MX2007008280A

MX2007008280A - Sintesis de los antagonistas del receptor ccr5.

Info

Publication number: MX2007008280A
Application number: MX2007008280A
Authority: MX
Inventors: William Leong; Vilas Dahanukar; Cecilia Orr; Wenxue Wu; Man Zhu; Sa Bosco D; Feng Liang; Loc Thanh Tran; Ilia A Zavialov; Shannon Zhao; Hong-Chang Lee; Yi Liu; Hoa H Nguyen; Xiongwei Shih
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2005-01-06
Filing date: 2006-01-05
Publication date: 2007-09-07
Also published as: EP1833817A2; WO2006074270A2; HK1102303A1; JP2008526863A; SG158861A1; DE602006017507D1; WO2006074270A3; US20100036125A1; US20060258863A1; ZA200705524B; CA2594114A1; ATE484500T1; CN101137646A; EP1833817B1; US7728135B2; AR054422A1

Abstract

La presente invencion se refiere a la sintesis de 4-[4-[(R)-[1-[ciclopropilsulfonilo)-4-piperidinilo](3-fluorofenil o)metilo]-3(S)-metilo-1-piperazinilo]-1-[4,6-dimetilo-5-pirimidin ilo)carbonilo]-4-metilpiperidina], y actua por lo tanto, como intermediario a partir de materiales iniciales disponibles a traves de un nuevo camino.

