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MX2007006145A - Potenciadores de receptores de glutamato. - Google Patents

Potenciadores de receptores de glutamato.

Info

Publication number
MX2007006145A
MX2007006145A MX2007006145A MX2007006145A MX2007006145A MX 2007006145 A MX2007006145 A MX 2007006145A MX 2007006145 A MX2007006145 A MX 2007006145A MX 2007006145 A MX2007006145 A MX 2007006145A MX 2007006145 A MX2007006145 A MX 2007006145A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
mmol
substituted
compound
formula
hydroxy
Prior art date
Application number
MX2007006145A
Other languages
English (en)
Inventor
Dana Rae Benesh
Maria-Jesus Blanco-Pillado
Thomas Daniel Aicher
Guillermo S Cortez
Todd Michael Groendyke
Albert Khilevich
Frederick Pehr Marmsater
Jeffrey Michael Schkeryantz
James Allen Knobelsdorf
Tony Pisal Tang
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of MX2007006145A publication Critical patent/MX2007006145A/es

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La presente invencion proporciona compuestos de la formula (I), composiciones farmaceuticas de los mismos, y metodos para utilizar los mismos, procedimientos o preparacion de los mismos, e intermediarios de los mismos.

Description

POTENCIADORES DE RECEPTORES DE GLUTAMATO Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud estadounidense provisional ser. No. 60/630,060 presentada el 22 de noviembre de 2004. La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, composiciones farmacéuticas del mismo y métodos para usar el mismo, asi como procesos para preparar el mismos, e intermediarios del mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El L-glutamato de aminoácido excitador (a veces referido en este documento simplemente como glutamato) , a través de sus muchos receptores, media la mayoria de la neurotransmisión excitadora dentro del sistema nervioso central (SNC) del mamífero, y se ha implicado en numerosas trayectorias del sistema nervioso central periférico (SNP) . Los aminoácidos excitadores, que incluyen glutamato, son de mayor importancia fisiológica, juegan un papel en una variedad de procesos neurológicos, fisiológicos y psiquiátricos, tales como plasticidad sináptica, control motor, respiración, regulación cardiovascular, percepción sensorial, y respuestas emocionales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El glutamato actúa via al menos dos clases distintas de receptores. Una clase está compuesta de los receptores de glutamato ionotrópico (iGlu) que actúan como canales iónicos de ligandos de compuerta. Via activación de los receptores iGlu, el glutamato se piensa, regula la transmisión neuronal rápida dentro de la sinapsis de dos neuronas conectadas en el SNC. El segundo tipo general de receptor es la proteina G o receptor de glutamato (mGlu) "metabotrópico" ligado al segundo mensajero. Ambos tipos de receptores parecen no únicamente mediar transmisión sináptica normal a lo largo de las trayectorias excitadoras, sino que también participan en la modificación de las conexiones sinápticas durante el desarrollo y a través de la vida. Schoepp, Bockaert y Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald y Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990) . Los receptores mGlu pertenecen a la familia del receptor acoplado a la proteina G Clase C (GPCR) . Esta familia de GPCR, que incluye los receptores de detección de calcio, receptores GABAB y receptores sensoriales, es única porque los efectores se unen a la porción de término amino de la proteina receptora que traslada una señal via los segmentos de la transmembrana a la matriz intracelular a través de interacciones receptor/proteína G. Ozawa, Kamiya y Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998). Se ha demostrado que los receptores se localizan ya sea pre- y/o post-sinápticamente, en donde pueden regular la liberación de neurotransmisores, ya sea glutamato u otros neurotransmisores, o modular la respuesta post-sináptica de neurotransmisores, respectivamente . En el presente, existen ya sea receptores mGlu que han sido identificados positivamente, clonados y sus secuencias reportadas. Estos son además subdivididos con base en su homología de secuencia de aminoácido, su capacidad para efectuar ciertos mecanismos de transducción de señal y sus propiedades farmacológicas conocidas. Ozawa, Kamiya y Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54 581 (1998). Por ejemplo, los receptores mGlu del Grupo I, los cuales incluyen el mGlul y mGlu5, se conocen por activar la fosfolipasa C (PLC) via proteinas Gaq, resultando con ello, en la hidrólisis incrementada de fosfoinositidos y movilización de calcio intracelular. Existen varios compuestos que se reportan por activar los receptores mGlu del Grupo I que incluyen DHPG, (+/-) -3, 5-dihidroxifenilglicina. Schoepp, Goldworthy, Johnson, Salhoff y Baker, J. Neurochem., 63, 769 (1994); Ito, et al., Neurorep., 3, 1013 (1992). Los receptores mGlu del Grupo II consisten de los dos distintos receptores, receptores mGlu2 y mGlu3. Ambos receptores son negativamente acoplados a adenilato ciclasa via activación de la proteina Gai . Estos receptores pueden ser activados por un compuesto selectivo de grupo tal como ( ÍS, 2S, 5R, 6S) -2- aminobiciclo [3.1.0]hexan-2, 6-dicarboxilato. Monn, et al., J. Med. Chem., 40, 528 (1997); Schoepp, et al., Neuropharmacol., 36, 1 (1997) . De forma similar, los receptores mGlu del Grupo III, que incluyen mGlu4, mGlud, mGlu7 y mGlud, están negativamente acoplados a adenilato ciclasa via Gai y son potencialmente activados por L-AP4 (ácido L- (+) -2-amino-4-fosfonobutirico) . Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994). Se debe notar que muchas de las herramientas farmacológicas disponibles no son ideales por que reaccionan cruzadas no únicamente en los receptores dentro de un grupo de receptores mGlu, sino también a menudo tienen alguna actividad entre grupos de receptores mGlu. Por ejemplo, los compuestos tales como ÍS, 3.R-ACPD, ácido (15, 3f?) -1-aminociclopentan- trans-1 , 3-dicarboxilico, se cree activa todos los receptores mGlu del Grupo I, II y III dependiendo de la dosis utilizada, mientras otros, tales como ÍS, 3S-ACPD, ácido ( ÍS, 3S) -1-aminociclopentan-trans-1, 3-dicarboxilico, son más selectivos para los receptores del Grupo II (mGlu2/3) que el Grupo I (mGlul/5) o Grupo III (mGlu4/6/7/8) . Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994). A la fecha, existen algunos cuantos ejemplos de agentes selectivos para los receptores mGlu. Schoepp, Jane y Monn, Neuropharmacol., 38, 1431 (1999).
Se ha vuelto cada vez más claro que existe un enlace entre la modulación de receptores de aminoácido excitador, que incluyen el sistema glutamatérgico, a través de cambios en la liberación o alteración de glutamato en la activación del receptor post-sináptico, y una variedad de trastornos neurológicos, psiquiátricos y neuroinflamatorios . Por ejemplo, Monaghan, Bridges y Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 29, 365-402 (198); Choepp y Sacann, Neurobio. Aging, 15, 261-263 (1994); Meldrum y Garthwaite, Tr. Pharmacol. Sci., 11, 379-387 (1990). Las secuencias médicas de tales disfunciones de glutamato hacen la disminución de estos procesos neurológicos un objetivo terapéutico importante. Los leucotrienos son mediadores locales potentes, juegan un papel importante en respuestas inflamatorias y alérgicas que incluyen artritis, asma, psoriasis y enfermedad trombótica. Los leucotrienos son eicosanoides de cadena recta producidos por la oxidación de ácido araquidónico por lipoxigenasas en varios tipos celulares que incluyen: eosinófilos, neutrófilos, células mástil, leucocitos y macrófagos. En la actualidad, existen dos receptores GPCR Clase A establecidos para los cisteinil-leucotrienos (CysLTl y CysLT2) en los cuales, los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 se activan, mediando sus efectos por-inflamatorios. Cada uno de los receptores CysLT tiene distribuciones y asociaciones de tejido diferentes con respuestas fisiológicas. También, el leucotrieno LTD4 tiene una afinidad más elevada para el receptor CysLTl que los otros leucotrienos. Back, M. Life Sciences 71, 611-622, (2002) . Los leucotrienos, especialmente LTD4 y su receptor CysLTl, se han implicado en la patogénesis de enfermedades de vias respiratorias y alérgicas tales como asma, contribuyendo a broncoconstricción, secreción mucosa y migración eosinófila. Asi, los leucotrienos han mostrado jugar un papel importante en la patología del asma. Se han proporcionado pruebas rigurosas para el papel de leucotrienos en asma, por varios ensayos clinicos giratorios en los cuales, los antagonistas del receptor LTD4 oralmente administrados producen claro beneficio terapéutico en pacientes con asma. Estos beneficios incluyen reducción en el uso de terapias clásicas contra el asma tales como corticoesteroides. Ke p, J.P., Amer. J. Resp. Medi . 2, 139-156, (2003) . Numerosas investigaciones confirman la importancia de los leucotrienos también en trastornos alérgicos. Asi, después de la provocación del alérgeno, se detecta un incremento marcado en la concentración de LT en el fluido de lavado nasal de pacientes con rinitis alérgica, tanto en la fase temprana como en la fase tardia. Créticos, P.S., S.P. Peters, N.F. Adkinson, R.M. Nacleiro, E.C. Hayes, P.S. Norman, L.M. Lichtenstein, N. Eng. J. Med. 310:1626 (1984). Además, el tratamiento con antihistaminicos clínicamente eficaces, tales como azelastina, ha mostrado una reducción en la formación de cisteinil-leucotrienos, estableciendo una relación correlativa de síntomas de reacción alérgica al grado de formación de leucotrieno y, asi, la activación del receptor CysLT. Achterrath-Tuckermann, ü., Th. Simmet, W. Luck, I. Szelenyi, B. A. Peskar, Agents and Actions 24:217, 1988; Shi, M. H., F.M. Baroody, D. Proud, A. Kagey-Sobotka, L. M. Linchensteina, M. Naclerio, Clin. Exp. Allergy 22:289, 1992. La Patente Estadounidense No. 6,194,432 Bl describe un método para usar fármacos antagonistas de leucotrieno para prevenir y tratar dolores de cabes primarios recurrentes incluyen dolor de cabeza por migraña. La Patente Estadounidense No. 5,977,177 describe que ciertos compuestos derivados de fenilo sustituido son moduladores de endotelina y, como tales, son útiles en tratar muchas diferentes .condiciones que incluye asma. La Patente Estadounidense No. 4,853,398 describe que ciertos compuestos derivados de benceno son antagonistas selectivos de leucotrienos y, como tales, son útiles en el tratamiento de trastornos alérgicos tal como asma. La Solicitud de Patente Europea No. EP 280663 Al y Solicitud de Patente de Reino Unido No. GB 2058785 describen que ciertos compuestos derivados de fenol son antagonistas de sustancias que reaccionan lentamente de anafilaxis y, como tal, son útiles en el tratamiento de asma, fiebre del heno y aflicciones de la piel. Brown, F. J. et al J. Med. Chem. 32, p. 807-826 (1989) describe que ciertos compuestos derivados de hidroxiacetofenona son antagonistas de leucotrienos y, como tal, juegan un papel en el tratamiento de asma. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 2001056990 A2 y la Patente Estadounidense No. 6,800,651 B2 describen que ciertos compuestos de derivado de piridina son potenciadores de la función del receptor de glutamato etabotrópica, especificamente; potenciadores de la función del receptor mGlu2 y, como tal, son útiles en el tratamiento de muchas diferentes condiciones que incluyen ansiedad y dolor de cabeza por migraña. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 2004018386 y Pinkerton, A. B. et al Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, p. 5329-5332 (2004) describe que ciertos compuestos derivados de acetofenona son potenciadores de la función del receptor de glutamato, específicamente; potenciadores de la función del receptor mGlu2, como tal, son útiles en el tratamiento de muchas diferentes condiciones que incluyen ansiedad, esquizofrenia y dolor de cabeza por migraña. Recientemente, Pinkerton, A.B. et al Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, p. 5867-5872 (2004) describe que ciertos compuestos derivados de 4-tiopiridil acetofenona son potenciadores de la función del receptor de glutamato, especificamente; potenciadores de la función del receptor mGlu2 y, como tal, pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos de SNC incluyendo ansiedad, esquizofrenia y epilepsia. La presente invención proporciona compuestos de fórmula I que son potenciadores del receptor mGlu2 y antagonistas "del receptor CysLTl. Como tales, compuestos de fórmula I se proporcionarían medios para tratar trastornos asociados con glutamato o leucotrienos. Además, se anticipó que en trastornos con un componente de glutamato y leucotrieno para el ataque, propagación y/o síntomas, los compuestos de fórmula I proporcionarán un tratamiento efectivo para el paciente. Las consecuencias médicas de tal disfunción de glutamato crea la disminución de estos procesos neurológicos en el objetivo terapéutico importante.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I : I en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo C4-Cs, fenilo y fenilo sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Cx-Cs, alquilo C1-C5 sustituido, halo, fenilo, fenilo sustituido, fluoroalquilo C1-C3, CN, C02R3, tiofenilo, tiofenilo sustituido, tiazolilo, tiazoilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, oxazolilo, oxazolilo sustituido, isotiazolilo, isotiazoilo sustituido, isoxazolilo, isoxazolilo sustituido, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, piridazinilo, y piridazinilo sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de O, S(0)m, y NR3; Y se selecciona del grupo que consiste de alcandiilo C?~ C3 y alcandiilo sustituido C1-C3; ri y Ar2 son independientemente seleccionados del grupos que consiste de fenileno, fenileno sustituido, tiofendiilo, tiofendiilo sustituido, tiazoldiilo, tiazoldiilo sustituido, furandiilo, furandiilo sustituido, piridindiilo, piridindiilo sustituido, oxazoldiilo, oxazoldiilo sustituido, isotiazoldiilo, isotiazoldiilo sustituido, isoxazoldiilo, isoxazoldiilo sustituido, pirimidindiilo, pirimidindiilo sustituido, piridazindiilo, piridazindiilo sustituido y 1, 2, 4-oxadiazol-3, 5-diilo; L se selecciona del grupo que consiste de -G-O-J-, -G- S(0)p-J-, y -G-N(R )-J-; G y J son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un enlace y alcandiilo C1-C3; R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5; R4 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C5, C(=0)R3, C(=0)NR3R3 y S02R3; Z se selecciona del grupo que consiste de (CH2)nCOOH, m y p son independientemente 0, 1 6 2; n y q son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y sales del mismo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona nuevas composiciones farmacéuticas, que comprenden un compuesto de la fórmula I y un diluyente farmacéuticamente aceptable. Debido a que los compuestos de fórmula I son potenciadores del receptor mGlu2, los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con disfunción de glutamato, incluyendo: trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos tales como déficit cerebral subsecuente a cirugía de derivación cardíaca e injerto, apoplejía, isquemia cerebral, trauma de la médula espinal, trauma craneal, hipoxia perinatal, paro cardíaco, lesión neuronal hipoglicémica, demencia (que incluye demencia inducida por SIDA) , enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, lesión ocular, retinopatía, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson idiopática o inducida por fármaco, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular incluyendo temblores, epilepsia, convulsiones, migraña (incluyendo dolor de cabeza causado por migraña) , incontinencia urinaria, tolerancia a sustancia, abstinencia a sustancias (incluyendo, sustancias tales como opiatos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno compulsivo obsesivo) , trastornos de humor (incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares) , neuralgia trigeminal, pérdida de audición, tinito, degradación macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor (que incluyen estados de dolor agudo y crónico, dolor severo, dolor insuperable, dolor neuropático y dolor post-traumático) , disquinesia tardía, trastornos de sueño (que incluyen narcolepsia) , trastornos de déficit de atención/hiperactividad y trastornos de conducta. En otra modalidad, la presente invención proporcionan métodos para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con disfunción de glutamato, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Esto es, la presente invención proporciona para el uso de un compuesto de fórmula I o composiciones farmacéuticas del mismo para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con disfunción de glutamato. De los trastornos anteriores, son de particular importancia el tratamiento para migraña, ansiedad, esquizofrenia y epilepsia. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar migraña, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar ansiedad, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Trastornos de ansiedad particularmente preferidos son trastornos de ansiedad generalizados, trastorno de pánico y trastorno compulsivo obsesivo. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar esquizofrenia, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Aún en otra modalidad preferida, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con disfunción de glutamato. Aún en otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para uso como un medicamento. Aún en otra modalidad preferida, la presente invención proporcionar el uso de un compuesto de fórmula I para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de migraña. Aún en otra modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con disfunción de glutamato que contiene como un ingrediente activo un compuesto de fórmula I. Aún en otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar epilepsia, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I . Debido a que tales potenciadores positivamente modulan la respuesta del receptor de glutamato metabotrópico para agonistas de glutamato, se entenderá que la presente invención prolonga el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con disfunción de glutamato administrando una cantidad efectiva de un potenciador de glutamato metabotrópico, incluyendo los compuestos de fórmula I, en combinación con una cantidad potenciada de un agonista del receptor de glutamato metabotrópico. Tal combinación puede ser ventajosa en que puede aumentar la actividad y selectividad de un agonista de los receptores de glutamato metabotrópico, en particular un potenciador de receptores mGlu2. Debido a que muchos compuestos de fórmula I son antagonistas del receptor CysLTl, muchos de los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento de una variedad de trastornos mediados por uno o más leucotrienos tales como trastornos inflamatorios y alérgicos asociados con mediación de leucotrieno incluyendo síndrome inflamatorio del intestino, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis, asma, psoriasis y enfermedad trombótica. En una modalidad, la presente invención proporciona métodos para tratar una variedad de trastornos mediados por uno o más leucotrienos, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Esto es, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o composición del mismo farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de trastornos inflamatorios y alérgicos asociados con mediación de leucotrieno. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona . un método para tratar asma, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona métodos de potenciación de los receptores de glutamato metabotrópico, en particular los receptores mGlu2. En los métodos presentes, se administra una cantidad efectiva de un potenciador de 2 receptores de glutamato metabotrópico, incluyendo un compuesto de fórmula I, el cual positivamente modula el efecto de glutamato o agonistas de glutamato en el receptor expuesto. Antes de describir la presente invención en mayor detalle, se entenderá que la invención en su amplio sentido no se limita a modalidades particulares descritas en este documento, como las variaciones de las modalidades particulares descritas en este documento están dentro del alcance de la invención reivindicada.
Así, los compuestos útiles en la presente invención son aquellos los cuales son potenciadores de receptores de glutamato metabotrópico, particularmente, aquellos que intensifican los efectos de glutamato o agonistas de glutamato en receptores de glutamato metabotrópico mGlu2, y aún más particularmente, aquellos que intensifican los efectos de glutamato o agonistas de glutamato en los receptores mGlu2. Compuestos útiles son variados en estructura, y siempre y cuando adoptan las propiedades anteriores, son adecuados para uso en la presente invención. Compuestos preferidos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en este documento. Los compuestos de fórmula I intensifican la función de receptores de glutamatol. Especificamente, los compuestos de fórmula I son potenciadores del receptor mGlu2. Compuestos de la presente invención, también incluyen aquellos los cuales son moduladores de receptores de leucotrieno, particularmente, aquellos que antagonizan al receptor CysLTl. Como se usa en este documento, los siguientes términos tienen los significados indicados: El término "alquilo C1-C5" se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada, que tiene de uno a cinco átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. Valores particulares de "alquilo C3.-C5" son metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo. El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático monovalente. Dentro del significado de "alquilo" está el término "alquilo C1-C3". El término "alquilo C?-C3" se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada, que tiene de uno o tres átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, iso-propilo y similares . El término "alquilo C1-C5 sustituido" se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cinco átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo y pentilo que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, azido, alcoxi, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, fenilo, fenilo sustituido, fenoxi, fenoxi sustituido, benciloxi, benciloxi sustituido, piridilo, piridilo sustituido, tienilo, y tienilo sustituido. El término "alcandiilo C1-C5" se refiere a una cadena alquilo divalente lineal o ramificada, que tiene de uno a cinco átomos de carbono, e incluye metileno y etano-1,1-diilo. El término "alcandiilo C1-C5 sustituido" se refiere a una cadena alquilo divalente lineal o ramificada, que tiene de uno a cinco átomos de carbono, e incluye metileno que tiene un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxilo, fluoro, azido, metoxi, amino, acetilamino y metilsulfonamida. Valores particulares de "alcandiilo C1-C5 sustituido" son CH(OH), CH(F), CHN3, CH(OCH3), CHNH2, CHNH(C=0)CH3, CHNH(S02)CH3. El término "alcandiilo C1-C3" se refiere a una cadena alquilo divalente lineal o ramificada que tiene de uno a tres átomos de carbono, e incluye metileno. El término "alcandiilo C1-C3 sustituido" se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada, que tiene de uno a tres átomos de carbono, e incluye metileno, que tiene de 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, azido, alcoxi, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido substituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, fenilo, fenilo sustituido, piridilo, piridilo sustituido, tienilo y tienilo sustituido. El término "halógeno o halo" se refiere a cloro, fluoro, bromo o yodo. El término "fluoro alquilo C1-C3" se refiere a un cadena alquilo que tiene de uno a tres átomos de carbono sustituidos con uno o más átomos de flúor, e incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo y similares. Un valor particular para "fluoro alquilo C1-C3" es trifluorometilo. El término "alcoxi" se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada unida a un átomo de oxígeno. Dentro del significado de "alcoxi" es el término "alcoxi CL-C ". El término "alcoxi C1-C4" se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada, que tiene de uno a cuatro átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno, e incluye metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, y similares. El término "alcoxi sustituido" se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada, unida a un átomo de oxígeno que tiene de 1 a 3 sustituyentes. Dentro del significado de "alcoxi sustituido" está el término "alcoxi C3.-C4 sustituido".
El término "alcoxi C?~C sustituido" se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada, que tiene de uno a cuatro átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno, e incluye metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, y similares, que tienen de 1 a 3 sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, alcoxi, carboxi, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, fenilo, y fenilo sustituido; y cuando uno o más de los sustituyentes es hidroxi, halógeno, alcoxi, amino, acilamino, y sulfonamida, entonces aquellos sustituyentes no están unidos al mismo carbono como el átomo alcoxi oxígeno.
El término "cicloalquilo C3-C7" se refiere a grupo alquilo cíclico saturado, que tiene de tres a siete átomos de carbono, e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y cicioheptilo. El término "cicloalquilalquilo C4-C8" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado que tiene de tres a siete átomos de carbono unidos al punto de sustitución por un radical de hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada saturado insustituido divalente, que tiene al menos 1 átomo de carbono e incluye, ciclopropilmetilo, ciclopropil-2-propilo, ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, cicloheptilmetilo y similares. Los términos "fenilo y fenilo sustituido" o "fenileno y fenileno sustituido" se refieren a un radical monovalente o divalente, respectivamente, de la fórmula en donde Ra es de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Valores particulares de Ra son hidrógeno, metoxi y fluoro. Valores particulares de Ra son hidrógeno, metoxi, fluoro y trifluorometilo . Los términos "tiofenilo y tiofenilo sustituido" o "tiofendiilo y tiofendiilo sustituido" se refieren a un radical monovalente o divalente, respectivamente, de la fórmula en donde Rb es 1 o 2 grupos rinde¡pendientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Un valor particular para Rb es hidrógeno. Los términos "piridinilo y piridinilo sustituido" o "piridindiilo y piridindiilo sustituido" se refieren a un radical monovalente o divalente, respectivamente, de la fórmula en donde Rc es de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Un valor particular para Rc es hidrógeno. Los términos "tiazolilo y tiazolilo sustituido" o "tiazoldiilo y tiazoldiilo sustituido" se refieren a un radical monovalente o divalente, respectivamente, de la fórmula en donde Rd es 1 o 2 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Un valor particular para Rd es hidrógeno. Los términos "furanilo y furanilo sustituido" o "furandiilo y furandiilo sustituido" se refieren a un radical monovalente o divalente, respectivamente, de la fórmula en donde Re es 1 o 2 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Un valor particular para Re es hidrógeno. Los términos "isotiazolilo e isotiazolilo sustituido" o "isotiazoldiilo e isotiazoldiilo sustituido" se refieren a un radical monovalente o divalente, respectivamente, de la fórmula en donde Rf es 1 o 2 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Un valor particular para Rf es hidrógeno. Los términos "isoxazolilo e isoxazolilo sustituido" o "isoxazoldiilo e isoxazoldiilo sustituido" se refieren a un radical monovalente o divalente, respectivamente, de la fórmula en donde Rg es 1 o 2 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Un valor particular para Rg es hidrógeno. Los términos "1, 2, 4-oxadiazolilo y 1, 2, 4-oxadiazolilo sustituido" o "1, 2, 4-oxadiazol-3, 5-diilo" se refieren a un radical monovalente o divalente que carece de Rh, respectivamente, de la fórmula r ^, o en donde Rh es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Un valor particular para Rh es hidrógeno. Los términos "pirimidinilo y pirimidinilo sustituido" o "pirimidindiilo y pirimidindiilo sustituido" se refieren a un radical monovalente o divalente, respectivamente, de la fórmula en donde Ri es de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Un valor particular para Ri es hidrógeno. Los términos "piridazinilo y piridazinilo sustituido" o "piridazindiilo y piridazindiilo sustituido" se refieren a un radical monovalente o divalente, respectivamente, de la fórmula en donde Rj es de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Un valor particular para Rj es hidrógeno. Los términos "oxazolilo y oxazolilo sustituido" o "oxazoldiilo y oxazoldiilo sustituido" se refieren a un radical monovalente o divalente, respectivamente, de la fórmula en donde Ri es 1 o 2 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Un valor particular para R? es hidrógeno. El término "carboxi" se refiere a un radical de la fórmula El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula en donde Rk se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, fenilo y fenilo sustituido. Valores particulares para Rk son metilo y etilo. El término "amido" se refiere a un radical de la fórmula O ^ H2 El término "amido sustituido" se refiere a un radical de la fórmula en donde Rm se selecciona del grupo que consiste de alquilo y Rn se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, fenilo y fenilo sustituido. Un valor particular para Rm es metilo. Valores particulares para Rn son hidrógeno y metilo. El término "acilamino" se refiere a un radical de la fórmula en donde R0 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, fenilo y fenilo sustituido, ün valor particular para R0 es metilo. El término "sulfonilamido" se refiere a un radical de la fórmula en donde Rp se selecciona del grupo que consiste de alquilo, fenilo y fenilo sustituido; y Rp. se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. Un valor particular para Rp es metilo. Valores particulares para Rp# son hidrógeno y metilo. El término "sulfonamida" se refiere a un radical de la fórmula en donde Rq se selecciona del grupo que consiste de alquilo, fenilo y fenilo sustituido, ün valor particular para Rq es metilo.
