MX2007006349A - Nuevo proceso de sintesis para la obtencion de 5-metil-1-fenil-2-(ih)-piridona, composicion y uso de la misma. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con un nuevo proceso para la preparación de 5-metil-1-fenil-1(H)-piridona, el cual consiste en tres etapas que permiten obtener mayores rendimientos de un producto de alta pureza, se describen composiciones farmacéuticas de aplicación tópica y uso de las mismas.

Description

NUEVO PROCESO DE SINTESIS PARA LA OBTENCION DE 5-METIL-1-FENIL-2- (1H) -PIRIDONA, COMPOSICIÓN Y USO DE LA MISMA CAMPO DE LA INVENCION.

La presente invención se relaciona con un nuevo proceso de síntesis para la obtención de 5-metil-l-fenil- ( 1H) -piridona, cuyo nombre genérico es Pirfenidona, el proceso objeto de la presente invención consta de tres etapas, las cuales permiten obtener un producto de mayor pureza y con mejor rendimiento, cuyas características representan una mejora sobre los demás métodos conocidos. El compuesto obtenido muestra excelentes propiedades en el tratamiento de dermatosis atópica y queratinosis actinica, cicatrices hipertróficas, cicatrices queloides y cicatrices ocasionadas por acné, cuando se aplica en una composición farmacéutica adecuada .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La 5-metil-l-fenil- ( 1H) -piridona, de fórmula; es un fármaco que ha sido aplicado para inducir la remodelación de la cicatriz formada en varios órganos afectados por procesos que cursan con fibrosis, asi como en la prevención del establecimiento de diferentes fibrosis, restauración de los tejidos con lesiones fibróticas y para la prevención de lesiones fibróticas. Este compuesto, llamado Pirfenidona, es por si mismo un compuesto conocido y sus efectos farmacológicos han sido descritos en, por ejemplo, las solicitudes Japonesas KOKAI Nos. 87677/1974 y 1284338/1976, como un agente anti-inflamatorio que incluye los efectos anti-piréticos y análgesicos. Las patentes de los Estados Unidos Nos. 3,839,346, publicada el 1 de octubre de 1974, 3,974,281, publicada el 10 de agosto de 1976, 4,042,699, publicada el 16 de agosto de 1977, y 4,052,509, publicada el 4 de octubre de 1977, describen métodos para la obtención de Pirfenidona, asi como su uso como agente anti- inflamatorio. En la patente mexicana 182,266 se describe la actividad anti-fibrótica de la 5-metil-l-fenil- ( 1H) -piridona .

Las patentes estadounidenses números 3,974,281 y 3,839,346 describen la preparación de 5-metil-l-fenil- ( 1H) -piridona partiendo de 5-metil-2- ( 1H) -piridina en presencia de carbonato de sodio anhidro, cobre precipitado con zinc, en iodobenceno, a reflujo durante 18 horas, de donde se obtiene 5-metil-l-fenil- (1H) -piridona, la cual después de ser cristalizada en benceno y éter de petróleo, proporciona un rendimiento del 85%, con un punto de fusión de 90 a 104°C, el cual después de una recristalización en agua caliente funde a 102°C. Estos procesos y otros existentes en el estado de la técnica son difíciles, poco económicos y frecuentemente resultan en bajos rendimientos después de una extensa manipulación de materiales de partida caros.

