que deben usarse en tratamientos cortos de tiempo. Al suspender un tratamiento con benzodiazepinas, llegan a transcurrir aproximadamente tres semanas para que el cuerpo se deshabitúe . El Alprazolam es una triazolobenzodiazepina que actúa como ansiolítico y esta indicado para el tratamiento y control de los trastornos de ansiedad, incluyendo el pánico con o sin agorafobia y la ansiedad generalizada, así como para el alivio a corto plazo de los síntomas característicos de dichos trastornos. El mecanismo de acción exacto del Alprazolam no ha sido establecido hasta ahora; sin embargo, se sabe que los agentes del grupo de las 1, 4-benzodiazepinas ejercen su acción sobre el SNC al unirse a los receptores estereoespecíficos encontrados en diversos sitios de dicho sistema. Clínicamente todas las benzodiazepinas causan una depresión del sistema nervioso central relacionada con la dosis dependiente, variando desde mínimas alteraciones y deterioro del rendimiento físico hasta la hipnosis. El Alprazolam se absorbe rápidamente luego de su administración por vía oral . Las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen 1 a 2 horas después de administrar la dosis correspondiente. La vida media de eliminación plasmática del Alprazolam es de alrededor de 11.2 horas en adultos sanos (con un rango de 6.3 a 26.9 hrs . ) y de 16.2 hrs . en ancianos sanos. El Alprazolam se une en un 80% a las proteínas séricas humanas (principalmente a las albúminas) . El metabolismo del Alprazolam se realiza por biotransformación hepática a través de reacciones oxidativas y de glucuronización, mismas que son llevadas a cabo a nivel hepático mediante la oxidación microsoma, proceso que es mediado por el sistema enzimático citocromo P450 3A. Sus dos principales metabolitos son: alfa-hidroxi-alprazolam, el cual tiene una actividad biológica que corresponde aproximadamente a la mitad de la actividad terapéutica manifestada por el Alprazolam y una benzofenona, siendo ésta esencialmente inactiva. Los niveles acumulados en plasma de estos metabolitos son extremadamente bajos. El Alprazolam y sus metabolitos son eliminados principalmente a través de la orina . El alcoholismo, la insuficiencia hepática y la insuficiencia renal modifican la farmacocinética del Alprazolam. También se presentan cambios farmacocinéticos en pacientes seniles, obesos, pacientes alcohólicos con enfermedad hepática, mujeres sanas recibiendo anticonceptivos orales y pacientes en tratamiento con cimetidina, en quienes se registró un alargamiento de la vida media promedio del Alprazolam. El Alprazolam atraviesa la barrera placentaria y se excreta a través de la leche materna. Como otras triazolobenzodiazepinas , el Alprazolam muestra interacción significativa con otros fármacos que se metabolizan vía el citocromo hepático P-450. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son la primera clase de fármacos psicotrópicos que han ido desplazando progresivamente a los antidepresivos tricíclicos. Actualmente los ISRS son considerados como fármacos de primera elección, especialmente en los pacientes ambulatorios que padecen depresión leve o moderada, ya que éstos fármacos son igual de eficaces que los antidepresivos tricíclicos ; sin embargo, presentan un perfil de efectos adversos más favorable y una mayor seguridad en situaciones de intoxicación. Los fármacos de este grupo son estructuralmente muy diversos, lo que determina una farmacocinética muy variada. Los ISRS son fármacos liposolubles que presentan una buena absorción tras su administración por vía oral. Su velocidad de absorción es lenta, más prolongada que la de otras clases de antidepresivos, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas habitualmente entre las cuatro y las ocho horas después de su administración. Los ISRS presentan una reducida solubilidad en agua, por ello precisan de la unión a proteínas plasmáticas para ser distribuidos. La alta liposolubilidad de los ISRS determina que se distribuyan rápida y ampliamente en el organismo, difundiéndose a través de la barrera hematoencefálica . El grado de fijación a las proteínas plasmáticas es alto (> 90%) para todos los ISRS, siendo especialmente elevada para tres de ellos: la Fluoxetina, la Paroxetina y la Sertralina.

