MX2007006120A

MX2007006120A - Metodo y composicion para administrar a un sujeto un antagonista del receptor de nmda.

Info

Publication number: MX2007006120A
Application number: MX2007006120A
Authority: MX
Inventors: Gregory T Went; Timothy J Fultz; Seth Porter; Laurence R Meyerson; Timothy Burkoth
Original assignee: Adamas Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2004-11-23
Filing date: 2005-11-22
Publication date: 2007-12-07
Also published as: WO2006058059A3; KR101301429B1; AU2005309601A1; DE05852057T1; EP2343057A1; IL183384A0; JP2009173669A; EP1827385A2; JP2008520736A; CA2588295C; SG157415A1; BRPI0518483A2; KR20070112763A; CA2588295A1; WO2006058059A2; EP1827385B1; RU2404750C2; RU2007122410A

Abstract

La invencion proporciona metodos y composiciones para administrar a un sujeto un antagonista del receptor del NMDA (por ejemplo, memantina).

Description

MÉTODO Y COMPOSICIÓN PARA ADMINISTRAR A UN SUJETO UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE NMDA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con composiciones que contienen antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAr) y métodos para el uso de las mismas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades neuropsiquiátricas y neurológicas crónicas y agudas se encuentran entre las causas principales de muerte, discapacidad y gasto económico, a nivel mundial. Uno de los retos claves que enfrenta el tratamiento de estos trastornos es el alto grado de interacción que hay entre las rutas que controlan las funciones normales y las anormales. Los receptores de aminoácidos excitatorios, que incluyen el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) , son importantes mediadores de las transmisiones sinápticas excitatorias (es decir, la estimulación de neuronas) en el cerebro, que participan en una amplia gama de aspectos de la función normal y anormal del sistema nervioso central (SNC) . El receptor de NMDA y su canal iónico asociado permeable al ion calcio (Ca2+) se activan mediante glutamato, un neurotransmisor excitatorio comúnmente en el cerebro y la médula espinal, y la glicina que actúa como coagonista. La actividad del receptor de NMDA (NMDAr) y la consiguiente entrada de Ca2+, son necesarios para la potenciación a largo plazo (factor relacionado con el aprendizaje y la memoria) . La actividad anormal del receptor de glutamato se ha relacionado con un gran número de padecimientos que involucran al SNC, que incluyen, por ejemplo, depresión y otros trastornos neuropsiquiátricos, enfermedad de Parkinson, epilepsia, dolor, ELA (esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de Lou Ge rig) y la enfermedad de Huntington. En estos trastornos, la activación anormal del receptor de NMDA que resulta de los niveles elevados de glutamato pueden dar lugar a la actividad ininterrumpida del canal iónico del receptor (que dura minutos en lugar de milisegundos) , por lo que se acumulan iones Ca2+. Esto genera en el paciente efectos sintomáticos y neurodestructivos . Algunos antagonistas de NMDAr como la memantina y la amantadina, atraviesan rápidamente la barrera hematoencefálica y alcanzan concentraciones similares en el liquido extracelular que rodea el tejido cerebral y el suero sistémico. Lo ideal es que los antagonistas de NMDAr estén presentes en una concentración suficiente para reducir los síntomas o efectos perjudiciales de la enfermedad y sin provocar efectos secundarios debilitantes. Sin embargo, estos medicamentos en sus dosis actuales, a pesar de tener una vida media relativamente larga, necesitan administrarse con frecuencia y requieren de escalar la dosis al inicio de la terapia para evitar los efectos secundarios asociados con la exposición inicial al agente terapéutico. Esto dificulta que el paciente tenga una adecuada observancia del tratamiento, lo cual se agrava por los complicados esquemas de dosificación de las modalidades terapéuticas utilizadas en lo trastornos neuropsiquiátricos o neurológicos. Por lo tanto, se necesitan mejores métodos y composiciones para tratar y retrasar el avance de los trastornos neurológicos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En general, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que se administran para que un sujeto reciba una cantidad de un antagonista del NMDAr que sea lo suficientemente alta para tratar síntomas o efectos perjudiciales de una enfermedad subyacente y que al mismo tiempo evite los efectos secundarios indeseables, en particular, los efectos secundarios en el SNC. Estas composiciones se pueden utilizar para administrar el antagonista del NMDAr con menor frecuencia de la que se emplea en la actualidad (es decir, una vez al dia, en lugar de dos o tres veces al dia) lo que mejora la observancia del paciente al tratamiento y en su caso, ofrece ventajas a la persona que lo atiende. Estas composiciones son muy útiles porque suministran el antagonista del NMDAr a una cantidad terapéuticamente eficaz desde el inicio de la terapia, mejorando además la observancia y el apego por parte del paciente y permite llegar a una concentración en equilibrio terapéuticamente eficaz del antagonista del NMDAr en un periodo de tiempo más corto. Esto da como resultado un indicio más temprano de la efectividad e incremento en la utilidad de estos agentes terapéuticos para enfermedades y trastornos en los que el tiempo es esencial. Por otra parte, las composiciones de la presente invención, en virtud de su diseño, permiten que mayores dosis del antagonista del NMDAr se administren de manera segura, lo cual también aumenta la utilidad de estos medicamentos para una diversidad de indicaciones. También se proporcionan métodos para fabricar, dosificar y utilizar estas composiciones. Es deseable que el antagonista del NMDAr se suministre en una forma de liberación prolongada o controlada, con o sin un componente de liberación inmediata, para aumentar al máximo el beneficio terapéutico del antagonista del NMDAr, y al mismo tiempo reducir los efectos secundarios indeseables. En ausencia de componentes de liberación modificada (denominados en la presente como componentes de liberación controlada, prolongada o retardada) , el antagonista del NMDAr se libera y se transporta a los fluidos biológicos en un periodo que va de minutos a algunas horas. En una modalidad preferida, la composición de la invención contiene un antagonista del NMDAr y un componente de liberación sostenida, por ejemplo, una matriz de liberación sostenida recubierta, una matriz de liberación sostenida o una matriz esférica de liberación sostenida. En un ejemplo, la memantina (por ejemplo, 5-80 mg) se formula sin componente de liberación inmediata utilizando una matriz polimérica (por ejemplo, Eudragit), hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) y un recubrimiento polimérico (por ejemplo, Eudragit). Estas formulaciones se comprimen en forma de tabletas o granulos y se recubren con un material de liberación controlada como Opadry® o Surelease®.

Antagonistas de NMDAr En antagonista del NMDAr puede ser un derivado de aminoamantadina como memantina (l-amino-3, 5-dimetiladamantano) , rimantadina (1- (1-aminoetil) adamantano) o amantadina (1-amino-adamantano) y también otros que se describen más adelante.

Excipientes Los excipientes utilizados en la formulación pueden incluir agentes de volumen, lubricantes, deslizantes y agentes para controlar la liberación. Muchos de estos materiales se encuentran en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vigésima edición", Lippincott Williams & Wiikins, Filadelfia, PA, y son muy conocidos para los técnicos experimentados . Los excipientes específicos que se utilizan se determinarán según los requerimientos para la administración de la dosis, incluyendo la frecuencia de dosificación elegida, la pendiente de la liberación y absorción del medicamento, y la via de administración. En una modalidad, la formulación no contiene una sal de caseína .

Formas farmacéuticas El antagonista del NMDAr se puede formular como suspensión, cápsula, tableta, supositorio, loción, parche o un dispositivo (por ejemplo, un dispositivo de suministro que se puede implantar en forma subcutánea o una bomba de inhalación) . En modalidades preferidas, la forma farmacéutica se prepara para la administración oral, por ejemplo, como cápsula.

Perfil de liberación Las composiciones descritas en la presente se formulan de tal manera que el antagonista del NMDAr tiene un perfil de disolución in vitro que sea más lento que el de la formulación de liberación inmediata (IR) . En la presente, la formulación de liberación inmediata (IR) de memantina se refiere a las tabletas que se comercializan actualmente de 5 y 10 mg (por ejemplo, Namenda de Forest Laboratories, Inc. o a formulaciones que tienen prácticamente los mismos perfiles de liberación que el producto Namenda) ; y la formulación de liberación inmediata (IR) de amantadina se refiere a las tabletas que se comercializan actualmente de 100 mg (por ejemplo, Symmetrel de Endo Pharmaceuticals, Inc. o a formulaciones que tienen prácticamente los mismos perfiles de liberación que el producto Symmetrel) . Estas composiciones pueden contener componentes de liberación retardada, prolongada, sostenida o inmediata, o combinaciones de los mismos. Por lo tanto, estas composiciones se pueden formular de manera que la fracción del antagonista del NMDAr sea mayor o igual a 0.01(0.297 + 0.0153*e(0- 15*t)) y menos de l-e'"10"9^' , determinada en un sistema de disolución USP tipo 2 (agitador de paletas) a 50 rpm y a una temperatura de 37±0.5°C, en agua, en donde t es el tiempo en horas y t es mayor a cero e igual o menor que 17. De este modo, la fracción del antagonista del NMDAr que se libera en 15 min es menor de 93% y en 12 horas de 7.7 a 100% usando un sistema de disolución USP tipo 2 (agitador de paletas) a 50 rpm, a una temperatura de 37±0.5°C en un medio a pH neutro (por ejemplo, agua o solución acuosa amortiguada) o en una disolución acida (por ejemplo, HCl 0.1 N) . Como opción, la fracción de antagonista del NMDAr liberado es mayor o igual a 0.01(0.297 + 0.0153*e(0-515*t) ) y menor o igual a ]__e<-o-972*t) ^ determinada en un sistema de disolución USP tipo 2 (agitador de paletas) a 50 rpm, a una temperatura de 37±0.5°C, en agua, en donde t es el tiempo en horas y t es mayor de cero y menor o igual a 17. Como opción, la fracción del antagonista del NMDAr es mayor o igual a 0.01 (-2.75 + 2.75*e(0-21*t) ) y menor o igual a l-e(" o. o*t)^ determinada en un sistema de disolución USP tipo 2 (agitador de paletas) a 50 rpm y a una temperatura de 37±0.5°C, en agua, en donde t es el tiempo en horas y t es mayor de cero y menor o igual a 17. De este modo, la fracción del antagonista del NMDAr que se libera puede variar de 0.1 a 62% en una hora, de 0.2 a 86% en dos horas, de 0.6 a 100% en seis horas, de 2.9 a 100% en diez horas, y de 7.7 a 100% en 12 horas en un sistema de disolución USP tipo 2 (agitador de paletas) a 50 rpm y a una temperatura de 37+0.5°C a pH neutro (por ejemplo, agua o solución acuosa amortiguada) o en una disolución acida (por ejemplo, HCl 0.1 N) . Como opción, la fracción del antagonista del NMDAr que se libera, puede variar de 0.6 a 33% en una hora, de 1.4 a 55% en dos horas, de 6.9 a 91% en seis horas, de 19.7 a 98% en diez horas, y de 31 a 100% en 12 horas, en un sistema de disolución USP tipo 2 (agitador de paletas) a 50 rpm y a una temperatura de 37±0.5°C en un medio a pH neutro (por ejemplo, agua o solución acuosa amortiguada) o en una disolución acida (por ejemplo, HCl 0.1 N) . Como opción, el antagonista del receptor de NMDA tiene un perfil de liberación que varia de 0.1 a 20% en una hora, de 5 a 30% en dos horas, de 40 a 80% en seis horas, 70% o más (por ejemplo, de 70 a 90%) en diez horas, y 90% o más (por ejemplo, de 90 a 95%) en 12 horas, determinado en un medio de disolución que tiene un pH neutro o en un medio de disolución ácido (por ejemplo, HCl 0.1N). Por ejemplo, una formulación que contiene memantina puede tener un perfil de liberación que varia de 0 a 60% o 0.1 a 20% en una hora, de 0 a 86% o 5 a 30% en dos horas, de 0.6 a 100% o 40 a 80% en seis horas, 3 a 100% o 50% o más (por ejemplo, de 50 a 90%) en diez horas, y de 7.7 a 100% en doce en un medio de disolución a pH neutro (por ejemplo, agua o solución acuosa amortiguada) o en un medio de disolución ácido (por ejemplo, HCl 0.1 N) . En una modalidad, el antagonista del NMDAr tiene un perfil de disolución in vitro menor de 25%, 15%, 10% o 5% en 15 minutos; 50%, 30%, 25%, 20%, 15% o 10% en 30 minutos y más de 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% en 16 horas, determinado en un sistema de disolución USP tipo II (agitador de paletas) a 50 rpm y a una temperatura de 37±0.5°C, en agua. De preferencia, el antagonista del NMDAr tiene una disolución de al menos 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95% en un medio de disolución que tiene un pH de 1.2, a las 10 horas. De preferencia, las composiciones descritas aqui, tienen un perfil in vitro que es prácticamente idéntico al perfil de disolución que se muestra en las Figuras 2A a 2C y al administrarse a un sujeto a una dosis diaria constante, logra un perfil de concentración sérica que prácticamente es idéntico al que se muestra en la Figura 2D.