Como es fácilmente evidente para aquellos expertos en la técnica, los compuestos de fórmula I pueden existir como tautómeros. En donde existen tautómeros, cada forma tautomérica y mezclas de las mismas, se contemplan como incluidos en la presente invención. Cuando se da cualquier referencia en esta solicitud para uno de los tautómeros específicos de los compuestos de fórmula I, se entenderá abarcar cada forma tautomérica y mezclas de las mismas. Por ejemplo, en donde el grupo Z es tetrazolilo, un compuesto de fórmula I existe como tautómero I y tautómero II. Como tal, se entenderá cualquier referencia a un compuesto de fórmula I en donde el grupo Z es tetrazolilo como tautómero I comprende tautómero II, así como mezclas de tautómero I y tautómero II. tautómero I tautómero II Se entenderá que los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros. Todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, se contemplan dentro de la presente invención. En donde las estereoquímicas específicas son identificadas en esta solicitud, se usan las designaciones Cahn-Ingold-Prelog de (R)- y (S)- y las designaciones cis- y trans- de estereoquímica relativa para referirse a isómeros específicos y estereoquímica relativa. Rotaciones ópticas conocidas son designadas por (+) y (-) para dextrorotatoria y levorotatoria, respectivamente. En donde un compuesto quiral es resuelto en sus enantiómeros, pero no se determinan configuraciones absolutas, los isómeros son designados como isómero 1, isómero 2, etc. Se pueden preparar estereoisómeros específicos por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida enantioméricamente puros y enriquecidos. Los estereoisómeros específicos de ya sea materiales o compuestos de partida de fórmula I, pueden ser resueltos por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como aquellas encontradas en Stereochemistry of Organic Compounds, E. I. Eliel y S. H. Wilen (Wiley 1994) en Enantiomers, Racemates, y Resolutions, J. Jacques, A. Collet, y S. H. Wilen (Wiley 1991), incluyendo cromatografia en fases estacionarias quiral, resoluciones enzimáticas o cristalización fraccional o cromatografía de diastereómeros formados para aquel propósito, tales como sales diastereoméricas. Mientras todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, se contemplan dentro de la presente invención, modalidades preferidas son enatiómeros únicos y diastereómeros únicos. Los términos "Arx y Ar2" se refieren a anillos arilo o heterocíclicos de cinco o seis elementos, independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenileno, fenileno sustituido, tiofendiilo, tiofendiilo sustituido, tiazoldiilo, tiazoldiilo sustituido, furandiilo, furandiilo sustituido, piridindiilo, piridindiilo sustituido, oxazoldiilo, oxazoldiilo sustituido, isotiazoldiilo, isothazoldiilo sustituido, isoxazoldiilo, isoxazoldiilo sustituido, pirimidindiilo, pirimidindiilo sustituido, piridazindiilo, piridazindiilo sustituido y 1, 2, 4-oxadiazol-3, 5-diilo. Se entenderá que Ari y Ar2 son al menos bi radical, pueden estar unidos en una posición regioisomérica 1-2, 1-3 ó 1-4 dependiendo de la naturaleza del anillo y del número y ubicación de sustituyentes. Se entenderá además que la presente invención abarca todas las combinaciones regioisoméricas posibles de unión a Ari y Ar2. Por ejemplo, en donde Ari 'es fenileno, existen tres regioisómeros posibles, designados como 1-2 (orto o o-) , 1-3 (meta o m-) y 1-4 (para o p-) , todos los cuales son abarcados en la presente invención por un compuesto de fórmula I en donde Ari es fenileno. fórmula I fópnula I 1-4, para o?- p- 1-3, meta o m- fópnula I 1-2, orto o: o- El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición, que existe en conjunto con la porción acídica y/o básica de un compuesto de fórmula I. Tales sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables listadas en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl y C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002, las cuales son conocidas por el experto en la técnica. Sales farmacéuticamente aceptables que son de adición de ácido, se forman cuando un compuesto de fórmula I y los intermediarios descritos en este documento que contienen una funcionalidad básica, se hacen reaccionar con un ácido farmacéuticamente aceptable. Ácidos farmacéuticamente aceptables comúnmente empleados para formar tales sales de adición de ácido incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhidrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico o fosfórico, y ácidos orgánicos tales como acético, cítrico, esílico, fumárico, glicólico, glucurónico, glutárico, láctico, maleico, málico, mandélico, mesílico, napadisílico, oxálico, succínico, tartárico, salicíclico, o-acetoxibenzoico o p-toluen-sulfónico. Se forman sales farmacéuticamente aceptables que son de adición de base cuando un compuesto de fórmula I y los intermediarios descritos en este documento, que contienen una funcionalidad acida, se hacen reaccionar con una base farmacéuticamente aceptable. Bases farmacéuticamente aceptables comúnmente empleados para formar sales de adición de base incluyen bases orgánicas tales como amoniaco, arginina, benetamina, benzatina, bencilamina, betaína, butilamina, colina, diciciohexilamina, dietanolamina, dietilamina, etilendiamina, glucosamina, imidazol, lisina, piperazina, procaína y bases inorgánicas tales como calcio, potasio, sodio y zinc, sales de hidróxido, carbonato o bicarbonato y similares. Además a sales farmacéuticamente aceptable, se incluyen otras sales en la invención. Pueden servir como intermediarios en la purificación de compuestos o en la preparación de otro, por ejemplo, sales de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable, o son útiles para identificación, caracterización o purificación.
El término "grupo protector o Pg", como se usan en este documento, se refiere a aquellos grupos pensados para proteger o bloquear grupos funcionales contra reacciones indeseables durante procedimientos sintéticos. En el caso de un grupo funcional amino o hidroxilo, el grupo protector adecuado usado, dependerá de las condiciones que serán empleadas en etapas de reacciones subsecuentes en donde se requiere protección. Por ejemplo, puede ser deseable emplear la protección de grupos funcionales múltiples, tales como amino e hidroxilo, y control de su protección y desprotección independientemente. Grupos protectores amino e hidroxilo comúnmente usados se describen en Protective Groups In Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts 3ra Ed. (John Wiley & Sons, New York (1999) ) . Grupos protectores amino adecuados incluyen grupos acilo tal como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, alfa-clorobutirilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo y similares; grupos sulfonilo tal como bencensulfonilo, p-toluensulfonilo y similares, carbamato que forman grupos tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3, 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5- dimetoxibenciloxicarbonilo, 2, 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4, 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1- (p-bifenilil) -1-metiletoxicarbonilo, alfa, alfa-dimetil-3, 5-dimetoxi-benciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2, 2-tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo y similares; grupos alquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y similares; y grupos sililo tales como trimetilsililo y similares. Grupos amino protectores preferidos son acetilo, metiloxicarbonilo, benzoilo, pivaloilo, aliloxicarbonilo, t-butilacetilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz) . Grupos protectores adecuados incluyen éteres tales como metoximetilo, 1-etoxietilo, ter-£>utilo, alilo, bencilo, tetrahidropiranilo y similares; silil éteres tales como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, ter-jutildimetilsililo y similares; esteres tales como formiato, acetato, pivaloato, benzoato y similares; y sulfonatos tales como mesilato, bencilsulfonato, tosilato y similares. Grupos protectores hidroxilo adecuados preferidos son acetilo, trimetilsililo, triisopropilsililo, ter-jutildimetilsililo y bencilo. Como con cualquier grupo de compuestos farmacéuticamente activos, algunos son preferidos en su aplicación de uso final. Se dan abajo modalidades preferidas para un compuesto de fórmula I de la presente invención. Se prefieren compuestos en los cuales R1 es cicloalquilo C3-C7 o cicloalquilalquilo C4-C8. Son más preferidos compuestos en los cuales R1 es alquilo C1-C5. Son aún más preferidos compuestos en los cuales R1 es metilo. Se prefieren compuestos en los cuales R2 es fenilo, fenilo sustituido, tiofenilo, tiofenilo sustituido, tiazolilo, tiazolilo sustituido, piridinilo o piridinilo sustituido. Son más preferidos compuestos en los cuales R2 es alquilo C1-C5, halo o fluoroalquilo C1-C3. Son aún más preferidos compuestos en los cuales R2 es metilo, propilo, trifluorometilo o cloro. Se prefieren compuestos en los cuales X es S(0)m, en donde es 0, 1 6 2. Son más preferidos compuestos en los cuales X es O. Se prefieren compuestos en los cuales Y es alcandiilo C1-C3. Son más preferidos compuestos en los cuales Y es metileno. Se prefieren compuestos en los cuales Ari es fenileno sustituido, 1, 2, 4-oxadiazol-3, 5-diilo o piridindiilo sustituido. Son más preferidos compuestos en los cuales Ari es fenileno o piridindiilo, ya sea unido en la posición 3. Son aún más preferidos compuestos en los cuales Ari es fenileno o piridindiilo, ya sea anillo unido en la posición 4. Se prefieren compuestos en los cuales Ar2 es fenilo sustituido o piridindiilo sustituido. Son más preferidos compuestos en los cuales Ar2 es fenileno o piridindiilo. Son aún más preferidos compuestos en los cuales Ar2 es piridindiilo unido en la posición 1-4 ó 1-3. Se prefieren compuestos en los cuales Ari y Ar2 son independientemente fenileno o piridindiilo. Se prefieren compuestos en los cuales Ari es fenileno. Se prefieren compuestos en los cuales Ar2 es piridindiilo. Se prefieren compuestos en los cuales Ar2 está unido en la posición 1-4. Se prefieren compuestos en los cuales Ar2 está unido en la posición 1-3. Se prefieren compuestos en los cuales Ari está unido en la posición 1-3 o posición 1-4. Se prefieren compuestos en los cuales L es S(0)p. Son más preferidos compuestos en los cuales L es S. Son más preferidos compuestos en los cuales L es O. Se prefieren compuestos en los cuales Z es Son más preferidos compuestos en los cuales Z es - (CH2)nCOOH o Son aún más preferidos compuestos en los cuales Z es -j-COOH o -Hí N-NH Se prefiere un compuesto de fórmula I como se describe anteriormente, en donde R1 es metilo o etilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, y COOH; X es 0; Y es metileno; ri es fenileno o piridindiilo; Ar2 se selecciona del grupo que consiste de fenileno, trifluorometilfenileno y piridindiilo; L se selecciona del grupo que consiste de 0, S, SO, S02 y NH; y Z es COOH o N~NH _ Se prefiere un compuesto de fórmula I seleccionada del grupo que consiste de 1- (2-hidroxi-3-metil-4-{ 4- [4- ( 1H- tetrazol-5-il) -piridin-2-iloxi] -benciloxi} -fenil) -etanona, 1- (2-hidroxi-3-metil-4-{4- [3- (li?-tetrazol-5-il) -fenoxi] - benciloxi} -fenil) -etanona y 1- (2-hidroxi-4-{3- [4- ( 2H- tetrazol-5-il) -piridin-2-iloxi] -benciloxi} -3-trifluorometil- fenil) -etanona . Es más preferido un compuesto de fórmula I, el cual es ácido 6- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2-propil- fenoxi)metil) feniltio) isonicotinico. Modalidades adicionales de la invención incluyen un proceso para preparar el compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que comprende (A) para un compuesto de fórmula I, en donde Z es 'tetrazolilo, I, Z es tetrazolilo cicloadición de un compuesto de fórmula II, en donde R10 es ciano con un reactivo azida; II , R j lO es ciano (B ) para un compuesto de fórmula I , en donde Z es COOH, I, Z es COOH hidrólisis de un compuesto de fórmula II, en donde R10 es éster del ácido carboxilico; (C) para un compuesto de fórmula I, en donde Z es COOH, I, Z es COOH hidrólisis de un compuesto de fórmula II, en donde R10 es ciano; y II, R10 es ciano después, cuando es requerida una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I, se obtiene haciendo reaccionar el ácido de fórmula I con una base fisiológicamente aceptable o haciendo reaccionar un compuesto básico de fórmula I con un ácido fisiológicamente adecuada o por cualquier otro procedimiento convencional. Chemical Abstracts describe éster etílico del ácido 5- [ [6- [ (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) -metil] -2-piridinil] metoxi] -2-butoxibenzoico. Una modalidad adicional de la presente invención, proporciona compuestos intermediarios útiles para la preparación de un compuesto de fórmula I. Más específicamente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II I en donde R1, R2, X, Y, ri, Ar2 y L son como se definen anteriormente; y R10 es CN o COOR14 en el cual R14 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?~C5, fenilo y bencilo; diferente de éster etílico del ácido 5- [ [6- [ (4-acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi) -metil] -2-piridinil] metoxi] -2-butoxibenzoico. Un valor particular de R14 es metilo. Se pueden elaborar compuestos de la presente invención por un proceso, el cual es análogo a uno conocido en la técnica química para la producción de compuesto estructuralmente análogos o por un proceso nuevo descrito en este documento. Tales procesos útiles para la manufactura de un compuesto de fórmula I como se define anteriormente, se proporcionan como características adicionales de la invención y se ilustran por los siguientes procedimientos en los cuales, a menos que se especifique de otra forma, los significados de los radicales genéricos son como se identificaron anteriormente y todos los reactivos son bien conocidos y apreciados en la técnica. Generalmente, se puede preparar un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula II, en donde R10 representa un precursor a Z (Esquema de Reacción A, etapa a) . Más específicamente, se hace reaccionar un compuesto de fórmula II, en donde R10 es éster del ácido carboxílico o nitrilo con una base adecuada tal como hidróxi.do de potasio en un solvente adecuado, tal como agua, para proporcionar un compuesto de fórmula I, en donde Z es ácido carboxílico. Adicionalmente, se hace reaccionar un compuesto de fórmula II, en donde R10 es ciano con un reactivo azida para proporcionar un compuesto de fórmula I, en donde Z es tetrazolilo. Reactivos azida incluyen HN3, en donde se proporciona HN3 de la reacción de azida de sodio y un ácido prótico tal como clorhidrato trietilamina y cloruro de amonio. La reacción es convenientemente en un solvente tal como soluciones de agua y un co-solvente orgánico, en donde el co-solvente orgánico es un alcohol, tal como alcohol isopropilico o una amida terciaria, tal como N-metil pirrolidinona. Otros ejemplos de reactivos azida incluyen complejos de azida de metal de transición, tales como los proporcionados de la reacción de bromuro de zinc y azida de sodio, así como las trialquilsililazidas, tal como trimetilsililazida. Se hace reaccionar un compuesto de fórmula II, en donde R10 es un haluro del ácido en una o más etapas con agentes ciclocondensantes para proporcionar un compuesto de fórmula I, en donde Z es Se puede preparar un compuesto de fórmula II a partir de un compuesto de fórmula III (Esquema de Reacción A, etapa b) , o, alternativamente, de un compuesto de fórmula V (Esquema de Reacción A, etapa c) . Más específicamente en la etapa b, se hace reaccionar un compuesto de fórmula III, en donde X es 0 bajo condiciones Mitsunobu con un compuesto de fórmula IV, en donde R11 es OH en la presencia de un organofosfina tal como tributilfosfina y un reactivo azodicarbonilo apropiado, tal como 1, 1 ' - (azodicarbonil) dipiperidina, para proporcionar un compuesto de fórmula II. Solventes adecuados incluyen tolueno y diclorometano. En la etapa b, también se puede preparar un compuesto de fórmula II haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III, en donde Y es 0, S, NH con un compuesto de fórmula IV, en donde R11 es un grupos saliente en la presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio y un solvente adecuado tal como acetona. Grupos salientes adecuados incluyen haluro tal como yoduro y esteres de sulfonato tal como éster de metansulfonato.
Esquema de Reacción A III IV V VI etapab etapa c Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula II a partir de un compuesto de fórmula V (Esquema de Reacción A, etapa c) , en donde R12 es un precursor apropiado al grupo L. Más específicamente, se hace reaccionar un compuesto de fórmula V, en donde Ari es piridindiilo y R12 es un grupo saliente con un compuesto de fórmula VI, en donde R13 es tiol en un solvente tal como dimetilformamida para proporcionar un compuesto de fórmula II, en donde L es S. Grupos salientes adecuados incluyen un haluro tal como cloruro. Se puede preparar un compuesto de fórmula III, en donde R2 es halo, fenilo, fenilo sustituido, tiofenilo, tiofenilo sustituido y similares a partir de un compuesto de fórmula VII (Esquema de Reacción B) . Más específicamente, se hace reaccionar un compuesto de fórmula VII, en donde X es 0 bajo las condiciones de halogenación apropiadas para proporcionar un compuesto de fórmula II, en donde X es 0 y R2 es 0 y R2 es un halógeno tal como cloro, bromo o yodo. Se hace reaccionar un compuesto de fórmula III, en donde X es O y R2 un halógeno tal como cloro, bromo o yodo con un ácido borónico de fenilo, fenilo sustituido, tiofenilo, tiofenilo sustituido y similares, en la presencia de un catalizador de metal de transición tal como Pd(dppf)2Cl2 y una base, tal como hidróxido de cesio para proporcionar un compuesto de fórmula III, en donde R2 es el correspondiente fenilo, fenilo sustituido, tiofenilo, tiofenilo sustituido y similares. La reacción convenientemente se lleva en un solvente tal como soluciones de tetrahidrofurano y agua.
Esquema de Reacción B VII III Se puede preparar un compuesto de fórmula III, en donde X es S a partir de un compuesto de fórmula III, en donde X es 0. Más específicamente, se hace reaccionar un compuesto de fórmula III, en donde X es O con cloruro de dimetiltiocarbamoilo en un solvente adecuado tal como diclorometano. El tiocarbamato resultante se calentó en un solvente adecuado tal como dodecano y se hace reaccionar con hidróxido de sodio, para proporcionar un compuesto de fórmula III, en donde X es S. También se puede preparar un compuesto de fórmula III a partir de un compuesto de fórmula IX, en donde el grupo Pg representa un grupo protector adecuado (Esquema de Reacción C) . Más específicamente en la etapa a, se hace reaccionar un compuesto de fórmula IX, en donde R2 es un halógeno, tal como yodo o bromo y Pg es metilo, con un ácido borónico de fenilo, fenilo sustituido, tiofenilo, tiofenilo sustituido y similares, en la presencia de un catalizador de metal de transición tal como Pd(dppf)2Cl2 y una base tal como hidróxido de cesio, para proporcionar un compuesto de fórmula IX, en donde R2 es fenilo, fenilo sustituido, tiofenilo, tiofenilo sustituido y similares y Pg es metilo. La reacción convenientemente se lleva a cabo en un solvente tal como una solución de tetrahidrofurano y agua. Además en la etapa a, se hace reaccionar un compuesto de fórmula IX, en donde R2 es fenilo, fenilo sustituido, tiofenilo, tiofenilo sustituido y similares, con un R1 haluro de acilo tal como cloruro de acetilo y ácido Lewis, tal como cloruro de aluminio en un solvente adecuado, para proporcionar un compuesto de fórmula VIII, en donde R1 es metilo y R2 es fenilo, fenilo sustituido, tiofenilo, tiofenilo sustituido y similares. Solventes adecuados incluyen diclorometano. En la etapa b, se hace reaccionar un compuesto de fórmula VIII, en donde el grupo Pg es metilo, con agentes de desprotección tal como clorhidrato de piridina en la presencia de radiación de microondas para proporcionar un compuesto de fórmula III, en donde R2 es fenilo, fenilo sustituido, tiofenilo, tiofenilo sustituido y similares .
Esquema de Reacción C X Adicionalmente, en el Esquema de Reacción C, se puede preparar un compuesto de fórmula III, en donde R2 es fluoroalquilo C1-C3 a partir de un compuesto de fórmula IX, en donde R2 es un halógeno. Más específicamente, se hace reaccionar un compuesto de fórmula IX, en donde R2 es yodo, X es O y Pg es un grupo protector adecuado tal como bencilo, con un alquil éster de ácido difluoro-fluorosulfonil-acético en la presencia de hexametilfosforamida y un catalizador de metal de transición tal como yoduro de cobre en un solvente adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula IX, en donde R2 es trifluorometilo, X es O y Pg es bencilo. Solvente adecuados incluyen dimetilformamida. En la etapa c, se hace reaccionar un compuesto de fórmula IX, en donde R2 es trifluorometilo, X es O y Pg es bencilo, con N-bromosuccinimida en un solvente adecuado tal como dimetilformamida para proporcionar un compuesto de fórmula X, En la etapa d, se hace reaccionar un compuesto de fórmula X con tributil- (1-etoxi-vinil) -estanano y un catalizador de metal de transición tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio en un solvente tal como dioxano, seguido por hidrólisis del ácido para proporcionar un compuesto de fórmula VIII, en donde R1 es metilo, R2 es trifluorometilo, X es O y Pg es bencilo. En la etapa b, se hace reaccionar un compuesto de fórmula VIII, en donde R1 es metilo, R2 es trifluorometilo, X es O y Pg es bencilo, con un catalizador de metal de transición tal como hidróxido de paladio en la presencia de una fuente de hidrógeno efectivo tal como ciciohexano, para proporcionar un compuesto de fórmula III, en donde R1 es metilo, R2 es trifluorometilo y X es O. Solventes adecuados incluyen etanol. Se puede preparar un compuesto de fórmula IV, en donde L es O bajo ariléter formando condiciones como se resumen en el Esquema de Reacción D. Más específicamente en la etapa a, se hace reaccionar un compuesto de fórmula XII, en donde R10 representa un precursor para Z, con un compuesto de fórmula XI, en donde A es N y R14 es cloro en la presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio, para proporcionar un compuesto de fórmula XIII, en donde A es N. La reacción es convenientemente llevada a cabo en un solvente tal como dimetilacetamida. Análogamente, se hace reaccionar un compuesto de fórmula XII, en donde R10 representa un precursor para Z, con un compuesto de fórmula XI, en donde A es CH y R14 es fluoro en la presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio para proporcionar un compuesto de fórmula XIII, en donde A es CH. La reacción es convenientemente llevada acabo en un solvente tal como dimetilacetamida .
Esquema de Reacción D XI XII XIII IVa A=N; R^d A=CH, N A=CH, N A=CH; RM=F XIV XVa I b A=N; RM=C1 A=CH, N = ?,- R^F En el Esquema de Reacción D, etapa b, se hace reaccionar un compuesto de fórmula XIII, en donde A es CH o N, con un agente reductor tal como borohidruro de sodio en un solvente adecuado tal como metanol, para proporcionar un compuesto de fórmula IVa, en donde A es CH o N. En la etapa c, se hace reaccionar un compuesto de fórmula XVa, en donde A es N y R14 es cloro o alternativamente un compuesto en donde A es CH y R14 es fluoro, con un compuesto de fórmula XIV en la presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio, para proporcionar un compuesto de fórmula IVb, en donde A es N o CH. La reacción es convenientemente llevada a cabo en un solvente tal como dimetilacetamida. Se puede preparar un compuesto de fórmula IV, en donde L es S(0)p y p es 0, 1 ó 2 a partir de un compuesto de fórmula XVb como se resumen en el Esquema de Reacción E. Más específicamente en la etapa a, se hace reaccionar un compuesto de fórmula XVb, en donde R14 es halógeno tal como yodo, con un compuesto de fórmula XVI, cloruro de cobre (I) y una base adecuada tal como carbonato de cesio, para proporcionar un compuesto de fórmula IVc. La reacción es convenientemente llevada a cabo en un solvente tal como N-metilpirrolidinona. En la etapa b, se hace reaccionar un compuesto de fórmula IVc con un agente oxidante adecuado tal como peroximonosulfato de potasio en un solvente tal como metanol, para proporcionar un compuesto de fórmula IVd, en donde p es 1 ó 2.
Esquema de Reacción E En el Esquema de Reacción F, etapa a, se hace reaccionar un compuesto de fórmula XIV secuencialmente con una base adecuada tal como hidruro de sodio y un compuesto de fórmula XVc, en donde R14 es un halógeno tal como cloro en un solvente adecuado, tal como dimetilformamida para proporcionar un compuesto de fórmula XVI. En la etapa b, se hace reaccionar un compuesto de fórmula XVI con un haluro de acilo que forma un agente tal como cloruro de tionilo para formar un cloruro del ácido intermediario el cual se hace reaccionar con un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio en un solvente adecuado tal como dioxano, para proporcionar un compuesto de fórmula IVe.
Esquema de Reacción F XIV XVc XVI IVe Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en una forma de una composición farmacéutica, que es, combinada con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, la proporción y naturaleza de la cual se determina por la solubilidad y propiedades químicas del compuesto seleccionado, la ruta de administración seleccionada y práctica estándar. Los compuestos de la presente invención, mientras efectivamente, pueden ser formulados y administrados en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, para propósitos de estabilidad, la conveniencia de cristalización, incrementa la solubilidad y similares. En la práctica, los compuestos de fórmula I, son usualmente administrados en la forma de composiciones químicas, que es, en mezcla con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, la proporción y naturaleza la cual se determina por las propiedades químicas del compuesto de fórmula I seleccionado, la ruta escogida de administración, y práctica farmacéutica estándar. Así, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula I pueden ser administrados por una variedad de rutas. En tratamiento efectivo de un paciente afligido con trastornos descritos anteriormente, se puede administrar un compuesto de fórmula I en cualquier forma o manera la cual hace al compuesto biodisponible en una cantidad efectiva, incluyendo rutas oral y parenteral. Por ejemplo, se pueden administrar compuestos de fórmula I oralmente, por inhalación, subcutáneamente, intramuscularmente, intravenosamente, transdérmicamente, intranasalmente, rectalmente, ocularmente, tópicamente, sublingualmente, bucalmente y similares. Es generalmente preferida la administración oral para tratamiento de los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en este documento . ün experto en la técnica de preparación de formulaciones puede fácilmente seleccionar la forma o modo apropiados de administración, dependiendo de las caracteristicas particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o condición a ser tratada, la etapa del trastorno o condición, y otras circunstancias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Publishing Co. (1990)). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son preparadas en una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. Los portadores o excipientes pueden ser un material sólido, semi-sólido o líquido, el cual puede servir como un vehículo o medio para el ingrediente. Tales portadores o excipientes son bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica puede ser adaptada para uso oral, inhalación, parenteral o tópica y puede ser administrada a el paciente en la forma de tabletas, cápsulas, aerosoles, inhalantes, supositorios, solución, suspensión o similares. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados oralmente, por ejemplo con un diluyente inerte o capsulas o comprimidos en tabletas. Para el propósito de administración terapéutica oral, el compuesto puede ser incorporado con excipientes y usado en la forma de tabletas, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas masticables y similares. Estas preparaciones deben contener al menos 4% del compuesto de la presente invención, el ingrediente activo, pero puede variar dependiendo de la forma particular y puede convenientemente ser entre 4% hasta aproximadamente 70% del peso de la unidad. La cantidad del compuesto presente en composiciones, es de forma tal que será obtenida una dosificación adecuada. Una persona experta en la técnica puede determinar composiciones preferidas y preparaciones de conformidad con la presente invención. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden también contener uno o más de los siguientes adyuvantes: aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa, agentes desintegrantes tales como ácido alginico, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes tal como dióxido de silicio coloidal; y se pueden agregar agentes endulzantes tales como sacarosa o sacarina o un agente saborizantes tal como esencia de menta, salicilato de metilo o saborizantes naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además a los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como polietilenglicol o aceite graso. Otras formas unitarias de dosificación pueden contener otros materiales varios, los cuales modifican la forma fisica de la unidad de dosificación, por ejemplo, como revestimientos. Así, las tabletas o pildoras pueden ser revestidas con azúcar, laca y otros agentes de revestimiento. Un jarabe puede contener, además a los compuestos presente, sacarosa como un agente endulzante y ciertos conservadores, tintes y colorantes y saborizantes. Los materiales usados en la preparación de estas composiciones variadas deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas. Para propósitos de administración terapéutica parenteral, los compuestos de la presente invención pueden ser incorporados en una solución o suspensión. Estas preparaciones típicamente contienen al menos 0.1% de un compuesto de la invención, pero puede ser variado para ser entre 0.1 y aproximadamente 90% del peso del mismo. Se obtiene la cantidad del compuesto de fórmula I presente en tales composiciones es de forma tal que la dosificación. Las soluciones o suspensiones también incluyen uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijadores, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solvente sintéticos; agentes antibacterianos tal como alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes tal como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tal como ácido etilen diamintetraacético; amortiguadores tal como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tal como cloruro de sodio o dextrosa. Pueden ser incluidas en ampollas preparaciones parenterales, jeringas desechables o viales de dosis múltiple hechos de vidrio o plástico. Composiciones y preparaciones preferidas son capaces para ser determinados por un experto en la técnica. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar tópicamente, y cuando se hace para el portador puede adecuadamente comprender una solución, ungüento o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes: petrolato, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite minera, diluyentes tal como agua o alcohol, y emulsificadores y estabilizadores. Formulaciones tópicas pueden contener una concentración de la fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10% p/v (peso por unidad de volumen) . Los compuestos de fórmula I son potenciadores de la función del receptor de glutamato metabotrópico (mGlu) , en particular son potenciadores de los receptores mGlu2. Eso es los compuestos de fórmula I incrementan la respuesta del receptor mGlu2 para glutamato o un agonista de glutamato, mejorando la función de los receptores. El comportamiento de los potenciadores de fórmula I en los receptores mGlu2 se muestran en el Ejemplo A, el cual es adecuado para identificar potenciadores útiles para llevar a cabo la presente invención. Asi, los potenciadores de la presente invención se espera sean útiles en el tratamiento de varios trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con disfunción de glutamato descrita para ser tratados en este documento y otros que pueden ser tratados por tales potenciadores son apreciados por aquellos expertos en la técnica.