Description

SÍNTESIS DE LOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR CCR5 CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta solicitud se refiere a la síntesis del antagonista del receptor CCR5 4-[4-[(R)-[1-[ciclopropilsulfonil)-4-p¡peridinil](3-fluorofenil)metil]-3(S)-metil-1-piperazinil]-1-[(4,6-dimetil-5-pirimidinil)carbonil]-4-metilpiperidina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 4-[4-[(R)-[1-[ciclopropilsulfonil)-4-piperidinil](3-fluorofenil)metil]-3(S)-metil-1-piperazinil]-1-[(4,6-dimetil-5-pirimidinil)carbonil]-4-metilpiperidina] tiene la estructura que se muestra a continuación (Fórmula I): Fórmula I El compuesto de la Fórmula I es un antagonista del receptor CCR5 y es útil para el tratamiento del SIDA y de todas las infecciones relacionadas con VIH. También se ha determinado que los receptores CCR5 actúan como mediadores en la transferencia celular en enfermedades con procedimientos inflamatorios tales como artritis, artritis reumatoide, dermatitis alérgica, soriasis, asma y alergias y se espera que los inhibidores de tales receptores sean útiles para el tratamiento de dichas enfermedades y en el tratamiento de otras enfermedades inflamatorias o condiciones tales como enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, rechazo de transplante de órgano macizo y enfermedad de injerto v. hospedero. Este compuesto se describe y reclama en la Patente de E.U.A. N° 6,720,325 cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. También se hace referencia a la solicitud de patente con Número de Serie (# de Caso de Apoderado CD06221 L01 ), presentada simultáneamente con la presente y que se refiere a ciertos rotámeros de las sales. En vista de la importancia que revisten los antagonistas del receptor CCR5, los métodos nuevos e innovadores para realizar tales antagonistas siempre resultan de interés.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente solicitud desarrolla un procedimiento nuevo para hacer un compuesto de la fórmula I. El compuesto de la fórmula I se prepara a partir de un compuesto de la fórmula V: donde X se selecciona del grupo que consiste en: p-metoxibenzil (PMB), alilo, metoximetilo, benziloximetilo, tritilo, pivaloiloximetilo, tetra hidra ni lo, bencilo, di(p-metoxifenil)metilo, trifenilmetilo, (p-metoxifenil)difenilmetilo, y carbamato de t-butilo ("t-Boc" (t-butoxicarbonilo)); e Y se selecciona de un grupo que consiste en: carbobenciloxi (Cbz), CZ3CO (donde Z es un halógeno), carbamato de 2-trimetilsililetilo , carbamato de 1-metilo-1 -feniletilo, carbamato de t-butilo, carbamato de ciclobutilo, carbamato de 1-metilciclobutilo, carbamato de adamantilo, carbamato de vinilo, carbamato de alilo, carbamato de cinamilo, carbamato de 8-quinolilo, 4,5-difenilo-3-oxazolin-2-ona, carbamato de bencilo, carbamato de 9-antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, S-bencilcarbamato, carbamato de metilo, carbamato de etilo, difenilfosfinilo, bencenosulfenilo, RCO (donde R es alquilo de C?-6) benzoílo y otros grupos acilo comunes con la salvedad de que X e Y no pertenecen al mismo grupo (por ej, no son ambos t-Boc (t-butoxicarbonilo) simultáneamente) ya que el procedimiento de la invención utiliza la diferenciación entre X e Y bajo las condiciones de reacción empleadas en la invención, por ej, se puede quitar selectivamente X sin afectar a Y. El procedimiento de la invención comprende los siguientes pasos consecutivos: (a) remover selectivamente el grupo protector X del compuesto de la fórmula V para producir un compuesto de la fórmula VI (b) sulfonilar el compuesto de la fórmula VI con: donde W= un haluro o triflato, para formar el compuesto de la fórmula Vil: (c) remover el grupo protector Y del compuesto de la fórmula Vil y posteriormente hacer reaccionar con bromuro de hidrógeno para producir la sal de dihidrobromuro de la fórmula VIII: VIII (d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VIII con (i) un agente que contiene un grupo G saliente, donde G es un grupo saliente y que se selecciona a partir de un grupo que consiste en CN, Z, OSO2R1, OCOCZ3y benzotriazolilo con R1 que es un grupo arilo o alquilo y Z es un halógeno y (ii) el compuesto: para formar el compuesto de fórmula IX: (e) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IX con un reactivo Grignard en un solvente adecuado y posterior tratamiento final para producir el compuesto de la fórmula I. El procedimiento de la invención para realizar el compuesto de fórmula I tiene numerosas ventajas incluyendo el hecho de que es ahorrativo y de que se puede aumentar fácilmente.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN Excepto donde se establezca lo contrario, las siguientes definiciones se aplican en toda la presente memopa descriptiva y en las reivindicaciones. Estas definiciones se aplican tanto en el caso en que el término se use sólo o en combinación con otros. "Acilo" significa un H-C(O)-, alquilo-C(O)-, cicloalquilo-C(O)-, o arilo-C(O)- y similares. El lazo con la parte generadora se establece a través del carbonilo. "Alquilo" significa un grupo de hidrocarburos alifátícos que puede ser lineal o ramificado y que contiene aproximadamente entre 1 y 20 átomos de carbono en la cadena. Preferentemente, los grupos alquilo contienen aproximadamente entre 1 y 12 átomos de carbono en la cadena. Con mayor preferencia, los grupos alquilo contienen aproximadamente entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos inferiores de alquilo tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena lineal de alquilo. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. La expresión "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo se puede sustituir por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de un grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquílo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(O)O-alquilo. Entre los ilimitados ejemplos de adecuados grupos alquilo están el metilo, el etilo, el n-propilo, el isopropilo y el t-butilo. "Alquilsulfonato" significa un grupo alquilo-S (O2)-0- en el cual el grupo alquilo es como se describe previamente. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es un alquilo inferior. El lazo con la parte generadora se establece a través del oxígeno. "Arilo" significa un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente entre 6 y 14 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente entre 6 y 10 átomos de carbono. El grupo arilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más "sustítuyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes y que son como se definen en la presente. Entre los ilimitados ejemplos de grupos arilo adecuados están el fenilo y el naftilo. "Cbz" significa carbobenciloxi. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillos mono o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente entre 3 y 10 átomos de carbono, con preferencia entre 5 y 10 átomos de carbono. Preferentemente, los anillos cicloalquilo contienen aproximadamente entre 5 y 7 anillos de átomos. "Haluro" significa flúor, cloro, bromo o yodo. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. "Heterocíclico" significa un sistema de anillos saturado no aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente entre 3 y 10 anillos de átomos, preferiblemente alrededor de 4 a 7 anillos de átomos en los cuales uno o más de los átomos del sistema de anillos es un elemento diferente del carbono, para el Ejemplo Preparatorio nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No hay átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre presentes en el sistema de anillos. Preferentemente, los heterociclos contienen aproximadamente entre 5 y 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antepuesto a la palabra básica heterociclilo significa que mínimamente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente están presentes en un anillo de átomos. En un anillo de heterociclos, cualquier -NH puede existir protegido, por ejemplo; un grupo -N(Boc), -N(cbz), -N(Tos) o similares; tales protecciones también se consideran parte de esta invención. "PMB" significa p-metoxibencilo. "Triflato" significa trifluorometanosulfonilo. En una modalidad, la presente invención presenta un procedimiento nuevo y fácil de usar para realizar un compuesto de la fórmula I. El procedimiento comprende: (a) convertir el compuesto de la fórmula II: s COOEt II en un compuesto de la fórmula Ill a través de la reacción con un reactivo que introduce un grupo X: donde X se selecciona de un grupo que consiste en: p-metoxibencilo (PMB), alilo, metoximetilo, benciloximetilo, tritilo, pivaloiloximetilo, tetrahidranilo, bencilo, di(-metoxifenilo)metilo, trifenilmetilo, (p-metoxifenilo)difenilmetilo y t-Boc, y es preferentemente p-metoxibencilo (PMB); (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula lll con un adecuado reactivo reductor seguido de purificación a través de la formación de una sal bisulfito y del subsiguiente tratamiento con una base para producir un compuesto de la fórmula IV: s CHO IV (c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IV con (i) el compuesto de la fórmula: y (ii) un compuesto seleccionado de un grupo que consiste en benzotriazol, un nitrilo, un haluro, un alquilsulfonato, un haloalquilo sulfonato y un haloalquilo ácido, preferentemente benzotpazol y (iii) bromuro de 3-fluorofenilmagnesio, para producir un compuesto de la fórmula V: V donde Y se selecciona de un grupo que consiste en: carbobenziloxi (Cbz), CZ3CO (donde Z es un halógeno), carbamato de 2-trimetilsililetilo, carbamato de 1 -metil-1 -feniletilo, carbamato de t-butilo, carbamato de ciclobutilo, carbamato de 1-metilciclobutilo, carbamato de adamantilo, carbamato de vinilo, carbamato de alilo, carbamato de cinamilo, carbamato de 8-quinolilo, 4,5 difenilo-3-oxazolino-2-ona, carbamato de bencilo, carbamato de 9-antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, S-bencilcarbamato, carbamato de metilo, carbamato de etilo, difenilfosfinilo, bencenosulfenilo, RCO (donde R es alquilo de C?.6), benzoílo y otros grupos comunes de acilo y es preferiblemente carbobenciloxi (Cbz) con la salvedad de que X e Y son diferentes de forma tal que X puede ser selectivamente removida; (d) eliminar el grupo protector X del compuesto de la fórmula V para producir un compuesto de la fórmula VI: VI (e) sulfonilar el compuesto de la fórmula VI con una parte de sulfonil de ciclopropilo, donde W es un haluro o triflato, para formar el compuesto de la fórmula Vil: Vil f) remover el grupo protector Y del compuesto de la fórmula Vil y la reacción con bromuro de hidrógeno para producir la sal de dihidrobromuro de la fórmula VIII: VIII (g) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VIII con un agente que contiene un grupo G saliente donde G es un grupo saliente preferiblemente seleccionado de un grupo que consiste en CN, Z, OS02R1, OCOCZ3 y benzotriazolilo con R1que es un grupo alquilo o arilo y Z es un halógeno; y el compuesto de la fórmula Villa: Fórmula Villa para formar el compuesto de la fórmula IX: IX (h) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IX con un reactivo Grignard en un solvente adecuado para producir el compuesto de la fórmula I. Como se estableció anteriormente, X e Y no pertenecen a la misma porción ya que X e Y deben ser diferenciadas en las condiciones de reacción empleadas. El grupo protector preferido para X es p-metoxibencilo (PMB): p-Metoxibencilo (PMB) El grupo protector preferido para Y es carbobenciloxi (Cbz): Carbobenciloxi (Cbz) En la presente, a veces los grupos protectores se denominan, por conveniencia, carbamatos; por ejemplo Cbz podría llamarse carbamato de bencilo y así sucesivamente.

La desprotección en el paso (d) se realiza usando 2,3-dicoro-5,6-diciano- 1 ,4-benzoquinona o anhídrido trifluoroacético. Preferiblemente, la desprotección se lleva a cabo utilizando anhídrido trifluoroacético. El preferido W en el paso (e) es Cl. La desprotección en el paso (f) se realiza usando fuertes ácidos tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metanosulfónico y similares. Preferiblemente, la protección se logra utilizando ácido metanosulfónico. La reacción en el paso (g) comprende (1 ) la conversión de un compuesto de la fórmula VIII en una base libre mediante el uso de un compuesto básico y (2) la reacción de la base libre con un agente que contenga un grupo G saliente y el compuesto de la fórmula Villa: donde G es un grupo saliente y se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en CN, Z, OS02R2, OCOCZ3 y benzotriazolilo con R2 que es un grupo arilo o alquilo y Z un halógeno. La expresión "un agente que contiene un grupo G saliente" se refiere a un compuesto que bajo la reacción que aquí se muestra deja una porción G, descrita antepormente, en el compuesto que se hace reaccionar.