Actividad biológica de Pirfenidona La primera descripción de la formación de una cicatriz anormal en la forma de queloides (registrada en un papiro llamado de Smith) se dio en relación a técnicas quirúrgicas utilizadas en Egipto en 1700 A.C. También en el arte de la África antigua, se incluyen representaciones de cicatrices queloides. Posteriormente en 1806, Alibert acuñó el término queloide, derivado del Griego chele, o tenazas del cangrejo, para describir el crecimiento lateral de tejido dentro de la piel no afectada. La cicatrización de una herida es un proceso normal que puede sufrir dos tipos de alteraciones: un exceso en la formación de tejido de granulación (cicatriz hipertrófica) o una formación anormal de tejido conjuntivo con abundantes bandas de colágena (cicatriz queloide) . La primera puede desaparecer espontáneamente con el transcurso del tiempo sin dar ningún tratamiento; sin embargo, en muchas ocasiones las cicatrices hipertróficas no desaparecen. Las cicatrices queloides rara vez son remodeladas sin ninguna intervención y por ende, no desaparecen. Un queloide es un crecimiento excesivo de te ido fibroso denso que se desarrolla usualmente después de sanar una herida en la piel. El tejido se extiende más allá de los bordes de la herida original, usualmente no hay regresión espontánea y tiende a recurrir después de ser escindida al verse alterada por la fibroproliferación de la piel humana. Las cicatrices queloides e hipertróficas son los únicos trastornos fibroproliferativos de la piel humana que siguen a un trauma, inflamación, quemadura o cirugía. La aparición de cicatriz queloide tiene una tendencia familiar, y afecta a ambos sexos por igual a una edad comprendida mayormente entre los 10 a los 30 años. En los individuos afectados, las cicatrices que son elevadas, rojas y firmes pueden ocasionar prurito y dolor y crear problemas funcionales y cosméticos. Su incidencia va de 4.5% al 16%, presentándose especialmente en negros, hispanos y orientales. Se asocia con antígenos HLA-B14, -B21, HLA-B 16, -BW35, HLA-DR5, DQW3 y sujetos de sangre tipo A+ . Se ha reportado su transmisión como autosómica dominante y autosómica recesiva. Se han empleado diferentes recursos y tratamientos sin que a la fecha ninguno de ellos se muestre realmente efectivo. La Pirfenidona ha demostrado su efectividad como agente anti-fibrótico, en diferentes patologías y órganos, tal como ha sido demostrado en trabajos previos, donde hemos observado un efecto sobre los fibroblastos y la colágena producida por los mismos, tanto en modelos experimentales, como en ensayos clínicos.

Estado actual de la investigación con Pirfenidona Pirfenidona ( 5-metil-l-fenil-2- ( 1H) -piridona) , es un agente anti-fibrótico que ha demostrado ser efectivo para prevenir y resolver la acumulación de tejido fibroso, tanto en modelos experimentales de fibrosis pulmonar (2), leiomiomas uterinos (3), fibrosis renal (4) y cicatrices queloides (5); adherencias perifonéales (6), fibrosis hepática (7); como también en ensayos clínicos de fibrosis pulmonar idiopática (8), y cirrosis hepática (9).

OBJETO DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención proporcionar un proceso de tres etapas para la obtención de Pirfenidona, el cual permite obtener un producto de mayor pureza y con mejores condiciones de reacción. Un segundo objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de Pirfenidona, para su aplicación dérmica. También, es nuestro objetivo demostrar las propiedades farmacológicas de una composición farmacéutica de Pirfenidona, a nivel dérmico en pacientes con cicatrización hipertrófica o queloide, con la finalidad de prevenir o mejorar una cicatrización anormal en aquellos pacientes sometidos a una cirugía o como secuela de quemaduras, y con tendencia a formar cicatrices hipertróficas o queloides.

ESPECIFICACIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un proceso de tres etapas para la obtención de 5-metil-l-fenil- ( 1H) -piridona que es eficiente y directo, además de que proporciona altos rendimientos.

Obtención de 5-metil-2-piridona .

El proceso de obtención de la 5-metil-2-piridona objeto de la presente invención se lleva a cabo en tres etapas las cuales comprenden; en la primera de ellas obtener 5-metil-2 (H) -piridona a partir de 2-amino-5-metil-piridina mediante una reacción diazo en medio ácido, para luego obtener 5-metil-l-fenil- (1H) -piridona mediante la reducción con cobre en presencia de iodobenceno, llevando a cabo la adición del anillo aromático en la misma etapa. La última etapa consiste en la purificación de la 5-metil-l-fenil- ( 1H) -piridona obtenida, la cual da como resultado un producto de alta pureza útil en composiciones farmacéuticas.

Primera etapa Se prepara una mezcla de 2-amino-5-metil- piridina y agua, en una relación aproximada de 1:8 gr/ml, con ácido sulfúrico a una temperatura entre 5 y 10°C. Por separado se prepara una solución acuosa de nitrito de sodio, la cual se agrega lentamente a la primera mezcla manteniendo la temperatura entre 5 y 10°C, manteniendo la agitación durante una hora.

La mezcla de reacción se calienta lentamente hasta una temperatura de 90°C, la cual se mantiene constante durante una hora, al final de este tiempo se deja enfriar la mezcla de reacción hasta llegar a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agrega carbonato de sodio anhidro hasta lograr un pH entre 7 y 8. Se calienta la mezcla de reacción y se destila al vacio a 70°C. Una vez eliminado el 90¾ de la fase acuosa se deja enfriar hasta alcanzar 50°C, temperatura a la cual se agrega metanol y se agita, para posteriormente calentar y mantener la temperatura de reflujo durante una hora. Al final del paso anterior se filtra la suspensión, el sólido se lava tres veces con metanol caliente. El filtrado y los lavados se juntan y se concentran al vacio hasta que inicie la cristalización del producto. Se enfria la solución a una temperatura de 5 a 10°C durante 12 horas. El sólido rojizo se filtra, se lava con metanol frió y se seca al vacio durante 12 horas. La reacción proporciona un rendimiento del 98 al 99.5%.