Ejemplo A Potenciación de aumento inducido de glutamato en calcio intracelular con una línea celular de expresión mGlu2. Las líneas celulares que expresan receptores mGlu2 humano se derivan como previamente se describe (Desai, Burnett, Mayne, Schoepp, Mol. Pharmacol. 48, 648-657, 1995) y cultivados en DMEM con suero de bovino fetal dializado al 5%, 1 mM de glutamina, 1 M de piruvato de sodio, 50 µg/ml de Geneticina G418 y 0.2 ng/ml, higromicina B. Los cultivos confluentes son pasados semanalmente. Estas células son referidas como células RGT para Transportador de Glutamato de Rata, y pueden ser co-transfectadas con el transportador GLAST glutamato/aspartato. La línea celular RGT que expresa los receptores mGlu2 es establemente transfectada con la proteína G promiscua, Galfa 15 para cambiar la trayectoria de señalización al receptor mGlu2 a uno que puede ser fácilmente medido a través de liberación de calcio intracelular. Así, se monitorean los niveles de calcio intracelular antes y después de la adición de fármacos con un Lector en Placa de Formación de Imágenes Fluorométricos (es decir, FLIPR, Molecular Devices) . Se usa el siguiente amortiguador a lo largo como un amortiguador de ensayo: 10 mM KCl, 138 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 4 Na H2P0 , 10 mM Glucosa, 10 mM HEPES, pH 7.4. Las células que se han colocado 48 horas antes a una densidad de 30-40,000 células por cavidad en una placa de 96 cavidades se cargan con un tinte sensible a calcio por 90 minutos a 25°C. Se mezcla Fluo-3 (3 mM en DMSO, Molecular Probes) con un volumen igual de ácido plurónico al 10% en DMSO, y se diluye a 8 µM en el amortiguador descrito anteriormente que contiene suero de bovino fetal al 10% para elaborar el amortiguador de carga.
Después de cargar las células, se removió el amortiguador de carga y se reemplazó con un amortiguador de ensayo antes de la adición del fármaco y se monitoreó en el FLIPR. La señal resultante de la adición de compuestos de fórmula (I) y se determinaron concentraciones submáximas de un agonista del sitio de glutamato (es decir, 1 µM de glutamato) tomando la diferencia del peso del pico fluorescente máximo menos la fluorescencia inferior en cada cavidad y que expresa los resultados como un porcentaje de la señal vista con una respuesta de glutamato máxima (30 µM de glutamato, tipicamente aproximadamente 30-50,000 Unidades de Fluorescencia Relativa) . Después se aplica el ajuste de curva de mínimos cuadrados con una ecuación de parámetro cuatro a la curva de respuesta en % de la dosis resultante para determinar los valores EC50 resultantes. Compuestos ejemplificados de fórmula I, típicamente afectan la intensificación de los receptores mGlu2 con valores EC50 menores que 12.5 µM. Más especificamente, los ejemplos 21. 22, 27 y 84 afectan la intensificación de los receptores mGlu2 con valores EC50 menores que 350 nM. Los compuestos fórmula I son moduladores de la función del receptor leucotrieno, en particular son antagonistas de receptores leucotrieno. Es decir, los compuestos de fórmula I, antagonizan el receptor cisteinil-leucotrieno D4 (LTD4) . El comportamiento del antagonismo del receptor cisteinil- leucotrieno D4 (LTD4) por compuestos de fórmula I se muestra en el Ejemplo B, la cual es adecuada para identificar antagonistas útiles para llevar a cabo la presente invención. Así, los antagonistas de leucotrieno de la presente invención son útiles en el tratamiento de varios trastornos inflamatorios y alérgicos mediados por leucotrienos y descritos para ser tratados en este documento y otros trastornos que pueden ser tratados por tales antagonistas, como se aprecia por aquellos expertos en la técnica.
Ejemplo B Antagonismo de aumento inducido por cisteinil-leucotrieno D4 (LTD4) que induce el incremento en calcio intracelular dentro de la línea celular que expresa el receptor de cisteinil- Leucotrieno 1 (CysLTl) . Se derivaron líneas celulares que expresan el receptor CysLTl [AV12-664 (ATCC-9595) ] y se mantienen en el medio de cultivo: DMEM con suero de bovino fetal dializado al 5%, 1 mM glutamina y 1 mM piruvato de sodio. Los cultivos confluentes se pasaron semanalmente. Se monitorearon niveles de calcio intracelular en las células que expresan CysLTl con la adición de LTD4, con o sin exposición previa a los compuestos que son probados como antagonistas con un Lector en Placa de Formación de Imágenes Fluorométrico (FLIPR, Molecular Devices) . Los siguientes amortiguadores se usan a lo largo como un amortiguador de ensayo. Solución Salina Amortiguada de Hanks con rojo fenol (GIBCO) , con 10 mM HEPES pH 7.4. Se cargaron las células que se ha colocado 48 horas antes a una densidad de 20-25,000 células por cavidad en una placa de 96 cavidades con un tinte sensible a calcio por 90 minutos a 25°C. Se mezcló Fluo-3 (2 mM en DMSO, Molecular Probes) con un volumen igual de ácido plurónico al 10% en DMSO, y se diluyó a 8 µM en el amortiguador descrito anteriormente que contiene suero de bovino fetal al 10% para hacer el amortiguador de carga. Después cargar las células, el amortiguador se removió y se reemplazó con amortiguador de ensayo antes de adición del fármaco y se monitoreó en el FLIPR por varios minutos. Se determinó la señal resultante de la adición de 6 nM de LTD4 (proporcionó aproximadamente 90% de la señal máxima con 25 nM de LTD4) tomando la diferencia del peso de pico fluorescente máximo menos la fluorescencia minima en cada cavidad y expresando los resultados como un porcentaje de la señal observada son pretratamiento de los compuestos de prueba. Se aplica el ajuste de curva de mínimos cuadrados con una ecuación de parámetro cuatro a la curva de respuesta al % de inhibición de dosis resultante para determinar los valores EC50 resultantes. Compuestos ejemplificados de fórmula I, típicamente afectan el antagonismo de receptores CysLTl con calores IC50 menores que 12.5 µM. Más específicamente, los ejemplos 21, 27 y 84 afectan el antagonismo de receptores CysLTl con valores IC50 menores que 150 nM. En una modalidad de la presente invención, se proporcionan métodos para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con disfunción de glutamato, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un potenciador de receptores de glutamato 2 metabotrópico. Específicamente, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos neurológicos y psiquiátrico asociados con disfunción de glutamato, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un potenciador del receptor mGlu2 y/o antagonismo del receptor CysLTl, esto es, la presente invención proporciona métodos que usan una cantidad efectiva de un potenciador de receptores mGlu2 y/o antagonismo del receptor CysLTl. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar migraña, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar ansiedad, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Trastornos de ansiedad particularmente preferidos son trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno compulsivo obsesivo. En otra modalidad preferida de la invención, la presente invención proporciona un método para tratar esquizofrenia, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Aún en otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar epilepsia, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I . Debido a que los compuestos de fórmula I mejoran la función fisiológica normal de los receptores mGlu, los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con disfunción de glutamato, incluyendo: trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos tales como déficit cerebral subsecuente a cirugía de derivación cardíaca e injerto, apoplejía, isquemia cerebral, trauma de la médula espinal, trauma craneal, hipoxia perinatal, paro cardíaco, lesión neuronal hipoglicémica, demencia (que incluye demencia inducida por SIDA) , enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, lesión ocular, retinopatía, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson idiopática o inducida por fármaco, espasmos musculares y trastornos asociados con ataques de espasticidad muscular (incluyendo temblores), epilepsia, convulsiones, migraña (incluyendo dolor de cabeza causado por migraña) , incontinencia urinaria, tolerancia a sustancia, abstinencia a sustancias (incluyendo, sustancias tales como opiatos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno compulsivo obsesivo, trastornos de humor (incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares), neuralgia trigeminal, pérdida de audición, finito, degradación macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor (que incluyen estados de dolor agudo y crónico, dolor severo, dolor insuperable, dolor neuropático y dolor post-traumático) , disquinesia tardía, trastornos de sueño (que incluyen narcolepsia) , trastornos de déficit de atención/hiperactividad y trastornos de conducta. En la actualidad, la cuarta edición de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de diagnóstico para identificar muchos de los trastornos descritos en este documento. El experto en la técnica reconocerá que existen nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativas para trastornos neurológicos y psiquiátrico descritos en este documento y que estos sistemas evolucionan con progresos científicos médicos. Los compuestos de fórmula I intensifican la respuesta del receptor mGlu, en particular respuestas del receptor mGlu2, a glutamato y agonistas de glutamato. Tales agonistas son fácilmente reconocidos y algunos están disponibles en la técnica. Schoepp, D.D., Jane, D.E., Monn, J.A., Neuropharmacology 38: 1431-1476, (1999). Asi, una modalidad más particular, se entenderá que la presente invención se prolonga a un método para potenciar la acción de un agonista receptor de glutamato en los receptores mGlu del Grupo II, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un potenciador mGlu2, en particular un compuesto de fórmula I, en combinación con una cantidad potenciada de un agonista del receptor mGlu. Tal combinación puede ser ventajosa en que puede aumentar la actividad y selectividad del agonista mGlu. Como se usa en este documento, el término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero, el cual es afligido con uno o más trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con disfunción de glutamato. Se entenderá que cobayos, perros, gatos, ratas, ratones, caballos, ganado, oveja y humanos, particularmente humanos, son ejemplos de animales dentro del alcance del significado del término. También se entenderá que esta invención se refiere específicamente a la potenciación de receptores de glutamato metabotrópico de mamífero. También se reconocerá que un experto en la técnica puede efectuar los trastornos neurológicos y psiquiátricos tratando un paciente actualmente afligido con los trastornos o profilácticamente tratando un paciente afligido con los trastornos con una cantidad efectiva del compuesto de fórmula I. Así, los términos "tratamiento" y "tratado" se piensan para referirse a todos los procesos en donde puede haber un retraso, interrupción, detención, control o paro del progreso de los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en este documento, pero no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas del trastorno, y se pretende incluir tratamiento profiláctico de tales trastornos neurológicos y psiquiátricos. Como se usa en este documento, el término "cantidad efectiva" de un compuesto de fórmula I, se refiere a una cantidad, que es, la dosificación la cual es efectiva en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en este documento. El especialista que diagnostica, como un experto en la técnica, puede fácilmente determinar una cantidad efectiva para el uso de técnicas convencionales y observar los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. Determinando una cantidad efectiva, la dosificación de un compuesto de fórmula I, se consideran un número de factores por el especialista que diagnostica, que incluye, pero no se limita a: el compuesto de fórmula I para ser administrado; la co-administración de un agonista mGlu, si se usa; las especies de mamífero; el tamaño, la edad y salud general; el trastorno específico involucrado; el grado de desarrollo o severidad del trastorno; la respuesta del paciente individual; la forma de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionada; el uso de otra medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes. Una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, se espera variar de aproximadamente 0.01 miligramo por kilogramo o peso corporal por día (mg/kg/día) hasta aproximadamente 100 mg/kg/día. Se pueden determinar cantidades preferidas por un experto en la técnica. Como se usa en este documento, el término "cantidad potenciada" se refiere a una cantidad de un agonista mGlu, que es, la dosificación del agonista, la cual es efectiva en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en este documento cuando se administra en combinación con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Se espera que una cantidad potenciada sea menor que la cantidad que es requerida para proporcionar el mismo efecto cuando el agonista mGlu se administra sin una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I . El especialista que diagnostica, como un experto en la técnica, puede fácilmente determinar una cantidad potenciada para el uso de técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. Determinando una cantidad potenciada, la dosis de un agonista mGlu a ser administrada en combinación con un compuesto de fórmula I, se consideran un número de factores por el especialista que diagnostica, que incluye pero no se limita a: el agonista mGlu seleccionado a ser administrado, que incluye, su potencia y selectividad; el compuesto de fórmula I a ser co-administrado; las especies de mamífero; su tamaño, edad y salud general; el trastorno específico involucrado; el grado de desarrollo o la severidad del trastorno; la respuesta del paciente individual; la forma de administración; las características de biodisponibilidad de las preparaciones administradas; los regimenes de dosificación seleccionados; el uso de otra medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes. Se espera una cantidad potenciada de un agonista mGlu a ser administrada en combinación con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, para variar de aproximadamente 0.1 miligramo por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) a aproximadamente 100 mg/kg/día y se espera ser menor que la cantidad requerida para proporcionar el mismo efecto cuando se administra sin una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Cantidades preferidas de un agonista mGlu co-administrado son capaces para ser determinados por un experto en la técnica. De los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con disfunción de glutamato, la cual se trató de conformidad con la presente invención, el tratamiento de migraña, ansiedad, esquizofrenia y epilepsia son particularmente preferidas. Trastornos de ansiedad particularmente preferidos son trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno compulsivo obsesivo. Así, en una modalidad preferida de la presente invención se proporciona un método para tratar migraña, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo. En una de las fuentes disponibles de herramientas de diagnóstico, Dorland's Medical Dictionary (23rd Ed., 1982, W. B. Saunders Company, Philidelphia, PA) , migraña se define como un complejo de síntomas de dolores de cabeza periódicos, usualmente temporal y unilateral, a menudo con irritabilidad, náusea, vómito, constipación o diarrea, y fotofobia. Como se usa en este documento, el término "migraña" incluye estos dolores de cabeza periódicos, tanto temporal como unilateral, la irritabilidad asociada, náusea, vómito, constipación o diarrea, fotofobia y otros síntomas asociados. El experto en la técnica reconocerá que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativas para trastornos neurológico y psiquiátrico, y que estos síntomas evolucionan con los progresos científicos médicos. En otra modalidad preferida de la presente invención, se proporciona un método para tratar ansiedad, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo. En la actualidad, la cuarta edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye ansiedad y trastornos relacionados. Estos incluyen: trastorno de pánico con o sin agarofobia, agarofobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a una condición médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancia y trastorno de ansiedad no especificado por otra parte. Como se usa en este documento, el término "ansiedad" incluye tratamiento de aquellos trastornos de ansiedad y trastorno relacionado como se describe en el DSM-IV. El experto en la técnica reconocerá que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativas para trastornos neurológico y psiquiátrico, y ansiedad particular, y que estos sistemas evolucionan con el progreso científico médico. Así, el término "ansiedad" pretende incluir trastornos similares que se describen en otras fuentes de diagnóstico. Se ha descrito un número de modelos animales de laboratorio preclinico para migraña y ansiedad por Phebus et al., Life Sci., 61(21), 2117-2126 (1997) los cuales se pueden usar para evaluar los presentes compuestos.
Ejemplo C Modelo Animal de Extravasación de Proteína de Plasma Dural (PPE) . Se anestesiaron ratas Harnal Sprague-Dawley Macho (250-350 g) con pentobarbital de sodio (65 mg/kg, i.p.) y se colocaron en una estructura estereotáxica (David Kopf Instruments) con el juego de barra incisiva a 2.5 mm. Después de una incisión sagital de línea media, se perforaron dos pares de agujeros bilaterales a través de cráneo (3.2 mm posteriormente, 1.8 y 3.8 mm lateralmente, todos los coordinados hace referencia al vértice) . Se bajan pares de electrodos de estimulación de acero inoxidable, aislado excepto en las orillas (Rhodes Medical Systems, Inc) , a través de los agujeros en ambos hemisferios a una profundidad de 9.2 mm. La vena femoral se expone a una dosis del compuesto de prueba que es inyectado intravenosamente (i.v.) a un volumen de dosificación de 1 ml/kg. Aproximadamente 8 minutos después de la inyección i.v., también se inyectó una dosis de 20 mg/kg de isotiocianato fluoresceína-albúmina suero de bovino (FITC-BSA) . El FITC-BSA funciona como un marcador para extravasación de proteína. Exactamente 10 minutos después de la inyección del compuesto de prueba, se estimuló el ganglio trigeminal izquierdo por 5 minutos a una intensidad de corriente de 1.0 mA (5 Hz, 5 msec. de duración) con un Estimulador Instrumento Grass Modelo S48 con unidad de aislamiento fotoeléctrico PSIU6 (Grass-Telefactor) . Alternativamente, las ratas ayunadas durante la noche, son dosificadas oralmente con el compuesto de prueba vía alimentación forzada a un volumen de 2 ml/kg. Aproximadamente 50 minutos después, los animales son anestesiados y colocados en una estructura estereotáxica como se describe anteriormente. Exactamente 58 minutos posteriores a la dosificación p.o, los animales son dosificados con FITC-BSA (20 mg/kg, i.v.). Exactamente una hora posterior a la dosificación p.o, los animales son estimulados como se describe anteriormente.
Cinco minutos después de la estimulación, los animales son sacrificados por exanguinación con 40 ml de salina. La parte superior del cráneo es removida para facilitar la colección de las membranas durales. Las muestras de la membrana son removidas de ambos hemisferios, enjuagadas con agua y aplanadas en laminillas microscópicas. Una vez secos, los tejidos son cubiertos con cubre objetos con una solución de glicerol/agua al 70%. Se usa un microscopio fluorescente (Zeiss) , equipado con un monocromador de rejilla y un espectrofotómetro para cuantificar la cantidad de FITC-BSA en cada muestra. Se utiliza una longitud de onda de excitación de aproximadamente 490 nm, y se determina la intensidad de emisión a 535 nm. El microscopio está equipado con una etapa motorizada y también con interfaz con un ordenador personal. Esto facilita el movimiento controlado por ordenador de la etapa con mediciones de fluorescencia a 25 puntos (etapas de 50 mm) en cada muestra de la dura. La desviación estándar y la media de las mediciones, se determinan por el ordenador. La extravasación inducida por la estimulación eléctrica del ganglio trigeminal es un efecto ipsilateral (es decir, ocurre solamente en el lado de la dura en el cual, el ganglio trigeminal es estimulado) . Esto permite el uso de otra mitad (no estimulada) de la dura como un control. La relación de la cantidad de extravasación en la dura del lado estimulado, sobre la cantidad de extravasación en el lado no estimulado, se calcula. Los animales de control se dosificaron solamente con salina, proporcionando una relación de aproximadamente 2.0. Por el contrario, un compuesto el cual previene efectivamente la extravasación en la dura del lado estimulado, podría proporcionar una relación de aproximadamente 1.0. Los Ejemplos 21, 22, 27 y 84, afectan la extravasación en la dura con valores IDioo de menos que o igual a 0.1 mg/kg p.o. El modelo de respuesta de sobresalto potenciado por el miedo, ha sido extensivamente usado como un modelo de ansiedad, y puede ser usado para evaluar los presentes compuestos. Davis, 62, 1 (1979); Davis, Behav. Neurosci . , 100, 814 (1986); Davis, Tr. Pharmacol . Sci . , 13, 35 (1992).
Ejemplo D Paradigma de Sobresalto Potenciado por el Miedo Ratas macho Srague-Dawley que pesan 325-400 g, son adquiridas de Harían Sprague-Dawley, Inc. (Cumberland, IN) y se les da un periodo de aclimatación de una semana antes de las pruebas. Las ratas son individualmente alojadas con alimento y agua a libre albedrio en un cuarto para animales en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad con luces entre 6:00 AM y 6:00 PM. El compuesto de prueba de fórmula I se prepara en una suspensión de etanol al 5%, CMC al 0.5%, Tween 80 al 0.5% y agua al 99%. Se prepara ácido 2S-2-amino-2- (ÍS, 2S-2-carboxiciclopropan-1-il) -3- (xant-9-il) propiónico en agua estéril. Las ratas de control se proporcionan con el vehículo respectivo. El paradigma de sobresalto potenciado por el miedo, es conducido durante tres días consecutivos. Los tres días comienzan con un periodo de adaptación de 5 minutos antes de que inicie el ensayo. Al día uno (sobresalto de línea base), después del periodo de adaptación, el animal recibe 30 ensayos de ruido auditivo de 120dB. La amplitud de sobresalto media (Vmax) se usa para asignar animales a grupos con medios similares antes de comenzar el acondicionamiento. El dia dos consiste del acondicionamiento de los animales. Cada animal recibe 0.5 mA de choque por 500 msec, precedido por una presentación de 5 segundos de luz, la cual permanece por la duración del choque. Se administran diez presentaciones de luz y choque. El día tres es el ensayo de pruebas en donde la administración del fármaco ocurre antes de las pruebas. Veinticuatro horas después del acondicionamiento, se conducen sesiones de pruebas de sobresalto. Los ensayos de sobresalto acústico (120 dB) , apareados sin luz, están presentes al comienzo de la sesión! Esto es seguido por 20 ensayos aleatorios del ruido solo y 20 ensayos aleatorios de ruido precedido por luz. Excluyendo los primeros 10 ensayos, las amplitudes de respuesta de sobresalto para cada tipo de ensayo, son promediadas para cada animal. Los datos se presentan como la diferencia entre luz + ruido y ruido solo. Las diferencias en amplitudes de respuesta de sobresalto son analizadas por software estadístico JMP usando Anova de una Forma (análisis de varianza, prueba t) . Las diferencias del grupo son consideradas por ser significantes a p<0.05. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar epilepsia, que comprende, administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo. En la actualidad, existen varios tipos y subtipos de ataques asociadas con epilepsia, que incluyen, idiopática, sintomática, y criptogénica. Estos ataques epilépticos pueden ser focales (parciales) o generalizados. También pueden ser simples o complejos. La epilepsia se describe en la técnica, tal como en Epilepsy: A comprehensive textbook. Ed. por Jerome Engel, Jr. y Timothy A. Pedley. (Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997) . En la actualidad, la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión (ICD-9) , proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye epilepsia y trastornos relacionados. Estas incluyen: epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado epiléptico de estado menor, estado epiléptico de estado mayor, epilepsia parcial con deterioro de la conciencia, epilepsia parcial sin deterioro de conciencia, espasmos infantiles, epilepsia parcial continua, otras formas de epilepsia, epilepsia no especificada NOS. Como se usa en este documento, el término "epilepsia", incluye todos estos tipos y subtipos. La persona experta reconocerá que existen nomenclaturas alternativas, nosologías y sistemas de clasificación para trastornos neurológicos y psiquiátricos que incluyen, epilepsia, y que estos sistemas se involucran en el progreso científico médico. Se han usado extensivamente, varios modelos inducidos por electrochoques, como un modelo de trastorno de ataque.
Ejemplo ? Ataques inducidos por electrochoque La aplicación de estimulación eléctrica por electrodos corneales a ratones, puede inducir ataques extensores de extremidad trasera tónica. El bloqueo del ataque extensor tónico inducido por electrochoque, es considerado predictivo para fármacos, los cuales bloquean la propagación del ataque y pueden ser efectivos en prevenir varios ataques en humanos, incluyendo ataques epilépticos. El vehículo o una dosis de un fármaco de prueba se administran a grupos de 5 a 10 ratones cada uno. Treinta minutos después, se administró electrochoque (10 mA, 0.2 de duración de segundo) por electrodos transcorneales . Se registra el número de ratones que exhiben ataques extensores tónicos en cada grupo. Los datos se reportan como el porcentaje de ratones que se protegen de ataques. La nomenclatura química usada en los ejemplos y preparaciones se deriva de una o más convenciones estándares. Los expertos en la técnica reconocerán el significado técnico cuando se derivan nombres de dos o más convenciones. Los términos usados en los ejemplos y preparaciones tienen sus significados normales a menos que se designe de otro modo. Por ejemplo, "°C" se refiere a grados Celsius; "N" se refiere a normal o normalidad; "M" se refiere a molar o molaridad; "mol" se refiere a mol o moles; "mmol" se refiere a milimol o milimoles; "mmol" se refiere a micromol o micromoles; "kg" se refiere a kilogramo o kilogramos; "g" se refiere a gramo o gramos"; "mg" se refiere a microgramo o microgramos; "mg" se refiere a miligramo o miligramos; "ml" se refiere a microlitro o microlitros; "ml" se refiere a mililitro o mililitros; "1" se refiere a litro o litros; "pb" se refiere a punto de ebullición; "pf" se refiere a punto de fusión; "salmuera" se refiere a una solución acuosa saturada de cloruro de sodio; "h" o "hr" se refiere a hora u horas; "min" se refiere a minuto o minutos"; "EM" se refiere a espectrometría de masas; "RMN" se refiere a espectroscopia de resonancia magnética nuclear; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético; > "CH2CH12" o "DCM" se refiere a diclorometano; "DC" se refiere a diclorometano; "MeOH" se refiere a metanol; "NH4OH" se refiere a una solución acuosa concentrada de amoníaco; "HCl" se refiere a cloruro de hidrógeno; "MTBE" se refiere a éter metílico de ter-butílico; "DSC" se refiere a calorimetría de exploración diferencial; "DMEM" se refiere a medio de águila modificado de Dulbecco. Los cambios químicos se dan en d y se obtiene el espectro de RMN en CDC13 a menos que se indique de otro modo.