Por lo tanto, la frase arriba mencionada "donde G es un grupo saliente preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en CN, Z, OS02R2, OCOCZ3 y benzotriazolilo" significa que el compuesto (agente) contiene en él como porción enlazada CN, Z, OS02R2, OCOCZ3 y benzotriazolilo y deja entonces el CN, Z, OSO2R2, OCOCZ3 y benzotriazolilo cuando se lo hace reaccionar con el compuesto de la fórmula VIII para formar el compuesto de la fórmula IX como resultado de dicha reacción. El agente mayormente preferido que contiene un grupo saliente es un agente cianático y se selecciona de un grupo que consiste en: HCN, acetona cianohidrina, ciciohexanona cianohidrina; una mezcla de (C2H5)2AICN y Ti(OPr) , una mezcla de ácido acético, H2SO4; NaHSO , KHSO3 o Na2S2O5 y una fuente de cianuro tal como NaCN o KCN; trímetilsililcianuro; glicolonitrilo; mandelonitrilo; glicinonitrilo; acetona amino nitrilo; y dimetilaminoacetonitrilo. El agente de cianhídrico mayormente preferido es la acetona cianohidrina. La acetona cianohidrina se usa en aproximadamente 1-5 equivalentes molares con respecto al compuesto de la fórmula VIII.

Fórmula Villa El compuesto de la Fórmula Villa se usa en aproximadamente 1-4 equivalentes molares con respecto al compuesto de la fórmula VIII.

El compuesto básico en el paso (g) se selecciona de un grupo que consiste en hidróxido de metal, óxido, carbonato y un bicarbonato donde el metal se selecciona de un grupo que consiste en litio, sodio, potasio, rubidio, cesio, berilio, magnesio, calcio, estroncio, bario, aluminio, indio, talio, titanio, zirconio, cobalto, cobre, plata, zinc, cadmio, mercurio y cerio; una sal metálica de un alcanol de C C12, cicloalcanol de C3-C12, (C3-C8 cicloalqu¡lo)CrC6 alcanol; amoníaco, alquílamina de C C12, di(d-C?2 alquil)amina, cicloalquilamina de C3-C8, N-(C3-C8 cicloalquilo)-N-(C?-C?2 alquil)amina. di(C3-C8 cicloalquil)amina, (C3-C8 cicloalquilo)C?-C6 alquilamina, N-(C3-C8-cicloalquilo)CrC6-alquilo-N-(C?-C12 alquil)amina, N-(C3-C8 cicloalquilo)C?-C6alquilo-N-(C3-C8 cicloalquil)amina, dif^-Ce cicloalquilo)Cr Ce alquíl[amina] y una amina heterocíclica seleccionada de un grupo que consiste en imidazol, triazol, pirrolidina, piperidina, heptametileneimina, morfolina, tiomorfolina y un 1-(C C4 alquil)piperazina. Preferiblemente, el compuesto básico se selecciona de un grupo que consiste en KOH, NaOH, Na2C03, K2C03, NaHC03, KHC03, tetrametilguanidina, DBU, diisopropiletilamina y sus mezclas. El compuesto básico mayormente preferido es Na2C03 o K2C03. El compuesto básico mayormente preferible es K2C03. En el paso (h), el reactivo Grignard se selecciona de un grupo que consiste en MeMgCI, MeMgBr y MeMgl y el mayormente preferible es MeMgCI.

El MeMgCI se usa en alrededor de 1-4 equivalentes molares con respecto al compuesto de la fórmula IX. En el paso (h) el solvente se selecciona del grupo que consiste en tolueno, xileno, clorobenceno o solamente diclorobenceno o mezclado con 5 un solvente seleccionado del grupo que consiste en alquilo éter de C5-d2, 1 ,2-dimetoxietano, 1.2-dietoxietano, diglimo, 1 ,4-dioxano y tetrahidrofurano. El solvente preferido es una mezcla de tolueno y tetrahidrofurano. En el paso (h), el tratamiento final es un tratamiento con un ácido tal como el ácido sulfúrico, el ácido clorhídrico, el ácido fosfórico, y similares 10 en una base acuosa y es preferiblemente ácido clorhídrico. En otra modalidad, la solicitud muestra un método para la preparación de un compuesto de la fórmula V a partir de un compuesto de la fórmula IV: s CHO i J IV donde el procedimiento consiste en hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IV con (i) benzotriazol, nitrilos, halógenos, alquilosulfonatos o esteres de haloalquilo, preferiblemente benzotriazol; (ii) bromuro de 3- 0 fluorofenilmagnesio y (ii) el compuesto: en un solvente adecuado para producir un compuesto de la fórmula V. El solvente se selecciona de un grupo que consiste en hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, éteres y las mezclas de ellos y es preferiblemente una mezcla de tolueno y tetrahidrofurano. El procedimiento de la invención se describe esquemáticamente en el Esquema I: ESQUEMA I NaOH Hí' l El término "alquilo" se refiere a un grupo monovalente derivado de una cadena lineal o ramificada de hidrocarburo saturado por medio de la remoción de un solo átomo teniendo entre 1 y 8 átomos de carbono, preferiblemente entre 1 y 6. El término "arilo" representa un grupo carbocíclico que tiene entre 6 y 14 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo de benceno con todos los átomos aromáticos de carbono del grupo carbocíclíco, que puedan ser sustituidos, disponibles para que sean posibles puntos de unión. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, 1 -naftilo y 2-naftilo y especialmente fenilo. El término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo y yodo. Si se desea, el compuesto de la fórmula I puede ser aún convertido en el antagonista CCR5 de la fórmula X por medio de adecuados procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los productos de los diferentes pasos en los esquemas de reacción descritos en la presente se pueden aislar y purificar por medio de técnicas convencionales tales como, por ejemplo, filtración, recristalización, extracción de solvente, destilación, precipitación, sublimación y similares bien conocidos por los expertos en la técnica. Se puede analizar o controlar la pureza de los productos por medio de métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica tales como, por ejemplo, cromatografía de capa delgada, RMN, HPLC, punto de fusión, análisis espectral de la masa y similares.

Los siguientes ejemplos no son limitantes y se dan con la finalidad de ¡lustrar aún más la presente invención. Será obvio para los expertos en la técnica que muchas modificaciones, variantes o alteraciones hechas en la descripción de la presente, en cuanto a los materiales, métodos y condiciones de reacción, se pueden llevar a cabo. La intención es que todas esas modificaciones, variantes y alteraciones se encuentren dentro del espíritu y del alcance de la presente invención.

