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CN102056901B - 二取代哌啶及其中间体的制备方法 - Google Patents

二取代哌啶及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物的制备方法。P1和P2表示羧酸和羟基胺官能团的保护基，以(S)-焦谷氨酸为起始物。本发明也涉及多种新型中间体。

Description

二取代哌啶及其中间体的制备方法
技术领域
本发明目的在于2，5-二取代哌啶及新型中间体的制备方法。
背景技术
申请WO02/10172描述了在抗菌领域中作为药物使用的新型氮杂双环化合物以及它们的使用式(A)的中间体化合物的制备方法。
其中R’1，R’2，R3，Z和n如该申请中所指明的来定义，特别地，在这些中间体中，一种式(A1)的哌啶：
其对应式(A)的化合物中n＝1，A’＝CH2的情况。
在式(A1)表示的化合物中，符合下式(I)的化合物受到特别关注：
P1和P2表示本领域技术人员已知的羧酸及羟基胺官能团的保护基，特别地为申请WO02/10172中所提及者。
式(I)的化合物呈(2S，5R)及(2S，5S)异构体混合物的形式。
式(I)的化合物可按照申请WO02/10172中所描述获得，特别地例如实施例32，以被保护的顺-5-羟基-哌啶-2-羧酸为起始物。
发明内容
本发明的目的在于制备式(I)的化合物的新方法，其特征在于使用生成HCl的试剂处理式(b)的化合物：
其中P1和P3表示羧酸和含氮官能团的保护基，
获得下式的化合物：
其中P1和P3如前所定义，用羟胺衍生物处理该式(II)化合物而无需分离该式(II)化合物，得到下式的化合物：
其中P1和P3如前所定义，P2表示肟保护基，其中通过酸作用去保护胺，得到下式的化合物：
其中P1和P2如前所定义，其中通过碱作用环化，获得下式的化合物：
其中P1和P2如前所定义，其中通过还原剂作用还原肟官能，获得所希望的式(I)的化合物，如果需要，通过酸作用成盐。
式(b)的β-酮基氧化锍(bétacétosulfoxonium)化合物可由式(a)的保护的(S)焦谷氨酸(acide(S)pyrroglutamique)为起始物获得：
其中P1和P3如前所定义，其中在氢化钠的四氢呋喃溶液存在下通过碘化三甲基氧化锍(iodure de triméthylsulfoxonium)作用开环。
羧酸官能团的保护基P1特别地为烷基、烯丙基、苄基或p-硝基苄基的酯残基，亦包括本领域技术人员已知同样合适的等效残基(resteséquivalents)。
P1优选苄基。
氮的保护基P3特别地形成氨基甲酸酯，优选地为叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，也可以为吸电子基团，如，“Greene”(Protective Groups in Organic Synthesis，3rdedition)(有机合成中的保护基，第3版)系列中相关本领域技术人员已知的那些。
P3优选为叔丁氧基羰基。
羟基胺保护基P2特别地为苄基或烯丙基残基。
P2优选苄基。
生成HCl以及可制备(II)的化合物的条件优选地在于在强酸存在下使用氯化锂。也可简单地使用盐酸。强酸，例如为盐酸、硫酸、磺酸，例如甲磺酸或乙磺酸。
在实施本发明的优选的条件中，在甲磺酸存在下使用氯化锂。
例如，在醚中，如四氢呋喃或二烷中，或在二甲亚砜中或在酯中，如乙酸乙酯中实施。
式(II)的化合物的酮(cétone)官能团的保护，在本领域技术人员已知的条件下根据选择的保护基实现，无需分离中间体。
氨官能的去保护通过酸的作用实现，例如盐酸、磺酸、三氟乙酸或烷基磺酸。根据保护基团的性质，这些条件是本领域技术人员已知的。有利地，条件在于使用叔丁氧基羰基保护基以及通过甲磺酸作用离去(cliver)。可在例如是乙酸乙酯中实施。
使用的式(III)的被保护的α-氯肟优选地不被分离，即，在反应的溶剂中呈溶液形式。对于式(IV)的被保护的α-氯肟也是同样的。
用于使式(IV)的化合物环化的碱，例如是碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐(un hydroxide，un carbonate ou bicarbonate alcalin)，优选碳酸氢钠，或者胺类的碱，例如三乙胺。
用于还原肟官能的还原剂，在例如酸如盐酸存在下，例如是碱金属硼氢化物、乙硼烷(diborane)或硼烷-吡啶(borane-pyridine type)的类型的试剂。可于醇中，例如甲醇或乙醇，或者在另一种有机溶剂中，诸如二氯甲烷中实施。
如有需要，式(I)的化合物的成盐通过在该化合物中加入呈溶解相的酸来实施。
在式(I)的产物酸所成的盐中，可以特别地提到与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸形成的盐或与有机酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、丁二酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、二羟乙酸、天冬氨酸，烷基磺酸如甲磺酸和乙磺酸、芳基磺酸如苯磺酸和对-甲苯磺酸形成的盐。-
这些盐优选于容易的条件下可以结晶的那些。特别优选草酸盐。
在先前已给出其结构式的(a)和(b)类型以及(II)类型的化合物是已知的，可以提到参考文献：J.Chem.Soc.Chem.Comm.1993，p.1434-1435and Tet.Letters Vol.29，No.18，p.2231-4(1988)。
化合物(b)和(II)的环化试验已实施。
化合物(b)的环化是可能的，但是意味着使用基于铑的试剂。该类试剂在工业水平的实施不太容易而且成本很高。此外，所得收率并不令人满意。铑的替代品已在研制，但尚未成功。
化合物(II)的环化未能被实现，羰基反应活性很可能是失败原因。
本发明提供了式(I)的中间体在特别有利(attractives)条件下的制备方法，其总收率约为70％，从而可以克服先前所遇到的失败。