Preparación 1 Síntesis de 6- (3-hidroximetil-fenoxi) -nicotinonitrilo Se agregó alcohol 3-hidroxibencílico (0.99 g, 7.94 mmol) y carbonato de potasio (1.50 g, 10.83 mmol) a 6-cloronicotinonitrilo (1.00 g, 7.22 mmol) en dimetilacetamida (25 ml) y se agitó. Se calentó a 100°C por 4 horas. Se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 ml) . Se extrajo con éter dietílico (3 x 100 ml) . Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con NaOH ÍN (2 x 50 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se filtró y concentró bajo presión reducida para dar el producto (1.63 g, 99%): XH NMR (CDCI3) 8.49 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) , 7.95 (dd, J = 2.2 Hz, 8.7 Hz, 1H) , 7.47 (t, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.29 (s, ÍH) , 7.21 (s, ÍH), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, lH) , 7.06 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 4.77 (s, 2H) .
Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente como se describe en la Preparación 1.
Preparación 10 Síntesis de 3- (4-formil-fenoxi) -benzonitrilo Se preparó el compuesto del titulo esencialmente como se describe en la Preparación 1, sustituyendo 4-fluorobenzaldehído (0.85 ml, 8.06 mmol) por alcohol 3-hidroxibencílico y 3-hidroxibenzonitrilo (1.06 g, 8.86 mmol) por 6-cloronicotinonitrilo. Rendimiento (0.90 g, 50%); 1H NMR (CDC13) 10.01 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.58-7.52 (m, 2H) , 7.39-7.34 (m, 2H) , 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H) . Se prepararon los siguientes compuestos esencialmente como se describe en la Preparación 10 Preparación 14 Síntesis de 3- (4-hidroximetil-fenoxi) -benzonitrilo Se disolvió 3- (4-formil-fenoxi) -benzonitrilo de la Preparación 10 (0.90 g, 4.04 mmol) en metanol (15 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (0.31 g, 8.08 mmol) en tres lotes. Después de 1 hora, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. Se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con ácido clorhídrico ÍN (3 x 100 ml) . Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró a un residuo. La purificación por cromatografía instantánea usando acetato de etilo/hexanos al 10% a acetato de etilo/hexanos al 50%, como un levigante de gradiente, proporciona el producto del título (0.83 g, 91%): 1H NMR (CDC13) 7.48-7.38 (m, 4H) , 7.30-7.23 (m, 2H) , 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.75 (s, 2H) . Se prepararon los siguientes compuestos esencialmente como se describe en la Preparación 14.
Método General 1 Procedimiento General para la preparación de regioisómeros de (hidroximetil-fenilsulfañil) -benzonitrilo Se agregó 2, 2, 6, 6-tetrametil-heptano-3, 5-diona (0.250 mmol), a una solución de cloruro de cobre (I) (0.500 mmol) en N-metilpirrolidinona (0.300 M) . Se agregó carbonato de cesio (2.00 mmol), el yodobenzonitrilo apropiado (1.00 mmol), después el hidroximetiltiofenol apropiado (2.00 mmol) y se agitó por 6 horas a 130°C. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó y concentró la capa orgánica. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos, elevándose a acetato de etilo/hexanos al 50% para proporcionar el compuesto del título listado abajo.
Método General 2 Procedimiento general para la preparación de regioisómeros de (hidroximetil-bencensulfonil ) -benzonitrilos Se agregó peroximonosulfato de potasio (1.00 g, 1.66 mmol) en agua (0.5 M) a temperatura ambiente, a una solución de hidroximetilbencensulfanilbenzonitrilo apropiado (0.829 mmol) en metanol (0.2 M) a 0°C. Se agitó durante la noche y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente. Se diluyó con diclorometano y ácido clorhídrico 2N. La capa orgánica se colectó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x) . Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto del título listado abajo.
Método General 3 Procedimiento general para la preparación de regioisómeros de (hidroximetil-bencensulfonil) -benzonitrilo Se agregó peroximonosulfato de potasio (1.00 g, 0.829 mmol) en agua (0.5 M) a 0°C, a una solución de hidroximetilbencensulfanilbenzonitrilo apropiado (0.829 mmol) en metanol (0.2 M) a 0°C durante 1 minuto. La reacción se apagó después de 10 minutos con bisulfito de sodio (sal) . La mezcla se diluyó con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de sodio (3x) . Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y concentraron a sequedad. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos a acetato de etilo/hexanos al 50%, para proporcionar el compuesto del título listado abajo.
Preparación 42 Síntesis de 6- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) - fenoxi] -nicotinonitrilo Se mezcló 6- (3-hidroximetil-fenoxi) -nicotinonitrilo (1.63 g, 7.18 mmol) y 1- (2, 4-dihidroxi-3-propil-fenil) -etanona (1.33 g, 6.84 mmol) en tolueno/diclorometano 2:1 (24 ml) . Se enfrió a -20°C y se agregó tributilfosfina (2.6 ml, 10.26 mmol) por goteo. Después de agitar por 5 minutos, se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina en tres lotes. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. Se diluyó con éter dietílico (50 ml) y enfrió a 0°C. El precipitado blanco se precipitó y concentró el filtrado bajo presión reducida para dar un residuo. La purificación por cromatografía instantánea usando acetato de etilo/hexanos al 5% a acetato de etilo/hexanos al 30% como un levigante de gradiente, proporciona el compuesto del título (0.91 g, 33%): EM (m/z): 401.2 (M-l). XH NMR (CDC13) 12.78 (s, ÍH), 8.50 (s, 1H) , 7.97 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, ÍH) , 7.62 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (s, ÍH) , 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.22 (s, 2H) , 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H) , 1.62-1.53 (m, 2H) , 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .
Preparación 43 Síntesis de 2- [3- (3-hidroxi-2-metil-4-propionil-fenoximetil) - fenoxi] -isonicotinonitrilo Se mezcló trifenilfosfina soportada por polímero (2.33 mmol/g de capacidad de carga, 0.85 g, 1.99 mmol), imidazol (0.14 g, 1.99 mmol) y yodo (0.51 g, 1.99 mmol) en diclorometano (8 ml) en un vial (0.75 oz . ) Se selló y agitó por 10 minutos. Se agregó una solución de 2- (3-hidroximetil-fenoxi) -isonicotinonitrilo (0.30 g, 1.33 mmol) en diclorometano (3 ml) y se agitó por 2 horas. La resina se filtró y lavó con diclorometano (50 ml) . El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 ml) , se lavó con solución saturada de tiosulfato de sodio (2 x 25 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró y concentró para dar 2- (3-yodometil-fenoxi) -isonicotinonitrilo como un sólido amarillo (0.25 g, 53%). El sólido amarillo se mezcló (0.25 g, 0.70 mmol), 1- (2, 4-dihidroxi-3-metil-fenil) -propan-1-ona (0.14 g, 0.77 mmol) y carbonato de cesio (0.25 g, 0.77 mmol) en acetona (7 ml) . Se calentó a 50°C por 2.5 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido. Se diluyó con acetato de etilo (2.5 ml) y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un aceite. Se trituró con metanol (50 ml) y se filtró para dar un sólido. La purificación por cromatografía instantánea usando acetato de etilo/hexanos al 5% a acetato de etilo/hexanos al 20% como un levigante de gradiente, proporciona el compuesto del título (0.16 g, 60%): EM (m/z): 387.2 (M-l). 1H NMR (CDC13) 12.91 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 9.0 Hz, ÍH), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.36 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.31-7.24 (m, 2H) , 7.21 (s, ÍH) , 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.51 (d, J = 9.0 Hz, ÍH), 5.23 (s, 2H) , 3.00 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.19 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Preparación 44 Síntesis de 3- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-trifluorometil- fenoximetil) -fenoxi] -benzonitrilo Se preparó 4- (4-yodometil-fenoxi) -benzonitrilo por un procedimiento análogo descrito en la Preparación 43. Se agregó la mitad de una solución de 3- (4-yodometil-fenoxi) -benzonitrilo (470 mg, 1.4 mmol) en dimetilformamida anhidra (10 ml) a 1- (2, 4-dihidroxi-3-trifluorometil-fenil) -etanona (300 mg, 1.4 mmol) y Li2C03 (228 mg, 3.1 mmol) en dimetilformamida anhidra (18 ml), dimetilformamida. Se calentó la mezcla de reacción a 60°C y se agitó por 1 hora. Se agregó la otra mitad de la solución de 3- (4-yodometil-fenoxi) -benzonitrilo a la mezcla de reacción. Se agitó a 60°C por Ih adicional, se enfrió a temperatura ambiente, y se apagó con agua (75 ml) . La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea usando acetato de etilo/hexano al 50% como levigante para dar el compuesto del título (302 mg, 50%) . CL-EM (m/e) : 426 (M-l) . Se prepararon los siguientes compuestos, esencialmente como se describe para la Preparación 42, 43 ó 44. El método correspondiente está designado en la siguiente tabla.
Prep. Método Nombre Estructura Datos Físicos No. Químico 75 Método de 2-[3-(4-Acetil- EM (m/z): 416 Preparación 3-hidroxi-2- (M-l). 42 propil- fenoximetil)- fenilsulfanil]- benzonitrilo 76 Método de 4-[4-(4-Acetil- EM (m/z): 416 Preparación 3-hidroxi-2- (M-l). 42 propil- fenoximetil)- fenilsulfanil]- 'XX. benzonitrilo 77 Método de 3-[4-(4-Acetil- EM (m/z): 416 Preparación 3-hidroxi-2- (M-l). 42 propil- fenoximetil)- fenilsulfanil]- benzonitrilo 78 Método de 2-[3-(4-Acetil- EM (m/z): 448 Preparación 3-hidroxi-2- (M-l). 42 propil- fenoximetil)- bencensulfonil]- benzonitrilo 79 Método de 3-[3-(4-Acetil- EM (m/z): 448 Preparación 3-hidroxi-2- (M-l). 42 propil- fenoximetil)- bencensulfonil]- benzonitrilo Prep. Método Nombre Estructura Datos Físicos No. Químico 80 Método de 4-[4-(4-Acetil- EM (m/z): 448 Preparación 3-hidroxi-2- (M-l). 42 propil- fenoximetil)- bencensulfonil]- benzonitrilo 81 Método de 3-[4-(4-Acetil- EM (m/z): 448 Preparación 3-hidroxi-2- (M-l). 42 propil- fenoximetil)- bencensulfonil]- benzonitrilo $w ?J 82 Método de 4-[3-(4-Acetil- EM (m/z): 448 Preparación 3-hidroxi-2- (M-l). 42 propil- fenoximetil)- bencensulfonil]- benzonitrilo 83 Método de 3-[2-(4-Acetil- EM (m/z): 432 Preparación 3-hidroxi-2- (M-l). 42 propil- fenoximetil)- bencensulfmil]- benzonitrilo 84 Método de 2-[3-(4-Acetil- EM (m/z): 432 Preparación 3-hidroxi-2- (M-l). 42 propil- fenoximetil)- bencensulfinil]- benzonitrilo Preparación 91 Síntesis de ácido 3- (4-ciano-piridin-2-ilsulfanil) - benzoico. Se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 635 mg, 15.88 mmol) a una solución de ácido 3-mercapto-benzoico (1.11 g, 7.22 mmol) en dimetilformamida (50 ml) se enfrió a 0 °C y se agitó. Después de 10 minutos se agregó 2-cloro-isonicotinonitrilo (1.00 g, 7.22 mol) . Se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se agregó ácido clorhidrico acuoso ÍN (200 ml) . El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y hexanos para dar el compuesto del titulo como un sólido marrón (920 mg, 50%): 2H RMN (DEM0-d6) d 7.62-7.66 (m, 3H) , 7.84 (d, 1H) , 8.03-8.08 (m, 2H) , 8.62 (d, 1H) , 13.26 (bs, 1H) .
Preparación 92 Síntesis de ácido 3- (5-ciano-piridin-2-ilsulfanil) - benzoico. Se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 635 mg, 15.88 mmol) a una solución de ácido 3-mercapto-benzoico (1.11 g, 7.22 mmol) en dimetilformamida (50 ml) se enfrió a 0 °C y se agitó. Después de 10 minutos se agregó 6-cloro-nicotinonitrilo (1.00 g, 7.22 mmol). Se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se agregó ácido clorhidrico acuoso ÍN (200 ml) . El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y hexanos para dar el compuesto del titulo como un sólido marrón (1.25 g, 68%): XH RMN (DEMO-d6) d 7.22 (d, ÍH) , 7.67 (t, 1H) , 7.88 (dt, 1H) , 8.07-8.12 (m, 3H) , 8.82 (dd, 1H) , 13.30 (bs, ÍH) .
Preparación 93 Síntesis de 2- (3-hidroximetil-fenilsulfanil) - nicotinonitrilo. Se disolvió ácido 3- (3-ciano-piridin-2-ilsulfanil) -benzoico (1.50 g, 5.85 mmol) en cloruro de tionilo (50 ml) y se agitó. Se calentó a reflujo. Después de 2 horas, se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se disolvió en dioxano (100 ml) y se agregó borohidruro de sodio (2.21 g, 58.5 mmol). Se calentó a 50 °C. Después de 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua. Se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo (1.20 g, 85%): aH RMN (DEMO-d6) d 4.54 (d, 2H), 5.30 (t, ÍH) , 7.37 (dd, ÍH) , 7.43 (m, 3H) , 7.50 (m, ÍH) , 8.29 (dd, ÍH) , 8.56 (dd, 1H) .
Preparación 94 Síntesis de 2- (3-hidroximetil-fenilsulfanil) - isonicotinonitrilo . Se disolvió ácido 3- (4-ciano-piridin-2-ilsulfanil) -benzoico (920 mg, 3.59 mmol) en cloruro de tionilo (50 ml) y se agitó. Se calentó a reflujo. Después de 2 horas, se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se disolvió en dioxano (100 ml) y se agregó borohidruro de sodio (1.36 g, 35.9 mmol). Se calentó a 50 °C. Después de 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua. Se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo (378 mg, 44%): XH RMN d 4.56 (d, 2H) , 5.31 (t, ÍH) , 7.38 (m, 1H) , 7.48 (m, 3H) , 7.55 (ra, 1H) , 7.59 (dd, 1H) , 8.62 (dd, 1H) .
Preparación 95 Síntesis de 6- (3-hidroximetil-fenilsulfa il) -nicotinonitrilo. Se disolvió ácido 3- (5-ciano-piridin-2-ilsulfanil) -benzoico (1.25 g, 4.88 mmol) en cloruro de tionilo (50 ml) y se agitó. Se calentó a reflujo. Después de 2 horas, se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se disolvió en dioxano (100 ml) y se agregó borohidruro de sodio (1.85 g, 48.8 mmol). Se calentó a 50 °C. Después de 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua. Se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo (670 mg, 57%) : 1H RMN (DEMO-d6) d 4.56 (d, 2H) , 5.33 (t, ÍH) , 7.06 (d, ÍH) , 7.49 (m, 3H) , 7.57 (m, 1H) , 8.08 (dd, ÍH) , 8.82 (dd, ÍH) .
Preparación 96 Síntesis de 2- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) - fenilsulfañil] -nicotinonitrilo. El compuesto del titulo se preparó esencialmente como se describe en la Preparación 42 empleando 2- (3-hidroximetil-fenilsulfanil) -nicotinonitrilo (920 mg, 3.79 mmol). El compuesto del titulo se aisló como un sólido blanco (1.50 g, 94%): ?R RMN (DEMO-d6) d 0.81 (t, 3H) , 1.45 (sexteto, 2H) , 2.56 (t, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 5.30 (s, 2H) , 6.72 (d, ÍH) , 7.38 (dd, ÍH) , 7.54 (m, 3H) , 7.64 (m, ÍH) , 7.82 (d, 1H) , 8.30 (dd, 1H) , 8.55 (dd, 1H) , 12.84 (s, ÍH) .
Preparación 97 Síntesis de 2- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) - fenilsulfañil] -isonicotinonitrilo . El compuesto del titulo se preparó esencialmente como se describe en la Preparación 42 empleando 2- (3-hidroximetil-fenilsulfañil) -isonicotinonitrilo (378 mg, 1.56 mmol). El compuesto del titulo se aisló como un sólido blanco (380 mg, 58%): XH RMN (DEMO-d6) d 0.80 (t, 3H) , 1.44 (sexteto, 2H) , 2.57 (m, 5H) , 5.32 (s, 2H) , 6.72 (d, ÍH) , 7.41 (s, ÍH) , 7.56-7.63 (m, 4H), 7.68 (s, ÍH) , 7.82 (d, 1H) , 8.63 (d, 1H) , 12.84 (s, ÍH) .
Preparación 98 Síntesis de 6- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-pro?il-fenoximetil) - fenilsulfañil] -nicotinonitrilo. El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en la Preparación 42 empleando 6- (3-hidroximetil-fenilsulfanil) -nicotinonitrilo (650 mg, 2.68 mmol). El compuesto del título se aisló como un sólido blanco (430 mg, 38%): 1H RMN (DEMO-d6) d 0.81 (t, 3H) , 1.44 (sexteto, 2H) , 2.57 (d, 2H), 2.58 (s, 3H) , 5.33 (s, 2H) , 6.73 (d, 1H) , 7.10 (d, ÍH), 7.60 (m, 3H) , 7.70 (m, 1H) , 7.82 (d, ÍH) , 8.08 (dd, ÍH) , 8.81 (dd, 1H) , 12.84 (bs, ÍH) .
Preparación 99 Síntesis de 3- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) - fenilsulfanil] -benzonitrilo. Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.119 g, 1.04 mmol) a una solución de 3- (3-hidroximetil-fenilsulfa il) -benzonitrilo (0.250 g, 1.04 mmol) y trietilamina (0.210 g, 2.07 mmol) en diclorometano (0.2 M) . Se agitó por Ih. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida y se agregó 1- (2, -dihidroxi-3-propil-fenil) -etanona (0.201 g, 1.04 mmol). Se agregó carbonato de cesio (0.673 g, 2.07 mmol) y se agitó por lh a 60 °C. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietilico y se lavó con agua (3x) . El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos, elevándose a acetato de etilo/hexanos al 50% para levigar el compuesto del titulo (0.331 mg, 0.790 mmol, 76%): EM (m/z): 416 (M-l).
Ejemplo 1 Síntesis de 1- (4-acetil-2-hidroxi-3-propil-4-{ - [3- (1H- tetrazol-5-il) -piridin-2-iloxi] -benciloxi} -fenil) -etanona.
Se mezcló 2- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenoxi] -nicotinonitrilo (0.16 g, 0.40 mmol), clorhidrato de trietilamina (1.11 g, 8.05 mmol), azida de sodio (0.52 g, 8.05 mmol) y tolueno (6 ml) en un recipiente de presión. Se selló y se calentó a 130 °C por 6 hrs. Se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. Se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con ácido clorhídrico ÍN (3 x 50 ml) . Se secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró para dar un residuo. La purificación por cromatografía instantánea, usando ácido clorhídrico/ etanol 40:1 + ácido acético al 1% a cloroformo/metanol 20:1 + ácido acético al 1% como un levigante de gradiente, proporciona el compuesto del titulo (0.07 g, 40%): EM (m/z): 444.1 (M-l). XH NMR (DEMO-d6) 12.88 (s, ÍH), 8.57 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.38 (dd, J = 5.0 Hz, 7.4 Hz, ÍH) , 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.79 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 5.31 (s, 2H) , 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 1.57-1.47 (m, 2H) , 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . Ejemplo 2 Síntesis de 1- (2-hidroxi-3-propil-4-{3- [3- (2fí-tetrazol-5-il) - piridin-2-ilsulfañil] -benciloxi } -fenil ) -etanona .
Usando el procedimiento esencialmente como se describe para el Ejemplo 1 usando 2- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenilsulfañil] -nicotinonitrilo (350 mg, 0.836 mmol), azida de sodio (544 mg, 8.36 mmol), y clorhidrato de trietilamina (1.15 g, 8.36 mmol) se proporcionó el compuesto del título como un sólido marrón (185 mg, 48%) : 1H NMR (DEMO-d6) d 0.796 (t, 3H) , 1.45 (sextuplete, 2H) , 2.56 (t, 2H) , 2.58 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.73 (d, ÍH) , 7.38 (dd, ÍH) , 7.48 (m, 3H), 7.57 (s, ÍH), 7.82 (d, ÍH) , 8.16 (d, ÍH) , 8.44 (dd, ÍH) , 12.84 (s, ÍH) ; EM (esi negativo) m/ z 460 (m-1).
Ejemplo 3 Síntesis de 1- (2-hidroxi-3-propil-4-{3- [5- (líf-tetrazol-5-il) - piridin-2-iloxi] -benciloxi} -fenil) -etanona.
Se mezcló 6- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-pro?il-fenoximetil) -fenoxi] -nicotinonitrilo de la Preparación 42, (0.33 g, 0.83 mmol), alcohol isopropílico (5 ml) , bromuro de zinc (1.12 g, 4.98 mmol), azida de sodio (0.32 g, 4.98 mmol) y agua (5 ml) en un matraz de presión. El matraz se selló y se calentó a 130 °C en un baño de aceite por 6 hr. Se dejó enfriar a temperatura ambiente y vertió en ácido clorhidrico 1N (50 ml) . El sólido blanco se filtró y purificó por cromatografía instantánea, usando cloroformo/metanol 40:1 + ácido acético al 1% a cloroformo/metanol 20:1 + ácido acético al 1% como un levigante de gradiente para dar el compuesto del titulo (0.25 g, 68%): EM (m/z): 444.2 (M-l). 2H NMR (DEMO-d6) 12.86 (s, ÍH) , 8.80 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 8.2 Hz, ÍH), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.52 (t, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.37-7.28 (m, 3H) , 7.20 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H) , 2.63-2.55 ( , 5H) , 1.51-1.41 (m, 2H) , 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente como se describe en el Ejemplo 1, 2 ó Ejemplo 3, como se designa en la siguiente tabla.
Ejemplo 48 Síntesis de 1- (2-hidroxi-3-propil-4-{3- [4- (2i?-tetrazol-5-il) piridin-2-ilsulfanil] -benciloxi}-fenil) -etanona.
Empleando el procedimiento esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 usando 6- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenilsulfanil] -nicotinonitrilo (430 mg, 1.03 mmol), azida de sodio (668 mg, 10.3 mmol), y clorhidrato de trietilamina (1.41 g, 10.3 mmol) purificando por cromatografia de fase inversa levigando con metanol: ácido acético: agua, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blanco (77 mg, 16%): XE RMN (CD3CN) d 0.83 (t, 3H) , 1.48 (sextuplete, 2H) , 2.53 (s, 3H) , 2.60 (t, 2H) , 5.24 (s, 2H), 6.62 (d, ÍH), 7.11 (d, ÍH) , 7.56 (m, 3H) , 7.71 (m, 2H) , 8.11 (dd, ÍH), 8.96 (dd, ÍH) , 12.82 (bs, ÍH) ; EM (esi negativo) m/z 460 (m-1) .
Ejemplo 49 Síntesis de 1- (2-hidroxi-3-propil-4-{3- [4- (2.Er-tetrazol-5-il) piridin-2-ilsulfanil] -benciloxi}-fenil) -etanona.
Empleando el procedimiento esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 usando 2- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenilsulfanil] -isonicotinonitrilo (380 mg, 0.908 mmol), azida de sodio (590 mg, 9.08 mmol), y clorhidrato de trietilamina (1.25 g, 9.08 mmol), se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blanco (261 mg, 62%) : XH RMN (DMSO-de) d 0.760 (t, 3H) , 1.39 (sextuplete, 2H) , 2.52 (t, 2H), 2.56 (s, 3H), 5.32 (s, 2H) , 6.71 (d, 1H) , 7.59 ( , 4H) , 7.73 (m, 2H) , 7.79 (d, 1H) , 8.64 (d, ÍH) , 12.82 (s, ÍH) ; EM (esi negativo) m/z 460 (m-1) .
Preparación 100 Síntesis de 2-yodo-bencen-l, 3-diol. Se agregó bicarbonato de sodio (27.9 g, 333 mmol) a una solución de bencen-1, 3-diol (33.0 g, 300 mmol), y yodo (81.5 g, 321 mmol) en agua (225 ml) enfriada a 0°C y se agitó. La solución se calentó a temperatura ambiente gradualmente durante 1 hora. Se extrajo con éter dietilico, se combinaron las capas orgánicas, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco. El sólido se trituró en cloroformo (100 ml) se enfrió a -10 °C. Después de 30 minutos, se filtró el precipitado, se lavó con cloroformo frió para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (49.0 g, 69%): 2H RMN (DMSO-d6) d 6.33 (d, 2H) , 6.93 (t, ÍH) , 10.03 (s, 2H) .
Preparación 101 Síntesis de 1, 3-bis-benciloxi-2-yodo-benceno. Se agregó bromuro de bencilo (7.97 g, 46.6 mmol) a una solución de 2-yodo-bencen-l, 3-diol (5.00 g, 21.2 mmol) y carbonato de cesio (15.2 g, 46.6 mmol) en dimetilformamida (200 ml) y se agitó. Después de 18 horas, se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua (500 ml) , y se agitó. Después de 1 hora, se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua y hexanos para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blancuzco (6.30 g, 71%): ?ñ RMN (CDC13) d 5.18 (s, 4H) , 6.55 (d, 2H) , 7.19 (t, ÍH) , 7.29-7.53 (m, 10H) .
Preparación 102 Síntesis de 1, 3-bis-benciloxi-2-trifluorometil-benceno. Se agregó éster metilico del ácido difluoro-fluorosulfonil-acético (15.0 g, 78.1 mmol) a una solución de 1, 3-bis-benciloxi-2-yodo-benceno (6.50 g, 15.6 mmol), hexametilfosforamida (13.99 g, 78.1 mmol), y yoduro de cobre (3.57 g, 18.7 mmol) en dimetilformamida (50 ml) y se agitó. La reacción se calentó a 80 °C. Después de 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de amonio acuoso saturado (250 ml) y se extrajo con éter. Se combinaron las capas orgánicas, y lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografia instantánea levigando con acetato de etilo:hexanos al 20% para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite claro (4.60 g, 82%): XH RMN (CDC13) d 5.14 (s, 4H) , 6.67 (d, 2H) , 7.29-7.46 (m, 11H) .
Preparación 103 Síntesis de 1, 3-bis-benciloxi-4-bromo-2-trifluorometil- benceno. Se agregó N-bromosuccinimida (4.67 g, 26.23 mmol) a una solución de 1, 3-bis-benciloxi-2-trifluorometil-benceno (9.40 g, 26.2 mmol) en dimetilformamida (100 ml) y se agitó.