Segunda Etapa .

La 5-metil-2 (H) -piridona obtenida en la etapa anterior se mezcla con carbonato de potasio anhidro, cobre en polvo y iodobenceno, se agita y se calienta a reflujo a 160°C, durante 18 a 20 horas. Al finalizar el tiempo de reacción se enfria la mezcla de reacción a una temperatura entre 60 y 70°C, se decanta el sólido del liquido. Al sólido se le agrega acetato de etilo, se agita la mezcla y se calienta a reflujo durante una hora, después de lo cual se filtra en caliente, el sólido se lava con acetato de etilo caliente, se reúnen el filtrado y los lavados, esta suspensión se destila al vacio y se deja enfriar durante 12 horas. El sólido café obtenido se seca y se lava con acetato de etilo frió. Por otra parte la solución de iodobenceno obtenida en el primer paso de esta etapa, se concentra destilando el liquido al vacio, la suspensión obtenida se deja enfriar a una temperatura entre 4 y 10°C durante 24 horas. Los cristales de color café se centrifugan. Este producto se reúne con el obtenido en el paso anterior, con lo cual se tiene un rendimiento del 84 al 85%.

Tercera Etapa.

La Pirfenidona obtenida se purifica disolviendo la misma en acetona y agregando carbón activado. La mezcla se calienta a reflujo durante una hora. La mezcla se filtra sobre celita y se lava esta con acetona caliente, el filtrado y los lavados se reúnen y destilan para concentrar la solución y propiciar la cristalización del producto. A la mezcla concentrada se le agrega agua y se destila toda la acetona. La suspensión acuosa de un sólido blanco se pasa a un cristalizador y se enfria bajo agitación a una temperatura de 5 a 10°C, durante 12 horas. El sólido blanco obtenido se filtra y se seca a una temperatura de 60°C durante 12 horas. El producto obtenido tiene una pureza del 99.8%, un max en UV de 316.96, 01830 y un punto de fusión de 109-111°C.

Ejemplo .

Síntesis de 5-metil-2 (H) -piridona .

A una mezcla de cincuenta kilogramos de 2-amino-5-metil-piridina y 410 litros de agua deionizada, enfriada a una temperatura entre 5 y 10°C, se le agrega lentamente una solución de 53.8 litros de ácido sulfúrico, manteniendo la temperatura constante. Una vez obtenida la mezcla anterior se agrega lentamente y con agitación, una solución de 36.2 kilogramos de nitrito de sodio en 97.5 litros de agua, manteniendo la temperatura constante. Se deja en agitación la mezcla de reacción durante una hora. Una vez homogenizada la mezcla se calienta lentamente hasta una temperatura de 90°C, manteniendo dicha temperatura durante 1 hora más, pasado este tiempo se deja enfriar hasta temperatura ambiente. A la mezcla obtenida se agregan lentamente 105.75 kilogramos de carbonato de potasio anhidro, hasta lograr un pH entre 7 y 8. Se calienta lentamente y se destila a presión reducida, hasta lograr separar 450 litros de liguido. Se enfria a 50°C y se agregan 300 litros de metanol, se agita y calienta a reflujo la mezcla durante una hora. La suspensión se filtra en caliente a través de un filtro "sparkler", se lava el sólido dos veces con 100 litros cada uno de metanol caliente. Las sales de potasio se desechan, el filtrado y los lavados, alrededor de 500 litros se concentran al vacio hasta que empiece a cristalizar el producto, cuando el volumen es de aproximadamente 150 litros. En este punto la mezcla se pasa a un cristalizador y se enfria a una temperatura entre 5 y 10°C durante 12 horas.

El sólido obtenido se centrifuga y se lava con 10 litros de metanol frío. Los cristales se pasan a una charola, se secan al vacio en la estufa a 60°C, durante 12 horas. La 5 metil-2 (H) -piridona obtenida tiene un peso de 50 Kilogramos y se emplea en la siguiente etapa.

Preparación del catalizador de Cobre precipitado de zinc.