Velocidad inicial de liberación xn vivo En el sentido que se utiliza en la presente, "C" se refiere a la concentración de un ingrediente farmacéutico activo en una muestra biológica, por ejemplo, la muestra extraida de un paciente (por ejemplo, sangre, suero y liquido cefalorraquídeo) . La concentración del medicamento en la muestra biológica se puede determinar por cualquiera de los métodos analíticos estándar conocidos en la técnica. El término "Cmax" se refiere a la concentración máxima que se logra mediante una dosis dada de medicamento en una muestra biológica. El término "Cmedia" se refiere a la concentración promedio del medicamento en la muestra a través de un tiempo. La Cmax y la Cmedia también se pueden definir con referencia a periodos de tiempo específicos relativos a la administración del medicamento. El tiempo requerido para alcanzar la concentración máxima ("Cmax") en un tipo determinado muestra de un paciente, se designa como "Tmax" . El cambio en concentración se designa como "dC" y el cambio en un tiempo determinado es "dC/dT". De preferencia, en una muestra de un sujeto, el antagonista del NMDAr se libera a una velocidad menor de la que se observa en la formulación de liberación inmediata (IR) de la misma cantidad de antagonista, de tal manera que la velocidad de cambio en la muestra biológica medida como dC/dT en un periodo de tiempo definido dentro del periodo de 0 a Tmax para la formulación IR y la velocidad dC/dT es menor a aproximadamente 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% o 10% de la velocidad de la formulación IR (por ejemplo, Namenda, una formulación IR comercial de memantina) . En algunas modalidades, la velocidad dC/dT es aproximadamente 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% o 10% menor de la velocidad de la formulación IR. Del mismo modo, la velocidad de liberación del antagonista del NMDAr de la presente invención determinada en los estudios de disolución es 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% o 10% menor de la velocidad de una formulación IR del mismo antagonista del NMDAr en las primeras 1, 2, 4, 6, 8, 10 ó 12 horas. En una modalidad preferida, la forma de dosificación se suministra sin aumento de la dosis, dos al dia o una al dia. En estos casos, el aumento de la concentración (o efecto Tmax) se puede reducir de manera que el cambio en la concentración como función del tiempo (dC/dT) se altere para reducir o eliminar la necesidad de aumentar la dosis del medicamento. Una reducción de dC/dT se puede llevar a cabo, por ejemplo, aumentando la Tmax de manera relativamente proporcional. Por lo tanto, un aumento al doble del valor Tmax puede reducir la dC/dT aproximadamente en un factor de 2. De este modo, el antagonista del NMDAr se puede suministrar de manera que se libere a una velocidad significativamente menor con respecto a la forma farmacéutica de liberación inmediata (designada como IR) con un consecuente retardo en la Tmax. La composición farmacéutica se puede formular para generar un cambio en la Tmax en 24, 16, 8, 4, 2 horas o al menos 1 hora. La correspondiente reducción de dC/dT puede ser por un factor de aproximadamente 0.05, 0.10, 0.25, 0.5 o al menos 0.8. En ciertas modalidades, esto se logra liberando menos de 30%, 50%, 75%, 90% o 95% del antagonista del NMDAr en el sistema neural o circulatorio dentro de una hora de dicha administración. Como opción, las formulaciones de liberación modificada presentan curvas de concentración plasmática que tienen pendientes iniciales (por ejemplo, desde 2 horas después de la administración a 4 horas después de la administración) menores de 75%, 50%, 40%, 30%, 20% o 10% respecto a las de la formulación IR de la misma dosis del mismo antagonista del NMDAr. La pendiente precisa para un individuo dado podrá variar de acuerdo con el antagonista de NMDAr que se utiliza, la cantidad suministrada u otros factores, que incluyen, para algunos agentes farmacéuticos, si el paciente ha comido o no. Para otras dosis, por ejemplo, las mencionadas en lo anterior, las pendientes varian directamente con relación a la dosis . Con las formulaciones de liberación sostenida o los métodos de administración aqui descritos, el antagonista del NMDAr alcanza en un sujeto, una concentración plasmática en equilibrio, terapéuticamente eficaz, en el transcurso de las primeras tres, cinco, siete, nueve, diez, doce, quince o veinte dias de administración. Por ejemplo, las formulaciones descritas en la presente, cuando se administran en una dosis diaria prácticamente constante (por ejemplo, en dosis que varian entre 15 y 80 mg, de preferencia entre 20 y 65 mg y con mayor preferencia entre 20 y 45 mg por dia) , pueden lograr una concentración plasmática en equilibrio en aproximadamente 70%, 60%, 50%, 40%, 30% o menos del tiempo requerido para lograr esa concentración plasmática cuando se utiliza un régimen de incremento en la dosis.

Cmax reducida, Tmax prolongado En una modalidad preferida de esta invención, al menos 75%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% o incluso 100% del antagonista del NMDAr se suministra en una forma farmacéutica de liberación prolongada o modificada y al administrar esta composición a un sujeto (por ejemplo, a un mamifero, en particular a un humano) , el antagonista del NMDAr tiene un valor medio Cmax/C de aproximadamente 2.5, 2, 1.5 ó 1.0, aproximadamente de 1, 1.5, 2 horas a por lo menos 6, 9, 12, 18, 21, 24 horas después de la administración. Si se desea, la liberación del antagonista del NMDAr puede ser monofásica o multifásica (por ejemplo, bifásica) . De preferencia, 99%, 98%, 95%, 90%, 85%, 80%, 70%, 50% o 30% del antagonista del NMDAr permanece en la forma farmacéutica de liberación prolongada en la primera hora posterior a la administración .

Reducción en la Frecuencia de Dosificación Las composiciones y métodos de la presente invención también permiten una reducción de la frecuencia de dosificación. Por ejemplo, un antagonista del NMDAr que comúnmente se administra de dos a cuatro veces por dia en una forma IR, se puede suministrar al sujeto una o dos veces por dia con las formulaciones que aqui se describen. En algunas modalidades, las composiciones descritas aqui se administran incluso con menor frecuencia, por ejemplo, cada 2 dias, cada 3 dias, cada semana o cada mes.

Sin aumento de la dosis Las formulaciones de liberación inmediata (IR) de antagonistas de NMDAr por lo general se administran en un esquema de incremento de la dosis, que con frecuencia inician con cantidades de ingrediente activo inferiores a las terapéuticas. Aunque los ajustes o individualización de la dosificación para una composición farmacéutica se realicen por un médico, las composiciones aqui descritas se pueden administrar desde el inicio de la terapia a una dosis terapéutica prácticamente constante, por lo cual se mejora el cumplimiento y apego del paciente al tratamiento y facilita la labor de la persona que atiende al paciente. Por otra parte, las composiciones descritas en la presente permiten el uso de dosis mayores de antagonista del NMDAr con iguales o menos efectos adversos que los que se observan con las formulaciones IR del mismo ingrediente activo, aumentando asi la utilidad del antagonista del NMDAr para las indicaciones que se describen aqui.

Disminución del Tiempo para lograr Eficacia y Concentración Terapéutica La administración de las composiciones descritas aqui, a las dosis terapéuticamente efectivas desde el inicio de la terapia permite lograr un nivel en equilibrio del agente en un tiempo menor (por ejemplo, 20%, 30%, 50%, 70%, 90% menos tiempo que el necesario para los regimenes con aumento de la dosis) , lo que permite el tratamiento de más trastornos agudos como el dolor y los trastornos neuropsiquiátricos, que incluyen depresión, agitación, trastorno bipolar, y fármaco-dependencia, fármaco-abstinencia o tolerancia a fármacos.

Padecimientos Sensibles al Tratamiento Las composiciones de la presente invención se pueden emplear para tratar o reducir los síntomas asociados con la alteración de la actividad del receptor del NMDA o padecimientos que se beneficien con la disminución de esta actividad. También, muchos antagonistas del NMDAr tienen otras actividades conocidas (por ejemplo, la actividad dopaminérgica de la amantadina, la actividad antiviral de la rimantadina) . Las composiciones de la presente invención también se usan para tratar, prevenir o disminuir padecimientos asociados con estas actividades en cualquier sujeto los tenga o está en riesgo de contraerlos. Los padecimientos ilustrativos incluyen trastornos epilépticos, síndromes dolorosos, trastornos neurodegenerativos (que incluyen trastornos neuro otores, mielopatias, radiculopatias y trastornos del sistema nervioso simpático) , demencias, trastornos cerebrovasculares, trastornos del movimiento, traumatismo cerebral, trastornos de los nervios craneales, trastornos neuropsiquiátricos y otras neuropatías (incluidas las neuropatías virales, neuropatías asociadas a la diabetes, sindrome de Guillian-Barre, disproteinemias, neuropatías inducidas por transtirretina y sindrome del túnel carpiano) .

Vias de Administración Alternas En una modalidad, las composiciones descritas aqui se formulan como tabletas o cápsulas para administración oral o parches para el suministro transdérmico del antagonista del NMDAr. Como alternativa, las composiciones se pueden preparar de otras formas para estas vias de administración (por ejemplo, como suspensión para administración oral) o específicamente para otras vias de suministro como la intravenosa, tópica, intranasal, transepitelial subtópica, subdérmica o por inhalación. A menos que se indique de otro modo, todos los términos científicos y técnicos que se utilizan en la presente, tienen el mismo significado que tiene para la persona con experiencia ordinaria en la técnica a la que corresponde la invención. Aunque para llevar a la práctica o probar la invención se pueden utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos aqui, más adelante se describirán métodos y materiales adecuados. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas aqui, se incorporan a la presente en su totalidad, como referencia. En caso de conflicto, la presente especificación, incluidas las definiciones, se considerará como control. Por otra parte, los materiales, métodos y ejemplos sólo son ilustrativos y no tienen carácter limitativo. Todas las partes y porcentajes son en peso a menos que se especifique de otro modo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Q FIGURAS La Figura 1A es un gráfica que muestra la concentración plasmática de memantina en un periodo de 24 horas, determinada por el software Gastro-Plus v.4.0.2, después de la administración de un dosis simple de una formulación de liberación inmediata (IR) de memantina (Namenda) o una formulación de liberación sostenida de memantina (NPI-6701) . La formulación de liberación sostenida exhibe durante la fase inicial un valor dC/dT que es aproximadamente 20% del valor de la formulación de liberación inmediata (IR) . La Figura IB es un gráfica que muestra la concentración plasmática de memantina en un periodo de 28 horas, determinada por el software Gastro-Plus v.4.0.2, después de la administración de una formulación de liberación inmediata (IR) de memantina (Namenda) y una formulación de liberación sostenida de memantina (NPI-6701) . Cuando se administra Namenda en un esquema de incremento de la dosis recomendado en la etiqueta del fabricante aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ( US FDA) , se logra en un lapso de 30 dias aproximadamente una concentración plasmática en equilibrio y terapéuticamente eficaz. La administración de una formulación de liberación sostenida de memantina a una dosis constante (por ejemplo, 22.5 mg/dia) logra una concentración plasmática terapéuticamente efectiva estable en un lapso de 13 dias aproximadamente, lo que representa una disminución aproximada del 60%. La Figura 2A es una gráfica y una tabla que muestran los perfiles de disolución in vitro para varias formulaciones de liberación sostenida de memantina (NPI-6601, NPI-6701, NPI-6801, NPI-6990 y NPI-6804) y Namenda. Los perfiles de disolución se obtuvieron en un sistema USP II (agitador de paletas) en agua como medio de disolución. La Figura 2B es una gráfica que muestra los perfiles de disolución de varias formulaciones de liberación sostenida de memantina (NPI-6601, NPI-6701, NPI-6801, NPI-6990 y NPI-6804) y Namenda. Los perfiles de disolución se obtuvieron en un sistema USP II (agitador de paletas) en solución de ácido clorhídrico 0.1N, pH = 1.2, como medio de disolución. La Figura 2C es una gráfica que muestra el perfil de disolución de la memantina formulada como forma de liberación sostenida, utilizando un medio de disolución neutro (por ejemplo, agua) y ácido (pH = 1.2). La Figura 2D es un gráfica y una tabla que muestran la concentración plasmática de memantina en un periodo de 24 horas, determinada por el software Gastro-Plus v.4.0.2, después de la administración de Namenda (10 mg dos veces al dia o una sola dosis de 20 mg) o de varias formulaciones de liberación sostenida de memantina (por ejemplo, NPI-6601, NPI-6701, NPI-6801, NPI-6804 y NPI-6990 administradas en una sola dosis de 22.5 mg) . La Figura 3A es una gráfica y una tabla que muestran los perfiles de disolución de varias formulaciones de liberación sostenida de memantina en cápsulas/granulos. Los perfiles de disolución experimentales se obtuvieron en un sistema USP II Agitador de paletas con agua como medio (pH = 7) . La Figura 3B es una gráfica y una tabla que muestran el perfil de disolución esperado para una cápsula simple de una mezcla de dos tipos de granulos (13% de 5001-6991 y 87% de 5001-6992) . La Figura 4 es una gráfica que muestra perfiles de disolución de formulaciones de liberación modificada de memantina y de una formulación IR de memantina (Namenda) . Otras particularidades y ventajas de la invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones adjuntas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En general, la presente invención presenta composiciones farmacéuticas que contienen un antagonista del NMDAr formuladas para la liberación modificada o prolongada y para lograr una concentración plasmática o sérica en un periodo de tiempo deseado, suficiente para ser terapéuticamente eficaz pero a una baja velocidad que es suficiente para evitar los eventos adversos asociados con el antagonista del NMDAr. El control de la liberación del medicamento es especialmente deseable para reducir y retardar el nivel plasmático máximo y al mismo tiempo mantener el grado de biodisponibilidad del medicamento. Por lo tanto, se alcanzan los niveles terapéuticos y al mismo tiempo se reducen al minimo los efectos secundarios debilitantes que normalmente se asocian con las formulaciones de liberación inmediata. Por otra parte, como consecuencia del retraso para obtener el máximo nivel plasmático o sérico y el prolongado periodo de tiempo requerido para obtener el nivel plasmático o sérico terapéuticamente eficaz, la frecuencia de dosificación se reduce, por ejemplo, a una dosificación de una o dos veces al dia, por lo que se mejora el cumplimiento y el apego del paciente al tratamiento. Por ejemplo, los efectos secundarios, que incluyen psicosis y déficit cognitivo, asociados con la administración de antagonistas del NMDAr se pueden disminuir en cuanto a su gravedad y frecuencia mediante el uso de métodos de liberación controlada que cambian el Tmax a tiempos más largos que reducen el valor dC/dT del medicamento. Al reducir el valor dC/dT del medicamento no sólo se aumenta el Tmax sino que se reduce la concentración en el Tmax y se reduce la relación Cmax/Cmedia que suministra al sujeto en tratamiento una cantidad más constante del medicamento en un periodo de tiempo dado, lo cual permite el aumento de dosis para indicaciones apropiadas .