Después de 18 horas se agregó agua y se extrajo con éter dietilico. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite naranja (11.20 g, 98%): XH RMN (CD3CN) d 4.97 (2, 2H) , 5.18 (s, 2H), 6.99 (d, ÍH) , 7.33-7.55 (m, 10H) , 7.79 (d, ÍH) .
Preparación 104 Síntesis de 1- (2, 4-bis-benciloxi-3-trifluorometil-fenil) - etanona. Se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (2.93 g, 2.54 mmol) a una solución de 1, 3-bis-benciloxi-4-bromo-2-trifluorometil-benceno (11.10 g, 25.4 mmol) y tributil- (1-etoxi-vinil) -estanano (10.08 g, 27.92 mmol) en dioxano (250 ml) y se agitó. El recipiente de reacción se purgó con argón. Se calentó a 100 °C. Después de 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Se agregó ácido clorhidrico acuoso 2N (50 ml) , y tetrahidrofurano (200 ml) y se agitó. Después de 30 minutos se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografia instantánea levigando con un gradiente de acetato de etilo: hexanos al 0-20% para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite claro (6.10 g, 60%): 1H RMN (CD3CN) d 2.48 (s, 3H) , 4.89 (s, 2H) , 5.25 (s, 2H) , 7.08 (d, 1H), 7.33-7.48 (m, 10H) , 7.83 (d, ÍH) .
Preparación 105 Síntesis de 1- (2, 4-dihidroxi-3-trifluorometil-fenil) -etanona. Se agregó hidróxido de paladio en carbono al 20% (11.0 g, 15 mmol) a una solución de 1- (2, 4-bis-benciloxi-3-trifluorometil-fenil) -etanona (6.00 g, 15 mmol) en etanol (75 ml) y ciciohexeno (75 ml) y se agitó. El recipiente de reacción se purgó con argón. Se calentó a reflujo. Después de 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido gris (3.00 g, 91%): 1H RMN (CD3CN) d 2.55 (s, 3H) , 6.51 (d, ÍH) , 7.88 (d, ÍH) , 13.91 (bs, ÍH) .
Ejemplo 50 Síntesis de sal sódica de 1- (2-hidroxi-3-propil-4-{3- [3- (2H- tetrazol-5-il) -bencenosulfinil] -benciloxi} -fenil) -etanona (fenol) .
Se agregó hidruro de sodio (12.1 mg, 0.504 mmol, 95%, seco, 1.00 mmol, Aldrich Chemical Co.) a una solución de 1- (2-hidroxi-3-propil-4-{3- [3- (2#-tetrazol-5-il) -bencenosulfinil] -benciloxi} -fenil) -etanona (0.240 g, 0.504 mmol) en tetrahidrofurano (0.2 M) . El solvente se evaporó y trituró con éter dietilico. Se filtró para colectar el compuesto del titulo como el precipitado resultante (180 mg, 0.361 mmol, 72%): XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33-1.39 (m, 2H) , 2.45-2.47 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 5.07 (s, 2H), 5.77 (d, J= 9.4 Hz, ÍH) , 7.27 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.51-7.57 (m, 4H) , 7.66 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 7.82 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 8.26 (s, 1H) .. EM (m/z): 475 (M-l) .
Ejemplo 51 Síntesis de sal sódica de 1- (2-hidroxi-3-propil-4-{3- [3- (2Na- tetrazol-5-il) -bencenosulfinil] -benciloxi}-fenil) -etanona (tetrazol) .
Se agregó metóxido de sodio (1.00 mmol, 0.5 M solución en metanol) a una solución de 1- (2-hidroxi-3-propil-4-{3- [3-(2F-tetrazol-5-il) -bencenosulfinil] -benciloxi}-fenil) -etanona (0.150 g, 0.315 mmol), y se agitó por 30 min. El solvente se evaporó. Se agregó 1:10 THF/éter y el residuo se sónico. El producto sólido se filtró y colectó. Se obtuvo el compuesto del titulo (0.150 g, 0.310 mmol, 96%): XH RMN (400 MHz, DMSOde) d 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.46 (q, J = 9.9 Hz, 2H) , 2.55 (s, 3H) , 2.57 ( , 2H) , 5.32 (s, 2H) , 6.65 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.53 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 4H) , 7.71 (d, J = 7.4 Hz, ÍH), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 8.06 (m, ÍH) , 8.24 (m, ÍH) , 12.85 (s, ÍH) . EM (m/z): 475 (M-l).
Ejemplo 52 Síntesis de ácido 6- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil- fenoximetil) -fenoxi] -nicotinico.
Se mezcló 6- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenoxi] -nicotinonitrilo (, 0.14 g, 0.34 mmol), hidróxido de potasio en polvo (0.69 g, 12.20 mmol), alcohol isopropilico (1.5 ml) y agua (1.5 ml) . Se calentó a 130 °C por 8 hrs. Se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se vertió en agua (20 ml) y acidificó a pH 1 con ácido clorhidrico (37% en agua, 1 ml) . Se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron y concentraron bajo presión reducida para obtener un residuo. La purificación usando alcohol isopropilico/cloroformo al 5% hasta alcohol isopropilico/cloroformo al 10% como un levigante de gradiente proporciona el compuesto del titulo (0.02 g, 17%): EM (m/z): 420.1 (M-l). H RMN (acetona-d6) 12.94 (s, ÍH) , 8.77 (s, ÍH) , 8.40 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, ÍH) , 7.84 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.63 (s, 3H) , 1.66-1.56 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 53 Síntesis de ácido 6- [3- (3-hidroxi-2-metil-4-propionil- fenoximetil) -fenoxi] -nicotínico.
Se disolvió éster metilico del ácido 6- [3- (3-hidroxi-2-metil-4-propionil-fenoximetil) -fenoxi] -nicotínico (0.10 g, 0.24 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) . Se agregó hidróxido de litio (0.007 g, 0.29 mmol) y agua (0.5 ml) . Se agitó a temperatura ambiente por 2 hrs. Se agregó ácido clorhidrico ÍN (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron y concentraron bajo presión reducida para obtener un residuo. La purificación usando alcohol isopropílico/cloroformo al 5% a alcohol isopropílico/cloroformo al 10% como un levigante de gradiente, proporciona el compuesto del título (0.06 g, 58%): EM (m/z): 406.1 (M-l). 2H RMN (acetona-d6) 13.00 (s, 1H) , 8.76 (s, ÍH), 8.40 (dd, J = 1.7 Hz, 8.4 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.38 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.5 Hz, ÍH), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 5.36 (s, 2H) , 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H) , 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Se prepararon los siguientes ejemplos esencialmente como se describe para el Ejemplo 52 ó 53.
Ejemplo 59 Síntesis de ácido 2- [3- (4-acetil-2-carboxi-3-hidroxi- fenoximetil ) -fenoxi] -isonicotinico .
Se preparó el compuesto del titulo esencialmente como se describe para ácido 4- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-benciloxi) -bencenosulfinil] -benzoico (Ejemplo 57) empleando 2- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-trifluorometil-fenoximetil) -fenoxi] -isonicotinonitrilo. Se calentó en reactor de microondas por 35 min. a 150 °C. (33%) . CL-EM (m/e): 422 (M-l); 2H RMN (DMSO-d6) d 8.34 (1 H, d) , 8.00 (1 H, d), 7.57 (1 H, dd) , 7.48 (1 H, dd) , 7.39 (1 H, s) , 7.31 ( 1 H, d), 7.25 (1 H, s), 7.15 (1 H, m) , 6.80 (1 H, d) , 5.35 (2 H, s) , 2.52 (3 H, s) .
Preparación 106 Síntesis de S- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenil) -éster del ácido dimetil-tiocarbámico Se agitó una mezcla de 1- (2, 4-dihidroxi-3-propil-fenil) -etanona (2 g, 10.3 mmol), trietilamina (1.6 ml 11.3 mmol), y diclorometano (40 ml) a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de ditiocarbamoilo (1.27 g, 10.3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con ácido clorhidrico 1M (25 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El residuo se purificó via cromatografía en sílice levigando con hexanos a hexanos: acetato de etilo 7:3 para proporcionar 0- (4-acetil-4-hidroxi-2-propil-fenil) éster del ácido dimetíl-tiocarbámico (1.2 g, 41%), como un sólido ligeramente amarillo. El sólido amarillo se agitó en tetradecano (10 ml) a 250°C por una hora, y se purificó por cromatografia de silice levigando con hexanos a hexanos : acetato de etilo 6:4 para dar el compuesto del titulo (1.08 g, 90 %) como un sólido blanco. CLEM (m/z) 280 m-1.
Preparación 107 Síntesis de 1- (2-hidroxi-4-mercapto-3-propil-fenil) -etanona.
Se sometió a reflujo una mezcla de S- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenil) éster del ácido dimetil-tiocarbámico (1.08 g, 3.84 mmol), hidróxido de potasio (1.1 g, 19.2 mmol), etanol (25 ml) , y agua (10 ml) por 2 horas. La reacción se enfrió en un baño maría/hielo y el pH se ajustó a 2 con ácido clorhidrico acuoso 5N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml) . Los extractos se combinaron y lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título (0.76 g, 94 %) como un aceite marrón, el cual se solidificó en reposo. CLEM (m/z) 211 m-1.
Preparación 108 Síntesis de 2-fluoro-3-metoxi-fenol. una mezcla de 2-fluoroanisol (1.8 ml, 15.85 mmol), pentametildietilenetriamina (3.6 ml, 17.45 mmol) y tetrahidrofurano (10 ml) , se agitó a -78 °C. Una solución 2.5 M de n-butillitio en hexanos (7 ml, 17.45 mmol) se agregó por goteo y la solución resultante se agitó a -78 °C 2 hr. Se agregó trimetilborato (2 ml, 17.45 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 1 hr. Se agregó ácido acético (1.4 ml, 23.8 mmol) seguido por una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (1.8 ml, 17.45 mmol) y la mezcla resultante se agitó rápidamente 18 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml) . Los extractos combinados son secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y concentrados a un volumen aproximado de 10 ml. La mezcla resultante es purificada vía cromatografía en sílice levigando con hexanos a 8:1 hexanos : acetato de etilo para dar el compuesto del título (1.65 g, 73 %) como un aceite incoloro. EM ER 141 m-1.
Preparación 109 Síntesis de 1- (3-fluoro-2, 4-dihidroxi-fenil) -etanona. Una solución de 2-fluoro-3-metoxi-fenol (0.5 g, 3.53 mmol) y diclorometano se agitó a -78 °C. Una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano (3.9 ml, 3.9 mmol) se agregó lentamente y la mezcla se agitó 10 min fria, después se calentó a 0 °C y se agitó por 1 hr. La reacción se apagó con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 X 50 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El residuo resultante se combinó con dietil eterato de trifluoruro de boro (1.3 ml, 10.3 mmol) y ácido acético (0.2 ml, 3.28 mmol) y se calentó a reflujo 8 hr. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) , y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml) . Los extractos combinados son secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y concentrados a un volumen aproximado de 10 ml. La mezcla resultante se diluyó con hexanos (50 ml) , se enfrió a 0 °C, y filtró para dar el compuesto del título (310 mg, 58 %) como un sólido bronceado. EM ER 171 m+1.
Preparación 110 Síntesis de 1- (3-cloro-2, 4-dihidroxi-fenil) -etanona. Una solución de 2, 4-dihidroxiacetofenona (6 g, 39.4 mmol), hidróxido de sodio acuoso lM (41.4 ml, 41.4 mmol) y agua (200 ml) se agitó a temperatura ambiente. Una solución acuosa 1.6M de hipoclorito de sodio (32 ml) se agregó durante un periodo de 1 hr. La solución marrón oscura resultante se agitó 18 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajustó a un pH de 2-3 con ácido clorhídrico acuoso concentrado. La suspensión resultante se filtró y se lavó con agua (4 X 100 ml) . El sólido filtrado se secó bajo vacio a 45 °C por 2.5 días para dar el compuesto del título (4.8 g, 65 %) como un sólido marrón. CLEM 1 187 m+.
Preparación 111 Síntesis de 1- (3-cloro-2, 4-dihidroxi-fenil) -propan-1-ona. Se preparó el compuesto del titulo, en una manera similar a 1- (3-cloro-2, 4-dihidroxi-fenil) -etanona (Preparación 111) empleando 2, -dihidroxipropiofenona para dar 4.5 g, 37 % de un sólido blancuzco. CLEM 1 201 m+.
Preparación 112 Síntesis de 1- [2-hidroxi-4- (4-nitro-benciloxi) -3-propil- fenil] -etanona. A 2' , 4' -dihidroxi-3' -propil acetofenona (3.0 g, 15.4 mmol) y 4-nitrobromuro de bencilo (3.6 g, 17 mmol) en acetona (62 ml) , se agregó K2C03 (3.2 g, 23 mmol) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo por lh y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con agua (5 x 70 ml) , y secó para dar el compuesto del titulo (4.8 g, 94%). CL-EM (m/z): 328 (M-l).
Preparación 113 Síntesis de 1- [4- (4-amino-benciloxi) -2-hidroxi-3-propil- fenil] -etanona . A 1- [2-hidroxi-4- (4-nitro-benciloxi) -3-propil-fenil] -etanona (1.0 g, 3.0 mmol) en tetrahidrofurano (13 ml) se agregó ácido clorhidrico concentrado (2.7 ml) y dihidrato de cloruro estanoso (2.2 g, 9.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apagó en NH4C1 acuoso saturado (100 ml) . La emulsión resultante se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma cruda (980 mg, ) . CL-EM (m/z): 298 (M-l).
Preparación 114 Síntesis de 1- (2, 6-dihidroxi-bifenil-3-il) -etanona. A una solución de 1- (2, 4-dihidroxi-3-yodo-fenil) -etanona (1.0 g, 3.59 mmol; 581938, puede ser preparada como se describe en G. Batu y R. Stevenson, J. Org. Chem . 1979, 44, 3948) en tetrahidrofurano/agua (15 ml/ 3 ml) a temperatura ambiente, se agregó ácido fenil borónico (0.877 g, 7.19 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (0.088 g, 0.107 mmol), y monohidrato hidróxido de cesio (1.81 g, 10.8 mmol). Después de agitar por 15 horas, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celita®, se lavó con acetato de etilo. El residuo se diluyó con 30 ml de ácido clorhidrico ÍN y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con salmuera; secadas sobre sulfato de magnesio; filtradas y concentradas bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografia instantánea, levigando con acetato de etilo/hexanos al 30% para dar el compuesto del titulo como un sólido incoloro: EM (m/z) 228 (M+) ; XH RMN (DMSO-de) d 13.1 (s, ÍH) , 10.6 (bs, 1H) , 7.81 (d, J = 8.8 Hz, ÍH), 7.41-7.28 (m, 5H) , 6.61 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 2.58 (s, 3H) ; Rf = 0.58 en acetato de etilo/hexanos al 40%.
Preparación 115 Síntesis de 1- (4 '-fluoro-2, 6-dihidroxi-bifenil-3-il) -etanona El compuesto del titulo se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 119 usando ácido 4-fluorofenilborónico: espectro de masa (m/e): 245 (M-l); 1H RMN (acetona-de) d 13.2 (s, ÍH) , 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.44-7.40 (m, 2H) , 7.18-7.13 (m, 2H) , 6.61 (d J = 8.8 Hz, ÍH) , 2.60 (s, 3H) ; Rf = 0.40 en acetato de etilo/hexanos al 40%.
Preparación 116 Síntesis de (6-bromo-piridin-2-il) -metanol. Se agregó n-butil litio (16.2 ml, 2.5 M en hexanos, 40.5 mmol) por goteo a una solución de 2, 6-dibromopiridina (8.00 g, 33.8 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a -78°C. Después de agitar 30 minutos se agregó dimetilformamida (12.3 g, 169 mmol) vía jeringa. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente, después se vertió en una solución de borohidruro de sodio (17.85 g, 338 mmol) en etanol (50 ml) a -10°C. Después de 10 minutos, se removió el baño enfriante. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se agregó agua y ácido clorhídrido 1N (desprendimiento de gas) , se agregó solución saturada de bicarbonato de sodio hasta que la mezcla es neutralizada. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en éter dietílico y se agregó un exceso de cloruro de hidrógeno (2N en éter dietilico) . La fase orgánica se decantó y se agregó solución saturada de bicarbonato de sodio al residuo. Se extrajo con acetato de etilo (3 x) , se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (2.73 g, 14.5 mmol) : EM (m/z) : 189 (M+l) .
Preparación 117 Síntesis de 1- [4- (6-bromo-piridin-2-ilmetoxi) -2-hidroxi-3- propil-fenil] -etanona . Se combinó (6-bromo-piridin-2-il) -metanol (1.00 g, 5.32 mmol), 1- (2, 4-dihidroxi-3-propil-fenil) -etanona (1.033 g, 5.32 mmol) y tri-n-butilfosfina (1.46 ml, 5.85 mmol, Aldrich Chemical Co.) en tetrahidrofurano (5.3 ml) , se agregó 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina (1.48 g, 5.85 mmol, Aldrich Chemical Co.). Después de 12 horas a temperatura ambiente, se agregó éter dietílico (forma precipitado blanco) y filtró, se colectó el líquido y los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia instantánea para obtener el compuesto del titulo como un sólido blanco (854 mg, 2.35 mmol): EM (m/z): 286 (M-Br+1) . Se preparó el siguiente compuesto esencialmente por el método de la Preparación 117.
Ejemplo 60 Síntesis de ácido 3- [6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil- fenoximetil) -piridin-2-ilsulfa il] -benzoico .
A una solución de ácido 3-mercaptobenzoico (361 mg, 2.35 mmol) en dimetilformamida (15 ml) se agregó hidruro de sodio (23 mg, 9.38 mmol) a 0°C, se agitó 10 min. Se agregó l-[4-(6-bromo-piridin-2-ilmetoxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona (854 mg, 2.35 mmol), se calentó a 100°C por 6 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se agregó éter dietílico, se colectó el precipitado rojo resultante por filtración (290 mg) . La purificación del residuo por CL preparativa (se inyectan 110 mg) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (50 mg, 0.12 mmol): aH RMN (d6-DMS0) d 0.88 (t, 3H) , 1.50 (q, 2H) , 2.55 (s, 3 H), 2.61 (m, 2H) , 5.25 (s, 2H) , 6.65 (d, ÍH) , 6.97 (d, ÍH), 7.26 (d, ÍH) , 7.62 (t, ÍH) , 7.76 (m, ÍH) , 7.83 (m, 1H), 8.02 (m, 1H) , 8.07 (m, 1H) , 12.85 (s, ÍH) , 13.25 (br s, ÍH); EM (m/z): 436 (M-l). Se preparó el siguiente compuesto esencialmente por el método del Ejemplo 60.
Preparación 119 Síntesis de éster metílico del ácido 3- (5-hidroximetil- piridin-3-ilsulfanil) -benzoico. Se disolvió cloruro de S-bromo-S-hidroximetil-piridinio1 [Kelly, T. R., Howard, H. R., Koe, K., Sarges, R. J. Med.
Chem. 1985, 28, 1368-1371 ] (1.00 g, 4.45 mmol) en bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo tres veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, condensaron para proporcionar (5-bromo-piridin-3-il) -metanol. Se empleó el procedimiento general 1 del método usando (5-bromo-piridin-3-il) -metanol (832 mg) y éster metilico del ácido 3-mercapto-benzoico (1.50 g, 8.91 mmol). La purificación por columna SCX, leviga con compuesto diclorometano, después diclorometano/MeOH 1:1, después diclorometano/MeOH 1:1, 10% NH3, leviga en el amoníaco, para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite marrón oscuro (380 mg, 1.38 mmol): EM (m/z): 276 (M+l) . Se preparó el siguiente compuesto esencialmente por el método de la Preparación 119.
Preparación 121 Síntesis de éster metílico del ácido 3- [5- (4-acetil-3- hidroxi-2-propil-fenoximetil) -piridin-3-ilsulfanil] -benzoico. Usando el procedimiento esencialmente de la Preparación 117 usando éster metilico del ácido 3- (5-hidroximetil-piridin-3-ilsulfañil) -benzoico (370 mg, 1.34 mmol), l-(2,4-dihidroxi-3-propil-fenil)-etanona (261 mg, 1.34 mmol), se proporcionó el compuesto del titulo como un aceite incoloro (379 mg, 0.84 mmol): EM (m/z): 452 (M+l). Se prepararon los siguientes compuestos esencialmente por el método de la Preparación 121.
Ejemplo 62 Síntesis de ácido 3- [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil- fenoximetil) -piridin-3-ilsulfa il] -benzoico.
Se disolvió éster metilico del ácido 3- [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -piridin-3-ilsulfañil] -benzoico (379 mg, 0.84 mmol) en metanol (2 ml) y agua (0.5 ml) . Se agregó solución acuosa de hidróxido de litio 2N (0.42 ml, 0.84 mmol). Después de 12 horas, se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en ácido clorhidrico 4N en dioxano. Se agregó agua hasta formar un precipitado blanco, y se colectó por filtración. Se trituró en acetato de etilo, después metanol. El compuesto del título se colectó por filtración como un sólido blanco (317 mg, 0.73 mmol) : 1H RMN (de-DMSO) d 0.76 (t, 3H) , 1.37 (m, 2H) , 2.47 (m, 2H) , 2.58 (s, 3 H), 5.30 (s, 2H), 6.70 (d, 1H) , 7.52 (t, ÍH) , 7.63 (m, ÍH) , 7.77 (m, 1H) , 7.80 (m, ÍH) , 7.86 (m, 1H) , 7.90 (d, ÍH) , 8.60 (m, 2H) , 12.83 (s, ÍH) , 13.21 (br s, 1H) ; EM (m/z): 438 (M+l) . Se preparó el siguiente compuesto esencialmente por el método del Ejemplo 62.
Preparación 124 Síntesis de 1- [4- (6-cloro-piridin-3-ilmetoxi) -2-hidroxi-3- propil-fenil] -etanona Se agregó 5-clorometil-2-cloropiridina (4.12 g, 25.4 mmol) a una solución de 1- (2, 4-dihidroxi-3-propil-fenil) -etanona (4.94 g, 25.4 mmol) en dimetilformamida (40 ml) . Después de 10 minutos, se agregó carbonato de potasio (5.27 g, 38.1 mmol) y carbonato de cesio (8.28 g, 25.4 mmol). Se agitó a temperatura ambiente por una hora, y después se calentó a 70°C por 2 horas. Se enfrió, dividió entre acetato de etilo (300 ml) y agua (300 ml) . Se lavó dos veces con agua, salmuera, se secó y concentró. Se disolvió el sólido crudo en diclorometano, y se agregó hexano (~70 ml) lentamente. Se trituró y filtró para proporcionar el compuesto del título como un polvo naranja (2.95 g, 36%): 1H RMN (CDC13) d 0.94 (t, 3H), 1.55 (hexteto, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 2.67 (t, 2H), 5.14 (s, 2H) , 6.47 (d, 1H) , 7.38 (d, ÍH) , 7.60 (d, 1H), 7.73 (d, ÍH), 8.47 (s, ÍH) , 12.75 (s, ÍH) .
Ejemplo 64 Síntesis de ácido 3- [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil- fenoximetil) -piridin-2-ilsulfañil] -benzoico Se disolvió ácido 3-mercapto-benzoico (482 mg, 3.13 mmol, comercialmente disponible) en dimetilformamida (20 ml) a 0°C. Se agregó hidruro de sodio lavado (300 mg) , y se agitó por 10 minutos. Se agregó 1- [4- ( 6-cloro-piridin-3-ilmetoxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona (1.00 g, 3.13 mmol) . Se agitó a temperatura ambiente por 2 horas; después se agitó a 65°C por 2 horas y finalmente se agitó a 120°C durante la noche. Se diluyó en acetato de etilo, y se lavó con agua dos veces. La capa orgánica se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2N a pH 3. Se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó y concentró para proporcionar 620 mg de un sólido rojo crudo. El residuo se purificó vía cromatografía, levigando con hexano: acetato de etilo 1 : 1 para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo ligeramente amarillo (120 mg) : XH RMN (DMSO-de) d 0.84 (s, 3H), 1.44 (hexteto, 2H) , 2.55 (t, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 5.24 (s, 2H), 6.74 (d, ÍH) , 7.14 (d, ÍH) , 7.63 (t, ÍH) , 7.75 (d, ÍH), 7.81-7.84 (m, 2H) , 8.02 (d, 1H) , 8.05 (s, ÍH) , 8.51 (s, ÍH) , 12.84 (s, ÍH) , 13.21 (bs, ÍH) ; EM (modo APCI-neg) ml z (intensidad reí) 436 (100) .
Preparación 125 Síntesis de 1- [2-hidroxi-4- (3-nitro-benciloxi) -3-propil- fenil] -etanona Se agregó 3-bromometil nitrobenceno (10.00 g, 46.3 mmol) a una solución de 1- (2, 4-dihidroxi-3-propil-fenil) -etanona (8.99 g, 46.3 mmol) en dimetilformamida (60 ml) . Después de 10 minutos, se agregó carbonato de potasio (9.60 g, 69.4 mmol) y carbonato de cesio (15.08 g, 46.3 mmol). Se agitó a temperatura ambiente por una hora, después se calentó a 70°C por 1.5 horas. Se enfrió y se agregó agua (250 ml) . Se trituró por 15 minutos. Se filtró. El sólido se lavó con agua varias veces, y después se lavó con hexanos. Se secó para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo blancuzco/ligeramente gris (12.9 g, 85%): aH RMN (DMSO-d6) d 0.91 (t, 3H) , 1.52 (m, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 2.63 (m, 2H) , 5.42 (s, 2H), 6.72 (d, 1H) , 7.73 (t, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.21 (d, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 12.88 (bs, 1H) . Se preparó el siguiente compuesto esencialmente por el método de la Preparación 125.
Preparación 127 Síntesis de 1- [4- (3-amino-benciloxi) -2-hidroxi-3-propil- fenil] -etanona Se agregó zinc (21.6 g, 331 mmol) lentamente a una solución de 1- [2-hidroxi-4- (3-nitro-benciloxi) -3-propil-fenil] -etanona (10.9 g, 6.07 mmol) en ácido acético helado (120 ml) . Se agitó la mezcla por 3 horas. Se diluyó con diclorometano (600 ml) . La mezcla de reacción se filtró a través de celita. La almohadilla de celita se lavó varias veces con diclorometano. Se concentraron los filtrados combinados. El residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (9.75 g, 98%): R RMN (CDC13) d 0.96 (t, 3H), 1.58 (hexteto, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 2.71 (t, 2H) , 5.07 (s, 2H), 6.46 (d, 1H) , 6.62 (d, ÍH) , 6.71 (s, ÍH), 6.78 (d, ÍH), 7.16 (t, ÍH) , 7.54 (d, ÍH) , 12.75 (s, 1H) .
Se preparó el siguiente compuesto esencialmente por el método de la Preparación 127.