使用本方法所得到的式(III)，(IV)和(V)的化合物是新的，作为新型工业化合物，特别是式(I)的化合物制备所需中间体，亦构成本发明的目的之一。
具体实施方式
以下实施例详细阐述本发明。
实施例：(2S)-5-苄氧氨基哌啶-2-羧酸，苄酯及其草酸盐
制备：(5S)-5-叔丁氧基羰基胺基-6-苄氧基-2，6-二氧代亚己基二甲基氧化锍((5S)-5-tert-butyloxycarbonylamino-6-benzyl-oxy-2，6-dioxohexylidedi-méthylsulfoxonium)
氢化钠(60％，在油中，15g，0.375mol)被加入三甲基氧化锍碘化物(iodurede triméthyl sulfoxonium)的THF(0.4L)溶液中，于常温下搅拌。反应混合物用DMSO(0.5L)稀释，然后冷却至-10℃。加入L-苄基-N-Boc-谷氨酸盐(100g，0.313mol)的THF(0.35L)溶液。反应混合物被重新加热至0℃，搅拌45分钟，然后于20℃加入到氯化铵(450g)、水(1.5L)、乙酸乙酯(0.5L)混合物中。有机相被分离，用氯化铵(180g)的水(0.6L)溶液洗涤，然后用氯化钠(200g)的水(0.6L)溶液洗涤。水相用乙酸乙酯萃取。干燥已合并的有机相，其后溶液在减压下于20℃浓缩至体积为0.4L，产品析出，然后加入甲基叔丁基醚(0.25L)。悬浮物冷却至-10℃，搅拌2h，过滤后用乙酸乙酯-甲基叔丁基醚(7：3，2×50mL)混合物洗涤。该晶体于40℃减压下干燥，从而获得β-酮基-氧化锍(β-céto-sulfoxonium)(114.7g，279mol，收率89％)。
NMRδ(400MHz，MeOD)1.49(s，9H，C4H9)，1.92(m，1H)，2.13(m，1H)，2.26(m，2H)，3.50(s，6H，S(CH3)2)，4.20(m，1H)，5.25(m，2H)，7.45(m，5H，C6H5)。
步骤A：(S)-5-苄氧基亚氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-6-氯-己酸，苄酯(E+Z)
甲磺酸(29.3g，0.305mol)于室温下缓慢加入β-酮基氧化锍(114g，0.277mol)及氯化锂(13.3g，0.314mol)的THF(1.71mL)的溶液中。反应混合物加热至50℃保持5小时，然后冷却至室温。苄基羟胺盐酸化物(46.4g，0.291mol)及乙酸钠(29.6g，0.361mol)被加入。反应混合物用乙酸乙酯(0.5L)和水(0.5L)稀释，然后于室温下搅拌18小时。分出有机相，浓缩至体积为0.4L，然后用氯化钠(25g)的水(0.25L)溶液洗涤。水相被分离，然后用乙酸乙酯(0.2L)萃取。合并有机相，并与硫酸钠(100g)搅拌1小时。混合物被过滤并用乙酸乙酯(2×0.1L)洗。α-氯代肟溶液于冰箱中保存，以便于下一步骤中应用。(130.8g，0.275mol，收率99.3％)。
NMRδ(400MHz，CDCl3)1.45(s，9H，C4H9)，1.96(m，1H，CH AHB)，2.16(m，1H，CHA H B)，2.47(m，2H，CH2)，4.06and4.20(2s，2H，CH2Ph)，4.38(m，1H)，5-5.4(m，4H)，7.35(m，10H，2×C6H5)；检测到m/z(+ESI，LCMS)475.0[MH+].
步骤B：(S)-5-(苄氧基亚氨基)-哌啶-2-羧酸，苄酯(E+Z)
α-氯代肟溶液(0.275mol)通过在氮气氛中蒸馏，干燥，至体积为0.5L，然后用乙酸乙酯(0.5L)稀释。该溶液被冷却至0℃，甲磺酸(136g，1.42mol)于15分钟内被加入。反应混合物被加热至40℃，保持1小时，然后冷却至室温，然后将其加入到碳酸氢钠(279g，3.40mol)的水(1L)溶液中。该反应混合物加热至50℃保持3小时，然后冷却至室温。有机相被分离，然后用氯化钠(50g)的水(0.5L)溶液洗涤，水相用乙酸乙酯(0.5L)萃取。合并有机相。溶液与二氧化硅(100g)混合，然后搅拌20分钟。该溶液被过滤后，用乙酸乙酯洗涤。该哌啶肟溶液被浓缩至体积为0.2L，然后保存于冰箱用于下一步骤。(88.8g，0.262mol，收率95.3％)
肟异构体E和Z通过气相色谱分离，然后用RMN分析；
推定异构体E的RMNδ(400MHz，CDCl3)1.8(m，1H)，2.25(m，3H)，3.15(m，1H)，3.35(d，1H)，3.62)d，1H)，3.64(d，1H)，5.1(s，2H，CH2Ph)，5.2(s，2H，CH2Ph)，7.37(m，10H，2×C6H5)；。
推定异构体Z的RMNδ(400MHz，CDCl3)1.9(m，1H)，2.20-2.60(m，4H)，3.35(d，1H)，3.64(d，1H)，4.3(d，1H)，5.1(s，2H，CH2Ph)，5.2(s，2H，CH2Ph)，7.37(m，10H，2×C6H5)。
步骤C：(2S)-5-苄氧基氨基哌啶-2-羧酸，苄酯及其草酸盐((2S，5R)和(2S，5S)混合物，～50/50)
乙酸乙酯，其中含有步骤B中制得的哌啶肟(pipéridinoxime)，呈溶液形式通过蒸馏被甲醇替代(remplacé)，然后稀释至体积为0.2L。该哌啶肟溶液(0.261mol)于0℃下经30分钟加入到HCl(1.32mol)的甲醇(0.31L)溶液中。硼烷-吡啶(45.4g，0.49mol)于0℃下经4小时被加入至反应介质中。该介质被加热至室温，然后搅拌过夜。该溶液被浓缩至体积为0.18L，然后用二氯甲烷(0.36L)和水(0.36L)稀释。加入50％的碳酸钠水溶液至pH为7。水相被分离，然后用二氯甲烷(0.27L)萃取。有机相用水洗涤。回收(2S)-5-苄氧氨基哌啶-2-羧酸，苄酯溶液，通过蒸馏将二氯甲烷用乙酸乙酯替代(remplacé)，然后稀释至体积为0.72L。草酸(23.78g)的乙酸乙酯(0.27L)溶液经40分钟加入。该悬浮液于室温下搅拌2小时，过滤，用乙酸乙酯(3×90mL)洗涤，于30℃干燥，以便得到粉末状的草酸羟基胺(oxyamine)(95.32g，0.221mol，收率85％)。