Preparación de Formulaciones de Liberación Controlada del Antagonista del NMDAr Una composición farmacéutica según la invención, se prepara combinando uno o más antagonistas del NMDAr con uno o más agentes adicionales que cuando se administran a un sujeto hacen que el antagonista del NMDAr se libere a una velocidad predeterminada durante un periodo de tiempo especifico. Un perfil de liberación, es decir, el grado de liberación del antagonista del NMDAr en un tiempo deseado, se puede determinar convenientemente para un tiempo dado mediante la medición de la liberación utilizando un aparato de disolución USP en condiciones controladas. Los perfiles de liberación preferidos son aquellos que disminuyen la velocidad de absorción del antagonista del NMDAr en los fluidos neurales y que al mismo tiempo permiten niveles terapéuticamente eficaces del antagonista del NMDAr. La persona con experiencia ordinaria en la técnica puede preparar combinaciones con un perfil de liberación deseado utilizando los antagonistas de NMDAr y los métodos de formulación descritos más adelante.

Antagonistas de NMDAr Se puede usar cualquier antagonista del NMDAr en los métodos y composiciones de la invención, en particular aquellos que no sean tóxicos cuando se usen en las composiciones de la invención. El término "no tóxico" se usa en un sentido relativo y designa cualquier sustancia aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para administrarse en humanos o que, conforme a las prácticas y criterios regulatorios, es susceptible de ser aprobada por la FDA o una oficina reguladora similar de cualquier pais, para su administración en humanos o animales.

En la presente, el término "antagonista del NMDAr" se refiere a cualquier compuesto amino-adamantano, incluidos por ejemplo, memantina (l-amino-3, 5-dimetiladamantano) , rimantadina (1- (1-aminoetil) adamantano) , amantadina (1-amino-adamantano) , asi como sus sales farmacéuticamente aceptables. La memantina se describe, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 3,391,142, 5,891,885, 5,919,826 y 6,187,338. La amantadina se describe, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 3,152,180, 5,891,885, 5,919,826 y 6,187,338. Otros compuestos aminoadamantano se describen, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 4,346,112, 5,061,703, 5,334,618, 6,444,702, 6,620,845 y 6,662,845. Todas estas patentes se incorporan en la presente, como referencia. Otros antagonistas del NMDAr que se pueden emplear incluyen, por ejemplo, aminociclohexanos (por ejemplo, neramexano) , cetamina, eliprodil, ifenprodil, dizocilpina, remacemida, iamotrigina, riluzol, aptiganel, fenciclidina, flupirtina, celfotel, felbamato, espermina, espermidina, levemopamil, dextrometorfán ( (+) -3-hidroxi-N-metilmorfinan) y su metabolito dextrorfan ( (+) -3-hidroxi-N-metilmorfinan) , sus sales, derivados o esteres, farmacéuticamente aceptables o un precursor metabólico de cualquiera de los mencionados. Como opción, en la presente invención, el antagonista del NMDAr es la memantina y no la amantadina o el dextrometorfán.

Dosificación, farmacocinética y toxicidad La composición farmacéutica se puede formular para suministrar la memantina en una cantidad que varia de 1 a 200 mg/dia, 1 a 80 mg/dia, 2 a 80 mg/dia, 5 a 80 mg/dia, 5 a 65 mg/dia, 5 a 40 mg/dia, 15 a 45 mg/dia o 10 a 20 mg/dia; la amantadina en una cantidad que varia de 15 a 900 mg/dia, 15 a 800 mg/dia, 15 a 700 mg/dia, 15 a 600 mg/dia, 15 a 500 mg/dia, 25 a 500 mg/dia, 15 a 400 mg/dia, 25 a 300 mg/dia, 100 a 300 mg/dia o 100 a 200 mg/dia; el dextrometorfán en una cantidad que varia de 1 a 5000 mg/dia, 1 a 1000 mg/dia y 100 a 800 mg/dia o 200 a 500 mg/dia. Las dosis pediátricas por lo general serán menores que las determinadas para adultos. La tabla 1 muestra las propiedades farmacocinéticas ilustrativas (por ejemplo, Tmax y Tl/2) de la memantina, la amantadina y la rimantadina .

Tabla 1. Far acocxnética (PK) y toxxcxdad en humanos para algunos antagonistas del NMDAr Excipientes El término "farmacéuticamente o farmacológicamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen reacción adversa, alérgica o indeseable cuando se administran a un animal o a un humano. El término "portador o vehiculo farmacéuticamente aceptable" se refiere a todos cualesquiera solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antifúngicos o antibacterianso, agentes retardadores de absorción e isotónicos, y lo similar. El uso de estos medios y agentes con sustancias activas farmacéuticas es muy conocido en la técnica. Excepto en cuanto a que cualquier medio o agente sea incompatible con el ingrediente activo, se concibe su uso en las composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar ingredientes activos suplementarios en las composiciones. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales de adición formadas con ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o fosfórico o ácidos orgánicos como acético, oxálico, tartárico, mandélico, y lo similar. Las sales formadas con los grupos carboxilo libres también se pueden obtener de bases inorgánicas como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férrico, y de bases orgánicas como isopropilamina, trimetilamina, histidina, procaina, y lo similar. La preparación de composiciones farmacéuticas y farmacológicas es del conocimiento de los expertos en la técnica correspondiente a la presente exposición. Las técnicas generales para la formulación y administración se encuentran en la obra "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vigésima edición", Lippincott Williams & Wiikins, Filadelfia, PA. Las tabletas, cápsulas, pastillas, polvos, granulos, grageas, geles, suspensiones, ungüentos, soluciones, supositorios, inhalantes y aerosoles, son ejemplos de estas formulaciones. Como ejemplo, se pueden preparar formulaciones orales de liberación modificada o prolongada utilizando otros métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, una forma de liberación prolongada adecuada de uno o dos ingredientes activos farmacéuticos puede ser una composición de matriz en tableta o cápsula. Los materiales adecuados para formar la matriz incluyen, por ejemplo, ceras (como carnauba, de abejas, parafina, ceresina, de goma laca, de ácidos grasos y de alcoholes grasos) , aceites, aceites o grasas hidrogenadas (por ejemplo, aceite de colza, aceite de ricino, sebo, aceite de palma y aceite de soya, hidrogenados) y polímeros (por ejemplo, hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropil metil celulosa y polietilenglicol) . Otros materiales adecuados para tableteado de matrices son: celulosa microcristalina, celulosa en polvo, hidroxipropil celulosa, etil celulosa, con otros portadores y cargas. Las tabletas también pueden contener granulados, polvos recubiertos o pellets . Las tabletas también pueden ser multicapas. Se prefieren las tabletas multicapas sobre todo cuando los ingredientes activos tienen perfiles farmacocinéticos muy diferentes. Como opción, la tableta terminada puede estar recubierta o •sin recubrir. La composición del recubrimiento por lo general contiene un polímero insoluble para la matriz (aproximadamente de 15 a 85% en peso de la composición del recubrimiento) y un material hidrosoluble (por ejemplo, aproximadamente de 15 a 85% en peso de la composición del recubrimiento) . Como opción, se puede usar o incluir un polímero entérico (aproximadamente de 1 a 99% en peso de la composición del recubrimiento) . Los materiales hidrosolubles adecuados incluyen polímeros como polietilenglicol, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico y materiales monoméricos como azúcares (por ejemplo, lactosa, sacarosa, fructosa, manitol y lo similar) , sales (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, y lo similar) , ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fumárico, ácido succinico, ácido láctico y ácido tartárico), y mezclas de los mismos. Los polímeros entéricos adecuados incluyen acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato, hidroxipropil metilcelulosa, ftalato, ftalato de polivinil acetato, ftalato de acetato celulosa, trimelitato de acetato celulosa, goma laca, zeína y polimetacrilatos que contienen grupos carboxilo. Las composiciones para recubrimiento se pueden plastificar según las propiedades de la mezcla de recubrimiento, por ejemplo, la temperatura de transición vitrea del principal componente o de la mezcla de componentes o del solvente utilizado para aplicar las composiciones de recubrimiento. Se pueden adicionar plastificantes adecuados en una proporción de 0 a 50% en peso de la composición de recubrimiento e incluir, por ejemplo, ftalato de dietilo, esteres de citrato, polietilenglicol, glicerol, glicéridos acetilados, esteres de citratos acetilados, sebacato de dibutilo y aceite de ricino. Si se desea, la composición de recubrimiento puede incluir una carga. La cantidad de carga puede ser de aproximadamente 1 a 99% en peso con base en el peso total de la composición de recubrimiento y puede ser un material insoluble como dióxido de silicio, dióxido de titanio, talco, caolín, alúmina, almidón, celulosa en polvo, celulosa microcristalina (MCC) o polacrilin potásico. La composición de recubrimiento se puede aplicar como una solución o un látex en solventes orgánicos o en solventes acuosos o en una mezcla de los mismos . Si se aplican soluciones, el solvente puede estar presente en cantidades aproximadas de 25 a 99% en peso con base en el peso total de sólidos disueltos. Los solventes adecuados son agua, alcoholes inferiores, hidrocarburos clorados de bajo peso molecular, cetonas, o mezclas de los mismos. Si se aplica en forma de látex, el solvente se encuentra en cantidades aproximadas de 25 a 97% en peso con base en la cantidad de material polimérico en el látex. El solvente puede ser principalmente agua. El antagonista del NMDAr se puede formular utilizando cualquiera de los siguientes excipientes o combinaciones de los mismos La composición farmacéutica descrita en la presente también puede incluir un portador, por ejemplo, solvente, medio de dispersión, recubrimientos, agentes antifúngicos y antibacterianos, agentes retardadores de absorción e isotónicos. En la técnica es muy conocido el uso de estos medios y agentes para las sustancias activas farmacéuticas. También se pueden usar en la composición sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales minerales como clorhidratos, bromhidratos, fosfatos o sulfatos, así como las sales de ácidos orgánicos como acetatos, propionatos, malonatos o benzoatos. La composición también puede contener líquidos como agua, solución salina, glicerol y etanol, y sustancias como agentes humectantes, emulsificantes o amortiguadores de pH. También se pueden usar como portadores liposomas como los que se describen en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5,422,120 y en los documentos WO 95/13796, WO 91/144445 o EP 524,968 Bl.