Estos fármacos son excretados por la leche materna, alcanzando concentraciones similares o menores que las plasmáticas Todos los ISRS se eliminan del organismo mayoritariamente por metabolismo hepático a través del sistema microsomal, excretándose por vía renal un máximo del 10% de la dosis absorbida como fármaco inalterado. Este proceso de biotransformación es el principal responsable de las diferencias cinéticas existentes entre los distintos ISRS. La principal interacción de tipo farmacocinético deriva de su efecto inhibidor sobre el proceso de biotransformación. Los ISRS actúan sobre el citocromo P450, responsable del metabolismo de una gran cantidad de fármacos y, como consecuencia, pueden provocar modificaciones en su eliminación cuando se administran conjuntamente . El comportamiento farmacocinético de los ISRS constituye un elemento fundamental, tanto para la selección como para la utilización clínica de este grupo de antidepresivos. El proceso de biotransformación es, sin lugar a dudas, el de mayor trascendencia; los valores de la t 1/2, la formación de metabolitos activos, la existencia de cinética no lineal y el potencial de interacciones determinan las diferencias existentes entre estos fármacos.

La Paroxetina es un antidepresivo perteneciente al grupo de los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) . Este fármaco está indicado para el tratamiento de la depresión y el episodio depresivo mayor, además de ser muy útil para tratar y controlar los síntomas relacionados con el trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC) , el trastorno de pánico con o sin agorafobia, el trastorno de ansiedad y fobia social. Se ha postulado que una deficiencia de 5-hidroxitriptamina (5-HT ó Serotonina) en el cerebro es una de las anomalías neuroquímicas fundamentales que provocan la depresión. La serotonina es una sustancia que transmite impulsos nerviosos al cerebro y que se encuentra disminuida en estados de depresión y otros trastornos nerviosos. La Paroxetina inhibe selectivamente la recaptación de la serotonina (5-HT) en las neuronas por interacción competitiva en el transporte activo de la membrana neuronal aumentando la concentración de serotonina en el espacio sináptico facilitando así la transmisión serotoninérgica . Los principales metabolitos de la Paroxetina son productos obtenidos de la oxidación y metilación, conjugados y polares, que se eliminan rápidamente y debido a su ausente actividad farmacológica, no es probable que contribuyan a la acción terapéutica de la Paroxetina.