EJEMPLOS A menos que se establezca lo contrario, las siguientes abreviaturas tienen el significado que se establece en los ejemplos que continúan debajo: CDCI3= Deuterocloroformo Cbz= carbobenciloxi DSC= Exploración Diferencial de Calorimetría DMSO= dimetil sulfóxido EtOH= etanol g= gramos HCI= ácido clorhídrico HPLC= Cromatografía Líquida de Alto Desempeño p.f: punto de fusión MHz= megahertz mL= millilitros EM= Espectro de Masa MTBE= éter de metilo t-butilo NaOH= hidróxido de sodio RMN= Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear PMB= p-metoxibencilo THF= tetrahidrofurano EJEMPLO 1 Preparación del compuesto de fórmula III a partir de un compuesto de fórmula II El compuesto lll se prepara a partir de un compuesto II y p-anisaldehído a través de aminación reductora. Se agrega el compuesto II (50 g, 318 mmoles) a una suspensión agitada de triacetoxiborohidruro de sodio (101.1 g, equivalente 1.5) en tetrahidrofurano anhidro (500m L). Se agrega luego p-anisaldehído (45.5 g, equivalente 1.05) al lote en forma paulatina a una temperatura del lote menor a 25°C. Se agita la mezcla durante aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente. Cuando se completa esto, la reacción se enfría agregándole agua (150 mL) y se quita el THF por medio de la destilación al vacío. Se agregan MTB y agua a la mezcla y a continuación se adapta el pH a 1.5-2.5 con ácido clorhídrico. Antes de dividirlo en capas, el lote se filtra para remover el ácido bórico. El producto que contiene la capa acuosa se lava con MTBE. Después de dividirlo, se carga MTBE fresca a la capa acuosa y después se adapta el pH a 9-1 1 con hidróxido de sodio. Después de la separación, la capa acuosa se carga con MTBE, la mezcla se filtra y las fases se separan. Las capas orgánicas combinadas se concentran y diluyen con tolueno. El lote se concentra al vacío hasta un volumen final de 150 mL. Este desplazamiento del solvente provee lll en alrededor de 90-95% de rendimiento como aproximadamente un 50% de la solución en tolueno. La solución del producto se filtra para quitar los sólidos residuales y se usa directamente en el próximo paso. Para la sal de oxalato del compuesto lll: ? RMN (400 MHz, DMSO-de) d 7.41 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 4.1 1 (br, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.20 (br, 2H), 2.82 (br, 2H), 2.61 (s, 1 H), 2.05 (d, J = 6.5 Hz), 1.85 (br, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C RMN (100.6 MHz, DMSO-de) d 173.5, 164.6, 160.1 , 132.7, 123.2, 1 14.4, 60.6, 59.1 , 55.5, 50.4, 39.2, 38.2, 25.5, 14.4; EM (ESI) para M+H calculado 278, experimental 278.

EJEMPLO 2 Preparación del compuesto de la fórmula IV a partir de un compuesto de la fórmula lll Referencia literaria: Abe, T.; Haga, T.; Negi, S.; Morita, Y.; Takayanagi, K.; Hamamura, K. Tetrahedron, 2001 , 57, 2701.

El reactivo modificado Red-Al se prepara de acuerdo con la literatura de referencia arriba mencionada: se carga la solución Red-Al (150 mL, 70% en peso en tolueno) en un recipiente de reacción limpio bajo nitrógeno. Se agrega MTBE (180 mL) para diluir el reactivo y se enfría el lote a -25°C. Se carga paulatinamente la pirrolidina (52 mL) al lote manteniendo la temperatura debajo de -5°C. Se calienta el lote a 25°C y se agita durante 10 horas. Se agrega una suspensión de potasio t-butóxido (4.3 g) en THF (12 mL) y se agita la mezcla durante 1 hora para proporcionar el reactivo Red-Al modificado. Se carga paulatinamente a una solución de lll en tolueno (que contiene 100 g activo, 360 mmoles) diluido con MTBE (100 mL) el reactivo Red-Al arriba modificado a una temperatura debajo de 10°C. Se agita el lote a 5-10° C hasta que el análisis GC indique que la reacción se completó. Se enfría el lote a -5°C y se lo extingue primero con una solución de sodio citrato dihidratado (120 g) en agua (400 mL) seguido por el agregado de una solución acuosa de ácido cítrico para adaptar el pH a una escala de 8-9. El producto que contiene la capa orgánica se lava con agua. El producto crudo aldehido IV se extrae de la capa orgánica con dos lavados de bisulfito de sodio acuoso. El pH de los extractos combinados de bisulfito se adapta a 9-10 usando carbonato de potasio (aproximadamente 120 g) en agua (250 mL). La sal precipitada de bisulfito IVa se recoge por filtración y se lava con MTBE. Un ejemplo de la sal de bisulfito se secó para proporcionar un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.27 (s, 2H), 2.71 (br d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.62 (m, 5H), 1.25 (m, 2H). La sal de bisulfito IVa húmeda se suspende en MTBE (300 mL) a 259C y se trata con 25% de NaOH (250 mL) durante 1 hora. Después de separarlo, el producto que contiene una capa orgánica se concentra y el solvente se sustituye por tolueno a un volumen final de 300 mL. La solución de lll en tolueno se usa directamente en el próximo paso. Un ejemplo purificado de IV brinda la siguiente información espectral: 1H RMN (400 MHz, CDCIs): d 9.65 (s, 1 H), 7.25 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2J5 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). EM (ESI) para M+H calculado 234, encontrado 234.

EJEMPLO 3 Preparación del compuesto de la fórmula V a partir de los compuestos de la fórmula IV y A Se cargan benzotriazol (57.0 g), tolueno (1 L) y solución de A (105.5 g activos) en tolueno a un recipiente equipado con un aparato de recolección Dean Stark bajo nitrógeno. Se carga una solución de IV (100.0 g activos, 429 mmoles) en tolueno manteniendo la temperatura del lote debajo de 30°C. Se calienta el lote a reflujo (110 - 120°C) y se agita hasta que la recolección de agua en el colector Dean-Stark se complete. El lote se concentra atmosféricamente y se toma una muestra para verificar la finalización de la reacción por RMN y lote KF. El lote se concentra aún más al vacío a 300 mL. Se agrega THF anhidro a 50-60°C y se enfría el lote a 15°C. Se carga paulatinamente una solución de bromuro de 3-fluorofenilmagnesío en THF (643 mL de solución 1.0 M ) al lote manteniendo la temperatura del lote debajo de 25°C. Cuando se completa la reacción por HPLC, el lote se enfría a 0°C por medio del agregado de una solución de citrato de sodio en agua (100 mL, 22% en peso) y la capa orgánica se concentra a 800 mL por destilación atmosférica. El lote se enfría a 25°C y se agrega MTB (800 mL) seguido de una solución de citrato de sodio en agua (500 mL, 22% en peso). El lote se calienta hasta 35°C y se agita durante 15 minutos. La capa acuosa se extrae con MTBE (500 mL) fresca. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con hidróxido de sodio (400 mL, 2.0 N) para quitar el benzotriazol y finalmente se concentran a 400 mL. La solución de V preparada se mantiene caliente 50-60°C para evitar la solidificación y usarla directamente en el próximo paso. Un ejemplo purificado de V le proporciona la siguiente información de espectro: ? RMN (400 MHz, CDCI3) de un ejemplo purificado de V: d 7.20 (m, 9H), 6.75 (m, 4H), 5.01 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.51 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.36 (s, 2H), 2.81 (br, 2H), 2.58 (br, 1 H), 1.85 (m, 5H), 1.20 (m, 2H), 1.05 (br, 4H). EM (ESI) para M+H calculado 546, encontrado 546.