Métodos para preparar formulaciones de liberación prolongada o modificada Los métodos adecuados para preparar las composiciones descritas en la presente, en las que el antagonista del NMDAr se presenta en formulaciones de liberación prolongada, incluyen las que se describen en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4,606,909 (la cual se considera parte de la presente, como referencia) . Esta referencia describe una formulación unitaria múltiple de liberación controlada en la que una multiplicidad de unidades individualmente recubiertas o microencapsuladas se liberan al desintegrarse la formulación (por ejemplo, una pastilla o tableta) en el estómago del sujeto (véase, por ejemplo, columna 3, línea 26 a columna 5, línea 10 y columna 6 línea 29 a columna 9, línea 16) . Cada una de estas unidades individualmente recubiertas o microencapsuladas tiene núcleos prácticamente homogéneos al corte transversal que contienen partículas de la sustancia activa de solubilidad moderada, los núcleos se recubren con un recubrimiento que es muy resistente a las condiciones gástricas pero que es degradable en las condiciones que prevalecen en el tubo gastrointestinal. Como alternativa, la composición de la invención se puede formular según los métodos que se exponen en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4,769,027, por ejemplo. Por lo tanto, las formulaciones de liberación prolongada comprenden perlas de material farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, azúcar/almidón, sales y ceras) que pueden estar recubiertas con una matriz polimérica permeable al agua que contenga un antagonista del NMDAr y que a su vez esté recubierta con una película permeable al agua en la que se encuentre disperso un material particulado hidrosoluble que forme poros . La composición de antagonista del NMDAr también se puede preparar tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4,897,268, que involucra un sistema de suministro de microcápsulas biodegradables biocompatibles. De este modo, el antagonista del NMDAr se puede formular como una composición que contiene una mezcla de particulas esféricas de libre flujo obtenidas por la microencapsulación individual de determinadas cantidades de memantina, por ejemplo, en diferentes excipientes copoliméricos que son biodegradables a diferentes velocidades, y que por lo tanto liberan la memantina en el torrente circulatorio a velocidades predeterminadas. Una cantidad de de estas partículas puede estar constituida por un excipiente copolí erico tal que el ingrediente activo del núcleo se libere rápidamente después de la administración suministrando el ingrediente activo durante un periodo inicial. Una segunda cantidad de las partículas esta constituida por un excipiente que permita que el suministro del ingrediente encapsulado inicie cuando el suministro de la primera cantidad comience a disminuir. Una tercera cantidad del ingrediente puede estar encapsulado con un excipiente diferente que permita que el suministro inicie en la medida que el suministro de la segunda cantidad comience a disminuir. La velocidad de suministro se puede alterar, por ejemplo, al variar la proporción de lactido/glicólido en una encapsulación con poli (D, L-lactido/glicólido) . Otros polímeros que se pueden usar incluyen poliacetales, poliortoésteres, poliésteramidas, policaprolactona y copolímeros de los mismos, poliocarbonatos, polyhidroxibutirato y copolímeros de los mismos, polimaleimidas, copoliaxalatos y polisacáridos. Como alternativa, la composición se puede preparar según se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5,395,626 que presenta una forma farmacéutica multicapas de liberación controlada. La forma farmacéutica contiene una pluralidad de partículas recubiertas que tienen cada una varias capas alrededor de un núcleo que contiene el antagonista del NMDAr, por lo que el núcleo que contiene el medicamento y por lo menos una de las otras capas con ingrediente activo, está recubierta con una barrera de liberación controlada y así proporciona al menos dos capas que liberan en forma controlada un medicamento soluble en agua de la partícula recubierta con multicapas.

Perfil de Liberación (Velocidad de Disolución) Como se describió antes, los antagonistas del NMDAr se pueden proporcionar en una forma de liberación prolongada o modificada. La liberación prolongada o modificada del medicamento por lo general se controla por la difusión a través de un recubrimiento o matriz o por la erosión o de un recubrimiento o matriz mediante un proceso que depende, por ejemplo, de enzimas o del pH. El antagonista del NMDAr se puede formular para liberación prolongada o modificada tal como se describe aquí o utilizando las técnicas estándar. En un ejemplo, por lo menos 50%, 75%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o incluso más de 99% del antagonista del NMDAr se presenta en la forma farmacéutica de liberación prolongada. Como opción, las composiciones que se describen en la presente tienen un perfil in vitro que es prácticamente idéntico al perfil de disolución que se muestra en las Figuras 2A a 2C, y que al administrarse a un sujeto a una dosis diaria muy constante, logra un perfil de concentración sérica que es prácticamente idéntico al que se muestra en la Figura 2D. El perfil de disolución de la composición de la invención puede determinarse mediante un sistema de disolución USP tipo 2 (agitador de paletas) a 50 rpm y a una temperatura de 37±0.5°C, en varios medios de disolución. En un ejemplo, la fracción liberada es mayor o igual a 0.01(0.297 + 0.0153*e(0-515*t) ) y menor de l-e'"10-9**' . En otro ejemplo, la fracción liberada es mayor o igual a 0.01(0.297 + 0.0153*e(0-515*t)) y menor o igual a l-e'-0-972**' . En los dos ejemplos, "t" es el tiempo en horas y es mayor de cero e igual o menor de 17. De este modo, el antagonista del NMDAr puede tener un perfil de disolución in vitro que varía de 0.1 a 62% en una hora, de 0.2 a 86% en dos horas, de 0.6 a 100% en seis horas, de 2.9 a 100% en 10 horas y de 7.7 a 100% en 12 horas, usando una disolución USP tipo 2 (agitador de paletas) . Como opción, el perfil de liberación puede variar de 0.1 a 20% en una hora, de 5 a 30% en dos horas, de 40 a 80% en seis horas, de 50 a 90% en 10 horas y de 90 a 95% en 12 horas. De preferencia, el antagonista del NMDAr tiene un perfil de disolución in vitro en una solución con pH neutro (por ejemplo, agua) que sea casi el mismo que el perfil de disolución en un medio de disolución ácido (véase, Figuras 2A a 2C) . En una modalidad, el antagonista del NMDAr tiene un perfil de disolución in vitro menor de 15%, 10% o 5% en quince minutos, 25%, 20%, 15% o 10% en 30 minutos, y más de 60% a las 16 horas, determinado mediante un sistema de disolución USP tipo 2 (agitador de paletas) a 50 rpm y a una temperatura de 37±0.5°C, en agua. De preferencia, el antagonista del NMDAr tiene una disolución mínima de 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95% a las 10 horas en un medio de disolución con un pH de 1.2.

Velocidad Inicial in vivo, Tmax Retardado, Valor Cmax/Cmedia Reducido . El antagonista del NMDAr se proporciona como una formulación de liberación modificada que puede contener o no una formulación de liberación inmediata. Si se desea, el antagonista del NMDAr se puede formular de manera que se libere a una velocidad que es significativamente menor respecto a una forma farmacéutica de liberación inmediata (IR), con un retardo asociado en el Tmax. La composición farmacéutica puede formularse para producir un cambio en el Tmax de 24 horas, 16 horas, 8 horas, 4 horas, 2 horas ó al menos 1 hora. La reducción asociada en dC/dT puede ser por un factor de aproximadamente 0.05, 0.10, 0.25, 0.5 o al menos 0.8. Por otra parte, el antagonista del NMDAr se puede presentar de manera que se libere a una velocidad que de una relación Cmax/Cmedia de aproximadamente 2 o menos por aproximadamente 2 a por lo menos 8 horas después de que el antagonista del NMDAr se administra a un sujeto. Como opción, la formulación de liberación sostenida exhibe curvas de concentración plasmática con pendientes iniciales (por ejemplo, de 0, 1, 2 horas después de la administración a 4, 6, 8 horas después de la administración) menores de 75%, 50%, 40%, 30%, 20% o 10% respecto a las de una formulación IR de la misma dosis y del mismo antagonista del NMDAr. La pendiente precisa para un sujeto dado variará según el antagonista del NMDAr que se use u otros factores, entre los que se incluyen si el paciente ha comido o no. Para otras dosis, por ejemplo, las que se mencionaron anteriormente, las pendientes varían directamente con relación a la dosis. La determinación de las pendientes iniciales de la concentración plasmática, se describe, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6,913,768, la cual se incorpora a la presente, como referencia. De este modo, al administrarse a un sujeto (por ejemplo un mamífero, como un humano), el antagonista del NMDAr tiene una Cmax/Cmedia aproximada de 2.5, 2, 1.5 ó 1.0, aproximadamente de 1, 1.5, 2 horas a por lo menos 6, 8, 9, 12, 18, 21, 24 horas posteriores a la administración. Si se desea, la liberación del antagonista del NMDAr puede ser monofásica o multifásica (por ejemplo, bifásica) . Una persona con experiencia ordinaria en la técnica puede preparar composiciones con un perfil de liberación deseado, utilizando los antagonistas del NMDAr y los métodos de formulación conocidos en la técnica o los que se describen más adelante.

Frecuencia de Dosificación e Incremento de la Dosis Según la presente invención, se administra a un sujeto (por ejemplo, un humano) que tenga los padecimientos o esté en riesgo de tenerlos, cualquiera de las composiciones que se describen en la presente (por ejemplo, una vez al día, cada 2 días, cada 3 días, cada semana o cada mes) . Mientras que las formulaciones de liberación inmediata de antagonistas del NMDAr, se administran, por lo general, en un esquema de incremento de la dosis, las composiciones descritas aquí se pueden administrar básicamente a una dosis terapéuticamente eficaz constante durante un periodo de tiempo establecido. Por ejemplo, una composición que contiene una formulación de memantina de liberación sostenida, se puede administrar dos veces al día, una vez al día, una vez cada dos días o una vez cada tres días, en una dosis unitaria que contenga 10 a 300 mg, 10 a 200 mg, 10 a 100 mg o 10 a 50 mg de memantina (por ejemplo, 10 mg, 11.25 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 22.5 mg, 25 mg, 30 mg, 33.75 mg, 37.5 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 67.5 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg o 300 mg) . En una modalidad, una composición se prepara con los métodos que se describen en la presente, en donde esta composición contiene memantina o amantadina y un excipiente modificador de liberación. El excipiente se encuentra en una cantidad suficiente para mejorar o reducir la toxicidad aguda asociada con la memantina o la amantadina con respecto a una formulación de liberación inmediata (IR) de memantina (por ejemplo, Namenda) o amantadina (por ejemplo, Symmetrel) . El uso de esta composición aumenta la seguridad de la administración de estos ingredientes activos y permite la dosificación a menor frecuencia con dosis similares o más altas del antagonista del NMDAr en comparación con las formas disponibles en la actualidad de estos productos farmacéuticos .

Tiempo Reducido para lograr Concentración y Eficacia terapéuticas Las formulaciones de liberación inmediata (Rl) de memantina (por ejemplo, Namenda) por lo general se administran en dosis bajas (por ejemplo, 5 mg/día) y progresivamente se administra a mayor frecuencia y en dosis mayores con el tiempo, para lograr una concentración sérica en equilibrio que sea terapéuticamente eficaz. Según la etiqueta del fabricante aprobada por la FDA, Namenda, una formulación de memantina de liberación inmediata (IR) , se administra a un sujeto primero a una dosis de 5 mg por día. Después de un periodo de una semana de adaptación, al sujeto se le administra la misma dosis dos veces al dia. Después se le administra a los sujetos con una dosis de 5 mg y otra de 10 mg al día y por último 10 mg de Namenda dos veces al día. La Figura 2D muestra la concentración sérica promedio en cada día, según el software de farmacocinética GastroPlus de Simulations Plus. Con este esquema de dosificación, se logra una concentración sérica en equilibrio dinámico terapéuticamente eficaz a los 30 días del inicio de la terapia. Sin embargo, con el uso de una formulación de liberación modificada que contenga 22.5 mg de memantina, la concentración en equilibrio terapéuticamente eficaz se puede lograr mucho más pronto, sin recurrir al esquema de incremento en la dosis. Como se muestra en la Figura 2D, se prevé que esta concentración se logre a los treinta días del inicio de la terapia. Por otra parte, la pendiente durante cada periodo de absorción para la formulación de liberación sostenida es menor (es decir, no tan escarpada) que la pendiente de Namenda. Por lo tanto, el valor dC/dT de la formulación de liberación sostenida se reduce con respecto a la formulación de liberación inmediata aun cuando la dosis administrada sea mayor que para la formulación de liberación inmediata. Con base en este modelo, una formulación de memantina de liberación sostenida se puede administrar a un sujeto en una cantidad que sea aproximadamente igual a la dosis máxima (o la que en efecto representa una dosis terapéuticamente eficaz) , desde el inicio de la terapia y durante todo el tratamiento. Por lo tanto, no se requiere un esquema de dosis escalonada. De este modo, en una modalidad, se prepara una composición con los métodos que se describen aquí, en donde la composición contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de memantina o amantadina y un excipiente, para administrarla a un sujeto sin que previamente se le administre una cantidad subterapéutica del mismo ingrediente activo (es decir, memantina o amantadina) . De manera específica, para un padecimiento como la enfermedad de Alzheimer, en la que una cantidad terapéuticamente eficaz de memantina es, por lo general, de 20 mg por día, la administración de memantina al sujeto se inicia con 22.5 mg por día o más, en lugar de una cantidad subterapéutica (por ejemplo, 5 mg por día, según lo que actualmente indica la etiqueta del fabricante aprobada por la FDA para Namenda) . El tratamiento de un sujeto con la composición de la presente invención, se puede vigilar mediante el uso de los métodos conocidos en la técnica. De preferencia, la eficacia del tratamiento que utiliza la composición se evalúa examinando los síntomas del sujeto de manera cuantitativa, por ejemplo, observando una disminución en la frecuencia o gravedad de los síntomas o los efectos perjudiciales del padecimiento o un aumento en el tiempo de duración de la permanencia de los síntomas. En un tratamiento exitoso el estado del sujeto tendrá que mejorar (es decir, la frecuencia o gravedad de los síntomas o los efectos perjudiciales habrán disminuido o el tiempo de avance sostenido habrá aumentado) . En el modelo descrito en el párrafo anterior, la concentración de equilibrio (y eficaz) del antagonista del NMDAr se logra en 25%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75% u 80% menos de tiempo que en el esquema de dosis escalonada. En otra modalidad, la composición se prepara con los métodos que se describen en la presente, en donde la composición contiene memantina o amantadina y un excipiente modificador de liberación, en donde el excipiente se presenta en una cantidad suficiente para mejorar o reducir la toxicidad dependiente de la dosis, asociada con la memantina o la amantadina, con respecto a una formulación de memantina de liberación inmediata (IR) , como Bamenda, o de amantadita, como Symmetrel. El uso de estas composiciones permite una administración más segura de estos ingredientes activos e incluso permite el uso seguro de niveles más altos en determinados padecimientos, más allá del intervalo utilizado para las presentaciones actuales de memantina (5 mg y 10 mg por dosis a 20 mg por día) y de amantadina (100 mg a 300 mg por día con aumento de la dosis) .