La Paroxetina no se relaciona estructural ni químicamente con los antidepresivos tricíclicos, tetracíclicos o de otro tipo, por esta razón, se ha demostrado que una de las principales ventajas obtenidas al administrar Paroxetina es que se presenta una menor incidencia de los efectos anticolinérgicos y la ausencia de cardiotoxicidad severa, siendo éstos efectos adversos muy característicos del grupo de los antidepresivos tricíclicos . Los estudios farmacológicos y bioquímicos utilizando modelos animales in vitro e in vivo han demostrado la selectividad de la recaptura de 5-HT comparando los procesos de absorción noradrenérgicos . A este respecto, la Paroxetina se caracteriza por una alta potencia, inicio de acción rápido, una larga y sostenida duración después de su administración oral, así como una mayor selectividad en comparación con otros fármacos como la fluoxetina, fluvoxamina y clorimipramina . La Paroxetina no tiene metabolitos farmacológicamente activos a diferencia de fluoxetina y sertralina. La Paroxetina es bien absorbida en el tracto digestivo, aunque experimenta metabolismo de primer paso. Su biodisponibilidad oral es del 50%. Los niveles plasmáticos estables se obtienen al cabo de 7 a 14 días después de iniciado el tratamiento y la farmacocinética no se modifica durante tratamientos prolongados. Se une en un 95% a las proteínas plasmáticas. Más del 95% de la dosis es metabolizada, principalmente en el hígado, dando lugar a metabolitos inactivos. Su semivida de eliminación es de 21 hr. (hasta 36 hr. en ancianos y pacientes con insuficiencia hepática grave) . Es bien conocido que el sistema enzimático citocromo P450 (CYP) está envuelto en el metabolismo de un gran número de medicamentos de diversas clases terapéuticas, incluyendo la mayoría de agentes antidepresivos. El sistema enzimático citocromo P450 está constituido por un grupo de isoenzimas, localizadas en el retículo endoplasmático de los hepatocitos. Algunos inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina inhiben el CYP, y así potencialmente disminuyen el aclaramiento hepático de medicamentos que también son metabolizados por el CYP. El objetivo principal del sistema citocromo P450 es el de catalizar la oxidación de una amplia variedad de sustancias químicas y convertirlas en fármacos más solubles que puedan ser fácilmente eliminados. El CYP3A4 es una de las isoformas más importantes, que ocupa el 30% del total de las enzimas CYP distribuidas en todo el cuerpo, siendo responsable del metabolismo de aproximadamente el 50% de los medicamentos que sufren biotransformación oxidativa, incluyendo algunos antidepresivos (Paroxetina) y benzodiazepinas (Alprazolam) . La mayor parte del CYP se encuentra localizado en el hígado, sin embargo, existen cantidades significativas de éste en el intestino delgado, el cual juega un importante papel en el metabolismo de primer paso y, consecuentemente, en la biodisponibilidad oral de estos medicamentos. Así, cualquier cambio en la actividad del CYP3A4 tiene implicaciones clínicas, especialmente para aquellos medicamentos con una estrecha ventana terapéutica. Algunos datos de estudios in vitro indican que las diferentes isoformas CYP participan activamente en el metabolismo de la Paroxetina y el Alprazolam (CYP2D6 y CYP3A4 , respectivamente) y consecuentemente debe ser anticipada la interacción metabolica no pura medicamento -medicamento. El agente inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención es el principio activo: Paroxetina hemidrato del clorhidrato de Paroxetina, el cual está presente en la formulación en un rango de concentración desde 20.0 mg . hasta 40.0 mg . , siendo preferentemente utilizada una concentración de aproximadamente 20.0 mg. a 30.0 mg. por unidad de dosis. El agente triazolobenzodiazepínico utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención es el principio activo: Alprazolam, el cual está presente en la formulación en un rango de concentración desde 0.25 mg. hasta 4.0 mg., siendo preferentemente utilizada una concentración de aproximadamente 0.25 mg. a 0.50 mg . por unidad de dosis. La composición farmacéutica protegida mediante la presente invención esta formulada para ser administrada por vía oral en una sola unidad de dosificación en forma de tabletas o cápsulas, en las cuales se encuentra contenida la combinación sinérgica de los principios activos: Paroxetina hemidrato del clorhidrato de Paroxetina y Alprazolam, así como excipientes farmacéuticamente aceptables . Dicha composición farmacéutica ha sido desarrollada con la finalidad de brindar una alternativa farmacéutica para el control y tratamiento de enfermedades tales como: episodios depresivos mayores, síntomas del trastorno Obsesivo - Compulsivo (TOC) , trastornos de pánico con o sin agorafobia, trastornos de ansiedad generalizada, fobia social y desorden de estrés postraumático, la cual ofrece importantes beneficios como son: menores concentraciones de al menos uno de los principios activos contenidos en la formulación, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción, mayor eficacia del efecto terapéutico, menor tiempo de administración del tratamiento, el control satisfactorio de los síntomas padecidos por los pacientes que sufren dichas enfermedades y la disminución de la posibilidad de que se manifiesten efectos adversos, entre los cuales se encuentran: la dependencia hacia los fármacos contenidos en la fórmula y la interacción entre ambos principios activos que puede provocar un daño a nivel hepático. Para evaluar la eficacia y tolerancia de la composición farmacéutica motivo de la presente invención, así como el efecto sinérgico y la interacción positiva manifestada entre los principios activos Paroxetina hemidrato y Alprazolam, combinados en una sola unidad de dosificación, se realizó un estudio clínico comparativo en el cual se administraron los principios activos antes mencionados por separado, así como la combinación de los mismos. ESTUDIO DE INTERACCION ENTRE PAROXETINA HEMIDRATO Y ALPRAZOLAM EN VOLUNTARIOS SANOS. Se incluyeron 25 sujetos voluntarios sanos en el estudio doble ciego, placebo controlado con dosis repetidas (15 días) en 4 periodos de estudio cruzado. A los sujetos se les practicaron diferentes pruebas antes del inicio del estudio como entrevista clínica, examen físico y electrocardiográfico , examen hematológico y químico, urianálisis. Si las voluntarias eran mujeres debían tener un método anticonceptivo efectivo y se les realizo prueba de embarazo, sub-unidad beta que debía ser negativa . Cada sujeto recibió 4 secuencias de tratamiento al azar : 1. - Paroxetina hemidrato / Placebo. 2. - Alprazolam / Placebo. 3. - Paroxetina hemidrato / Alprazolam. 4. - Placebo / Placebo. Los sujetos de estudio fueron asignados al azar a una de las 4 posibles secuencias de tratamientos. En cada secuencia de tratamiento, se administró el medicamento de estudio por la mañana, una vez al día durante 15 días consecutivos. Los sujetos permanecieron en ayuno hasta 2 horas después de la administración de la dosis. Hubo una semana de ventana libre de tratamiento entre las secuencias de tratamiento. Los días 13 y 15 de cada secuencia de tratamiento, se tomaron muestras sanguíneas pre-dosis para asegurar que las concentraciones plasmáticas de Paroxetina hemidrato y Alprazolam hubieran alcanzado un nivel estable. El día 15 fueron tomadas muestras sanguíneas seriadas a las 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10 y 12 horas post-dosis para medir las concentraciones plasmáticas de Paroxetina hemidrato y Alprazolam. Se tomo una sola muestra diaria en la mañana los días 16 y 19 inclusive.