EJEMPLO 4 Preparación del compuesto de la fórmula VI a partir del compuesto de la fórmula V Se enfría a 0°C una solución de V (109 g, 199 mmoles) y se agrega trietilamina (56 mL). Se agrega paulatinamente al lote anhídrido trifluoroacético (56 mL) manteniendo la temperatura debajo de 10°C. Se calienta el lote a 20°C y se agita durante 1 hora. Se toma una muestra para verificar la finalización de la reacción por HPCL. Se enfría el lote a 0°C y se carga agua (300 mL) manteniendo la temperatura debajo de 10°C. Se agita el lote durante 30 minutos, se lo asienta y se separa la capa acuosa para desechar. La capa orgánica es una solución de un compuesto Va. Una muestra purificada de Va proporciona la siguiente información espectral: 1H RMN (400 MHz, CDClao): d 7.32 (m, 6H), 6.85 (m, 3H), 5.05 (br, 2H), 4.69 (m, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.05 (br, 3H), 3.75 (m, 1 H), 3.20 (m, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.25 (br, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.20 (m, 3H). EM (ESI) para M+H calculado 522.2, encontrado 522.2.

La solución de Va que se muestra arriba se carga con cloruro de bencilo trietilamonio (15 g) y 25% de solución de hidróxido de sodio (200 g).

Se calienta el lote a 55°C y se agita durante 3 horas. Se toma una muestra para verificar la finalización de la reacción por HPLC. Se enfría el lote a 20°C, se asienta y se separa la capa acuosa para desechar. Se adapta el pH a 0-1 con ácido clorhídrico. Se agita el lote a 25°C durante 1 hora, se asienta, se separa el producto que contiene la capa acuosa y se lava dos veces con acetato de isopropilo para quitar las impurezas que no son básicas. Se cargan al lote THF (250 mL) y MTBE (250 mL) y a continuación se adapta el pH a 11-12 con hidróxido de sodio. Se lava el producto que contenía la capa orgánica con una solución al 20% de cloruro de sodio (300 mL). El solvente se sustituye por tolueno, el lote está azeotrópicamente seco y concentrado a 500mL. La solución de VI preparada en tolueno se utiliza directamente en el paso siguiente. Un ejemplo purificado de VI proporciona la siguiente información espectral: 1H RMN (400 MHz, CDC ) d 7.35 (m, 5H), 7.25 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.90 (m, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 5J 0 (br, 2H), 3.90 (br, 2H), 3.67 (m, 1 H), 3J5 (m, 1 H), 3.01 (m, 2H), 2.70 (br, 4H), 2.20 (m, 5H), 1.32 (m, 1 H), 1.21 (m, 4H), 1.05 (m, 1 H). EM (ESI) para M+H calculado 426, encontrado 426.

EJEMPLO 5 Purificación opcional del compuesto de la fórmula V a través del compuesto de la fórmula Vb Se diluye una solución cálida de V (80 g activos, 147 mmoles) con EtOH (1000 mL) y se concentra atmosféricamente a un volumen final de 700 mL. Se enfría el lote a 25°C y se carga una solución acuosa de NaOH (170 mL, 50% en peso) para mantener la temperatura del lote debajo de 40°C. Se calienta el lote a reflujo y se lo agita a reflujo durante 6 horas hasta que se complete la conversión por HPLC. Se enfría el lote a 25°C y se concentra al vacío a un volumen de aproximadamente 300 mL. Se agrega agua (600 mL) y MTBE (500 mL) al lote, se regula la temperatura a 30-40°C. Después de agitar, asentar y separar, se extrae la capa acuosa con MTBE fresco (200 mL) y se combinan las capas orgánicas. Se extrae el producto con ácido clorhídrico diluido con pH~5-6. Se lava la capa acuosa con MTBE fresco, diluido con MTBE (500 mL) y el pH del lote se adapta a 12-14 con hidróxido de sodio. Se separa la capa acuosa, extraída con MTBE fresco (500 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se concentran por medio de destilación atmosférica a un volumen de 400 mL y se enfrían a 40°C. Se carga alcohol isopropílíco (1600 mL) y se concentra el lote por medio de destilación atmosférica a un volumen de 1200 mL. Se enfría el lote a 25°C y se lo trata con carbono activado (10 g DARCO®) a reflujo durante dos horas. Se enfría el lote a 25°C, se filtra a través de una almohadilla de celite y a continuación se lava la nata de celite con alcohol isopropílico (200 mL). El filtrado se concentra a través de destilación atmosférica a un volumen de 500 mL y se diluye con alcohol isopropílico fresco (700 mL). Se agrega solución de ácido oxálico (40 g) en alcohol isopropílico (200 mL) manteniendo la temperatura del lote a 30°C. Se agrega MTBE (1500 mL), y se calienta el lote a reflujo y se agita durante 4 horas. Se enfría el lote a 20°C y se filtra el producto precipitado. Se lava la nata con una mezcla con alcohol isopropílíco/MTBE (400 mL, 1 :1 v/v) y se seca al vacío con una purga de nitrógeno a 70-80°C para dar 140.0 g de Vb como un sólido color hueso. p.f.: 194°C por DSC. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.31 (m, 2H), 6.93 (m, 1 H), 6.82 (m, 4H), 6.65 (m, 1 H), 3.52 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 3.41 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.97 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.55 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.10 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.79 (m, 2H), 1.70 (m, 1 H), 1.4 (m, 1 H), 1.2 (m, 2H). EM (ESI) para M+H calculado 412, encontrado 412. Se cargan el compuesto sólido Vb (100 g, 199 mmoles) y N-(benciloxicarboniloxi) succinimida (53 g) en un recipiente de reacción bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregan THF (300 mL) y agua (300 mL) y se agita el lote a 25°C durante 30 minutos. Luego se calienta el lote a una temperatura de 35SC y se agita durante 3 horas adicionales. Se toma una muestra para verificar la finalización de la reacción por HPLC. Se carga tolueno (500 mL) al lote. Se carga paulatinamente una solución de carbonato de potasio (200 g) en agua (200 mL) manteniendo la temperatura del lote debajo de los 20°C. El pH del lote se adapta a una escala de 9-11. La capa acuosa más baja se divide y se extrae con tolueno (300 mL). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con agua y se concentran por medio de destilación atmosférica a un volumen de 450 mL para proporcionar una solución de V.