Padecimientos Apropiados para el Tratamiento Los padecimientos adecuados para el tratamiento según la invención, incluyen trastornos epilépticos, síndromes dolorosos, enfermedades neurodegenerativas (incluidas las enfermedades neuromotoras, mielopatías, radiculopatías y trastornos del sistema nervioso simpático) , demencias, trastornos cerbrovasculares, trastornos del movimiento, traumatismo cerebral, trastornos de los nervios craneales, trastornos neuropsiquiátricos y otras neuropatías (incluidas las neuropatías virales, neuropatías asociadas a la diabetes, sindrome de Guillian-Barre, disproteinemias, neuropatías inducidas por transtiretina y síndrome del túnel carpiano) . En la presente, los trastornos epilépticos incluyen crisis parciales complejas, crisis parciales simples, crisis parciales con generalización secundaria, crisis generalizadas (que incluyen ausencia, gran mal (crisis tónico-clónicas) , estado epiléptico, crisis tónicas, crisis atónicas, crisis mioclónicas) espasmos neonatales e infantiles, crisis inducidas por fármacos, crisis inducidas por contusiones, y convulsiones febriles, y otros síndromes específicos de epilepsia como epilepsia juvenil mioclónica, Lennox-Gastaut, epilepsia del lóbulo temporal mesial, epilepsia nocturna del lóbulo frontal, epilepsia progresiva con retardo mental y epilepsia mioclónica progresiva, así como crisis epilépticas asociadas con lesiones masivas del SNC. Los síndromes dolorosos incluyen, por ejemplo, cefaleas (por ejemplo, migraña, tensión y cefalea en racimos) , dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor central y dolor inflamatorio, dolor neuropático inducido por fármacos, causalgia, síndrome de dolor regional complejo tipos I y II y distrofia simpática refleja (RSDS) . Las enfermedades neurodegenerativas incluyen la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, ELA (esclerosis lateral amiotrófica) , atrofia muscular espinal, distrofias musculares, enfermedades priónicas, ataxia cerebelosa, ataxia de Friedrich, ataxia espinocerebelosa (SCA) , enfermedad de Wilson, RP, síndrome de Guillian Barre, adrenoleucodistrofia, síndrome de Menke Sx, arteropatía dominante autosómica cerebral con infartos subcorticales (CADASIL) , enfermedades de Charcot Marie Tooth, neurofibromatosis, enfermedad de von-Hippel Lindau, síndrome X frágil, paraplejia espástica, complejo esclerótico tuberoso, síndrome de Wardenburg, atrofias motoras espinales, enfermedad de Tay-Sach, enfermedad de Sandoff, paraplejia espástica familiar, mielopatías, radiculopatías, encefalopatías asociadas con contusiones, radiación, fármacos e infección, y trastornos del sistema nervioso simpático (por ejemplo, enfermedad de Shy Drager (disautonomía familiar) , neuropatía diabética, neuropatía alcohólica y neuropatía inducida por medicamentos) . Las demencias incluyen la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, demencia vascular, hidrocefalia normotensiva, enfermedad de Huntington y deficiencia cognitiva leve (MCI) . Los padecimientos cerebrovasculares susceptibles de tratamiento conforme a la presente invención, incluyen la enfermedad cerebrovascular y los accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, trombótico, embólico, tromboembólico, hemorrágico (que incluyen malformación arterovenosa (AVM) y aneurismas de Berry) , venoconstrictores y venosos) . Entre los trastornos del movimiento se incluyen la enfermedad de Parkinson, distonías, temblor hereditario benigno, distonía tardía, discinesia tardía y síndrome de Tourette. En la presente el traumatismo cerebral incluye lesiones traumáticas cerebrales y de la médula espinal asi como lesiones cerebrales derivadas de radiación. Los trastornos del nervio craneal incluyen neuropatía del trigémino, neuralgia del trigémino, síndrome de Menier, neuralgia glosofaríngea, disfagia, disfonía, parálisis del nervio craneal y parálisis de Bell. Los trastornos neuropsiquiátricos incluyen: síndrome de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, síndromes fóbicos de todo tipo, manía, enfermedad maniacodepresiva, hipomanía, depresión unipolar, depresión, trastornos por estrés, trastorno de estrés postraumático (PTSD) , trastornos somatomórficos, trastornos de la personalidad, psicosis y esquizofrenia, farmacodependencia (por ejemplo, del alcohol, psicoestimulantes (por ejemplo, crack, cocaína, speed, metanfetaminas) , opioides y nicotina) y trastornos psiquiátricos inducidos por fármacos. Otras neuropatías que se pueden tratar con las composiciones y métodos descritos en la presente, incluyen el síndrome de Guillian-Barre, las neuropatías asociadas con la diabetes, disproteinemias, neuropatías inducidas por transtirretina, neuropatía asociada con VIH, virus del herpes (incluido el del herpes zoster) u otras infecciones virales, neuropatía asociada con la enfermedad de Lyme, síndrome del túnel carpiano, síndrome del túnel tarsal, neuropatías amiloides, neuropatía leprosa, parálisis de Bell, neuropatías por compresión, neuropatía inducida por sarcoidosis, polineuritis craneal, neuropatía inducida por metales pesados, neuropatía inducida por metales de transición, neuropatía inducida por medicamentos, síndrome postmeningitis, síndrome postpoliomielítico, enfermedades priónicas y síndromes neuropáticos asociados a la radiación. Otras enfermedades susceptibles al tratamiento de la presente invención, incluyen: síndromes de fatiga (por ejemplo, síndrome de fatiga crónica y fibromialgia), síndromes atáxicos, degeneración olivopontoicerebelosa, degeneración nigroestriatal y lesión cerebral axónica.

Debido a que el antagonista del NMDAr en las presentes composiciones logra un equilibrio terapéuticamente eficaz en un periodo de tiempo más corto que las formulaciones de liberación inmediata (por ejemplo, en el transcurso de los primeros cinco, siete, nueve, diez, doce, quince o veinte días de la administración) , la presente invención es muy útil para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos como depresión, agitación, ansiedad, trastornos epilépticos como crisis del gran mal, estado epiléptico, tratamiento y profilaxis del dolor migrañoso, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y traumatismos cerebrales y lesiones de la médula espinal. También, es de esperarse que las dosis altas de la presente invención sean de particular importancia para el tratamiento de demencias, incluidas la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia vascular, los síndromes dolorosos, incluidas las cefaleas y migrañas, trastornos epilépticos, trastornos del movimiento y traumatismos cerebrales. Por otra parte, la facilidad de uso y comodidad de una forma farmacéutica desarrollada para administrarse una vez al día o con menor frecuencia en una cantidad terapéuticamente eficaz desde el inicio de la terapia, es importante en el tratamiento de demencias, incluidas la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, los trastornos epilépticos, síndromes dolorosos y padecimientos cerebrovasculares .

Formulaciones para Vías de Administración Especificas Las composiciones farmacéuticas se pueden optimizar para los tipos particulares de suministro. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas para administración oral se formulan utilizando portadores farmacéuticamente aceptables que son muy conocidos en la técnica. Los portadores permiten que los ingredientes activos en la composición se formulen, por ejemplo, como una formulación de liberación sostenida en tableta, pastilla, cápsula, solución, suspensión; polvo, liquido o gel para ingestión oral . El antagonista del NMDAr también se puede suministrar en forma de preparación para aspersión en aerosol a partir de un recipiente presurizado, un nebulizador o un inhalador de polvo seco. Los propelentes adecuados que se pueden usar en un nebulizador incluyen, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano y dióxido de carbono. En el caso del aerosol presurizado, la dosificación se puede determinar mediante una válvula que suministre una cantidad controlada del compuesto. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes orgánicos o acuosos, farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables como se mencionó anteriormente. De preferencia, las composiciones se administran por vía oral, intranasal o respiratoria para efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes farmacéuticamente aceptables y de preferencia estériles se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente del dispositivo nebulizador o bien el dispositivo nebulizador se puede fijar en una mascarilla, una tienda de nebulización o en un respirador de presión positiva. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar, de preferencia, por vía oral o nasal, a partir de dispositivos que suministren a formulación de una manera apropiada . En algunas modalidades, por ejemplo, la composición se puede suministrar por vía intranasal en la placa cribiforme en lugar de inhalarse permitiendo que los ingredientes activos se transfieran a través de las vías olfativas al SNC y así reducir la administración sistémica. Los dispositivos que se utilizan comúnmente para esta vía de administración se incluyen en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6,715,845. Las composiciones suministradas por esta vía permiten que lleguen mayores dosis al SNC o una menor carga total en el organismo, por lo que se disminuye los riesgos de toxicidad sistémica asociados con ciertos medicamentos . Otras formulaciones adecuadas para otras formas de administración incluyen las cápsulas rectales o supositorios. Para los supositorios, los aglutinantes y portadores tradicionales pueden incluir, por ejemplo, polialquilenglicoles o triglicéridos; estos supositorios se pueden preparar a partir de mezclas que contienen el ingrediente activo en un intervalo de 0.5 a 10%, de preferencia, de 1 a 2%. Como opción, la composición se puede formular para suministrarse en un recipiente que permita el suministro continuo a largo plazo, por ejemplo, para suministrarse en 30, 60, 90, 180 días o en 1 año. Por ejemplo, el recipiente puede estar provisto de un material biocompatible como titanio. Las formulaciones de suministro a largo plazo son particularmente útiles para sujetos con padecimientos crónicos, para asegurar un cumplimiento mejorado por parte del paciente, y para mejorar la estabilidad del las composiciones . Como opción, el antagonista del receptor de NMDA se prepara mediante la tecnología OROS®, descrita, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 6,919,373, 6,923,800, 6,929,803, 6,939,556 y 6,930,128, las cuales se consideran parte de la presente, como referencia. Esta tecnología emplea osmosis para lograr un suministro controlado y preciso del ingrediente activo hasta por 24 horas y se puede usar con una diversidad de compuestos, que incluyen medicamentos de poca o alta solubilidad. La tecnología OROS® se puede usar para suministrar altas dosis del medicamento que cumplen los requisitos de altas dosis de carga. Al dirigirse a áreas específicas del tubo gastrointestinal, la tecnología OROS® puede proporcionar una absorción más eficaz del medicamento y mejor biodisponibilidad. La fuerza osmótica impulsora de OROS® y la protección del medicamento hasta el momento de liberación, elimina la variabilidad de su absorción y la metabolización ocasionada por el pH gástrico y la motilidad. Formulaciones para suministro continuo a largo plazo, se describen, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 6,797,283, 6,764,697, 6,635,268 y 6,648,083. Si se desea, los componentes se pueden presentar en un estuche. El estuche puede contener también instrucciones de uso.