Se disuelven 100 gramos de sulfato cúprico pentahidratado en 350 mi de agua destilada, se calienta ligeramente la mezcla para lograr la disolución total del compuesto de cobre, alrededor de 30° . A esta temperatura y agitando se agrega lentamente polvo de zinc hasta la decoloración total de la solución, aproximadamente entre 20 y 35 gramos. El cobre en forma de polvo pesado de color café rojizo se separa del liquido por decantación y se lava tres veces con aproximadamente 350 mi de ácido clorhídrico al 5% (pH = 1), separando los lavados por decantación. Se filtra en un Büchner, lavando con agua hasta un pH neutro y se guarda sin secar en un frasco ámbar.

Obtención de Pirfenidona Cruda.

Se prepara una mezcla con 50 kilogramos de 5-metil- 2 (H) -piridona, obtenida en el paso anterior, 70 kilogramos de carbonato de potasio anhidro, 1 Kilogramo de polvo de cobre recién preparado y 150 litros de iodobenceno . Se calienta la mezcla a reflujo, 160°C, manteniendo la agitación. Se deja a reflujo durante 18 a 20 horas. Después de este tiempo de reacción se enfria a una temperatura entre 60 y 70°C. Se deja reposar la suspensión y se decanta el liquido sobrenadante. Este es una solución de pirfenidona en iodobenceno, la cual se trata por separado. Al sólido se le agregan 400 litros de acetato de etilo, se agita y se calienta a reflujo durante 1 hora. Se filtra en caliente a través de un filtro "sparkler". Se lava con 50 litros de acetato de etilo caliente, se juntan las aguas madres y los lavados, se concentran al vacio hasta un volumen de 200 litros, se pasa en caliente a un cristalizador. Se enfría la solución y se deja reposar durante 12 horas. Cristaliza un polvo café rojizo que se filtra por centifugado y se lava con 10 lt de acetato de etilo frío. Se obtiene aproximadamente 30 Kilogramos de Pirfenidona cruda.

La solución de iodobenceno se concentra al vacio hasta un volumen aproximado de 100 litros, se pasa en caliente a un cristalizador y se enfria a una temperatura entre 4 y 10°C durante 24 horas. Los cristales obtenidos se filtran en la crentrifuga. Se obtiene aproximadamente 40 kilogramos de Pirfenidona cruda.

Purificación de la Pirfenidona cruda.

A la Pirfenidona cruda obtenida en el paso anterior, aproximadamente 70 kilogramos, se disuelven en acetona y se le agregan 10 kilogramos de carbón activado calentando la mezcla a reflujo y con agitación durante una hora. Se prepara un filtro "sparkler" con discos de lona de algodón y 50 kilogramos de celita. Se filtra la solución de acetona caliente y se lava el residuo con aproximadamente 100 litros de acetona caliente. El filtrado y los lavados se concentra al vacio hasta obtener un volumen de 100 litros, a los cuales se adiciona 300 litros de agua y se destila al vacio el resto de acetona. La solución acuosa concentrada se pasa a un cristalizador y se enfria bajo agitación a una temperatura de entre 5 y 10°C durante 12 horas. Se deja reposar en frío durante 24 horas, obteniendo un polvo fino blanco, el cual se filtra en centrifuga. El producto se pasa a charolas de secado y se deja en la estufa a 60°C, al vacio durante 12 horas. Se obtiene Pirfenidona pura de punto de fusión 109-11°C, un máximo en UV de 316.96, 018300, con una pureza del 98 .

Composiciones de Pirfenidona para su aplicación tópica.

La Pirfenidona obtenida se emplea en la fabricación de composiciones farmacéuticas de aplicación dermatológica como la que se describe a continuación: * Monoestearato de Sorbitan E emplo Un ejemplo de composición la cual puede ser preparada por los métodos conocidos en el estado de la técnica y que son del conocimiento de cualquier químico farmacéutico: Componente Cantidad Pirfenidona 8 gr Propilenglicol 15 gr Vaselina Líquida 6 gr Alcohol cetílico 4 gr Alcohol estearilico 4 gr Tween 60 2 gr SPA 2 gr Nipagin 147 mg Nipazol 66 mg Ácido Cítrico 1 mg Agua Purificada c . c .p .

Ensayos clínicos pilotos a nivel dérmico con Pirfenidona.

Inhibición de la formación de cicatriz excesiva por Pirfenidona tópica.

Se han obtenido resultados previos relacionados a la inhibición de la formación excesiva de cicatrización por la aplicación directa de pomada con Pirfenidona a lesiones de la piel. Esto se hizo mediante la aplicación directa de pomada de Pirfenidona a lesiones dérmicas, como son laceraciones leves a moderadas, las cuales no generan cicatrización en la piel o fue mínima cuando la pomada de Pirfenidona era directa y rápidamente aplicado a las lesiones. Esto refleja tanto las actividades anti-fibróticas y citoprotectoras análogas a los efectos sistémicos citados en otros trabajos.