En los días 1 y 15 de cada secuencia de tratamiento, la influencia de las diferentes secuencias de tratamiento sobre los efectos farmacodinamicos y el estatus del humor fueron evaluados en la pre-dosis a las horas 1, 2, 4 y 8 después de administrar la dosis utilizando un set de Prueba Función Psicomotora y Escala Análoga Visual (EVA) , esta última esta enfocada en las variables del humor. Fue evaluado un registro diario de eventos adversos y signos vitales, así como los parámetros de seguridad del laboratorio, también se evaluó la eficacia clínica en la visita del pre-estudio y en la última visita del estudio.

Claims (5)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES

1.- Composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y un agente perteneciente al grupo de las triazolobenzodiazepinas , caracterizada porque el agente inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina es el principio activo: Paroxetina hemidrato del Clorhidrato de Paroxetina y el agente perteneciente al grupo de las triazolobenzodiazepinas es el principio activo: Alprazolam, así como excipientes farmacéuticamente aceptables; en donde dichos principios activos se encuentran presentes en la formulación en un rango de concentración de 20.0 mg . hasta 40.0 mg . para la Paroxetina hemidrato del Clorhidrato de Paroxetina y de 0.25 mg. hasta 4.0 mg. para el Alprazolam; los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, misma que esta indicada para el control y tratamiento de episodios depresivos mayores, síntomas del trastorno Obsesivo - Compulsivo (TOC) , trastornos de pánico con o sin agorafobia, trastornos de ansiedad generalizada, fobia social y desorden de estrés postraumático .

2. - Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, como lo es el principio activo: Paroxetina hemidrato del Clorhidrato de Paroxetina, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 20.0 mg. hasta 40.0 mg., siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 20.0 mg. a 30.0 mg . por unidad de dosis.

3. - Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el agente perteneciente al grupo de las triazolobenzodiazepinas , como lo es el principio activo: Alprazolam, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 0.25 mg. hasta 4.0 mg. , siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 0.25 mg. a 0.50 mg. por unidad de dosis.

4. - Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque esta formulada en una sola unidad de dosificación para su administración por vía oral en forma de tabletas o cápsulas .

5.- El uso de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque esta indicada para el control y tratamiento de enfermedades tales como: Episodios depresivos mayores, síntomas del trastorno Obsesivo - Compulsivo (TOC) , trastornos de pánico con o sin agorafobia, trastornos de ansiedad generalizada, fobia social y desorden de estrés postraumático .