Métodos adicionales para preparar formulaciones de liberación modificada Métodos adicionales para preparar formulaciones de liberación modificada se describen, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 5,422,123, 5,601,845, ,912,013 y 6,194,000, las cuales se consideran parte de la presente, como referencia. Como alternativa, las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía transdérmica. La preparación para el suministro en un parche transdérmico se puede realizar conforme a los métodos conocidos en la técnica, incluidos los que se describen de manera general, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 5,186,938 y 6,183,770, 4,861,800, 6,743,211, 6,945,952, 4,284,444 y WO 89/09051, las cuales, en su totalidad, se consideran parte de la presente, como referencia. El parche es una modalidad muy útil con medicamentos que tienen problemas de absorción. Los parches se pueden hacer para controlar la liberación de ingredientes activos permeables por la piel, en un periodo de 12 horas, 24 horas, 3 días y 7 días. En un ejemplo, un exceso del antagonista del NMDAr equivalente a 2 veces la dosis diaria, se coloca en un líquido no volátil. Dada la cantidad de los agentes empleados aquí, la liberación preferida será en un periodo de tiempo de 12 a 72 horas.

Las preparaciones transdérmicas de esta forma farmacéutica contienen de 1 a 50% de ingredientes activos. Las composiciones de la invención se presentan en forma de un líquido viscoso no volátil. De preferencia, el antagonista del NMDAr tendrá una velocidad de penetración en la piel de al menos 10 a 9 moles/cm2/hora. Al menos 5% del material activo fluirá a través de la piel en dentro de un periodo de 24 horas. La penetración de formulaciones específicas a través de la piel se puede medir conforme a los métodos estándar existentes en la técnica (por ejemplo, Franz et al . , ÜJ Invest. Derm. 64:194-195 (1975)). Presentar el antagonista del NMDAr en forma de parches es útil dado que estos agentes tienen flujos a través de la piel relativamente altos. Por ejemplo, en algunas modalidades, la composición se puede suministrar al cerebro por las vías intranasal, bucal o sublingual en lugar de la inhalación, para permitir la transferencia de los agentes activos a través de las vías olfativas al SNC y reducir la administración sistémica. Los dispositivos de uso común para esta vía de administración se incluyen en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6,715,485. Las composiciones que se administran por esta vía ofrecen la posibilidad de permitir que lleguen mayores dosis al SNC o una menor carga total en el organismo, por lo que se disminuye los riesgos de toxicidad sistémica asociados con ciertos medicamentos. La preparación de una composición farmacéutica para suministrarse en un dispositivo implantable de manera subcutánea, se puede llevar a cabo conforme a los métodos conocidos en la técnica, como los que se describen, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 3,992,518, 5,660,848 y 5,756,115. Con el uso de las formulaciones y los métodos que se describen en la presente, hemos producido varias formulaciones de antagonistas del NMDAr (por ejemplo, memantina y amantadina) que tienen perfiles de liberación modificada (más de 50) . En los ejemplos se presentan formulaciones ilustrativas. La invención se ilustrará en los siguientes ejemplos que no son de carácter limitativo.

Ejemplos Ejemplo 1: Medición de Perfiles de Liberación para Amino damantaños in vitro Se analizaron composiciones de aminoadamantano con respecto a la liberación del aminoadamantano, según el aparato USP tipo II a una velocidad de 50 rpm. El medio de disolución utilizado fue agua, o HCl 0.1N ajustado a pH de 6.8 a las 2 horas con amortiguador de fosfato. El medio de disolución se equilibró a 37 ± 0.5°C.

El método de ensayo de referencia USP para amantadina se utilizó para medir la fracción de memantina liberada de las composiciones preparadas en la presente. En síntesis, se colocaron 0.6 mL de muestra (del aparato de disolución a un punto de tiempo dado) en un tubo de cultivo de 15 mL. Se adicionaron 1.6 mL de púrpura de bromocresol al 0.1% (en ácido acético) y se mezclaron en vórtex durante cinco segundos. La mezcla se dejó reposar durante cinco minutos aproximadamente. Se adicionaron 3 mL de cloroformo y se mezclaron en vórtex durante cinco segundos. Después, la solución se centrifugó (velocidad de 50 rpm) durante cinco minutos. La fase superior se separó con una pipeta desechable. Se extrajo una muestra a una celda de flujo de 1 cm y se midió la absorbancia a 408 nm a 37 °C y se comparó contra una curva estándar preparada con cantidades conocidas del mismo aminoadamantano. La cantidad determinada se gráfico contra el tiempo de disolución de la muestra.

Ejemplo 2: Preparación de núcleos que contienen memantxna que se recubrirán con un recubrimiento entérico Se preparan núcleos que contienen memantina como se describe a continuación y como se describe, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4,606,909. Se preparan núcleos (que contienen 24% de talco) con 0.97 kg de memantina, 0.2 kg de lauriisulfato de sodio, 0.5 kg de celulosa microcristalina, 5.93 kg de sacarosa en polvo y 2.4 kg de talco. La memantina y el lauriisulfato de sodio se muelen conjuntamente a través de un molino que utiliza un tamiz de malla 0.5 mm. La mezcla molida se mezcla a su vez con celulosa microcristalina, sacarosa y talco, en un mezclador planetario. 10 kg de la mezcla resultante se humedecen con 0.8 kg de agua purificada y se mezclan en un mezclador planetario hasta que la mezcla está ligeramente grumosa. La mezcla húmeda se extruye a través de un tamiz malla 0.5 mm. Los primeros kilogramos de producto extruido que pasan por la malla son pulverulentos y se vuelven a extruir. Los productos extruidos forman hebras, estas se fragmentan en piezas de 10 a 30 cm de longitud. 2 kg de las hebras extruidas se conforman en núcleos compactados en un Marumerizer™ y los núcleos compactados resultantes se secan en un secador de lecho fluidizado y se tamizan a través de un separador (malla superior (0.71 mm) y la malla inferior (0.46 mm) ) . Con la misma técnica, se preparan núcleos (que contienen 10% de talco) utilizando 0.97 kg de memantina, 0.2 kg de lauriisulfato de sodio, 1.0 kg de celulosa microcristalina, 6.83 kg de sacarosa en polvo y 1.0 kg de talco. La liberación de la memantina se mide a pH 7.5 para los núcleos que contienen 24% de talco y 10% de talco, respectivamente. La reducción del contenido de talco de 24% a 10% disminuye el peso liberado de memantina a partir del núcleo. Una suspensión de recubrimiento entérico que también retarda la liberación de la memantina, se prepara mediante la homogenización de 9.0 kg de Eudragit® S 12,5 junto con 0.135 kg de acetiltributilcitrato, 0.9 kg de talco y 7.965 kg de isopropanol. 10 kg de los núcleos descritos anteriormente que contienen 10% de talco, se recubren con 4.167 kg de esta suspensión de recubrimiento en un lecho fluidizado y los granulos (pellets) resultantes se cubren con talco. Para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica, 1000 de estos granulos (pellets) se vacían en una cápsula No. 1, de manera que cada cápsula contiene 25 mg de memantina .

Ejemplo 3: Preparación de cápsulas de Amantadina de liberación prolongada Las cápsulas de amantadina de liberación prolongada se pueden formular de la forma que se describe a continuación o como se describe, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5,395,626. A. Composición: dosis unitaria La composición cuantitativa teórica (por dosis unitaria) para las cápsulas de amantadina de liberación prolongada, se presenta a continuación: 1 Mezcla de hidroxipropilmetil celulosa, polietilenglicol, propilenglicol . 2 Agua purificada, USP se evapora durante el proceso. 3 Mezcla de hidroxipropilmetil celulosa y polietilenglicol. 4 Contenido sólido sólo de una dispersión acuosa al 25% de una mezcla de etilcelulosa, sebacato de dibutilo, ácido oleico, agua amoniacal y sílice pirogénica. El agua de la dispersión se evapora durante el proceso. 5 Cápsula de gelatina dura, blanca, opaca, tamaño 00. 6 Cada lote se analiza antes del llenado y el peso de la cápsula se ajusta lo necesario para tener 200 mg de amantadina por cápsula.

La composición cuantitativa del lote para las cápsulas de amantadina se muestra a continuación (cantidad teórica por lote de 25,471 cápsulas) : Las miniesferas de amantadina obtenidas en el paso 1 se usan de la manera siguiente.

Las miniesferas de liberación sostenida obtenidas del paso 2 se usan de la manera siguiente.

Las miniesferas de amantadina obtenidas en el paso 3 se usan de la manera siguiente.

Paso 5: Llenado de las cápsulas.- Las cápsulas de gelatina, tamaño 00, se llenan con 339 mg de las miniesferas de amantadina preparadas en el paso 4.

Ejemplos 4-11: Formulación de rimantadina de liberación prolongada El antagonista del NMDAr, rimantadina, se formula para liberación prolongada como se describe e continuación (véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Núm. 5,912,013) .

Ejemplo 8: Granulos del núcleo igual que en el Ejemplo 8, recubrimiento igual que en el Ejemplo 5 Ejemplo 9: Granulos del núcleo iguales al del Ejemplo 8, recubrimiento igual que en el Ejemplo 6 Ejemplo 11: Granulos del núcleo igual que en el Ejemplo 4, recubrimiento igual al del Ejemplo 10 Ejemplo 12 : Preparación de Memantina de Liberación Controlada Se desarrollaron diferentes formulaciones de tabletas de memantina de liberación sostenida, cada una está asociada con un perfil característico de disolución in vitro . Como se describirá después con más detalle, las formulaciones de liberación sostenida tienen un mejor perfil farmacocinético desde el punto de vista terapéutico. El perfil de liberación sostenida se logró con una matriz de liberación sostenida o una tableta recubierta de liberación sostenida. A continuación se presentan las características físicas del agente activo, una descripción de la composición de la formulación, un bosquejo del proceso de producción en pequeña escala y los métodos analíticos validados.

Información del principio activo farmacéutico Composición de las formulaciones Formulación # 1: Memantina formulada con una matriz de liberación sostenida La formulación # 1 se preparó como se describe a continuación. La memantina se formuló como se muestra en la tabla siguiente, El principio activo farmacéutico (API) se mezcla con Avicel PH102 y se tamiza a través de un tamiz malla 18.

Luego, la mezcla se seca en un mezclador de bajo cizallamiento. La mezcla se humedece con Eudragit y el granulado se seca en un horno a 40-45°C durante 12 horas. Luego, el granulado se pasa a través de un molino Alexanderwerk con un tamiz de 0.8 ram y se produce la mezcla activa intermedia. La HPMC se tamizó a través de un tamiz malla 30. La HPMC tamizada se mezcló con una cantidad igual de la mezcla activa intermedia, denominada en la presente 1292-12 y se mezcló en bolsa durante 2 minutos. Luego, la mezcla se lubricó con estearato de magnesio en un mezclador de bajo cizallamiento. Se tomó una muestra de esta mezcla para determinar la pérdida al secado (LOD) en un equipo Computrac MAx 2000 ajustado a 105°C. La mezcla final se comprimió y las tabletas se perforaron con un equipo D3B al que se le adaptó un dispositivo de perforación cóncavo circular estándar de 0.25 pulgadas (0.63 cm) . El perfil de disolución de esta formulación se presenta en la Figura 6 (Especificación declarada en % vs. tiempo) Formulación 2 : Memantina formulada con una matriz de liberación sostenida recubierta * 303.3 g de Eudragit RS-30D dispersión acuosa que contiene 91 g de polímero sólido y 212.3 g de líquido.

El clorhidrato de memantina primero se mezcla en bolsa con Avicel PH102 durante un minuto. La mezcla seca se tamiza a través de una malla 18 en una bolsa de polietileno y se mezcla en la bolsa durante un minuto. La mezcla se vierte en un mezclador de bajo cizallamiento y se seca durante dos minutos. Luego, la mezcla se humecta con Eudragit y luego el granulado se seca en un horno a 40-45 °C durante 12 horas. Luego, el granulado se pasa a través de un molino Alexanderwerk con un tamiz de 0.8 mm. Luego, se adicionó estearato de magnesio (malla 30) a la mezcla molida y se mezcló en bolsa. La mezcla final se comprimió y las tabletas se perforaron con un equipo D3B al que se le adaptó un dispositivo de perforación cóncavo circular estándar de 0.25 pulgadas (0.63 cm) . La tableta recubierta se preparó como se describe enseguida. Para preparar el recubrimiento se adicionó Eudragit RL-30D y Eudragit RS-30D a agua purificada libre de burbujas y se mezcló en vórtex. Luego se adicionó trietil citrato (TEC) y se mezcló durante más de 30 minutos. Lentamente, se adicionó talco y se mezcló hasta obtener una dispersión homogénea. Luego la dispersión de recubrimiento se pasó por un tamiz malla 60. Los parámetros del recubrimiento son: (O'Hara Lab II-X 15"pna) : temperatura de entrada 37-40°C; temperatura de salida 25-28°C; velocidad de flujo de aire: 150-175 CFM; velocidad de la charola 8-9 rpm; y distancia de rociado 6-8" (15.24-20.32 cm) . Luego, las tabletas se recubrieron. Primero, se calibraron la temperatura de salida y la velocidad de recubrimiento (cambio de peso/min) y las tabletas se sometieron a recubrimiento durante una cantidad de tiempo fijo. Después, las tabletas se dejaron rodar durante 3 minutos a una temperatura constante (37-40°C) y luego se enfriaron y se transfirieron a un horno de aire forzado durante 24 horas para el secado.