Preparación 129 Síntesis de éster metílico del ácido 3- [3- (4-acetil-3- hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenilamino] -benzoico Se combinó 1- [4- (3-amino-benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona (500 mg, 1.67 mmol), éster metílico del ácido 3-bromo-benzoico (326 mg, 1.52 mmol) y carbonato de cesio (693 mg, 2.13 mmol) en tolueno (25 ml) y se agitó. El recipiente de reacción se purgó con argón. Se agregó BINAP [rac-2,2'-Bis(difenil-fosfino)-l,l'-binaftil] (142 mg, 0.228 mmol), y acetato de paladio (34 mg, 0.152 mmol). El recipiente de reacción se purgó con argón. Se calentó a 100 °C. Después de 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó ácido cítrico acuoso al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron a sequedad. Se purificó el residuo resultante por cromatografía instantánea levigando con acetato de etilo: hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (280 mg, 43%): XH RMN (DMSO-d6) d 0.81 (t, 3H) , 1.46 (sexteto, 2H) , 2.57 (m, 5H) , 3.82 (s, 3H) , 5.23 (s, 2H) , 6.71 (d, ÍH), 6.95 (d, ÍH) , 7.01 (d, 1H) , 7.19 (m, ÍH) , 7.28-7.41 (m, 4H) , 7.65 (m, ÍH) , 7.81 (d, ÍH) , 8.49 (bs, ÍH) , 12.84 (s, 1H) .
Preparación 130 Síntesis de éster metílico del ácido 5- [3- (4-acetil-3- hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenilamino] -nicotínico Se combinó 1- [4- (3-amino-benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona (500 mg, 1.67 mmol), éster metilico del ácido 5-bromo-nicotínico (328 mg, 1.52 mmol) y carbonato de cesio (693 mg, 2.13 mmol) en tolueno (25 ml) y se agitó. El recipiente de reacción se purgó con Argón. Se agregó BINAP [rac-2,2'-Bis(difenil-fosfino)-l,l'-binaftil] (142 mg, 0.228 mmol), y acetato de paladio (34 mg, 0.152 mmol). El recipiente de reacción se purgó con argón. Se calentó a 100 °C. Después de 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó ácido cítrico acuoso al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea levigando con acetato de etilo :hexanos para proporcionar a sólido amarillo (250 mg, 38%) i1!! RMN (DMSO-d6) d 0.81 (t, 3H) , 1.46 (sexteto, 2H) , 2.57 (m, 5H), 3.86 (s, 3H) , 5.25 (s, 2H) , 6.72 (d, 1H) , 7.03 (d, 1H), 7.08 (d, 1H) , 7.24 (bs, ÍH) , 7.35 (t, ÍH) , 8.54 (dd, 1H) , 8.69 (bs, 1H) , 12.84 (s, ÍH) .
Ejemplo 65 Síntesis de ácido 3- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil- fenoximetil) -fenilamino] -benzoico Se agregó hidróxido de litio acuoso 1M (3.23 ml, 3.23 mmol) a una solución de éster metilico del ácido 3- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenilamino] -benzoico (280 mg, 0.646 mmol) en isopropanol (25 ml) y se agitó. Se calentó a 80 °C. Después de 1 hora, se vertió la reacción en ácido clorhídrico acuoso ÍN (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron a sequedad. Se purificó el residuo resultante por trituración (éter ¡hexanos) , para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (200 mg, 74%): XH RMN (DMSO-d6) d 0.81 (t, 3H), 1.46 (sextuplete, 2H) , 2.58 (m, 5H) , 5.23 (s, 2H) , 6.71 (d, ÍH) , 6.94 (d, ÍH) , 7.02 (d, ÍH) , 7.19 (s, 1H) , 7.29 (m, 3H), 7.40 (d, 1H) , 7.65 (s, ÍH) , 7.81 (d, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 12.73-12.92 (bs, 1H) , 12.84 (s, 1H) ; EM (esi negativo) m/z (intensidad reí) 418 (100) .
Ejemplo 66 Síntesis de 5- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) - fenilamino] -nicotinato de sodio Se agregó hidróxido de litio acuoso ÍM (2.88 ml, 2.88 mmol) a una solución de éster metilico del ácido 5- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenilamino] -nicotínico (250 mg, 0.575 mmol) en isopropanol (10 ml) : tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó. Se calentó a 80 °C. Después de 1 hora, se vertió la reacción en agua (50 ml) y se lavó con éter ter- butil metílico. Se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2N, y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron a sequedad. Se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo (10 ml) , y se agregó una solución de hexanoato de etilo sódico (83 mg, 0.499 mmol) en acetato de etilo (5 ml) . Después de 30 minutos, se filtró el precipitado resultante para proporcionar el producto del titulo como un sólido blanco (77 mg, 30%) : 1H RMN (Metanol) d 0.88 (t, 3H) , 1.54 (sextuplete, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.67 (t, 2H) , 3.64 (s, ÍH) , 5.19 (s, 2H) , 6.66 (d, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.11 (dd, ÍH) , 7.25 (s, 1H) , 7.31 (t, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 8.05 (m, 1H), 8.28 (d, ÍH) , 8.52 (d, ÍH) ; EM (esi negativo) ml (intensidad reí) 419 (100) .
Ejemplo 67 Síntesis de ácido 2- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil- fenoximetil) -fenilamino] -nicotínico .
Se calentó una mezcla de ácido 2-cloro-nicotínico (132 mg, 0.835 mmol) y 1- [4- (3-amino-benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona (250 mg, 0.835 mmol) a 130 °C. Después de 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y purificó vía cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexanos) para dar un residuo el cual se purificó además por cromatografía de fase inversa (metanol: ácido acético: agua) , para proporcionar el producto del título como un sólido amarillo (32 mg, 9%) : 1H RMN (DMSO-de) d 0.88 (t, 3H) , 1.51 (sexteto, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 2.63 (t, 2H), 5.27 (s, 2H) , 6.73 (d, ÍH) , 6.87 (dd, ÍH) , 7.06 (d, ÍH), 7.34 (t, ÍH) , 7.67 (d, ÍH) , 7.81 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H), 8.26 (dd, ÍH) , 8.36 (dd, ÍH) , 10.66 (bs, 1H) , 12.85 (s, 1H) , 13.63 (bs, ÍH) ; EM (esi negativo) m/z (intensidad reí) 419 (100) .
Preparación 131 Síntesis de éster metílico del ácido 2- [3- (4-acetil-3- hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenilamino] -isonicotínico Se combinó 1- [4- (3-amino-benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona (500 mg, 1.67 mmol), éster metílico del ácido 2-cloro-isonicotínico (287 mg, 1.67 mmol) y carbonato de cesio (762 mg, 2.34 mmol) en tolueno (25 ml) y se agitó. El recipiente de reacción se purgó con argón. Se agregó 2- (biciclohexilfosfino) bifenilo (234 mg, 0.668 mmol), y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (153 mg, 0.167 mmol). El recipiente de reacción se purgó con argón. Se calentó a 110 °C. Después de 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó éter dietílico (25 ml) y se filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida a sequedad. Se purificó el residuo resultante por cromatografia instantánea levigando con acetato de etilo: hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (282 mg, 39%) : 1H RMN (DMSO-de) d 0.86 (t, 3H) , 1.52 (sexteto, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 2.63 (t, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 5.25 (bs, 2H) , 6.72 (d, 1H) , 6.99 (d, ÍH), 7.14 (d, 1H) , 7.31 (t, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.80 (d, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) , 8.29 (d, ÍH) , 9.43 (s, 1H) , 12.85 (s, 1H) .
Ejemplo 68 Síntesis de ácido 2- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil- fenoximetil) -fenilamino] -isonicotinico Se agregó hidróxido de litio acuoso ÍM (2.14 ml, 2.14 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 2— [3— (4— acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenilamino] -isonicotínico (282 mg, 0.649 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) :agua (20 ml) y se agitó. Se calentó a 80 °C. Después de 1 hora, se vertió la reacción en ácido clorhídrico acuoso ÍN (50 ml) y se filtró el precipitado resultante para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (59 mg, 22%): XH RMN (DMSO-d6) d 0.86 (t, 3H) , 1.52 (sexteto, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 2.63 (t, 2H) , 5.25 (s, 2H) , 6.72 (d, ÍH) , 6.99 (d, ÍH), 7.13 (d, ÍH) , 7.30 (t, ÍH) , 7.37 (s, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.80 (d, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) , 8.28 (d, 1H) , 9.37 (s, ÍH), 12.85 (s, ÍH) , 13.44 (bs, ÍH) ; EM (esi negativo) m/z (intensidad reí) 419 (100) .
Ejemplo 69 Síntesis de ácido 2- [3- ( 4-acetil-3-hidroxi-2~propil- fenoximetil ) -fenilamino] -nicotínico Se calentó una mezcla de ácido 6-cloro-piridina-2-carboxilico (263 mg, 1.67 mmol) y 1- [4- (3-amino-benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona (500 mg, 1.67 mmol) a 130 °C. Después de 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente. Se purificó el residuo resultante por cromatografia de fase inversa (metanol: ácido acético: agua) , para proporcionar el producto del título como un sólido amarillo (75 mg, 11%) : 1H RMN (DMSO-d6) d 0.84 (t, 3H) , 1.48 (sexteto, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 2.60 (t, 2H) , 5.22 (s, 2H) , 6.73 (d, ÍH) , 6.99 (d, 1H) , 7.03 (d, ÍH), 7.31 (t, ÍH) , 7.43 (d, 1H) , 7.70 (t, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 7.79 (d, ÍH), 7.89 (d, ÍH) , 9.34 (s, 1H) , 12.84 (s, ÍH) , 12.89 (bs, ÍH) ; EM (esi negativo) m/z (intensidad reí) 419 (100) .
Preparación 132 Síntesis de 3- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) - fenilamino] -benzonitrilo Se combinó 1- [4- (3-amino-benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona (1.65g, 5.51 mmol), 3-bromo-benzonitrilo (912 mg, 5.01 mmol), carbonato de cesio (2.29 g, 7.01 mmol), y 18-corona-6 (132 mg, 0.501 mmol) en tolueno (25 ml) y se agitó. El recipiente de reacción se purgó con argón. Se agregó BINAP [rac-2,2'-Bis(difenil-fosfino)-l,l'-binaftil] (468 mg, 0.752 mmol), y acetato de paladio (112 mg, 0.501 mmol). El recipiente de reacción se purgó con argón. Se calentó a 100 °C por 18 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó ácido cítrico acuoso al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron a sequedad. Se purificó el residuo resultante por cromatografía instantánea levigando con acetato de etilo: hexanos al 30% para proporcionar un aceite amarillo (1.36g, 68%) : '"'H RMN (CDC13) d 0.92 (t, 3H), 1.56 (sexteto, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.69 (t, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.86 (bs, ÍH) , 6.49 (d, ÍH) , 7.06 (m, 2H) , 7.15-7.21 (m, 3H) , 7.27-7.37 (m, 3H) , 7.59 (d, 1H) , 12.75 (s, 1H) .
Preparación 133 Síntesis de 4- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) - fenilamino] -benzonitrilo Se combinó 1- [4- (3-amino-benciloxi) -2-hidroxi-3-propil-fenil] -etanona (l.OOg, 3.34 mmol), 4-bromo-benzonitrilo (553 mg, 3.03 mmol), carbonato de cesio (1.39 g, 4.25 mmol), y 18-corona-6 (80 mg, 0.304 mmol) en tolueno (25 ml) y se agitó. El recipiente de reacción se purgó con argón. Se agregó BINAP [rac-2,2'-Bis(difenil-fosfino)-l,l'-binaftil] (284 mg, 0.456 mmol), y acetato de paladio (68 mg, 0.304 mmol). El recipiente de reacción se purgó con argón. Se calentó a 100 °C. Después de 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó ácido cítrico acuoso al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron a sequedad. Se purificó el residuo resultante por cromatografia instantánea levigando con acetato de etilo: hexanos al 30% para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (760 mg, 63%) : XH RMN (CDC13) d 0.92 (t, 3H), 1.58 (sexteto, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.69 (t, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 6.07 (bs, 1H) , 6.47 (d, ÍH) , 6.98 (d, 2H) , 7.13 (t, 2H), 7.23 (m, ÍH) , 7.38 (t, ÍH) , 7.49 (d, 2H) , 7.58 (d, ÍH), 12.75 (s, ÍH) .
Ejemplo 69 Síntesis de 1- (2-hidroxi-3-propil-4-{3- [3- (2H-tetrazol-5-il) fenilamino] -benciloxi} -fenil) -etanona .
Usando el procedimiento general para formación de tetrazol (método de Et3NHCl) del Ejemplo 1 usando 3- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenilamino] -benzonitrilo (1.36 g, 3.39 mmol), azida de sodio (662 mg, 10.2 mmol), y clorhidrato de trietilamina (1.40 g, 10.2 mmol) , se proporcionó el producto del título como un sólido amarillo (313 mg, 21%): aH RMN (DMSO-d6) d 0.791 (t, 3H) , 1.43 (sextuplete, 2H) , 2.57 (m, 5H) , 5.24 (s, 2H) , 6.72 (d, 1H) , 6.98 (d, ÍH), 7.08 (d, ÍH) , 7.24 (m, 2H) , 7.32 (t, ÍH) , 7.44 (m, 2H), 7.79 (m, 2H) , 8.55 (s, 1H) , 12.84 (s, 1H) ; EM (esi negativo) m/z (intensidad reí) 442 (100) .
Ejemplo 70 Síntesis de 1- (2-hidroxi-3-propil-4-{3- [4- (2H-tetrazol-5-il) - fenilamino] -benciloxi } -fenil) -etanona Usando el procedimiento general para formación de tetrazol (método de Et3NHCl) del Ejemplo 1 usando 4- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenilamino] -benzonitrilo (380 mg, 0.949 mmol), azida de sodio (308 mg, 4.74 mmol), y clorhidrato de trietilamina (653 mg, 4.74 mmol) , se proporcionó el producto del título como un sólido blanco (120 mg, 29%): XH RMN (DMS0-d6) d 0.785 (t, 3H) , 1.44 (sextuplete, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 2.55 (t, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 6.68 (d, 1H), 6.97 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 7.15 (d, 2H) , 7.24 (s, ÍH), 7.29 (t, ÍH) , 7.76 (d, ÍH) , 7.82 (d, 2H) , 8.69 (s, 1H) , 12.80 (s, 1H) ; EM (esi negativo) ml z (intensidad reí) 442 (100) .
Preparación 134 Síntesis de 1- [4- (4-bromometil-benciloxi) -3-cloro-2-hidroxi- fenil] -etanona Se combinó 1- (3-cloro-2, 4-dihidroxi-fenil) -etanona (6.00 g, 32.2 mmol) y 1, 4-bis-bromometil-benceno (8.48 g, 31.2 mmol) y carbonato de potasio (4.44 g, 32.2 mmol) en acetona (400 ml) y se calentó a reflujo. Después de 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se agregó ácido clorhídrico al 10% (300 ml) . Se filtró para colectar y triturar el sólido resultante en 1:1 éter/hexanos . Se purificó por cromatografía en columna, levigando con tetrahidrofurano/hexanos al 40% para obtener 1- [4- (4-bromometil-benciloxi) -3-cloro-2-hidroxi- fenil] -etanona (3.00 g, 8.12 mmol) como un sólido blanco. EM (m/z) : 368.9 (M-l) .
Preparación 135 Síntesis de 1- (3-bromo-fenil) -3-dimetilamino-propenona. Se combinó 1- (3-bromo-fenil) -etanona (10 g, 50.2 mmol) y dimetilformamida dimetilacetal (60 g, 502 mmol) en un tubo sellado, se calentó a 150 °C por 12 horas. Se enfrió la solución y se evaporó el exceso de dimetilformamida dimetilacetal. El residuo se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (3.05 g, 12.0 mmol) como un sólido blanco. EM (m/z): 254.1 (M) .
Preparación 136 Síntesis de 4- (3-bromo-fenil) -pirimidin-2-ol Se combinó 1- (3-bromo-fenil) -3-dimetilamino-propenona (3.00 g, 11.8 mmol), urea (544 mg, 11.8 mmol), etóxido de sodio (4.00 g, 21% en peso en etanol) y etanol (24 ml) y se calentó a 150 °C en un tubo sellado durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en ácido clorhídrico al 1% (50 ml) . Se colectó el sólido blanco por filtración para obtener 4- (3-Bromo-fenil) -pirimidin-2-ol (2.60 g, 10.4 mmol). EM (m/z): 251.2 (M+l).
Preparación 137 Síntesis de 4- [3- (5, 5-dimetil- [1, 3, 2] dioxaborinan-2-il) - fenil] -pirimidin-2-ol Se combinó 4- (3-bromo-fenil) -pirimidin-2-ol (1.50 g, 5.97 mmol), bis (neopentil glicolato) diboro (1.62 g, 7.17 mmol), Pd(dppf)Cl2 (505 mg, 0.597 mmol) y acetato de potasio (1.76 g, 17.9 mmol) en un matraz purgado (N2) , se agregó DMSO seco (50 ml) y se sumergió en un baño a 80°C. Se calentó durante la noche, después se vertió en ácido clorhidrico al 1% (100 ml) . Neutralizó con bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo, se secó, filtró y condensó para proporcionar 4- [3- (5, 5-dimetil- [1,3, 2] dioxaborinan-2-il) -fenil] -pirimidin-2-ol (300 mg) como un sólido marrón. EM (m/z): 173.1 (M-C5H?0BO2+l) .
Preparación 138 Síntesis de 4- (3-bromo-fenil) -pirimidin-2-ilamina Se combinó 1- (3-bromo-fenil) -3-dimetilamino-propenona (3.00 g, 11.8 mmol) y cloruro de guanidinio (1.12 g, 11.8 mmol) , etóxido de sodio (5 ml, 21% en peso solución en etanol), EtOH absoluto (24 ml) y se calentó a reflujo durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en ácido clorhidrico al 1% (200 ml) . Se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y condensó para proporcionar 4- (3-bromo-fenil) -pirimidin-2-ilamina (930 mg, 3.72 mmol) como un sólido blanco. EM (m/z): 250.2 (M) .
Preparación 139 Síntesis de 4- [3- (5, 5-dimetil- [1, 3, 2] dioxaborinan-2-il) - fenil] -pirimidin-2-ilamina Se preparó el compuesto del titulo esencialmente como se describe para la Preparación 137 usando 4- (3-bromo-fenil) -pirimidin-2-ilamina (2.00 g, 8.00 mmol). El compuesto del título se aisló (1.71 g, 6.04 mmol) como un sólido marrón. EM (m/z) : 216.2 (M-C5H8+1) .
Preparación 140 Síntesis de 3- (tetrahidro-piran-2-iloximetil) -benzonitrilo Se agregó ácido p-toluen sulfónico (2.11 g, 12.2 mmol) a una solución de 3-hidroximetil-benzonitrilo (16.30 g, 122.4 mmol) y 3, 4-dihidro-2i?-piran (51.5 g, 612 mmol) en diclorometano (500 ml) y se agitó. Después de 90 minutos, se vertió la reacción en bicarbonato de sodio saturado, los orgánicos se removieron, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron para dar un aceite marrón oscuro. El residuo se purificó por cromatografía instantánea levigando con un gradiente de acetato de etilo:hexanos al 10-15% para proporcionar el producto del título como un aceite claro (16.20 g, 61%): XH RMN (CDC13) d 1.53-1.91 (m, 6H) , 3.56 (m, 1H), 3.88 (m, 1H) , 4.53 (d, 1H) , 4.72 (t, ÍH) , 4.81 (d, ÍH) , 7.45 (t, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.69 (s, ÍH) .
Preparación 141 Síntesis de 3- [3- (tetrahidro-piran-2-iloximetil) -fenil] — H— [1,2,4] oxadiazol-5-ona Se agregó 50% hidroxilamina acuosa al 50% (9.73 g, 147 mmol) por goteo a una solución sometida a reflujo de 3- (tetrahidro-piran-2-iloximetil) -benzonitrilo (8.00 g, 36.8 mmol) en isopropanol (0.1 M) . Después de 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. Se disolvió el residuo en dioxano (0.1 M) . Se agregó carbonildiimidazol (7.16 g, 44.2 mmol) y se calentó a 110°C. Después de 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. Se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto del titulo como un sólido blanco (9.10g, 89%): XH RMN (CDC13) d 1.53-1.95 (m, 6H) , 3.59 (m, ÍH) , 3.93 (m, ÍH) , 4.58 (d, ÍH) , 4.77 (t, ÍH), 4.88 (d, 1H), 7.52 (t, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.71 (d, ÍH) , 7.82 (s, 1H) , 11.16 (bs, 1H) .
Preparación 142 Síntesis de 3- (3-hidroximetil-fenil) -AH- [1, 2, 4] oxadiazol-5- ona. Se agregó ácido clorhídrico al 10% (100 ml) a una solución de 3- [3- (tetrahidro-piran-2-iloximetil) -fenil] -AH- [1, 2, 4] oxadiazol-5-ona (4.50 g, 16.3 mmol) en tetrahidrofurano (0.1 M) y se agitó. Después de 18 horas, se vertió la reacción en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (3.10 g, 99%): XH RMN (DMSO-d6) d 4.57 (s, 2H) , 7.55 (m, 2H) , 7.67 (dt, ÍH), 7.81 (m, 1H) , 12.95 (bs, 1H) .
Preparación 143 Síntesis de 3- (5-oxo-4, 5-dihidro- [1,2, 4] oxadiazol-3-il) - benzaldehido. Se agregó cromato de cloro y piridinio (5.22 g, 24.2 mmol) a una solución de 3- (3-hidroximetil-fenil) -AH-[1,2, 4]oxadiazol-5-ona (3.10 g, 16.1 mmol) en tetrahidrofurano: diclorometano (125 ml:125ml) y se agitó.
Después de 4 horas se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea levigando con acetato de etilo: hexanos ¡ácido acético (50% : 50%: 0.1%) , para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (2.20 g, 72%): XH RMN (DMSO-d6) d 7.83 (t, ÍH), 8.10-8.17 ( , 2H) , 8.35 ( , ÍH) , 10.09 (s, 1H) , 13.15 (bs, ÍH) .
Preparación 144 Síntesis de 1- [2-hidroxi-4- (4-yodo-benciloxi) -3-propil- fenil] -etanona . Se agregó l-bromometil-4-yodo-benceno (10.00 g, 33.7 mmol) a una solución de 1- (2, 4-dihidroxi-3-propil-fenil) -etanona (6.54 g, 33.7 mmol) y carbonato de cesio (13.2 g, 40.4 mmol) en acetona (500 ml) y se agitó. Después de 48 horas, se vertió la reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea levigando con un gradiente de acetato de etilo:hexanos para proporcionar el producto del título como un sólido amarillo (7.20 g, 52%): XH RMN (CDC13) d 0.95 (t, 3H), 1.56 (sexteto, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.69 (t, 2H) , 5.09 (s, 2H), 6.43 (d, ÍH) , 7.15 (d, 2H) , 7.57 (d, ÍH) , 7.73 (d, 2H), 12.74 (s, ÍH) .
Preparación 145 Síntesis de 1- (4-yodo-benciloxi) -2-propil-3- trimetilsilaniloxi-4- (1-trimetilsilaniloxi-vinil) -benceno Se agregó hexametildisilazida de litio (solución ÍM en tetrahidrofurano, 5.36 ml, 5.36 mmol) a una solución de l-[2-hidroxi-4- (4-yodo-benciloxi) -3-propil-fenil] -etanona (1.00 g, 2.44 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) enfriada a -78 °C. Después de 1 hora, se agregó cloruro de trimetilsililo (794 mg, 7.31 mmol). Después de 1 hora, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se vertió la reacción en bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron. Se secó en alto vacío durante la noche para proporcionar el producto del titulo como un aceite amarillo oscuro (1.35 g, 99%): XH RMN (CDC13) d 0.16 (s, 9H) , 0.23 (s, 9H) , 0.94 (t, 3H) , 1.52 (sexteto, 2H) , 2.60 (t, 2H) , 4.49 (s, ÍH) , 4.53 (s, 1H), 4.99 (s, 2H) , 6.49 (d, ÍH) , 7.10 (d, ÍH) , 7.17 (d, 2H) , 7.71 (d, 2H) .
Preparación 146 Síntesis de 1- [3-cloro-2-hidroxi-4- (4-yodo-benciloxi) -fenil] - etanona. Se agregó l-bromometil-4-yodo-benceno (10.00 g, 33.7 mmol) a una solución de 1- (3-cloro-2, 4-dihidroxi-fenil) -etanona (7.92 g, 42.4 mmol) y carbonato de cesio (16.6 g, 50.9 mmol) en dimetilformamida (250 ml) y se agitó. Después de 18 horas, se vertió la reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con NaOH 2N. Se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea levigando con un gradiente de acetato de etilo: hexanos para proporcionar el producto del título como un sólido marrón (4.00 g, 23%): 2H RMN (DMSO-d6) d 2.62 (s, 3H) , 5.33 (s, 2H) , 6.87 (d, ÍH) , 7.27 (d, 2H) , 7.78 (d, 2H) , 7.94 (d, 1H) , 13.13 (s, ÍH) .
Preparación 147 Síntesis de 2-cloro-l- (4-yodo-benciloxi) -3- trimetilsilaniloxi-4- (1-trimetilsilaniloxi-vinil) -benceno Se agregó hexametildisilazida de sodio (solución 1M en tetrahidrofurano, 21.9 ml, 21.9 mmol) a una solución de l-[3-cloro-2-hidroxi-4- (4-yodo-benciloxi) -fenil] -etanona (4.00 g, 9.94 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) enfriada a -78 °C. Después de 1 hora, se agregó cloruro de trimetilsililo (3.24 g, 29.8 mmol). Después de 1 hora, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se vertió la reacción en bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron. Se secó en vacio durante la noche para proporcionar el producto del título como un aceite amarillo oscuro (5.30 g, 98%): 1H RMN (CDCls) d 0.21 (s, 9H) , 0.28 (s, 9H) , 4.55 (s, ÍH) , 4.79 (s, 1H), 5.08 (s, 2H) , 6.56 (d, ÍH) , 7.22 (m, 3H) , 7.71 (d, 2H) .
Preparación 148 Síntesis de 3- ( ter-Jbutil-dimetil-silaniloximetil) - benzonitrilo Se agregó ter-jbutil-cloro-dimetil-silano (11.9 g, 78.9 mmol) a una solución de 3-Hidroximetil-benzonitrilo (10.00 g, 75.10 mmol) e imidazol (6.14 g, 90.1 mmol) en diclorometano (1 L) y se agitó. Después de 18 horas, se vertió la reacción en ácido clorhidrico al 1%. La capa orgánica se removió, se secó con sulfato de sodio, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto del título como un aceite amarillo claro (18.5 g, 99%): aH RMN (CDC13) d 0.12 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 4.75 (s, 2H) , 7.43 (t, ÍH) , 7.53 (d, 2H) , 7.63 (s, ÍH) .