Ensayo clínico preliminar de pomada de Pirfenidona al 7.0% en queloides .

En un ensayo clínico preliminar utilizando pomada de Pirfenidona al 7.0% en queloides, tres pacientes con cicatrización queloide, habían vuelto a desarrollar queloides después de la cirugía; un caso desarrolló cicatriz queloide en la hgrida quirúrgica después de cirugía para el síndrome del túnel del carpo. Después de cinco años el paciente empezó a quejarse de grave dolor en el sitio, el cual fue severo aún con el uso de analgésico. Posteriormente la pomada de Pirfenidona fue aplicada. Después de un mes se observó una mejoría clara, aunque el dolor persistía. Sin embargo cuando una mezcla de Pirfenidona y DMSO fue aplicada, aparecieron signos de una mejoría posterior y disipación del dolor. Las condiciones de mejoría se mantuvieron durante el año de seguimiento. En los otros dos casos, uno después de una histerectomía y el otro de una gangliostomía, las heridas quirúrgicas sanaron efectivamente con la aplicación de pomada de Pirfenidona y las cicatrices queloides no reaparecieron durante el seguimiento de 12 meses .

Actividad citoprotectora tópica dérmica En un ensayo doble-ciego, controlado, en 60 pacientes con desórdenes de la piel como neurodermatitis (dermatitis atópica) , se demostró una mejoría estadísticamente significativa, al comparar a nivel basal las lesiones, después de la aplicación tópica de pomada hidrofílica de Pirfenidona al 10% (30 pacientes), No se encontró incidencia de efectos secundarios (sistémicos o locales) indeseables después de una y dos semanas. La respuesta obtenida no difirió significativamente de aquella observada con pomada de valerato de betametasona (30 pacientes) .

Estudio doble-ciego controlado con placebo en Eccema dérmico En un ensayo doble ciego, controlado con placebo con 9 pacientes (promedio 46 años de edad) con eccema dérmico de larga duración, en el cual se utilizó pomada de Pirfenidona al 10% comparada con placebo, se mostró una mejoría estadísticamente significativa en 4 de 5 parámetros clínicos (eritema, prurito, descamación, vesículas) , resultados notables pues en estos pacientes el eccema tenía duración de 2 a 8 años.

Actividad citoprotectora (anti-TNF-a) tópica dérmica no-cegada en pacientes : 1 Dermatitis por contacto (8 casos) tratados por la aplicación local de pomada de Pirfenidona al 5% o al 10%, que produjo una pronta liberación del prurito, enro ecimiento, inflamación y edema, y las lesiones desaparecieron en unos pocos días. La dermatitis fue atribuida a diversos detergentes, hiedra venenosa (venenos) y preparaciones para el cuidado personal. 2 Neurodermatitis (2 casos) medicados con pomada de Pirfenidona al 10%, los cuales obtuvieron una pronta liberación del prurito y las lesiones desaparecieron en unos pocos días. 3 Dermatitis fúngica (10 casos) el prurito de las infecciones fúngicas (por ej . , el pie de atleta) fue terminado por la aplicación de pomada de Pirfenidona al 5% o 10%, y las lesiones se limpiaron rápidamente. 4 Dermatitis por Herpes Simple-1 (7 casos) . Las ámpulas, sensibilidad y prurito de lesiones herpéticas que afectan a los labios, incluyendo áreas dérmicas alrededor de la boca, fueron prontamente eliminadas con la aplicación tópica de pomada de Pirfenidona al 10% y las lesiones desaparecieron en 5 a 7 días. 5 Reacciones agudas con heridas músculo-esqueléticas en humanos (medicación local o sistémica) . Un ensayo clínico controlado doble-ciego (14 pacientes seleccionados aleatori zadamente ) conducido en Argentina demostró las distintas acciones citoprotectoras de la pomada tópica de Pirfenidona al 10.0%, cuando fue aplicada a jugadores del soccer con heridas traumáticas agudas. El edema y dolor fueron rápida y agudamente aliviados con la pomada de Pirfenidona. Ningún efecto indeseable fue reportado.

Inhibición de la formación excesiva de cicatriz por la aplicación directa de pomada de Pirfenidona a lesiones de la piel .