Ejemplo 13: Formulación recubierta con película Las tabletas recubiertas con película se formularon recubriendo una tabletas de memantina con o sin un recubrimiento base de Opadry® y con un recubrimiento adicional de Surelease®. Con un recubrimiento base de 2% de Opadry® y un recubrimiento adicional de 2% de Surelease® se obtuvo un perfil de liberación adecuado.

Ejemplo 14 : Tableta con núcleo matriz Las tabletas con núcleo de matriz se formulan tal como se muestra en la siguiente tabla. (Aspecto = bueno, peso = 167 mg, dureza = 5.1 kg, friabilidad 100 revs : 0.6%). El aumento de peso en un recubrimiento ligero se asoció con la rápida hidratación del recubrimiento, mientras que el aumento de peso en un recubrimiento grueso se asoció con la lenta hidratación del recubrimiento.

Las miniesferas o granulos recubiertos se comprimieron en forma de tableta. Durante la compresión se forma una estructura tipo panal. La tableta se desintegra en forma de miniesferas y granulos, cuyas propiedades individuales controlan la liberación de la memantina. Como opción, se puede utilizar un recubrimiento base de HPMC. El agua penetra el recubrimiento de Surelease, el cual permanece intacto y por lo tanto retiene el recubrimiento de HPMC entre el núcleo y el recubrimiento externo. El recubrimiento base de HPMC hidrosoluble se hidrata. Aunque es hidrosoluble es un polímero de alto peso molecular que no se puede difundir hacia afuera a través del recubrimiento de etilcelulosa insoluble en agua. La liberación del medicamento no se producirá hasta que el agua llegue al núcleo. Por lo tanto el retardo variará en función de la cantidad de HPMC en la tableta. El agua llega a la superficie exterior del núcleo y la memantina se disuelve. La alta solubilidad en agua establece un gradiente de alta concentración. Luego, la memantina disuelta se difunde a través de la capa de HPMC hidratada y el recubrimiento poroso de etilcelulosa. Por lo tanto, una alta proporción de recubrimiento de etilcelulosa controla la velocidad de liberación mediante el recubrimiento externo, mientras que una baja proporción de recubrimiento de etilcelulosa da lugar a la erosión, desechando la HPMC hidratada y entonces el control de la liberación es regulado por la miniesfera matriz .

Ejemplo 15: Perfxl de disolución in vitro de formulaciones de memantina de liberación sostenida Se prepararon varias formulaciones de memantina como se describe enseguida.

Formulación de tableta matriz 5001-6601 Formulación de tabletas recubiertas 5001-680 Formulación de tabletas recubiertas 5001-6804 Formulación de miniesferas recubiertas 5001-6990 Formulación de miniesferas recubiertas 5001-6991 Formulación de miniesferas recubiertas 5001-6992 Formulación de miniesferas recubiertas 5001-6993 Ejemplos de Perfiles de disolución in vitro de formulaciones de liberación sostenida de memantina y Namenda se muestran en las Figuras 2A-2C y 3A-3B. Los perfiles de disolución de las formulaciones de memantina de liberación sostenida en medio neutro (Figura 2A) son prácticamente idénticos a sus perfiles de disolución en un medio de disolución ácido (Figura 2B) . La Figura 2C es una gráfica que muestra el efecto del medio en el perfil de liberación de la memantina a partir de una tableta matriz. Se realizaron análisis utilizando el método R&D con el aparato 2 a 50 rpm. Se emplearon tres medios: Recipientes 1 y 2 = agua; Recipientes 3 y 4 = amortiguador pH 1.2; Recipientes 5 y 6 = amortiguador pH 1.2 durante 2 horas, luego el pH se ajustó a 6.8. NO hubo diferencias significativas en los perfiles durante las primeras dos horas o entre el perfil obtenido en un pH 1.2 amortiguado y en agua. Sin embargo, el cambio a un amortiguador con un pH de 6.8, retardó la liberación. Por lo tanto, el medio óptimo de prueba puede ser el agua (el pH de una solución que contiene aproximadamente 22.5 mg de memantina HCl en agua es 7.7, correspondiente a una solución diluida de una base que tenga una pKa aproximada de 9 a 10) .

Formulación de cápsulas de memantxna HCl de liberación sostenida (SR) en forma de granulos (pellets) recubiertos (22.5 mg) La memantina se formuló como se muestra en la siguiente tabla.

Los granulos de memantina se recubrieron luego mediante un aparato aplicador Wurster. Las proporciones de etilcelulosa: HPMC de las formulaciones de recubrimiento I y II fueron 9:1 y 8:2, respectivamente (ver la siguiente tabla) Una vez recubiertos, los granulos de memantina se encapsularon manualmente. Cada cápsula contenía 22.5 mg de memantina. El tamaño de la cápsula fue de 3. Los perfiles de disolución de las formulaciones anteriores se determinaron en un sistema ÜSP II (agitador de paletas) , con agua (500 mL) como medio de disolución a 50 rpm. Se emplearon diferentes grados de recubrimiento (%p/p) . El perfil de disolución de cada cápsula de memantina (22.5 mg) se determinó a las 1, 2, 4, 6, 8 y 12 horas (véanse las siguientes tablas) .

Datos de liberación de las cápsulas de memantina HCl de liberación sostenida (SR) que contienen 22.5 mg de granulos recubxertos con el recubrimiento fórmula I a diferentes grados de recubrimiento (%p/p) Datos de liberación de las cápsulas de memantina HCl de liberación sostenida (SR) que contienen 22.5 mg de granulos recubiertos con el recubrimiento fórmula II a diferentes grados de recubrimiento (%p/p) La liberación se mantuvo hasta por 12 horas de sin seguir un comportamiento lineal. En la mayoría de los casos, los granulos mostraron una liberación más rápida después de 2 horas. Para impartir linealidad al perfil de liberación a las 12 horas con una liberación aproximada de 100% del medicamento, se pueden variar las composiciones de recubrimiento y de depósito del principio activo.

Ejemplo 16: Perfil plasmático esperado de la liberación sostenida de memantina Con las formulaciones y perfiles de disolución descritos en el Ejemplo 14, las concentraciones séricas que resultan de la administración simple o múltiple de la memantina se calcularon con el software farmacocinético, GastroPlus de Simulation Plus (véase la Figura 2D) . La administración de cada una de las formulaciones de liberación sostenida logra una concentración plasmática en equilibrio y de eficacia terapéutica con mayor rapidez que con Namenda (13 días contra 30 días desde el inicio de la terapia) . Además, la pendiente inicial de la formulación de liberación sostenida es menor que la pendiente obtenida con la formulación de liberación inmediata.

Ejemplo 17 : Parche para suministrar liberación prolongada de memantina Tal como se describió antes, las formulaciones de liberación prolongada de un antagonista del NMDA se pueden formular para administración tópica. Formulaciones de memantina en parche transdérmico, se pueden preparar en la forma que se describe, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 6,770,295 y 6,746,689, las cuales se consideran parte de la presente, como referencia. Para la preparación de un acrilato adhesivo que contenga un medicamento, se disolvieron 5 g de memantina en 11 g de etanol y se adicionaron a 20 g de Durotak 387-2287 (National Starch & Chemical, E.U.A.). El gel del medicamento se aplicó sobre una membrana (Scotchpak 1012; 3M Corp., E.U.A.) mediante un equipo para recubrir (por ejemplo, aplicador de control RK Print Coat Instr. Ltd, Tipo KCC 202) . El espesor de la capa húmeda es de 400 µm. El laminado se seca por 20 minutos a temperatura ambiente y luego 30 minutos a 40°C. Se aplica un revestimiento de liberación de poliéster sobre el gel seco del medicamento. La lámina se corta para formar parches y se almacena a temperatura de 2 a 8°C hasta que se usa (se empaca en bolsas) . La concentración de memantina en los parches varía entre 5.6 y 8 mg/cm2.

Ejemplo 18 : Parche para suministrar liberación prolongada de memantina Un parche que permite la liberación prolongada de memantina se puede preparar como sigue. La matriz del parche se forma con espuma de poliolefina de 1 mm de espesor (como soporte oclusivo) recubierto con una matriz de acrilato que incluye una mezcla de memantina y un agente de penetración intradérmico en un polímero de acrilato. La matriz se prepara con memantina (20 por ciento en peso) , polimero de acrilato (Durotak RTM 387-2052, 75 por ciento en peso) , agente de penetración intradérmica, acetilacetonato de aluminio (A1(ACAC)3, 0.4 por ciento en peso como reticulante) y etanol, mezclando hasta obtener una mezcla homogénea. La mezcla homogénea se recubre con película de poliolefina con un aparato para recubrir y se obtiene un espesor promedio aproximado de 270 µm. La película aplicada se seca durante aproximadamente una hora a 50 °C aproximadamente para evaporar el etanol. El parche que se obtiene pesa aproximadamente 50 g/m2 en seco.

Ejemplo 19: Determinación de la tolerabilidad de la dosis incrementada para formulaciones memantina de liberación sostenida Se describe a continuación un estudio para determinar la seguridad y tolerabilidad de las dosis incrementadas de memantina de liberación. Se espera que los resultados del estudio establezcan una dosis máxima administrable superior a 20 mg cuando se tome una vez al día, así como confirmar la tolerabilidad de un esquema sin incremento de la dosis (es decir, la administración de dosis de memantina prácticamente idénticas a lo largo del tratamiento) .

Ejemplo 20 : Determinación de la tolerabilidad de la dosis incrementada para formulaciones amantadina de liberación sostenida (SR) Se describe a continuación un estudio para determinar la seguridad y tolerabilidad de las dosis incrementadas de memantina de liberación. Se espera que los resultados del estudio establezcan una dosis máxima administrable superior a 200 mg cuando se tome una vez al día, así como confirmar la tolerabilidad de un esquema sin incremento de la dosis (es decir, la administración de dosis de amantadina prácticamente idénticas a lo largo del tratamiento) .

Ejemplo 21: Tratamiento de trastornos relacionados con el receptor del NMDA con formulaciones de liberación controlada A un paciente diagnosticado con demencia tipo Alzheimer se le administraron 22.5 mg de memantina en una formulación de liberación sostenida (por ejemplo, formulada como se describe en el ejemplo 13) . Las concentraciones plasmáticas de memantina se pueden determinar mediante HPLC acoplada a un detector de espectrometría de masas, tal como se describe en el artículo de Periclou, et al . , Annals of Pharmacotherapy 38:1389-94 (2004). Se llega a una concentración sérica en equilibrio dentro de los primeros diez días a partir del inicio de esta terapia.

Ejemplo 22 : Tratamiento de depresión mayor A un paciente diagnosticado con depresión mayor se le administraron una vez al día 22.5 mg o más, hasta la dosis máxima tolerada (determinada conforme al protocolo del Ejemplo 20) de memantina, formulada como se describe en el ejemplo 13. La concentración sérica en equilibrio se logra dentro de los primeros diez días a partir del inicio de esta terapia.

Ejemplo 23: Tratamiento de discinesia en pacientes con enfermedad de Parkinson A un paciente con enfermedad de Parkinson que presentaba discinesia se le administró una dosis diaria de 400 mg de una formulación de amantadina de liberación sostenida. La mejoría de la discinesia se midió mediante la puntuación de la escala unificada UPDRS.

Ejemplo 24: Ensayo clínico para comparar la formulación de memantina SR con Namenda® en pacientes con enfermedad de Alzheimer o depresión refractaria En cada uno de los anteriores ensayos doble ciego, con principio activo controlado, el tiempo requerido para llegar al nivel terapéutico plasmático en equilibrio de la memantina de liberación sostenida se compara con el de la memantina IR. Los pacientes se tamizaron en función de los criterios de inclusión y se admitieron en la población del estudio. Después de un periodo de depuración farmacológica de 4 semanas para eliminar la interacción medicamentosa, se determinaron en los pacientes los valores iniciales y se les administró el medicamento de prueba de manera ciega, mediante un procedimiento de encapsulación cubierta. Las mediciones de los criterios de valoración se hacen semanalmente en cada paciente. Con base en nuestras simulaciones por computadora, se espera que los pacientes que recibieron una dosis completa de memantina de liberación sostenida lleguen al equilibrio en 8 días, en lugar de los 40 días que se requieren para los pacientes a los que se les administra memantina IR. De este modo, se espera que los efectos benéficos se presenten antes en el transcurso de su tratamiento.