Preparación 149 Síntesis de [3- (2-oxo-2, 3-dihidro-2?4- [1, 2, 3, 5] oxatiadiazol-4-il) -fenil] -metanol Se agregó hidroxilamina (solución acuosa al 50%, 5.34 g, 80.8 mmol) por goteo a una solución sometida a reflujo de 3-( ter-foutil-dimetil-silaniloximetil) -benzonitrilo (5.00 g, 20.2 mmol) en isopropanol (0.1 M) . Después de 2 horas, se concentró la reacción bajo presión reducida y formó azeótropo con tolueno. Se agregó diclorometano (0.1 M) y piridina (1.92 g, 24.3 mmol) y se enfrió la reacción a -78 °C. Se agregó cloruro de tionilo (2.64 g, 22.2 mmol) via jeringa. Después de 4 horas, la reacción se calentó a temperatura ambiente. Se concentró la reacción bajo presión reducida. Se agregó tetrahidrofurano (0.1 M) y ácido clorhidrico al 10% (0.1 M) y se agitó. Después de 18 horas, se agregó salmuera y se extrajo con alcohol isopropilico al 25% : diclorometano al 75%. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto del titulo como un sólido amarillo (3.90 g, 91%): XH RMN (DMSO-d6) d 4.63 (s, 2H) , 5.42 (bs, ÍH) , 7.59 ( , 2H) , 7.75 (dt, ÍH) , 7.88 (s, ÍH) , 12.23 (bs, ÍH) .
Preparación 150 Síntesis de 1- [3-cloro-2-hidroxi-4- (3-yodo-benciloxi) -fenil] - etanona Se agregó trifenilfosfina (13.6 g, 51.7 mmol) y DIAD (10.5 g, 51.7 mmol) a una solución de (3-yodo-fenil) -metanol (11.0 g, 47.0 mmol) y 1- (3-cloro-2, 4-dihidroxifenil) -etanona (8.77 g, 47.0 mmol) en diclorometano: tetrahidrofurano (250 ml:250 ml) y se agitó. Después de 18 horas, se concentró la reacción y se cargó directamente en sílice. El residuo se purificó por cromatografia instantánea levigando con acetona ¡hexanos para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (12.2 g, 64%): 2H RMN (DMSO-d6) d 2.62 (s, 3H) , 5.34 (s, 2H) , 6.88 (d, ÍH) , 7.23 (t, ÍH) , 7.48 (d, ÍH) , 7.72 (d, 1H), 7.87 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 13.14 (s, 1H) .
Preparación 151 Síntesis de 2-cloro-l- (3-yodo-benciloxi) -3- trimetilsilaniloxi-4- (1-trimetilsilaniloxi-vinil) -benceno Se agregó hexametildisilazida de sodio (solución ÍM en tetrahidrofurano, 20.2 ml, 20.2 mmol) a una solución de l-[3-cloro-2-hidroxi-4- (4-yodo-benciloxi) -fenil] -etanona (3.70 g, 9.19 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) enfriada a -78 °C. Después de 1 hora, se agregó cloruro de trimetilsililo (3.00 g, 27.6 mmol). Después de 1 hora, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se vertió la reacción en bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron. Se secó en alto vacío durante la noche para proporcionar el producto del título como un aceite amarillo oscuro (5.0 g, 99%): XH RMN (CDC13) d 0.21 (s, 9H) , 0.28 (s, 9H) , 4.55 (d, 1H), 4.79 (d, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 6.56 (d, 1H) , 7.12 (t, ÍH) , 7.24 (d, 1H), 7.42 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) .
Preparación 152 Síntesis de 2-hidroximetil-isonicotinonitrilo Se agregó persulfato de amonio (70.1 g, 307 mmol) a una solución de isonicotinonitrilo (16.00 g, 154 mmol) en metanol: agua: ácido sulfúrico (275 ml:135 ml:ll ml) . Se calentó la solución a reflujo. Después de 24 horas, se vertió la reacción sobre hielo y neutralizó con hidróxido de amonio (70 ml) . La solución se extrajo con cloroformo (3x600 ml) . Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea levigando con acetona: diclorometano (1:6), para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (5.86 g, 28%): XH RMN (CDC13) d 3.17 (t, ÍH) , 4.84 (d, ÍH) , 7.45 ( , 1H) , 7.58 (s, ÍH) , 8.74 (d, ÍH) .
Preparación 153 Síntesis de 5- (3- (hidroximetil) feniltio) nicotinonitrilo Se agregó K2C03 (6.91 g, 50.0 mmol) a una solución de (3-mercaptofenil) metanol (2.94 g, 21.0 mmol) y 5-bromonicotinonitrilo (3.66 g, 20.0 mmol) en DMA (100 ml) . Se calentó la mezcla a 110 °C por 2 h. Se enfrió a temperatura ambiente. Se diluyó con acetato de etilo. Se filtró. El residuo se lavó con acetato de etilo. Se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se filtró. Se concentró para proporcionar el compuesto del título (4.80 g, quant.): XR RMN (CDC13) d 2.20 (t, J - 5.5 Hz, 1 H) , 4.74 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.38-7.44 (m, 3 H) , 7.52-7.53 (m, 1 H) , 7.62 (dd, J = 2.0, 2.3 Hz, 1 H) , 8.62 (dd, J= 2.0, 2.3 Hz, 2 H).
Preparación 154 Síntesis de 5- (4- (hidroximetil) feniltio) nicotinonitrilo Usando el método de la Preparación 153 usando (4-mercaptofenil) metanol (4.42 g, 31.5 mmol) y 5-bromonicotinonitrilo (5.49 g, 30.0 mmol), se proporcionó el compuesto del título (3.60 g, 50%): XR RMN (CDC13) d 1.92 (t, J= 5.9 Hz, 1 H) , 4.77 (d, J = 5.9 Hz, 2 H) , 7.48 (q, J= 8.2 Hz, 4 H), 7.58 (t, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.61 (dd, J = 2.0, 3.1 Hz, 2 H) .
Preparación 155 Síntesis de 5- (3- (hidroximetil) feniltio) picolinonitrilo Se agregó NaHC03 (12.0 g, 143 mmol) a una solución de (3-mercaptofenil) metanol (10.0 g, 71.3 mmol) y 5-bromopicolinonitrilo (13.0 g, 71.3 mmol) en DMF. Se calentó la mezcla durante la noche. Se diluyó con acetato de etilo.
La mezcla se lavó con agua. Se secó, filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título (10.1 g, 59%) (Solidifica después del reposo) . EM (APCI-pos) m/z (intensidad reí) : 243 (M+H, 100%) .
Preparación 156 Síntesis de 5- (4- (hidroximetil) feniltio) picolinonitrilo Usando el método de la Preparación 155 usando (4-mercaptofenil) metanol (10.0 g, 71.3 mmol) y 5- bromopicolinonitrilo (13.0 g, 71.3 mmol), se proporcionó el compuesto del título (4.90 g, 28%).): 243 (M+H, 100%).
Preparación 157 Síntesis de 6- (3- (hidroximetil) feniltio) nicotinonitrilo. Usando el método de la Preparación 155 usando (3-mercaptofenil)metanol (10.0 g, 71.3 mmol) y 6-cloronicotinonitrilo (19.8 g, 142.7 mmol), se proporcionó el compuesto del titulo (13.1 g, 76%): 243 (M+H, 100%).
Preparación 158 Síntesis de 2- (3- (hidroximetil) feniltio) isonicotinonitrilo Usando el método de la Preparación 155 usando (3-mercaptofenil) metanol (6.00 g, 42.8 mmol) y 2-cloroisonicotinonitrilo (5.65 g, 40.8 mmol), se proporcionó el compuesto del título (6.22 g, 63%): 243 (M+H, 100%).
Preparación 159 Síntesis de 6- (4- (hidroximetil) feniltio) isonicotinonitrilo Usando el método de la Preparación 155 usando (4-mercaptofenil) metanol (6.00 g, 42.8 mmol) y 6-cloronicotinonitrilo (5.65 g, 40.8 mmol), se proporcionó el compuesto del titulo (7.24 g, 73%): 243 (M+H, 100%).
Preparación 160 Síntesis de 5- (3- { (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi) metil) feniltio) -nicotinonitrilo Se agregó trifenilfosfina (5.24 g, 20.0 mmol) y diisopropilazodicarboxilato (4.04 g, 20.0 mmol) a una solución de 5- (3- (hidroximetil) feniltio) nicotinonitrilo (4.84 g, 20.0 mmol) y 1- (2, 4-dihidroxi-3-metilfenil) etanona (3.32 g, 20.0 mmol) en THF (100 ml) . Se agitó la reacción por 24 h. La reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de silice levigando con una mezcla de acetato de etilo y hexanos (15:85 a 20:80) para dar un sólido blancuzco. El sólido recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y hexanos para proporcionar el compuesto del título (3.94 g, 50%): X RMN (CDC13) d 2.14 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 5.18 (s, 2 H) , 6.44 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.46-7.49 (m, 3 H) , 7.52 (s, 1 H) , 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.62-7.63 (m, 1 H) , 8.63-8.64 (m, 2 H) , 12.78 (s, 1 H) .
Preparación 161 Síntesis de 5- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) metil) feniltio) -nicotinonitrilo.
Usando el método de la Preparación 160 usando 5- (3- (hidroximetil) feniltio) nicotinonitrilo (3.90 g, 16.1 mmol) y 1- (2, 4-dihidroxi-3-propilfenil) etanona (3.13 g, 16.1 mmol), se proporcionó el compuesto del título (4.80 g, 71%): 1H RMN (CDC13) d 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) , 1.50-1.59 ( , 2 H) , 2.57 (s, 3 H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2 H) , 5.18 (s, 2 H) , 6.43 (d, J= 9.0 Hz, 1 H) , 7.44-7.49 (m, 3 H) , 7.53 (s, 1 H) , 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.62 (dd, J= 1.6, 2.3 Hz, 1 H) , 8.63 (dd, J = 1.6, 2.3 Hz, 2 H) , 12.75 (s, 1 H) .
Preparación 162 Síntesis de 5- (3- ( (4-acetil-2-etil-3- hidroxifenoxi) etil) feniltio) -nicotinonitrilo Usando el método de la Preparación 160 usando 5- (3-(hidroximetil) feniltio) nicotinonitrilo (3.90 g, 16.1 mmol) y 1- (3-etil-2, 4-dihidroxifenil) etanona (2.90 g, 16.1 mmol), se proporcionó el compuesto del título (2.20 g, 34%) : 1H RMN (CDCI3) d 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) , 2.57 (s, 3 H) , 2.71 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.18 (s, 2 H) , 6.43 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.44-7.49 (m, 3 H) , 7.51 (s, 1 H) , 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.63 (dd, J = 2.0, 2.3 Hz, 1 H) , 8.64 (t, J = 2.0 Hz, 2 H) , 12.75 (s, 1 H) .
Preparación 163 Síntesis de 5- (4- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi) metil) feniltio) -nicotinonitrilo Usando el método de la Preparación 160 usando 5- (4- (hidroximetil) feniltio) icotinonitrilo (1.20 g, 4.95 mmol) y 1- (2, 4-dihidroxi-3-metilfenil) etanona (0.86 g, 5.20 mmol), se proporcionó el compuesto del título (787 mg, 41%) : -"? RMN (de-DMSO) d 2.06 (s, 3 H) , 2.58 (s, 3 H) , 5.30 (s, 2 H) , 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.51-7.55 (m, 4 H) , 7.81 (d, J= 9.0 Hz, 1 H) , 8.23 (t, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 2 H) , 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 12.85 (s, 1 H) .
Preparación 164 Síntesis de 5- (4- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi) metil) feniltio) -nicotinonitrilo Usando el método de la Preparación 160 usando 5- (4- (hidroximetil) feniltio) nicotinonitrilo (1.20 g, 4.95 mmol) y 1- (2, 4-dihidroxi-3-propilfenil) etanona (1.01 g, 5.20 mmol), se proporcionó el compuesto del título. EM (APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 417 (M-H, 100%) .
Preparación 165 Síntesis de 5- (4- ( (4-acetil-2-etil-3- hidroxifenoxi) metil) feniltio) -nicotinonitrilo Usando el método de la Preparación 160 usando 5- (4-(hidroximetil) feniltio) nicotinonitrilo (1.20 g, 4.95 mmol) y 1- (3-etil-2, -dihidroxifenil) etanona (937 mg, 5.20 mmol), se proporcionó el compuesto del titulo (750 mg, 37%) : 1H RMN (CDC13) d 1.15 (t, J = 7.64 Hz, 3 H) , 2.57 (s, 3 H) , 2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 5.22 (s, 2 H) , 6.47 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , ), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.63 (dd, J = 2.0, 2.3 Hz, 1 H) , 8.64 (t, J = 2.0 Hz, 2 H) , 12.75 (s, 1 H) .
Preparación 166 Síntesis de 5- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi) metil) feniltio) picolinonitrilo.
Se agregó trifenilfosfina (1.84 g, 7.02 mmol) y diisopropilazodicarboxilato (1.42 g, 7.02 mmol) a una solución de 5- (3- (hidroximetil) feniltio) picolinonitrilo (1.70 g, 7.02 mmol) y 1- (2, 4-dihidroxi-3-metilfenil) etanona (1.17 g, 7.02 mmol) en THF (35.1 ml) . Se agitó a durante la noche. Se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua y salmuera. Se secó, filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título (2.00 g, 73%). Se usó como tal. EM (APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 390 (M+H, 100%) .
Preparación 167 Síntesis de 5- (3- ( (4-acetil-2-etil-3- hidroxifenoxi) metil) feniltio) picolinonitrilo Usando el método de la Preparación 166 usando 5- (3- (hidroximetil) feniltio) picolinonitrilo (1.70 g, 7.02 mmol) y 1- (3-etil-2, -dihidroxifenil) etanona (1.26 g, 7.02 mmol), se proporcionó el compuesto del titulo (2.20 g, 78%). EM (APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 403 (M-H, 100%) .
Preparación 168 Síntesis de 5- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi) metil) feniltio) picolinonitrilo Usando el método de la Preparación 166 usando 5- (3- (hidroximetil) feniltio) picolinonitrilo (1.70 g, 7.02 mmol) y 1- (2, -dihidroxi-3-propilfenil) etanona (1.36 g, 7.02 mmol), se proporcionó el compuesto del título (1.25 g, 43%). EM (APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 417 (M-H, 100%).
Preparación 169 Síntesis de 5- (4- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi) etil) feniltio) picolinonitrilo Usando el método de la Preparación 166 usando 5- (4- (hidroximetil) feniltio) picolinonitrilo (1.90 g, 7.84 mmol) y 1- (2, -dihidroxi-3-metilfenil) etanona (1.30 g, 7.84 mmol), se proporcionó el compuesto del título (1.98 g, 65%). EM (APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 389 (M-H, 100%) .
Preparación 170 Síntesis de 6- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi) metil) feniltio) icotinonitrilo Usando el método de la Preparación 166 usando 6- (3- (hidroximetil) feniltio) nicotinonitrilo (1.25 g, 5.15 mmol) y 1- (2, 4-dihidroxi-3-propilfenll) etanona (1.00 g, 5.15 mmol), se proporcionó el compuesto del título (3.00 g) . EM (APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 417 (M-H, 100%) .
Preparación 171 Síntesis de 6- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi) metil) feniltio) nicotinonitrilo Usando el método de la Preparación 166 usando 6- (3- (hidroximetil) feniltio) nicotinonitrilo (1.46 g, 6.02 mmol) y 1- (2, 4-dihidroxi-3-metilfenil) etanona (1.00 g, 6.02 mmol), se proporcionó el compuesto del título (3.00 g) . EM (APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 389 (M-H, 100%) .
Preparación 172 Síntesis de 2- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi) metil) feniltio) isonicotinonitrilo Usando el método de la Preparación 166 usando 2- (3-(hidroximetil) feniltio) isonicotinonitrilo (1.46 g, 6.02 mmol) y 1- (2, 4-dihidroxi-3-metilfenil) etanona (1.00 g, 6.02 mmol), se proporcionó el compuesto del título (1.22 g, 52%). EM (APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 389 (M-H, 100%) .
Preparación 173 Síntesis de 2- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi)metil) feniltio) isonicotinonitrilo Usando el método de la Preparación 166 usando 2- (3- (hidroximetil) feniltio) isonicotinonitrilo (1.25 g, 5.15 ramol) y 1- (2, 4-dihidroxi-3-propilfenil) etanona (1.00 g, 5.15 mmol), se proporcionó el compuesto del título (1.75 g, 81%). EM (APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 417 (M-H, 100%) .
Preparación 174 Síntesis de 6- (3- ( (4-acetil-2-etil-3- hidroxifenoxi) metil) feniltio) isonicotinonitrilo Usando el método de la Preparación 166 usando 6- (3-(hidroximetil) feniltio) isonicotinonitrilo (1.35 g, 5.56 mmol) y 1- (3-etil-2, -dihidroxifenil) etanona (1.00 g, 5.56 mmol), se proporcionó el compuesto del título (1.80 g, 80%). EM (APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 403 (M-H, 100%) .
Preparación 175 Síntesis de 6- (4- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi) metil) feniltio) isonicotinonitrilo Usando el método de la Preparación 166 usando 6- (4-(hidroximetil) feniltio) isonicotinonitrilo (1.10 g, 4.54 mmol) y 1- (2, 4-dihidroxi-3-metilfenil) etanona (754 mg, 4.54 mmol), se proporcionó el compuesto del título (1.23 g, 69%) . EM (APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 389 (M-H, 100%) .
Preparación 176 Síntesis de 6- (4- ( (4-acetil-2-etil-3- hidroxifenoxi)metil) feniltio) isonicotinonitrilo Usando el método de la Preparación 166 usando 6- (4- (hidroximetil) feniltio) isonicotinonitrilo (1.10 g, 4.54 mmol) y 1- (3-etil-2, 4-dihidroxifenil) etanona (818 mg, 4.54 mmol), se proporcionó el compuesto del título (1.84 g, quant.). EM (APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 403 (M-H, 100%) .
Preparación 177 Síntesis de 6- (4- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi) metil) feniltio) isonicotinonitrilo Usando el método de la Preparación 166 usando 6- (4-(hidroximetil) feniltio) isonicotinonitrilo (1.00 g, 4.13 mmol) y 1- (3-etil-2, 4-dihidroxifenil) etanona (802 mg, 4.13 mmol), se proporcionó el compuesto del titulo (1.50 g, 87%). EM (APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 417 (M-H, 100%) .
Ejemplo 71 Síntesis de 5- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi) metil) feniltio) nicotinico ácido t Nro?H Se agregó monohidrato de LiOH (1.29 g, 30.7 mmol) a una solución de 5- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2-metilfenoxi) metil) feniltio) nicotinonitrilo (1.20 g, 3.07 mmol) en una mezcla de dioxano (30 ml) y agua (15 ml) . Se calentó la mezcla a reflujo por 2.5 h. Se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó 17 ml de solución acuosa de ácido clorhidrico 2.0 M (pH 2-3). Se extrajo con EtOAc. Se secó, filtró y concentró. Se agregó EtOAc (30 ml) y CH2C12 (15 ral) al sólido blanco. Se sónico por 2 min. Se filtró para proporcionar el compuesto del título (1.25 g, 99%): 1H RMN (de-DMSO) d 1.96 (s, 3 H) , 2.58 (s, 3 H) , 5.26 (s, 2 H) , 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.42-7.50 (m, 4 H) , 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.06 (t, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.74 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.95 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) , 12.83 (s, 1 H) , 13.62 (s, 1 H) ; EM (modo APCI-neg) m/z (intensidad reí): 408 (M-H, 100%).
Ejemplo 72 Síntesis de ácido 5- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi)metil) feniltio) nicotínico Usando el método del Ejemplo 71 usando 5- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)metil) feniltio) nicotinonitrilo (1.29 g, 3.08 mmol), se proporcionó el compuesto del título (1.35 g, quant.): XH RMN (CDC13) d 0.91 (t, J= 7.4 Hz, 3 H) , 1.48-1.58 (m, 2 H) , 2.55 (s, 3 H) , 2.65 (t, J= 7.6 Hz, 2 H) , 5.15 (s, 2 H) , 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.39-7.42 (m, 3 H) , 7.46 (s, 1 H), 7.56 (d, J= 9.0 Hz, 1 H) , 8.22 (dd, J = 2.0, 2.3 Hz, 1 H) , 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 12.73 (s, 1 H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 436 (M-H, 100%) .
Ejemplo 73 Síntesis de ácido 5- (3- ( (4-acetil-2-etil-3- hidroxifenoxi) metil) feniltio) nicotínico Usando el método del Ejemplo 71 usando 5- (3- ( (4-acetil- 2-etil-3-hidroxifenoxi) metil) feniltio) nicotinonitrilo (1.02 g, 2.52 mmol), se proporcionó el compuesto del título (1.04 g, 97%): R RMN (CDC13) d 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) , 2.56 (s, 3 H) , 2.69 (q, J = 7.4 Hz, 2 H) , 5.15 (s, 2 H) , 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.39-7.42 (m, 3 H) , 7.44 (s, 1 H) , 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J= 2.0, 2.3 Hz, 1 H) , 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 9.09 (d, J= 2.0 Hz, 1 H) , 12.73 (s, 1 H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 422 (M-H, 100%) .
Ejemplo 74 Síntesis de ácido 5- (4- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi)metil) feniltio) nicotínico Usando el método del Ejemplo 71 usando 5- (4- ( (4-acetil-3-hidroxi-2-metilfenoxi)metil) feniltio) nicotinonitrilo (787 mg, 2.02 mmol), se proporcionó el compuesto del título (790 mg, 96%): XH RMN (d6-DMSO) d 2.05 (s, 3 H) , 2.58 (s, 3 H) , 5.30 (s, 2 H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.50-7.55 (m, 4 H) , 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 8.02 (dd, J = 2.0, 2.3 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 12.85 (s, 1 H) , 13.61 (s, 1 H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 408 (M-H, 100%) .
Ejemplo 75 Síntesis de ácido 5- (4- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi) metil) feniltio) nicotínico Usando el método del Ejemplo 71 usando 5- (4- ( (4-acetil- 3-hidroxi-2-propilfenoxi) metil) feniltio) nicotinonitrilo (2.0 g) , se proporcionó el compuesto del título (134 mg, 6% (durante 2 etapas)): X RMN (CDC13) d 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.53-1.63 (m, 2 H) , 2.56 (s, 3 H) , 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.17 (s, 2 H) , 6.46 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.45 (q, J = 8.6 Hz, 4 H) , 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 8.22 (dd, J = 2.0, 2.3 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 12.75 (s, 1 H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 436 (M-H, 100%) . Ejemplo 76 Síntesis de ácido 5- (4- ( (4-acetil-2-etil-3- hidroxifenoxi) metil) feniltio) nicotínico Usando el método del Ejemplo 71 usando 5- (4- ( (4-acetil- 2-etil-3-hidroxifenoxi) metil) feniltio) nicotinonitrilo (750 mg, 1.85 mmol), se proporcionó el compuesto del titulo (350 mg, 45%): XH RMN (d6-DMSO) d 1.04 (t, J= 7.4 Hz, 3 H) , 2.58 (s, 3 H) , 2.62 (q, J = 7.4 Hz, 2 H) , 5.30 (s, 2 H) , 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.52 (s, 4 H) , 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 8.03 (dd, J = 2.0, 2.3 Hz, 1 H) , 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 12.84 (s, 1 H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 422 (M-H, 100%) .
Ejemplo 77 Síntesis de ácido 5- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi) metil) feniltio) picolínico Usando el método del Ejemplo 71 usando 5- (3- ( (4-acetil- 3-hidroxi-2-metilfenoxi) metil) feniltio) picolinonitrilo (2.70 g, 6.92 mmol), se proporcionó el compuesto del título (mg, %) : XH RMN (de-DMSO) d 1.98 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 5.27 (s, 2H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.41 (m, ÍH) , 7.48 (m, 3H) , 7.73 (m, ÍH) , 7.80 (d, J= 9.0 Hz, ÍH) , 7.94 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 8.48 (s, 1H) , 12.85 (s, 1H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 408 (M-H, 100%) .
Ejemplo 78 Síntesis de ácido 5- (3- ( (4-acetil-2-etil-3- hidroxifenoxi) metil) feniltio) picolinico Usando el método del Ejemplo 71 usando 5- (3- ( (4-acetil-2-etil-3-hidroxifenoxi) metil) feniltio) picolinonitrilo (2.8 g, 6.9 mmol), se proporcionó el compuesto del título (2.11 g, 72 %) : H RMN (de-DMSO) d 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H) , 2.54 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 5.29 (s, 2H) , 6.68 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.50-7.53 (m, 4H) , 7.72 (m, ÍH) , 7.80 (d, J= 9.0 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 12.83 (s, ÍH) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí): 422 (M-H, 100%) .
Ejemplo 79 Síntesis de ácido 5- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi) metil) feniltio) picolinico Usando el método del Ejemplo 71 usando 5- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) metil) feniltio) picolinonitrilo (2.90 g, 6.93 mmol), se proporcionó el compuesto del título (1.97 g, 65%): XH RMN (d6-DMSO) d 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.46-1.37 (m, 2H) , 2.53-2.55 (m, 2H) 2.58 (s, 3H) , 5.28 (s, 2H) , 6.69 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.44-7.56 (m, 4H) , 7.71 (m, 1H) , 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 12.84 (s, ÍH) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 436 (M-H, 100%) .
Ejemplo 80 Síntesis de ácido 5- (4- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi)metil) feniltio) picolínico Usando el método del Ejemplo 71 usando 5- (4- ( (4-acetil-3-hidroxi-2-metilfenoxi) -metil) feniltio) picolinonitrilo (3.0 g, 7.7 mmol), se proporcionó el compuesto del título (2.25 g, 72%): 1H RMN (d6-DMSO) d 2.06 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 5.32 (s, 2H) , 6.74 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.56 (s, 4H) , 7.70 (m, 1H) , 7.82 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.97 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 8.52 (m 1H) , 12.85 (s, ÍH) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí): 408 (M-H, 100%) .
Ejemplo 81 Síntesis de ácido 6- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi) metil) feniltio) nicotínico Usando el método del Ejemplo 71 usando 6- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) metil) feniltio) nicotinonitrilo (2.16 g, 5.15 mmol), se proporcionó el compuesto del titulo (700 mg, 31%): XH RMN (d6-DMSO) d 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.46 (q, J = 9.9 Hz, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 5.30 (s, 2H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.57 (s, 3H) , 7.61 (m, 1H) , 7.68 (s, ÍH) , 7.99 (q, J = 6.9 Hz, ÍH), 8.82 (s, 1H) , 13.8 (s, 1H) .
Ejemplo 82 Síntesis de ácido 2- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi) metil) feniltio) nicotínico Usando el método del Ejemplo 71 usando 2- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2-metilfenoxi)metil) feniltio) nicotinonitrilo (2.35 g, 6.02 mmol), se proporcionó el compuesto del título (80 mg, 3%) : XR RMN (d6-DMSO) d 2.08 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 5.33 (s, 2H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 6.85 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.58-7.60 (m, 5H) , 7.95 (q, J - 7.2 Hz, ÍH) , 8.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 12.84 (s, ÍH), 13.82 (s, ÍH) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 408 (M-H, 100%) .