Claims (11)

1.式(I)的化合物和它的异构体(2S，5S)的混合物的制备方法， 
其中P1和P2表示羧酸及羟基胺官能团的保护基，其特征在于使用生成HCl的试剂处理下式β-酮基氧化锍化合物： 
其中P1如前所定义，P3表示胺的保护基， 
得至下式的化合物： 
其中P1和P3如前所定义， 
用羟胺衍生物处理该式(II)化合物而无需分离该式(II)化合物，得到下式的化合物： 
其中P1和P3如前所定义，P2表示肟的保护基，其中通过酸的作用去保护胺，得到下式的化合物： 
其中P1和P2如前所定义，通过碱的作用环化，得到下式的化合物： 
其中P1和P2如前所定义，通过还原剂的作用还原肟官能，得到式(I)的目标化合物。 
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于P1表示苄基。 
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于P3表示叔丁氧基羰基。 
4.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其特征在于P2表示苄基。 
5.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其特征在于在甲磺酸存在下，用氯化锂处理式(b)的化合物。 
6.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其特征在于通过甲磺酸作用使式(III)化合物的胺去保护，无需预先分离该化合物。 
7.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其特征在于通过碳酸氢钠的作用实施式(IV)化合物的环化。 
8.式(I)化合物和它的异构体(2S，5S)的混合物的盐的制备方法， 
其中P1和P2表示羧酸及羟基胺官能团的保护基，其特征在于使用生成HCl的试剂处理下式β-酮基氧化锍化合物： 
其中P1如前所定义，P3表示胺的保护基： 
得到下式的化合物： 
其中P1和P3如前所定义， 
用羟胺衍生物处理该式(II)化合物而无需分离该式(II)化合物，得到下式的化合物： 
其中P1和P3如前所定义，P2表示肟的保护基，其中通过酸的作用去保护胺，得到下式的化合物： 
其中P1和P2如前所定义，通过碱的作用环化，得到下式的化合物： 
其中P1和P2如前所定义，通过还原剂的作用还原肟官能，得到式(I)的目标化合物， 
其进一步包括使式(I)化合物通过酸的作用成盐。 
9.式(III)的化合物： 
其中P1、P2和P3如权利要求1定义。 
10.式(IV)的化合物： 
其中P1、P2如权利要求1定义。 
11.式(V)的化合物： 
其中P1、P2如权利要求1定义。 
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