Ejemplo 25: Ensayo clínico para evaluar la eficacia de la formulación de amantadina SR en pacientes con esclerosis múltiple En cada uno de los anteriores ensayos doble ciego, con principio activo controlado, se compara la amantadina de liberación sostenida (SR) con el placebo para medir el efecto. Los pacientes se tamizaron en función de los criterios de inclusión y se admitieron en la población del estudio. Después de un periodo de depuración farmacológica de 4 semanas para eliminar la interacción medicamentosa, se determinaron en los pacientes los valores iniciales y se les administró el medicamento de prueba de manera ciega, mediante un procedimiento de encapsulación cubierta. Las mediciones de los criterios de valoración se hacen semanalmente en cada paciente. Se espera que los pacientes que recibieron la amantadina de liberación sostenida muestren mejor puntuación en los criterios de prueba que se relacionan con una mejoría en la depresión o la fatiga.

Ejemplo 26: Ensayo clínico para evaluar la eficacia de la formulación de amantadina SR en pacientes con discinesia inducida por fármacos OTRAS MODALIDADES Aun cuando la invención se ha expuesto con una descripción detallada de la misma, ésta tiene el propósito de ilustrar más no limitar el alcance de la invención, la cual se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones quedan dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES ¡ 1. Una composición que comprende un recubrimiento o matriz de liberación modificada y un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) , en donde el antagonista del receptor de NMDA tiene un perfil de disolución in vitro en agua que es prácticamente idéntico a su perfil de disolución in vitro en un medio de disolución que tiene un pH de 1.2 y en donde el perfil de disolución varía de 0.1 a 20% en una hora, de 5 a 30% en dos horas, de 40 a 80% en seis horas, es mayor o igual a 70% en 10 horas y mayor o igual de 90% en 12 horas, determinado en un sistema de disolución USP tipo II (agitador de paletas) a 50 rpm y a una temperatura de 37±0.5°C.
2. La composición según la reivindicación 1, en donde al menos 95% del antagonista del receptor de NMDA de la composición se presenta en una forma farmacéutica de liberación controlada.
3. La composición según la reivindicación 2, en donde al menos 99% del antagonista del receptor de NMDA de la composición se presenta en una forma farmacéutica de liberación controlada.
4. La composición según la reivindicación 3, en donde al menos 100% del antagonista del receptor de NMDA de la composición se presenta en una forma farmacéutica de liberación controlada.
5. La composición según la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor de NMDA es un derivado de aminoadamantano .
6. La composición según la reivindicación 5, en donde el derivado de aminoadamantano es memantina, amantadina o rimantadina .
7. La composición según la reivindicación 6, en donde el derivado de aminoadamantano es memantina .
8. La composición según la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor de NMDA no es amantadina ni dextrometorfán.
9. La composición según la reivindicación 1, en donde la composición se formula para suministro por vía oral, tópica, transepitelial, subdérmica o por inhalación.
10. La composición según la reivindicación 1, en donde la composición se formula como una loción o un parche.
11. Una composición que comprende una matriz o un recubrimiento de liberación modificada y memantina, en donde la memantina tiene un perfil de disolución in vitro que varia de 0 a 60% en una hora, de 0 a 86% en dos horas, de 0.6 a 100% en seis horas y de 8 a 100% en 12 horas, determinado en un sistema de disolución USP tipo 2 (agitador de paletas) a 50 rpm y a una temperatura de 37+0.5°C, en agua .
12. La composición según la reivindicación 11, en donde la memantina tiene un perfil de disolución in vitro que varía de 0.1 a 20% en una hora, de 5 a 30% en dos horas, de 40 a 80% en seis hora, 50 o más en 10 horas y 90% o más en 12 horas, determinado en un sistema de disolución USP tipo 2 (agitador de paletas) a 50 rpm y a una temperatura de 37+0.5°C, en agua.
13. La composición según la reivindicación 11, en donde al menos 95% de la memantina de la composición se presenta en una forma farmacéutica de liberación controlada.
14. La composición según la reivindicación 13, en donde al menos 99% de la memantina de la composición se presenta en una forma farmacéutica de liberación controlada.
15. La composición según la reivindicación 14, en donde al menos 100% de la memantina de la composición se presenta en una forma farmacéutica de liberación controlada.
16. La composición según la reivindicación 11, en donde menos de 15% de la memantina se libera a los 15 minutos .
17. La composición según la reivindicación 11, en donde menos de 15% de la memantina se libera a los 30 minutos .
18. La composición según la reivindicación 11, en donde se libera al menos 60% de la memantina, según se determina a las 6 horas en un sistema de disolución USP tipo 2 (agitador de paletas) a 50 rpm y a una temperatura de 37+0.5°C, en un medio de disolución con un pH de 1.2.
19. La composición según la reivindicación 11, en donde la composición se formula para el suministro por vía oral, tópica, transepitelial, subdérmica o por inhalación.
20. La composición según la reivindicación 19, en donde la composición se formula como una loción o un parche.
21. Una composición que comprende memantina y una matriz o un recubrimiento de liberación sostenida, en donde la fracción de la memantina liberada es mayor o igual a 0.01(0.297 + 0.0153*e(0-515*t)) y menor de l-e^10"9^1 , determinada en un sistema de disolución USP tipo 2 (agitador de paletas) a 50 rpm y a una temperatura de 37+0.5°C, en agua, en donde t es el tiempo en horas y es mayor de cero e igual o menor de 17.
22. La composición según la reivindicación 21, en donde la fracción de la memantina liberada es mayor o igual a 0.01(0.297 + 0.0153*e(0'515*t) ) y menor de l-e'-0-972^' , determinada en un sistema de disolución USP tipo 2 (agitador de paletas) a 50 rpm y a una temperatura de 37±0.5°C, en agua, en donde t es el tiempo en horas y es mayor de cero e igual o menor de 17.
23. La composición según la reivindicación 21, en donde al menos 95% de la memantina de la composición se presenta en una forma farmacéutica de liberación prolongada.
24. La composición según la reivindicación 23, en donde al menos 99% de la memantina de la composición se presenta en una forma farmacéutica de liberación prolongada.
25. La composición según la reivindicación 24, en donde al menos 100% de la memantina de la composición se presenta en una forma farmacéutica de liberación prolongada.
26. La composición según la reivindicación 21, en donde menos de 5% de memantina se libera en una hora.
27. La composición según la reivindicación 21, en donde la composición se formula para el suministro por vía oral, tópica, transepitelial, subdérmica o por inhalación.
28. La composición según la reivindicación 21, en donde la composición se formula como una loción o un parche.
29. El uso de una composición que contiene un antagonista del receptor del NMDA, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un padecimiento neurológico o neuropsiquiátrico, en donde el antagonista del receptor del NMDA se presenta en una forma farmacéutica de liberación modificada y se administra en una dosis prácticamente idéntica desde el inicio de la terapia.
30. El uso según la reivindicación 29, en donde la composición es cualquiera de las composiciones según las reivindicaciones 1 a 28.
31. El uso según la reivindicación 29, en donde el padecimiento se selecciona a partir del grupo formado por: trastornos epilépticos, síndromes dolorosos, enfermedades neurodegenerativas, demencias, trastornos cerbrovasculares, trastornos del movimiento, traumatismo cerebral, trastornos de los nervios craneales, trastornos neuropsiquiátricos, otras neuropatías, síndromes de fatiga, síndromes atáxicos y lesión cerebral atónica.
32. El uso según la reivindicación 29, en donde el padecimiento es enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, epilepsia, dolor, depresión, agitación, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica o dolor neuropático.
33. El uso según la reivindicación 29, en donde la composición se administra no más de una vez cada 24 horas .
34. El uso según la reivindicación 29, en donde la composición, al administrarse a un sujeto logra una concentración plasmática en equilibrio y terapéuticamente eficaz dentro de los primeros quince días.
35. El uso según la reivindicación 29, en donde la composición, al administrarse a un sujeto logra una concentración plasmática en equilibrio y terapéuticamente eficaz dentro de los primeros cinco días a partir de la administración .
36. El uso según la reivindicación 29, en donde la composición se administra no más de una vez cada 24 horas y en donde el antagonista del receptor de NMDA logra en el sujeto una concentración plasmática en equilibrio y terapéuticamente eficaz en menos de 30 días.
37. El uso según la reivindicación 29, en donde al administrar la composición a un sujeto, el perfil de concentración plasmática media del antagonista del receptor de NMDA, en un periodo de 2 a 4 horas después de la administración, tiene una pendiente menor de 50% de la de una formulación IR del mismo antagonista del receptor del NMDA y a la misma dosis de administración.
38. El uso según la reivindicación 29, en donde el antagonista del receptor del NMDA es un aminoadamantano.
39. El uso según la reivindicación 38, en donde el aminoadamantano es memantina, amantadina o rimantadina.
40. El uso según la reivindicación 39, en donde el aminoadamantano es memantina.
41. El uso según la reivindicación 40, en donde la memantina se administra a una dosis diaria que varía entre 5 y 100 mg.
42. El uso según la reivindicación 41, en donde la memantina se administra a una dosis diaria que varía entre 2 y 80 mg.
43. El uso según la reivindicación 42, en donde la memantina se administra a una dosis diaria que varía entre 5 y 80 mg.
44. El uso según la reivindicación 43, en donde la dosis diaria de memantina varía entre 5 y 40 mg.
45. El uso según la reivindicación 43, en donde la dosis diaria de memantina varía entre 20 y 50 mg.
46. El uso según la reivindicación 45, en donde la dosis diaria de memantina varía entre 20 y 40 mg.
47. El uso según la reivindicación 29, en donde el sujeto al que se le administra la composición no se le ha administrado un antagonista del receptor del NMDA, desde una semana antes del inicio de la terapia, a una dosis que sea menor a la dosis que se utiliza durante la terapia.
48. Un método para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un padecimiento asociado con un descontrol de la actividad del receptor de NMDA, el método proporciona una matriz o un núcleo recubierto que permite la liberación sostenida de un antagonista del receptor del NMDA, en donde el antagonista del receptor del NMDA se presenta en cantidad suficiente para tratar el padecimiento, se utiliza una terapia que implica administrar a un sujeto dosis prácticamente idénticas del antagonista del receptor del NMDA desde el inicio de la terapia.
49. El método según la reivindicación 48, que también comprende el administrar una mezcla que contiene un antagonista del receptor del NMDA para proporcionar la liberación inmediata del antagonista del NMDA, en donde el peso de la mezcla es menor de 5% con respecto al peso total de la matriz o núcleo recubierto y la mezcla.
50. El método según la reivindicación 48, en donde el antagonista del receptor de NMDA es memantina.
51. El método según la reivindicación 48, en donde el antagonista del receptor del NMDA no es amantadina ni dextrometorfán.
52. El método según la reivindicación 48, en donde el núcleo matriz es una cera, un polímero insoluble para matriz, materiales para matriz hidrosolubles, o mezclas de los mismos.
53. El método según la reivindicación 48, en donde 1 núcleo recubierto en un núcleo de antagonista del receptor del NMDA recubierto con un polímero farmacéuticamente aceptable incluidos los polímeros de barrera de difusión con o sin mejoradores de porosidad, seleccionado a partir del grupo formado por: etilcelulosa acetato butirato de celulosa, acetatos de celulosa, polimetacrilatos que contienen grupos de amonio cuaternario, polietilenglicol, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico y materiales monoméricos como azúcares, lactosa, sacarosa, fructosa y manitol, sales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, ácidos orgánicos como ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico y ácido tartárico y mezclas de los mismos, polímeros entéricos como hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, acetato ftalato de polivinilo, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, goma laca, zeína y polimetacrilatos que contienen grupos carboxilo.
54. El método según la reivindicación 48, que también incluye comprimir el núcleo y la mezcla para formar una tableta, en donde el núcleo y la mezcla se dispersan en toda la tableta.
55. El método según la reivindicación 48, en donde el núcleo y la mezcla se combinan y se comprimen en forma de tableta de manera que el núcleo y la mezcla forman una tableta multicapas .
56. El método según la reivindicación 48, en donde el núcleo y la mezcla se combinan en una cápsula o en un parche.
57. El uso de una composición que contiene un antagonista del receptor del NMDA en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un padecimiento neurológica neuropsiquiátrico, en donde la composición se presenta en una forma farmacéutica de liberación modificada y se administra a una dosis prácticamente idéntica desde el inicio de la terapia y no más de una vez cada 24 horas.
58. El uso según la reivindicación 57, en donde la composición se prepara según la reivindicación 46.