EJEMPLO 6 Preparación del compuesto de la fórmula VIII a partir del compuesto de la fórmula VI Se cargan tolueno (500 mL) y trietilamina (28 g) a una solución del compuesto VI (100 g activos, 235 mmoles) y se enfría el lote a 0°C. Se agrega cloruro de ciclopropil sulfonil (36.5 g) manteniendo la temperatura del lote debajo de 10°C. Se agita el lote a 0°C durante 2 horas y se controla para la finalización de la reacción. Se lava el lote con una solución de ácido acético al 10% en agua (200 mL) para proporcionar una solución de Vil en tolueno. Una muestra purificada de Vil brinda la siguiente información espectral: ? RMN (400 MHz, CDC ): d 7.28 (m, 6H), 6.95 (m, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 5.05 (br, 2H), 3.85 (d, J=12 Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.80 (m, 5H), 2.25 (m, 3H), 1.15 (m, 6H), 0.95 (m, 3H); 13C RMN (100.6 MHz, DMSO-de) 6 171.1 , 163.9, 161.4, 154.8, 138.0, 136.6, 129.6, 128.5, 128.0, 124.8, 1 14.4, 67.0, 60.3, 51.5, 46.5, 46.3, 35.2, 29.7, 25.6, 21.0, 14.1 , 4.2. EM (ESI) para M+H calculado 530, encontrado 530. A la solución anterior se le agrega una solución de ácido metanosulfónico (250 mL) en agua (250 mL) manteniendo la temperatura debajo de 30°C. El lote se calienta a una temperatura de 50°C, se agita durante 30 minutos, se asienta y se separa el producto que contiene la capa acuosa. La capa orgánica se lava con ácido metasulfónico (250 mL) en agua (250 mL). Las capas acuosas combinadasse calientan durante 15-20 horas. Se toma una muestra para verificar la finalización de la reacción por HPLC. Se enfría el lote a 25°C y se agrega tolueno (500 mL) seguido del paulatino agregado de hidróxido de sodio al 50% (100 mL). Se agita el lote durante 15 minutos y se toma una muestra para asegurar un pH < 2.0. El lote se asienta durante por lo menos una hora y luego el producto que contiene la capa acuosa se separa. Se agrega THF a la capa acuosa y se enfría el lote a 0°C. Se ajusta cuidadosamente el pH del lote a una escala de 8-10 usando 50% en peso y manteniendo la temperatura debajo de 30°C. La capa acuosa se separa para desechar y la capa orgánica es solvente concentrado sustituido por alcohol isopropílico. Se pasa dos veces todo el lote a través de los cartuchos CUNO® que contienen DARCO®-G60. Se calienta el lote a una temperatura de 75°C y se agrega en forma paulatina una solución de ácido bromhídrico al 48% (98 g). El lote se calienta a reflujo (80-85°C) y se agita durante 3-5 horas hasta el comienzo de la cristalización del producto. El lote se enfría paulatinamente a una temperatura de 15°C durante 4 horas, se lo mantiene a 15°C durante 1 hora y luego se filtra. La nata aislada se lavó dos veces con alcohol isopropílíco (170 mL en total) y se secó al vacío a 60°C. Se obtuvieron 100.4 g del compuesto VIII como un sólido color hueso. p.f.: 176°C por DSC. 1H RMN (400 MHz, CDCb) d 7.31 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 6.82 (m, 1 H), 3.86 (br d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.67 (m, 1 H), 3.63 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 2.75 (br m, 5H), 2.50 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2J5 (m, 1 H), 2.02 (s, 2H), 1.30 (m, 3H), 1.10 (m, 6H), 0.95 (m, 2H). EM (ESI) para M+H calculado 396, encontrado 396.

EJEMPLO 7 Preparación del compuesto de la fórmula IX a partir del compuesto de la fórmula VIII y del compuesto de la fórmula B Se suspende el compuesto VIII (100 g, 179 mmoles) en acetato etílico (1000 mL) y se lo trata con una solución acuosa de carbonato de potasio (52 g, 2,1 eq, en 500 mL de agua). La capa acuosa se separa a 35- 45°C y la capa orgánica se lava con agua a 35-45°C. La capa orgánica se seca azetrópicamente y se mezcla con el compuesto B (42 g, 1 equivalente) y acetona cianohidrina (18 g, 1.2 eq). La mezcla resultante se concentra atmosféricamente a 300 mL durante 8 -10 horas. El concentrado se diluye con acetato etílico (900 mL) se filtra a través de una almohadilla de celite (10 g). El filtrado se concentra atmosféricamente a 400 mL y se agrega el heptano (150 mL) que contiene gérmenes del compuesto IX a reflujo. Después de calentarse a reflujo durante 1 hora, se agrega más heptano (150 mL) a reflujo. La suspensión resultante se calienta a reflujo durante 1 hora y se enfría durante una hora a temperatura ambiente. Después de agitar la suspensión durante una hora a temperatura ambiente se la filtra y lava con 1 :1 acetato etílico/heptano (200 mL). La masa húmeda se seca a 45°C al vacío durante toda la noche para proporcionar un sólido blanco (96 g, 8a% rendimiento). p.f.: 185°C por DSC. ? RMN (400 MHz, CDCb): d 8.98 (s, 1 H), 7.29 (dt, Ji = 7.8 Hz, J2 = 6.1 Hz, 1 H), 6.97 (dt, Ji = 8.4 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.80 (br d, J = 9.7 Hz, 1 H), 4.53 (br d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.87 (br d, J = 12. 0 Hz, 1 H), 3.66 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.22 (m, 1 H), 2.60-2.95 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (m, 1 H), 2.22 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 1.65 (m, 1 H), 1.55 (m, 1 H), 1.30 (m, 2H), 1.15 (m, 6H), 0.95 (m, 2H), EM (ESI) para M+H calculado 638, encontrado 638.

EJEMPLO 8 Preparación del compuesto de la fórmula I a partir del compuesto de la fórmula IX Se agregó -20% en peso de aluminio trimetilo en tolueno (500 mL, 530 mmoles) a una solución del compuesto IX (250.0 g, 393 mmoles) en tetrahidrofurano (1250 mL) enfriada a15-25°C. A la homogénea solución resultante se le agregó paulatinamente cloruro de metilmagnesio (3.0 M) en tetrahidrofurano (325 mL, 510 mmol) a 15-25° C. Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas y luego se enfrió en una solución acuosa de citrato de sodio al 10% (1575 mL) que se mantuvo a 35-45°C. Se lavó la capa orgánica con 10% de solución de citrato de sodio acuosa (550 mL). La capa orgánica se lavó con 1.5 M acuosa HCl (442 mL).La capa acuosa acida se hidrolizó a 35-45°C durante 4 horas y luego se enfrió a 15-25°C. Se neutralizó la capa acuosa con NaOH acuosa al 25% (119 mL) y luego se separó en acetato isopropílico (1250 mL). Se lavó la capa orgánica con agua (500 mL) y luego se evaporó al vacío para obtener una espuma. El rendimiento fue 96%. ? RMN (400 MHz, CDCb): d 8.6 (s, 1 H); 7.3 (t, J = 6.2 Hz, 1 H); 7.0 (t, J = 7.2 Hz, 1 H); 6.9 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 6.8 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 4.0 (br, 1 H); 3.8 (br, 1 H); 3.6 (br m, 2H); 3.3 (t, J = 11.0 Hz, 1 H); 3.2 (t, J = 11 .0 Hz, 1 H); 2.7 (br m, 5H); 2.5 (br, 1 H); 2.4 (s, 3H); 2.3 (s, 3H); 2.2 (br m, 5H); 1 .9 (br m, 3H); 1.7 (br, 1 H); 1.4 (br m, 3H); 1.1 y 1.0 (br m, 7H); 0.93 (m, 2H), 0.88 (s, 3H).