Laceraciones o lesiones leves a moderadas de la piel no lograron ocasionar cicatrices de la piel, o causaron únicamente cicatriz mínima, cuando la pomada de Pirfenidona fue pronta y directamente aplicada a las lesiones. Esta acción probablemente refleja tanto la actividad tópica anti-fibrótica y citoprotectora (anti-TNF-a) , actividades análogas a los efectos sistémicos citados en varios sitios. Varios ensayos clínicos humanos abiertos y controlados, han explorado las propiedades citoprotectoras de Pirfenidona. Ellos son incluidos primariamente como un antecedente que soporta la seguridad relativa de Pirfenidona en sujetos humanos .

Experimentos adicionales de excreción (aclaramiento) y Biotransformación con Pirfenidona Niveles séricos de Pirfenidona después de 21 días de aplicación dérmica tópica a conejos albinos: Fueron valorados los niveles séricos de Pirfenidona después de 21 días de aplicación dérmica tópica diaria, a conejos albinos, los cuales fueron divididos dentro de cuatro grupos, de 9 conejos cada uno, y fueron medicados tópicamente con dosis graduales (de 200 a 5000 mg/kg/día) de pomada hidrofílica de Pirfenidona al 10%, se tomaron muestras sanguíneas para el ensayo de Pirfenidona antes de iniciar la aplicación y de nuevo al día 22. Los conejos que recibieren dosis iguales o mayores de 2000 mg/kg mostraron niveles cuantificables en suero, del orden de 1.10 ± 0.39 microgramos/ml . Estos niveles no son toxicológica o farmacológicamente significativos, aún después de dosis masivas repetidas tópicas de pomada con Pirfenidona al 10¾.

Efecto tópico sobre la reacción dérmica inducida en perros por endotoxina de Bordetella intradérmica El efecto de Pirfenidona en pomada hidrofilica al 10¾ aplicado tópicamente a lesiones de piel dorsal en perros (región tóraco-lumbar de la espalda), inducidas por inyecciones intradérmicas de endotoxina de Bordetella (0.3 mi), con cuidadosas mediciones del diámetro de las lesiones comparadas con pomada placebo equivalente, una vez al día por 3 días consecutivos. Aunque las mediciones del edema, enro ecimiento y dolor no fueron diferentes de manera significativa de los controles, el diámetro del área indurada (dentro de la lesión) tuvo una reducción distintiva para el cuarto día, como resultado de la aplicación tópica de Pirfenidona en pomada.

Actividad tópica citoprotectora contra las lesiones dérmicas inducida con ácido clorhídrico diluido en ratones.

La actividad tópica citoprotectora de concentraciones al 0.0% (control), 1.0%, 2.5%, 5.0 % y 10.0% de Pirfenidona en pomadas fueron determinadas en ratones albinos de acuerdo al método de Walz. Diez ratones fueron utilizados para cada dosis. Las lesiones de inflamación dérmica fueron generadas por la inyección subcutánea de 0.03 mi de una solución de ácido hidroclórico al 0.05 M en una zona afeitada, localizada centralmente en la piel abdominal ventral de cada ratón. Cada ratón recibió una aplicación tópica de 70 mg de pomada y fue aplicada a un circulo de diámetro de 20 mm, encima de la lesión inducida en la piel.

Efecto de crema de Pirfenidona sobre el eritema dérmico inducido por la radiación ultravioleta en conejos albinos: Doce conejos albinos fueron asignados a cuatro grupos por un sistema de distribución al azar. La superficie dorsal de cada conejo fue pinzada por una pinza eléctrica. Veinticuatro horas más tarde, una lámpara de luz ultravioleta fue suspendida a 9 pulgadas por encima de las espaldas de los conejos. Antes de la exposición, la lámpara fue calentada por un mínimo de 10 minutos. Cada conejo fue preparado para la exposición a la radiación dorsal al cubrir su espalda con una lámina de aluminio en la cual 4 hoyos circulares de 1.0 cm habla sido cortado. De dos de estos orificios, la cubierta de aluminio fue removida para permitir la penetración de la radiación UV a la piel dorsal; las otras dos permanecieron cubiertas. Fueron expuestos por 25 minutos en grupos de tres, 10 min después de la exposición, 0.5 gramos de las respectivas preparaciones de crema fueron aplicadas. Se restringió a los animales hasta que el eritema había sido evaluado a las 4 horas. Se hicieron lecturas posteriores a las 24, 48 y 72 de la exposición inicial. La completa resolución de la irritación ocurrió a las 72 hs . En contraste las áreas no tratadas con la crema de Pirfenidona, mostró marcada irritación (grado 2 o 3) a las 72 hs . Las diferencias fueron estadísticamente significativas (P<0.05) .