Ejemplo 83 Síntesis de ácido 6- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi) metil) feniltio) isonicotínico Usando el método del Ejemplo 71 usando 6- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2-metilfenoxi) metil) feniltio) isonicotinonitrilo (250 mg, 0.640 mmol), se proporcionó el compuesto del título (60.5 mg, 23%): ?R RMN (d6-DMSO) d 2.13 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) , 5.18 (s, 2H), 6.47 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.49 (s, 2H) , 7.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 7.58 (s, 2H) , 7.65 (s, ÍH) , 8.59 (d, J-5.1 Hz, 1H) , 12.76 (s, 1H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 408 (M-H, 100%) .
Ejemplo 84 Síntesis de ácido 6- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi)metil) feniltio) isonicotínico Usando el método del Ejemplo 71 usando 6- (3- ( (4-acetil- -hidroxi-2-propilfenoxi)metil) feniltio) isonicotinonitrilo (2.16 g, 5.15 mmol), se proporcionó el compuesto del título (700 mg, 31%): tR RMN (d6-DMSO) d 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.43 (m, 2H), 2.51 (s, 3H) , 2.56 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.32 (s, 2H) , 6.72 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.35 (s, 1H) , 7.57 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 8.59 (d, J= 5.1 Hz, ÍH) , 12.84 (s, ÍH) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 436 (M-H, 100%) .
Ejemplo 85 Síntesis de ácido 6- (3- ( (4-acetil-2-etil-3- hidroxifenoxi)metil) feniltio) isonicotinico Usando el método del Ejemplo 71 usando 6- (3- ( (4-acetil-2-etil-3-hidroxifenoxi) metil) feniltio) isonicotinonitrílo (2.25 g, 5.55 mmol), se proporcionó el compuesto del título (750 mg, 32%): aH RMN (d6-DMSO) d 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.57 (m, 2H) , 5.32 (s, 2H) , 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H) , 7.56 (m, 4H) , 7.69 (s, ÍH) , 7.80 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 8.59 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 12.83 (s, ÍH) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 422 (M-H, 100%) .
Ejemplo 86 Síntesis de ácido 6- (4- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi)metil) feniltio) isonicotínico Usando el método del Ejemplo 71 usando 6- (4- ( (4-acetil-3-hidroxi-2-metilfenoxi) metil) feniltio) isonicotinonitrilo (1.77 g, 4.54 mmol), se proporcionó el compuesto del título (750 mg, 40%): XH RMN (d6-DMS0) d 2.08 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 5.36 (s, 2H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.35 (s, ÍH) , 7.54 (m, ÍH), 7.61 (d, J= 8.2 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 12.86 (s, 1H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí): 408 (M-H, 100%) .
Ejemplo 87 Síntesis de ácido 6- (4- ( (4-acetil-2-etil-3- hidroxifenoxi) metil) feniltio) isonicotínico Usando el método del Ejemplo 71 usando 6- (4- ( (4-acetil- 2-etil-3-hidroxifenoxi) metil) feniltio) isonicotinonitrilo (1.84 g, 4.54 mmol), se proporcionó el compuesto del título (300 mg, 16%): XH RMN (d6-DMSO) d 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 2.50 (s, 3H), 2.65 (q, J = 9.9 Hz, 2H) , 5.36 (s, 2H) , 6.74 (d, J = 9.0 Hz, ÍH), 7.35 (s, ÍH) , 7.55 (d, J= 5.1 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 8.59 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 12.85 (s, 1H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 422 (M-H, 100%) .
Ejemplo 88 Síntesis de ácido 6- (4- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi) metil) feniltio) isonicotínico Usando el método del Ejemplo 71 usando 6- (4- ( (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) metil) feniltio) isonicotinonitrilo (1.73 g, 4.13 mmol), se proporcionó el compuesto del título (350 mg, 19%): XH RMN (d6-DMSO) d 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.51 (q, J = 9.9 Hz, 2H) , 2.59 (s, 3H) , 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 5.35 (s, 2H), 6.74 (d, J = 9.4 Hz, ÍH) , 7.35 (m, 2H) , 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.83 (d, J - 9.0 Hz, ÍH) , 8.59 (d, J - 5.1 Hz, ÍH) , 12.86 (s, lH) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 436 (M-H, 100%) .
Ejemplo 89 Síntesis de ácido 5- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi)metil) fenilsulfinil) icotinico Se agregó una solución de peroximonosulfato de potasio 0.5M (0.61 g, 1.00 mmol) en agua (2.0 ml) a una solución de ácido 5- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2-metilfenoxi)metil) feniltio) nicotínico (205 mg, 0.50 mmol) en metanol (7.5 ml) a 0 °C. Se dejó calentar la solución a temperatura ambiente y se agitó por 1.5 d. Se agregó agua y 2.2 ml de HCl 2.0M a la mezcla. La mezcla se extrajo con EtOAc. Se secó, filtró y concentró. El residuo se recristalizó a partir de una mezcla de CH2C12 y hexanos para dar un sólido ligeramente amarillo. El sólido amarillo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice levigando con una mezcla de acetona, hexanos, y ácido acético (50:50:1 a 90:10), para proporcionar el compuesto del título (31 mg, 15%): ? RMN (d6-DMS0) d 2.01 (s, 3 H) , 2.58 (s, 3 H) , 5.33 (s, 2 H) , 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.61-7.63 (m, 2 H), 7.77 (d, J= 9.0 Hz, 1 H) , 7.81-7.83 (m, 1 H) , 7.88 (s, 1 H), 8.49 (t, J = 2.0 Hz, 1 H) , 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 12.84 (s, 1 H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 424 (M-H, 100%) .
Ejemplo 90 Síntesis de ácido 5- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi)metil) fenilsulfinil) nicotinico Usando el método del Ejemplo 89 usando ácido 5-(3-((4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) metil) feniltio) icotínico (219 mg, 0.50 mmol), se proporcionó el compuesto del titulo (90 mg, 40%): XH RMN (CDC13) d 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) , 1.50-1.60 (m, 2 H) , 2.56 (s, 3 H) , 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2 H) , 5.20 (s, 2 H), 6.39 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.57-7.58 (m, 2 H) , 7.69 (dt, J - 1.6, 4.3 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.64 (t, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.32 (d, J - 2.0 Hz, 1 H) , 12.73 (s, 1 H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 452 (M-H, 100%) .
Ejemplo 91 Síntesis de ácido 5- (3- ( (4-acetil-2-etil-3- hidroxifenoxi)metil) fenilsulfinil) nicotínico Usando el método del Ejemplo 89 usando ácido 5-(3-((4-acetil-2-etil-3-hidroxifenoxi)metil) feniltio) icotínico (212 mg, 0.50 mmol), se proporcionó el compuesto del título (50 mg, 23%): XH RMN (d6-DMSO) d 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) , 2.57 (s, 3 H) , 2.57 (q, J = 7.4 Hz, 2 H) , 5.33 (s, 2 H) , 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.61-7.63 (m, 2 H) , 7.76 (d, J = 9.4 Hz, 1 H) , 7.82-7.85 (m, 1 H) , 7.87 (s, 1 H) , 8.48 (dd, J = 2.0, 2.3 Hz, 1 H) , 9.08 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 12.83 (s, 1 H) , 13.83 (s, 1 H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 438 (M-H, 100%) .
Ejemplo 92 Síntesis de ácido 5- (4- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi) metil) fenilsulfinil) nicotínico Usando el método del Ejemplo 89 usando ácido 5- (4- ((4-acetil-3-hidroxi-2-metilfenoxi) metil) feniltio) nicotínico (205 mg, 0.50 mmol), se proporcionó el compuesto del título (100 mg, 47%): 1H RMN (d6-DMSO) d 2.04 (s, 3 H) , 2.57 (s, 3 H) , 5.32 (s, 2 H) , 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.79 (d, J = 9.4 Hz, 1 H) , 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 8.50 (dd, J = 2.0, 2.3 Hz, 1 H) , 9.12 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 12.84 (s, 1 H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 424 (M-H, 100%) .
Ejemplo 93 Síntesis de ácido 5- (4- ( (4-acetil-2-etil-3- hidroxifenoxi) metil) fenilsulfinil) nicotínico Usando el método del Ejemplo 89 usando ácido 5-(4-((4-acetil-2-etil-3-hidroxifenoxi)metil) feniltio) icotínico (126 mg, 0.30 mmol), se proporcionó el compuesto del título (20 mg, 15%): ? RMN (d6-DMS0) d 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) , 2.56 (s, 3 H) , 2.62 (q, J= 7.4 Hz, 2 H) , 5.32 (s, 2 H) , 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 8.50 (dd, J = 2.0, 2.3 Hz, 1 H) , 9.12 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 12.83 (s, 1 H) , 13.82 (s, 1 H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 438 (M-H, 100%) .
Ejemplo 94 Síntesis de ácido 6- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi) metil) fenilsulfinil) isonicotínico.
Usando el método del Ejemplo 89 usando ácido 6-(3-((4-acetil-3-hidroxi-2-metilfenoxi) metil) feniltio) isonicotínico (130 mg, 0.317 mmol), se proporcionó el compuesto del título (40.2 mg, 30%): XR RMN (d6-acetona) d 2.10 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 5.34 (s, 2H) , 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.59-7.64 (m, 2H) , 7.75 (d, J = 9.4 Hz, ÍH) , 7.81 (d, J= 7.4 Hz, ÍH) , 7.94 (s, 2H), 8.51 (s, ÍH), 8.78 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 12.89 (s, ÍH) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí): 424 (M-H, 100%) .
Ejemplo 95 Síntesis de ácido 6- (3- ( (4-acetil-2-etil-3- hidroxifenoxi) metil) fenilsulfinil) isonicotínico Usando el método del Ejemplo 89 usando ácido 6-(3-((4-acetil-2-etil-3-hidroxifenoxi) metil) feniltio) isonicotínico (200 mg, 0.472 mmol), se proporcionó el compuesto del título (18 mg, 9%) : XR RMN (d6-DMS0) d 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 2.57 (m, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 5.32 (s, 2H) , 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 7.74 (m, 3H) , 7.84 (d, J = 5.1 Hz, ÍH), 8.31 (s, ÍH), 8.71 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 12.83 (s, ÍH) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí): 438 (M-H, 100%) .
Ejemplo 96 Síntesis de ácido 5- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi) metil) fenilsulfonil) -nicotínico Se agregó una solución 0.5M de peroximonosulfato de potasio (1.54 g, 2.50 mmol) en agua (5.0 ml) a una solución de ácido 5- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2-metilfenoxi)metil) -feniltio) nicotínico (205 mg, 0.50 mmol) en metanol (7.5 ml) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción a 40 °C por 3 d. Se agregó una solución 0.5 M de peroximonosulfato de potasio (1.54 g, 2.50 mmol) en agua (5.0 ml) y dimetilformamida (10 ml) a la mezcla. Se calentó la mezcla a 80 °C por 19 h. Se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua y 0.50 ml de HCl 2.0 M a la mezcla. La mezcla se extrajo con EtOAc. Se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice levigando con una mezcla de acetona, CH2C12, y ácido acético (20:80:1), para proporcionar el compuesto del título (74 mg, 34%): 2H RMN (d6-DMSO) d 2.03 (s, 3 H) , 2.58 (s, 3 H) , 5.37 (s, 2 H), 6.70 (d, J = 9.4 Hz, 1 H) , 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 8.07 (d, J= 7.8 Hz, 1 H) , 8.16 (s, 1 H) , 8.63 (dd, J= 2.0, 2.3 Hz, 1 H), 9.28 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 9.35 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 12.84 (s, 1 H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 440 (M-H, 100%) .
Ejemplo 97 Síntesis de ácido 5- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi)metil) fenilsulfonil) icotínico.
Usando el método del Ejemplo 96 usando ácido 5-(3-((4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)metil) feniltio) nicotínico (219 mg, 0.50 mmol), se proporcionó el compuesto del título (135 mg, 58%): 1H RMN (CDC13) d 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) , 1.52-1.62 (m, 2 H) , 2.57 (s, 3 H) , 2.69 (t, J= 7.6 Hz, 2 H) , 5.22 (s, 2 H) , 6.41 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 8.05 (s, 1 H) , 8.83 (dd, J = 2.0, 2.3 Hz, 1 H), 9.32 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 9.42 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 12.74 (s, 1 H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 468 (M-H, 100%) .
Ejemplo 98 Síntesis de ácido 5- (3- ( (4-acetil-2-etil-3- hidroxifenoxi) metil) fenilsulfonil) nicotínico Usando el método del Ejemplo 96 usando ácido 5- (3- ((4-acetil-2-etil-3-hidroxifenoxi)metil) feniltio) icotínico (212 mg, 0.50 mmol), se proporcionó el compuesto del título (130 mg, 57%): 1H RMN (d6-DMSO) d 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) , 2.57 (s, 3 H), 2.60 (q, J= 7.4 Hz, 2 H) , 5.38 (s, 2 H) , 6.69 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H) , 8.62 (dd, J = 2.0, 2.3 Hz, 1 H) , 9.28 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.33 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 12.84 (s, 1 H); EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí): 454 (M-H, 100%) .
Ejemplo 99 Síntesis de ácido 5- (4- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi) metil) fenilsulfonil) nicotínico Usando el método del Ejemplo 96 usando ácido 5- (4- ((4- acetil-3-hidroxi-2-metilfenoxi) metil) feniltio) nicotínico (205 mg, 0.50 mmol), se proporcionó el compuesto del titulo (145 mg, 66%): ? RMN (d6-DMSO) d 2.06 (s, 3 H) , 2.57 (s, 3 H), 5.38 (s, 2 H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.79 (d, J= 9.0 Hz, 1 H) , 8.14 (d, J= 8.2 Hz, 2 H) , 8.63 (t, J = 2.0 Hz, 1 H) , 9.28 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 9.38 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 12.84 (s, 1 H) , 14.01 (s, 1 H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 440 (M-H, 100%) .
Ejemplo 100 Síntesis de ácido 5- (4- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi) metil) fenilsulfonil) nicotínico Usando el método del Ejemplo 96 usando ácido 5-(4-((4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)metil) feniltio) nicotínico (75 mg, 0.17 mmol), se proporcionó el compuesto del título (46 mg, 57%): XR RMN (d6-DMS0) d 0.88 (t, J= 7.4 Hz, 3 H) , 1.44-1.54 (m, 2 H) , 2.56 (s, 3 H) , 2.61 (t, J= 7.6 Hz, 2 H) , 5.38 (s, 2 H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.70 (d, J= 8.2 Hz, 2 H) , 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 8.64 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.28 (d, J = 1.7 Hz, 1 H) , 9.38 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 12.84 (s, 1 H) , 14.02 (s, 1 H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 468 (M-H, 100%) Ejemplo 101 Síntesis de ácido 5- (4- ( (4-acetil-2-etil-3- hidroxifenoxi) metil) fenilsulfonil) nicotínico Usando el método del Ejemplo 96 usando ácido 5-(4-((4-acetil-2-etil-3-hidroxifenoxi)metil) feniltio) nicotínico (140 mg, 0.33 mmol), se proporcionó el compuesto del título (72 mg, 48%): 1H RMN (d6-DMSO) d 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) , 2.56 (s, 3 H) , 2.63 (q, J = 7.4 Hz, 2 H) , 5.39 (s, 2 H) , 6.67 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.79 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 8.64 (dd, J = 2.0, 2.3 Hz, 1 H) , 9.28 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 9.38 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 12.84 (s, 1 H) , 14.01 (s, 1 H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 454 (M-H, 100%) .
Ejemplo 102 Síntesis de ácido 5- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi) metil) fenilsulfonil) picolínico Usando el método del Ejemplo 96 usando ácido 5- (3- ((4-acetil-3-hidroxi-2-metilfenoxi)metil) feniltio) picolínico (250 mg, 0.61 mmol), se proporcionó el compuesto del título (57 mg, 21%) : ? RMN (d6-DMS0) d 2.04 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 5.38 (s, 2H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.82 (q, J = 13.5 Hz, 2H) , 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.15 (s, ÍH) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.51 (m, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 12.85 (s, ÍH) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí): 440 (M-H, 100%) .
Ejemplo 103 Síntesis de ácido 5- (3- ( (4-acetil-2-etil-3- hidroxifenoxi) metil) fenilsulfonil) picolínico Usando el método del Ejemplo 96 usando ácido 5-(3-{(4-acetil-2-etil-3-hidroxifenoxi) metil) feniltio) picolínico (250 mg, 0.59 mmol), se proporcionó el compuesto del título (160 mg, 59%): ? RMN (d6-DMSO) d 1.03 (t, J= 7.4 Hz, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 2.60 (q, J = 10.2 Hz, 2H) , 5.38 (s, 2H) , 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.83-7.70 (m, 3H) , 8.04 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 8.13 (s, 1H) , 8.20 (d, J= 8.2 Hz, ÍH) , 8.50 (m, ÍH) , 9.21 (d, J - 2.3 Hz, 1H), 12.84 (s, ÍH) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 454 (M-H, 100%) .
Ejemplo 104 Síntesis de ácido 5- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi) metil) fenilsulfonil) picolínico Usando el método del Ejemplo 96 usando ácido 5-(3-((4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi) metil) feniltio) picolinico (250 mg, 0.57 mmol), se proporcionó el compuesto del título (170 mg, 63%): ? RMN (d6-DMSO) d 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.47 (m, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 2.58 (t, J = 11.9 Hz, 2H) , 5.37 (s, 2H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.80 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 8.13 (s, 1H) , 8.20 (m, 1H) , 8.50 (q, J = 7.0 Hz, ÍH) , 9.21 (m, 1H) , 12.85 (s, 2H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí): 468 (M-H, 100%) .
Ejemplo 105 Síntesis de ácido 6- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi)metil) fenilsulfonil) isonicotinico Usando el método del Ejemplo 96 usando ácido 6- (3- ((4-acetil-3-hidroxi-2-metilfenoxi) metil) feniltio) isonicotínico (100 mg, 0.244 mmol), se proporcionó el compuesto del título (23.0 mg, 24%): ? RMN (d6-DMSO) d 2.03 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 5.38 (s, 2H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.83 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.98 (d, J = 7.8 Hz, ÍH), 8.07 (s, 1H) , 8.08 (s, ÍH) , 8.49 (s, 1H) , 8.89 (d, J = A . l Hz, 1H) , 12.85 (s, 1H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 440 (M-H, 100%) .
Ejemplo 106 Síntesis de ácido 6- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi) metil) fenilsulfonil) isonicotínico Usando el método del Ejemplo 96 usando ácido 6- (3- ((4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)metil) feniltio) isonicotínico (200 mg, 0.457 mmol), se proporcionó el compuesto del título (87 mg, 41%): ? RMN (d6-DMSO) d 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.51-1.42 (2, 1H) , 2.58 (m, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 5.37 (s, ÍH) , 6.69 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.71 (t, J= 7.6 Hz, ÍH) , 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 7.8 Hz, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 8.08 (s, 1H), 8.49 (s, ÍH) , 8.88 (d, J = 4.7 Hz, ÍH) , 12.84 (s, 1H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí): 469 ?? (M-H, 100%) .
Ejemplo 107 Síntesis de ácido 6- (3- ( (4-acetil-2-etil-3- hidroxifenoxi) metil) fenilsulfonil) isonicotinico Usando el método del Ejemplo 96 usando ácido 6- (3- ((4-acetil-2-etil-3-hidroxifenoxi) metil) feniltio) isonicotínico (200 mg, 0.472 mmol), se proporcionó el compuesto del titulo (125 mg, 58%): aH RMN (d6-DMS0) d 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 2.57 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 5.38 (s, 2H) , 6.68 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.71 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.80 (m, 2H) , 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 8.49 (s, ÍH) , 8.88 (d, J = A . l Rz, 1H) , 12.83 (s, 1H) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí) : 454 (M-H, 100%) .
Ejemplo 108 Síntesis de ácido 6- (4- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- metilfenoxi ) metil) fenilsulfonil) isonicotínico Usando el método del Ejemplo 96 usando ácido 6- (4- ((4-acetil-3-hidroxi-2-metilfenoxi) metil) feniltio) isonicotínico (200 mg, 0.488 mmol), se proporcionó el compuesto del título (163 mg, 76 %) : ? RMN (d6-DMSO) d 2.07 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 5.39 (s, 2H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 8.09 (m, ÍH), 8.49 (s, 1H) , 8.90 (d, J = A . l Rz, ÍH) , 12.84 (s, ÍH) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí): 440 (M-H, 100%) .
Ejemplo 109 Síntesis de ácido 6- (4- ( (4-acetil-2-etil-3- hidroxifenoxi) metil) fenilsulfonil) isonicotínico Usando el método del Ejemplo 96 usando ácido 6- (4- ((4- acetil-2-etil-3-hidroxifenoxi) metil) feniltio) isonicotinico (150 mg, 0.354 mmol), se proporcionó el compuesto del titulo (20 mg, 12%): 1H RMN (d6-DMSO) d 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 2.64 (q, J = 9.8 Hz, 2H) , 5.39 (s, 2H) , 6.68 (d, J = 9.4 Hz, ÍH) , 7.70 (s, 1H) , 7.72 (s, ÍH) , 7.80 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 8.04 (m, 3H) , 8.86 (d, J = 4.7 Hz, ÍH) , 12.84 (s, ÍH) ; EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí): 454 (M-H, 100%) .
Ejemplo 110 Síntesis de ácido 6- (4- ( (4-acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi)metil) fenilsulfonil) isonicotínico Usando el método del Ejemplo 96 usando ácido 6-(4-((4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) metil) feniltio) isonicotínico (100 mg, 0.229 mmol), se proporcionó el compuesto del título (2 mg, 2%) : ? RMN (d6-DMSO) d 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.49 (m, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 5.38 (s, 2H) , 6.68 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.99 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.46 (s, ÍH) , 8.78 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 12.84 (s, 1H); EM (Modo APCI-neg) m/z (intensidad reí): 468 (M-H, 100%)

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I: i caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo C4-Cß, fenilo y fenilo sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C5, alquilo C1-C5 sustituido, halo, fenilo, fenilo sustituido, fluoroalquilo C1-C3, CN, C02R3, tiofenilo, tiofenilo sustituido, tiazolilo, tiazoilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, oxazolilo, oxazolilo sustituido, isotiazolilo, isotiazoilo sustituido, isoxazolilo, isoxazolilo sustituido, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, piridazinilo, y piridazinilo sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de O, S(0)m, y NR3; Y se selecciona del grupo que consiste de alcandiilo Ci-C3 y alcandiilo sustituido C1-C3;
Ari y Ar2 son independientemente seleccionados del grupos que consiste de fenileno, fenileno sustituido, tiofendiilo, tiofendiilo sustituido, tiazoldiilo, tiazoldiilo sustituido, furandiilo, furandiilo sustituido, piridindiilo, piridindiilo sustituido, oxazoldiilo, oxazoldiilo sustituido, isotiazoldiilo, isotiazoldiilo sustituido, isoxazoldiilo, isoxazoldiilo sustituido, pirimidindiilo, pirimidindiilo sustituido, piridazindiilo, piridazindiilo sustituido y 1, 2, 4-oxadiazol-3, 5-diilo; L se selecciona del grupo que consiste de -G-O-J-, -G-S(0)p-J-, y -G-N(R4)-J-; G y J son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un enlace y alcandiilo C?-C3; R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C?-C5; R es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C5, C(=0)R3, C(=0)NR3R3 y S02R3; Z se selecciona del grupo que consiste de (CH2)nCOOH, m y p son independientemente 0 , 1 ó 2 ; n y q son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y sales del mismo farmacéuticamente aceptable. 2, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es O.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Y es alcandiilo C1-C3.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque Ari y Ar2 son independientemente fenileno o piridindiilo.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C5, halo y fluoroalquilo C3.-C3.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, caracterizado porque L es O.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, caracterizado porque L es S.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, caracterizado porque Z se selecciona del grupo que consiste de (CH2)nCOOH y y n y q son 0.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, caracterizado porque Ari es fenileno.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 u 9, caracterizado porque Ar2 es piridindiilo.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, caracterizado porque Ar2 está unido en la posición 1-4.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10, caracterizado porque Ar2 está unido en la posición 1-3.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 ó reivindicación 12, caracterizado porque Ari está unido en la posición 1-3 ó posición 1-4.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque R1 es metilo.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 6, 7, y 9-14, caracterizado porque R1 es metilo o etilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, y COOH; X es O; Y es metileno; Ari es fenileno o piridindiilo; Ar2 se selecciona del grupo que consiste de fenileno, trifluorometilfenileno y piridindiilo; L se selecciona del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NH; y Z es COOH o ^ N-NH
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 1- (2-hidroxi-3-metil-4-{4- [4- (lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-iloxi] -benciloxi}-fenil) -etanona, 1- (2-hidroxi-3-metil-4-{4- [3- (líf-tetrazol-5-il) -fenoxi] -benciloxi} -fenil) -etanona y 1- (2-hidroxi-4-{3- [4- (2lT-tetrazol-5-.il) -piridin-2-iloxi] -benciloxi } -3-trifluorometil-fenil) -etanona .
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ácido 6- (3- ( (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) metil) feniltio) isonicotínico.
18. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. Un método para tratar migraña, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17.
20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para uso como un medicamento.
21. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para la manufactura de un medicamento para tratar migraña.
22. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque, R1, R2, X, Y, Ari, L y Ar2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, que comprende la etapa seleccionada de (A) para un compuesto de fórmula I, en donde Z es tetrazolilo, I, Z es tetrazolilo cicloadición de un compuesto de fórmula II , en donde Rx?o es ciano con un reactivo azida; II, R10 es ciano (B) para un compuesto de fórmula I, en donde Z es COOH, I, Z es COOH hidrólisis de un compuesto de fórmula II, en donde R10 es COOR14 y R14 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C5, fenilo y bencilo; (C) para un compuesto de fórmula I, en donde Z es COOH, .1 ^ HO-- Y-A,JAfíOOH !? I, Z es COOH hidrólisis de un compuesto de fórmula II, en donde R10 es ciano; y II, R10 es ciano después, cuando es requerida una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I, se obtiene haciendo reaccionar el ácido de fórmula I con una base fisiológicamente aceptable o haciendo reaccionar un compuesto básico de fórmula I con un ácido fisiológicamente adecuada o por cualquier otro procedimiento convencional.
23. Un compuesto de fórmula II * caracterizado porque R1, R2, X, Y, Arx, Ar2 y L son como se definen anteriormente; y R10 es CN o COOR14 en el cual R14 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C5, fenilo y bencilo; diferente de éster etílico del ácido 5- [ [6- [ (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) -metil] -2-piridinil]metoxi] -2-butoxibenzoico.
24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R14 es metilo.
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