EM (ESI) para M+H calculado 627, experimental 627. Aunque los ejemplos se describen en la presente como la preparación de los compuestos indicados, resultará obvio para los expertos en la técnica que se le pueden realizar muchas modificaciones, variantes y alteraciones a los materiales, métodos y condiciones de reacción de esta presentación. La intención es que dichas modificaciones, variantes y alteraciones estén dentro del espíritu y del alcance de la presente invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula de un compuesto de la fórmula V: donde X e Y son porciones protectoras adecuadas, en donde dicho procedimiento comprende: (a) remover selectivamente el grupo protector X del compuesto de la fórmula V para producir un compuesto de la fórmula VI: VI; (b) sulfonilar el compuesto de la fórmula VI con una porción sulfonilo ciclopropilo, donde W es un primer grupo saliente: para formar el compuesto de la fórmula Vil: (c) remover el grupo protector Y del compuesto de la fórmula Vil y hacer reaccionar con bromuro de hidrógeno para producir la sal de dihidrobromuro de la fórmula VIII: VIII (d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VIII con (i) un agente que contiene un grupo G saliente donde G es un segundo grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en CN, Z, alquilosulfonatos; OCOCZ3 y benzotriazolilo, donde Z es halógeno, y (ii) el compuesto de la Fórmula Villa: para formar el compuesto de la fórmula IX: IX y (e) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IX con un reactivo Grignard en un solvente adecuado, seguido por tratamiento final, para producir el compuesto de la fórmula I, con la salvedad de que X e Y son diferentes de manera tal que X puede ser removida en forma selectiva.

2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste en: p-metoxibencilo (PMB), alilo, metoximetilo, benciloximetilo, tritilo, pivaloiloximetilo, tetrahidranilo, bencilo, di(p-metoxifenilo)metilo, trifenilmetilo, (p-metoxifenilo)-difenilmetilo y t-butilo carbamato ("t-Boc").

3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X es p-metoxibencilo (PMB):

4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y se selecciona de un grupo que consiste en: carbobenciloxi (Cbz), CZ3CO (donde Z es un halógeno), carbamato de 2-trimetilsililetilo , carbamato de 1 -metilo-1 -feniletilo, carbamato de t-butilo, carbamato de ciclobutilo, carbamato de 1-metilciclobutilo, carbamato de adamantilo, carbamato de vinilo, carbamato de alilo, carbamato de cinamilo, carbamato de 8-quinolilo, 4,5-difenilo-3-oxazolin-2-ona, carbamato de bencilo, carbamato de 9-antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, S-bencilcarbamato, carbamato de metilo, carbamato de etilo, difenilfosfinilo, bencenosulfenilo, o acilo.

5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Y es carbobenciloxi (Cbz):

6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es un haluro o triflato.

7 '.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque W es Cl.

8.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula

V donde PMB es p-metoxibencilo y Cbz es carbobenciloxi a partir de un compuesto de la fórmula (IV):

PMB

IV ese procedimiento comprende hacer reaccionar dicho compuesto de la fórmula IV con un reactivo seleccionado a partir de (i) benzotriazol, un nitrilo, un halógeno, un alquilosulfonato o éster de haloalquilo (ii) bromuro de 3-fluorofenilmagnesio y (iii) el compuesto: en un solvente apropiado para producir un compuesto de la fórmula V. 9.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula

VI de un compuesto de la fórmula V:

V donde PMB es p-metoxibencilo y Cbz es carbobenciloxi, dicho procedimiento comprende la remoción del grupo protector PMB del compuesto de la fórmula V para producir un compuesto de la fórmula VI. 10.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula Vil

Vil donde Cbz es carbobenciloxi a partir de un compuesto de la fórmula VI:

VI dicho procedimiento que comprende el sulfonilado del compuesto de la fórmula VI con cloruro de ciclopropílsulfonilo para formar el compuesto de la fórmula Vil. 11.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula VIII:

VIII a partir de un compuesto de la fórmula Vil:

Vil donde Cbz es carbobenciloxi, dicho procedimiento comprende la remoción del grupo protector Cbz a partir del compuesto de la fórmula Vil y la reacción con bromuro de hidrógeno para producir la sal de dihidrobromuro de la sal VIII. 12.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula a partir de un compuesto de la formula VIII

VIII dicho procedimiento comprende la reacción del compuesto de la fórmula VIII con (i) un agente que contiene un grupo G saliente donde G es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en CN, Z, alquilsulfonatos, OCOCZ3 y benzotriazolilo con Z que es un halógeno y (ii) el compuesto: para formar el compuesto de la fórmula IX. 13.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula donde Ri es un alquilo o un arilo de un compuesto de la fórmula IX: donde G es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en CN, Z, alquilosulfonatos, OCOCZ3 y benzotriazolilo con Z que es un halógeno, dicho procedimiento comprende la reacción del compuesto de la fórmula IX con un reactivo Grignard en un solvente apropiado, seguido por tratamiento final, para producir el compuesto de la fórmula I. 14.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha desprotección en el paso (a) se realiza usando anhídrido trifluoroacético. 15.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha desprotección en el paso (a) se realiza utilizando 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquínona. 16.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha desprotección en el paso (c) se realiza utilizando ácido metanosulfónico. 17.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha desprotección en el paso (c) se realiza utilizando un ácido fuerte seleccionado del grupo que consiste en ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico. 18.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso (d) comprende (1 ) la conversión de dicho compuesto de la fórmula VIII en una base libre mediante el uso de un compuesto básico y (2) la reacción de dicha base libre con un agente que contiene un grupo G saliente donde G es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en CN, Z,

OS02R2, OCOCZ3 y benzotriazolilo con R2 que es un grupo alquilo o arilo y Z es un halógeno. 19.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicho agente que contiene un grupo saliente es un agente ciánico y se selecciona de un grupo que consiste en HCN, acetona cianohidrina, ciciohexanona cianohidrina, una mezcla de (C2H5)2AICN y Ti(OPr) , una mezcla de ácido acético, H2S0 ; NaHS04, KHS03 o Na2S205 y una fuente de cianuro tal como NaCN o KCN; trímetilsililcianuro; glicolonitrilo; mandelonitrilo; glicinonitrilo; acetona amino nitrilo y dimetilaminoacetonitrilo.