Actividad citoprotectora tópica contra el edema de extremidades de equino, inducido por dermoplastia ; un estudio clínico armacológico.

Con el fin de generar lesiones inflamatorias controladas inducidas experimentalmente, seis caballos fueron pinchados bilateralmente sobre la superficie interna de sus extremidades por un veterinario de equinos. Cada extremidad fue tratada ya sea con pomada hidrofilica de Pirfenidona al 10.0% modificada USP, o la pomada control (pomada hidrofilica modificada USP sin Pirfenidona) . Diez gramos de pomada fue aplicada a las lesiones, tres veces al día, por 7 días, iniciando 24 horas después de los pinchazos. Cada extremidad fue medida cada día en tres localizaciones a través de los puntos localizadas a las 2, 4 y 6 pulgadas por encima del ergot. Se hicieron mediciones diarias de la circunferencia de las patas. El pico del edema apareció al cuarto día. Las mediciones demostraron que las aplicaciones tópicas de Pirfenidona fueron claramente efectivas para reducir el edema y la mejoría fue estadísticamente significativa vs placebo.

Comparación de pomada de Pirfenidona al 5.0% y 10.0% contra reacciones dérmicas experimentalmente inducidas en yeguas embarazadas : El efecto de pomada de pirfenidona al 5.0% vs 10.0¾ f e evaluado en un estudio con 10 yeguas embarazadas, en las cuales lesiones dérmicas inflamatorias del cuello fueron experimentalmente inducidas por la inyección subcutánea de 5.0 mi de alginato de sodio seguido por 5.0 mi de cloruro de calcio dentro del mismo sitio. Las pomadas fueron aplicadas una vez al día iniciando 24 hs después de la inyección subcutánea de los irritantes y fue continuada por 5 días. Las mediciones en centímetros, a lo largo y ancho de las lesiones fueron hechas diariamente. La reacción inflamatoria pico se logró entre las 48 y 72 hs . Las mediciones de la superficie del área de las lesiones en el día final (día 5) mostró una reducción del 71.6+6.3 % en la medida de la lesión con la pomada al 5.0%; y una reducción del 80.4±3.2 ¾ en el área de la lesión con la pomada del 10.0%. Sin embargo, la diferencia entre las respuestas a ambas concentraciones no fue estadísticamente significativa (P>0.20) .

Peso de los tejidos humanos queloides en xenoinjertos transplantados dentro de ratones desnudos .

Tejidos de queloides humanos quirúrgicamente obtenidos, fueron transplantados dentro de grupos de ratones desnudos, de los cuales dos series de grupos fueron obtenidos. Una serie sirvió como control y no recibió Pirfenidona. La segunda serie recibió Pirfenidona mezclado en la comida.

Subsecuentemente la medición de queloides transplantados fue realizada a los 30, 60 y 90 días después del procedimiento de transplante. Después de que los transplantes fueron removidos de sus sitios subcutáneos, los pesos húmedos y secos fueron determinados y expresados como porcentajes de los pesos originales. Claramente la administración de Pirfenidona en la dieta redujo significativamente el peso de los transplantes de queloides sin alterar la relación de sulfato de condroitina. Además el peso final de los animales alimentados con Pirfenidona fue comparable al de los controles .

Claims (1)

1. RE IVINDICACIONES 1. - Un proceso para la obtención de 5-metil-l-fenil- ( 1H) -piridona que comprende tres etapas las cuales son: primera etapa: obtener 5-metil-2 (H) -piridona a partir de 2-amino-5-meti 1-piridina mediante una reacción diazo en medio ácido; segunda etapa; obtener 5-metil-l-fenil- ( 1H) -piridona mediante la reducción con cobre en presencia de iodobenceno, llevando a cabo la adición del anillo aromático en la misma etapa; y tercera etapa purificar la 5-metil-l-fenil- ( 1H) -piridona obtenida, lo cual da como resultado un producto de alta pureza útil en composiciones farmacéuticas. 2. - El proceso según la reivindicación 1, en donde la primera etapa consiste en: preparar una mezcla de 2-amino-5-metil- piridina y agua, en una relación aproximada de 1:8 gr/ml, con ácido sulfúrico a una temperatura entre 5 y 10°C; preparar por separado una solución acuosa de nitrito de sodio; agregar lentamente a la primera mezcla manteniendo la temperatura entre 5 y 10°C, manteniendo la agitación durante una hora; calentar lentamente hasta una temperatura de 90°C, la cual se mantiene constante durante una hora; enfriar la mezcla de reacción hasta llegar a temperatura ambiente; agregar carbonato de sodio anhidro hasta lograr un pH entre 7 y 8; calentar la mezcla de reacción y se destila al vacio a 70°C, eliminado el 90% de la fase acuosa se deja enfriar hasta alcanzar 50°C; agregar metanol y agitar, para posteriormente calentar y mantener la temperatura de reflujo durante una hora filtrar la suspensión, lavar tres veces con metanol caliente ; Concentrar el filtrado y los lavados al vacio hasta que inicie la cristalización del producto; enfriar la solución a temperatura de entre 5 a 10°C durante 12 horas, lavar el sólido rojizo y filtrar; lavar con metanol frió y secar al vacio durante 12 horas, se obtiene un rendimiento del 98 al 99.5%. 3.- El proceso según la reivindicación 1, en donde la segunda etapa consiste: mezclar la 5-metil-2 (H) -piridona obtenida en la etapa anterior con carbonato de potasio anhidro, cobre en polvo y iodobenceno, agitando y calentar a reflujo a 160°C, durante 18 a 20 horas; enfriar la mezcla de reacción a una temperatura entre 60 y 70°C, decantar el sólido del liquido; agregar acetato de etilo, agitar la mezcla y calentar a reflujo durante una hora; filtrar en caliente, lavar el sólido con acetato de etilo caliente; destilar al vacio el filtrado y los lavados, dejar enfriar durante 12 horas; secar y lavar el sólido café con acetato de etilo frió. 4. - El proceso según la reivindicación 3, en donde la solución de iodobenceno obtenida en el segundo paso anterior, se concentra destilando el liquido al vacio y se deja enfriar a una temperatura entre 4 y 10°C durante 24 horas . 5. - El proceso según la reivindicación 4, en donde los cristales de color café obtenidos se centrifugan. 6. - El proceso según la reivindicación 3, en donde el rendimiento del 84 al 85%. 7. - El proceso según la reivindicación 1, en donde la tercera etapa consiste: disolver la Pirfenidona obtenida en la segunda etapa en acetona y agregar carbón activado; calentar a reflujo durante una hora; filtrar sobre celita y lavar la celita con acetona caliente; concentrar el filtrado y los lavados por destilación, hasta la cristalización del producto; agregar agua y destilar toda la acetona; pasar a un cristalizadora la suspensión acuosa del sólido blanco y enfriar bajo agitación a una temperatura de 5 a 10°C, durante 12 horas; filtrar y secar el sólido blanco a una temperatura de 60°C durante 12 horas. 8. - El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la 5-metil-l-fenil-1 (H) -piridona obtenida tiene una pureza del 99.8%, un max en UV de 316.96, 01830 y un punto de fusión de 109-111°C. 9. - Una composición farmacéutica que comprende: Componente Pirfenidona 1-10 Propilenglicol 1.8-19 Vaselina Liquida 0.5-5 Alcohol cetílico 0.5-5 Alcohol estearilico 0.5-5 Tween 60 0.25-2.5 SPAN* 0.25-2.5 Nipagin 0.01-0.23 Nipazol 0.0002-0.0013 Ácido Cítrico 0.0002-0.0013 DMSO 0-90 Agua Purificada c . c .p . 11. - El uso de pirfenidona para la fabricación de un medicamento según la reivindicación 10, en donde dicho medicamento tiene actividad tópica citoprotectora en mamí feros . 12. - El uso de pirfenidona para la fabricación de un medicamento según la reivindicación 10, en donde la actividad tópica citoprotectora consiste en inhibir la formación de cicatrices hipertróficas, cicatrices queloides, dermatosis atópica y queratinosis actinica. 13. - El uso de pirfenidona para la fabricación de un medicamento según la reivindicación 10, en donde la actividad tópica citoprotectora consiste en prevenir cicatrices hipertróficas, cicatrices queloides, dermatosis atópica y queratinosis actinica. 14. - El uso de pirfenidona para la fabricación de un medicamento según la reivindicación 10, en donde la actividad tópica citoprotectora consiste en tratar cicatrices hipertróficas, cicatrices queloides, dermatosis atópica y queratinosis actinica. 15. - El uso de pirfenidona según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde la dermatosis atopica es seleccionada del grupo que consiste de dermatitis por contacto, neurodermatitis, dermatitis fúngica; dermatitis por Herpes Simple-1 y reacciones agudas con heridas musco-esqueléticas . 16. - El uso de pirfenidona según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde la queratinosis actinica es seleccionada del grupo que consiste de formación excesiva de cicatriz o cicatrización queloide; eritema, prurito, descamación, vesículas.