20.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque dicho agente ciánico es acetona cianohídrina.

21.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque dicha acetona cianohidrina se usa aproximadamente en 1-5 equivalentes molares con respecto al compuesto de la fórmula VIII.

22.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque se usa aproximadamente en 1-4 equivalentes molares con respecto al compuesto de la fórmula VIII.

23.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicho compuesto básico se selecciona de un grupo que consiste en: hidróxido, óxido, carbonato y bicarbonato metálico donde el metal se selecciona del grupo que consiste en litio, sodio, potasio, rubidio, cesio, berilio, magnesio, calcio, estroncio, bario, aluminio, indio, talio, titanio, zirconio, cobalto, cobre, plata, zinc, cadmio, mercurio y cerio, una sal metálica de un alcanol de C C?2, un cicloalcanol de C3-C?2, un (C3-C8 cicloalquilo)CrC6 alcanol; amoníaco, una alquilamina de C?-C-|2, una di(C C?2 alquil)amina, una cicloalquilamina de C3-C8, un N-(C3-C8 cicloalquilo)-N-(C C?2 alquíl)amina, una di(C3-C8 cicloalquil)amina, un (C3-C8 cícloalquilo)CrC6 alquilamina, un N-(C3-C8-cicloalquílo)CrC6-alquilo-N-(CrCi2 alquil)amina, un N-(C3-C8 cícloalquilo)C C6 alquilo-N-(C3-C8 cicloalquíl)amina, una d¡[(C C6 cicloalquilo)C-?-C6 alquil[amina; y una amina heterocíclica seleccionada del grupo que consiste en imidazol, triazol, pírrolidina, piperidina, heptametileneimina, morfolina, tiomorfolina y un 1-(C C4 alquil)píperazina.

24.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque dicho compuesto básico se selecciona de un grupo que consiste en KOH, NaOH, Na2C03, K2C03, NaHC03, KHC03, tetrametilguanidina, DBU, diisopropiletilamina y sus mezclas.

25.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque dicho compuesto básico es Na2C03 o K2C03.

26.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque dicho compuesto básico es K2C03.

27.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho reactivo Grignard en el paso (e) se selecciona del grupo que consiste en MeMgCI, MeMgBr y MeMgl.

28.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque dicho reactivo Grignard es MeMgCI.

29.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque dicho MeMgCI se usa aproximadamente en 1-4 equivalentes molares con respecto al compuesto de la fórmula lll.

30.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho solvente en el paso (e) se selecciona del grupo que consiste en hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, éteres y sus mezclas.

31.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque dicho solvente se selecciona de tolueno, xileno, clorobenceno o diclorobenceno solo o mezclado con un solvente seleccionado de un grupo que consiste en alquil éter de C5-C12, 1 ,2-dimetoxietano, 1.2-dietoxietano, diglimo, 1 ,4-dioxano y tetrahidrofurano.

32.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho tratamiento final en el paso (e) es un tratamiento con un ácido en una fase acuosa.

33.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque dicho ácido es HCl.

34.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque dicho ácido es un ácido fuerte seleccionado del grupo que consiste en ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.

35.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque dicho solvente se selecciona del grupo que consiste en hidrocarburo, éter y sus mezclas.

36.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque dicho reactivo es benzotriazol.

37.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque la remoción de dicho grupo protector PMB se logra con anhídrido trifluoroacético.

38.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho paso de sulfonilado se realiza en tolueno y utilizando trietil amina como base.

39.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la remoción de dicho Cbz se logra usando ácido metanosulfónico. 40.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque dicho agente que contiene un grupo saliente es un agente ciánico seleccionado del grupo que consiste en: HCN, acetona cianohidrina; ciciohexanona cianohidrina; una mezcla de (C2H5)2AICN and Ti(OPr)4, una mezcla de ácido acético, H2S04; NaHS04, KHS03 o Na2S205 y una fuente de cianuro tal como NaCN o KCN; trimetilsililcianuro; glicolonitrilo; mandelonitrilo; glicinonitrilo; acetona amino nitrilo y dimetilaminoacetonitrilo. 41.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque dicho agente ciánico es acetona cianohidrina. 42.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicho reactivo Grignard es cloruro de metilmagnesio. 43.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicho solvente es una mezcla de tolueno y tetrahidrofurano. 44.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) donde Ri es un grupo alquilo o arilo; de un compuesto de la fórmula II dicho procedimiento comprende: (a) convertir el compuesto de la fórmula II en un compuesto de la fórmula lll por medio de la reacción con un reactivo que introduce un grupo PMB: donde PMB es p-metoxibencilo; (b) hacer reaccionar dicho compuesto de la fórmula lll con un adecuado reactivo reductor seguido de la purificación a través de la formación de una sal de bisulfito y el subsiguiente tratamiento con un compuesto básico para producir un compuesto de la fórmula IV:

IV (c) hacer reaccionar dicho compuesto de la fórmula IV benzotriazol, bromuro de 3-fluorofenilmagnesio y el compuesto: para producir un compuesto de la fórmula V donde Cbz es carbobenziloxi (c) remover el grupo protector PMB del compuesto de la fórmula V para producir un compuesto de la fórmula VI:

VI (d) sulfonilar el compuesto de la fórmula VI con cloruro de ciclopropil sulfonilo para formar el compuesto de la fórmula Vil:

Vil ; (e) remover el grupo protector Cbz del compuesto de la fórmula Vil y la reacción con bromuro de hidrógeno para producir la sal de dihidrobromuro de la fórmula VIII:

VIII ; (g) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VIII con (i) un agente que contiene un grupo G saliente donde G es el grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en CN, Z, OS02R2, OCOCZ3 y benzotriazolilo, con R2 que es un grupo alquilo o arilo y Z es un halógeno; y (ii) el compuesto: para formar el compuesto de la fórmula IX:

IX y (h) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IX con un reactivo Grignard en un solvente apropiado seguido por el tratamiento final para producir el compuesto de la fórmula I.

45.- Un compuesto de la formula: donde PMB es un p-metoxibencilo y Cbz es carbobenciloxi incluyendo los isómeros de dicho compuesto.

46.- Un compuesto de la formula: donde Cbz es carbobenciloxi incluyendo los isómeros de dicho compuesto.

47.- Un compuesto de la formula: donde Cbz es carbobenciloxi incluyendo los isómeros de dicho compuesto

48.- Un compuesto de la formula: incluyendo los isómeros de dicho compuesto

49.- Un compuesto de la formula: incluyendo los isómeros de dicho compuesto

50.- Un compuesto de la formula: incluyendo los isómeros de dicho compuesto

51.- Un compuesto de la formula: incluyendo los isómeros de dicho compuesto

52.- Un compuesto, incluyendo los isómeros de dicho compuesto, de la fórmula: