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MX2007005821A - Compuesto amida. - Google Patents

Compuesto amida.

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Publication number
MX2007005821A
MX2007005821A MX2007005821A MX2007005821A MX2007005821A MX 2007005821 A MX2007005821 A MX 2007005821A MX 2007005821 A MX2007005821 A MX 2007005821A MX 2007005821 A MX2007005821 A MX 2007005821A MX 2007005821 A MX2007005821 A MX 2007005821A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
carboxamide
mmol
phenyl
compound
Prior art date
Application number
MX2007005821A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshihiro Kiyota
Takahiro Matsumoto
Masakuni Kori
Junichi Miyazaki
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of MX2007005821A publication Critical patent/MX2007005821A/es

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Abstract

Un inhibidor de FAAH y un agente preventivo/terapeutico para trastornos cerebrovasculares y un agente preventivo/terapeutico es un compuesto representador por la formula (I0): (en donde Z representa oxigeno o azufre; R1 representa arilo opcionalmente sustituido o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido; R1a representa hidrogeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, hidroxi, etc.: R2 representa piridin-1,4-diilo opcionalmente sustituido o piperazin -1,4-diilo opcionalmente sustituido; R3 representa un grupo opcionalmente sustituido formado por la remocion de dos atomos de hidrogeno de un heterociclo aromatico de 5 miembros que tiene de 1-3 heteroatomos seleccionados de entre nitrogeno, oxigeno, y azufre, o representa -CO-, etc.; y R4 representa un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o grupo heterociclico opcionalmente sustituido) o una sal del compuesto.

Description

COMPUESTO AMIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un agente neuroprotector de cerebro novedoso, y en particular a un agente neuroprotector de cerebro que es eficaz en la prevención y tratamiento de trastornos cerebrovasculares tales como infarto cerebral, hemorragia cerebral y hemorragia subaracnoide, o lesión de la cabeza.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los trastornos cerebrovasculares son enfermedades que causan una pérdida enorme en la economía de asistencia médica, debido a que los mismos son la 2° y 3o causas más frecuentes de muerte en Japón, E. U. A. y Europa asi como la 1ra causa más frecuente de secuela severa. En la actualidad, aunque se implementa el tratamiento activo de las causas para algunos pacientes de embolia cerebral y trombosis cerebral (por ejemplo, tPA, etc.) , la parte de sujetos bajo el beneficio se limita a un pequeño porcentaje del total del grupo de pacientes, debido a la restricción en la ventana de tiempo terapéutica. En la mayoría de los casos, se proveen sólo la terapia de mantenimiento a los pacientes con el propósito de prevenir edema cerebral y suprimir recurrencia y aumento del trastorno (por ejemplo, fármacos antitromboliticos) , y un medicamento eficaz que esté orientado a un tratamiento radical y de protección cerebral aún no Ref.181581 está disponible. Es bien conocido que las células del sistema nervioso central son vulnerables a la presión isquémica, y según experimentos básicos usando un modelo isquémico cerebral, se informa que un estado isquémico mantenido durante sólo unos minutos puede causar deterioro irreversible y finalmente la muerte de células neuronales. Es innegable que tales resultados han provocado gran desesperación en el campo clínico de choque cerebral. Sin embargo, en los últimos años, una investigación activa en el campo de ciencia neural ha revelado diversos aspectos potenciales los cuales resuelven problemas tales como la respuesta a diversas tensiones a nivel de células individuales en la carga isquémica, la interferencia entre las células neuronales y células guales, y la muerte celular programada, y se espera favorablemente que estos aspectos sean vinculados a las claves de una estrategia terapéutica proactiva. Sin embargo, aunque varios productos bajo desarrollo tienen diversos mecanismos de acción, por ejemplo, antagonista de glutamato, antagonista de calcio, antioxidante y similares han estado en ensayo hasta ahora, todos éstos fallaron en las pruebas clínicas. En Japón, Radicut (marca registrada, "Mitsubishi elpharma Kabushiki Kaisha") el cual es un agente antioxidante, ha sido aprobado, pero este agente no está aprobado todavía en los paises extranjeros, y un agente protector del cerebro que haya sido aceptado mundialmente no está disponible aún. En asociación con una mejora en el sistema de cuidado intensivo para pacientes que tienen choque cerebrovascular, el tratamiento de hipotermia de cerebro está disponible como una terapia protectora del cerebro, cuya efectividad ha sido reexaminada clínicamente. El tratamiento de hipotermia de cerebro está basado en hacer descender la temperatura del cerebro (temperatura cerebral) de 32 a 35°C y mantenerlo a esa temperatura, y está consiguiendo una atención cada vez mayor por su notable efecto protector del cerebro. Sin embargo, este tratamiento requiere medios de cuidado intensivo y tratamiento intensivo de 24 horas por una pluralidad de personal médico, de manera tal que la propagación del tratamiento como método terapéutico general todavía es difícil. Entretanto, se han identificado receptores de canabinoide desde 1990 como receptores para (?9-tetrahidrocanabinol (?9-THC) , el cual es un producto activo obtenido de la planta de cáñamo. En la actualidad, el receptor CB1 (ver Nature, Vol. 346, pág. 561 (1990)), su variante CBla de empalme (ver J. Biol. Chem., Vol. 270, pág. 3726 (1995)), y el receptor CB2 (ver Eur. J. Biochem., Vol. 232, pág. 54 (1995)) son conocidos. Casi al mismo tiempo, N-araquidonoiletanolamina (anandamida), un ligando endógeno para el receptor CB1, se descubrió del cerebro de un cerdo (ver Science, Vol. 258, pág. 1946 (1992)). La anandamida pertenece a la familia de etanolamina N-acilada, corao lo hace N-palmitoiletanolamina o N-oleoiletanolamina . Se ha encontrado as amidas de ácido graso que incluyen éstas etanolaminas N-aciladas poseen efecto en las funciones fisiológicas tales como dolor (ver Nature, Vol. 394, pág. 277 (1998); y Pain, Vol. 76, pág. 189 (1998)), regulación dietética (ver Nature, Vol. 414, pág. 209 (2001)) y promoción de sueño (ver Science, Vol. 268, pág. 1506 (1995)). La via para biosintesis o descomposición de amidas de ácido graso se ha investigado desde 1980. Primero, una transacilasa dependiente de calcio produce anandamida que es N-acilfosfatidiletanolamina (ver J. Neurochem., Vol. 41, pág. 1303 (1983)), y entonces una amida del ácido graso es liberada de la misma por la acción de fosfolipasa D (ver J. Neurochem., Vol. 42, pág. 1613 (1984)). La existencia de una actividad enzimática que hidroliza una amida de ácido graso en el ácido graso correspondiente, eliminando por esto su actividad fisiológica, fue sugerida antes, pero sólo fue confirmado en la segunda mitad de 1990. Un producto activo que hidroliza la oleamida fue aislado de una rata, y su ADNc fue clonado (ver Nature, Vol. 384, pág. 83 (1996)). La enzima producida por la recombinación genética del ADNc pudo hidrolizar varias amidas de ácido graso incluso oleamida y anandamida, y fue nombrada como hidrolasa amida de ácido graso (en lo sucesivo, a veces abreviada como "FAAH" en la presente descripción, por sus siglas en inglés) . Aún en la actualidad, no está suficientemente clara la función de la enzima responsable de la biosintesis de amidas de ácido graso. Sin embargo, el hecho de que las amidas de ácido graso sean producidas de las células neuronales en una modalidad dependiente de calcio, es decir, de manera dependiente de la actividad neuronal (ver Nature, Vol. 372, pág. 686 (1994)), es muy significativo para el desarrollo de un agente terapéutico. Además, se ha producido un ratón incapacitado FAAH, y se ha descubierto un agente inhibitorio de FAAH, de manera tal que la importancia fisiológica de la inhibición de FAAH ha sido revelada. En el ratón incapacitado FAAH, el contenido de amidas del ácido graso, incluso anandamida, en el cerebro aumentó de 10 a 15 veces, pero la movilidad, peso del cuerpo y temperatura del cuerpo del ratón fueron normales. Sin embargo, fue observada una disminución en la sensibilidad al dolor, y esto fue interrelacionado al volumen de amidas de ácido graso en el cerebro (ver Proc. Nati. Acad. Sci. E. U. A, Vol. 98, pág. 9371 (2001)). Para el inhibidor de FAAH, son conocidos los derivados de trifluorometil cetona (ver J. Es. Chem. Soc, 118, 5938 (1996)), los derivados de anillo heterociclico alfa-ceto (ver Proc. Nati. Acad. Sci. E. U. A, Vol. 97, pág. 5044 (2000)), derivados de sulfonilfluoruro (ver Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 231, pág. 217 (1997)), derivados de fluorofosfonato (ver Biochem. Pharmacol., Vol. 53, pág. 255 (1997)), y derivados de alilcarbamato (ver Nat. Med., Vol. 9, pág. 76 (2003)). Además de esto, se informa que FAAH o anandamida están involucrados con diversas enfermedades, y se ha informado que se encuentran grandes cantidades de FAAH en el cerebro de los pacientes de Alzheimer (ver The Journal of Neuroscience, Vol. 23, pág. 1136 (2003)). También se ha descubierto por una prueba usando ratas, que un aumento en la cantidad de anandamida da como resultado una actividad antiparkinsoniana (ver Neuropsychopharmacology, Vol. 29, pág. 1134 (2004)). Se ha informado también que las mujeres que tienen aborto muestran niveles disminuidos de FAAH (ver J. Clin. Endocrinol. Metab., 89, 5168 (2004)). Se informa que la anandamida inhibe la propagación de cáncer rectal (ver Gastroenterology, Vol. 125, pág. 677 (2003)). Se informa que un ratón incapacitado por FAAH no es susceptible a colonitis o colitis (ver J. Clin. Invest., Vol. 113, pág. 1202 (2004)). Un fármaco que inhibe FAAH se informa que exhibe una actividad antidepresiva y ansiolitica (ver Nature Medicine, Vol. 9, pág. 76 (2003) ) . Se informa que FAAH es una enzima que hidroliza oleiletanolamida, la cual es un factor de saciedad presente en el intestino delgado (ver Nature, Vol. 414, pág. 209 (2001)). FAAH es una enzima hidrolitica para la estearoiletanolamida, y se informa que la administración de estearoiletanolamida a un ratón suprime la voluntad de comer (ver FASEB Journal, Vol. 18, pág. 1580 (2004)). Debido a que la anandamida es un agonista del receptor vanilloide el cual es un nociceptor, se espera que el agente inhibitorio de FAAH tenga la misma actividad como la del agonista de receptor vainilloide (por ejemplo, actividad profiláctica y/o terapéutica para micción frecuente, incontinencia urinaria, cistitis intersticial) (ver JP 2002-202204 A) . Como tal, se informa que FAAH está involucrada en diversas enfermedades, pero no ha habido ningún informe hasta el presente, que demuestre efecto neuroprotector de cerebro de FAAH. Debido a que FAAH es una enzima que hidroliza una sustancia endógena de sueño, oleamida, un agente inhibitorio de FAAH suprime la descomposición de oleamida para inducir sueño (E. U. A. 2003/0092734 A) .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVECION Problema a resolver mediante la Invención Actualmente, el tratamiento de trastornos cerebrovasculares en la mayoría de los casos necesita llevarse a cabo solamente después de obtener un diagnóstico confirmatorio tal como un diagnóstico usando rayos X, imágenes de CT ó MRI, y de esta forma la ventana de tiempo terapéutica está limitada. Por consiguiente, el establecimiento de un nuevo medio profiláctico y/o terapéutico para trastornos cerebrovasculares, que no sea selectivo en el tipo de enfermedad y no requiera el diagnóstico confirmatorio, es muy demandado. Un objeto principal de la presente invención es proveer a un agente profiláctico o terapéutico muy seguro para los trastornos cerebrovasculares. Medios para resolver el problema Los presentes inventores han encontrado, en el curso de la investigación de una variedad de fármacos por su efecto protector del cerebro usando un modelo isquémico cerebral de rata para lograr el objeto descrito anteriormente, que un agente inhibitorio de FAAH reduce notablemente los volúraenes de infarto de ratas con cerebro isquémico, y asi encontraron que un agente inhibitorio hidrolasa de amida de ácido graso es eficaz para la prevención y tratamiento de trastornos neurales, en particular, de trastornos cerebrovasculares tales como infarto cerebral, hemorragia cerebral y hemorragia subaracnoide, o lesión de la cabeza. Además, los presentes inventores han encontrado que un compuesto representado por la fórmula siguiente (lo'), y un compuesto representado por la fórmula (I') el cual está incluido en el alcance del mismo, o una sal del mismo (de aqui en adelante, a veces, denominados como Compuesto (lo1) y Compuesto (I1)/ respectivamente) tiene una actividad inhibitoria de FAAH y son útil como un agente neuroprotector del cerebro, y además este Compuesto (lo1) es útil como un agente profiláctico o terapéutico para los trastornos de sueño, completando asi la invención. Adicionalmente, entre la familia de Compuestos (I0') e (I'), los compuestos representados por la fórmula (lo) e (I) o sales de los mismos (de aqui en adelante, a veces, denominados los Compuestos (lo) e (I)) son los compuestos nuevos. En la presente descripción, a veces, el Compuesto (I0), Compuesto (I0'), Compuesto (I) y Compuesto (I') son denominados colectivamente el compuesto de la presente invención . Asi, la presente invención provee: (1) Un compuesto representado por la fórmula (I0) : en donde Z es oxigeno o azufre; R1 es arilo que puede ser sustituido, o un grupo heterociclico que puede ser sustituido; Rla es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que puede ser sustituido, hidroxilo, alcoxi que puede ser sustituido, ariloxi que puede ser sustituido, amino que puede ser sustituido, o cicloamino saturado de 5 a 7 miembros que pueden ser sustituido; R2 es piperidin-1 , -diilo que puede ser sustituido, o piperazin-1, 4-diilo que puede ser sustituido; R3 es un grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno de un grupo heterociclico aromático de 5 miembros que posee de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, el cual además puede ser sustituido, -CO-, -CO-O- ó - CO-NH-; y R4 es un grupo hidrocarburo que puede ser sustituido, o un grupo heterociclico que puede ser sustituido, con la condición que cuando R3 es -CO-, -CO-O-ó -CONH-, R1 es benzoisoxazolilo; (con la condición que N-(4-fluorofenil) -4- [5- (4-fluorofenil) -4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il] piperidin-1-carboxamida, N-fenil-4- (4- [3- ( trifluorometil) fenil] -ÍH-imidazol-2-il) piperazin-1-carboxamida y 4- [4- (4-metilfenil) -5- (2-{ [2 (trifluorometil) pirimidin-4-il] metil) pirimidin-5-il) -1H-imidazol-1-il] -N- [3- (trifluorometil) fenil] piperidin-1-carboxamida sean excluidos); o una sal del mismo; (2) Un compuesto representado por la fórmula (I) : en donde R1 es arilo que puede ser sustituido, o un grupo heterociclico que puede ser sustituido; Rla es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que puede ser sustituido, hidroxilo, alcoxi que puede ser sustituido, ariloxi que puede ser sustituido, amino que puede ser sustituido, o cicloamino saturado de 5 a 7 miembros que pueden ser sustituido; R2 es piperidin-1, -diilo que puede ser sustituido, o piperazin-1,4-diilo que puede ser sustituido; R3 es un grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno de un grupo heterociclico aromático de 5 miembros que posee de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, que además puede ser sustituido, -CO-, -CO-O- ó -CO-NH-; y R4 es un grupo hidrocarburo que puede ser sustituido, o un grupo heterociclico que puede ser sustituido, con la condición que cuando R3 es -CO-, -CO-O- ó CONH-, R1 es benzoisoxazolilo; (con la condición que N- (4-fluorofenil) -4- [5- (4-fluorofenil) -4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il] piperidin- 1 -carboxamida, N-fenil-4-{4-[3- (trifluorometil) fenil] - ÍH- imida zol -2-il }piperazin-l-carboxamida y 4- [4- ( 4-metilfenil) -5- (2- { [2- ( trifluorometil ) pirimidin-4-il] metil) pirimidin-5-il) -1H-imida zol- 1-il] -N- [3- (trifluorometil ) fenil] piperidin-1-carboxamida sean excluidos) , o una sal del mismo; (3) El compuesto de acuerdo con el (1) anterior, en donde la porción representada por la fórmula: es la representada por la fórmula en donde el anillo B es piperidina o piperazina que puede ser sustituida con uno o más sustituyentes; (4) El compuesto de acuerdo con el (1) anterior, en donde R2 es piperazin-1, 4-diilo; (5) El compuesto de acuerdo con el (1) anterior, en donde R3 es un grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno de un grupo heterociclico aromático de 5 miembros que posee de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxigeno y azufre, que además puede ser sustituido; (6) El compuesto de acuerdo con el (1) anterior, en donde R4 es fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que posee de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxigeno y azufre además de los átomos de carbono; (7) El compuesto de acuerdo con el (1) anterior, en donde R3 es un grupo formado eliminando 2 átomos de hidrógeno de tiazol o tiadiazol, y R4 es fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros que posee de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxigeno y azufre además de los átomos de carbono; (8) El compuesto de acuerdo con el (1) anterior que es: N-l, 2 -Benci soxa zol- 3- i 1-4- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) pipera zin-1 -carboxamida, Clorhidrato de 4- ( 3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il ) -N-piridin- 3 -i Ipiperaz in-1 -carboxamida, 4- (4-fenil-l,3-tiazol-2-il) -N-piridin-3-i Ipipera zin-1 -carboxamida, 4- (3-fenil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il) -N-piridazin-1-carboxamida, 4- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il) -N-pirazin-2-i Ipipera zin-1-carboxamida, N- (3, -Dimetilisoxazol-5-il) -4- [4- (4-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperidin- 1-carboxamida, N- (3, 4 -Dimet ilisoxazol- 5-il) -4- ( 4 -fenil- 1, 3-tiazol-2-il ) piperidin-1-carboxamida, 4- [4- (3- Fluorofenil) -1, 3-tia zol-2-il] -N-piridazin-3-ilpiperazin-l-carboxamida, 4- [4- (3-Fluorofenil) -l,3-tiazol-2-il] -N-pirazin-2-il -pipera zin-1 -carboxamida, 4- [4- (2, -Di fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N- (3,4-dimetilisoxazol-5-il) pipera zin-1 -carboxamida, 4- [4- (2, 3-Di fluorofenil) -1, 3-tia zol-2-il] -N-piridin-3-ilpiperazin-l-carboxamida, 4- [4- (2 -Fluorofenil) -1, 3-tia zol-2-il] -N- (1-metil-lH-pirazol-5-il ) piperazin-1-carboxamida, 4- [4- (2, 3-Di fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N-pi rida zin- 3- i Ipiperaz in-1 -carboxamida, 4- [4- (3-Metil fenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3-ilpiperazin-1 -carboxamida, 4- [4- (3-Clorofenil) -1, 3-tiazol-2-il ] -N- ( 3, -dimetilisoxazol-5-il) piperazin-1 -carboxamida, N- (3, 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- [4- ( 3 -metoxi fenil ) -1, 3-tiazol-2-il] pipera zin-1 -carboxamida, N- (3,4-Dimetilisoxazol-5-il) -4-{ - [3- (trifluorometil ) fenil] -l,3-tiazol-2-il) piperazin-1-carboxaraida, N- (3, 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- [4- ( 3-metil fenil ) -1, 3-tiazol-2-il] pipera zin-1 -carboxamida, 4- [4- (2, 3-Diclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3-ilpiperazin-l-carboxamida, ó 4- [4- (2, 3 -Diclorofenil) -l,3-tiazol-2-il] -N- (3,4-dimetilisoxazol-5-il ) pipera zin-1 -carboxamida; (9) Un profármaco del compuesto de acuerdo con el (1) anterior; (10) Un medicamento que comprende el compuesto de acuerdo con el (1) anterior o el profármaco de acuerdo con el (9) anterior; (11) Un inhibidor hidrolasa amida de ácido graso que comprende el compuesto de acuerdo con el (1) anterior o el profármaco de acuerdo con (9) anterior; (12) El uso de un compuesto de acuerdo con el (1) anterior o el profármaco de acuerdo con (9) anterior; para la fabricación de un inhibidor de hidrolasa de amida de ácido graso; (13) Un método para inhibir la hidrolasa amida de ácido graso en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con el (1) anterior o el profármaco de acuerdo con (9) anterior al mamífero en la necesidad del mismo; (14) Un agente neuroprotector del cerebro que comprende el compuesto de acuerdo con el (1) anterior o el profármaco de acuerdo con (9) anterior. (15) El uso de un compuesto de acuerdo con el (1) anterior o el profármaco de acuerdo con (9) anterior para la fabricación de un agente neuroprotector del cerebro; (16) Un método para proteger las células cerebrales y/o células neuronales en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con el (1) anterior o el profármaco de acuerdo con (9) anterior al mamífero en la necesidad del mismo; (17) Un agente profiláctico o terapéutico para trastornos cerebrovasculares, daño de la cabeza o médula espinal que comprende el compuesto de acuerdo con el (1) anterior o el profármaco de acuerdo con (9) anterior: (18) El uso del compuesto de acuerdo con el (1) anterior o el profármaco de acuerdo con (9) anterior para la fabricación de un agente profiláctico o terapéutico para trastornos cerebrovasculares, daño a la cabeza o médula espinal ; (19) Un método para la prevención o tratamiento de trastornos cerebrovasculares, daño en la cabeza o médula espinal en un mamifero, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con el (1) anterior o el profármaco de acuerdo con (8) anterior al mamifero en la necesidad del mismo; (20) Un agente profiláctico o terapéutico para náusea, sicasia o vómito causado por agente anticáncer; apocleisis asociada con cáncer o infección o anorexia caquética; convulsión, dolor, temblor, nistagmo o enuresis debido a la esclerosis múltiple; dolor neuropático; dolor crónico; corea de Huntington; síndrome de Tourette; discinesia; trastornos locomotores; asma; glaucoma; alergia; inflamación; epilepsia; enfermedad autoinmune; diarrea; obesidad; trastorno de sueño; depresión; ansiedad; enfermedades mentales; enfermedad de Crohn; enfermedad de Alzheimer; cistitis intersticial; SIDA; colonitis; colitis; cáncer de colon; cáncer rectal; hipertrigliceridemia; hiperlipidemia; diabetes mellitus; arterioesclerosis; o enfermedad de Parkinson; o un anticonceptivo, que comprende el compuesto de acuerdo con el (1) anterior o el profármaco de acuerdo con el (9) anterior; (21) El uso de un compuesto de acuerdo con el (1) anterior o el profármaco de acuerdo con el (9) anterior para la fabricación de un agente profiláctico o terapéutico para náusea, sicasia o vómito causado por agente anticáncer; apocleisis asociada con cáncer o infección o anorexia caquética; convulsión, dolor, temblor, nistagmo o enuresis debido a la esclerosis múltiple; dolor neuropático; dolor crónico; corea de Huntington; síndrome de Tourette; discinesia; trastornos locomotores; asma; glaucoma; alergia; inflamación; epilepsia; enfermedad autoinmune; diarrea; obesidad; trastorno de sueño; depresión; ansiedad; enfermedades mentales; enfermedad de Crohn; enfermedad de Alzheimer; cistitis intersticial; SIDA; colonitis; colitis; cáncer de colon; cáncer rectal; hipertrigliceridemia; hiperlipidemia; diabetes mellitus; arterioesclerosis; o enfermedad de Parkinson; o un anticonceptivo; (22) Un método para la prevención o tratamiento de náusea, sicasia o vómito causado por agente anticáncer; apocleisis asociada con cáncer o infección o anorexia caquética; convulsión, dolor, temblor, nistagmo o enuresis debido a la esclerosis múltiple; dolor neuropático; dolor crónico; corea de Huntington; síndrome de Tourette; discinesia; trastornos locomotores; asma; glaucoma; alergia; inflamación; epilepsia; enfermedad autoinmune; diarrea; obesidad; trastorno de sueño; depresión; ansiedad; enfermedades mentales; enfermedad de Crohn; enfermedad de Alzheimer; cistitis intersticial; SIDA; colonitis; colitis; cáncer de colon; cáncer rectal; hipertrigliceridemia; hiperlipidemia; diabetes mellitus; arterioesclerosis; o enfermedad de Parkinson; o un anticonceptivo en un mamifero, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con el (1) anterior o el profármaco de acuerdo con el (9) anterior al mamifero en la necesidad del mismo; (23) Un agente neuroprotector del cerebro que comprende un compuesto que posee una actividad inhibitoria de hidrolasa de amida de ácido graso; (24) El uso de un compuesto que tiene actividad inhibitoria de hidrolasa de amida de ácido graso para la fabricación de un agente neuroprotector del cerebro; (25) Un método para la protección de las células cerebrales y/o células neuronales en un mamifero, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto que tiene actividad inhibitoria de hidrolasa de amida de ácido graso al mamifero en la necesidad del mismo; (26) Un agente neuroprotector del cerebro que comprende un compuesto de piperazina que posee una actividad inhibitoria de hidrolasa de amida de ácido graso; (27) Un agente profiláctico o terapéutico para trastornos cerebrovasculares, lesión de cabeza o daño de médula espinal que comprende un compuesto que posee una actividad inhibitoria de hidrolasa de amida de ácido graso. (28) El agente neuroprotector del cerebro de acuerdo con el (14) anterior, en donde el compuesto que posee una actividad inhibitoria de hidrolasa de amida de ácido graso es un compuesto representado por la fórmula (I1): en donde R1' es arilo que puede ser sustituido, o un grupo heterociclico que puede ser sustituido; Rla es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que puede ser sustituido, hidroxilo, alcoxi que puede ser sustituido, ariloxi que puede ser sustituido, amino que puede ser sustituido, o cicloamino saturado de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido; R2' es piperidin-1 , -diilo que puede ser sustituido, o piperazin-1,4-diilo que puede ser sustituido; R3' es un grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno de un grupo heterociclico aromático de 5 miembros que posee de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxigeno y azufre, que además puede ser sustituido, -CO-, -CO-O- ó -CO-NH-; y R4 es un grupo hidrocarburo que puede ser sustituido, o un grupo heterociclico que puede ser sustituido; o una sal del mismo o un profármaco del mismo. (29) Un método para la medición de una actividad de hidrolasa de amida de ácido graso o una actividad inhibitoria de hidrolasa de amida de ácido graso que comprende adsorber una amida de ácido graso en una resina que tiene un grupo polar; (30) Un equipo para medir una actividad de hidrolasa de amida de ácido graso o una actividad inhibitoria hidrolasa de amida de ácido graso que comprende una resina que tiene un grupo polar; (31) Un agente profiláctico o terapéutico para trastornos de sueño que comprende un compuesto representado por la fórmula (lo') en donde la Z es oxigeno o azufre; R es arilo que puede ser sustituido, o un grupo heterociclico que puede ser sustituido; Rla' es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que puede ser sustituido, hidroxilo, alcoxi que puede ser sustituido, ariloxi que puede ser sustituido, amino que puede ser sustituido, o cicloamino saturado de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido; R2 es piperidin-1 , 4-diilo que puede ser sustituido, o piperazin-1 , 4-diilo que puede ser sustituido; R3' es un grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno de un grupo heterociclico aromático de 5 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, que además puede ser sustituido, -CO-, -CO-O- ó -CO-NH-; y R4' es un grupo hidrocarburo que puede ser sustituido, o un grupo heterociclico que puede ser sustituido; o una sal del mismo o una profármaco del mismo; y (32) El uso del compuesto representado por la fórmula (lo') en el (31) anterior, o una sal o profármaco del mismos en la fabricación de un agente profiláctico o terapéutico del mismo; (33) Un método para la prevención o tratamiento de trastornos del sueño en un mamifero, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto representado por la fórmula (lo') en el (31) anterior al mamifero en la necesidad del mismo; (34) Un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula: en donde R1 es arilo que puede ser sustituido, o un grupo heterociclico que puede ser sustituido; R4 es un grupo hidrocarburo que puede ser sustituido, o un grupo heterociclico que puede ser sustituido; X es átomo de oxigeno, o átomo de azufre; e Y es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, o una sal del mismo, que comprende someter un compuesto representado por la fórmula: en donde cada símbolo es como se definió anteriormente, o una sal del mismo para una reacción de ureidación . Efecto de la invención El compuesto de la presente invención tiene un efecto protector para las células cerebrales y células neuronales, y en particular, un efecto protector para las células cerebrales y células neuronales en el caso de trastornos cerebrovasculares o lesión de la cabeza. Consiguientemente, el compuesto de la presente invención es útil en la prevención y/o tratamiento de enfermedades para las cuales la protección de células cerebrales y células neuronales del daño celular es eficaz en su prevención y/o tratamiento, preferentemente la prevención y/o tratamiento de trastornos cerebrovasculares o lesión de la cabeza. Además, el compuesto de la presente invención tiene una excelente actividad inhibitoria FAAH y es útil en la prevención y/o tratamiento de trastornos del sueño.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 es un gráfico que ilustra el efecto de administración de Compuesto A en el volumen del infarto cerebral en un modelo isquémico cerebral de rata. El gráfico ilustra los volúmenes de infartos cerebrales después de 2 dias en ratas administradas con el Compuesto A inmediatamente después de la reperfusión isquémica y después de 2, 4 y 6 horas, respectivamente. En el gráfico, * indica que p <0.05 por prueba T de Student con respecto al grupo administrado con solvente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un agente neuroprotector de cerebro que comprende un compuesto que tiene actividad inhibitoria de hidrolasa de amida de ácido graso. En la presente, el "compuesto que posee actividad inhibitoria de hidrolasa de amida de ácido graso" se define como una sustancia capaz de directa o indirectamente disminuir la actividad de hidrolasa amida de ácido graso. También, la frase "protección de células cerebrales y células neuronales" significa la acción de inhibir (o por lo menos retardar) células cerebrales y/o células neuronales que están sujetas o posiblemente pueden estar sujetas a daño de célula, de sufrir la muerte celular, sin estar particularmente limitadas las causas para daño de la célula. La hidrolasa de amida de ácido graso se refiere en la presente a una enzima que hidroliza una amida de ácido graso (por ejemplo, etanolamina N-acilada tal como anandamida) en el ácido graso correspondiente.
En las fórmulas descritas precedentemente (lo), (lo'), (I) y (I'), R1 y 1' cada uno representa arilo que puede ser sustituido, o grupo heterociclico que puede ser sustituido; Rla y Rla cada uno representa átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que puede ser sustituido, hidroxilo, alcoxi que puede ser sustituido, ariloxi que puede ser sustituido, amino que puede ser sustituido, o cicloamino saturado de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido; R2 y R2' cada uno representa piperidin-1, 4-diilo que puede ser sustituido, o piperazin-1 , 4-diilo que puede ser sustituido; R3 y R3' cada uno representa un grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno de un grupo heterociclico aromático de 5 mierabros que posee de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxigeno y azufre, que además puede ser sustituido o -CO-, -CO-O- ó -CONH-; y R4 y R4' cada uno representa un grupo hidrocarburo que puede ser sustituido, o un grupo heterociclico que puede ser sustituido. El "arilo" representado por R1 o R1', puede ser ejemplificado por arilo de Cd-io tal como fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, o similares. El "arilo" puede tener de 1 a 5, y preferentemente de 1 a 3, sustituyentes en las posiciones posibles. En la presente, cuando el número de sustituyentes es 2 o más, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre si. Los ejemplos de tales sustituyentes incluyen un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior que puede ser halogenado, hidroxilado u oxolado (por ejeraplo, un grupo alquilo de C?-6 que puede ser halogenado tal como metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2 , 2, 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo, o 6, 6, 6-trifluorohexilo, etc., un grupo alquilo de C?-6 que puede ser hidroxilado tal como hidroximetilo, hidroxiletilo, etc., un grupo alquilo de C?_6 que puede ser oxolado tal como 2-oxopropilo, 2-oxobutilo, etc.), un grupo alcoxi inferior (por ejemplo, un grupo alcoxi de C?-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.) el cual puede ser halogenado, un grupo amino, un grupo monoalquilamino inferior (por ejemplo, un grupo monoalquilamino de C?-6 como metilamino, etilamino, etc.), un grupo dialquilamino inferior (por ejemplo, un grupo dialquilamino de CX-6 tal como dimetilamino, dietilamino, etc.), un grupo carbonilamino alquilo inferior-alquilo inferior (por ejemplo, N-metilacetilo, etc.), un grupo carboxilo, un grupo alquilcarbonilo inferior (por ejemplo, un grupo alquilcarbonilo de C?-6 tal como acetilo, propionilo, etc.), un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo de C?_6 tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, etc.), un grupo carbamoilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo monoalquilcarbamoilo inferior (por ejemplo, un grupo monoalquilcarbamoilo de C?-6 tal como metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc.), un grupo di-alquilcarbamoilo inferior (por ejemplo, un grupo di-alquilcarbamoilo de C?-6 tal como dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etc.), un grupo arilcarbamoilo (por ejemplo, un grupo arilcarbamoilo de Ce-io tal corao fenilcarbamoilo, naftilcarbamoilo, etc.), un grupo arilo (por ejeraplo, un grupo arilo de C6-?o tal como fenilo, naftilo, etc.), un grupo ariloxi (por ejemplo, un grupo ariloxi de Ce-io tal como feniloxi, naftiloxi, etc.), un grupo alquilcarbonilamino inferior que puede ser halogenado (por ejemplo, un grupo alquilcarbonilamino de C?-6 que puede ser halogenado, tal como acetilamino, trifluoroacetilamino, etc.), un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, imidazolilo, etc.), y similares. Los ejemplos del "heterociclico" representado por R1 ó R1 incluyen un grupo heterociclico de 5 a 14 miembros (preferentemente, 5 a 10 miembros) (monociclico a triciclico, preferentemente monociclico o biciclico) que contiene de 1 a 4 (preferentemente, de 1 a 3) heteroátomos de una o dos especies seleccionados de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre además de los átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen un grupo ciclico de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno además de los átomos de carbono tal como 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2- ó 3-pirolidinilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 3- o 4-pirazolidinilo, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1 , 3, -tiadiazol-2-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2 , -triazolilo o ÍH- o 2H-tetrazolilo; un grupo ciclico de 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno además de los átomos de carbono tal como 2-, 3- o 4-piridilo, N-óxido-2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, N-óxido-2-, 4- o 5-pirimidinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, piperidino, 2-, 3- o 4-piperidilo, tiopiranilo, 1 , -oxadinilo, 1, 4-tiadinilo, 1,3-tiadinilo, piperadinilo, triadinilo, 3- o 4-piridazinilo, piradinilo o N-óxido-3- o 4-piridazinilo; un grupo de anillo fusionado biciclico o triciclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno además de los átomos de carbono (preferentemente, un grupo formado condensando el anillo de 5- a 6-miembros indicado precedentemente con uno o dos grupos cíclicos de 5-a 6-miembros que pueden contener 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno además de los átomos de carbono) tal como indolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, isoxazolopiridilo, benzotienilo, 1 , 1-benzotienilo, benzoxazinilo, benzotriazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftaladinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolidinilo, quinolidinilo, 1, 8-naftilidinilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, cromanilo, fenotiadinilo, fenoxadinilo, dihidrobenzofurilo, 2-oxo-2, 3-dihidroindolilo, dihidrobenzofurilo, imidazopiridinilo, imidazopiridazinilo, etc.; y similares. Entre éstos, es preferible un grupo heterociclico biciclico en donde se condensa un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros (preferiblemente, 5 o 6 miembros) que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomos de oxigeno, azufre o nitrógeno además de los átomos de carbono con un anillo benceno. El "grupo heterociclico" puede tener de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, sustituyentes en las posiciones sustituibles. En la presente, cuando el número de sustituyentes es dos o más, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre si. Los ejemplos de tal sustituyente incluyen un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), un grupo alquilo inferior que puede ser halogenado, hidroxilado u oxolado (por ejemplo, un grupo alquilo de C?_6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, etc., un grupo alquilo de C?_6 que puede ser hidroxilado tal como hidroximetilo, hidroxiletilo, etc., un grupo alquilo de C?_6 que puede ser oxolado tal como 2-oxopropilo, 2-oxobutilo, etc.), un grupo cicloalquilo (por ejemplo, un grupo cicloalquilo de C3_6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc.), un grupo alquinilo inferior (por ejemplo, un grupo alquinilo de C2-6 tal como etinilo, 1-propinilo, propargilo, etc.), un grupo alquenilo inferior (por ejemplo, un grupo alquenilo de C2-6 tal como vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, etc.), un grupo aralquilo (por ejemplo, un grupo aralquilo C_ n tal como bencilo, a-metilbencilo, fenetilo, etc.), un grupo arilo (por ejemplo, un grupo arilo de C6-?o como fenilo o naftilo, etc., y preferentemente un grupo fenilo, etc.), un grupo alcoxi inferior (por ejemplo, un grupo alcoxi de C?_6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, etc.), un grupo ariloxi (por ejemplo, un grupo ariloxi de Cß-io tal como fenoxi, etc.), un grupo alcanoilo inferior (por ejemplo, formilo; un grupo alquilcarbonilo de C?_6 se tal como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.), un grupo arilcarbonilo (por ejemplo, un grupo aril-carbonilo de Cß-io tal como benzoilo o naftoilo, etc.), un grupo alcanoiloxi inferior (por ejemplo, formiloxi; un grupo alquilcarboniloxi de C?_6 tal como acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, etc.), un grupo arilcarboniloxi (por ejemplo, un grupo aril-carboniloxi de C6-10 tal como benzoiloxi, naftiloxi, etc.), un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo de C?_6 tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, etc.), un grupo aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, un grupo aralquiloxicarbonilo de C7-n tal como benciloxicarbonilo, etc.), un grupo carbamoilo, un grupo mono-, di- ó trihalógenoalquilo inferior (por ejemplo, un grupo mono-, di-o trihalógenoalquilo de C?_ tal como clorometilo, diclorometilo, trifluorometilo o 2 , 2, 2-trifluoroetilo, etc.), un grupo oxo, un grupo amidino, un grupo imino, un grupo amino, un mono-alquilamino inferior (por ejemplo, un grupo monoalquilamino de C?-4 tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, etc.), un grupo dialquilamino inferior (por ejemplo, un grupo di-alquilamino de C?-4 tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, metiletilamino, etc.), un grupo alquilo inferior-alquilcarbonilamino inferior (por ejemplo, N-metilacetilo, etc.) un grupo alquilcarbonilamino inferior que puede ser halogenado (por ejemplo, acetilamino, trifluoroacetilamino, etc.) un grupo cicloamino de 3 a 6 miembros que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno además de los átomos de carbono y un átomo de nitrógeno (por ejemplo, un grupo cicloamino de 3 a 6 miembros tal como aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, imidazolidinilo, piperidilo, morfolinilo, dihidropiridilo, piridilo, N-metilpiperadinilo o N-etilpiperadinilo, etc.), un grupo alquilendioxio (por ejemplo, un grupo alquilendioxi de C?_3 tal como metilendioxi o etilendioxi, etc.), un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo mercapto, un grupo sulfo, un grupo sulfino, un grupo fosfono, un grupo sulfamoilo, un grupo monoalquilsulfamoilo (por ejemplo, grupo monoalquilsulfamoilo de C?_6 tal como N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N-propilsulfamoilo, N-isopropilsulfamoilo, N-butilsulfamoilo, etc.), un grupo dialquilsulfamoilo (por ejemplo, un grupo dialquilsulfamoilo de C?-6 tal como N,N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo, N,N-dipropilsulfamoilo, N, N-dibutilsulfamoilo, etc.), un grupo alquiltio (por ejemplo, un grupo alquiltio de C?-6 tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, etc.), un grupo ariltio (por ejemplo, un grupo ariltio de Ce-io tal como feniltio, naftiltio, etc.), un grupo alquilsulfinilo inferior (por ejemplo, un grupo alquilsulfinilo de C?_6 tal como metiisulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, etc.), un grupo ariisulfinilo (por ejemplo, un grupo ariisulfinilo de C6-?o tal como fenilsulfinilo, naftiisulfinilo, etc.), un grupo alquilsulfonilo inferior (por ejemplo, un grupo alquilsulfonilo de C?-6 tal como metiisulfonilo, etiisulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, etc.), un grupo ariisulfonilo (por ejemplo, un grupo ariisulfonilo de Cd-io tal como fenilsulfonilo; naftilsulfonilo, etc.) y similares . Los ejemplos del "grupo hidrocarburo" representados por Rla y Rla' incluyen un grupo hidrocarburo alifático, un grupo hidrocarburo monociclico saturado y un grupo hidrocarburo aromático, y es preferible uno que posee de 1 a 16 átomos de carbono. Los ejemplos específicos incluyen un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo y un grupo arilo. Por ejemplo, el "grupo alquilo" es preferentemente un grupo alquilo inferior, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo alquilo de C?_6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, pentilo, hexilo, y similares. Por ejemplo, el "grupo alquenilo" es preferentemente un grupo alquenilo inferior, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo alquenilo de C2-6 tal como vinilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, y similares . Por ejemplo, el "grupo alquinilo" es preferentemente un grupo alquinilo inferior, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo alquinilo de C2-6 tal como etinilo, propargilo, 1-propinilo, y similares. Por ejemplo, el "grupo cicloalquilo" es preferentemente un grupo cicloalquilo inferior, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo cicloalquilo de C3_6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y similares. Por ejemplo, el "grupo arilo" es preferentemente un grupo arilo de C6_?4 tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo, o similares, y por ejemplo, es utilizado un grupo fenilo. El "grupo hidrocarburo" puede tener de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, sustituyentes en las posibles posiciones. En la presente, cuando número de sustituyentes es 2 o más, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre si. Los ejemplos de tales sustituyente incluyen un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior que puede ser halogenado (por ejemplo, un grupo alquilo de C?-6 que puede ser halogenado tal como raetilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo, o 6, 6, 6-trifluorohexilo, etc.), un grupo alcoxi inferior (por ejemplo, un grupo alcoxi de C?-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.), un grupo amino, un grupo monoalquilamino inferior (por ejemplo, un grupo monoalquilamino de C?_6 tal como metilamino, etilamino, etc.), un grupo dialquilamino inferior (por ejemplo, un grupo dialquilamino de C?-6 tal como dimetilamino, dietilamino, etc.), un grupo carboxilo, un grupo alquilcarbonilo inferior (por ejemplo, un grupo alquilcarbonilo de C?_6 tal como acetilo, propionilo, etc.), un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo de C?_6 tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, etc.), un grupo carbamoilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo mono-alquilcarbamoilo inferior (por ejemplo, un grupo monoalquilcarbamoilo de C?_6 tal como metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc.), un grupo dialquilcarbamoilo inferior (por ejemplo, un grupo dialquilcarbamoilo de C?-6 tal como dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etc.), un grupo arilocarbamoilo (por ejemplo, un grupo aril-carbamoilo de Cß-io tal como fenilcarbamoilo, naftilcarbamoilo, etc.), un grupo arilo (por ejemplo, un grupo arilo de Cß-io tal como fenilo, naftilo, etc.), un grupo ariloxi (por ejemplo, un grupo ariloxi de Cß-10 tal corao feniloxi, naftiloxi, etc.), un grupo alquilcarbonilamino inferior que puede ser halogenado (por ejemplo, un grupo alquilcarbonilamino de C?_6 que puede ser halogenado, tal como acetilamino, trifluoroacetilaraino, etc.), un grupo oxo y similares. Los ejemplos del "alcoxi" del "alcoxi que puede ser sustituido" representados por Rla y Rla' incluyen alcoxi de C?_6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o ter-butoxo, y ejemplos del sustituyente que puede llevar el "alcoxi" incluyen los misraos sustituyentes como los que pueden ser llevados por el "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo que puede ser sustituido" descrito precedentemente. Los ejemplos del "ariloxi" para "ariloxi de Cß-14 que puede ser sustituido" representado por Rla y Rla' incluyen ariloxi de Cß-? tal como feniloxi o naftiloxi, y los ejemplos del sustituyente que puede llevar el "ariloxi" incluyen los mismos sustituyentes como los que puede llevar por el "arilo" del "arilo que puede ser sustituido" descrito precedentemente representados por R1. Los ejemplos del "amino que puede ser sustituido" representados por Rla y Rla incluyen amino, mono-alquilamino de C?_6 (por ejemplo, metilamino, etilamino, etc.), monoarilamino de C6_?4 (por ejemplo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino, etc.), dialquilamino de C?-6 (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, etc.), di-arilamino de C6-i4 (por ejemplo, difenilamino, etc.) o acilamino. Los ejemplos del acilamino incluyen alquilcarbonilamino de C?-6 tal como acetilamino, propionilamino, butirilamino o isobutirilamino . Los ejemplos de "cicloamino saturado de 5 a 7 miembros" de "cicloamino saturado de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido" representados por Rla y Rla' incluyen un grupo cicloamino de 5 a 7 miembros que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno además de los átomos de carbono y un átomo de nitrógeno. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo cicloamino de 5 a 7 miembros tal como pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperadinilo o azepinilo. Los ejemplos del sustituyente que puede ser llevado por el "cicloamino saturado de 5 a 7 miembros" incluyen los mismos sustituyentes como los que pueden ser llevados por el "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo que puede ser sustituido" descrito precedentemente. Los ejemplos del sustituyente que puede ser llevado por el "piperidin-1 , -diilo que puede ser sustituido" o "piperazin-1 , 4-diilo que puede ser sustituido" como el representado por R2 o R2 incluyen los mismos sustituyentes como los que pueden ser llevados por el "arilo" del "arilo que puede ser sustituido" descrito precedentemente como el representado por R1. Adicionalmente, cuando R2 o R2' es el "piperidin-1 , 4-diilo que puede ser sustituido", su dirección puede estar en cualquier dirección, tal como se indica en la fórmula siguiente: y en particular, la dirección como se indica en la fórmula (I0-A) es más preferida. Es decir, la porción representada por la fórmula: -C(=Z)-R2- es preferentemente una porción representada por la fórmula : en donde el anillo B es piperidina o piperazina cada una de las cuales puede ser sustituida con uno o más sustituyentes seleccionadas del grupo que consiste de alquilo de C?-6 halogenado u oxolado, opcionalmente alcoxi de C?-6 halogenado u oxolado, opcionalmente acilamino de C?_6 halogenado u oxolado, N- (alquil de Ci-e) alquilamino de C?_6, opcionalmente acilo de C?_6 halogenado u oxolado, alquilamino de C?_6, dialquilamino de C?_6, opcionalmente alquenilo de C?_6 halogenado u oxolado, opcionalmente alquinilo de C?_6 halogenado u oxolado, alquiloxicarbonilo de C?_6, carbamoilo, carboxi, alquilsulfonilamido de C?-6 halogenado u oxolado, opcionalmente alquiltio de C?_6 halogenado u oxolado, opcionalmente alquilsulfinilo de C?_6 halogenado u oxolado, amino, hidroxilo, halógeno, nitrilo, 2-oxopirrolidin-l-ilo y 2-oxopropilo . Los ejemplos del "grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno de un grupo heterociclico aromático de 5 miembros que posee de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y el azufre" del "grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno de un grupo heterociclico aromático de 5 miembros que posee de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre que puede ser sustituido" descrito precedentemente representado por R3 o R3 incluye un grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno de un heterociclico aromático de 5 miembros tal como tiofeno, furano, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, 1 , 2 , 3-oxadiazol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1 , 3, -oxadiazol, 1 , 2 , 3-tiadiazol, 1 , 2 , 4-tiadiazol, 1 , 2 , 5-tiadiazol, 1, 3, 4-tiadiazol, 1, 2 , 3-triazol o 1,2,4-triazol. Específicamente, tiofen-2 , 5-diilo, tiofen-2 , -diilo, tiofen-2, 3-diilo, furan-2 , 5-diilo, furan-2 , -diilo, furan-2,3-diilo, pirrol-2 , 5-diilo, pirrol-2 , -diilo, pirrol-2,3-diilo, pirrol-3, 4-diilo, oxazol-2 , 5-diilo, oxazol-2 , 4-diilo, oxazol-4 , 5-diilo, isoxazol-3, 5-diilo, isoxazol- , 5-diilo, isoxazol-3 , diilo, tiazol-2 , 5-diilo, tiazol-2 , 4-diilo, tiazol-4 , 5-diilo, isotiazol-3, 5-diilo, isotiazol-4 , 5-diilo, isotiazol-3, 4-diilo, imidazol-2 , 5-diilo, imidazol-2 , -diilo, el imidazol-4 , 5-diilo, pirazol-3, 5-diilo, pirazol-4 , 5-diilo, pirazol-3, 4-diilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol- , 5-diilo, 1,2,4-oxadiazol-3, 5-diilo, l,2,5-oxadiazol-3,4-diilo, 1,3,4-oxadiazol-2, 5-diilo, 1,2, 3-tiadiazol-4, 5-diilo, 1,2,4-tiadiazol-3, 5-diilo, l,2,5-tiadiazol-3,4-diilo, 1,3,4-tiadiazol-2 , 5-diilo, 1, 2 , 3-triazol , 5-diilo, 1 , 2 , -triazol-3,5-diilo y similares pueden ser mencionados, y entre éstos, son utilizados preferiblemente 1, 2 , -tiadiazol, 1,3-tiazol, 1,3-oxazol, 1 , 2 , -oxadiazol y similares. Además, tal "grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno de un heterociclico aromático de 5 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre" puede tener sustituyentes en posiciones posibles, y los ejemplos de tal sustituyente incluyen un grupo hidrocarburo, un grupo arilo, un grupo heterociclico, cloro, flúor, bromo, yodo, amino, hidroxilo, ciano, alquiltio, alquiloxi, dialquilamino, monoalquilamino, arilamino, acilamino, nitro, mercapto, alquiltio o similares. Como el grupo bivalente representado por R3 o R3', se prefiere un grupo bivalente representado por la fórmula: en donde se prefiere el anillo A representa un anillo heterociclico aromático de 5 miembros que posee de uno a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre que puede ser sustituido. Los ejemplos del "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo que puede ser sustituido" como el representado por R4 o R4' incluye el mismo "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo que puede ser sustituido" descrito precedentemente representado por Rla o Rla . Entre los misraos, es preferible el fenilo. Además, los ejemplos del sustituyente que puede ser llevado por el "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo que puede ser sustituido" como el representado por R4 o R4' incluye los mismos sustituyentes como los enumerados como sustituyentes que pueden ser llevados por el "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo que puede ser sustituido" descrito precedentemente como el representado por Rla o Rla' . Tal grupo puede tener de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, de tales sustituyentes en las posiciones posibles. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre si. Los ejemplos del "grupo heterociclico" del grupo heterociclico que puede ser sustituido" como el representado por R4 o R4' incluye el mismo grupo heterociclico como el "grupo heterociclico" descrito precedentemente del "grupo heterociclico que puede ser sustituido" como representado por R1. Además, los ejemplos del sustituyente que puede ser llevado por el "grupo heterociclico" del "grupo heterociclico que puede ser sustituido" como el representado por R4 o R4 incluyen los misraos sustituyentes como los enumerados como sustituyentes que pueden ser llevados por el "grupo heterociclico" del "grupo heterociclico que puede ser sustituido" descrito precedentemente como el representado por R1. Entre los mismos, es preferible un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que posee de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del átomo de oxigeno, átomo de azufre o y átomo de nitrógeno además de los átomos de carbono. El "grupo heterociclico" del "grupo heterociclico que puede ser sustituido" puede tener de 1 a 5; preferentemente de 1 a 3, de tales sustituyentes en las posiciones posibles. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre si .
Los ejemplos de los compuestos particularmente preferibles representados por las fórmulas (lo), (lo1), (I) e d') - incluyen: N-l,2-Bencisoxazol-3-il-4-(3-fenil-l,2,4-tiadiazol- 5-il ) pipera zin- 1 -carboxamida, Clorhidrato de 4- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) -N-piridin-3-ilpiperazin-l -carboxamida, 4- (4-fenil-l,3-tiazol-2-il) -N-piridin-3-ilpiperazin-1-carboxamida, 4-(3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-N-piridazin-l-carboxamida, 4- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il) -N-pirazin-2-ilpiperazin-1 -carboxamida, N- (3, 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- [4- (4-f luorofenil ) - 1, 3-tiazol-2-il] piperidin- 1-carboxamida, N- (3, 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- (4-fenil-l, 3-tia zol-2-il) piperidin-l -carboxamida, 4- [4- (3- Fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N-piridazin-3-ilpiperazin-l-carboxamida, 4- [4- (3-Fluorofenil) -1, 3-tia zol-2-il] -N-pira zin-2-ilpiperazin-1-carboxaraida, 4- [4- (2, 4 -Difluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N- (3,4-dimetilisoxazol-5-il) pipera zin-1 -carboxamida; 4- [4- (2, 3-Di fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N- piridin-3-iIpiperazin-1-carboxamida, 4- [4- (2-Fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N- (1-metil-lH-pirazol-5-il) piperazin-l-carboxamida, 4- [4- (2, 3-Difluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N-piridazin-3-iIpiperazin-1-carboxamida, 4- [4- (3-Metilfenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3-iIpiperazin-1-carboxamida, 4- [4- (3-Clorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N- (3,4-dimetilisoxazol-5-il) piperazin-1-carboxamida, N- (3, 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- [4- ( 3-metoxifenil ) - 1, 3-tiazol-2-il] piperazin-1-carboxamida, N- (3, 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- (4- [3- ( trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-2-il)piperazin-l-carboxamida, N- (3, 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- [4- ( 3-metilfenil ) - 1, 3-tiazol-2-il] piperazin-1-carboxamida, 4- [4- (2, 3-Diclorofenil) -l,3-tiazol-2-il] -N-piridin-3-ilpiperazin-l-carboxamida, y 4- [4- (2, 3-Diclorofenil)-l,3-tiazol-2-il]-N- (3,4-dimetilisoxazol-5-il) piperazin-1-carboxamida . Los ejemplos de la sal del compuesto representado por la fórmula (lo), (le) r (I) o (I') incluya las sales de metal, sales amonio, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sales con aminoácidos básicos o ácidos, y similares. Los ejemplos convenientes de la sal metal incluyen las sales de metal alcalino tales como las sales de sodio y sales de potasio; sal de metal alcalino terreo tal como las sales de calcio, sales de magnesio y sales de bario; sales de aluminio; y similares. Los ejemplos convenientes de la sal con base orgánica incluyen las sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2, 6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N-dibenciletilendiamina y similares. Los ejemplos convenientes de la sal con ácido inorgánico incluyen las sales con ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos convenientes de la sal con ácido orgánico incluyen las sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succinico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Los ejemplos convenientes de la sal con el aminoácido básico incluyen las sales con arginina, lisina, ornitina y similares, y los ejemplos convenientes de la sal con aminoácido ácido incluyen las sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares. Entre éstos, se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, en caso que el compuesto posea un grupo funcional ácido, pueden ser usadas las sales inorgánicas tales como las sales de metal alcalino (por ejemplo, sales de sodio, sales de potasio, etc.) y sal de metal alcalino-térreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario, etc.), las sales de amonio, y similares, mientras que en el caso que el compuesto posea un grupo funcional básico, pueden usarse las sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succinico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Una profármaco del Compuesto (I0), (lo'), (I) ó (I1) se refiere a un compuesto que es convertido en el Compuesto (lo), (lo'), (I) ó (I1) por una reacción inducida por enzima, ácido gástrico o similares bajo las condiciones fisiológicas in vivo, es decir, un compuesto que es convertido en el Compuesto (lo), (lo'), (I) ó (I') por oxidación enzimática, reducción, hidrólisis o similares, o un compuesto que es convertido en el Compuesto (lo), (lo'), (I) ó (I1) de la presente invención por hidrólisis inducida por ácido gástrico . Los ejemplos de el profármaco de Compuesto (lo), (lo'), (I) ó (I') incluyen un compuesto en el cual un grupo amino del Corapuesto do), (lo'), (I) ó (I') es acilado, alquilado o fosforilado (por ejemplo, un compuesto en el cual un grupo amino del Compuesto (lo), (lo'), (I) ó (I1) de la invención es eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, ( 5-metil-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il) metoxicarbonilado, tetrahidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado, ter-butilado o similares); un compuesto en el cual un grupo hidroxilo del Compuesto (lo), (lo'), (I) ó (I') es el acilado, alquilado, fosforilado o borado (por ejemplo, un compuesto en el cual un grupo hidroxilo del Compuesto (lo), (lo'), (I) ó (I') es acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, furaarilado, alanilado, dimetilaminometilcarbonilado o similares); un compuesto en el cual un grupo carboxilo del Compuesto (lo), (lo'), (I) ó (I') es esterificado o amidado (por ejemplo, un compuesto en el cual un grupo carboxilo del Compuesto (lo), (lo'), (I) ó (I') es etilo esterificado, fenilo esterificado, carboximetilo esterificado, dimetilaminometilo esterificado, pivaloiloximetilo esterificado, etoxicarboniloxietilo esterificado, ftalidilo esterificado, ( 5-metil-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il ) metilo esterificado, etil ciciohexiloxicarbonilo esterificado, metilamidado o similares); y similares. Tal compuesto puede ser preparado del Compuesto (lo), do'), (I) ó (I1) de la presente invención por un método conocido por si mismo en la técnica.
Adicionalmente, el profármaco del Compuesto (lo), do'), (I) ó (I1) puede ser un compuesto que es convertido en el Compuesto (lo) , (lo1), (I) o (I') de la presente invención bajo condiciones fisiológicas, como se describe en Pharmaceutical Research and Development, Vol. 7 Drug Design, Hirokawa publishing co . , páginas 163 - 198 (1990) . Cuando el Compuesto (lo), (lo'), (I) ó (I') tiene isómeros tales como isómeros ópticos, estereoisómeros, regioisómeros o isómeros rotatorios, el Compuesto (lo) , (lo'), (I) ó (I') abarca tales isómeros y mezclas de los mismos. Por ejemplo, cuando los isómeros ópticos del Compuesto (lo), (lo') , (I) ó (I') están presentes, los isómeros ópticos obtenidos por resolución de racematos también están incluidos en el Compuesto (lo), (lo'), (I) ó (I') . Pueden obtenerse tales isómeros como un producto aislado por medios sintéticos y medios de separación conocidos por si mismos en la técnica (concentración, extracción por solvente, cromatografia en columna, recristalización, etc.) . El compuesto (lo) , (lo1), (I) ó (I') puede estar en la forma de cristales, y el Compuesto (lo), (lo'), (I) ó (I') abarca ambas formas cristalinas singulares y formas cristalinas mixtas. Los cristales pueden ser preparados por cristalización según métodos de cristalización conocidos por si mismos en la técnica. El compuesto (lo) , (lo1) , (I) ó (!') o puede ser un ya sea un solvato (por ejemplo, hidrato, etc.) o un no solvato, y se abarcan ambas formas en el Compuesto I0) , (lo1), (I) ó (I1) . Los compuestos etiquetados con isótopos (por ejemplo, 3H, 1C, 35S, 125I, etc.) también pertenecen al Compuesto (I0), do'), (D ó (I1). De aqui en adelante, un procedimiento para la preparación de Compuesto (lo), (lo'), (I) ó (I') será ilustrado. Aunque el Compuesto (I0) o (I) en donde R2 es piperazin-1, 4-diilo o R2 es piperidin-1, 4-diilo será explicado específicamente en la presente, los compuestos también pueden ser preparados fácilmente según este procedimiento . [Procedimiento de Preparación 1] El compuesto (I) de la presente invención puede ser preparado, por ejemplo, según el Procedimiento de Preparación 1 representado por el esquema de reacción siguiente o un procedimiento equivalente al mismo: L = Cl, Br, I en donde X es átomo de oxigeno o átomo de azufre; Y es átomo de nitrógeno o átomo de carbono; y los otros sirabolos son iguales a los definidos anteriormente. Según el esquema de reacción, primero, el Compuesto (IV) es preparado sometiendo el Compuesto (V) a una reacción para convertirlo a 2 , 2 , 2-tricloroetoxicarbamato . La reacción para convertir a 2,2,2-tricloroetoxicarbamato es realizada de acuerdo con un método convencional en presencia de una base y 2,2,2-tricloroetilcloroformiato en un solvente que no tiene influencia en la reacción. Los ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares. Las cantidades de base y haluro a ser usadas son preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 equivalentes molares, respectivamente, en relación Compuesto (V) . Los ejemplos del solvente que no posee influencia en la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroforme-hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; amidas tales como N, N-dimetilformamida; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido; y similares. Tal solvente puede ser usado en una mezcla de dos o más tipos a una proporción apropiada.
La cantidad de tal solvente a ser usada es, por ejeraplo, de 1 a 100 veces el volumen en relación al Compuesto (V) . La temperatura de reacción es típicamente desde aproximadamente -50°C hasta aproximadaraente 250°C, y preferentemente desde 0°C hasta 120°C. El tiempo de reacción es típicamente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 24 horas. El Compuesto (IV) asi obtenido puede ser aislado y purificado por medios de separación y purificación conocidos tales como, por ejemplo, concentración, concentración de presión reducida, extracción por solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase o cromatografia. El compuesto (IV) también puede ser usado en la reacción subsiguiente sin ser aislado. Luego, el Compuesto (III) es preparado sometiendo el Compuesto (IV) a una reacción de ureidación. Esta reacción es realizada de acuerdo con un método convencional, en presencia de una base y piperazin-1-carboxilato de ter-butilo en un solvente que no tiene influencia en la reacción. Los ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares. Los ejemplos del solvente que no tiene influencia en la reacción incluyen los éteres tales como tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; amidas tales como N, N-dimetilformamida, sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido; y similares. Tal solvente puede ser usado como una mezcla de dos o más tipos en una proporción apropiada. La cantidad de tal solvente a ser usada es, por ejemplo, de 1 a 100 veces el volumen en relación al Compuesto (IV) . La temperatura de reacción es típicamente desde aproximadamente -50°C hasta 200°C. El tiempo de reacción es típicamente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 24 horas. El Compuesto asi obtenido (III) puede ser aislado y puede ser purificado por medios de separación y purificación conocidos tales como, por ejemplo, concentración, concentración de presión reducida, extracción por solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase o cromatografia. El compuesto (III) también puede ser usado en la reacción subsiguiente sin ser aislado. Luego, el Compuesto (II) es preparado eliminando un grupo ter-butoxicarbonilo del Compuesto (III) . Esta reacción es realizada haciendo reaccionar un ácido en un solvente que no tiene influencia adversa en la reacción de acuerdo con un método convencional. Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido bromhidrico, ácido trifluorometansulfónico y similares. La cantidad del ácido a ser usado es preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 equivalentes molares en relación al Compuesto (III) . Los ejemplos del solvente que no tiene influencia en la reacción incluyen los alcoholes tales como metanol; éteres tales como tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales corao tolueno; amidas tales como N, N-dimetilformamida; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido; y similares. Tal solvente puede ser usado como una mezcla de dos o más tipos a una proporción apropiada. La cantidad de tal solvente a ser usada es, por ejemplo, de 1 a 100 veces el volumen en relación al Compuesto (III). La temperatura de reacción es típicamente desde aproximadamente -50°C hasta aproximadamente 250°C, y preferentemente desde 0°C hasta 120°C. El tiempo de reacción es típicamente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 24 horas. El Compuesto asi obtenido (II) puede ser aislado y puede ser purificado por medios de separación y purificación conocidos tales como, por ejemplo, concentración, concentración de presión reducida, extracción por solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase o cromatografía . Luego, el Compuesto (I) es preparado sometiendo el Compuesto (II) a una reacción de sustitución. La reacción de substitución es realizada de acuerdo con un método convencional en la presencia de una base y el haluro en un solvente que no tiene influencia en la reacción.
Los ejemplos de la base incluyen carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares . Las cantidades de base y haluro a ser usadas son preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente equivalentes molares, respectivamente, en relación al Compuesto ( II ) . Los ejemplos del solvente que no tiene influencia en la reacción incluyen los éteres tales como tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; amidas tales como N, N-dimetilformamida; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido; y similares. Tal solvente puede ser usado corao una mezcla de dos o más tipos a una proporción apropiada. La cantidad de tal solvente a ser usado es, por ejemplo, de 1 a 100 veces el volumen con respecto al Compuesto ( II ) . La temperatura de reacción es típicamente desde aproximadamente -50°C hasta aproximadamente 250°C, y preferentemente desde 0°C hasta 120°C. El tiempo de reacción es típicamente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 24 horas. El Compuesto asi obtenido (I) puede ser aislado y puede ser purificado por medios de separación y purificación conocidos tales como, por ejemplo, concentración, concentración de presión reducida, extracción por solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase o cromatografia. [Procedimiento de Preparación 2] El compuesto (I), por ejemplo, puede ser preparado de acuerdo al Procedimiento de Preparación 2 representado por el siguiente esquema de reacción o un procedimiento equivalente al mismo: en donde cada símbolo es igual al definido anteriormente . El compuesto (I) es preparado sometiendo el Compuesto (II) a una reacción de acilación. La reacción de acilación es realizada de acuerdo con un método convencional en presencia de una base y haluro de acilo en un solvente que no tiene influencia en la reacción. Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares . Los ejemplos del haluro de acilo incluyen cloruro de acilo, bromuro de acilo, yoduro de acilo y similares. La cantidad de la base y haluro de acilo a ser usada es preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 equivalentes molares, respectivamente, en relación al Compuesto (II) . Los ejemplos del solvente que no tiene influencia en la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; amidas tales como N, N-dimetilformamida; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido; y similares. Tal solvente puede ser usado como una mezcla de dos o más tipos a una proporción apropiada. La cantidad de uso de tal solvente es, por ejemplo, de 1 a 100 veces el volumen en relación al Compuesto (II) - La temperatura de reacción es típicamente desde aproximadamente -50°C hasta aproximadamente 250°C, y preferentemente de 0°C a 120°C. El tiempo de reacción es típicamente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 24 horas. El Compuesto (I) asi obtenido puede ser aislado y purificado por un medio de separación y purificación conocido tal como, por ejemplo, concentración, concentración de presión reducida, extracción por solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase o croraatografia . [Procedimiento de Preparación 3] El compuesto (I) puede ser preparado, por ejemplo, según el Procedimiento de Preparación 3 representado por el esquema de reacción siguiente o un procedimiento equivalente al mismo: en donde cada símbolo es igual al definido anteriormente . El compuesto (I) se prepara sometiendo el Compuesto (II) a una reacción de acilación. La reacción de acilación es realizada de acuerdo con un método convencional en presencia de una base y el haluro de acilo, en un solvente que no tiene influencia en la reacción. Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares.
Los ejemplos del haluro de acilo incluyen cloruro de acilo, bromuro de acilo, yoduro de acilo y similares. Las cantidades de la base y haluro a ser usadas son preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 equivalentes molares, respectivamente, con respecto al Compuesto ( II ) . Los ejemplos del solvente que no tiene influencia en la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; amidas tales como N, N-dimetilformamida; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido; y similares. Tal solvente puede ser usado como una mezcla de dos o más tipos a una proporción apropiada. La cantidad de uso de tal solvente es, por ejemplo, de 1 a 100 veces el volumen con respecto al Compuesto ( II ) . La temperatura de reacción es típicamente de aproximadamente -50°C hasta aproximadamente 250°C, y preferentemente de 0°C a 120°C. El tiempo de reacción es típicamente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 24 horas. El Compuesto asi obtenido (I) puede ser aislado y puede ser purificado por medios de separación y purificación conocidos tales como, por ejemplo, concentración, concentración de presión reducida, extracción por solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase o cromatografia. [Procedimiento de Preparación 4] El compuesto (I) puede ser preparado, por ejemplo, según el Procedimiento de Preparación 4 representado por el esquema de reacción siguiente o un procedimiento equivalente al mismo: donde cada símbolo es igual al definido anteriormente . El compuesto (I) es preparado sometiendo el Compuesto (II) a una reacción de ureidación. La reacción de ureidación se lleva a cabo según un método convencional en la presencia de una base y el isocianato en un solvente que no tiene influencia en la reacción. Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares . Los ejemplos del isocianato incluyen isocianato de arilo, isocianato de heteroarilo, isocianato de alquilo y similares . Las cantidades de la base e isocianato a ser usado son preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 equivalentes molares, respectivamente, en relación al Compuesto (II) . Los ejemplos del solvente que no tiene influencia en la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; amidas tales como N, N-dimetilformamida; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido; y similares. Tal solvente puede ser usado como una mezcla de dos o más tipos a una proporción apropiada. La cantidad de tal solvente a ser usado es por ejemplo, de 1 a 100 veces el volumen en relación al Compuesto (II) - La temperatura de reacción es típicamente desde aproximadamente -50°C hasta aproximadamente 250°C, y preferentemente de 0°C a 120°C. El tiempo de reacción es típicamente desde aproximadaraente 0.5 hasta aproximadamente 24 horas. El Compuesto (I) asi obtenido puede ser aislado y puede ser purificado por medios de separación y purificación conocidos tales como, por ejemplo, concentración, concentración de presión reducida, extracción por solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase o cromatografia. [Procedimiento de Preparación 5] El compuesto (I) puede ser preparado, por ejemplo, de acuerdo con el Procedimiento de Preparación 5 representado por el siguiente esquema de reacción o un procedimiento equivalente al mismo : VI il R1-NHCOOCH2CCl3 VIII I en donde cada símbolo es igual al definido anteriormente . De acuerdo con el Procedimiento de Preparación 5, primero, el Compuesto (VII) es preparado sometiendo el Compuesto (VI) a una reacción de sustitución. La reacción de sustitución es realizada de acuerdo con un método convencional en presencia de una base y haluro en un solvente que no tiene influencia en la reacción. Los ejemplos de la base incluyen carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares. Las cantidades de base y haluro a ser utilizadas son preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 equivalentes molares, respectivamente, en relación al Compuesto (VI) . Los ejemplos del solvente que no tiene influencia en la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; amidas tales como N, N-dimetilformamida; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido; y similares. Tal solvente puede ser usado como una mezcla de dos o más tipos a una proporción apropiada. La cantidad de uso de tal solvente a ser usado es, por ejemplo, de 1 a 100 veces el volumen con respecto al Compuesto (VI ) . La temperatura de reacción es típicamente desde aproximadamente -50°C hasta aproximadamente 250°C, y preferentemente de 0°C a 120°C. El tiempo de reacción es típicamente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 36 horas. El Compuesto (VII) asi obtenido puede ser aislado y puede ser purificado por medios de separación y purificación conocidos tales como, por ejemplo, concentración, concentración de presión reducida, extracción por solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase o cromatografia. El compuesto (VII) también puede ser usado en la reacción subsiguiente sin ser aislado. Luego, el Compuesto (VIII) es preparado eliminando un grupo ter-butoxicarbonilo del Compuesto (VII) . Esta reacción es realizada haciendo reaccionar un ácido en un solvente que no tiene influencia adversa en la reacción de acuerdo con un método convencional. Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometansulfónico y similares. La cantidad de ácido a ser usado es preferentemente desde aproximadaraente 1 hasta aproximadamente 100 equivalentes molares en relación al Compuesto (VII) . Los ejemplos del solvente que no tiene influencia en la reacción incluyen los alcoholes tales como metanol; éteres tales como tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; amidas tales como N, N-dimetilformamida; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido; y similares. Tal solvente puede ser usado como una mezcla de dos o más tipos a una proporción apropiada. La cantidad de tal solvente a ser usado es, por ejemplo, de 1 a 100 veces el volumen en relación al Compuesto (VII) . La temperatura de reacción es típicamente desde aproximadamente -50°C hasta aproximadamente 250°C, y preferentemente de 0°C a 120°C. El tiempo de reacción es típicamente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 24 horas. El Compuesto asi obtenido (VIII) puede ser aislado y puede ser purificado por medios de separación y purificación conocidos tales como, por ejemplo, concentración, concentración de presión reducida, extracción por solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase o cromatografia. El compuesto (VIII) también puede ser usado en la reacción subsiguiente sin ser aislado. Luego, el Compuesto (I) es preparado sometiendo el Compuesto (VIII) a una reacción de ureidación. Esta reacción es realizada de acuerdo con un método convencional en presencia de una base y 2,2,2-tricloroetoxicarbamato en un solvente que no tiene influencia adversa en la reacción. Los ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares. Los ejemplos del solvente que no tiene influencia en la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; amidas tales como N, N-dimetilformamida; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido; y similares. Tal solvente puede ser utilizado como una mezcla de dos o más tipos a una proporción apropiada. La cantidad de tal solvente ser usado es, por ejemplo, de 1 a 100 veces el volumen en relación al Compuesto (VIII) . La temperatura de reacción es típicamente desde aproximadamente -50°C hasta aproximadamente 200°C.
El tiempo de reacción es típicamente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 36 horas. El Compuesto asi obtenido (I) puede ser aislado y puede ser purificado por medios de separación y purificación conocidos tales como, por ejemplo, concentración, concentración de presión reducida, extracción por solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase o cromatografia . [Procedimiento de Preparación 6] El compuesto (I) puede ser preparado, por ejemplo, de acuerdo con el Procedimiento de Preparación 6 representado por el esquema de reacción siguiente o un procedimiento equivalente al mismo: VIII I en donde cada símbolo es igual al definido anteriormente . El compuesto (I) es preparado sometiendo el Compuesto (VIII) a una reacción de ureidación. La reacción de ureidación es realizada según un método convencional, en presencia de una base y un isocianato en un solvente que no tiene influencia en la reacción. Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares. Las cantidades de la base e isocianato a ser utilizadas son preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadaraente 5 equivalentes molares, respectivamente, en relación al Compuesto (VIII) . Los ejemplos del solvente que no tiene influencia en la reacción incluyen los éteres tales como tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; amidas tales como N, N-dimetilformamida; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido; y similares. Tal solvente puede ser utilizado como una mezcla de dos o más tipos a una proporción apropiada. La cantidad de tal solvente a ser usado es, por ejemplo, de 1 a 100 veces el volumen con respecto al Compuesto (VIII) . La temperatura de reacción es típicamente desde aproximadamente -50°C hasta aproximadamente 250°C, y preferentemente de 0°C a 120°C. El tiempo de reacción es típicamente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 24 horas. El Compuesto asi obtenido (I) puede ser aislado y puede ser purificado por medios de separación y purificación conocidos tales como, por ejemplo, concentración, concentración de presión reducida, extracción por solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase o cromatografía. [Procedimiento de Preparación 7] El compuesto (I) puede ser preparado, por ejemplo, de acuerdo con el Procedimiento de Preparación 7 representado por el esquema de reacción siguiente o un procedimiento equivalente al mismo: L = Cl, B, V en donde cada símbolo es igual al definido anteriormente . El compuesto (I) es preparado sometiendo el Compuesto (V) a una reacción de acilación. La reacción de acilación es realizada de acuerdo con un método convencional en presencia de una base y haluro de acilo en un solvente que no tiene influencia en la reacción. Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares . Los ejemplos del haluro de acilo incluyen cloruro de acilo, bromuro de acilo, yoduro de acilo y similares. Las cantidades de la base y haluro a ser usado son preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente equivalentes molares, respectivamente, en relación al Compuesto (V) . Los ejemplos del solvente que no tiene influencia en la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; amidas tales como N, N-dimetilformamida; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido; y similares. Tal solvente puede ser usado como una mezcla de dos o más tipos a una proporción apropiada. La cantidad de tal solvente a ser usado es, por ejemplo, de 1 a 100 veces el volumen en relación al Compuesto (II) • La temperatura de reacción es típicamente desde aproximadamente -50°C hasta aproximadamente 250°C, y preferentemente de 0°C a 120°C. El tiempo de reacción es típicamente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 24 horas. El Compuesto asi obtenido (I) puede ser aislado y puede ser purificado por medios de separación y purificación conocidos tales como, por ejemplo, concentración, concentración de presión reducida, extracción por solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase o cromatografia. [Procedimiento de Preparación 8] El compuesto (I) puede ser preparado, por ejemplo, de acuerdo con el Procedimiento de Preparación 8 representado por el esquema de reacción siguiente o un procedimiento equivalente al mismo: R1-N(COOCH2CCI3)2 IV I en donde cada símbolo es igual al definido anteriormente . El compuesto (I) es preparado sometiendo el Compuesto (IV) a ureidación. Esta reacción es realizada de acuerdo con un método convencional en presencia de una base y derivado piperidina en un solvente que no posea influencie en la reacción. Los ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares. Los ejemplos del solvente que no tiene influencia en la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; amidas tales como N, N-dimetilformamida; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido; y similares. Tal solvente puede ser usado como una mezcla de dos o más tipos a una proporción apropiada. La cantidad de tal solvente a ser usado es, por ejemplo, de 1 a 100 veces el volumen en relación al Compuesto (IV) . La temperatura de reacción es típicamente desde aproximadamente -50°C hasta aproximadamente 200°C. El tiempo de reacción es típicamente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 24 horas. El Compuesto asi obtenido (I) puede ser aislado y puede ser purificado por medios de separación y purificación conocidos tales como, por ejemplo, concentración, concentración de presión reducida, extracción por solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase o cromatografia . [Procedimiento de Preparación 9] El compuesto (lo) puede ser preparado, por ejemplo, de acuerdo con el Procedimiento de Preparación 9 representado por el siguiente esquema de reacción o un procedimiento equivalente al mismo: vi» l en donde cada símbolo es igual al definido anteriormente . El compuesto (I0) se prepara sometiendo el Compuesto (VIII) a tioureidación . Esta reacción de tioureidación es realizada de acuerdo con un método convencional en presencia de una base e isotiocianato en un solvente que no tiene influencia en la reacción. Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares . Las cantidades de la base e isotiocianato son preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 equivalentes molares, respectivamente, en relación al Compuesto (VIII) . Los ejemplos del solvente que no tiene influencia en la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; amidas tales como N, N-dimetilformamida; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido; y similares. Tal solvente puede ser usado como una mezcla de dos o más tipos a una proporción apropiada. La cantidad de tal solvente a ser usado es, por ejemplo, de 1 a 100 veces el volumen en relación al Compuesto (VIII) . La temperatura de reacción es típicamente desde aproximadamente -50°C hasta aproximadamente 200°C, preferentemente de 0°C a 120°C. El tierapo de reacción es típicamente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 24 horas.
El Compuesto (lo) asi obtenido puede ser aislado y puede ser purificado por medios de separación y purificación conocidos tales como, por ejemplo, concentración, concentración de presión reducida, extracción por solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase o cromatografia . [Procedimiento de Preparación 10] El compuesto (I0) puede ser preparado, por ejemplo, de acuerdo con el Procedimiento de Preparación 10 representado por el esquema de reacción siguiente o un procedimiento equivalente al misrao: R en donde cada símbolo es igual al definido anteriormente . Según este esquema de reacción, primero, el Compuesto (IX) es preparado sometiendo el Compuesto (V) a una formación de tiocarbamato. La formación del tiocarbamato es realizada según un método convencional en presencia de una base y clorotiocarbonato de fenilo en un solvente que no tiene influencia en la reacción. Los ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares. Las cantidades de la base y clorotiocarbonato de fenilo son preferiblemente desde aproximadaraente 1 hasta aproximadamente 5 equivalentes molares, respectivamente, en relación al Compuesto (V) . Los ejemplos del solvente que no tiene influencia en la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroforme-hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; amidas tales como N, N-dimetilformamida; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido; y similares. Tal solvente puede ser usado como una mezcla de dos o más tipos a una proporción apropiada. La cantidad de tal solvente ser usado es, por ejemplo, de 1 a 100 veces el volumen en relación al Compuesto (V) . La temperatura de reacción es típicamente desde aproximadamente -50°C hasta aproximadamente 250°C, preferentemente de 0°C a 120°C. El tiempo de reacción es típicamente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 24 horas. El Compuesto asi obtenido (IX) puede ser aislado y puede ser purificado por medios de separación y purificación conocido tales como, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, extracción por solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase o cromatografía. El compuesto (IX) puede ser usado también en la reacción subsiguiente sin ser aislado. Luego, el Compuesto (lo) es preparado sometiendo el Compuesto (IX) a una reacción de tioureidación. Esta reacción es realizada de acuerdo con un método convencional en presencia de una base y el Compuesto (VIII) en un solvente que no tiene influencia adversa en la reacción. Los ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo [ 5.4.0] undeceno, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares. Las cantidades de la base y el Compuesto (VIII) son preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 equivalentes molares, respectivamente, en relación al Compuesto ( IX) . Los ejemplos del solvente que no tiene influencia en la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; amidas tales como N, N-dimetilformamida; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido; y similares. Tal solvente puede ser usado como una mezcla de dos o más tipos a una proporción apropiada. La cantidad de tal solvente a ser usado es, por ejemplo, de 1 a 100 veces el volumen en relación al Compuesto (IX) • La temperatura de reacción es típicamente desde aproximadamente -50°C hasta aproximadamente 200°C. El tiempo de reacción es típicamente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 24 horas. El Compuesto (lo) asi obtenido puede ser aislado y puede ser purificado por medios de separación y purificación conocidos tales como, por ejemplo, concentración, concentración de presión reducida, extracción por solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase o cromatografia . Como se describe más adelante en los Ejemplos, la administración de compuestos que poseen actividad inhibitoria de FAAH reduce notablemente el volumen de infarto en un modelo isquémico cerebral, y esto implica que un compuestos que posee actividad inhibitoria de FAAH tiene un efecto neuroprotector del cerebro, en particular, un efecto neuroprotector del cerebro contra trastorno cerebrovascular, lesión de cabeza o daño de médula espinal. Por consiguiente, compuesto que posee actividad inhibitoria de FAAH es útil en la prevención y tratamiento de enfermedades contra las cuales la protección de células del cerebro y células neuronales del daño celular es eficaz para prevención y/o tratamiento de las mismas, preferentemente trastorno cerebrovascular (por ejemplo, infarto cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoide, etc.), lesión de cabeza y daño de médula espinal. Adicionalmente, los ejemplos de las enfermedades que se cree que son beneficiadas por el compuesto de la presente invención respecto a su prevención y tratamiento incluyen, pero no se limitan a enfermedades similarmente causadas por trastornos de células del cerebro y células neuronales tales como trastornos del cerebro en la resucitación después de paro cardiaco, disminución en la función del cerebro antes y después de cirugía del cerebro, hipoxia, hipoglucemia, trauma del cerebro o médula espinal, intoxicación por fármaco, envenenamiento por gas, diabetes mellitus, administración de agente antitumor, trastorno de sistema nervioso debido al alcohol o similares, demencia senil tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de prion, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración espinocerebelar, ansiedad, depresión, trastornos del sueño, trastornos de alimentación, obesidad, micción frecuente, incontinencia urinaria, cistitis intersticial, enfermedad de Crohn, colonitis, colitis, cáncer de colon, cáncer de intestino grueso, anticoncepción y SIDA. Tal compuesto que posee actividad inhibitoria de FAAH es particularmente preferible un compuesto de piperazina y Compuesto (I1) o una sal o profármaco del mismo (de aqui en adelante, referido como el compuesto de la presente invención en algunos casos) . Mientras tanto, debido a que el Compuesto (I1) de la presente invención posee actividad inhibitoria de FAAH, es útil, basado en el conocimiento descrito precedentemente en la técnica, como un agente profiláctico y/o terapéutico para náusea, sicasia o vómito causado por agente anticáncer; apocleisis asociada con cáncer o infección (por ejemplo, SIDA, etc.) o anorexia caquéctica; convulsión, dolor, temblor, nistagmo o enuresis debido a esclerosis múltiple; dolor neuropático; dolor crónico; corea de Huntington; síndrome de Tourette; disquinesia; trastornos de locomoción; asma; glaucoma; alergia; inflamación; epilepsia; enfermedades autoinmunes; diarrea; obesidad; trastorno de sueño; depresión; ansiedad; enfermedades mentales; enfermedad de Crohn; enfermedad de Alzheimer; cistitis intersticial; SIDA; colonitis; colitis; cáncer de colon; cáncer rectal; hipertrigliceridemia; hiperlipidemia; diabetes mellitus; arteriosclerosis; o enfermedad de Parkinson, o como un anticonceptivo. Además, debido a que FAAH es una enzima que hidroliza una sustancia de sueño endógena, oleamida, un agente inhibitorio de FAAH induce el sueño suprimiendo la descomposición de oleamida. Por consiguiente, el Compuesto (lo') o una sal o profármaco del mismo de la presente invención es un agente profiláctico y/o terapéutico útil de anormalidad de sueño tal como los trastornos del sueño, por ejemplo, trastornos de sueño intrínsecos (por ejemplo, insomnio psicofisiológica) , trastornos de sueño extrínsecos, trastorno de ritmo diario (por ejemplo, síndrome cambio de zona horaria (retraso de jet), trastorno de sueño por cambio trabajo, modelo dormir-despertar irregular, síndrome de fase de sueño retardado, síndrome de fase de sueño avanzado, dormir-despertar que no es de 24 horas), y similares; parasomnia; y trastornos de sueño asociados con trastornos médicos o neurológicos (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia cerebrovascular, esquizofrenia, depresión, neurosis de ansiedad) . La actividad inhibitoria de FAAH de un compuesto puede ser medida conveniente y simplemente por un método para medir actividad de hidrolasa de amida de ácido graso o actividad inhibitoria de hidrolasa de amida de ácido graso que se ha desarrollado recientemente por los presentes inventores. Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que una resina que posee un grupo polar que es utilizado generalmente en la adsorción de proteinas o ácidos nucleicos, también puede adsorber amidas de ácido graso de ácidos grasos de cadena media a larga que tienen 8 o más átomos de carbono, completando asi el método de la presente invención. Este método está caracterizado por la adsorción de una amida del ácido graso sobre una resina que posee un grupo polar. Una de tales mediciones comprende las etapas siguientes: Etapa 1: Se provee un compuesto a ser probado, FAAH y una amida de ácido graso como sustrato. Etapa 2: El compuesto a ser probado, FAAH y el sustrato son mezclados y sometidos a una reacción enzimática. Etapa 3: Una mezcla de reacción liquida obtenida de la Etapa 2 es puesta en contacto con una resina que tiene un grupo polar para que la amida del ácido graso sea adsorbida sobre la resina. Etapa 4 : La amida de ácido graso adsorbida en la resina es cuantificada. La FAAH puede ser obtenida mediante, por ejemplo, extracto y purificación de tejidos animales naturales o células por un método conocido. También puede ser obtenida por extracto y purificación de células en donde es introducido el gen de FAAH y el FAAH se expresa según un método conocido. Este FAAH puede ser seleccionado según un propósito particular. Por ejemplo, FAAH puede ser de origen de mamifero tal como origen humano. Como la "amida de ácido graso como sustrato", pueden ser seleccionadas amidas de ácido graso que pueden servir apropiadamente como sustrato para FAAH, y entre las mismas, etanolamina N-acilada formada de un ácido graso tal como ácido graso de cadena media (ácido graso que tiene 8 o más átomos de carbono) y ácido graso de cadena larga (ácido graso que tiene 12 o más átomos de carbono) , y la etanolamina es preferible, siendo particularmente preferible la anandamida. El limite superior del número de átomos de carbono en tal ácido graso no está particularmente limitado, pero el número no es preferentemente más de 24. También, tal ácido graso puede ser saturado o no saturado, pero en particular, se prefieren los ácidos grasos de ácidos grasos no saturados polivalentes. Cuando la etanolamina N-acilada es hidrolizada con FAAH, se producen un ácido graso y etanolamina. Por ejemplo, en el caso de anandamida, se producen ácido araquidónico y etanolamina. Es conveniente que tal reacción enzimática sea realizada bajo condiciones apropiadas, por ejemplo, en una reacción amortiguada con pH 8 a 10 a una temperatura desde 20°C hasta 45°C durante 10 minutos a 1 hora . En caso que la reacción hubiera procedido, la mezcla de reacción liquida asi obtenida contiene una amida de ácido graso sin reaccionar, un ácido graso y etanolamina. Los ejemplos de la "resina que posee un grupo polar" que es puesta en contacto con tal mezcla de la reacción liquida incluyen nitrocelulosa y fluoruro de polivinilideno (PVDF, por sus siglas en inglés) (por ejemplo, Immobilon) . Tal resina necesariamente no puede ser un solo compuesto, y mezclas de nitrocelulosa y celulosa (por ejemplo, filtro HA, Millipore S.A.) y similares son utilizados adecuadamente. La forma de la "resina que tiene un grupo polar" no está limitada particularmente, pero una membrana que tiene microporos es particularmente preferible. Cuando la mezcla de reacción liquida descrita precedentemente es puesta en contacto con la "resina que tiene un grupo polar", la amida de ácido graso sin reaccionar y el ácido graso producido por la reacción es adsorbido sobre la resina, considerando que la etanolamina producida por la reacción no es adsorbida sobre la resina. Asi, los dos grupos de sustancia pueden ser separados favorablemente. Específicamente, en el caso de una membrana microporosa realizada con una resina básica, los dos grupos de sustancia pueden ser separados fácilmente eliminando un liquido conteniendo etanolamina por presurización o succión. En este caso, una placa disponible comercialmente equipada con una pluralidad de tales membranas (por ejemplo, paca de 96 cavidades MultiScreen-filtro HA, Millipore S.A.) puede ser usada convenientemente. Después que la separación de etanolamina producida por la reacción de la amida de ácido graso sin reaccionar y el ácido graso producido por la reacción de esta manera, la actividad inhibitoria de FAAH de la sustancia a ser probada puede ser medida cuantificando la amida de ácido graso sin reaccionar y/o etanolamina. Esta cuantificación puede ser realizada fácilmente usando, por ejemplo, una amida de ácido graso etiquetada con un radioisótopo (por ejemplo, etanolamina 1- H) o similares como el sustrato. Es decir, por ejemplo, que en caso que sea utilizada etanolamina 1-3H, debido a que la etanolamina 1-3H y el ácido araquidónico sin reaccionar están presentes en la resina, mientras [3H] -etanolamina está presente en el liquido, los dos grupos de sustancia pueden ser separados de acuerdo con lo descrito anteriormente, y entonces puede ser medida la cantidad de radiación por lo menos de uno de los grupos con un contador de centelleo. En la presente, la medición de la actividad de FAAH según el método descrito precedentemente será comprendida fácilmente por un experto en la técnica. Adicionalmente, la acción sobre el sueño puede ser evaluada administrando oralmente un compuesto de prueba a una rata, midiendo con un electroencefalograma (EEG, por sus siglas en inglés) y electromiograma (EMG, por sus siglas en inglés) inmediatamente después de la administración, y analizando los EEG y EMG resultantes para el cambio en tiempo de dormido-despierto durante el periodo de medición con un EEG que analiza el programa, SleepSing Ver. 2 (Kissei Comtech) . El compuesto de la presente invención es bajo en toxicidad, y puede ser administrado oralmente o parenteralmente (por ejemplo, infusión por goteo tópico intravenosa, rectal, administración intraarticular) a un ser humano u otros mamíferos (por ejemplo, rata, conejo, oveja, cerdo, vaca, gato, perro, mono, etc.) . En la presente, como el portador farmacológicamente aceptable, puede ser usado una variedad de materiales portadores orgánicos o inorgánicos los cuales se utilizan convencionalmente como materiales usados para preparación, y los mismos son incorporados como portador, lubricante, aglomerante o desintegrador en las preparaciones sólidas; y como solvente, agente de solubilización, agente de suspensión, agente isotónico, regulador del pH, calmante o similares en las preparaciones liquidas. Adicionalmente, también pueden ser usados los aditivos de preparación tales como antiséptico, antioxidante, colorante o edulcorante, si fuera necesario. Los ejemplos de la forma de dosis de la composición farmacéutica descrita precedentemente incluyen las preparaciones orales tal como tableta, cápsula (incluyendo cápsula blanda y microcápsula), granulo, polvo, jarabe, emulsión o suspensión; y preparaciones parentales tales como preparación inyectable (por ejemplo, para inyección subcutánea, inyección intradérmica, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, inyección intraarticular, etc.), la preparación externa (por ejemplo, preparación transnasal, preparación transdérmica, ungüento, etc.), supositorio (por ejemplo, supositorio rectal, supositorio vaginal, etc.), comprimido, infusión por goteo, o preparación de liberación prolongada (por ejemplo, microcápsula de liberación prolongada, etc.). Estos pueden ser administrados de manera segura oral o parenteralmente. La composición farmacéutica puede ser preparada convencionalmente por un método usado en la técnica de tecnología de formulación, por ejemplo, un método descrito en la Farmacopea Japonesa. Más adelante, se describirán métodos específicos para la formulación en detalle. El volumen del Compuesto (lo') ó (I') de la composición farmacéutica en la presente invención puede variar, dependiendo de la formulación, la cantidad del compuesto administrada y similares, pero es, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1 a 100% en peso. Específicamente, una preparación inyectable se prepara disolviendo, suspendiendo o emulsionando el ingrediente activo en un solvente acuoso (por ejemplo, agua destilada, solución salina, fluido para infusión, etc.) o un solvente oleoso (por ejemplo, aceite vegetal tal como aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón o aceite de maiz, propilenglicol, etc.) junto con el dispersante (por ejemplo, Polisorbato 80, aceite de ricino hidrogenado 60 de polioxietileno, polietilenglicol, carboximetilcelulosa, alginato de sodio, etc.), conservante (por ejemplo, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico, clorobutanol, fenol, etc.), agente isotónico (por ejemplo, cloruro de sodio, glicerina, D-manitol, D-sorbitol, glucosa, etc.), agente de solubilización (por ejemplo, ciclodextrina [por ejemplo, a-, ß- ó ?-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina o metil-ß-ciclodextrina, etc.]) y similares. En este momento, los aditivos tales como agente de solubilización (por ejemplo, salicilato de sodio, acetato de sodio, etc.), agente de estabilización (por ejemplo, albúmina de suero humana, etc.), agente calmante (por ejemplo, alcohol bencílico, etc.) o similares puede ser usado si es necesario. El liquido inyectable normalmente se rellena en las ampollas apropiadas. Además, la composición descrita precedentemente puede contener otros ingredientes activos con la condición que los mismos no causen interacción indeseable al ser mezclados con el compuesto de la presente invención. Ejemplo del ingrediente activo, el agente trombolitico (por ejemplo, activador de tejido plasminógeno, uroquinasa, etc.), anticoagulante (por ejemplo, Argatroban, warfarina, etc.), inhibidor de Factor 10, inhibidor de sintetasa tromboxano (por ejemplo, ozagrel, etc.), antioxidante (por ejemplo, edaravona, etc.), agente antiedema (por ejemplo, glicerol, manitol, etc.), agente promotor de neurogénesis y/o neurodegenerción (por ejemplo, agente activador de Akt/PKB, inhibidor de GSK-3ß, etc.), inhibidor de acetilcolinesterasa (por ejemplo, donepezilo, rivastigmina, nivalina, zanapezilo, etc.), producción de proteina amiloide, secreción, acumulación, agregación y/o inhibidor de la deposición [inhibidor de ß-secretasa (por ejemplo, compuesto descrito en WO 98/38156, compuestos descritos en WO 02/2505, WO 02/2506 y WO 02/2512, OM99-2 (WO 01/00663)), e inhibidor de ?-secretasa, inhibidor de agregación de proteina ß-amiloide (por ejemplo, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (JP 11-514333 A), PPI-558 (JP 2001-500852 A), SKF-74652 ("Biochem. J.", 340(1), 283-289 (1999))), vacuna ß-amiloide, enzima de segmentación ß-amiloide, etc.], fármaco activadora de cerebro (por ejemplo, aniracetam, nicergolin, etc.), otro agente terapéutico para enfermedad de Parkinson [(por ejemplo, agonista de receptor hidroxitiramina (L-DOPA, bromocriptina, pergolido, talipexol, pramipexol, cabergolina, adamantadina, etc.), inhibidor de monoamina oxidasa (MAO) (por ejemplo, deprenilo, selgilina (selegilina) , remacemida, riluzol, etc.), agente anticolinérgico (por ejemplo, trihexifenidilo, biperiden, etc.)) inhibidor de COMT (por ejemplo, entacapona, etc.)], agente terapéutico para la esclerosis lateral amiotrófica (por ejeraplo, riluzol, etc., factor neurotrófico, etc.), agente terapéutico para hiperlipidemia tal como una fármaco para disminución de colesterol [estatinas (por ejemplo, pravastatina de sodio, atorvastatina, simvastatina, lovastatina, etc.), fibratos (por ejemplo, clofibrato, etc.), inhibidor sintetasa escualeno] , agente terapéutico para conducta anormal, deambulante o similares, asociado con el progreso de la demencia (por ejemplo, sedante, ansiolitico, etc.), inhibidor de apoptosis (por ejemplo, CPI-1189, IDN-6556, CEP1347, etc.), agente que promueve diferenciación • regeneración neuronal (por ejemplo, leteprinima, xaliprodeno (SR57746-A), SB-216763, etc.), hipotensor [antagonista de receptor II de angiotensina (por ejemplo, candesartan cilexetil, losartan, valsartan, etc.), antagonista de receptor de calcio (por ejemplo, manidipina, nicardipina, amlodipina, etc.)], fármaco antidiabética [promotor de secreción de insulina (por ejemplo, glibenpirimida, glimepirida, nateglinida, etc.], inhibidor de a-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, etc.), fármaco biguanida (por ejemplo, clorhidrato de metformina, etc.), derivado de tiazolidina (por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona, etc.)], antidepresivo [SSRI (por ejemplo, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, etc.)], SNRI (por ejemplo, venlafazina, milnacipran, etc.), antidepresvo triciclico (por ejemplo, imipramina, decipramina, etc.)], ansiolitico [fármacos de benzodiazepina (por ejemplo, etizolam, diazepam, clordiazepóxido, etc.), fármacos que no son de benzodiazepina (por ejemplo, tandospirona, etc.)], fármacos antiinflamatorias no esteroides (por ejemplo, meloxicam, tenoxicam, indometacin, ibuprofen, celecoxib, rofecoxib, aspirina, indometacina, etc.), fármacos modificadoras de enfermedad antireumática (DMARDs), fármacos anticitocina (por ejemplo, inhibidor de TNF, inhibidor de quinasa MAP, etc.), fármaco esteroide (por ejemplo, dexametasona, hexestrol, acetato de cortisona, etc.), hormona sexual o sus derivados (por ejemplo, progesterona, estradiol, benzoato de estradiol, etc.), hormona paratiroide (PTH), antagonista de receptor de calcio y similares. Pueden usarse otros ingredientes activos descritos precedentemente y el compuesto de la presente invención o una sal del mismo en una combinación mezclándolos según un método conocido por si mismo y formulando una composición farmacéutica (por ejemplo, tableta, polvo, granulo, cápsula (incluyendo cápsula blanda), liquido, inyección, supositorio, preparación de liberación sostenida, etc.). Alternativamente, los ingredientes pueden formularse en preparaciones separadas y son administrados simultáneamente o separadamente en un misrao sujeto a intervalo (s) de tiempo.
El medicamento de la presente invención puede ser usado en una terapia combinatoria con otros métodos terapéuticos, sin estar limitado en el tipo de fármaco. Por ejemplo, en caso de trastorno cerebrovascular, el medicamento puede ser usado en combinación con hipotermia o hipotermia del cerebro, trombectomia cerebral, embolectomia cerebral o similares, y en caso de enfermedad neurodegenerativa tal como enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson, el medicamento puede ser usado en una combinación con un método terapéutico tal como el trasplante de célula de tallo neural, a menos que esté limitado a los ejemplos mencionados. La dosificación del compuesto de la presente invención puede variar, dependiendo del sujeto de administración, enfermedad a ser tratada, los síntomas, via de administración o similares; sin embargo, en el caso de usar el compuesto para tratamiento y/o prevención de trastorno cerebrovascular o un adulto, es conveniente administrar típicamente aproximadamente 0.01 a 20 mg/kg de peso del cuerpo, preferentemente aproximadamente 0.1 a 10 mg/kg de peso del cuerpo, más preferentemente aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg de peso del cuerpo del corapuesto como ingrediente activo, aproximadamente de 1 a 5 veces diariamente, y preferentemente aproximadamente de 1 a 3 veces diariamente, en la forma de una preparación inyectable. En el caso de otra administración parenteral y administración oral, las dosificaciones equivalentes se pueden administrar al mismo. Cuando los síntomas son particularmente severos, la dosificación se puede aumentar de acuerdo con los s int ornas . Más adelante, la presente invención será ilustrada en más detalle con referencia a los Ejemplos, Ejemplos de referencia y Ejemplos Experimentales. Ejemplo 1 N-l , 2-Bencisoxazol-3-il-4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida (1) 1 , 2-Bencisoxazol-3-amina A una solución de ácido acetohidroxámico (10.0 g, 133 mmoles) en N, N-dimetilformamida (150 ml) se agregó ter-butóxido de potasio (14.9 g; 133 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 2-Fluorobenzonitrilo (18.0 g; 133 mmoles) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se recristalizó del hexano para dar 4.80 g (27.0%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 4.43 (2H; br s); 7.23-7.28 (ÍH; ra) ; 7.43 (ÍH; d; J = 9.3 Hz); 7.50-7.56 (2H; m) . (2) Bis (2, 2, 2-tricloroetil) 1, 2-bencisoxazol-3-ilimidodicarbonato A una solución de 1 , 2-bencisoxazol-3-amina (4.00 g; 29.8 ramoles) y piridina (7.25 ml; 89.6 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml ) se agregó bajo enfriamiento con hielo 2 , 2 , 2-tricloroetil cloroformiato ( 8.20 ml; 59.6 mmoles), y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Al residuo se agregó el hexano para dar 13.3 g (91.7%) del producto deseado como un sólido . XH-RMN (CDC13) d; 4.82 (4H; s); 7.36-7.44 (ÍH; m) ; 7.59-7.65 (3H; m) . (3) 4- [ ( 1 , 2-bencisoxazol-3-ilamino) carbonil] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución de 1, 2-bencisoxazol-3-ilimidodicarbonato de bis (2 , 2, 2-tricloroetilo) (3.00 g; 6.19 mmoles); diisopropiletilamina (1.08 ml; 6.19 mmoles) y 1- ( ter-butoxicarbonil ) piperazina (2.30 g; 12.4 mmoles) en dimetiisulfóxido (20 ml) se agitó a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de hexano que se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1:1), y luego se recristalizó del hexano y acetato de etilo para dar 710 mg (33.2%) del producto deseado. XH-RMN (CDC13) d; 1.50 (9H; s); 3.56-3.66 (8H; m) ; 7.27-7.32 (ÍH; ra) ; 7.46-7.58 (2H; m) ; 8.05 (ÍH; d; J = 8.4 Hz) ; 8.73 (ÍH; s) . (4) Trifluoroacetato de N-l , 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-1-carboxamida Una solución de 4- [ ( 1, 2-bencisoxazol-3-ilamino) carbonil ] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (16.5 g; 47.6 mmoles) en ácido trifluoroacético (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de metanol y éter dietilico para dar 16.3 g (95.3 %) del producto deseado. XH-RMN (DMSO-d6) d; 3.18-3.22 (4H; m) ; 3.72- 3.75 (4H; m) ; 7.30-7.35 (ÍH; m) ; 7.59-7.67 (2H; m) ; 7.86 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 8.99 (2H; br s); 10.11 (ÍH, s). (5) N-l, 2-bencisoxaZ01-3-Í1-4- (3-fenil-l, 2,4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida A una solución de 5-cloro-3-fenil-1, 2 , 4-tiadiazol (109 mg; 0.555 mmoles) y trifluoroacetato de N-l, 2- bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg, 0.555 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml ) se agregó trietilamina (0.389 ml ; 2.78 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y el sólido precipitado se separó por filtración lo cual se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y tetrahidrofurano para dar 148 mg (52.3%) del producto deseado, p.f. 234-235°C. XH-RMN (DMSO-d6) d; 3.64- 3.75 (8H; m) ; 7.22-7.29 (ÍH; m) ; 7.41-7.44 (3H; m) ; 7.51-7.61 (2H; m) ; 7.80 (ÍH; d; J = 8.0 Hz) ; 8.05-8.09 (2H; m) ; 10.06 (ÍH; s) . Ejemplo 2 N-l ,2-Bencisoxazol-3-il-4- [3- (4-fluorofenil) -1,2 , 4-tiadiazol- 5-il]piperazin-l-carboxamida A una solución de 5-cloro-3- (4-fluorofenil) -1 , 2 , -tiadiazol (119 mg; 0.555 mmoles) y trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se agregó trietilamina (0.389 ml, 2.78 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y el sólido precipitado se separó por filtración el cual se recristalizó de un solvente mixto de de acetato de etilo y tetrahidrofurano para producir 114 mg (48.5%) del producto deseado. XH-RMN (DMSO-d6) d; 3.70-3.73 (8H; m) ; 7.29-7.35 (3H; m) ; 7.61-7.64 (2H; m) ; 7.86 (ÍH; d; J = 7.8 Hz); 8.15-8.19 (2H; m) ; 10.11 (ÍH; s) . Ejemplo 3 N-l , 2-Bencisoxazol-3-il-4- [3- (3-fluorofenil) -1,2, 4-tiadiazol- 5-il]piperazin-l-carboxamida A una solución de 5-cloro-3- ( 3-fluorofenil) -1 , 2 , 4-tiadiazol (119 mg; 0,555 mmoles) y trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml ) se agregó trietilamina (0.389 ml; 2.78 mmoles) a temperatura ambiente; y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y el sólido precipitado se separó por filtración el cual se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y tetrahidrofurano para dar 132 mg (56.2%) del producto deseado. JH-RMN (DMSO-de) d; 3.71-3.73 (8H; m) ; 7.30-7.37 (2H; m) ; 7.51-7.67 (3H; m) ; 7.83-7.88 (2H; m) ; 7.97 (ÍH; d; J = 7.8 Hz) ; 10.11 (ÍH; s) . Ejemplo 4 N-l,2-bencisoxazol-3-il-4- [3- (2-fluorofenil) -1 , 2 , 4-tiadiazol- 5-il]piperazin-l-carboxamida A una solución de 5-cloro-3- (2-fluorofenil) -1, 2, 4-tiadiazol (119 mg; 0.555 mmoles) y trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se agregó trietilamina (0.389 ml ; 2.78 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración el cual se recristalizó entonces del acetato de etilo y tetrahidrofurano para dar 96.0 mg (40.9%) . XH-RMN (DMSO-d6) d; 3.69-3.75 (8H; m) ; 7.29-7.36 (3H; m) ; 7.50-7.64 (3H; m) ; 7.86 (ÍH; d; J = 7.8 Hz); 8.02-8.07 (ÍH; m) ; 10.11 (ÍH, s) . Ejemplo 5 N-l ,2-bencisoxazol-3-il-4- [3- (4-clorofenil) -1,2, 4-tiadiazol- 5-il]piperazin-l-carboxamida A una solución de 5-cloro-3- ( 4-clorofenil) -1 , 2 , 4-tiadiazol (179 mg; 0.555 mmoles) y trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) en dimetilformamida (2 ml ) se agregó trietilamina (0.389 ml; 2.78 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y el sólido precipitado se separó por filtración el cual se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y tetrahidrofurano para dar 85.0 mg (34.7%) del producto deseado. XH-RMN (DMSO-d6) d; 3.70-3.73 (8H; m) ; 7.30-7.35 (ÍH; m) ; 7.56 (2H; d; J = 7.2 Hz); 7.62-7.67 (2H; m) ; 7.86 (ÍH; d; J = 7.8 Hz); 8.13 (2H; d; J = 7.2 Hz); 10.11 (ÍH; s).
Ejemplo 6 N-l ,2-bencisoxazol-3-il-4- [3- (4-metilfenil) -1,2, 4-tiadiazol- 5-il]piperazin-l-carboxamida A una solución de 5-cloro-3- (4-metilfenil) -1, 2, 4-tiadiazol (117 mg; 0.555 mmoles) y trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml ) se agregó trietilamina (0.389 ml ; 2.78 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y el sólido precipitado se separó por filtración el cual se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y tetrahidrofurano para dar 91.0 mg (39.1%) del producto deseado. 2H-RMN (DMSO-d6) d; 2.36 (3H; s ) ; 3.69-3.79 (8H; m) ; 7.28-7.34 (3H; m) ; 7.59-7.67 (2H; m) ; 7.86 (ÍH; d; J = 8.1 Hz) ; 8.02 (2H; d; J = 8.1 Hz) ; 10.11 (ÍH; s) . Ejemplo 7 N-l , 2-bencisoxazol-3-il-4- (3- [4- (trifluorometil) fenil] -1,2,4- tiadiazol-5-il Ipiperazin-1-carboxamida A una solución de 5-cloro-3- ( 4-trifluorometilfenil ) -1 , 2, 4-tiadiazol (147 mg; 0.555 mmoles) y N-l, 2-trifluoroacetato de bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se agregó trietilamina (0.389 ral ; 2.78 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y el sólido precipitado se separó por filtración el cual se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y tetrahidrofurano para dar 97.0 mg (36.9%) del producto deseado. XH-RMN (DMSO-d6) d; 3.72-3.74 (8H; m) ; 7.30-7.35 (ÍH; m) ; 7.59-7.67 (2H; m) ; 7.86-7.88 (3H; m) ; 8.33 (2H; d; J = 8.1 Hz) ; 10.12 (ÍH; s) . Ejemplo 8 N-l ,2-bencisoxazol-3-il-4- [3- (fenoximetil) -1,2, 4-tiadiazol-5- il]piperazin-l-carboxamida A una solución de 5-cloro-3- ( fenoximetil) -1, 2 , 4-tiadiazol (126 mg; 0.555 mmoles) y trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se agregó trietilamina (0.389 ml ; 2.78 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y el sólido precipitado se separó por filtración el cual se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y tetrahidrofurano para dar 151 mg (61.7%) del producto deseado. XH-RMN (DMSO-d6) d; 3.60-3.70 (8H; m) ; 5.04 (2H; s); 6.92-7.01 (3H; m) ; 7.25-7.33 (3H; m) ; 7.57-7.63 (2H; m) ; 7.84 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 10, 07 (ÍH; s).
Ejemplo 9 N-l , 2-bencisoxazol-3-il-4- (3-isopropil-l ,2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida A una solución de 5-cloro-3-isopropil-l, 2, 4-tiadiazol (90.3 mg; 0.555 mmoles) y trifluoroacetato de N- 1 , 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se agregó trietilamina (0.389 ml; 2.78 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y el sólido precipitado se separó por filtración el cual se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y tetrahidrofurano para dar 42.0 mg (20.3%) del producto deseado, p.f. 178-179°C. XH-RMN (DMSO-de) d; 1.23 (6H; d; J = 7.5 Hz); 2.90-2.99 (ÍH; m) ; 3.56-3.58 (4H; m) ; 3.67-3.70 (4H; m) ; 7.29-7.34 (ÍH; m) ; 7.58-7.64 (2H; m) ; 7.85 (ÍH; d; J = 7.5 Hz); 10.07 dH, s) . Ejemplo 10 N-l ,2-bencisoxazol-3-il-4- [3- (2-tienil) -1,2, 4-tiadiazol-5- il]piperazin-l -carboxamida A una solución de 5-cloro-3- (2-tienil) -1 , 2 , 4-tiadiazol (119 mg; 0.555 mmoles) y trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se agregó trietilamina (0.389 ml ; 2.78 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y el sólido precipitado se separó por filtración el cual se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y tetrahidrofurano para dar 128 rag (55.9%) del producto deseado. XH-RMN (DMSO-de) d; 3.67-3.71 (4H; ra) ; 3.81-3.85 (4H; m) ; 7.08-7.11 (ÍH; m) ; 7.24-7.29 (ÍH; m) ; 7.39-7.55 (3H; m) ; 7.74-7.75 (ÍH; m) ; 7.96 (ÍH; d; J = 7.8 Hz); 9.78 (ÍH; s) . Ejemplo 11 N-l , 2-bencisoxazol-3-il-4- [3- (3-tienil) -1,2, 4-tiadiazol-5- il] piperazin-1-carboxamida A una solución de 5-cloro-3- (3-tienil) -1, 2, 4-tiadiazol (119 mg; 0.555 mmoles) y trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se agregó trietilamina (0.389 ml ; 2.78 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y el sólido precipitado se separó por filtración el cual se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y tetrahidrofurano para dar 100 mg (43.7%) del producto deseado. XH-RMN (DMS0-d6) d; 3.68-3.72 (8H; m) ; 7.29-7.34 (ÍH; m) ; 7.62-7.66 (4H; m) ; 7.86 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 8.11-8.12 (ÍH; m) ; 10.10 (ÍH; s).
Ejemplo 12 N-l , 2-bencisoxazol-3-il-4- [3- (3-furil) -1,2, 4-tiadiazol-5- il]piperazin-l-carboxamida A una solución de 5-cloro-3- (3-furil) -1, 2, 4-tiadiazol (104 mg; 0.555 mmoles) y trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se agregó trietilamina (0.389 ml; 2.78 mraoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y el sólido precipitado se separó por filtración el cual se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y tetrahidrofurano para dar 44.0 mg (20.0%) del producto deseado. 1H-R N (DMSO-de) d; 3.64-3.73 (8H; m) ; 6.89 (ÍH; d; J = 2.1 Hz); 7.30-7.34 (ÍH; m) ; 7.58-7.67 (2H; m) ; 7.77- 7.78 (ÍH; m) ; 7.86 (ÍH; d; J = 7.8 Hz); 8.22-8.23 (ÍH; m) ; 10.09 (ÍH, s) . Ejemplo 13 N-l ,2-bencisoxazol-3-il-4- (3-piridin-4-il-l , 2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida A una solución de 4- ( 5-cloro-l, 2 , 4-tiadiazol-3-il)piridina (104 mg; 0.555 mmoles) y trifluoroacetato de N- 1, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxaraida (200 mg; 0.555 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se agregó trietilamina (0.389 ml; 2.78 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a teraperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y el sólido precipitado se separó por filtración el cual se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y tetrahidrofurano para dar 50.0 mg (22.1%) del producto deseado. XH-RMN (DMSO-de) d; 3.72-3.74 (8H; m) ; 7.32 (ÍH; t; J = 6.9 Hz); 7.59-7.67 (2H; m) ; 7.86 (ÍH; d; J = 7.8 Hz); 8.01 (2H; d; J = 5.4 Hz); 8.72 (2H; d; J = 5.4 Hz); 10.11 (ÍH; s) . Ejemplo 14 N-l ,2-bencisoxazol-3-il-4- (3-piridin-3-il-l ,2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida A una solución de 3- ( 5-cloro-l , 2 , 4-tiadiazol-3-il)piridina (104 mg; 0.555 mmoles) y trifluoroacetato de N-1, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml) le se agregó trietilamina (0.389 ml; 2.78 mmoles) a la temperatura ambiente, y a continuación la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y entonces el producto deseado se separó como un sólido por filtración la cual se purificó por medio de una cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para producir el producto deseado como un sólido. El sólido resultante entonces se recristalizó desde un solvente el cual es una mezcla de acetato de etilo, tetrahidrofurano y hexano para producir de ésta manera 55.7 mg (24.6%) del producto deseado. XH-RMN (DMS0-d6) d; 3.72-3.74 (8H; m) ; 7.30-7.35 (ÍH; m) ; 7.51-7.54 (ÍH; m) ; 7.61-7.67 (2H; m) ; 7.85-7.88 (ÍH; m) ; 8.43 (ÍH; d; J = 7.5 Hz); 8.67-8.68 (ÍH; m) ; 9.27-9.28 (ÍH; m) ; 10.11 (ÍH; s) . Ejemplo 15 N-l , 2-bencisoxazol-3-il-4- (3-piridin-2-il-l , 2 , -tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida A una solución de 2- ( 5-cloro-l, 2 , -tiadiazol-3-il)piridina (104 mg; 0.555 mraoles) y trifluoroacetato de N- 1 , 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se agregó trietilamina (0.389 ml ; 2.78 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y el sólido precipitado se separó por filtración el cual se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y tetrahidrofurano para dar 55.7 mg (24.6%) del producto deseado, p.f. 222-223°C. XH-RMN (DMSO-d6) d; 3.71- 3.74 (8H; m) ; 7.30-7.34 (ÍH; m) ; 7.47-7.51 (ÍH; m) ; 7.59-7.67 (2H; m) ; 7.86 (ÍH; d; J = 7.8 Hz) ; 7.91-7.96 (ÍH; m) ; 8.16 (ÍH; d; J = 7.5 Hz); 8.68- 8.69 (ÍH; m) , 10.11 (ÍH; s) .
Ejemplo 16 N-l , 2-bencisoxazol-3-il-4- (3-morfolin-4-il-l ,2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida A una solución de 4- ( 5-cloro-l , 2 , 4-tiadiazol-3-il)morfolina (114 mg; 0.555 mmoles) y trifluoroacetato de N- 1 , 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml ) se agregó trietilamina (0.389 ml ; 2.78 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua, y el sólido precipitado se separó por filtración el cual se recristalizó de un solvente mixto de metanol, acetato de etilo y tetrahidrofurano para dar 89.4 mg (38.7%) del producto deseado. XH-RMN (DMSO-de) d; 3.56-3.59 (8H; s); 3.72-3.79 (8H; m) ; 7.23-7.28 (ÍH; m) ; 7.45-7.55 (2H; m) ; 7.92 (ÍH; d; J = 8.4 Hz) ; 9.91 (ÍH; s) . Ejemplo 17 N-l , 2-bencisoxazol-3-il-4- (3-piperidin-l-il-l ,2 , 4-tiadiazol- 5-il)piperazin-l-carboxamida A una solución de 1- ( 5-cloro-l , 2 , 4-tiadiazol-3-il ) piperidina (114 rag; 0.555 mmoles) y trifluoroacetato de N- 1, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ral ) se agregó trietilamina (0.389 ml; 2.78 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (el hexano: acetato de etilo = 1:1) para dar el producto deseado como un sólido. El sólido resultante se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo, tetrahidrofurano y hexano para producir 44.0 mg (10.7%) del producto deseado, p.f. 214-215°C. XH-RMN (CDC13) d; 1.59-1.62 (6H; m) ; 3.60-3.63 (8H; s); 3.79-3.82 (4H; m) ; 7.29-7.34 (ÍH; m) ; 7.49-7.60 (2H; ra) ; 8.05 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 8.69 (ÍH; s). Ejemplo 18 N-l ,2-bencisoxazol-3-il-4- [3- (4-benzilpiperazin-l-il) -1,2,4- tiadiazol-5-il]piperazin-l-carboxamida A una solución de l-bencil-4- (5-cloro-l, 2, 4-tiadiazol-3-il ) piperazina (500 mg; 1.70 mmoles) y trifluoroacetato de N-l , 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (612 mg; 1.70 mmoles) en N, N-dimetilformamida (5 ml ) se agregó trietilamina (1.18 ml; 8.50 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 hora. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para dar 347 mg (40.5%) del producto deseado. XH-RMN (CDC13) d; 2.50-2.53 (4H; m) ; 3.55 (2H; s); 3.58-3.66 (8H; m) ; 3.78-3.82 (4H; m) ; 7.26-7.35 (6H; m) ; 7.48-7.57 (2H; m) ; 8.05 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 8.67 (ÍH; s). Ejemplo 19 4- (5- (4- [ (1 ,2-bencisoxazol-3-ilamino) carbonil] piperazin-1- il) -1 , 2 , 4-tiadiazol-3-il)piperazin-l-carboxilato de ter- butilo A una solución de 4- ( 5-cloro-l , 2 , -tiadiazol-3-il ) piperazin-1-carboxilato ter-butilo (169 mg; 0.555 mmoles) y trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml ) se agregó trietilamina (0.389 ml; 2.78 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se vació en agua y el producto deseado se separó como un sólido por filtración el cual se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y tetrahidrofurano para dar 126 mg (44.1%) del producto deseado. XH-RMN (DMSO-de) d; 1.48 (9H; s); 3.48-3.50 (4H; m) ; 3.60-3.64 (8H; m) ; 3.79-3.83 (4H; m) ; 7.28-7.34 (ÍH; m) ; 7.49-7.60 (2H; m) ; 8.05 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 8.68 (ÍH; s).
Ejemplo 20 Diclorhidrato de N-l ,2-bencisoxazol-3-il-4- (3-piperazin-l-il-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin-l-carboxamida A una solución de 4- (5- (4- [ ( 1, 2-bencisoxazol-3-ilamino) carbonil] piperazin-1-il) -1,2, -tiadiazol-3-il ) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (87.0 mg; 0.169 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (3 ml) se agregó a una solución de 4 N de ácido clorhídrico en acetato de etilo (8 ml ) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de metanol y éter dietilico para dar 50.0 mg (65.6%) del producto deseado. XH-RMN (DMS0-d6) d; 3.13 (4H; br s); 3.53 (4H; br s); 3.70 (8H; br s); 4.03 (ÍH; br s); 7.29-7.34 (ÍH; m) ; 7.58-7.66 (2H; m) ; 7.85 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 9.21 (2H; br s); 10.09 (ÍH, s) . La fórmula estructural de los Compuestos obtenidos en los Ejemplos 1 a 20 se ilustra en la Tabla 1.
Tabla 1 Ejemplo 21 N-l,2-bencisoxazol-3-il-4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2-il)piperazin- 1-carboxamida (1) 4- ( 4-fenil- l,3-tiazol-2-il) pipera zin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución de 2-cloro-4-fenil-1 , 3-tiazol (1.16 g; .92 mmoles), 1- (ter-butoxicarbonil) -piperazina (3.30 g; 17.8 mmoles) y carbonato de potasio (817 mg, 5.92 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se agitó a 120°C durante 2 horas. La solución resultante se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 7:3) para dar el producto deseado como un sólido. El sólido resultante se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para producir 1.43 g (70.1%) del producto deseado. XH-RMN (CDC13) d: 1.49 (9H; s); 3.51 - 3.59 (8H; m) ; 6.79 (ÍH; s); 7.27 - 7.39 (3H; m) ; 7.80 - 7.83 (2H; ra) . (2) Diclorhidrato de 1- (4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il ) piperazina A una solución de 4- ( 4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (1.25 g; 3.62 mmoles) en acetato de etilo (20 ml) se agregó a una solución de 4 N de ácido clorhídrico en acetato de etilo (20 ml ) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó éter dietilico (30 ml ) , y el producto deseado se separó como un sólido por filtración el cual se lavó con éter dietilico para producir 1.06 g (92.2%) del producto deseado.
XH-RMN (CDCI3) d; 3.24 (4H; br s) ; 3.72 - 3.75 (4H; m) ; 7.30-7.43 (4H; m) ; 7.87 (2H; d; J = 8.1 Hz) ; 8.50 (ÍH; br s) ; 9.57 (2H; br s) . (3) N-l, 2 -benci soxa zol -3- i 1-4- (4-feni 1-1, 3-tiazol-2-il) piperazin-1-carboxamida 1- (4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazina (330 mg, 0.673 mmoles), bis (2, 2 , 2-tricloroetil ) 1 , 2-bencisoxazol-3-ilimidodicarbonato (326 mg; 0.673 mmoles), diisopropiletilamina (0.117 ml; 0.673 mmoles) y dimetiisulfóxido (5 ml ) se agitaron a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo: hexano = 1:1) para dar el producto deseado como un sólido. El sólido resultante se recristalizó de un solvente mixto de tetrahidrofurano, acetato de etilo y hexano para producir 115 mg (42.1%) del producto deseado. XH-RMN (CDCI3) d; 3.58- 3.60 (4H; m) ; 3.6 - 3.72 (4H; m) ; 7.27-7.43 (5H; m) ; 7.58- 7.66 (2H; m) ; 7.85-7.89 (3H; m) ; 10.07 (ÍH; s) .
Ejemplo 22 N-l ,2-bencisoxazol-3-il-4- (3-fenil-l ,2 , 4-oxadiazol-5- il) piperazin-1-carboxamida A una solución de 5-cloro-3-fenil-1, 2 , 4-oxadiazol (99.9 mg; 0.555 mmoles) y trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se agregó trietilamina (0.389 ml; 2.78 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se vació en agua, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración. El sólido resultante se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y tetrahidrofurano para producir 157 mg (72.4 %) del producto deseado, p.f. 215-216°C. ^-R N (CDC13) d; 3.72 (8H; s); 7.30- 7.35 (ÍH; m) ; 7.49- 7.67 (5H; m) ; 7.85 - 7.94 (3H; m) ; 10.09 (ÍH; s). Ejemplo 23 N-l , 2-bencisoxazol-3-il-4- (4-fenil-1 , 3-oxazol-2-il) piperazin- 1-carboxamida (1) 4- (4-fenil-l, 3-oxazol-2-il ) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución de piperazin-1-carboxilato de terbutilo (1.21 g; 6.51 mmoles) y 2-cloro-4-fenil-1, 3-oxazolol (390 mg; 2.17 mmoles) en xileno (50 ml) se agitó a 155°C durante 12 horas. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 9: 1) para dar 260 mg (12.1%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.49 (9H; s); 3.54 (8H; s) ; 7.26-7.39 (3H; m) ; 7.51 (ÍH; s); 7.67 (2H; d; J = 8.7 Hz). (2) 1- (4-fenil-l, 3-oxazolol-2-il ) piperazina A una solución de 4- (4-fenil-1 , 3-oxazolol-2-il) piperazin-1-carboxilato ter-butilo (590 rag; 1.79 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) y metanol (4 ml) se agregaron a una solución de 4 N de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4 ml ) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se vació a una solución acuosa ÍN hidróxido de sodio (10 ml) y se extrajo con cloroformo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para dar 370 mg (90.0%) del producto deseado como un aceite. XH-RMN (CDCI3) d; 2.95- 2.98 (4H; m) ; 3.52- 3.55 (4H; m) ; 7.25-7.27 (ÍH; ra) ; 7.32- 7.38 (2H; m) ; 7.49 (ÍH; s); 7.65 (2H; d; J = 6.9 Hz) . (3) N-l,2-bencisoxazol-3-il-4-(4-fenil-l,3-oxazolol-2-il) pipera zin-1-carboxamida 1- (4-fenil-1, 3-oxazolol-2-il ) piperazina (391 mg, 0.807 mmoles), bis (2 , 2 , 2-tricloroetil ) 1, 2-bencisoxazol-3-ilimidodicarbonato (370 mg; 1.61 mmoles), diisopropiletilamina (0.141 ml; 0.807 mmoles) y dimetiisulfóxido (5 ml) se agitaron a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo: hexano = 2:1) para dar el producto deseado como un sólido. El sólido resultante se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para producir 44.0 mg (14.1%) del producto deseado, p.f. 171-172°C. XH-RMN (CDC13) d; 3.72 - 3.80 (8H; m) ; 7.28 - 7.41 (4H; m) ; 7.49-7.59 (3H; m) ; 7.68 (2H; d; J = 7.2 Hz); 8.07 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 8.47 (ÍH; br s). La fórmula estructural de los Compuestos obtenidos en los Ejemplos 21 a 23 se ilustra en la Tabla 2.
Tabla 2 Ejemplo 24 N-l , 2-bencisoxazol-3-il-l- (3-f enil-1 , 2 , -tiadiazol-5- il) piperidin-4-carboxamida A una solución de ácido 1- ( 3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperidin-4-carboxilico (289 mg; 1.00 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0.010 ml ) y tetrahidrofurano (5 ml ) se agregó en un baño de agua, cloruro de oxalilo (0.174 ral; 2.00 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se agregó a una solución de 1,2-bencisoxazol-3-amina (134 mg; 1.00 mmoles) en piridina (0.404 ml; 5.00 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1: 1) para dar el producto deseado como un sólido. El sólido resultante se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para producir 60.3 mg (14.9%) del producto deseado. XH-RMN (CDC13) d; 2.05-2.22 (4H; m) ; 2.88 (ÍH; br s); 3.36-3.45 (2H; m) ; 4.11- 4.18 (2H; m) ; 7.32-7.63 (6H; m) ; 8.19- 8.27 (3H; m) ; 9.46 (ÍH; br s). Ejemplo 25 N-fenil-4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin-l- carboxamida A una solución de 1- ( 3-fenil-1 , 2, 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (1.00 g; 4.06 mmoles) y trietilamina (0.565 ral ; 4.06 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml ) se agregó bajo enfriamiento con hielo, isocianato de fenilo (0.529 ml; 4.87 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó éter diisopropilico (40 ml), y el sólido se separó por filtración. El sólido resultante se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 1.19 g (80.4%) del producto deseado como un sólido. JH-RMN (CDC13) d; 3.70 (8H; s); 6.43 (ÍH; s ) ; 7.06-7.11 (ÍH; ra) ; 7.29-7.46 (7H; m) ; 8.17-8.21 (2H; m) . Ejemplo 26 N- (4-Fluorofenil) -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin- 1-carboxamida A una solución de 1- ( 3-fenil-1, 2, -tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mraoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mraoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó 4-fluorofenil isocianato (0.139 ml ; 1.22 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 265 mg (85.2%) del producto deseado como un sólido. 2H-RMN (CDCI3) d; 3.71 (8H; s ) ; 6.36 (ÍH; s); 6.99-7.05 (2H; m) ; 7.26-7.34 (2H; m) ; 7.43-7.45 (3H; m) ; 8.18-8.21 (2H; m) . Ejemplo 27 N- (3-Fluorofenil) -4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin- 1-carboxamida A una solución de 1- (3-fenil-1 , 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml ; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml ) se agregó 3- fluorofenil isocianato (0.139 ml; 1.22 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 187 mg (60.1%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.71 (8H; s); 6.49 (ÍH; s ) ; 6.75-6.81 (ÍH; m) ; 7.01-7.04 (ÍH; m) ; 7.21- 7.34 (2H; m) ; 7.42-7.46 (3H; m) ; 8.18- 8.21 (2H; m) . Ejemplo 28 N- (2-Fluorofenil) -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin- 1-carboxamida A una solución de 1- ( 3-fenil-1, 2 , -tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml ; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó 2-fluorofenil isocianato (0.139 ml; 1.22 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó del acetato de etilo para dar 146 mg (46.9%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.73 (8H; s); 6.63 (ÍH; s); 6.98-7.16 (3H; m) ; 7.42- 7.46 (3H; m) ; 8.04-8.10 (ÍH; m) ; 8.17-8.22 (2H; m) .
Ejemplo 29 N- (4-Clorofenil) -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin-l- carboxamida A un solvente de 1- (3-fenil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ral; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml ) se agregó 4-clorofenil isocianato (0.188 mg; 1.22 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 310 mg (95.4%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.70 (8H; s); 6.44 (ÍH; s); 7.29-7.34 (4H; m) ; 7.43-7.46 (3H; m) ; 8.18-8.21 (2H; m) . Ejemplo 30 N- (4-Metilfenil) -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin-l- carboxamida A una solución de 1- ( 3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml ) se agregó 4-tolil isocianato (0.154 ml ; 1.22 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 298 mg (96.8%) del producto deseado como un sólido . XH-RMN (CDCI3) d; 2.31 (3H; s); 3.68 (8H; s); 6.31 (ÍH; s); 7.11 (2H; d; J = 8.8 Hz) ; 7.23 (2H; d; J = 8.8 Hz); 7.42- 7.46 (3H; m) ; 8.17- 8.22 (2H; m) . Ejemplo 31 4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N- [4- ( ri luorometil) enil] piperazin-1-carboxamida A una solución de 1- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó 4-trifluorometilfenil isocianato (0.184 ml; 1.22 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 248 mg (70.5%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.73 (8H; s) ; 6.57 (ÍH; s) ; 7.43-7.46 (3H; m) ; 7.50 (2H; d; J = 9.0 Hz) ; 7.57 (2H; d; J = 9.0 Hz) ; 8.18-8.21 (2H; ra) . Ejemplo 32 N- (4-ter-Butilfenil) -4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5- il) piperazin-1-carboxamida A una solución de 1- (3-fenil-1, 2, -tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml ) se agregó 4-ter- butilofenil isocianato (0.214 ml; 1.22 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 235 mg (68.7%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.30 (9H; s); 3.70 (8H; s); 6.34 (ÍH; s); 7.27 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.34 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.42-7.46 (3H; m) ; 8.18-8.21 (2H; m) . Ejemplo 33 N- (4 -Metoxif enil) -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin- 1 - carboxamida A una solución de 1- (3-fenil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml ) se agregó 4-metoxifenil isocianato (0.158 ml; 1.22 mmoles) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución resultante el hexano se agregó (4 ml ) y el sólido se separó por filtración el cual se recristalizó de un solvente mixto de tetrahidrofurano y acetato de etilo para dar 180 mg (56.1%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.69 (8H; s); 3.79 (3H; s) ; 6.31 (ÍH; s) ; 6.87 (2H; d; J = 8.7 Hz) ; 7.24 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.42-7.46 (3H; m) ; 8.18-8.21 (2H; m) .
Ejemplo 34 N- (2 , 3-Dihidro-l-benzofuran-5-il) -4- (3-fenil-1 , 2 , -tiadiazol- 5-il) piperazin-1-carboxamida A una solución de 1- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml ) se agregó 2,3-dihidrobenzo [b] furan-5-isocianato (197 mg; 1.22 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 268 mg (81.0%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.20 (2H; t; J = 8.8 Hz) ; 3.69 (8H; s) ; 4.57 (2H; t; J = 8.8 Hz) ; 6.26 (ÍH; s); 6.71 (ÍH; d; J = 8.4 Hz) ; 6.90 (ÍH; s); 7.26-7.30 (ÍH; m) ; 7.41- 7.45 (3H; m) ; 8.17-8.22 (2H; m) . Ejemplo 35 4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N-2-tienilpiperazin-l- carboxamida A una solución de 1- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml ) se agregó 2-tienil isocianato (0.153 ml; 1.22 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 257 mg (85.1%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.71 (8H; s); 6.59-6.61 (ÍH; m) ; 6.81-6.90 (2H; ra) ; 7.06 (ÍH; s); 7.42-7.45 (3H; m) ; 8.17-8.22 (2H; m) . Ejemplo 36 N- (6-Fluoro-l,2-bencisoxazol-3-il) -4- (3-fenil-l ,2 , 4- tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida (1) Bis (2, 2, 2-tricloroetil) 6-fluoro-1, 2-bencisoxazol-3-il) imidodicarbonato A una solución de 6-fluoro-1, 2-bencisoxazol-3-amina (2.00 g; 13.1 mmoles) y piridina (4.24 ml ; 52.4 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml ) se agregó bajo enfriamiento con hielo clorocarbonato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (4.51 ml; 32.8 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1: 1) para dar 6.00 g (91.5%) del producto deseado como un aceite. XH-RMN (CDCI3) d; 4.83 (4H; s); 7.15-7.22 (ÍH; m) ; 7.33- 7.37 (ÍH; ra) ; 7.58- 7.62 (ÍH; m) . (2) N- (6-Fluoro-l,2-bencisoxazol-3-il) -4- (3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución de 1- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (492 mg; 2.00 mraoles), bis (2, 2 , 2-tricloroetil) 6-fluoro-1, 2-bencisoxazol-3-il) imidodicarbonato (502 mg; 1.00 mmoles) y diisopropiletilamina (0.174 ml; 1.00 mmoles) en dimetiisulfóxido (5 ml) se agitó a 70°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó de un solvente mixto de tetrahidrofurano y acetato de etilo para producir 136 mg (32.1%) del producto deseado . XH-RMN (CDC13) d; 3.69- 3.73 (8H; m) ; 7.19- 7.25 (ÍH; m) ; 7.46-7.48 (3H; m) ; 7.60 - 7.63 (ÍH; m) ; 7.89-7.93 (ÍH; m) ; 8.11- 8.13 (2H; m) ; 10.17 (ÍH; s). Ejemplo 37 N- (4-Metoxi-l,2-bencisoxazol-3-il) -4- (3-fenil-l ,2 , 4- tiadiazol-5-il)piperazin-l-carboxamida (1) Bis (2, 2, 2-tricloroetil) (4-metoxi-l , 2-bencisoxazol-3-il) imidodicarbonato A una solución de 4-metoxi-l , 2-bencisoxazol-3-amina (4.00 g; 24.4 mmoles) y piridina (7.89 ml; 97.6 mmoles) en tetrahidrofurano (80 ml ) se agregó bajo enfriamiento con hielo clorocarbonato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (8.41 ml ; 61.0 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el hexano se agregó al residuo. El polvo precipitado se separó por filtración para producir 11.1 g (87.4%) del producto deseado . XH-RMN (CDC13) d; 3.87 (3H; s); 4.81 (4H; s); 6.64 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 7.17 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 7.47-7.53 (ÍH; m) . (2) N- (4-Metoxi-l,2-bencisoxazol-3-il) -4-(3-fenil-1, 2, -tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución de 1- ( 3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (492 mg; 2.00 mmoles), bis (2 , 2 , 2-tricloroetil) ( 4-metoxi-l , 2-bencisoxazol-3-il ) imidodicarbonato (515 mg; 1.00 mmoles) y diisopropiletilamina (0.350 ml; 2.00 mmoles) en dimetiisulfóxido (10 ml ) se agitó a 70°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó del acetato de etilo para producir 325 mg (74.5%) del producto deseado.
XH-RMN (CDCI3) d; 3.68 (8H; s); 3.84 (3H; s); 6.79 (ÍH; d; J = 7.8 Hz) ; 7.18 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 7.46-7.56 (4H; m) ; 8.10-8.14 (2H; m) ; 9.47 (ÍH; s) . Ejemplo 38 N-isoxazolo [5 , 4-b]piridin-3-il-4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5- il) piperazin-1-carboxamida (1) Bis (2 , 2 , 2-tricloroetil) isoxazolo [ 5 , 4-b] piridin-3-iliraidodicarbonato A una solución de isoxazolo [5, -b] piridin-3-ilamina (2.00 g; 14.8 mmoles) y piridina (4.79 ml ; 59.2 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml) se agregó bajo enfriamiento con hielo clorocarbonato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (5.11 ml, 37.1 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el hexano se agregó al residuo. El sólido precipitado se separó por filtración para producir 4.23 g (58.8%) del producto deseado. XH-RMN (CDCI3) d; 4.83 (4H; s) ; 7.43-7.47 (ÍH; m) ; 8.06- 8.09 (ÍH; m) ; 8.70- 8.73 (ÍH; m) . (2) N- I soxa zolo [5, 4-b] piridin-3-il-4- (3-fenil-1 , 2, -tiadiazol-5-il) pipera z ina -1 -carboxamida Una solución de 1- ( 3-fenil-1, 2, -tiadiazol-5-il) piperazina (738 mg; 3.00 mmoles) , bis (2 , 2, 2-tricloroetil) isoxazolo [ 5, 4-b] piridin-3-ilimidodicarbonato (486 mg; 1.00 mmoles) y diisopropiletilamina (0.348 ral; 2.00 mmoles) en dimetiisulfóxido (5 ml ) se agitó a 70°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó del tetrahidrofurano para producir 240 mg (59.0%) del producto deseado. XH-RMN (CDC13) d; 3.77 (8H; s); 6.30-6.35 (ÍH; m) ; 7.46- 7.49 (3H; m) ; 7.57- 7.60 (ÍH; m) ; 8.08-8.13 (3H; m) ; 12.05 (ÍH; s) . Ejemplo 39 N- (2-Metoxifenil) -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin- 1-carboxamida A una solución de 1- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó 2-metoxifenil isocianato (0.162 ml ; 1.22 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 219 mg (68.2%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.73 (8H; s) ; 3.90 (3H; s) ; 6.86- 7.01 (3H; m) ; 7.15 (ÍH; br s); 7.41- 7.46 (3H; m) ; 8.11-8.21 (3H; m) . Ejemplo 40 N- (3-Metoxifenil) -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin- 1-carboxamida A una solución de 1- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml ; 0.812 mraoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó 3-metoxifenil isocianato (0.160 ml; 1.22 mmoles) a temperatura arabiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1: 1) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 133 mg (41.4%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.70 (8H; s); 3.81 (3H; s); 6.40 (ÍH; br s); 6.62-6.65 (ÍH; m) ; 6.8-6.87 (ÍH; m) ; 7.10-7.12 (ÍH; ra) ; 7.18- 7.23 (ÍH; m) ; 7.42-7.45 (3H; m) , 8.18 - 8.21 (2H, m) . Ejemplo 41 N- (2-Clorofenil) -4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin-l- carboxamida A una solución de 1- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mraoles) en tetrahidrofurano (2 ml ) se agregó 2-clorofenil isocianato (0.147 ml; 1.22 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó del acetato de etilo para dar 167 mg (51.5%) del producto deseado como un sol ido . XH-RMN (CDC13) d; 3.75 (8H; s); 6.97 - 7.03 (ÍH; m) ; 7.05 (ÍH; br s); 7.25 - 7.31 (ÍH; m) ; 7.35 - 7.38 (ÍH; ra) ; 7.41 - 7.46 (3H; m) ; 8.16 - 8.22 (3H; m) . Ejemplo 42 N- (3-clorofenil) -4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1- carboxamida A una solución de 1- ( 3-fenil-1 , 2 , -tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml ) se agregó 3-clorofenil isocianato (0.148 ml ; 1.22 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 100 mg (30.9%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.71 (8H; s); 6.42 (ÍH; br s); 7.047.07 (ÍH; m) ; 7.22 - 7.24 (2H; m) ; 7.43 - 7.48 (4H; m) ; 8.18 - 8.21 (2H; m) .
Ejemplo 43 N- (2-Metilfenil) -4- (3-fenil-l,2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin-l- carboxamida A una solución de 1- (3-fenil-1, 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml ) se agregó 2-metilfenil isocianato (0.150 ml ; 1.22 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 158 mg (51.1%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.27 (3H; s); 3.71 (8H; s); 6.16 (ÍH; br s); 7.06 - 7.09 (ÍH; m) ; 7.19 - 7.21 (2H; m) ; 7.42-7.44 (3H; m) ; 7.56 - 7.58 (ÍH; m) ; 8.18 - 8.21 (2H; m) . Ejemplo 44 N- (3-Metilfenil) -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin-l- carboxamida A una solución de 1- ( 3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó 3-metilfenil isocianato (0.152 ml ; 1.22 mmoles) a temperatura arabiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 120 mg (38.8%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.34 (3H; s) ; 3.70 (8H; s); F -,34 (ÍH; br s) ; 6.89 - 6.91 (ÍH; m) ; 7.11 - 7.23 (3H; m) ; 7.42-7.44 (3H; m) ; 8.18-8.21 (2H; m) . Ejemplo 45 4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N- [2- ( trifluorometil) fenil ]piperazin-l-carboxamida A una solución de 1- ( 3-fenil-1, 2 , -tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml ; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml ) se agregó 2-trifluorometilfenil isocianato (0.169 ml; 1.22 ramoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 148 mg (42.1%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.73 (8H; s) ; 6.81 (ÍH; br s) ; 7.16 - 7.21 (ÍH; m) ; 7.41 - 7.45 (3H; m) ; 7.53 - 7.61 (2H; m) ; 8.05 - 8.08 (ÍH; m) ; 8.16 - 8.22 (2H; m) . Ejemplo 46 4-(3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-N-[3- ( trifluorometil) fenil) piperazin-1-carboxamida A una solución de 1- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5- il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml ; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml ) se agregó 3-trifluorometilfenil isocianato (0.170 ml; 1.22 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 55.4 mg (15.7%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.71 (8H; s); 6.60 (ÍH; br s) ; 7.31 - 7.34 (ÍH; m) ; 7.40 - 7.44 (4H; m) ; 7.56 - 7.59 (ÍH; m) ; 7.66 (ÍH; br s) ; 8.17 - 8.21 (2H; m) . Ejemplo 47 N- (2 -Bromofenil) -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin-l- carboxamida A una solución de 1- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mraoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó 2-bromofenil isocianato (0.150 ml; 1.22 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 241 mg (66.8%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.76 (8H; s ) ; 6.91 - 6.97 (ÍH; m) ; 7.07 (ÍH; br s); 7.29 - 7.35 (ÍH; m) ; 7.41 - 7.46 (3H; m) ; 7.51 - 7.54 (ÍH; m) ; 8.16 - 8.22 (3H; m) . Ejemplo 48 N- [3- (Metiltio) fenil] -4- (3-fenil-1 , 2 , -tiadiazol 5-il)piperazin-l-carboxamida A una solución de 1- (3-fenil-1, 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml ) se agregó 3-metiltiofenil isocianato (0.168 ml; 1.22 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 168 mg (50.3%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.48 (3H; s); 3.69 (8H; s); 6.43 (ÍH; br s); 6.95-6.98 (ÍH; m) ; 7.07-7.11 (ÍH; m) ; 7.19-7.25 (ÍH; m) ; 7.35 - 7.36 (ÍH; m) ; 7.41 - 7.46 (3H; m) ; 8.17 - 8.21 (2H; m) . Ejemplo 49 N- ( 4-Cianofenil) -4- ( 3-f enil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5- il) piperazin-1-carboxamida A una solución de 1- ( 3-fenil-1 , 2 , -tiadiazol-5-il ) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml ; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml) se agregó 4-cianofenil isocianato (176 mg; 1.22 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 160 mg (50.6%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.67 (4H; br s); 3.75 (4H; br s); 7.42 (3H; br s); 7.53 - 7.56 (2H; m) ; 7.64 - 7.67 (2H; m) ; 8.18 (2H; br s); 8.74 (ÍH; br s), Ejemplo 50 N- (4-Acetilfenil) -4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin- 1-carboxamida A una solución de 1- ( 3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó 4-acetilfenil isocianato (196 mg; 1.22 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 278 mg (84.0%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 2.58 (3H; s); 3.73 (8H; s); 6.72 (ÍH; br s); 7.43 - 7.50 (5H; m) ; 7.92 - 7.95 (2H; m) ; 8.18-8.21 (2H; m) .
Ejemplo 51 4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N-piridin-3-ilpiperazin-l- carboxamida (1) Bis (2, 2, 2-tricloroetil) piridin-3- ilimidodicarbonato A una solución de 3-aminopiridina (1.00 g; 10.6 mmoles) y piridina (2.58 ml; 31.9 mmoles) en tetrahidrofurano (35 ml) se agregó bajo enfriamiento con hielo 2,2,2-tricloroetil cloroformiato (2.94 ml, 21.2 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1: 1) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 1.82 g (38.5%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 4.80 (4H; s); 7.39 - 7.44 (ÍH; ra) ; 7.63 - 7.68 (ÍH; m) ; 8.59 - 8.60 (ÍH; m) ; 8.64 - 8.66 (ÍH; m) . (2) 4- (3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-N-piridin-3-ilpiperazin-1-carboxamida Una solución mixta de bis (2, 2, 2-tricloroetil) piridin-3-ilimidodicarbonato (271 mg; 0.610 mmoles), l-(3- fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.211 ml ; 1.22 mraoles) en dimetiisulfóxido (2 ml) se agitó a 70°C durante 3 horas y se agitó adicionalmente a 80°C durante 1 hora. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó del hexano y acetato de etilo para dar 106 mg (47.5%) del producto deseado como un sólido . XH-RMN (CDC13) d; 3.72 (8H; br s) ; 6.84 (ÍH; br s); 7.25 - 7.28 (ÍH; m) ; 7.40 - 7.44 (3H; m) ; 7.95 - 7.99 (ÍH; m) ; 8.16 - 8.20 (2H; ra) ; 8.29 - 8.30 (ÍH; m) ; 8.45 - 8.46 (ÍH, m) . Ejemplo 52 4- (3- enil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N-quinolin-2-ilpiperazin-l- carboxamida (1) 2 , 2, 2-tricloroetil quinolin-2-ilcarbamato A una solución de 2-aminoquinolina (1.00 g; 6.94 mraoles) y piridina (0.673 ml; 8.32 mmoles) en tetrahidrofurano (23 ml ) se agregó bajo enfriamiento con hielo cloroformiato de 2 , 2, 2-tricloroetilo (1.15 ral; 8.32 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Se vació hexano en el residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 908 mg (40.9%) . XH-RMN (CDC13) d; 5.01 (2H; s); 7.47 - 7.54 (ÍH; m) ; 7.68 - 8.05 (4H; m) ; 8.33 - 8.41 (ÍH; m) ; 11.02 (ÍH; br s) . (2) 4- (3-fenil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il) -N-quinolin-2-ilpiperazin-1 -carboxamida Una solución mixta de 2 , 2 , 2-tricloroetil quinolin-2-ilcarbamato (236 mg; 0.738 mmoles) , 1- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.129 ml; 0.738 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1: 1) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 142 mg (46.0%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.67 (4H; br s) ; 3.73 (4H; br s) ; 7.40-7.48 (4H; ra) ; 7.63-7.68 (ÍH; m) ; 7.75 - 7.78 (ÍH; m) ; 7.86 (ÍH; d; J = 7.8 Hz) ; 7.99 (ÍH; br s) ; 8.10 - 8.13 (2H; m) ; 8.23 (ÍH; d; J = 8.7 Hz) ; 9.82 (ÍH; br s) . Ejemplo 53 5- ( { [4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin-l- il] carbonil) amino) -2-furancarboxilato de metilo (1) 5-1- [ (2,2,2-tricloroetoxi)carbonil] amino) -2-furoato de metilo A una solución de 5-amino-2-furancarboxilato de metilo (1.00 g; 7.09 ramoles) y piridina (1.72 ml; 21.3 mmoles) en tetrahidrofurano (24 ml) se agregó bajo enfriamiento con hielo cloroformiato de 2 , 2, 2-tricloroetilo (1.96 ml; 14.2 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Se vació hexano en el residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 662 mg (29.6 %) . XH-RMN (CDC13) d; 3.87 (3H; s); 4.84 (2H; s) ; 6.33 (ÍH br s); 7.17-7.19 (ÍH; m) ; 7.83 (ÍH; br s) . (2) 5- ( { [ 4- ( 3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-il ] carbonil ) amino) -2-furancarboxilato de metilo Una solución mixta de 5-{ [ (2,2,2- tricloroetoxi) carbonil] amino) -2-furancarboxilato de metilo (321 mg; 1.01 mmoles), 1- (3-fenil-1 , 2 , -tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.177 ml; 1.01 mmoles) en dimetiisulfóxido (3.4 ral) se agitó a 70°C durante 5 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo: hexano = 1: 1) y fueron recristalizados de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 71.7 rag (17.1%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.65 (4H; br s); 3.71 (4H; br s); 3.78 (3H; s); 6.24 - 6.25 (ÍH; m) ; 7.18 - 7.20 (ÍH; m) ; 7.41 - 7.44 (3H; ra) ; 8.11 - 8.16 (2H; m) ; 10.36 (ÍH; s). Ejemplo 54 N-lH-Bencimidazol-2-il-4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5- 1) piperazin-1-carboxamida (1) 2, 2, 2-tricloroetil lH-bencimidazol-2-ilcarbamato A una solución de 2-arainobencimidazol (1.00 g; 7.51 mmoles) y piridina (0.714 ml ; 9.01 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) se agregó bajo enfriamiento con hielo cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (1.25 ml ; 9.01 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 1.27 g (54.6%) XH-RMN (CDC13) d; 5.31 (2H; s); 6.99 - 7.05 (ÍH; m) ; 7.14 - 7.24 (2H; m) ; 7.32 (2H; br s); 7.78 (ÍH; d; J = 7.5 Hz) . (2) N-lH-Bencimidazol-2-il-4- (3-fenil-l, 2,4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución mixta de lH-bencimidazol-2-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (228 mg; 0.738 mmoles), l-(3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.129 ral; 0.738 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C por 3 horas y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 2: 8) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 35.6 mg (11.9%) del producto deseado como un sólido. JH-RMN (CDCI3) d; 3.61 (4H; br s); 3.78 (4H; br s); 7.03 - 7.06 (2H; m) ; 7.25 - 7.28 (2H; m) ; 7.47 - 7.49 (3H; m) ; 8.10 - 8.14 (2H; m) ; 11.68 (ÍH; br s). Ejemplo 55 N- (l-Metil-lH-bencimidazol-2-il) -4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol- 5-il) piperazin-1-carboxamida (1) ( l-metil-lH-benciraidazol-2-il) Carbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de l-metil-lH-bencimidazol-2-amina (1.00 g; 6.79 mmoles) y piridina (0.646 ml; 8.15 mmoles) en tetrahidrofurano (23 ml) se agregó bajo enfriamiento con hielo cloroformiato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (1.13 ml; 8.15 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Se vació hexano en el residuo, y el producto deseado se separó corao un sólido por filtración para producir 546 mg (24.9%). XH-RMN (CDC13) d; 3.67 (3H; s); 4.89 (2H; s); 7.24-7.28 (5H; m) . (2) N- (l-metil-lH-bencimidazol-2-il) -4- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución mixta de ( l-metil-lH-bencimidazol-2-il) carbamato de 2 , 2, 2-tricloroetilo (238 mg; 0.738 mmoles), 1- (3-fenil-l, 2, -tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.129 ral; 0.738 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 145 mg (46.8%) . XH-RMN (CDC13) d; 3.54 (3H; s) ; 3.65 (4H; br s); 3.89 (4H; br s) ; 7.04 - 7.46 (7H; m) ; 8.11 - 8.19 (2H; m) ; 11.99 (ÍH; s) . Ejemplo 56 N-l , 3-Benzotiazol-2-il-4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5- il) piperazin-1-carboxamida (1) 2 , 2 , 2-tricloroetil 1 , 3-benzotiazol-2-ilcarbamato A una solución de 2-aminobenzotiazol (1.00 g; 6.66 mmoles) y piridina (0.633 ml; 7.99 mraoles) en tetrahidrofurano (22 ml) se agregó bajo enfriamiento con hielo cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (1.11 ral; 7.99 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua a la mezcla de reacción, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 1.19 g (54.7%) . 2H-RMN (CDCI3) d; 5.06 (2H; s) ; 7.31 (ÍH; t; J = 7.8 Hz); 7.44 (ÍH; t; J = 7.8 Hz) ; 7.72 (ÍH; d; J = 7.8 Hz); 7.97 (ÍH; d; J = 7.8 Hz) . (2) N-l, 3-Benzotiazol-2-il-4- ( 3-fenil-1 , 2 , 4- tiadiazol-5-il) pipera zin-1 -carboxamida Una solución mixta de 1, 3-benzotiazol-2-ilcarbamato de 2 , 2, 2-tricloroetilo (240 mg; 0.738 mmoles), l-(3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.129 ml; 0.738 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1: 1) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 81.4 mg (26.1%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.65 - 3.69 (4H; m) ; 3.84 (4H; br s) ; 7.22-7.27 (2H; m) ; 7.34-7.44 (5H; m) ; 7.67 (ÍH; br s) ; 8.15-8.19 (2H; m) . Ejemplo 57 Carboxamida de N- (3-Cianofenil) -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5- il) -piperazina A una solución de 1- ( 3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (200 mg; 0.812 ramoles) y trietilamina (0.113 ral; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó 3-cianofenil isocianato (176 mg; 1.22 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia liquida de alto rendimiento (Columna YMC HPLC con elución por 10% a 100% Liquido A; Liquido A: una solución de 0.1% ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Liquido B: una solución acuosa 0.1% ácido trifluoroacético) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 204 mg (64.4%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.72 (8H; s) ; 6.65 (ÍH; br s); 7.34 - 7.45 (5H; m) ; 7.62 - 7.65 (ÍH; m) ; 7.75 (ÍH; br s) ; 8.18 - 8.21 (2H; ra) . Ejemplo 58 4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N- (2,2,4, 4-tetrafluoro-4H- 1 , 3-benzodioxin-6-il)piperazin-l-carboxamida A una solución de 1- ( 3-fenil-1 , 2 , -tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 ramoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó 6-isocianato-2 , 2 , 4 , 4-tetrafluoro-1, 3-benzodioxeno (303.4 mg; 1.22 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 279 mg (69.3%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) + DMSO-de) d; 3.67 - 3.70 (4H; m) ; 3.75- 3.79 (4H; m) ; 7.01 (ÍH; d; J = 9.0 Hz); 7.42-7.45 (3H; m) ; 7.77 - 7.81 (ÍH; m) ; 7.91 - 7.92 (ÍH; m) ; 8.16- 8.19 (2H; m) ; 8.85 (ÍH; s) . Ejemplo 59 N-2-Naftil-4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin-l- carboxamida A una solución de 1- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó 2-naftil isocianato (206 mg; 1.22 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 176 mg (52.2 %) del producto deseado como un sólido. 2H-RMN (CDC13) + DMSO-d6) d; 3.68 - 3.70 (4H; m) ; 3.77- 3.81 (4H; m) ; 7.31 - 7.46 (5H; m) ; 7.56 - 7.60 (ÍH; m) ; 7.71 - 7.76 (3H; ra) ; 8.03 (ÍH; br s); 8.16 - 8.19 (2H; m) ; 8.56 (ÍH; br s) . Ejemplo 60 N- (2,6-Dichloropiridin-4-il) -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida A una solución de 1- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml ) se agregó 2,6- dicloropiridin-4-isocianato (230 mg; 1.22 mmoles) en la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 287 mg (81.1%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.66 - 3.77 (8H; m) ; 7.41 - 7.44 (3H; m) ; 7.57 (2H; s) ; 8.16 - 8.19 (2H; m) ; 9.10 (ÍH; br s) . Ejemplo 61 4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N-quinolin-3-ilpiperazin-l- carboxamida (1) Bis (2 , 2 , 2-tricloroetil ) quinolin-3-il imidodicarbonato A una solución de 3-aminoquinolina (1.00 g; 6.94 mmoles) y piridina (1.68 ml; 20.8 mmoles) en tetrahidrofurano (23 ml ) se agregó bajo enfriamiento con hielo, cloroformiato de 2, 2, 2-tricloroetilo (1.92 ral; 13.9 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Se vació hexano en el residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 2.46 g (71.7%) . XH-RMN (CDCI3) d; 4.82 (4H; s); 7.59 - 7.67 (2H; m) ; 7.76 - 7.83 (2H; m) ; 8.12 - 8.14 (ÍH; m) ; 8.83 - 8.84 (ÍH; m) . (2) 4- (3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il) -N-quinolin-3-ilpiperazin-1-carboxamida Una solución mixta de bis (2 , 2, 2-tricloroetil) quinolin-3-ilimidodicarbonato (301.4 mg; 0.610 mmoles), l-(3-fenil-1 , 2 , -tiadiazol-5-il ) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.106 ml; 0.610 mmoles) en dimetiisulfóxido (2 ml) se agitó a 70°C durante 5 horas y luego se agitó a 80°C por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Se vació cloroforrao al residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 110 mg (43.2%) . XH-RMN (CDC13) + DMSO-de) d; 3.69 - 3.74 (4H; m) ; 3.78- 3.84 (4H; m) ; 7.38 - 7.57 (5H; m) ; 7.74 - 7.77 (ÍH; m) ; 7.97 - 8.00 (ÍH; m) ; 8.16 - 8.20 (2H; ra) ; 8.54 - 8.55 (ÍH; m) ; 8.74 (ÍH; br s); 8.91 - 8.92 (ÍH; m) . Ejemplo 62 3- ( { [4- (3-fenil-1 ,2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1- il] carbonil) amino) benzoato de metilo A una solución de 1- (3-fenil-1, 2, -tiadiazol-5-il ) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mraoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó metil-3-isocianatobenzoato (216 mg; 1.22 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 102 mg (29.7%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.71 (8H; s); 3.91 (3H; s); 6.60 (ÍH; br s); 7.37 - 7.46 (4H; m) ; 7.71 - 7.77 (2H; m) ; 7.91-7.92 (ÍH; m) ; 8.18 - 8.21 (2H; m) . Ejemplo 63 2- ( ( [4- (3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il)piperazin-l- il] carbonil) amino) benzoato de metilo A una solución de 1- (3-fenil-1, 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó metil-2-isocianatobenzoato (216 ml ; 1.22 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para producir de ésta manera 239 mg (69.5%) del producto deseado como un sólido. JH-RMN (CDCI3) d; 3.71 - 3.76 (4H; m) ; 3.80 - 3.86 (4H; ra) ; 3.93 (3H; s); 6.98 - 7.03 (ÍH; m) ; 7.40 - 7.44 (3H; m) ; 7.50 - 7.56 (ÍH; m) ; 8.00 - 8.03 (ÍH; m) ; 8.17 - 8.20 (2H; m) ; 8.52 - 8.56 (ÍH; m) . Ejemplo 64 N- (3, 4-Dimetoxifenil) -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida A una solución de 1- ( 3-fenil-1 , 2 , -tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó 3,4-dimetoxifenil isocianato (0.182 ml; 1.22 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó del tetrahidrofurano para dar 64.6 mg (18.7 %) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.70 (8H; br s); 3.86 (3H; s); 3.88 (3H; s); 6.34 (ÍH; br s); 6.75 - 6.82 (2H; m) ; 7.15 (ÍH; br s); 7.43 (3H; br s); 8.20 (2H; br s). Ejemplo 65 4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N-3-tienilpiperazin-l- carboxamida A una solución de 1- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml ; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml ) se agregó 3-tienil isocianato (0.152 ml; 1.22 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia liquida de alto rendimiento (Columna YMC HPLC con elución por 10% a 100% Liquido A; Liquido A: una solución 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Liquido B: una solución acuosa al 0.1% de ácido trifluoroacético) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 50.0 mg (16.6 %) del producto deseado. XH-RMN (CDC13) d; 3.70 (8H; s); 6.55 (ÍH; br s); 6.91 - 6.95 (ÍH; ra) ; 7.22 - 7.34 (ÍH; m) ; 7.40 - 7.45 (4H; m) ; 8.17 - 8.21 (2H; m) , Ejemplo 66 4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N- (5-piridin-3-il-l ,3,4- oxadiazol-2-il) piperazin-1-carboxamida (1) 2,2,2-tricloroetil (5-piridin-3-il-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) carbamato A una solución de 5-piridin-3-il-l, 3, -oxadiazol-2-ilamina (1.00 g; 6.17 mmoles) y piridina (1.47 ml ; 18.5 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml ) se agregó, bajo enfriamiento con hielo, cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (1.70 ml; 12.3 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Se vació hexano en el residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 1.13 g (54.5%). JH-RMN (CDC13) d; 5.03 (2H; s); 7.39 (ÍH; br s); 7.61 - 7.67 (ÍH; m) ; 8.26 - 8.30 (ÍH; m) ; 8.78 - 8.80 (ÍH; m) ; 9.09 (ÍH; br s) . (2) 4- (3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il) -N- (5-piridin-3-il-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) piperazin-1-carboxamida Una solución mixta de (5-piridin-3-il-l, 3, 4-oxadiazol-2-il ) carbamato de 2 , 2, 2-tricloroetilo (249 mg; 0.738 mmoles), 1- ( 3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mraoles) y diisopropiletilamina (0.129 ral; 0.728 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C por 3 horas y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Se vació hexano en el residuo, y los cristales se separaron por filtración el cual se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 110 mg (34.2%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.67 (4H; br s); 3.87 - 4.01 (4H; m) ; 7.42 - 7.50 (4H; m) ; 8.19 - 8.25 (3H; m) ; 8.79 - 8.82 (ÍH; m) ; 9.20 - 9.21 (ÍH; m) .
Ejemplo 67 N- (5-etil-l .3 , 4-oxadiazol-2-il) -4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida (1) ( 5-etil-l , 3, -oxadiazol-2-il) Carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo A una solución de 5-etil-l, 3, -oxadiazol-2-ilamina (1.00 g; 8.84 mmoles) y piridina (2.10 ml; 26.5 mmoles) en tetrahidrofurano (29 ml ) se agregó bajo enfriamiento con hielo cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (2.45 ml ; 17.7 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para dar 763 mg (29.9%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.38 (3H; t; J = 7.8 Hz); 2.85 (2H; q; J = 7.8 Hz); 4.87 (2 H; s). (2) N- (5-etil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -4- (3-fenil- 1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución mixta de (5-etil-l , 3, -oxadiazol-2-il)carbaraato de 2 , 2, 2-tricloroetilo (213 mg; 0.738 mmoles), 1- (3-fenil-l,2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mraoles) y diisopropiletilamina (0.129 ml ; 0.738 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ral) se agitó a 70°C por 3 horas y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Se vació cloroformo al residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir asi 140 mg (49.1%). XH-RMN (CDC13) d; 1.35 (3H; t; J = 7.5 Hz); 2.72 (2H; q; J = 7.5 Hz); 3.63 (4H; br s); 3.81 (2H; br s); 3.95 (2H; br s); 7.41 - 7.43 (3H; m) ; 8.18 - 8.20 (2H; m) . Ejemplo 68 4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N- [3- (trifluorometoxi) fenil]piperazin-1-carboxamida A una solución de benzoato de 3-trifluorometoxi (206 mg; 1.00 mmoles) y trietilamina (0.293 ral; 2.10 mmoles) en tolueno (10 ml) se agregó azida de difenilfosforilo (0.226 ml; 1.05 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de elevación de la temperatura a 90°C y agitación por 1 hora y media. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se agregó 1- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (172 mg; 0.700 mmoles) a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia liquida de alto rendimiento (Columna YMC HPLC con elución por 10% a 100% Liquido A; Liquido A: una solución 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Liquido B: una solución acuosa al 0.1% de ácido trifluoroacético) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 118 mg (37.6%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.70 (8H; s ) ; 6.69 (ÍH; br s); 6.98 - 7.00 (ÍH; m) ; 7.23 - 7.31 (3H; m) ; 7.41 - 7.46 (3H; m) ; 8.18 - 8.21 (2H; m) . Ejemplo 69 N- [3- (Difluorometoxi) fenil] -4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida A una solución de benzoato de 3-difluorometoxi (188 mg; 1.00 mmoles) y trietilamina (0.293 ml; 2.10 mmoles) en tolueno (10 ml) se agregó azida difenilfosforilo (0.226 ml ; 1.05 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de elevación de la temperatura a 90°C y agitación por 1 hora y media. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se agregó 1- (3-fenil-l, 2, -tiadiazol-5-il) piperazina (172 mg; 0.700 mmoles) a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia liquida de alto rendimiento (Columna YMC HPLC con la elución por 10% a 100% de Liquido A; Liquido A: una solución 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Liquido B: una solución acuosa 0.1% de ácido trifluoroacético) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 112 mg (37.0%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.71 (8H; s); 6.47 (ÍH; br s); 6.82 - 6.84 (ÍH; m) ; 7.14 - 7.16 (2H; m) ; 7.26 - 7.31 (2H; m) ; 7.43 - 7.45 (3H; ra) ; 8.18 - 8.21 (2H; m) . Ejemplo 70 4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N- [3- (1 , 1 , 2 , 2- tetra luoroetil) fenil]piperazina-l-carboxamida A una solución de ácido 3-(l, 1,2,2-tetrafluoroetoxi) benzoico (238 mg; 1.00 mmoles) y trietilamina (0.293 ml ; 2.10 mmoles) en tolueno (10 ml ) se agregó azida de difenilfosforilo (0.226 ml ; 1.05 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de elevación de la temperatura a 90°C y agitación durante 1 hora y media. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se agregó 1- (3-fenil-1, 2, -tiadiazol-5-il) piperazina (172 mg; 0.70 mmoles) a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia liquida de alto rendimiento (Columna YMC HPLC con elución por 10% a 100% Liquido A; Liquido A: una solución 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Liquido B: una solución acuosa al 0.1% de ácido trifluoroacético) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 105 mg (31.2%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) + DMSO-de) d; 3.67 - 3.68 (4H; m) ; 3.73- 3.75 (4H; m) ; 5.98 - 6.34 (ÍH; m) ; 6.83 (ÍH; d; J = 7.5 Hz) ; 7.23 - 7.29 (ÍH; m) ; 7.42 - 7.43 (4H; m) ; 7.52 (ÍH; br s); 8.15 - 8.23 (2H; m) ; 8.72 (ÍH; br s) . Ejemplo 71 N-1H-1 , 2 , 3-Benzotriazol-5-il-4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida (1) Bis (2, 2, 2-tricloroetil) 1H-1, 2 , 3-benzotriazol-5- i 1 imidodicarbonato A una solución de 5-aminobenzotriazol (1.00 g; 7.45 mmoles) y piridina (0.71 ral; 8.95 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) se agregó cloroformiato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (1.24 ml; 8.95 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó raediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1:1) para producir 442 mg (19.1%) del producto deseado. XH-RMN (CDC13) d; 4.87 (2H; s); 5.23 (2H; s); 7.32 (ÍH; br s); 7.42 - 7.48 (ÍH; m) ; 8.08 - 8.13 (ÍH; ra) ; 8.49-8.50 (ÍH; m) . (2) N-lH-l,2,3-Benzotriazol-5-il-4- ( 3-fenil-1 , 2 , -tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución mixta de dicarbonato de bis (2,2,2-tricloroetil ) -1H-1 , 2 , 3-benzotriazol-5-ilcarbamato (295 mg; 0.610 mmoles), 1- ( 3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (300 mg; 1.22 mmoles) y diisopropiletilamina (0.212 ml ; 1.22 mmoles) en dimetiisulfóxido (2 ml) se agitó a 70°C por 3 horas y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y los cristales se separaron por filtración con acetato de etilo. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 112 mg (45.4%) del producto deseado como un sól ido , p . f . 27 1 -272 ° C . XH-RMN (CDCI3) d; 3.66 - 3.70 (8H; m) ; 7.44 - 7.51 (4H; m) ; 7.85 (ÍH; d; J = 9.0 Hz); 8.12 - 8.15 (3H; m) ; 8.98 (ÍH; s) . Ejemplo 72 N-l , 3-Benzodioxol-5-il-4- (3-fenil-1 , 2 , -tiadiazol-5- il) piperazin-1-carboxamida A una solución de 1- (3-fenil-1, 2 , -tiadiazol-5-il ) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó 3,4- (metilendioxi ) fenil isocianato (199 mg; 1.22 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 239 mg (71.9%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.67 (8H; s); 5.93 (2H; s); 6.33 (ÍH; br s); 6.62 - 6.65 (ÍH; m) ; 6.71 - 6.74 (ÍH; m) ; 7.00-7.02 (ÍH; m) ; 7.41 - 7.44 (3H; m) ; 8.16 - 8.19 (2H; m) . Ejemplo 73 N- (2 , 3-Dihidro-l , 4-benzodioxin-6-il) -4- (3-fenil-1 ,2,4- tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida A una solución de 1- ( 3-fenil-1, 2, -tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml ; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó 6- isocianato-1. -benzodioxan (167 ml ; 1.22 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia liquida de alto rendimiento (Colurana YMC HPLC con elución por 10% a 100% Liquido A; Liquido A: una solución 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Liquido B: una solución acuosa 0.1% de ácido trifluoroacético) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano 161 mg (46.9%) del producto deseado como un sólido . XH-RMN (CDC13) d; 3.67 (8H; s); 4.23 (4H; s); 6.30 (ÍH; br s); 6.77 - 6.82 (2H; m) ; 6.93 (ÍH; d; J = 2.1 Hz); 7.42 - 7.44 (3H; m) ; 8.18 - 8.21 (2H; m) . Ejemplo 74 N- [3- (Dimetilamino) fenil] -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5- il) piperazin-1-carboxamida A una solución de ácido 3-dimetilaminobenzoico (165 mg, 1.00 mmoles) y trietilamina (0.293 ml; 2.10 mmoles) en tolueno (10 ml ) se agregó azida de difenilfosforilo (0.226 ml; 1.05 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de elevación de la teraperatura a 90°C y agitación por 1 hora y media. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, 1- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (172 mg; 0.700 mmoles) se agregó al mismo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia liquida de alto rendimiento (Columna YMC HPLC con la elución por 10% a 100% Liquido A; Liquido A: una solución 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Liquido B: una solución acuosa 0.15% de ácido trifluoroacético) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 140 mg (42.1%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.95 (6H; s) ; 3.68 (8H; s); 6.40 (ÍH; br s) ; 6.45 - 6.49 (ÍH; m) ; 6.58 - 6.62 (ÍH; m) ; 6.90 (ÍH; br s) ; 7.16 (ÍH; t; J = 8.1 Hz) ; 7.42 - 7.46 (3H; m) ; 8.18 - 8.21 (2H; m) . Ejemplo 75 N-lH-Indol-3-il-4- (3-fenil-l,2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1- carboxamida A una solución de ácido indol-3-carboxilico (162 mg; 1.00 mmoles) y trietilamina (0.293 ml ; 2.10 mmoles) en tolueno (10 ml) se agregó azida de difenilfosforilo (0.226 ml; 1.05 raraoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguidos por elevación de la temperatura a 90°C y agitación por 1 hora y media. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se agregó 1- ( 3-fenil-1 , 2 , -tiadiazol-5-il) piperazina (172 mg; 0.700 mmoles) a la misma, y la mezcla se agitó a teraperatura ambiente durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1:1) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 90 rag (27.3%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) + DMSO-de) d; 3.69 - 3.73 (4H; s); 3.78- 3.81 (4H; m) ; 7.02 (ÍH; t; J = 7.8 Hz); 7.11 (ÍH; t; J = 7.8 Hz); 7.32 - 7.36 (ÍH; m) ; 7.41 - 7.45 (4H; m) ; 7.67 (ÍH; s) ; 8.17 - 8.20 (3H; m) . Ejemplo 76 N- ( Isoquinolin-4-il) -4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5- il) piperazin-l-carboxamida (1) 2, 2, 2-tricloroetil isoquinolin-4-ilcarbaraato A una solución de 3-aminoisoquinolina (1.00 g; 6.94 mmoles) y piridina (0.660 ml ; 8.32 mmoles) en tetrahidrofurano (23 ml) se agregó, bajo enfriamiento con hielo, cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (1.15 ml ; 8.32 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Se vació hexano en el residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 2.03 g (91.7%) . XH-RMN (CDC13) d; 5.01 (2H; s); 7.54 (ÍH; t; J = 7.8 Hz); 7.72 (ÍH; t; J = 7.8 Hz); 7.91 (ÍH; d; J = 7.8 Hz); 8.06 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 8.17 (ÍH; s); 9.15 (ÍH; s). (2) N- (Isoquinolin-4-il) -4- (3-feni 1-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) pipera zin-1 -carboxamida Una solución mixta de 2, 2 , 2-tricloroetil isoquinolin-4-ilcarbamato (236 mg; 0.738 mmoles), l-(3-fenil-1, 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.129 ml; 0.738 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia liquida de alto rendimiento (Columna YMC HPLC con elución por 10% a 100% Liquido A; Liquido A: una solución 0.1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Liquido B: una solución acuosa 0.1% ácido trifluoroacético) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 87.7 mg (28.55) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.74-3.81 (8H; br s); 7.38 (ÍH; br s); 7.43 - 7.48 (4H; ra) ; 7.64 (ÍH; t; J = 7.8 Hz); 7.80 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 7.88 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 8.19 - 8.22 (2H; ra) , 8.37 (ÍH; br s); 8.95 (ÍH; br s). Ejemplo 77 N- (5-Cloro-l , 3-benzoxazol-2-il) -4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5- il) piperazin-1-carboxamida (1) ( 5-cloro-l, 3-benzoxazol-2-il) Carbamato de 2,2, 2-tricloroetilo A una solución de 2-amino-5-clorobenzoxazol (1.00 g; 5.39 mmoles) y piridina (0.564 ml ; 7.12 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se agregó bajo enfriamiento con hielo cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (0.850 ml; 7.12 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Se vació hexano en el residuo, y el producto deseado como un sólido se separó por filtración para producir 394 mg (19.3%).
XH-RMN (CDCI3) + DMSO-de) d; 4.92 (2H; s); 7.17 -7.21 (ÍH; m) ; 7.37 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 7.55 (ÍH; br s). (2) N- (5-Cloro-l,3-benzoxazol-2-il) -4- (3-fenil-1,2, 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución mixta de (5-cloro-l , 3-benzoxazol-2-il)carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (254 mg; 0.738 mmoles), 1- (3-fenil-l,2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.129 ral; 0.738 mraoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia liquida de alto rendimiento (Columna YMC HPLC con elución por 10% a 100% Liquido A; Liquido A: una solución 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Liquido B: una solución acuosa 0.1% de ácido trifluoroacético) y se recristalizó del hexano y acetato de etilo para dar 79.2 mg (24.3%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.66 (4H; br s); 3.84 (2H; br s); 4.03 (2H; br s); 7.15 - 7.31 (3H; ra) ; 7.41 - 7.47 (3H; ra) ; 8.17 - 8.22 (2H; m) ; 11.46 (ÍH; br s).
Ejemplo 78 N- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida A una solución de ácido l-metilindol-3-carboxilico (175 mg; 1.00 mmoles) y trietilamina (0.293 ml; 2.10 mmoles) en tolueno (10 ml) se agregó azida de difenilfosforilo (0.226 ml ; 1.05 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de elevación de la temperatura a 90°C y agitación por 1 hora y media. La mezcla resultante se enfrió a temperatura arabiente, se agregó 1- ( 3-fenil-1, 2 , -tiadiazol-5-il ) piperazina (172 mg; 0.700 ramoles) al misrao, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia liquida de alto rendimiento (Columna YMC HPLC con elución por 10% a 100% Liquido A; Liquido A: una solución 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Liquido B: una solución acuosa 0.1% ácido trifluoroacético) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 52.4 mg (17.9%) del producto deseado como un sólido. H-RMN (CDC13) d; 3.66 - 3.74 (8H; m) ; 3.76 (3H; s) ; 6.37 (ÍH; br s); 7.08 - 7.13 (ÍH; m) ; 7.20 - 7.31 (3H; m) ; 7.36 (ÍH; s); 7.40 - 7.48 (3H; m) ; 8.17 - 8.20 (2H; m) . Ejemplo 79 Acetato de 3- ( { [4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin-l- il] carbonil) amino) fenilo A una solución de 3-acetoxibenzoato (180 mg; 1.00 mmoles) y trietilamina (0.293 ml ; 2.10 mmoles) en tolueno (10 ml) se agregó azida de difenilfosforilo (0.226 ral; 1.05 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de elevación de la temperatura a 90°C y agitación por 1 hora y media. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, l-(3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (172 mg; 0.700 mmoles) se agregó al mismo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1: 1) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 66 mg (22.3 %) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.29 (3H; s); 3.68 (8H; s); 6.55 (ÍH; br s); 6.77 - 6.81 (ÍH; m) ; 7.12 - 7.16 (ÍH; m) ; 7.26 7.32 (2H; m) ; 7.41 - 7.46 (3H; ra) 17 - 8.22 (2H; m Ejemplo 80 N- (5-Morfolin-4-il-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -4- (3-fenil-1 ,2,4- tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida ( 1) (5-morfolin-4-il-l, 3, -oxadiazol-2-il ) carbamato de 2, 2 , 2-tricloroetilo A una solución de 5-raorfolin-4-il-l , 3, 4-oxadiazol-2-ilamina (1.00 g; 5.88 mmoles) y piridina (0.570 ml; 7.05 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml ) se agregó, bajo enfriamiento con hielo, cloroformiato de 2, 2, 2-tricloroetilo (0.976 ml ; 7.05 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para producir 269 mg (13.3%) del producto deseado como un sólido. 2H-RMN (CDC13) d; 3.45 - 3.48 (4H; m) ; 3.78 - 3.81 (4H; m) ; 4.82 (2H s) . (2) N- (5-Morfolin-4-il-l, 3, -oxadiazol-2-il ) -4- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) pipera zin-1 -carboxamida Una solución mixta de ( 5-morfolin-4-il-l , 3, 4- oxadiazol-2-il) carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo (269 mg; 0.777 mmoles), 1- ( 3-fenil-1, 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (211 mg; 0.854 mmoles) y diisopropiletilamina (0.149 ml; 0.854 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia liquida de alto rendimiento (Columna YMC HPLC con elución por 10% a 100% Liquido A; Liquido A: una solución 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Liquido B: una solución acuosa 0.1% de ácido trifluoroacético) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 31 mg (9.0%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.13 (4H; br s); 3.75 - 4.08 (12H; m) ; 7.37 - 7.45 (3H; m) ; 8.15 - 8.19 (2H; m) ; 10.76 (ÍH; s). Ejemplo 81 N-lH-Indol-5-il-4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin-l- carboxamida (1) lH-indol-5-ilcarbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo A una solución de 5-aminoindol (1.00 g; 7.57 mmoles) y piridina (0.720 ml; 9.08 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) se agregó bajo enfriamiento con hielo cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (1.26 ral; 9.08 mraoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia liquida de alto rendimiento (Columna YMC HPLC con elución por 10% a 100% Liquido A; Liquido A: una solución 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Liquido B: una solución acuosa 0.1% de ácido trifluoroacético) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 334 mg (14.3%) del producto deseado como un sólido, XH-RMN (CDC13) d; 4.84 (2H; s); 6.51 - 6.53 (ÍH; m) ; 6.84 (ÍH; br s); 7.15 - 7.36 (3H; m) ; 7.73 (ÍH; br s); 8.13 (ÍH; br s) . (2) N-lH-Indol-5-il-4- ( 3-fenil-1, 2, -tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución mixta de lH-indol-5-ilcarbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (227 mg; 0.738 mmoles), 1- (3-fenil-1 , 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.129 ml; 0.738 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 horas, y luego se agitó a 70°C durante 18 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1:1) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 71.3 mg (23.9%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) + DMSO-de) d; 3.69 (4H; br s ) ; 3.75 (4H; br s); 6.35 (ÍH; br s); 7.10 - 7.17 (2H; ra) ; 7.28 - 7.31 (ÍH; m) ; 7.40 - 7.43 (3H; m) ; 7.60 (ÍH; br s); 8.14 - 8.17 (2H; m) ; 8.27 (ÍH; br s); 10.43 (ÍH; br s). Ejemplo 82 4- (3-fenil-1 , 2 , -tiadiazol-5-il) -N-piridin-2-ilpiperazin-l- carboxamida (1) 2 , 2 , 2-tricloroetil piridin-2-ilcarbamato A una solución de 2-aminopiridina (1.00 g; 10.6 mmoles) y piridina (1.01 ml; 12.7 mmoles) en tetrahidrofurano (35 ml) se agregó, bajo enfriamiento con hielo, cloroformiato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (1.76 ml; 12.7 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Se vació hexano en el residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 1.77 g (61.6%). XH-RMN (CDC13) d; 4.90 (2H; s); 7.02 - 7.06 (ÍH; m) ; 7.72 - 7.79 (ÍH; m) ; 8.05 - 8.08 (ÍH; m) ; 8.54 - 8.57 (ÍH; m) ; 10.76 (ÍH; br s) . (2) 4- (3-fenil-l,2, 4-tiadiazol-5-il) -N-piridin-2-ilpiperazin-1-carboxamida Una solución mixta de 2, 2 , 2-tricloroetil piridin-2-ilcarbamato (270 mg; 0.610 mraoles), 1- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.129 ml; 0.738 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en colurana de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 3:7) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 124 mg (55.4%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.69 - 3.72 (8H; m) ; 6.96 - 7.00 (ÍH; m) ; 7.39-7.44 (4H; m) ; 7.64 - 7.70 (ÍH; m) ; 7.99 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 8.16 - 8.21 (3H; m) .
Ejemplo 83 4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N-piridin-4-ilpiperazin-l- carboxamida (1) piridin-4-ilcarbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo A una solución de 4-aminopiridina (1.00 g; 10.6 mmoles) y piridina (1.01 ml; 12.7 mmoles) en tetrahidrofurano (35 ml) se agregó bajo enfriamiento con hielo cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (1.76 ml ; 12.7 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Se vació hexano en el residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 1.05 g (36.6%) . XH-RMN (CDC13) d; 4.84 (2H; s); 7.38 - 7.40 (2H; ra) ; 7.43 (ÍH; br s); 8.51 - 8.53 (2H; m) . (2) 4- (3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il) -N-piridin-4-ilpiperazin-1-carboxamida Una solución mixta de piridin-4-ilcarbamato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (271 mg; 0.610 mmoles), 1- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.129 ml; 0.610 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 80°C durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (metanol: acetato de etilo = 1:1) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 98.3 mg (44.1%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.73 (8H; s); 6.70 (ÍH; br s); 7.34 (2H; d; J = 6.3 Hz); 7.41 - 7.43 (3H; m) ; 8.16 - 8.19 (2H; ra) ; 8.45 (2H; d; J = 5.7 Hz). Ejemplo 84 N-l-Benzotien-3-il-4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazin- 1-carboxamida A una solución de ácido 1-benzotiofen-3-carboxilico (178 mg; 1.00 mmoles) y trietilamina (0.293 ml; 2.10 mmoles) en tolueno (10 ml) se agregó azida de difenilfosforilo (0.226 ml; 1.05 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de elevación de la temperatura a 90°C y agitación por 1 hora y media. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, 1- (3-fenil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (172 mg; 0.700 ramoles) se agregó a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia liquida de alto rendimiento (Columna YMC HPLC con elución por 10% a 100% Liquido A; Liquido A: una solución 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Liquido B: una solución acuosa 0.1% ácido trifluoroacético) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 99.8 mg (33.8%) del producto deseado corao un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.71 - 3.77 (8H; m) ; 6.73 (ÍH; br s) ; 7.37 - 7.45 (5H; m) ; 7.53 - 7.57 (ÍH; m) ; 7.67 (ÍH; s) ; 7.83 - 7.86 (ÍH; m) ; 8.17 - 8.20 (2H; m) . Ejemplo 85 Clorhidrato de 4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5-il) -N-piridin-3- ilpiperazin-1-carboxamida A una solución de 4- ( 3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N-piridin-3-ilpiperazin-l-carboxamida (1.37 g, 3.73 mmoles) en tetrahidrofurano (500 ml) se agregó a una solución de 4N ácido clorhídrico en acetato de etilo (100 ml ) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó del éter dietilico y metanol para dar 1.38 g (92.1%) del producto deseado como un sólido, p.f. 204-205°C. XH-RMN (CDCI3) + DMSO-de) d; 3.41 (ÍH; br s) ; 3.68- 3.71 (4H; m) ; 3.82 - 3.86 (4H; m) ; 7.40 - 7.44 (3H; m) ; 7.85 - 7.90 (ÍH; m) ; 8.11 - 8.16 (2H; m) ; 8.43 (ÍH; d; J = 5.4 Hz); 8.69 - 8.73 (ÍH; m) ; 9.29 - 9.30 (ÍH; m) ; 10.06 (ÍH; s). Ejemplo 86 N-lH-Indazol-3-il-4- (3-fenil-1 , 2 , -tiadiazol-5-il) piperazin- 1-carboxamida (1) lH-indazol-3-ilimidodicarbonato de bis(2,2,2-tricloroetilo) A una solución de 3-aminoindazol (1.00 g; 7.51 mmoles) y piridina (1.82 ml; 22.5 mraoles) en tetrahidrofurano (25 ml) se agregó, bajo enfriamiento con hielo, cloroformiato de 2 , 2, 2-tricloroetilo (2.08 ml ; 15.0 mmoles) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Se vació hexano en el residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 2.16 g (59.5%) . XH-RMN (CDC13) d; 4.91 (2H; s) ; 5.14 (2H; s) ; 7.33- 7.39 (ÍH; m) ; 7.56 - 7.61 (ÍH; m) ; 8.10 (ÍH; d; J = 8.1 Hz) ; 8.21 (ÍH; d; J = 8.7 Hz) ; 10.45 (ÍH; br s) . (2) N-lH-Indazol-3-il-4- (3-fenil-1, 2, -tiadiazol-5-il) pipera zin-1 -carboxamida Una solución mixta de lH-indazol-3- ilimidodicarbonato de bis (2 , 2 , 2-tricloroetilo) (295 mg; 0.61 mmoles), 1- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (300 mg; 1.22 mmoles) y diisopropiletilamina (0.106 ml ; 0.610 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 80°C durante 5 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (100% acetato de etilo, seguido por acetato de etilo: metanol = 1:1) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 30.2 mg (12.2%) del producto deseado como un sólido. 2H-RMN (CDC13) + DMSO-d6) d; 3.72 (4H; br s); 3.82 (4H; br s); 7.06 (ÍH; t; J = 6.6 Hz); 7.30 (ÍH; t; J = 6.6 Hz); 7.38 - 7.49 (4H; m) ; 7.78 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 8.16-8.19 (2H; m) ; 8.75 (ÍH; br s); 11.76 (ÍH; br s). Ejemplo 87 N- [3- (Hidroximetil) fenil] -4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5- il) piperazin-1-carboxamida Bajo una corriente de gas nitrógeno, a una solución de metil 3- ( ( [4- ( 3-fenil-1, 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazin-1-il] carbonil) amino) benzoato (300 mg; 0.710 mmoles) en tetrahidrofurano (7.0 ml ) se agregó, bajo enfriamiento con hielo, una solución de 1.5 M hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (4.7 ml ; 7.10 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se vació en la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1:1) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 42 mg (15.0%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) + DMSO-de) d; 3.66 - 3.74 (8H; m) ; 4.53 (2H; d; J = 6.0 Hz); 4.95 (ÍH; t; J = 6.0 Hz); 6.95 (ÍH; d; J = 7.5 Hz); 7.19 (ÍH; t; J = 7.5 Hz); 7.39 (ÍH; d; J = 7.5 Hz); 7.40 - 7.46 (3H; m) ; 7.46 (ÍH; s); 8.14 - 8.17 (2H; m) ; 8.58 (ÍH; br s) . Ejemplo 88 N-Isoxazol-3-il-4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin-l- carboxamida (1) isoxazol-3-ilcarbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo A una solución de 3-aminoisoxazol (0.878 ml; 11.9 mmoles) y piridina (1.13 ml; 14.3 ramoles) en tetrahidrofurano (30 ml) se agregó, bajo enfriamiento con hielo, cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (1.97 ml ; 14.3 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo: hexano = 1:1) para dar 2.91 g (94.1%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 4.85 (2H; s); 6.91 (ÍH; br s); 8.29 (ÍH; d; J = 2.1 Hz); 8.59 (ÍH; br s). (2) N-Isoxazol-3-il-4- ( 3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución mixta de isoxazol-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (192 mg; 0.738 mmoles), 1- ( 3-fenil-1 , 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.129 ml; 0.738 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo: hexano = 1:1) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 49.5 mg (18.8%) del producto deseado como un sólido.
XH-RMN (CDCI3) d; 3.72 - 3.83 (8H; m) ; 7.05 (ÍH; d; J = 1.5 Hz); 7.43 - 7.45 (3H; m) ; 8.19 - 8.22 (2H; m) ; 8.29 (ÍH; d; J = 1.5 Hz) ; 9.05 (ÍH; br s) . Ejemplo 89 N- (3-Hidroxifenil) -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5-il)piperazin- 1-carboxamida A una solución de acetato de 3- ( ( [4- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il ) piperazin-1-il ] carbonil ) amino) fenil (635 mg; 1.50 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano (2:1) (60 ml ) se agregó una solución acuosa ÍN hidróxido de sodio (1.5 ml ) , y la mezcla se agitó a 70°C durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1: 1) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 360 mg (62.9%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) + DMS0-d6) d; 3.66 - 3.71 (8H; m) ; 6.37- 6.40 (ÍH; m) ; 6.86 - 6.89 (ÍH; m) ; 6.99 (ÍH; t; J = 7.8 Hz) ; 7.04 (ÍH; m) ; 7.42-7.44 (3H; m) ; 8.13 - 8.16 (2H; m) ; 8.50 (ÍH; s) , 9.04 (ÍH; s) .
Ejemplo 90 N- (2-Metoxipiridin-3-il) -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5- il) piperazin-1-carboxamida A una solución de ácido 2-raetoxinicotinico (153 mg; 1.00 mmoles) y trietilamina (0.293 ml; 2.10 raraoles) en tolueno (10 ml) se agregó azida de difenilfosforilo (0.226 ml; 1.05 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de elevación de la temperatura a 90°C y agitación por 1 hora y media. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, 1- (3-fenil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (172 mg; 0.70 mmoles) se agregó a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo: hexano = 1:1) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 60.2 mg (21.7 %) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.73 (8H; s ) ; 4.04 (3H; s); 6.88-6.93 (ÍH; m) ; 7.03 (ÍH; br s); 7.42 - 7.46 (3H; m) ; 7.80-7.82 (ÍH; ra) ; 8.18 - 8.21 (2H; m) ; 8.36 - 8.39 (ÍH; m) .
Ejemplo 91 N-l , 3-Benzotiazol-6-il-4- (3-f enil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida (1) 1, 3-benzotiazol-6-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de 6-amino-l, 3-benzotiazol (1.00 g; 6.66 mmoles) y piridina (0.633 ml; 7.99 mmoles) en tetrahidrofurano (22 ml ) se agregó bajo enfriamiento con hielo cloroformiato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (1.11 ml ; 7.99 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Se vació hexano en el residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 1.45 g (66.7%) . XH-RMN (CDC13) d; 4.87 (2H; s); 7.11 (ÍH; br s); 7.35 (ÍH; dd; J = 2.1; 8.7 Hz); 8.08 (ÍH; d; J = 9.0 Hz); 8.34 (ÍH; br s) ; 8.93 (ÍH; s) . (2) N-l, 3-Benzotiazol-6-il-4- ( 3-feni 1-1, 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1 -carboxamida Una solución mixta de 1, 3-benzotiazol-6-ilcarbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (240 mg; 0.738 mmoles), 1- (3-fenil-l,2, 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (200 mg; 0.812 raraoles) y diisopropiletilamina (0.129 ml; 0.738 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 80°C durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo: hexano = 1: 1) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 63.2 mg (20.3%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.73 (8H; s); 6.34 (ÍH; br s); 7.25 - 7.29 (ÍH; m) ; 7.42 - 7.45 (3H; m) ; 8.03 (ÍH; d; J = 9.0 Hz); 8.17 - 8.20 (2H; m) ; 8.27 - 8.28 (ÍH; m) ; 8.89 (ÍH; s) . La fórmula estructural de los Compuestos obtenidos en los Ejemplos 25 a 91 se ilustra en la Tabla 3.
Tabla 3 Ejemplo 92 N-Piridin-3-il-4- (3-piridin-2-il-l , 2 , 4-tiadiazol-5- il) piperazin-1-carboxamida (1) 1- (3-Piridin-2-il-l, 2, -tiadiazol-5-il ) piperazina A una solución de 2- ( 5-cloro-l , 2 , -tiadiazol-3-il)piridina (3.96 g; 20.0 raraoles) y 1-ter-butoxicarbonilpiperazina (3.73 g; 20.0 mmoles) en dimetilformamida (40 ml) se agregó trietilamina (11.2 ml ; 80.0 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua en la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1:1) para dar 6.35 g (91.2%) de 4- (3-piridin-2-il-l, 2, 4-tiadiazol-5-il ) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo como un sólido. El 4- (3-piridin-2-il-l, 2, -tiadiazol-5-il ) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (6.35 g; 17.0 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml), y una solución 4N de ácido clorhídrico en acetato de etilo (50 ml) se agregó a la misma, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. El hexano (250 ml) se vació en la mezcla de reacción, y el sólido se separó por filtración. El sólido obtenido se disolvió en una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con una solución mixta de acetato de etilo/tetrahidrofurano (1:1) . Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El hexano se agregó al residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 2.79 g (67.0%).
XH-RMN (CDCI3) d; 2.98 - 3.04 (4H; m) ; 3.58 - 3.64 (4H; m) ; 7.29 - 7.36 (ÍH; m) ; 7.74 - 7.83 (ÍH; m) ; 8.22 (ÍH; d; J = 8.0 Hz); 8.73 - 8.76 (ÍH; m) . (2) N-piridin-3-il-4- (3-piridin-2-il-l , 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución mixta de 2 , 2 , 2-tricloroetil piridin-3-ilcarbamato (297 mg; 1.10 mmoles), 1- ( 3-piridin-2-il-l , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (300 mg; 1.21 mmoles) y diisopropiletilamina (0.211 ml; 1.21 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 80°C durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo: hexano = 1:1, seguido por acetato de etilo : metanol = 9 : 1) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 156 mg (38.5%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.64 - 3.77 (8H; m) ; 7.20 - 7.25 (ÍH; m) ; 7.33-7.38 (ÍH; m) ; 7.79 - 7.85 (ÍH; m) ; 7.95-7.99 (2H; m) ; 8.24 - 8.27 (2H; ra) ; 8.49 - 8.50 (ÍH; m) ; 8.69-8.71 (ÍH; ra) .
Ejemplo 93 4- [3- (3-Furil) -1,2, 4-tiadiazol-5-il] -N-piridin-3-ilpiperazin- 1-carboxamida (1) l-[3- (3-Furil) -1,2, 4-tiadiazol-5-il] piperazina A una solución de 5-cloro-3- ( 3-furil) -1, 2 , 4-tiadiazol (2.98 g; 16.0 mmoles) y 1- (ter-butoxicarbonil ) -piperazina (2.97 g; 16.0 mmoles) en dimetilformamida (30 ml) se agregó trietilamina (8.9 ml; 63.9 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 9: 1) para dar 3.30 g (61.4%) de 4-[3-(3-furil ) -1 , 2 , -tiadiazol-5-il] piperazin-1-carboxilato de terbutilo como un sólido. El 4- [3- (3-furil) -1, 2 , -tiadiazol-5-il] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (3.30 g; 9.81 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (50 ml), y una solución 4N de ácido clorhídrico en acetato de etilo (25 ml) se agregó al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. El hexano (120 ml) se vació en la mezcla de reacción, y el sólido se separó por filtración. El sólido obtenido se disolvió en una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, seguido de agitación a teraperatura ambiente durante 2 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con una solución mixta de acetato de etilo/tetrahidrofurano (1:1). Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El hexano se agregó al residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 1.30 g (56.0%). JH-RMN (CDC13) d; 2.98 - 3.01 (4H; m) ; 3.52 - 3.56 (4H; m) ; 6.90 (ÍH; br s); 7.42 (ÍH; br s); 8.01 (ÍH; br s). (2) 4- [3- (3-Furil) -1, 2, -tiadiazol-5-il] -N-piridin-3-ilpiperazin-l-carboxamida Una solución mixta de piridin-3-ilcarbamato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (311 mg; 1.15 mmoles), 1- [3- (3-furil) -1 , 2 , -tiadiazol-5-il ] piperazina (300 mg; 1.27 mraoles) y diisopropiletilamina (0.221 ml ; 1.27 mmoles) en dimetiisulfóxido (3.8 ml ) se agitó a 80°C por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 117 mg (28.3%) del producto deseado como un sólido.
XH-RMN (CDCI3) + DMSO-d6) d; 3.63 - 3.66 (4H; ra) ; 3.74- 3.78 (4H; m) ; 6.91 - 6.92 (ÍH; m) ; 7.21 - 7.25 (ÍH; m) ; 7.45 - 7.47 (ÍH; m) ; 7.99 - 8.04 (2H; m) ; 8.24 - 8.26 (ÍH; m) ; 8.44 (ÍH; br s) ; 8.62 (ÍH; br s) . Ejemplo 94 4- (4-f enil-1 , 3-tiazol-2-il) -N-piridin-3-ilpiperazin-l- carboxamida (1) 1- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il) piperazina Una solución de 2-cloro-4-fenil-1, 3-tiazol (1.54 mg; 7.87 mmoles), 1- (ter-butoxicarbonil) -piperazina (4.40 g; 23.6 mmoles) y carbonato de potasio (1.09 g; 7.87 mmoles) en dimetilformamida (26 ml) se agitó a 120°C durante 2 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 9: 1) para dar 691 mg (25.4%) de 4- ( 4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo como un sólido. El 4-(4-fenil-l,3-tiazol-2-il)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (691 mg; 2.00 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (50 ml ) , y una solución 4N de ácido clorhídrico en acetato de etilo (11 ml) se agregó al misrao, seguido de agitación a temperatura ambiente por 1 hora y media. El éter dietilico (20 ml) se vació en la mezcla de reacción, y el sólido se separó por filtración que se disolvió en una solución acuosa ÍN hidróxido de sodio (7 ml) . Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con cloroformo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para dar 396 mg (80.8%) del producto deseado como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 2.99 - 3.03 (4H; m) ; 3.51 - 3.54 (4H; m) ; 6.76 (ÍH; s); 7.25 - 7.28 (ÍH; m) ; 7.36 (2H; t; J = 7.8 Hz) ; 7.81 - 7:84 (2H; m) . (2) 4- (4-fenil-l,3-tiazol-2-il) -N-piridin-3-iIpiperazin-1-carboxamida Una solución mixta de piridin-3-ilimidodicarbonato de bis (2, 2,2-tricloroetilo) (359 rag; 0.810 mmoles), l-(4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il) piperazina (396 mg; 1.62 mmoles) y diisopropiletilamina (0.281 ml ; 1.62 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.7 ml ) se agitó a 70°C durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (100% acetato de etilo) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 82.0 mg (27.8%) del producto deseado como un sólido, p.f. 74-75°C. XH-RMN (CDCI3) d; 3.63 - 3.73 (8H; m) ; 6.65 (ÍH; br s); 6.83 (ÍH; s); 7.24 - 7.41 (4H; m) ; 7.82 - 7.85 (2H; ra) ; 7.97 - 8.01 (ÍH; m) ; 8.29 - 8.31 (ÍH; m) ; 8.46 - 8.47 (ÍH; m La fórmula estructural de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 92 a 94 se ilustra en la Tabla 4.
Tabla 4 Ejemplo 95 4- [ (1 ,2-bencisoxazol-3-ilamino) carbonil] piperazin-1- carboxilato de bencilo A una solución de trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) y trietilamina (0.309 ml; 2.22 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) se agregó a cloroformiato de bencilo (0.120 ml; 0.833 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para producir 152 mg (72.0%) del producto deseado, p.f. 137-138°C. XH-RMN (CDC13) d; 3.66 (8H; br s) ; 5.18 (2H; s); 7.27 - 7.40 (6H; ra) ; 7.46 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 7.52 - 7.58 (ÍH; m) ; 8.05 (ÍH; d; J = 8.7 Hz) ; 8. 2 (ÍH; s). Ejemplo 96 4- [ (1 ,2-bencisoxazol-3-ilamino) carbonil]piperazin-1- carboxilato de 3-fluorobencilo A una solución de trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) y trietilamina (0.309 ml ; 2.22 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) se agregó cloroformiato de 3-fluorobencilo (157 mg; 0.833 mraoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 132 mg (59.7%) del producto deseado como un sólido . XH-RMN (CDC13) d; 3.66 (8H; br s); 5.16 (2H; s); 6.99 - 7.15 (3H; m) ; 7.25 - 7.37 (2H; ra) ; 7.45 - 7.57 (2H; m) ; 8.03 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 8.90 (ÍH; s). Ejemplo 97 4- [ (1 ,2-bencisoxazol-3-ilamino) carbonil) piperazin-1- carboxilato de isopropilo A una solución de trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) y trietilamina (0.309 ml, 2.22 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml ) se agregó cloroformiato de isopropilo (0.102 ral; 0.833 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 90.0 mg (48.9%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 1.28 (6H; d; J = 6.3 Hz); 3.62 -3.67 (8H; m) ; 4.92 - 5.01 (ÍH; m) ; 7.26 - 7.32 (ÍH; m) ; 7.47 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 7.49 - 7.57 (ÍH; m) ; 8.04 (ÍH; d; J = 9.3 Hz) ; 8.59 (ÍH; s) .
Ejemplo 98 4- [ (1 , 2-bencisoxazol-3-ilamino) carbonil]piperazin-1- carboxilato de isobutilo A una solución de trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) y trietilamina (0.309 ml ; 2.22 mraoles) en tetrahidrofurano (4 ml ) se agregó cloroformiato de isobutilo (0.108 ml ; 0.833 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 95.0 mg (49.5%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 0.96 (6H; d; J = 6.6 Hz); 1.93- 2.02 (ÍH; m) ; 3.65 - 3.66 (8H; m) ; 3.92 (2H; d; J = 6.6 Hz); 7.26 - 7.33 (ÍH; m) ; 7.48 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 7.53 - 7.59 (ÍH; m) , 8.05 (ÍH; d; J = 7.5 Hz); 8.61 (ÍH; s). Ejemplo 99 4- [ (1 , 2-bencisoxazol-3-ilamino) carbonil]piperazin-1- carboxilato de ciclopentilo A una solución de trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) y trietilamina (0.309 ml ; 2.22 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) se agregó cloroformiato de ciclopentilo (124 mg; 0.833 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a teraperatura arabiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 135 mg (67.8%) del producto deseado como un sólido . XH-RMN (CDC13) d; 1.59 - 1.90 (8H; m) ; 3.60 - 3.65 (8H; m) ; 5.14-5.18 (ÍH; m) ; 7.27 - 7.33 (ÍH; m) ; ,7.47 - 7.58 (2H; m) ; 8.05 (ÍH; d; J = 8.1 Hz) ; 8.68 (ÍH; s) . Ejemplo 100 N-l , 2-Bencisoxazol-3-il-4-benzoilpiperazin-l-carboxamida A una solución de trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) y trietilamina (0.309 ml; 2.22 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml ) se agregó cloruro de benzoilo (0.0970 ml; 0.833 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos se lavaron con agua, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 134 rag (69.0%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.60 - 3.95 (8H; m) ; 7.28 - 7.33 (ÍH; m) ; 7.43-7.48 (6H; m) ; 7.53 - 7.59 (ÍH; m) ; 8.03 (ÍH; d; J = 8.4 Hz) ; 8.92 (ÍH; s) . Ejemplo 101 N-l , 2-Bencisoxazol-3-il-4- (piridin-2-ilcarbonil)piperazin-1- carboxamida A una solución de trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) y trietilamina (0.309 ml; 2.22 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) se agregó clorhidrato de cloruro de picolinoilo (148 mg; 0.833 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 53.0 mg (27.2%) del producto deseado como un sólido . XH-RMN (CDC13) d; 3.73 (2H; br s); 3.82 (4H; br s); 3.95 (2H; br s); 7.26 - 7.55 (4H; m) ; 7.74 (ÍH; d; J = 7.8 Hz); 7.82 - 7.87 (ÍH; m) ; 8.06 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 8.61 -8.63 (2H; m) . Ejemplo 102 N-l , 2-Bencisoxazol-3-il-4- (2-furoil)piperazin-l-carboxamida A una solución de trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) y trietilamina (0.309 ml ; 2.22 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) se agregó cloruro de 2-furoilo (0.0821 ral; 0.833 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 100 mg (52.9%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.17 - 2.22 (4H; m) ; 2.35 - 2.38 (4H; m) ; 4.92-4.95 (ÍH; m) ; 5.49 - 5.51 (ÍH; m) ; 5.68-5.75 (ÍH; m) ; 5.86 - 6.01 (3H; m) ; 6.47 (ÍH; d; J = 8.0 Hz); 7.32 (ÍH, s), Ejemplo 103 N-l ,2-Bencisoxazol-3-il-4- (3-fenilpropanoil)piperazin-l- carboxamida A una solución de trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) y trietilamina (0.309 ml; 2.22 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) se agregó cloruro de 3-fenilpropionilo (0.124 ml; 0.833 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 142 mg (67.6%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.69 (2H; t; J = 8.2 Hz); 3.02 (2H; t; J = 8.2 Hz); 3.50 (4H; br s); 3.63 - 3.66 (2H; m) ; 3.76 - 3.78 (2H; m) ; 7.20 - 7.33 (6H; m) ; 7.48 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 7.53 - 7.59 (ÍH; m) ; 8.03 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 8.70 (ÍH; s) . Ejemplo 104 N-l , 2-Bencisoxazol-3-il-4- (ciclohexilcarbonil) piperazin-1- carboxamida A una solución de trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) y trietilamina (0.309 ml ; 2.22 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) se agregó cloruro de ciclohexancarbonilo (0.111 ml; 0.833 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la raezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 160 mg (80.8%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 1.24 - 1.83 (10H; m) ; 2.47 - 2.54 (ÍH; m) ; 3.69-3.76 (8H; m) ; 7.28 - 7.33 (ÍH; m) ; 7.48 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 7.54-7.59 (ÍH; m) ; 8.05 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 8.71 (ÍH, s) . Ejemplo 105 N-l , 2-Bencisoxazol-3-il-N ' -bencilpiperazin-1 , -dicarboxamida A una solución de trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 mg; 0.555 mraoles) y trietilamina (0.309 ml; 2.22 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ral) se agregó isocianato de bencilo (0.103 ml ; 0.833 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de tetrahidrofurano y acetato de etilo para dar 157 mg (74.8%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.41 - 3.53 (8H; m) ; 4.23 - 4.28 (3H; m) ; 7.11-7.33 (6H; m) ; 7.59 - 7.62 (2H; m) ; 8.13 (ÍH; d; J = 8, 2 Hz) ; 9, 91 (ÍH; s) , La fórmula estructural de compuestos obtenidos en los Ejemplos 95 a 105 se ilustra en Tabla 5.
Tabla 5 Ejemplo 106 Clorhidrato de N-l ,2-Bencisoxazol-3-il-4- (3-fenil-l ,2 , tiadiazol-5-il)piperazin-l-carboxamida A una solución de N-l, 2-bencisoxazol-3-il-4- ( 3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida (2.00 g; 4.92 mmoles) en tetrahidrofurano (500 ml ) se agregó a una solución de 4N de ácido clorhídrico en acetato de etilo (100 ml ) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se concentró. Se agregó éter dietilico al residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 2.00 g (91.7%) . Análisis elemental Calculado: (C2oH?9N602SCl) : C; 54.23; H; 4.32; N; 18.97; Cl; 8.00. Encontrado: C; 54.35; H; 4.48; N; 18.69; Cl; 7.99. Ejemplo 107 [1- (5-f - [ (1 ,2-Bencisoxazol-3-ilamino) carbonil) piperazin-1- il) -1 , 2 , -tiadiazol-3-il)piperidin-4-il) carbamato de terbutilo (1) Clorhidrato de { 1- [amino ( imino) metil] piperidin-4-il) carbamato de ter-butilo A una solución de 4- (N-ter-butoxicarbonilamino) piperidina (5.00 g; 25.0 mmoles) y 1H-pirazol-1-carboximidamida (3.66 g; 25.0 mmoles) en acetonitrilo (30 ml ) se agregó trietilamina (3.48 ml; 25.0 mmoles), y la mezcla se agitó a 60°C durante 12 horas.
Después que la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, los cristales se separaron por filtración y se lavó con acetonitrilo y éter dietilico para producir 6.31 g (90.4%) del producto deseado. XH-RMN (CDC13) d; 1.27 - 1.38 (11H; m) ; 1.75 - 1.78 (2H; m) ; 3.03-3.10 (2H; m) ; 3.51 (ÍH; br s); 3.75- 3.79 (2H; m) ; 6.93 (ÍH; d; J = 7.2 Hz); 7.50 (4H; br s). (2) [1- (5-cloro-l,2, 4-tiadiazol-3-il) piperidin- 4-il] carbamato de ter-butilo A una solución de clorhidrato de {1- [amino (imino) metil] piperidin-4-il) carbamato de ter-butilo (1.50 g; 5.38 mmoles) y perclorometil mercaptano (0.578 ml; 5.38 mmoles) en diclorometano (20 ml) se agregó por gotas una solución de hidróxido de sodio (0.861 g; 21.5 mmoles) en agua (2.5 ml ) bajo enfriamiento con hielo. Entonces, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con el agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 4: 1) para dar 590 mg (34.3%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.35 - 1.45 (11H; ra) ; 2.00 - 2.04 (2H; m) ; 3.06-3.16 (2H; m) ; 3.66 (ÍH; br s); 4.27- 4.31 (2H; ra) ; 4.45 (ÍH; br s) . (3) [1- (5-{4- [ (l,2-bencisoxazol-3-i lamino) carbonil] pipera zin- 1-il) -1,2, -tiadiazol-3-il) piperidin-4-il] Carbamato de ter-butilo A una solución de [ 1- (5-cloro-l, 2 , 4-tiadiazol-3- il) piperidin-4-il] Carbamato de ter-butilo (442 mg; 1.39 mmoles) y trifluoroacetato de N-l , 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-1-carboxamida (500 mg; 1.39 mmoles) en dimetilformamida (5 ml) se agregó trietilamina (0.969 ral ; 6.95 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vació en agua, y el sólido se separó por filtración la cual fue recristalizada del acetato de etilo y tetrahidrofurano para dar 335 mg (45.6%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.30 - 1.38 (11H; m) ; 1.71 - 1.75 (2H; m) ; 2.87-2.95 (2H; m) ; 3.49 (5H; br s) ; 3.66 (4H; br s) ; 4.11 - 4.15 (2H; m) ; 6.82 (ÍH; d; J = 8.7 Hz) ; 7.27-7.32 (ÍH; m) ; 7.56 - 7.64 (2H; m) ; 7.83 (ÍH; d; J = 7.2 Hz); 10.05 (ÍH; s) . Ejemplo 108 Diclorhidrato de 4- [3- (4-Aminopiperidin-l-il) -1 ,2 , 4- tiadiazol-5-il] -N-l , 2-Bencisoxazol-3-ilpiperazin-l- carboxamida A una solución de [ 1- (5- { 4- [ ( 1 , 2-bencisoxazol-3-i lamino) carbonil ]piperazin-l-il]-l,2,4-tiadiazol-3-il) piperidin-4-il] carbamato de ter-butilo (200 mg; 0.378 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml) se agregó a una solución 4N ácido clorhídrico en acetato de etilo (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó del metanol y éter dietilico para dar 181 mg (95.5%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.45 - 1 ,55 (2H; m) ; 1.91 - 1.95 (2H; m) ; 2.88 - 2.97 (2H; m) ; 3.20 (ÍH; br s); 3.51 (4H; br s); 3.68 (4H; br s); 4.14 (ÍH; br s ) ; 4.21 - 4.25 (2H; m) ; 7.28 - 7.33 (ÍH; m) ; 7.57-7.65 (2H; m) ; 7.84 (ÍH; d; J = 7.8 Hz); 8.14 (3H; br s); 10.08 (ÍH; s). Ejemplo 109 N-l , 2-Bencisoxazol-3-il-4- (3-pirrolidin-l-il-l , 2 , 4-tiadiazol- 5-il) piperazin-1-carboxamida (1) Clorhidrato de pirrolidin-1-carboximidamida A una solución de pirrolidina (5.00 g; 70.3 mmoles) y lH-pirazol-1-carboximidamida (10.3 g; 70.3 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) se agregó trietilamina (9.79 ml ; 70.3 mmoles); y la mezcla se agitó a 60°C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se separó por filtración y se lavó con acetonitrilo y éter dietilico para dar 7.36 g (70.1%) del producto deseado, XH-RMN (CDCI3) d; 1.87 - 1.92 (4H; m) ; 3.29 - 3.34 (4H; m) ; 7.30 (4H; br s) . (2) 5-Cloro-3-pirrolidin-l-il-l,2, 4-tiadiazol A una solución de clorhidrato de pirrolidin-1-carboximidamida (1.50 g; 10.0 mmoles) y perclorometil mercaptano (1.08 ml; 10.0 mraoles) en diclorometano (20 ml) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (1.60 g; 40.0 mmoles) en agua (4 ral ) bajo enfriamiento con hielo. Entonces, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 4: 1) para producir de ésta manera 590 mg (31.0%) del producto deseado como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 1.96-2.01 (4H; m) ; 3.55-3.60 (4H; ra) . (3) N-l,2-Bencisoxazol-3-il-4- (3-pirrolidin-l-il-l,2,4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida A una solución de 5-cloro-3-pirrolidin-l-il-l, 2 , -tiadiazol (158 mg; 0.833 mmoles) y trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (300 mg; 0.833 mmoles) en N, N-dimetilformamida (3 ml ) se agregó trietilamina (0.581 ml ; 4.17 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) para dar el producto deseado como un sólido. El sólido resultante se recristalizó del hexano y acetato de etilo para producir 28.5 mg (8.58 %) del producto deseado. XH-RMN (CDC13) d; 1.94 - 1.98 (4H; m) ; 3.52 - 3.64 (8H; ra) ; 3.80-3.84 (4H; m) ; 7.26 - 7.35 (ÍH; m) ; 7.46-7.60 (2H; ra) ; 8.05 (ÍH; d; J = 7.8 Hz) ; 9.22 (ÍH; s) . Ejemplo 110 N-l , 2-Bencisoxazol-3-il-4- [3- (4-hidroxipiperidin-l-il) -1 , 2 , 4- tiadiazol-5-il] piperazin-1-carboxamida (1) Clorhidrato de 4-hidroxipiperidin-l-carboximidamida A una solución de 4-hidroxipiperidina (5.00 g; 49.4 mmoles) y lH-pirazol-1-carboximidamida (7.25 g; 49.4 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) se agregó trietilamina (6.89 ml ; 49.4 mmoles), y la mezcla se agitó a 60°C durante 12 horas.
El solvente se destiló bajo presión reducida para dar el producto deseado cualitativamente corao un aceite. XH-RMN (CDCI3) d; 1.29 - 1.45 (2H; m) ; 1.72 - 1.80 (2H; m) ; 3.12 - 3.26 (2H; m) ; 3.37 (ÍH; br s); 3.58 - 3.74 (2H; m) ; 4.90 (ÍH; br s); 7.56 (4H; br s) . (2) 1- (5-Cloro-l,2,4-tiadiazol-3-il)piperidin-4-ol A una solución de clorhidrato de 4-hidroxipiperidin-1-carboximidamida (1.80 g; 10.0 mmoles) y mercaptano de perclorometilo (2.15 ml; 20.0 mmoles) en diclorometano (50 ml) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (3.20 g; 80.0 ramoles) en agua (6 ral ) bajo enfriamiento con hielo. Entonces, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1:1) para dar 350 mg (12.7%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.53 - 1.65 (3H; m) ; 1.92 - 2.00 (2H; m) ; 3.27-3.36 (2H; m) ; 3.88 - 3.96 (ÍH; m) ; 4.08 - 4.16 (2H; m) . (3) N-l,2-Bencisoxazol-3-il-4-[3- (4-hidroxipiperidin- 1-il) -1,2, 4-tiadiazol-5-il] pipera zin-1-carboxamida A una solución de 1- ( 5-cloro-l, 2, -tiadiazol-3-il) piperidin-4-ol (153 mg; 0.555 mmoles) y trifluoroacetato de N-l , 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida (200 rag; 0.555 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se agregó trietilamina (0.387 ml; 2.78 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua, y el sólido se separó mediante filtración y se lavó con agua el cual se recristalizó de un solvente mixto de tetrahidrofurano y acetato de etilo para dar 79.0 mg (33.2%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.32 - 1.35 (2H; m) ; 1.73 (2H; br s); 3.08 r 3.12 (2H; m) ; 3.49 (4H; br s); 3.66 (5H; br s); 3.92 - 3.96 (2H; m) ; 4.68 (ÍH; d; J = 3.9 Hz); 7.27 - 7.33 (ÍH; m) ; 7.57 - 7.62 (2H; m) ; 7.83 (ÍH; d; J = 7.8 Hz); 10.05 (ÍH; s) . Ejemplo 111 1- (5- (4- [ (1 , 2-Bencisoxazol-3-ilamino) carbonil] piperazin-1- il) -1 ,2 , 4-tiadiazol-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (1) Clorhidrato de 1- [amino (imino) metil] piperidin-4-carboxilato de etilo A una solución de isonipecotato de etilo (5.00 g; 31.8 mmoles) y lH-pirazol-1-carboximidamida (4.66 g; 31.8 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) se agregó trietilamina (4.43 ml; 31.8 mmoles); y la mezcla se agitó a 60°C durante 12 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida para dar el producto deseado cuantitativamente como un aceite. XH-RMN (CDCI3) d; 1.23 (3H; t; J = 6.9 Hz); 1.66- 1.78 (2H; m) ; 1.95 - 1.99 (2H; m) ; 2.52 - 2.59 (ÍH; m) ; 3.14 - 3.22 (2H; m) ; 3.93 - 3.98 (2H; m) ; 4.10 (2H; q; J = 6.9 Hz) ; 7.33 (4H; br s) . (2) l-(5-cloro-l,2,4-tiadiazol-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo A una solución de clorhidrato de 1- [amino ( imino) metil] piperidin-4-carboxilato de etilo (1.50 g; 6.36 mmoles) y perclorometil mercaptano (1.37 ml; 12.7 mmoles) en diclorometano (40 ml) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (2.04 g; 50.9 mraoles) en agua (6 ral) bajo enfriamiento con hielo. Entonces, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 4:1) para dar 1.10 g (62.9%) del producto deseado como un material aceitoso . XH-RMN (CDC13) d; 1.27 (3H; t; J = 7.5 Hz); 1.73- 2.03 (4H; m) ; 2.46 - 2.57 (ÍH; m) ; 3.04 - 3.18 (2H; m) ; 4.16 (2H; q; J = 7.5 Hz); 4.24 - 4.33 (2H; m) . (3) 1- (5-{4-[ (l,2-bencisoxazol-3-ilamino) carbonil) piperazin-1-il) -1,2, -tiadiazol-3-il) piperidin-4-carboxilato de etilo A una solución de 1- (5-cloro-l, 2 , -tiadiazol-3-il) piperidin-4-il] carbamato de ter-butilo (153 mg; 0.555 mmoles) y trifluoroacetato de N-l, 2-bencisoxazol-3-ilpiperazin-1-carboxamida (200 mg; 0.555 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agregó trietilamina (0.387 ml ; 2.78 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1: 1) para dar 30.0 mg (11.2%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.19 (3H; t; J = 7.2 Hz); 1.46-1.56 (2H; m) ; 1.82 - 1.86 (2H; m) ; 2.49 - 2.56 (ÍH; m) ; 2.92 - 2.56 (2H; m) ; 3.49 (4H; br s); 3.65 - 3.68 (4H; m) ; 4.01 - 4.14 (4H; m) ; 7.27 - 7.33 (ÍH; m) ; 7.56 - 7.64 (2H; m) ; 7.83 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 10.05 (ÍH; s), Ejemplo 112 Ácido 1- (5- (4- [ (1 , 2-Bencisoxazol-3- ilamino) carbonil]piperazin-l-il}-l ,2 , 4-tiadiazol-3- il)piperidin-4-carboxilico Una solución mixta de 1- ( 5- { 4- [ ( 1 , 2-bencisoxazol-3-ilamino) carbonil] piperazin-1-il) -1,2, 4-tiadiazol-3-il ) piperidin-4-carboxilato de etilo (60.0 mg; 0.124 mmoles) y una solución acuosa ÍN hidróxido de sodio (0.992 ml; 0;992 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) y etanol (3 ml) se agitó a 80°C durante 5 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida. Una solución acuosa ÍN hidróxido de sodio se agregó al residuo la cual ajustó el valor de pH a 3. Se separaron 17.0 rag (30.0%) del sólido por filtración y se lavaron con agua para dar el producto deseado. XH-RMN (CDC13) d; 1.48 - 1.56 (2H; m) ; 1.81 - 1.85 (2H; m) ; 2.42 (ÍH; br s) ; 2.90 - 2.97 (2H; m) ; 3.50 (4H; br s); 3.65 - 3.68 (4H; m) ; 4.09 - 4.13 (2H; ra) ; 7.27 - 7.32 (ÍH; m) ; 7.56 - 7.64 (2H; m) ; 7.83 (ÍH; d; J = 7.8 Hz) ; 10.05 (ÍH; s) ; 12.20 (ÍH; br s) . Ejemplo 113 4- (3- [4- (Aminocarbonil) piperidin-1-il] -1,2, 4-tiadiazol-5-il) - N-l , 2-Bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida Una solución de ácido 1- (5- { - [ ( 1 , 2-benci soxa zol- 3- i lamino) carbonil] piperazin-1-il) -1,2,4-tiadiazol-3-il) piperidin-4-carboxilico (70.0 mg; 0.153 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (23.4 mg; 0.153 inmoles) e clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (44.1 mg; 0.230 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron a la misma agua con 25% de amoniaco (33.8 mg; 0.497 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y el sólido se separó mediante filtración el cual se recristalizó de un solvente mixto de tetrahidrofurano, acetato de etilo y hexano para dar 52.3 mg (74.9%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 1.43 - 1.54 (2H; m) ; 1.69 - 1.72 (2H; m) ; 2.23-2.30 (ÍH; m) ; 2.80 - 2.88 (2H; m) ; 3.50 (4H; br s); 3.67 (4H; br s); 4.18 - 4.23 (2H; m) ; 6.77 (ÍH; br s ) ; 7.27 - 7.33 (2H; m) ; 7.56-7.64 (2H; ra) ; 7.83 (ÍH; d; J = 8.1 Hz) ; 10.05 (ÍH; s) . Ejemplo 114 [2- ( { [1- (5-f - [ (1 , 2-Bencisoxazol-3- ilamino) carbonil] piperazin-1-il) -1,2, 4-tiadiazol-3-il) piperidin-4-il] carbonil) amino) etil] Carbamato de ter-butilo Una solución de ácido 1- ( 5-f4- [ ( 1, 2-bencisoxazol-3-ilamino) carbonil] piperazin-1-il) -1,2, 4-tiadiazol-3-il) piperidin-4-carboxilico (100 mg; 0.219 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (29.6 mg; 0.219 mmoles), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (84.0 rag; 0.438 mmoles) y N- (2-aminoetil) Carbamato de ter-butilo (35.0 mg; 0.219 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y el sólido se separó mediante filtración la cual fue recristalizada de un solvente mixto de tetrahidrofurano, acetato de etilo y hexano para dar 111 mg (84.7%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.37 (9H; s); 1.44 - 1.55 (2H; m) ; 1.67 - 1.70 (2H; m) ; 2.27 (ÍH; br s); 2.81 - 3.06 (6H; m) ; 3.50 (4H; br s); 3.67 (4H; br s); 4.19 - 4.23 (2H; m) ; 6.78 (ÍH; br s); 7.28 - 7.33 (ÍH; m) ; 7.56 - 7.65 (2H; m) ; 7.79 (ÍH; br s); 7.84 (ÍH; d; J = 7.2 Hz); 10.07 (ÍH; br s).
Ejemplo 115 Diclorhidrato de 4- [3- (4- ( [ (2- Aminoetil) amino] carbonil) piperidin-1-il) -1,2, 4-tiadiazol-5- il] -N-l , 2-Bencisoxazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida Una solución de [2- ( ( [ 1- ( 5- { - [ ( 1.2- bencisoxazol- 3- i lamino) carbonil] piperazin-1-il) -1,2, -tiadiazol-3-il) piperidin-4-il ] carbonil ) amino) etil] carbamato de ter-butilo (70.0 mg; 0.117 mmoles) y una solución de 2N ácido clorhídrico en metanol (10 ml) en tetrahidrofurano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó de un solvente mixto de metanol y éter dietilico para dar 61.0 mg (91.0%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.46 - 1.57 (2H; m) ; 1.73 - 1.77 (2H; m) ; 2.32 (ÍH; br s) ; 2.73 - 2.90 (4H; ra) ; 3.26 - 3.32 (3H; ra) ; 3.50 (4H; br s ) ; 3.61 (4H; br s) ; 4.20 - 4.25 (2H; m) ; 7.28 - 7.34 (ÍH; m) ; 7.58 - 7.66 (2H; m) ; 7.85 (ÍH; d; J = 7.8 Hz) ; 7.96 (3H; br s); 8.11 (ÍH; t; J = 5.7 Hz) ; 10.08 (ÍH, s) , Ejemplo 116 {2- [4- (5- (4- [ (1 , 2-Bencisoxazol-3-ilamino) carbonil ]piperazin- 1-il) -1,2, 4-tiadiazol-3-il) piperazin-1-il] -2- oxoetil} carbamato de ter-butilo Una solución de N-l, 2-bencisoxazol-3-il-4- (3-piperazin-l-il-l,2,4-tiadiazol-5-il) pipera zin-1 -carboxamida (100 mg, 41 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (32.5 mg; 0.241 mmoles), clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (32.5 mg; 0.482 mmoles) y N- (ter-butoxicarbonil) glicina (42.3 mg; 0.241 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y el sólido se separó por filtración, la cual fue recristalizada de un solvente mixto de tetrahidrofurano y acetato de etilo y hexano para producir 102 mg (73.9%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 1.38 (9H; s ) ; 3.50 (12H; br s); 3 (4H; br s); 3.81 (2H; d; J = 6.0 Hz); 6.76 (ÍH; br s); 3 -7.33 (ÍH; ra) ; 7.52 - 7.62 (2H; m) ; 7.84 (ÍH; d; J = Hz); 10.09 (ÍH, br s) . Ejemplo 117 Diclorhidrato de N-l ,2-Bencisoxazol-3-il-4- [3- (4- glicilpiperazin-1-il) -1,2, 4-tiadiazol-5-il]piperazin-l- carboxamida Una solución de (2- [ - ( 5- (4- [ ( 1 , 2-bencisoxazol-3-ilamino) carbonil] piperazin-l-il)-l,2,4-tiadiazol-3-il) piperazin-1-il] -2-oxoetil ) carbamato de ter-butilo (70.0 mg; 0.122 mmoles) y una solución 2N ácido clorhídrico en metanol (5 ml ) en tetrahidrofurano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó de un solvente mixto de metanol y éter dietilico para dar 60.0 mg (90.4%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 3.46 - 3.56 (13H; m) ; 3.69 (4H; br s); 3.90 (2H; d; J = 5.7 Hz); 7.29 - 7.34 (ÍH; m) ; 7.58-7.66 (2H; m) ; 7.85 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 8.15 (3H; br s); 10.09 (ÍH; s) . La fórmula estructural del compuesto obtenida en los Ejemplos 107 a 117 se ilustra en la Tabla 6.
Tabla 6 Ejemplo 118 N- (3-Metilisoxazol-5-il) -4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-1-carboxamida ( i : 3-metilisoxazol-5-il) Carbamato de 2,2,2-Tricloroetilo A una solución de 3-metil-5-arainoisoxazol (1.00 g; 10.2 mmoles) y piridina (0.97 ml; 12.2 mmoles) en tetrahidrofurano (34 ml) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (1.69 ml ; 12.2 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 7:3) para dar 718 mg (26 %) del producto deseado como un sólido. JH-RMN (CDC13) d; 2.28 (3H; s); 4.86 (2H; s); 6.04 (ÍH; s) ; 8.33 (ÍH; br s) . (2) N- (3-Metilisoxazol-5-il) -4- ( 3-fenil-1 , 2 , -tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución mixta de ( 3-metilisoxazol-5-il)carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (302 mg; 1.11 mmoles), 1- ( 3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (300 mg; 1.33 mmoles) y diisopropiletilamina (0.212 ml; 1.33 mmoles) en dimetiisulfóxido (3.7 ml ) se agitó a 70°C durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1:1) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 167 mg (40.6 %) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) + DMS0-d6) d; 2.22 (3H; s); 3.64 - 3.78 (8H; m) ; 5.98 (ÍH; s); 7.40 - 7.44 (3H; m) ; 8.13 - 8.19 (2H; m) ; 10.29 (ÍH; br s) . Ejemplo 119 N-Piridin-4-il-4- (3-piridin-2-il-l , 2 , 4-tiadiazol-5- l)piperazin-l-carboxamida Una solución mixta de piridin-4-ilcarbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (198 mg; 0.735 mmoles), 1- ( 3-piridin-2-il-1, 2, -tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.809 mmoles) y diisopropiletilamina (0.139 ml; 0.809 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 80°C durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con una solución mixta de acetato de etilo/tetrahidrofurano (1:1). Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo: metanol = 9: 1) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 62.1 mg (23.0%) del producto deseado como un sólido. LH-RMN (CDCI3) d; 3.59 - 3.62 (4H; m) ; 3.70 3.73 (4H; m) ; 7.33 - 7.39 (3H; ra) ; 7.78 - 7.84 (ÍH; m) ; 8.25 (ÍH; d; J = 7.8 Hz) ; 8.32 - 8.37 (3H; m) ; 8.67 - 8.68 (ÍH; m) . Ejemplo 120 4- [3- (3-Furil) -1,2, 4-tiadiazol-5-il] -N-piridin-4-ilpiperazin- 1-carboxamida Una solución mixta de piridin-4-ilcarbamato de 2, 2,2-tricloroetilo (207 mg; 0.770 mmoles), 1- [ 3- ( 3-furil ) - 1, 2 , -tiadiazol-5-il] piperazina (200 mg; 0.846 mmoles) y diisopropiletilamina (0.134 ml; 0.846 mmoles) en el dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 80°C durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 84.5 mg (30.8%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 3.61 - 3.65 (4H; m) ; 3.72 - 3.76 (4H; m) ; 6.87 - 6.88 (ÍH; m) ; 7.47 - 7.50 (3H; m) ; 8.02 -8.03 (ÍH; m) ; 8.33 (2H; d; J = 6, 3 Hz); 8.95 (ÍH; br s) . Ejemplo 121 N- (l,l-Dioxido-l-benzotien-6-il) -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol- 5-il) piperazin-1-carboxamida (1) (1, l-dioxido-l-benzotien-6-il) carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo A una solución de 1,1-dióxido de 1-benzotiofen-6-amina (1.00 g; 5.52 mmoles) y piridina (0.525 ml; 6.62 mmoles) en tetrahidrofurano (18 ml ) se agregó bajo enfriamiento con hielo cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (0.916 ml ; 6.62 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y fueron se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se vació hexano en el residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 1.71 g (87.1%) . XH-RMN (CDC13) d: 4.85 (2H; s); 6.67 (ÍH; d; J = 6.9 Hz); 7.18-7.21 (ÍH; m) ; 7.31 - 7.34 (2H; m) ; 7.62- 7.66 (ÍH; ra) ; 7.87 - 7.88 (ÍH; m) . (2) N- (1, l-Dioxido-l-benzotien-6-il) -4- (3-fenil-1,2, 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución mixta de (1.1- dioxido-l-benzotien-6-il)carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (263 mg; 0.738 mmoles), 1- ( 3-fenil-1, 2 , -tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.811 mmoles) y diisopropiletilamina (0.129 ml; 0.811 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 106 mg (31.7%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) + DMSO-d6) d; 3.69 - 3.78 (8H; m) ; 6.67 (ÍH; d; J = 6.6 Hz); 7.24 (ÍH; d; J = 6.6 Hz); 7.29 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 7.41 - 7.43 (3H; m) ; 7.79 - 7.82 (ÍH; br s); 8.15 - 8.18 (2H; m) ; 8.97 (ÍH; br s). Ejemplo 122 N-Piridin-3-il-4-[3-(2-tienil)-l,2,4-tiadiazol-5- il]piperazin-l-carboxamida (1) 4- [3- (2-tienil) -1, 2, 4-tiadiazol-5-il] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de 5-cloro-3- (2-tienil) -1 , 2, 4-tiadiazol (4.80 g; 23.7 mmoles) y piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (4.41 g; 23.7 mmoles) en dimetilformamida (50 ml) se agregó trietilamina (13.2 ml; 94.7 mraoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y fueron se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 4.33 g (51.9%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.49 (9H; s); 3.59 (8H; s); 7.08 (ÍH; dd; J = 3.6; 5.2 Hz); 7.38 (ÍH; dd; J = 1.4; 5.2 Hz); 7.73 (ÍH; dd; J = 1.4; 3.6 Hz). (2) 1- [3- (2-Tienil) -1, 2, 4-tiadiazol-5-il] piperazina A una solución de 4- [ 3- (2-tienil ) -1 , 2 , -tiadiazol- 5-il ) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (4.30 g; 12.2 mmoles) en acetato de etilo (70 ml ) se agregó a una solución de 4N ácido clorhídrico en acetato de etilo (35 ml ) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y media.
El hexano (150 ml ) se vació en la mezcla de reacción, y el sólido se separó por filtración. El sólido obtenido se disolvió en una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con una solución mixta de acetato de etilo/tetrahidrofurano (1:1). Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se vació hexano en el residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 2.31 g (75.0 %). XH-RMN (CDCI3) d; 3.00 - 3.03 (4H; m) ; 3.55 - 3.60 (4H; m) ; 7.06 - 7.10 (ÍH; m) ; 7.36 - 7.39 (ÍH; m) ; 7.72 -7.74 (ÍH; m) . (3) N-Piridin-3-il-4-[3- (2-tienil) -1,2, -tiadiazol-5-il] pipera zin-1 -carboxamida Una solución mixta de piridin-3-ilcarbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo (235 mg; 0.872 ramoles), 1- [3- (2-tienil) -1, 2 , -tiadiazol-5-il] piperazina (200 mg; 0.793 mmoles) y diisopropiletilamina (0.152 ml; 0.872 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 80°C durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, y entonces el solvente fue eliminado por medio de una destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de una cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para producir de ésta manera 109 mg (37.1%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.63 - 3.66 (4H; s) ; 3.74 - 3.77 (4H; m) ; 7.07-7.10 (ÍH; m) ; 7.20 - 7.24 (ÍH; m) ; 7.37 - 7.39 (ÍH; m) ; 7.72 - 7.74 (ÍH; m) ; 7.99 - 8.02 (ÍH; m) ; 8.23 -8.25 (1 H; m) ; 8.33 (1 H; br s); 8.59 (ÍH; d; J = 2.4 Hz) . Ejemplo 123 N-Piridin-3-il-4- [3- (3-tienil) -1 ,2 , 4-tiadiazol-5- il]piperazin-l-carboxamida (1) 4-[3-(3-tienil)-l,2, -tiadiazol-5-il] pipera zin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de 5-cloro-3- ( 3-tienil ) -1, 2 , 4- tiadiazol (2.47 g; 12.2 mmoles) y piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (2.27 g; 12.2 mmoles) en dimetilformamida (25 ml ) se agregó trietilamina (6.8 ml; 48.8 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo: hexano = 9: 1) para dar 3.72 g (86.5%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.49 (9H; s); 3.56 - 3.62 (8H; m) ; 7.26-7.34 (ÍH; m) ; 7.68 - 7.70 (ÍH; m) ; 7.99 - 8.01 (ÍH; m) . (2) 1- [3- (3-Tienil) -1, 2, -tiadiazol-5-il] piperazina A una solución de 4- [3- ( 3-tienil) -1 , 2 , 4-tiadiazol- 5-il] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (3.70 g; 10.5 mmoles) en acetato de etilo (60 ml) se agregó a una solución 4N ácido clorhídrico en acetato de etilo (30 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. El hexano (200 ml) se vació en la mezcla de reacción, y el sólido se separó por filtración. El sólido obtenido se disolvió en una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 1.86 g (70.4%) . XH-RMN (CDC13) d; 2.98 - 3.01 (4H; m) ; 3.55 - 3.58 (4H; m) ; 7.37 (ÍH; dd; J = 3.0; 5.1 Hz); 7.65 (ÍH; dd; J = 0.9; 4.8 Hz) ; 7.98 (ÍH; dd; J = 1.2; 3.0 Hz) . (3) N-Piridin-3-il-4-[3- (3-tienil) -1,2,4-tiadiazol- 5-il] pipera zin-1-carboxamida Una solución mixta de piridin-3-ilcarbamato de 2 , 2, 2-tricloroetilo (235 mg; 0.872 ramoles), 1- [ 3- ( 3-tienil) - 1, 2, 4-tiadiazol-5-il] piperazina (200 mg; 0.793 mmoles) y diisopropiletilamina (0.152 ml ; 0.872 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 80°C durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 98.2 mg (33.3%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.63 - 3.67 (4H; s) ; 3.74 - 3.77 (4H; m) ; 7.20-7.24 (ÍH; m) ; 7.32 - 7.35 (ÍH; m) ; 7.67 - 7.69 (ÍH; m) ; 7.99 - 8.02 (2H; ra) ; 8.24 (ÍH; d; J = 3.6 Hz); 8.43 (ÍH; br s); 8.61 (ÍH; d; J = 2.1 Hz) .
Ejemplo 124 N-Piridin-4-il-4- [3- (2-tienil) -1,2, 4-tiadiazol-5- il]piperazin-l-carboxamida Una solución mixta de piridin-4-ilcarbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (235 mg; 0.872 mmoles), 1- [3- (2-tienil ) - 1, 2 , 4-tiadiazol-5-il] piperazina (200 mg; 0.793 mmoles) y diisopropiletilamina (0.152 ml; 0.872 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 80°C por 3 horas y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo, seguido por metanol: acetato de etilo = 1: 9) y se recristalizó del hexano y acetato de etilo para dar 54.9 mg (18.6%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.71 (8H; s); 6.89 (ÍH; br s) ; 7.07 - 7.10 (ÍH; m) ; 7.34 - 7.39 (3H; m) ; 7.73 - 7.74 (ÍH; m) ; 8.43 - 8.45 (2H; ra) . Ejemplo 125 N-Piridin-4-il-4- [3- (3-tienil) -1,2, 4-tiadiazol-5- il]piperazin-l-carboxamida Una solución mixta de piridin-4-ilcarbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (235 mg; 0.872 mmoles), 1- [3- (3-tienil ) -1 , 2 , -tiadiazol-5-il] piperazina (200 mg; 0.793 mmoles) y diisopropiletilamina (0.152 ml, 0.872 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 80°C por 3 horas y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo, seguido por metanol: acetato de etilo = 1: 9) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 38.4 mg (13.0 %) del producto deseado como un sólido. 2H-RMN (CDC13) d; 3.66 - 3.75 (8H; m) ; 7.00 (ÍH; br s) ; 7.32-7.37 (3H; m) ; 7.67 - 7.70 (ÍH; m) ; 7.99 - 8.01 (ÍH; m) ; 8.43 - 8.45 (2H; m) . Ejemplo 126 4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N- [2- (trifluorometil) -1H- bencimidazol-5-il] piperazin-1-carboxamida (1) [2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il]carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo A una solución de 2- (trifluorometil ) -1H-bencimidazol-5-araina (1.00 g; 4.97 mmoles) y piridina (0.473 ral; 5.97 mmoles) en tetrahidrofurano (17 ml ) se agregó; bajo enfriamiento con hielo; cloroformiato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (0.826 ml; 5.97 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo: hexano = 7: 3) para dar 1.28 g (68.5%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 4.84 (2H; s); 7.09 - 7.13 (ÍH; m) ; 7.33 (ÍH; br s); 7.60 (ÍH; d; J = 8.7 Hz); 8.01 (ÍH; br s); 11.17 (ÍH; br s) . (2) 4- (3-fenil-l,2, 4-tiadiazol-5-il) -N- [2- ( trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] piperazin-1-carboxamida Una solución mixta de [2- (trifluorometil) 1H-bencimidazol-5-il ] carbamato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (278 mg; 0.738 mraoles), 1- ( 3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.811 mmoles) y diisopropiletilamina (0.129 ml; 0.738 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C por 3 horas y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo del hexano = 1:1) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 115 mg (32.8%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (DMSO-de) d; 3.68 - 3.77 (8H; s) ; 7.42 - 7.44 (4H; m) ; 7.57 (ÍH; br s ) ; 7.94 (ÍH; br s) ; 8.15 - 8.18 (2H; ra) ; 8.66 (ÍH; br s) ; 13.25 (ÍH; br s) . Ejemplo 127 4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2-il) -N-piridin-4-ilpiperazin-l- carboxamida Una solución mixta de piridin-4-ilcarbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo (360 mg; 1.33 mmoles), 1- (4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il) piperazina (360 mg; 1.47 raraoles) y diisopropiletilamina (0.256 ml ; 1.47 mmoles) en dimetiisulfóxido (4.4 ml) se agitó a 70°C durante 8 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó del hexano y acetato de etilo para dar 93.7 mg (19.2%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 3.62 - 3.72 (8H; m) ; 6.83 (ÍH; s ) ; 6.95 (ÍH; s); 7.29 - 7.41 (5H; m) ; 7.82 (2H; d; J = 7.2 Hz); 8.44 (2H; d; J = 6.3 Hz) .
Ejemplo 128 N- (l,l-Dioxido-l-benzotien-6-il) -4- [3- (2-tienil) -1,2,4- tiadiazol-5-il]piperazin-1-carboxamida Una solución mixta de ( 1, l-dióxido-l-benzotien-6-il)carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo (257 mg; 0.720 mmoles), 1- [3- (2-tienil) -1 , 2 , -tiadiazol-5-il] piperazina (200 mg; 0.792 mmoles) y diisopropiletilamina (0.129 ml ; 0.720 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 horas.
Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El cloroformo se agregó al residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 69.6 mg (21.0%) . XH-RMN (DMSO-d6) d; 3.65 - 3.77 (8H; s) ; 6.82 (ÍH; d; J = 6.9 Hz) ; 7.08 - 7.11 (ÍH; m) ; 7.32 - 7.36 (2H; m) ; 7.45 - 7.47 (ÍH; m) ; 7.69 - 7.74 (2H; m) ; 8.02 (ÍH; s) ; 9.10 (ÍH; s) . Ejemplo 129 N- (3 , 5-Dimetilisoxazol-4-il) -4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida A una solución de 1- (3-fenil-1, 2, -tiadiazol-5-il ) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2.5 ml ) fueron agregados 3.5-dimetilisoxazol-4-il isocianato (168 mg; 1.22 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) y se recristalizó del hexano y acetato de etilo para dar 214 mg (68.6%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.16 (3H; s); 2.30 (3H; s); 3.68 (8H; s); 5.98 (ÍH; br s); 7.40 - 7.44 (3H; m) ; 8.16 - 8.19 (2H; m) . Ejemplo 130 N- (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) -4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol- 5-il)piperazin-l-carboxamida A una solución de 1- ( 3-fenil-1, 2 , -tiadiazol-5-il ) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y trietilamina (0.113 ml; 0.812 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó 5-metil-3-fenil-4-isoxazolil isocianato (244 mg; 1.22 mraoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1: 1) y se recristalizó del hexano y acetato de etilo para dar 229 mg (63.3%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 2.38 (3H; s); 3.61 (8H; s); 5.98 (ÍH; br s); 7.42 - 7.43 (6H; m) ; 7.60 - 7.62 (2H; m) ; 8.16- 8.17 (2H; m) . Ejemplo 131 N- (3 , 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- (3-fenil-1 , 2 , -tiadiazol-5- il) piperazin-1-carboxamida (1) ( 3, -dimetilisoxazol-5-il ) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de 5-amino-3, 4-dimetilisoxazol (1.00 g; 8.92 mmoles) y piridina (0.873 ml ; 10.7 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) se agregó, bajo enfriamiento con hielo, cloroformiato de 2 , 2, 2-tricloroetilo (1.48 ml; 10.7 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) para dar 1.61 g (62.9%) del producto deseado como un aceite. XH-RMN (CDC13) d: 1.92 (3H; s); 2.22 (3H; s); 4.82 (2H; s) ; 7.40 (ÍH; br s) , (2) N- (3,4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- ( 3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución mixta de (3,4-el dimetilisoxazol-5-il)carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo (212 mg; 0.738 mmoles), 1- (3-fenil-l,2, -tiadiazol-5-il ) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.141 ml; 0.812 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 horas. Se vació agua a la raezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 126 mg (44.3 %) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.86 (3H; s); 2.19 (3H; s); 3.65- 3.68 (4H; m) ; 3.73 - 3.76 (4H; m) ; 7.40 - 7.44 (3H; m) ; 8.15 - 8.18 (2H; m) ; 9.24 (ÍH; s) . Ejemplo 132 N- (3-Metilisoxazol-5-il) -4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2- il)piperazin-l-carboxamida Una solución mixta de (3-metilisoxazol-5-il)carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (245 mg; 0.897 mmoles), 1- ( 4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazina (200 mg; 0.815 mmoles) y diisopropiletilamina (0.156 ml; 0.897 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C durante 3 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 135 mg (44.9%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.26 (3H; m) ; 3.67 (8H; br s); 6.05 (ÍH; s); 6.82 (ÍH; s); 7.28 - 7.40 (3H; m) ; 7.81 - 7.83 (2H; m) . Ejemplo 133 N-lH-Bencimidazol-5-il-4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5- il) piperazin-1-carboxamida (1) lH-bencimidazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de lH-benciraidazol-5-amina (1.00 g; 7.51 mmoles) y piridina (0.73 ml; 9.01 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml ) se agregó bajo enfriamiento con hielo, cloroformiato de 2 , 2, 2-tricloroetilo (1.25 ml; 9.01 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y media. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se vació hexano en el residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 1.49 g (64.4%) . XH-RMN (CDCI3) d; 5.22 (2H; s); 7.27 - 7.29 (ÍH; m) ; 7.90 - 8.01 (2H; m) ; 8.06 (ÍH; br s); 8.56 (ÍH; s); 10.16 (ÍH; br s) . (2) N-lH-Bencimidazol-5-il-4- ( 3-fenil-1, 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución mixta de lH-bencimidazol-5-ilcarbamato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (313 rag; 1.01 mmoles), l-(3-fenil-1, 2 , -tiadiazol-5-il ) piperazina (300 mg; 1.22 mmoles) y diisopropiletilamina (0.212 ml; 1.22 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 1 dia. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografia liquida de elevada actuación (Columna YMC HPLC con elución por 10% a 100 % Liquido A; Liquido A: una solución 0.1% ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Liquido B: solución acuosa 0.1% ácido trifluoroacético) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 20.2 mg (5.0%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 3.70 - 3.75 (8H; m) ; 7.17 (ÍH; d; J = 9.6 Hz); 7.31 - 7.53 (5H; m) ; 7.83 (ÍH; s); 8.13 - 8.16 (2H; m) ; 8.60 (ÍH; s); 12.10 (ÍH; br s).
Ejemplo 134 N- [6- (4-Metilpiperazin-l-il) piridin-3-il] -4- (3-fenil-1 ,2,4- tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida ( 1 ) [ 6- ( 4 -metilpiperazin- 1-il) piridin-3-il] carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo A una solución de 6- (4-metilpiperazin-l-il) piridin-3-amina (1.00 g; 5.20 mmoles) y piridina (0.509 ml; 6.24 mmoles) en tetrahidrofurano (17 ml ) se agregó; bajo enfriamiento con hielo; cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (0.509 ml ; 6.24 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y media. Se vació agua a la raezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se vació hexano en el residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 349 mg (18.2%) . XH-RMN (CDC13 + DMSO-d6) d; 2.50 (3H; s); 2.76 (4H; br s); 3.59 (4H; br s); 4.83 (2H; s); 6.70 (ÍH; d; J = 9.0 Hz); 7.73 - 7.76 (ÍH; m) ; 8.29 (lH br s); 9.72 (ÍH; s). (2) N- [6- (4-Metilpiperazin-l-il)piridin-3-il] -4- (3-fenil-1,2, 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución mixta de [ 6- ( 4-metilpiperazinl-il ) piridin-3-il] carbamato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (271 mg; 0.738 mmoles), 1- ( 3-fenil-1, 2 , -tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.129 ml; 0.738 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C durante 1 dia. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografia liquida de alto rendimiento (Columna YMC HPLC con elución por 10% a 100% Liquido A; Liquido A: una solución 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Liquido B: una solución acuosa 0.1% de ácido trifluoroacético) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 35.4 rag (10.3%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.35 (3H; s); 2.51 - 2.54 (4H; m) ; 3.50-3.53 (4H; ra) ; 3.70 (8H; s); 6.23 (ÍH; br s); 6.65 (ÍH; d; J = 9.0 Hz); 7.41 - 7.43 (3H; m) ; 7.64 - 7.67 (ÍH; m) ; 8.01 - 8.02 (ÍH; m) ; 8.17 - 8.18 (2H; m) . Ejemplo 135 N- [6- (Acetilamino) piridin-3-il] -4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida (1) [ 6- (acetilamino) piridin-3-il] carbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de N- ( 5-aminopiridin-2-il) acetamida (1.00 g; 6.62 mmoles) y piridina (0.647 ml ; 7.94 mmoles) en tetrahidrofurano (22 ml) se agregó bajo enfriamiento con hielo cloroformiato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (1.10 ml; 7.94 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vació agua a la raezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se vació hexano en el residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 1.47 g (68.1%) . XH-RMN (CDC13 + DMSO-d6) d; 2.15 (3H; s); 4.84 (2H; s); 7.85 (ÍH; br d; J = 9.0Hz); 8.07 (ÍH; d; J = 9.0Hz); 8.48 (ÍH; br s); 9.88 (ÍH; br s); 9.96 (ÍH; br s). (2) N- [6- (Acetilamino) piridin-3-il] -4- ( 3-fenil-1,2, 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución mixta de [ 6- (acetilamino) piridin-3-il]carbamato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (241 mg; 0.738 mmoles), 1- (3fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.129 ml ; 0.738 ramoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 15 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 148 mg (47.5 %) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3 + DMSO-d6) d; 2.11 (3H; s); 3.65 -3.73 (8H; m) ; 7.39 - 7.44 (3H; m) ; 7.45 - 7.79 (ÍH; ra) ; 8.02 (ÍH; br s); 8.12 - 8.16 (2H; m) ; 8.42 (ÍH; d; J = 2.7 Hz); 8.70 (ÍH; s) ; 10.18 (ÍH, s) . Ejemplo 136 N- (6-Aminopiridin-3-il) -4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida (1) ( 6-aminopiridin-3-il ) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de 2 , 5-diaminopiridina (1.00 g; 9.16 mmoles) y piridina (0.889 ml; 11.0 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) se agregó bajo enfriamiento con hielo cloroformiato de 2 , 2, 2-tricloroetilo (1.52 ml; 11.0 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para dar 471 mg (18.1 %) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 4.46 (2H; br s); 4.81 (2H; s); 6.51 (ÍH; d; J = 8, 7 Hz); 7.17 (ÍH; br s); 7.66 (ÍH; br d; J = 7.8 Hz) ; 8.01 - 8.02 (ÍH; m) . (2) N- (6-Aminopiridin-3-il) -4- ( 3-feni 1-1, 2 , -tiadiazol-5-il) piperazin-l -carboxamida Una solución mixta de ( 6-aminopiridin-3-il)carbamato de 2 , 2, 2-tricloroetilo (210 mg; 0.738 mmoles) , 1- ( 3-fenil-1, 2, -tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 ramoles) y diisopropiletilamina (0.129 ml ; 0.738 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 dias. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografia liquida de alto rendimiento (Columna YMC HPLC con elución por 10% a 100% Liquido A; Liquido A: una solución 0.1% ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Liquido B: solución acuosa ácueo 0.1% ácido trifluoroacético) y se recristalizó del hexano y acetato de etilo para dar 90.8 mg (32.3 %) del producto deseado como un sólido . XH-RMN (CDC13) d; 3.62 (8H; s) ; 5.68 (2H; br s ) ; 6.40 (ÍH; d; J = 8.8 Hz) ; 7.39 - 7.49 (4H; m) ; 7.90 - 7.91 (ÍH; m) ; 8.10 - 8.15 (2H; m) ; 8.38 (ÍH; br s) . Ejemplo 137 N-metil-4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N-piridin-3- ilpiperazin-1-carboxamida Bajo una corriente de gas nitrógeno, a una solución de 4- (3-fenil-l,2, 4-tiadiazol-5-il) -N-piridin-3-iIpiperazin- 1-carboxamida (100 mg; 0.273 mmoles) en dimetilformamida (1.0 ml ) , se agregó, bajo enfriamiento con hielo, hidruro de sodio (13.1 mg; 0.327 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó yoduro de metilo (0.020 ml ; 0.327 mmoles) a la misma bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, seguido de agitación a temperatura ambiente por 2 horas y media. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se vació en la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y fueron se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó del hexano y acetato de etilo para dar 43.0 mg (41.4%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.30 (3H; s); 3.38 - 3.41 (4H; m) ; 3.45 - 3.48 (4H; m) ; 7.31 - 7.35 (ÍH; m) ; 7.38 - 7.42 (3H; m) ; 7.49-7.53 (ÍH; m) ; 8.13 - 8.16 (2H; ra) ; 8.41 - 8.43 (ÍH; m) ; 8.51 (ÍH; d; J = 2.7 Hz). Ejemplo 138 3- ( ( [4- (3-fenil-1 ,2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1- il) carbonil) amino) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (1) 3-{[(2,2,2-tricloroetoxi) carbonil ) amino) piperidin-1-carboxilato de ter- butilo A una solución de 3-aminopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (1.00 g; 4.99 mmoles) y piridina (489 ral; 5.99 mmoles) en tetrahidrofurano (16 ml), se agregó; bajo enfriamiento con hielo; cloroformiato de 2, 2, 2-tricloroetilo (0.829 ml; 5.99 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos fueron introducidos en agua y fueron se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para dar 867 mg (46.2%) del producto deseado como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 1.46 (9H; s); 1.48 - 1.69 (3H; m) ; 1.85-1.89 (ÍH; m) ; 3.28 - 3.37 (3H; ra) ; 3.58 - 3.63 (ÍH; m) ; 3.68-3.76 (ÍH; m) ; 4.69 (ÍH; d; J = 12.0 Hz); 4.75 (ÍH; d; J = 12.0 Hz), 5.13 (ÍH, d, J = 6.0 Hz). (2) 3-({ [4- (3-fenil-l,2, 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-il ] carbonil ) amino) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución mixta de 3-{ [(2,2,2-tricloroetoxi ) carbonil] amino) piperidin-1-carboxilato de terbutilo (555 mg; 1.48 mraoles), 1- ( 3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (400 mg; 1.62 mmoles) y diisopropiletilamina (0.257 ml ; 1.48 mmoles) en dimetiisulfóxido (4.9 ml ) se agitó a 70°C durante 4 dias. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó del hexano y acetato de etilo para dar 90.9 mg (13.0%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.43 - 1.79 (4H; m) ; 1.48 (9H; s); 2.99-3.64 (13H; m) ; 3.87 - 3.88 (ÍH; m) ; 7.39 - 7.45 (3H; m) ; 8.16 - 8.19 (2H; m) . La fórmula estructural de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 118 a 138 se ilustra en la Tabla 7.
Tabla 7 Ejemplo 139 N-l , 2-Bencisoxazol-3-il-3-metil-4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida (1) 3-metil-4- (3-fenil-1, 2 , -tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de l-ter-butoxicarbonil-3-raetilpiperazina (5.00 g; 24.0 mmoles) y 4-ter-butoxicarbonilaminopiperidina (5.20 g; 26.4 mmoles) en dimetilformamida (100 ml) se agregó trietilamina (3.35 ral ; 24.0 rnmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (6.75 g; 78.0%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.31 (3H; d; J = 6.6 Hz); 1.50 (9H; s); 3.04 (ÍH; br s); 3.21 (ÍH; br s); 3.43 - 3.52 (ÍH; m) ; 3.74 - 3.79 (ÍH; m) ; 3.98 - 4.35 (3H; m) ; 7.40 - 7.44 (3H; m) ; 8.17 - 8.20 (2H, m) . (2) Clorhidrato de 2-metil-l- ( 3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina Al 3-meti1-4- (3-fenil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (6.70 g; 18.6 mmoles) se agregó una solución de 2N ácido clorhídrico en metanol (400 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de éter y metanol para obtener el producto deseado (4.54 g; 82.2%) como un sólido. XH-RMN (DMSO-de) d; 1.43 (3H; d; J = 6.6 Hz); 3.10 -3.17 (ÍH; m) ; 3.29 - 3.33 (3H; m) ; 3.59 - 3.68 (ÍH; m) ; 3.92-3.96 (ÍH; m) ; 4.36 (ÍH; br s); 7.47 - 7.49 (3H; m) ; 8.09 -8.12 (2H; m) ; 9.47 (2H; br s) . (3) 2-metil-l- (3-fenil-l, 2, -tiadiazol-5-il ) piperazina A clorhidrato de 2-metil-l- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (500 mg; 1.68 mmoles) se agregó una solución acuosa ÍN hidróxido de sodio (10 ml ) y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el producto deseado (438 mg, 100%) como aceite . XH-RMN (CDC13) d; 1.40 (3H; d; J = 6.3 Hz); 2.87 -2.96 (2H; ra) ; 3.07 - 3.14 (2H; m) ; 3.39 - 3.49 (ÍH; m) ; 3.71 - 3.74 (ÍH; m) ; 4.03 (1H; br s); 7.39 - 7.46 (3H; m) ; 8.16 -8.20 (2H, m) . (4 ) N-l, 2-Bencisoxazol-3-i1-3-meti1-4- (3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución de 2-metil-l- (3-fenil-1, 2 , -tiadiazol- 5-il) piperazina (390 mg; 1.50 mmoles), 1, 2-bencisoxazol-3-ilimidobicaronato de bis (de 2 , 2 , 2-tricloroetilo) (363 mg; 0.750 mmoles), diisopropiletilamina (0.131 ml; 0.750 mmoles) y dimetiisulfóxido (10 ml) se agitó a 70°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto deseado como un sólido. Este se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (220 mg; 69.8%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.31 (3H; d; J = 6.9 Hz); 3.22 -3.42 (2H; m) ; 3.57 - 3.65 (ÍH; m) ; 3.80 - 3.90 (ÍH; m) ; 4.13 - 4.29 (3H; m) ; 7.31 - 7.35 (ÍH; m) ; 7.47 - 7.50 (3H; m) ; 7.59 - 7.67 (2H; m) ; 7.84 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 8.11 - 8.15 (2H; m) ; 10.10 (ÍH, s) .
Ejemplo 140 N-l ,2-Bencisoxazol-3-il-4- (4-fenil-2-tienil)piperazin-l- carboxamida (1) 4- (4-fenil-2-tienil) piperazin-1-carboxilato de etilo A una solución de 3-feniltiofeno (5.00 g; 32.0 mmoles) en ácido acético (65 ml ) se agregó por goteo una solución de bromo (5.00 g; 32.0 mmoles) en ácido acético (50 ml ) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 5 horas. Después de ser enfriada a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con éter. El extracto se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el residuo se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1) para obtener una mezcla de 2-bromo-4-feniltiofeno y 2-bromo-3-feniltiofeno (6.00 g; 80.4%) como aceite. Una solución de la mezcla de 2-bromo-4-feniltiofeno y 2-bromo-3-feniltiofeno (6.00 g; 25.0 mmoles); 1-etoxicarbonilpiperazina (3.96 g; 25.0 mmoles); ter-butóxido de sodio (3.48 g; 36.2 mmoles); 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -l.l'-binaftil (468 mg; 0.750 mmoles), tris (dibencilidencetona) dipaladio (0) (544 mg; 0.594 mmoles) y tolueno (50 ml) se agitó a 100°C durante 48 horas. Los insolubles se separaron por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por una cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1) para obtener 4- ( 4-fenil-2-tienil) piperazin-1-carbonato de etilo (365 mg; 4.61%) como aceite. XH-RMN (CDC13) d; 1.29 (3H; t; J = 7.2 Hz) ; 3.14 -3.17 (4H; m) ; 3.63 - 3.67 (4H; m) ; 4.17 (2H; q; J = 7.2 Hz) ; 6.47 (ÍH; d; J = 1.8 Hz) ; 6.78 (ÍH; d; J = 1.8 Hz) ; 7.26 -7.30 (ÍH; m) ; 7.34 - 7.40 (2H; ra) ; 7.52 - 7.56 (2H; m) . (2) 1- ( 4-fenil-2-tienil) piperazina Una solución de 4- (4-fenil-2-tienil ) piperazin-1-carboxilato de etilo (350 mg; 1.11 mmoles), una solución acuosa de 8N hidróxido de sodio (5 ml) y etanol (10 ml ) se agitó a 100°C durante 3 horas, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo fue vertido en agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el producto deseado (240 mg; 88.9 %) como aceite. XH-RMN (CDCI3) d; 3.03 - 3.06 (4H; ra) ; 3.15 - 3.18 (4H; m) ; 6.42 (ÍH; d; J = 1.8 Hz) ; 6.74 (ÍH; d; J = 1.8 Hz); 7.26 - 7.29 (ÍH; m) ; 7.34 - 7.39 (2H; m) ; 7.54 - 7.56 (2H; m) . (3) N-l,2-Bencisoxazol-3-il-4- ( -feni 1-2-tienil ) piperazin-1-carboxamida Una solución de 1- (4-fenil-2-tienil) piperazina (240 mg; 0.984 mmoles), bis (de 2 , 2 , 2-tricloroetilo) 1,2-bencisoxazol-3-ilimidobicaronato (239 mg; 0.492 mmoles), diisopropiletilamina (0.0857 ml; 0.492 mmoles) y dimetiisulfóxido (3 ml) se agitó a 70°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto deseado como un sólido. Este se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (42.5 mg, 21.4%) como un sólido. XH-RMN (DMSO-d6) d: 3.23 (4H; br s); 3.71 (4H; br s); 6.72 (ÍH; s); 7.11 (ÍH; s); 7.24 - 7.41 (4H; m) ; 7.58 -7.67 (4H; ra) ; 7.84 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 10.04 (ÍH; s). Ejemplo 141 N- (3 , 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- [3- (3-fluorofenil) -1,2,4- tiadiazol-5-il]piperazin-l-carboxamida (1) 4- ( [ (3, 4-dimetilisoxazol-5-il ) amino] carbonil ) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución de 1- (ter-butoxicarbonil) piperazina (5.00 g; 26.8 mmoles), (3, 4-dimetilisoxazol-5-il ) carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (3.85 g; 13.4 mmoles), diisopropiletilamina (2.33 ml; 13.4 mmoles) y dimetiisulfóxido (50 ml ) se agitó a 70°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se vació en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (1.80 g, 41.4 %) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.48 (9H; s); 1.87 (3H; s); 2.19 (3H; s) ; 3.49 (8H; s); 6.81 (ÍH; br s). (2) Trifluoroacetato de N- (3, -Diemtilisoxazol-5-il ) piperazin-1- carboxamida Una mezcla de 4- ( [ 3, -diemtilisoxazol-5-il ) amino] carbonil) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (1.00 g; 3.08 mmoles) y ácido trifluoroacético (20 ml) se agitó a temperatura ambiente, y el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el producto deseado (1.00 g; 96.2%) como aceite. XH-RMN (CDCI3) d: 1.76 (3H; s); 2.13 (3H; s); 3.17 (4H; br s); 3.63 (4H; br s); 8.89 (2H; br s); 9.38 (ÍH; br s) . (3) N- (3,4-dimetilisoxazol-5-il) -4- [3- (3-fluorofenil) -1, 2, -tiadiazol-5-il] piperazin-1-carboxamida Una solución de trifluoroacetato de N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il) piperazin-1-carboxamida (300 mg; 0.887 mraoles), 5-cloro-3- ( 3-fluorofenil) -1 , 2 , -tiadiazol (190 mg; 0.887 mmoles), trietilamina (0.618 ml ; 4.43 mmoles) y N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y la mezcla de reacción se vació en agua. Un sólido se recolectó por filtración y se recristalizó de un solvente mixto de tetrahidrofurano y acetato de etilo para obtener el producto deseado (160 mg; 44.8%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.88 (3H; s); 2.20 (3H; s); 3.66 -3.75 (8H; m) ; 7.08 - 7.15 (ÍH; m) ; 7.36 - 7.44 (ÍH; m) ; 7.86 - 7.91 (ÍH; m) ; 7.96 - 8.00 (ÍH; m) ; 9.05 (ÍH; s). Ejemplo 142 4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5-il) -N-pirimidin-5-ilpiperazin-l- carboxamida (1) Pirimidin-5-amina Una mezcla de 5-araino- , 6-dichloropiriraidine (2.00 g; 12.2 mmoles), éter (240 ml), hidróxido de sodio (8 g) , agua (32 ml) y 10% paladio-carbono (160 mg) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 dias, los insolubles se separaron por filtración y una capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el producto deseado (370 mg; 31.9 %) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d: 3.75 (2H; br s); 8.21 (2H; s); 8.66 (ÍH; s) . (2) Piriraidin-5-ilcarbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo A una solución de pirimidin-5-amina (100 mg, 1.05 ramoles) y piridina (0.255 ml; 3.15 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (0.217 ml ; 1.58 mmoles) con enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó durante 30 minutos con enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo: hexano = 1:1) para obtener el producto deseado (100 mg; 35.2%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 4.87 (2H; s); 7.60 (ÍH; br s); 8.95 (2H; s) ; 9.02 (ÍH; s) . (3) 4- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) -N-pirimidin-5-ilpiperazin-1 -carboxamida Una solución de pirimidin-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (100 mg; 0.369 mmoles), 1- ( 3-fenil-1, 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (87.4 mg; 0.369 mmoles), diisopropiletilamina (0.0643 ml ; 0.369 mmoles) y dimetiisulfóxido (2 ml) se agitó a 70°C durante 2.5 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado. Esto se recristalizó de un solvente raixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (26.3 mg; 19.50 como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.69 (8H; br s); 7.47 - 7.49 (3H; m) ; 8.11 - 8.14 (2H; m) ; 8.79 (ÍH; s); 8.90 (2H; s); 9.12 (ÍH; s) . Ejemplo 143 N- (6-Metoxipiridin-3-il) -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5- il) piperazin-1-carboxamida (1) ( 6-metoxipiridin-3-il) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de 5-amino-2-metoxipiridina (1.00 g; 8.06 mmoles) y piridina (1.96 ml ; 24.2 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (1.67 ml; 12.1 mraoles) con enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó durante 30 minutos con enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1: 1) para obtener el producto deseado (2.30 g; 95.4%) como un sólido.
XH-RMN (CDCI3) d: 3.92 (3H; s ) ; 4.82 (2H; s) ; 6.75 (ÍH; d; J = 8.7 Hz) ; 6.80 (ÍH; br s); 7.81 (ÍH; dd; J = 8.7; 2.7 Hz); 8.11 (ÍH; d; J = 2.7 Hz) . (2) N- (6-Metoxipiridin-3-il) -4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadizaol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución de ( 6-metoxipiridin-3-il) carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo (300 mg; 1.00 mmoles), 1- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (246 mg; 1.00 mmoles), diisopropiletilamina (0.174 ml; 1.00 mmoles) y dimetiisulfóxido (5 ml) se agitó a 70°C durante 5 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado como un sólido. Esto se recristalizó del solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (84.0 mg; 21.2%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.65 (8H; br s) ; 3.80 (3H; s); 6.75 (ÍH; d; J = 9.0 Hz) ; 7.47 - 7.49 (3H; m) ; 7.76 (ÍH; dd; J = 9.0; 2.7 Hz); 8.10 - 8.14 (2H; m) ; 8.19 (ÍH; d; J = 2.7 Hz) , 8.71 (ÍH, s) , Ejemplo 144 N- (4-Etoxipirimidin-5-il) -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida (4) 4-Etoxipirimidin-5-amina Una mezcla de 5-amino-6-dicloropirimidina (5.00 g; .5 mmoles); tetrahidrofurano (100 ml); hidróxido de sodio (2.44 g; 61.0 mmoles), etanol (100 ml) y 10% paladio-carbono (500 mg) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 dia, los insolubles se separaron por filtración y una capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el producto deseado (4.00 g; 94.3%) como aceite. XH-RMN (CDC13) d; 1.43 (3H; t; J = 6.9 Hz); 3.75 (2H; br s); 4.48 (2H; q; J = 6.9 Hz); 7.92 (ÍH; s); 8.24 (ÍH; s) . (2) ( -etoxiprimidin-5-il) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de 4-etoxipiriraidin-5-amina (1.00 g; 7.19 mmoles), piridina (1.74 ml ; 21.6 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (1.49 ml; 10.8 mmoles) con enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó durante 30 minutos con enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se vació en agua helada y la raezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (1.73 g; 76.5%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.48 (3H; t; J = 7.2 Hz) ; 4.55 (2H; q; J = 7.2 Hz); 4.87 (2H; s); 7.15(1H; br s); 8.51 (ÍH; s) ; 9.20 (ÍH; br s) . (3) N- (4-Etoxipirimidin-5-il) -4- (3-feni 1-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazin-1-carboxamida Una solución de ( 4-etoxipirimidin-5-il ) carbaraato de 2,2,2-tricloroetilo (315 mg; 1.00 mmoles) , 1- (3-fenil-1, 2 , -tiadiazol-5-il) piperazina (246 mg; 1.00 mmoles), diisopropiletilamina (0.174 ral; 1.00 mmoles) y dimetiisulfóxido (5 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado como un sólido. Éste se recristalizó de un solvente mixto de tetrahidrofurano, acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (290 mg; 70.6%) como un sólido . XH-RMN (CDCI3) d; 1.36 (3H; t; J = 7.2 Hz); 3.65 (8H; br s); 4.44 (2H; q; J = 7.2 Hz); 7.47 - 7.49 (3H; m) ; 8.10 - 8.14 (2H; m) ; 8.26 (ÍH; s) ; 8.50 (ÍH; s); 8.65 (ÍH; s) . Ejemplo 145 N- (3-Fenilisoxazol-5-il) -4- (3-f enil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida (1) 3-Fenilisoxazol-5-amina Una mezcla de 3-oxo-3-fenilpropan nitrilo (5.00 g; 34.4 mraoles), sulfato de hidroxilamina (3.10 g; 18.9 mmoles), etanol (35 ml ) y una solución acuosa (35 ml ) de hidróxido de sodio (1.66 g; 41.4 mmoles) se agitó a 80°C durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, una solución acuosa 8N hidróxido de sodio se agregó a la mezcla de reacción para ajustar a pH 11 y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo: hexano = 1:1) para obtener el producto deseado (1.09 g; 19.8 %) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 4.00 (2H; br s); 6.09 (ÍH; s); 7.41- 7.46 (3H; m) ; 7.70 - 7.73 (2H; m) . (2) (3-fenilisoxazol-5-il) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de 3-fenilisoxazol-5-amina (420 mg; 2.62 ramoles) y piridina (0.636 ml ; 7.87 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (0.542 ml ; 3.93 mmoles) con enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó durante 30 minutos con enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el producto deseado (750 mg; 85.3%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 4.88 (2H; s); 7.09 (ÍH; br s); 7.45- 7.52 (3H; m) ; 7.77 - 7.81 (2H; m) ; 8.15 (ÍH; br s). (3) N- (3-Fenilisoxazol-5-il) -4- (3-fenil-1, 2, -tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución de (3-fenilisoxazol-5-il ) carbamato de 2,2, 2-tricloroetilo (336 mg; 1.00 mmoles), 1- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (246 mg; 1.00 mmoles), diisopropiletilamina (0.174 ml ; 1.00 mmoles) y dimetiisulfóxido (5 ml ) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y el sólido se recolectó por filtración. Este se recristalizó de un solvente mixto de tetrahidrofurano y acetato de etilo para obtener de ésta manera el producto deseado (310 mg; 71.8 %) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d: 3.58 - 3.71 (8H; m) ; 7.23 (ÍH; s); 7.47 - 7.55 (6H; m) ; 7.84 - 7.87 (2H; ra) ; 8.11 - 8.14 (2H; m) ; 10.04 (ÍH; s) , Ejemplo 146 4- [3- (3-Fluorofenil) -1 ,2 , 4-tiadiazol-5-il] -N-piridin-3- ilpiperazin-1-carboxamida (1) piridin-3-ilcarbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo A una solución de 3-aminopiridina (11.4 g; 120 mmoles) y piridina (29.1 ml ; 360 mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml) se agregó cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (25.0 ml ; 181 mmoles) con enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó durante 2 horas con enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el producto deseado (29.0 g; 89.8%) como un sólido. 2H-RMN (CDC13) d; 4.85 (2H; s); 7.27 (ÍH; br s); 7.29- 7.33 (ÍH; m) ; 8.01 - 8.04 (ÍH; m) ; 8.37 - 8.40 (ÍH; ra) ; 8.56 - 8.57 (ÍH; m) . (2) 4- [ (piridin- 3- i lamino) carbonil] pipera zin- 1-carboxilato de ter-butilo Una solución de piridin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (15.0 g; 55.7 mmoles), 1- (ter-butoxicarbonil) piperazina (15.5 g; 83.5 mmoles), diisopropiletilamina (9.70 ml; 55.7 mmoles) y dimetiisulfóxido (300 ral) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para obtener el producto deseado (5.74 g; 33.6%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.49 (9H; s); 3.52 (8H; s); 6.63 (ÍH; s); 7.22 - 7.26 (ÍH; m) ; 7.95 - 7.99 (ÍH; m) ; 8.27 -8.30 (ÍH; m) ; 8.43 - 8.44 (ÍH; m) . (3) 2-trifluoroacetato de N-Piridin-3-ilpiperazin-1-carboxaraida Una mezcla de 4- [ (piridin-3-ilamino) carbonil] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (5.50 g; 18.0 mmoles) y ácido trifluoroacético (200 ml ) se agitó a temperatura ambiente por 4 horas y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de metanol y éter para obtener el producto deseado (7.31 g; 93.8%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.17 (4H; br s); 3.68 - 3.71 (4H; m) ; 7.62 - 7.67 (ÍH; m) ; 8.18 (ÍH; d; J = 9.0 Hz); 8.36 -8.38 (ÍH; m) ; 8.87 (ÍH; d; J = 2.1 Hz); 9.03 (3H; br s), 9.40 (ÍH, s) . (4) 4- [3- (3-Fluorofenil) -1,2, -tiadiazol-5-il] -N-piridin-3-iIpiperazin-1-carboxamida Una solución de 2-trifluoroacetato de N-piridin-3-ilpiperazin-1-carboxamida (300 rag; 0.691 mmoles), 5-cloro-3- (3fluorofenil) -1, 2, 4-tiadiazol (149 mg; 0.691 mmoles), trietilamina (0.482 ml, 3.46 mmoles) y N, N-dimetilformamida (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para obtener el producto deseado (118 mg; 44.4%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.67 (8H; br s); 7.27 - 7.37 (2H; m) ; 7.50 - 7.58 (ÍH; m) ; 7.81 - 7, 91 (2H; m) ; 7, 96 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 8.16 - 8.18 (ÍH; m) ; 8.65 (ÍH; d; J = 2.4 Hz); 8.92 (ÍH; s) . Ejemplo 147 4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N-piridazin-1-carboxamida (1) Piridazin-3-araina Una mezcla de 6-cloropiridazin-3-amina (5.00 g; 38.6 mraoles), tetrahidrofurano (240 ml ) , hidróxido de sodio (8.00 g; 200 mmoles), agua (32 ml) y 10% paladio carbono (500 mg) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 dias, los insolubles se separaron por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en metanol (100 ml), los insolubles se separaron por filtración y el filtrado se concentró para obtener el producto deseado cuantitativamente como un sólido.
XH-RMN (DMSO-d6) d: 2.51 (2H; br s); 6.46 - 6.49 (ÍH; m) ; 6.93-6.97 (ÍH; m) ; 8.06 - 8.08 (ÍH; m) , (2) piridazin-3-ilcarbamato de 2, 2 , 2-trichoroetilo A una solución de piridazin-3-amina (2.00 g; 21.0 mmoles) y piridina (5.10 ml ; 63.1 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) se agregó cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (4.34 ml; 31.5 mmoles) con enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó durante 50 minutos con enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado (530 mg; 9.3%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 4.87 (2H; s); 7.52 (ÍH; dd; J = 8.7; 5.1 Hz); 8.25 (ÍH; dd; J = 1.5; 8.7 Hz); 8.31 (ÍH; br s); 8, 95 (ÍH; dd; J = 1.5; 5.1 Hz). (3) 4- (3-fen?l-l,2, 4-tiadiazol-5-il) -N-piridazm-3-ilpiperazin-1-carboxamida Una solución de piridazin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (200 mg; 0.793 mmoles), 1- (3-fenil-1 , 2 , -tiadiazol-5-il ) piperazina (182 mg; 0.739 mraoles), diisopropiletilamina (0.129 ml; 0.739 mmoles) y dimetiisulfóxido (3 ml ) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y el sólido se recolectó por filtración. Esto se recristalizó del acetato de etilo para obtener el producto deseado (117 mg; 43.0%) como un sólido, p.f. 185-186°C. XH-RMN (CDC13) d; 3.65 - 3.73 (8H; m) ; 7.46 - 7.50 (3H; m) ; 7.59 (ÍH; dd; J = 9.0; 5.4 Hz); 8.01 (ÍH; dd; J = 1.5; 9.0 Hz); 8.11 - 8.14 (2H; m) ; 8.86 (ÍH; dd; J = 5.4; 1.5 Hz) ; 10.11 (ÍH, br s) . Ejemplo 148 4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N-pirazin-2-ilpiperazin-l- carboxamida (1) pirazin-2-ilcarbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo A una solución de arainopirazina (2.00 g; 21.0 mmoles) y piridina (5.10 ml; 63.1 mmoles) en tetrahidrofurano, se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (4.34 ml ; 31.5 mmoles) con enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó durante 2 horas con enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto deseado (193 mg; 3.4%) como un sólido. ^-RMN (CDCI3) d; 4.90 (2H; s); 8.34 - 8.39 (2H; m) ; 8.61 (ÍH; br s); 9.38 (ÍH; d; J = 1.2 Hz), (2) 4- (3-fenil-l, 2, -tiadiazol-5-il) -N-pirazin-2-iIpiperazin-1-carboxaraida Una solución de de 2 , 2 , 2-tricloroetilo pirazin-2-ilcarbamato (150 mg; 0.556 mmoles), 1- (3-fenil-1, 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (137 mg; 0.556 mmoles), diisopropiletilamina (0.0968 ml ; 0.556 mmoles) y dimetiisulfóxido (3 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y el sólido se recolectó por filtración y se lavó con agua. Esto se recristalizó de un solvente mixto de tetrahidrofurano y acetato de etilo para obtener el producto deseado (74.3 mg; 36.4%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.60 - 3.71 (8H; m) ; 7.47 - 7.50 (3H; ra) ; 8.10 - 8.14 (2H; ra) ; 8.23 - 8.24 (ÍH; m) ; 8.31 -8.33 (ÍH; m) ; 9.04 - 9.05 (ÍH; m) ; 9.76 (ÍH; br s). Ejemplo 149 N- (3,4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- (3- (2-fluorofenil) -1,2,4.- tiadiazol-5-il]piperazin-1-carboxamida Una solución de trifluoroacetato de N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il) piperazin-1-carboxamida (297 rag; 0.707 ramoles), 5-cloro-3- (2-fluorofenil) -1 , 2 , -tiadiazol (152 mg; 0.707 mmoles), trietilamina (0.491 ml; 3.53 mmoles) y N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo para obtener el producto deseado (44.0 mg; 15.5%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.76 (3H; s ) ; 2.13 (3H; s); 3.63 (8H; br s); 7.28 - 7.35 (2H; m) ; 7.49 - 7.56 (ÍH; m) ; 8.00 -8.06 (ÍH; m) ; 9.34 (ÍH; s) . Ejemplo 150 N- (3 , 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- [3- (4-fluorofenil) -1,2,4- tiadiazol-5-il]piperazin-l-carboxamida Una solución de trifluoroacetato de N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il) piperazin-1-carboxamida (210 rag; 0.621 mraoles), 5-cloro-3- (4-fluorofenil ) -1 , 2 , -tiadiazol (133 mg; 0.621 mraoles), trietilamina (0.432 ml; 3.11 mmoles) y N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente por 0.5 horas y la mezcla de reacción se vació en agua. Un sólido se recolectó por filtración y recristalizado de una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo para obtener el producto deseado (49.5 mg; 19.8%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d: 1.77 (3H; s); 2.13 (3H; s); 3.64 (8H; s); 7.28 - 7.34 (2H; m) ; 8.13 - 8.18 (2H; m) ; 9.34 (ÍH; Ejemplo 151 4- (3-f enil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N-piridazin-4-ilpiperazin-l- carboxamida (1) Piridazin-4-amina Una mezcla de 3, 6-dicloropiridazin-4-amina (5.00 g; 18.2 mmoles), tetrahidrofurano (100 ml), hidróxido de sodio (8.00 g; 200 mmoles), agua (32 ml) y 10% paladio carbono (500 mg) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 dias, los insolubles se separaron por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en metanol (100 ml), los insolubles se separaron por filtración y el filtrado se concentró para obtener el producto deseado cuantitativamente como un sólido. :H-RMN (CDC13) d: 2.51 (2H; br s); 6.00 (ÍH; br s); 7.81 - 7.85 (ÍH; m) ; 7.98 - 8.00 (ÍH; m) . (2) piridazin-4-ilcarbamato de 2, 2 , 2-tricloroetilo A una solución de piridazin-4-amina (1.73 g; 18.2 mmoles) y piridina (4.41 ml ; 54.6 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) se agregó cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (3.76 ml ; 27.3 mmoles) se agregó, la mezcla se agitó durante 1.5 horas con enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el producto deseado (218 mg; 4.4%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 5.02 (2H; s); 7.78 - 7.81 (ÍH; m) ; 9.03 - 9.05 (ÍH; ra) ; 9.25 - 9.27 (ÍH; m) ; 10.95 (ÍH; br s) . (3) 4- (3-fenil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il) -N-piridazin-4-ilpiperazin-l-carboxamida Una solución de de 2 , 2 , 2-tricloroetilo piridazin-4-ilcarbamato (100 mg; 0.370 mmoles) , 1- ( 3-fenil-1, 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (88.9 mg; 0.370 mmoles), diisopropiletilamina (0.0645 ml ; 0.370 ramoles) y dimetiisulfóxido (2 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó del acetato de etilo para obtener el producto deseado (55.0 mg; 40.4 %) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.68 - 3.70 (8 h; m) ; 7.46 - 7.50 (3H; m) ; 7.77 - 7.80 (ÍH; m) ; 8 ,11 - 8.15 (2H; m) ; 8.90 -8.93 (ÍH; m) ; 9.29 - 9.31 (ÍH; m) ; 9.41 (ÍH; br s) . Ejemplo 152 N- (4-Etoxipirimidin-5-il) -4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2- il) piperazin-1-carboxamida Una solución de (4-etoxipirimidin-5-il) carbamato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (315 mg; 1.00 mmoles), 1- ( 4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il) piperazina (245 mg; 1.00 mmoles), diisopropiletilamina (0.174 ml ; 1.00 mmoles) y dimetiisulfóxido (5 ml ) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (177 mg; 43.2%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.36 (3H; t; J = 7.2 Hz); 3.54 -3.63 (8H; m) ; 4.45 (2H; q; J = 7.2 Hz); 7.27 - 7.42 (4H; m) ; 7.86 - 7.89(2H; m) ; 8.20 (ÍH; s); 8.49 (ÍH; d; J = 2.1 Hz); 8.65 (ÍH, d, J = 2.1 Hz) . Ejemplo 153 4- (4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il) -N-pirimidin-5-ilpiperazin-l- carboxamida Una solución de pirimidin-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (263 mg; 0.972 mmoles), 1- ( 4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il ) piperazina (238 mg; 0.972 mmoles) , diisopropiletilamina (0.169 ml; 0.972 mmoles) y dimetiisulfóxido (3 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó del acetato de etilo para obtener el producto deseado (97.4 mg; 27.4%) como un sólido.
XH-RMN (CDCI3) d; 3.54 - 3.69 (8H; m) ; 7.27 - 7.43 (4H; m) ; 7.86 - 7.89 (2H; ra) ; 8.79 (ÍH; s) ; 8.91 (2H; s); 9.09 (ÍH; s) . Ejemplo 154 4- (4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il) -N-piridazin-4-ilpiperazxn-l- carboxamida Una solución de p?r?daz?n-4-?lcarbaraato de 2,2,2-tricloroetilo (100 mg; 0.370 ramoles) , 1- (4-fen?l-1, 3-t?azol 2-?l) piperazina (90.7 mg; 0.370 mmoles), dusopropiletilamina (0.0645 ml, 0.370 ramoles) y dimetilsulfóxido (2 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó del acetato de etilo para obtener el producto deseado (80.4 mg; 59.1%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.55 - 3.68 (8H; ra) ; 7.27 - 7.42 (4H; m) ; 7.77 - 7.79 (ÍH; m) ; 7.86 - 7.88 (2H; m) ; 8.90 (ÍH; d; J = 6.0 Hz) ; 9.30 (ÍH; d; J = 2.4 Hz) ; 9.39 (ÍH, br s) . Ejemplo 155 N- (6- [Acetil (metil) amino] piridin-3-il] -4- (3-fenil-l,2 ,4- tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida (1) N- ( 5-N?trop?pdm-2-?l) acetamida A una solución de 2-am?no-5-n?trop?r?dma (13,9 g; 100 mmoles) y piridina (24 ml, 300 mmoles) en tetrahidrofurano (300 ml ) se agregó cloruro de acetilo por gotas (10.7 ml; 150 mmoles) con enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó en la temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se agregó cloruro de acetilo por gotas (10.7 ml; 150 mmoles) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua helada y el producto deseado (14.5 g; 80.1%) como sólido se recolectó por filtración. XH-RMN (CDC13) d; 2.40 (3H; s); 3.57 (3H; s); 7.99 (ÍH; d; J = 9.0 Hz); 8.44 (ÍH; dd; J = 3.0; 9.0 Hz); 9.25 (ÍH; d; J = 3.0 Hz) . (2) N-metil- ( 5-nitorpiridin-2-il ) acetamida A una solución de N- (5-nitropiridin-2-il ) acetamida (2.00 g; 1.10 mmoles) en N, N-dimetilformamida (40 ml) se agregó hidruro de sodio (60%, 663 mg; 16.6 mmoles) con enfriamiento en hielo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos y a la mezcla se agregó yodometano (1.33 ml ; 16.6 mmoles) con enfriamiento por hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó y secado sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo fue recristalizado de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para obtener el producto deseado (1.40 g; 65.1%) como un sólido.
XH-RMN (CDCI3) d; 2.40 (3H; s); 3.57 (3H; s); 7.99 (ÍH; d; J = 9.0 Hz); 8.44 (ÍH; dd; J = 3.0; 9.0 Hz); 9.25 (ÍH; d; J = 3.0 Hz) . (3) N-5- (Aminopiridin-2-il ) -N-metilacetamida Una mezcla de N-metil-N- ( 5-nitropiridin-2-il)acetamida (1.30 g; 6.66 mmoles), 10% paladio carbono (130 mg) , tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 12 horas y los insolubles se separaron por filtración. El filtrado se concentró para obtener el producto deseado (1.00 g; 90.9%) como aceite. XH-RMN (CDCI3) d: 1.93 (3H; s); 3.27 (3H; s); 3.82 (2H; br s); 6.96 - 7.07 (2H; m) ; 7.96 (ÍH; d; J = 2.7 Hz), (4) 2,2,2-Tricloroetil (6-[acetil (metil) amino] piridin-3-il) carbamato A una solución de N- ( 5-aminopiridin-2-il) -N-metilacetamida (1.00 g; 6.06 mmoles) y piridina (1.47 ml ; 18.2 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml ) se agregó 2,2,2-tricloroetil cloroformiato (1.25 ral; 9.09 mmoles) con enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó durante 0.5 hora con enfriamiento por hielo, la mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para obtener el producto deseado (1.08 g; 52.4%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 2.09 (3H; s); 3.36 (3H; s); 4.85 (2H; s); 7.16 - 7.35 (2H; m) ; 8.05 (ÍH; br s); 8.45 (ÍH; d; J = 2.4 Hz) , (5) N- (6- [Acetil (metil) amino] piridin-3-il] -4- (3-fenil-1,2, 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución de (6-[acetil (metil) amino] piridin-3-il ) carbamato de 2,2,2-tricloroetil (200 mg, 0.587 mmoles), 1- (3-fenil-1, 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (145 mg; 0.587 mmoles), diisopropiletilamina (0.102 ml; 0.587 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ral) se agitó a 70°C por 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (101 mg; 39.3%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 1.93 (3H; s); 3.19 (3H; s); 3.68 (8H; br s); 7.37 (ÍH; d; J = 9.0 Hz); 7.47 - 7.49 (3H; m) ; 7.96 (ÍH; dd; J = 9.0; 2.4 Hz); 8.11 - 8.14 (2H; m) ; 8.55 (ÍH; d; J = 2.4 Hz); 9.03 (ÍH; s).
Ejemplo 156 N- (6- [Acetil (metil) amino] piridin-3-il] -4- (4-fenil-l , 3-tiazol- 2-il)piperazin-l-carboxamida Una solución de ( 6- [acetil (metil) amino] piridin-3-il)carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (200 mg; 0.587 mmoles), 1- (4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazina (144 mg; 0.587 mmoles), diisopropiletilamina (0.102 ml; 0.587 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml) fue agitado a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (114 mg; 44.5%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 1.92 (3H; s); 3.19 (3H; s); 3.54 - 3.56 (4H; m) ; 3.65 - 3.66 (4H; m) ; 7.26 - 7.42 (5H; m) ; 7.86 (2H; d; J = 7.2 Hz); 7.95 - 7.99 (ÍH; m) ; 8.55 (ÍH; d; J = 2.1 Hz) ; 9.00 (ÍH; s) , Ejemplo 157 N- (l-metil-lH-pirazol-5-il] -4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2- il) piperazin-1-carboxamida (1) ( l-metil-lH-pirazol-5-il) imidodicarbonato Bis(2,2,2-tricloroetilo) A una solución de l-metil-lH-pirazol-5-amina (10.0 g; 103 mmoles) y piridina (25.0 ml; 309 mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (21.3 ml ; 155 mmoles) con enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó durante 0.5 hora con enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para obtener el producto deseado (15.0 g; 32.5%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.80 (3H; s); 4.83 (4H; s); 6.26 (ÍH; d; J = 2.4 Hz); 7.50 (ÍH; d; J = 2.4 Hz). (2) N- (l-metil-lH-pirazol-5-il] -4- ( 4 -fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazin-1-carboxamida Una solución de (l-metil-lH-pirazol-5-il ) imidodicarbonato de bis (de de 2, 2, 2-tricloroetilo) (200 mg; 0.447 mmoles), 1- ( 4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il) piperazina (180 mg; 0.734 mmoles), diisopropiletilamina (0.129 ml; 0.734 mmoles) y dimetiisulfóxido (2 ml ) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y s.e secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (54.8 mg; 33.2%) como un sólido.
XH-RMN (CDCI3) d: 3.52 - 3.54 (4H; m) ; 3.60 - 3.62 (7 H; m) ; 6.01 (ÍH; d; J = 1.8 Hz); 7.26 - 7.41 (5H; m) ; 7.86 - 7.89 (2H; m) ; 8.68 (ÍH; s) . Ejemplo 158 N- [4- (Acetilamino) fenil] -4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5- il) piperazin-1-carboxamida (1) [4- (acetilamino) fenil ] carbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de 4-aminoacetoanilida (15.0 g; 100 mmoles) y piridina (24.3 ml; 300 mmoles) en tetrahidrofurano (300 ml) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (20.7 ral; 150 mmoles) con enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó por 1 hora con enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló de bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para obtener el producto deseado (27.3 g; 84.0%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 2.13 (3H; s); 4.83 (2H; s) ; 7.43 -7.53 (4H; m) ; 9.05 (2H; br s) . (2) N-[4- (Acetilamino) fenil] -4- ( 3-fenil-1, 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1 -carboxamida Una solución de [4- (acetilamino) fenil] carbamato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (200 mg; 0.614 mmoles), 1- ( 3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (151 mg; 0.614 mmoles), diisopropiletilamina (0.107 ml ; 0.614 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml ) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó del acetato de etilo para obtener el producto deseado (25.0 mg; 9.6%) como un sólido. 2H-RMN (CDC13) d: 2.01 (3H; s); 3.64 (8H; br s ) ; 7.34- 7.49 (7H; m) ; 8.11 - 8.14 (2H; m) ; 8.64 (ÍH; s); 9.81 (ÍH; s) . Ejemplo 159 N- [4- (Acetilamino) fenil] -4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2- il)piperazin-l-carboxamida Una solución de [4- (acetilamino) fenil ] carbamato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (200 mg; 0.614 mmoles), 1- (4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il ) piperazina (150 mg; 0.614 mmoles), diisopropiletilamina (0.107 ml ; 0.614 mmoles) y el dimetiisulfóxido (4 ml ) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó del acetato de etilo para obtener el producto deseado (38.0 mg; 14.7%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 2.01 (3H; s); 3.51 (4H; br s ) ; 3.62 (4H; br s); 7.29 - 7.46 (8H; m) ; 7.80 - 7.89 (2H; m) ; 8.60 (ÍH; s) , 9.80 (ÍH, s) . Ejemplo 160 4- [3- (2-Fluorofenil) -1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il] -N-piridin-3- ilpiperazin-1-carboxamida Una solución de 2-trifluoroacetato de N-piridin-3-ilpiperazin-1-carboxamida (300 mg; 0.691 mmoles), 5-cloro-3-(2fluorofenil) -1, 2, 4-tiadiazol (149 mg; 0.691 mmoles), trietilamina (0.482 ml, 3.46 ramoles) y N, N-dimetilformamida (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó del acetato de etilo para obtener el producto deseado (170 mg; 44.4%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d: 3.66 (8H; br s); 7.27 - 7.35 (3H; m) ; 7.50 - 7.54 (ÍH; m) ; 7.87 - 7.91 (ÍH; m) ; 8.00 - 8.06 (ÍH; m) ; 8.16 - 8.18 (ÍH; m) ; 8.65 (ÍH; d; J = 2.4 Hz); 8.90 (ÍH; s) .
Ejemplo 161 4- [3- (4-Fluorofenil) -1 ,2 , 4-tiadiazol-5-il] -N-piridin-3- ilpiperazin-1-carboxamida Una solución de 2-trifluoroacetato de N-piridin-3-ilpiperazin-1-carboxamida (300 mg; 0.691 mmoles), 5-cloro-3-(4-fluorofenil) -1,2, -tiadiazol (149 mg; 0.691 mraoles), trietilamina (0.482 ml; 3.46 mmoles) y N, N-dimetilformamida (6 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó del acetato de etilo para obtener el producto deseado (149 mg, 56.0%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.67 (8H; br s); 7.27 - 7.34 (3H; m) ; 7.87 - 7.91 (ÍH; m) ; 8.14 - 8.18 (3H; m) ; 8.65 (ÍH; d; J = 2.7 Hz) ; 8.91 (ÍH; s) . Ejemplo 162 N- [2- (Acetilamino) pirimidin-5-il] -4- (4-fenil-l , 3-tiazol- 2-il)piperazin-l-carboxamida (1 ) N- (5-Nitropirimidin-2-il) acetamida A una solución de 2-amino-5-nitropirimidina (3.00 g; 21.4 mraoles) y piridina (10.4 ml; 128 mraoles) en acetonitrilo (100 ml) se agregó cloruro de acetilo (3.04 ml ; 42.8 mmoles), la mezcla se agitó a 100°C durante 1 hora. A la mezcla se agregó cloruro de acetilo (2.00 ml; 28.1 mmoles) y la mezcla se agitó a 100°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para obtener el producto deseado (1.22 g; 31.3%) como un sólido. JH-RMN (CDC13) d: 2.59 (3H; s ) ; 8.88 (ÍH; br s); 9.36 (2H; s) . (2) N-5- (Aminopirimidin-2-il ) acetamida Una mezcla de N- (5-nitropirimidin-2-il) acetamida (620 g; 3.40 mmoles), 10% paladio carbono (100 mg) , tetrahidrofurano (10 ml ) y metanol (10 ml ) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. Los insolubles se separaron por filtración y el filtrado se concentró para obtener el producto deseado (460 mg, 89.0%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d: 2.03 (3H; s); 2.86 (ÍH; br s); 5.28 (2H; s); 7.99 (2H; s), (3) [2- (acetilamino) piriraidin-5-il ) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de N- ( 5-aminopirimidin-2-il)acetamida (450 mg; 2.96 mmoles) y piridina (0.718 ml; 8.87 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se agregó cloroformiato de 2, 2, 2-tricloroetilo (0.612 ml ; 4.44 mmoles) con enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó durante 1 hora con enfriamiento con hielo y luego a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el producto deseado (88.3 mg; 9.1%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.46 (3H; s); 4.85 (2H; s); 8.30 (ÍH; br s) ; 8.76 (2H; s) . (4) N- [2- (Acetilamino)pirimidin-5-il] -4- (4-fenil- 1, 3-tiazol-2-il) piperazin-1-carboxamida Una solución de [2- (acetilamino) pirimidin-5-il]carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (60.0 mg; 0.187 mmoles), 1- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il) piperazina (44.9 mg; 0.183 mraoles), diisopropiletilamina (0.0319 ml; 0.183 mmoles) y dimetiisulfóxido (2 ml) se agitó a 80°C durante 4 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (31.0 mg; 40.0%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 2.12 (3H; s); 3.54 (4H; br s); 3.66 (4H; br s); 7.29 - 7.42 (4H; m) ; 7.86 (2H; d; J = 8.4 Hz); 8.71 (2H; s); 8.94 (ÍH; s); 10.42 (ÍH; s).
Ejemplo 163 4- (4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il) -N-piridazin-3-ilpiperazin-l- carboxamida Una solución de piridazin-3-ilcarbamato (200 mg; 0.793 mmoles), 1- (4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazina de 2,2,2-tricloroetilo (181 mg; 0.739 mmoles), diisopropiletilamina (0.129 ml ; 0.739 mmoles) y dimetiisulfóxido (3 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas, la raezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó del acetato de etilo para obtener el producto deseado (120 mg; 44.3%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 3.52 - 3.56 (4H; m) ; 3, 68 - 3.71 (4H; m) ; 7.26 - 7.42 (4H; m) ; 7.56 - 7.6K1H; m) ; 7.86 - 7.89 (2H; m) ; 7.99 - 8.02 (ÍH; m) ; 8.85 - 8.86 (1H; m) ; 10.03 (ÍH; s) . Ejemplo 164 N-Isoxazol-5-il-4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2-il)piperazin-l- carboxamida (1) Propiolamida El propiolato de metilo (25 ml, 281 mmoles) se agregó por gotas al amonio acuoso concentrado (25 ml, 281 mmoles) y la mezcla se agitó a -30°C durante 20 minutos. El solvente se destiló bajo presión reducida, se agregó éter (200 ml) al residuo, la mezcla fue filtrada y el filtrado se concentró para obtener el producto deseado (18.5 g; 95.4%) . XH-RMN (CDC13) d; 4.08 (ÍH; s) ; 7.62 (ÍH; br s) ; 8.08 (ÍH; br s) . (2) Propiolonitrilo Una mezcla de pentaóxido de fósforo (23.5 g; 165 mmoles) y propiolamida (5.40 g; 78 mmoles) se calentó a 180°C por 30 minutos y el producto deseado producidos se atrapó a 70°C para obtener el producto deseado (1.54 g; 38.7%) como un liquido . (3) Isoxazol-5-amina Una raezcla de propiolonitrilo (1.54 g; 30.2 mmoles) , clorhidrato de hidroxilamina (2.10 g; 30.2 mraoles), una solución acuosa 10% de hidróxido de sodio (12.1 ml; 30.2 mmoles) y metanol (12 ml) se agitó a 30°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado (760 mg, 29.9%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 4.51 (2H; br s) ; 5.11 (2H; d; J = 2.1 Hz); 7.96 (2H; d; J = 2.1 Hz) . (4) isoxazol-5-ilcarbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo A una solución de isoxazol-5-ilamina (740 mg, 8.80 mraoles) y piridina (2.14 ml; 26.4 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se agregó cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (1.82 ml; 13.2 mmoles) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 40 minutos con enfriamiento con hielo. A la mezcla se agregó más cloroformiato de 2 , 2, 2-tricloroetilo (1.82 ml ; 13.2 mmoles) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos con enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto deseado (1.23 g; 53.9%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 4.87 (2H; s); 6.20 (ÍH; d; J = 2.1 Hz); 8.00 (ÍH; br s); 8.18 (ÍH; d; J = 2.1 Hz). (5) N-Isoxazol-5-il-4- ( -fenil-1, 3-tia zol-2-il) piperazin-1-carboxamida Una solución de isoxazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (200 mg; 0.771 mmoles), 1- ( -fenil-1 , 3-tiazol-2-il) piperazina (189 mg; 0.771 mmoles), diisopropiletilamina (0.134 ml; 0.771 mmoles) y dimetiisulfóxido (7 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado como un sólido. Este se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (98.8 mg; 36.1%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.51 (4H; br s); 3.64 (4H; br s); 6.05 (ÍH; d; J = 1.8 Hz); 7.26 - 7.42 (4H; m) ; 7.85 - 7.88 (2H; m) ; 8.35 (ÍH; d; J = 1.8 Hz); 10.51 (ÍH; s). Ejemplo 165 N-Isoxazol-5-il-4- (3-fenil-1 ,2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1- carboxamida Una solución de isoxazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (200 mg; 0.771 mmoles), 1- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (190 mg; 0.771 mmoles), diisopropiletilamina (0.134 ml; 0.771 ramoles) y dimetiisulfóxido (7 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado como un sólido. Este se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (61.5 mg; 22.4%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 3.65 - 3.67 (8H; m) ; 6.05 (ÍH; d; J = 2.1 Hz); 7.46 - 7.50 (3H; m) ; 8.10 - 8.13 (2H; m) ; 8.36 (ÍH; d; J = 2.1 Hz); 10.55 (ÍH; s). Ejemplo 166 4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2-il) -N-pirazin-2-ilpiperazin-l- carboxamida Una solución de pirazin-2-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (200 mg; 0.545 mmoles), 1- ( 4-fenil-1, 3-tiazol- 2-il ) piperazina (181 mg; 0.739 mmoles), diisopropiletilamina (0.129 ml; 0.739 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y el sólido se recolectó por filtración y se lavó con agua. Este se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (190 mg; 95.4%) como un sólido, p.f. 134-135°C. XH-RMN (CDCI3) d; 3.54 (4H; br s); 3.68 (4H; br s); 7.29 - 7.42 (4H; m) ; 7.86 - 7.88 (2H; m) ; 8.23 (ÍH; s); 8.32 (ÍH; s); 9.05 (ÍH; s); 9.71 (ÍH; s). Ejemplo 167 N- [4- (lH-Imidazol-1-il) fenil] -4- (4-fenil-1 , 3-tiazol-2- il) piperazin-1-carboxamida (1) [4- ( lH-imidazol-1-il) fenil] carbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de 4- ( lH-imidazol-1-il) anilina (1.00 g; 6.28 mmoles) y piridina (1.52 ml; 18.8 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (1.30 ml ; 9.42 mmoles) con enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó durante 1 hora con enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el producto deseado (1.83 g; 87.1%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 4.96 (2H; s); 7.09 (ÍH; s); 7.58 -7.68 (5H; m) ; 8 ,17 (ÍH; s); 10.32 (ÍH; s), (2) N-[4- (ÍH-Imidazol-1-il) fenil] -4- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il) piperazin-1-carboxamida Una solución de [4- ( lH-imidazol-1-il ) fenil] carbamato de 2 , 2, 2-tricloroetilo (200 mg; 0.598 mraoles), 1- (4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il) piperazina (147 mg; 0.598 mmoles), diisopropiletilamina (0.104 ml; 0.598 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml ) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado como un sólido. Este se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (91.0 mg; 35.4%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 3.64 - 3.73 (8H; m) ; 6.76 (ÍH; s); 6.83 (ÍH; s); 7.19 - 7.42 (7H; m) ; 7.48 - 7.52 (2H; m) ; 7.80 - 7.85 (3H; m) . Ejemplo 168 N- [4- (lH-Imidazol-1-il) fenil] -4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida Una solución de (4- ( lH-imidazol-1-il) fenil] carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (200 mg; 0.598 mmoles), 1- ( 3-fenil-1, 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (147 mg; 0.598 mraoles), diisopropiletilamina (0.104 ml; 0.598 raraoles) y dimetiisulfóxido (4 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado como un sólido. Éste se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (71.0 mg; 35.4%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.67 (8H; s); 7.08 (ÍH; s); 7.46 -7.66 (8H; m) ; 8.11 - 8.16 (3H; m) ; 8.88 (ÍH; s).
Ejemplo 169 N- (2-Oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -4- (4-fenil-1 , 3- tiazol-2-il) piperazin-1-carboxamida (1) (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo A una solución de 5-amino-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (1.00 g; 6.75 mmoles) y piridina (1.64 ml; 20.3 mmoles) en N, N-dimetilacetamida (6 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) fue agregada cloroformiato de 2, 2, 2-tricloroetilo (1.40 ml; 10.2 mmoles) con enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó durante 1 hora con enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el producto deseado (1.90 g; 87.2%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.46 (2H; s); 4.92 (2H; s); 6.74 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 7.27 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 7.38 (ÍH; s); 9.96 (ÍH; s) ; 10.29 (ÍH; s) . (2) N- (2-Oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il)-4-(4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazin-1-carboxamida Una solución de (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il)carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (200 rag; 0.618 mmoles), 1- (4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazina (152 mg; 0.618 mmoles), diisopropiletilamina (0.108 ml; 0.618 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado como un sólido. Este se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (18.0 mg; 6.9%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.44 (2H; s) ; 3.52 (4H; br s) ; 3.61 (4H; br s) ; 6.69 (ÍH; d; J = 8.4 Hz) ; 7.19 (ÍH; d; J = 8.4 Hz) ; 7.27 - 7.42 (5H; m) ; 7.86 (2H; d; J = 8.4 Hz) ; 8.52 (ÍH; s) ; 10.23 (ÍH; s) . Ejemplo 170 N- (2-0x0-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiazol- 2-il)piperazin-l-carboxamida Una solución de (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il ) carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (200 mg; 0.618 mraoles), 1- (3-fenil-l,2, -tiazol-5-il ) piperazina (152 mg; 0.618 mmoles), diisopropiletilamina (0.108 ml ; 0.618 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ral) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado como un sólido. Este se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (91.0 mg; 35.0%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.44 (2H; s) ; 3.63 (8H; s); 6.70 (ÍH; d; J = 8.1 Hz) ; 7.19 (ÍH; d; J = 8.1 Hz) ; 7.34 (ÍH; s) ; 7.47 - 7.49 (3H; m) ; 8.10 - 8.13 (2H; m) ; 8.55 (ÍH; s) ; 10.23 (ÍH; s) . Ejemplo 171 N- [2- (Acetilamino) pirimidin-5-il) -4- (3-fenil-l,2 , 4-tiazol-2- il) piperazin-1-carboxamida Una solución de [2-acetilamino) pirimidin-5-il)carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (200 rag; 0.611 mraoles) , 1- ( 3-fenil-1 , 2 , 4-tiazol-5-il ) piperazina (150 mg; 0.611 ramoles), diisopropiletilamina (0.106 ml ; 0.611 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml) se agitó a 80°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de tetrahidrofurano y metanol para obtener el producto deseado (168 mg; 64.9%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 2.13 (3H; s); 3.68 (8H; br s); 7.49 - 7.492 (3H; m) ; 8.11 - 8.14 (2H; m) ; 8.71 (2H; s); 8.94 (ÍH; s) ; 10.42 (ÍH; s) . Ejemplo 172 N- (4- [Acetil (metil) amino] fenil) -4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2- il)piperazin-l-carboxamida (1) N-metil-N- ( 4-nitorfenil ) acetamida A una solución de N-metil-4-nitroanilina (5.00 g; 32.9 mmoles) y piridina (7.97 ml; 98.6 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml ) se agregó cloruro de acetilo (3.51 ml; 49.4 mmoles) con enfriamiento por hielo, la mezcla se agitó durante 3 horas con enfriamiento con hielo, la raezcla de reacción se vació en agua helada y el producto deseado (2.60 g; 40.7%) corao sólido se recolectó por filtración. XH-RMN (CDC13) d; 2.03 (3H; s) ; 3.35 (3H; s) ; 7.40 (2H; d; J = 8.7 Hz); 8.29 (2H; d; J = 8.7 Hz) . (2) N- (4-Aminofenil) -4-metilacetamida Una solución de N-metil-N- (4-nitrofenil) acetamida (2.40 g; 12.4 mmoles), 10% paladio carbono (300 mg) y metanol (10 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. Los insolubles se separaron por filtración y el filtrado se concentró para obtener el producto deseado (1.79 g; 88.2%) como aceite. XH-RMN (CDCI3) d: 1.85 (3H; s); 3.20 (3H; s); 3.77 (2H; s); 6.68 (2H; d; J = 8.4 Hz) ; 6.95 (2H; d; J = 8.4 Hz) . (3) ( - [acetil (metil) amino] fenil ) carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo A una solución de N- ( 4-arainofenil) -N-metilacetamida (1.78 g; 10.8 mmoles) y piridina (2.63 ml; 32.5 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml ) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (2.23 ml ; 16.2 mmoles) con enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó durante 2 horas con enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. Al residuo se agregó hexano y el producto deseado (3.17 g; 86.4%) como sólido se recolectó por filtración. XH-RMN (CDC13) d; 1.88 (3H; s); 3.25 (3H; s); 4.84 (2H; s); 7.17 (2H; d; J = 8.4 Hz); 7.22 (ÍH; br s); 7.50 (2H; d; J = 8.4 Hz) . (4) N- (4- [Acetil (metil ) amino] fenil) -4- (4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazin-1-carboxamida Una solución de {4- [acetil (metil) amino] fenil ) carbamato de 2 , 2, 2-tricloroetilo (200 mg; 0.589 mraoles), 1- (4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazina (144 mg; 0.589 ramoles), diisopropiletilamina (0.103 ml; 0.589 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml ) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (80.0 mg; 31.3%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.75 (3H; s) ; 3.11 (3H; s ) ; 3.55 (4H; br s) ;3.63 (4H; br s) ; 7.19 (2H; d; J = 8.4 Hz); 7.29-7.42 (4H; m) ; 7.53 (2H; d; J = 8.4 Hz); 7.87 (2H; d; J = 6.4 Hz) ; 8.81 (ÍH; br s) . Ejemplo 173 N- (4- [Acetil (metil) amino] fenil) -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida Una solución de (4- [acetil (metil ) amino] fenil) carbamato de 2 , 2, 2-tricloroetilo (200 mg; 0.589 mmoles), 1- ( 3-fenil-1, 2 , -tiadiazol-5-il ) piperazina (145 mg; 0.589 mmoles), diisopropiletilamina (0.103 ml; 0.589 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado como un sólido. Este se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (47.3 mg; 18.3%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 1.75 (3H; s) ; 3.11 (3H; s); 3.66 (8H; br s) ;7.20 (2H; d; J = 8.1 Hz); 7.47 - 7.54 (5H; m) ; 8.11 - 8.14 (2H; m) ; 8.34 (ÍH; br s) . Ejemplo 174 N- [3- (Acetilamino) fenil] -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5- il) piperazin-1-carboxamida (1) 3- [ (acetilamino) fenil ) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de 3-acetamidoanilina (5.00 g; 33.3 mmoles) y piridina (8.08 ml; 99.9 ramoles) en tetrahidrofurano (100 ml) se agregó cloroformiato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (6.89 ml; 50.0 mmoles) con enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó durante 1 hora con enfriamiento con hielo y entonces a temperatura ambiente durante 2 hora, la mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto deseado (9.04 g; 83.7%) como aceite. XH-RMN (CDC13) d; 2.18 (3H; s) ; 4.81 (2H; s) ; 7.18 - 7.32 (5H; m) ; 7.75 (ÍH; s) . (2) N- [3- (Acetilamino) fenil] -4- ( 3-fenil-1, 2 , 4-tiadiazol-5-il) pipera zin-1 -carboxamida Una solución de [3- (acetilamino) fenil] carbamato de 2,2, 2-tricloroetilo (200 mg; 0.614 mmoles), 1- ( 3-fenil-1 , 2 , - tiadiazol-5-il ) piperazina (151 mg; 0.614 mmoles), diisopropiletilamina (0.107 ml ; 0.614 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado. Este se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (107 mg; 41.3%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 2.02 (3H; s); 3.64 (8H; br s); 7.14 (3H; s);7.47 - 7.49 (3H; m) ; 7.79 (ÍH; s); 8.10 - 8.14 (2H; m) ; 8.72 (ÍH; s); 9.85 (ÍH; s). Ejemplo 175 N- [3- (Acetilamino) fenil] -4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2- il)piperazin-l-carboxamida Una solución de [ 3- (acetilamino) fenil] carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo (200 mg; 0.614 mmoles), 1- ( 3-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazina (150 mg; 0.614 mmoles), diisopropiletilamina (0.107 ml; 0.614 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml ) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó del cloroformo para obtener el producto deseado (87.0 rag; 33.6%) corao un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 2.02 (3H; s); 3, 52 (4H; br s); 3, 63 (4H; br s); 7.14 (3H; s);7.29 - 7.42 (4H; m) ; 7.79 (ÍH; br s); 7.86 - 7.89 (2H; m) ; 8.69 (ÍH; s); 9.85 (ÍH; s). Ejemplo 176 N- [4- (2-Oxopropio) fenil] -4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5- il) piperazin-1-carboxamida (1) 1- (4-Aminofenil) acetona Una solución de 1- ( 4-nitrofenil ) acetona (2.00 g; 11.2 mraoles), 10% paladio carbono (200 mg) , metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. Los insolubles se separaron por filtración para obtener el producto deseado (1.13 g; 67.6%) como aceite. XH-RMN (CDCI3) d; 2.04 (3H; s); 3.49 (2H; s); 4.97 (2H; s); 6.49 (2H; d; J = 8.4 Hz); 6.83 (2H; d; J = 8.4 Hz). (2) [ 4- (2-oxopropil) fenil) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de 1- (4-aminofenil) acetona (1.13 g; 7.57 mmoles) y piridina (1.84 ml ; 22.7 ramoles) en tetrahidrofurano (50 ml) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (1.57 ml ; 11.4 mmoles) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora con enfriamiento con hielo y luego a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (hexano acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto deseado (1.44 g; 58.4%) como aceite. XH-RMN (CDC13) d; 2.16 (3H; s); 3.67 (2H; s); 4.82 (2H; s); 6.91 (ÍH; br s); 7.17 (2H; d; J = 8.4 Hz); 7.39 (2H; d; J = 8.4 Hz) , (3) N-[4- (2-0xopropio) fenil] -4- ( 3-feni1-1, 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazin-l-carboxamida Una solución de [4- (2-oxopropil) fenilcarbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo (200 mg; 0.616 mmoles), 1- ( 3-fenil-1 , 2, -tiadiazol-5-il ) piperazina (152 mg; 0.616 mmoles), diisopropiletilamina (0.107 ml; 0.616 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml ) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado como un sólido. Este se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (45.2 mg; 17.4%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.10 (3H; s); 3.64 - 3.66 (10 H; m) ; 7.06 (2H; d; J = 8, 4 Hz); 7.40 (2H; d; J = 8.4 Hz); 8.47-8.49 (3H; m) ; 8.11-8.14 (2H; ra) ; 8.68 (ÍH; s). Ejemplo 177 N- [4- (2-Oxopropio) fenil] -4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2- il) piperazin-1-carboxamida Una solución de [4- (2-oxopropil) fenil] carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (200 mg; 0.616 mmoles), 1- ( 3-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazina (151 mg; 0.616 mmoles), diisopropiletilamina (0.107 ml; 0.616 mraoles) y dimetiisulfóxido (4 ml ) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado como un sólido. Este se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (47.0 mg; 18.2%) corao un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 2.10 (3H; s); 3.52 (4H; br s); 3.62 (4H; br s); 3.66 (2H; s); 7.06 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.29 - 7.42 (6H; m) ; 7.87 (2H; d; J = 8.4 Hz); 8.64 (ÍH; s).
Ejemplo 178 N- (4-Cloro-3-metilisoxazol-5-il) -4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2- il) piperazin-l-carboxamida ( 1 ) 4-Cloro-3-metilisoxazol-5-amina A una solución de 3-metilisoxazol-5-amina (5.00 g; 51.0 mmoles) en diclorometano (40 ml ) se agregó despacio N-clorosuccinimida (6.80 g; 51.0 mmoles) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora con enfriamiento con hielo y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa ÍN hidróxido de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El hexano se agregó al residuo y el producto deseado (5.65 g; 83.6%) como sólido se recolectó por filtración. XH-RMN (CDC13) d: 2.18 (3H; s); 4.54 (2H; br s). (2) (4-cloro-3-metilisoxazol-5-il) imidodicarbonato de Bis (de 2, 2 , 2-tricloroetilo) A una solución de 4-cloro-3-metilisoxazol-5-amina (2.00 g; 15.1 mmoles) y piridina (3.66 ml ; 45.3 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml ) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (3.13 ml; 22.7 mmoles) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora con enfriaraiento con hielo. A la mezcla se agregó además cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (3.13 ml ; 22.7 mmoles) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto deseado (3.47 g; 47.5%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.34 (3H; s) ; 4.85 (4H; s) . (3) N- (4-Cloro-3-metilisoxazol-5-il) -4- (4-fenil-l,3-tiazol-2-il) piperazin-1 -carboxamida Una solución de ( 4-cloro-3-metilisoxazol-5-il ) imidodicarbonato de bis(de 2 , 2 , 2-tricloroetilo) (200 mg; 0.418 mmoles), 1 ( 4-fenil-1, 3-tiazol-2-il ) piperazina (204 mg; 0.836 mmoles), diisopropiletilamina (0.144 ral; 0.836 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml ) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto deseado como un sólido. Éste se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (123 mg, 73;2%) como un sólido. ^-RMN (CDCI3) d; 2.22 (3H; s) ; 3.54 (4H; br s) ; 3.63 (4H; br s) ; 7.26 - 7.42 (4H; m) ; 7.85 - 7.89 (2H; m) ; 9.79 (ÍH; s) . Ejemplo 179 N- (4-Cloro-3-metilisoxazol-5-il) -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol- 5-il)piperazin-l-carboxamida Una solución de ( 4-cloro-3-metilisoxazol-5-il) imidodicarbonato de bis (de 2, 2 , 2-tricloroetilo) (200 mg; 0.418 mmoles), 1- (3-fenil-1 , 2 , -tiadiazol-5-il) piperazina (203 mg; 0.836 mmoles), diisopropiletilamina (0.144 ml ; 0.836 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml ) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto deseado como un sólido. Éste se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (111 mg; 66.1%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.22 (3H; s) ; 3.65 (8H; s) ; 7.47 - 7.49 (3H; m) ; 8.11 - 8.14 (2H; m) ; 9.82 (ÍH; s) . Ejemplo 180 4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N-pirimidin-2-ilpiperazin-l- carboxamida (1) pirimidin-2-ilcarbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo A una solución de pirimidin-2-araina (2.00 g; 21.0 mmoles) y piridina (5.10 ml; 63.0 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (50 ml) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (4.34 ml; 31.5 mmoles) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 40 minutos con enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo y el producto deseado (2.57 g; 45.2%) como un sólido se recolectó por filtración. XH-RMN (CDC13) d: 4.90 (2H; s ) ; 7.05 - 7.09 (ÍH; m) ; 8.74 - 8.76 (2H; m) ; 9.74 (ÍH; br s). (2) 4- (3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il) -N-pirimidin- 2-ilpiperazin-1-carboxamida Una solución de pirimidin-2-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (200 mg; 0.739 mmoles), 1- ( 3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (182 mg; 0.739 mmoles), diisopropiletilamina (0.258 ral; 1.48 mmoles) y dimetiisulfóxido (3 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó del acetato de etilo para obtener el producto deseado (138 mg; 51.1%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 3.64 (8H; s); 7.02 - 7.05 (ÍH; m) ; 7.46-7.48 (3H; m) ; 8.10-8.13 (2H; m) ; 8.55-8.57 (2H; m) ; 9.72 (ÍH; s) . Ejemplo 181 4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2-il) -N-pirimidin-2-ilpiperazin-1- carboxa ida Una solución de pirimidin-2-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (200 mg; 0.739 mmoles), 1- (4-fenil-1, 3-tiazol- 2-il) piperazina (181 mg; 0.739 mmoles), diisopropiletilamina (0.258 ml ; 1.48 mmoles) y dimetiisulfóxido (3 ral ) se agitó a 70°C durante 12 horas, la raezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (190 mg; 70.4%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.52 (4H; br s); 3.62 (4H; br s); 7.01 - 7.05 (ÍH; m) ; 7.26 - 7.42 (4H; m) ; 7.85 - 7.88 (2H; m) ; 8.55 - 8.56 (2H; m) ; 9.67 (ÍH; s).
Ejemplo 182 4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2-il) -N-pirimidin-4-ilpiperazin-l- carboxamida (1) pirimidin-4-ilcarbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo A una solución de pirimidin-4-amina (1.00 g; 10.5 rnmoles) y piridina (2.55 ral; 31.5 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (50 ml) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (2.55 ral; 31.5 mmoles) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora con enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo y el producto deseado (1.97 g; 69.4%) como sólido se recolectó por filtración. XH-RMN (CDC13) d; 4.91 (2H; s); 8.03 (ÍH; dd; J = 5.7; 1.2 Hz); 8.68 (ÍH; d; J = 5.7 Hz); 9.04 (ÍH; d; J = 1.2 Hz) ; 9.81 (ÍH; br s) . (2) 4- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il) -N-pirimidin-4-iIpipera zin-1 -carboxamida Una solución de pirimidin-4-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (200 mg; 0.739 mmoles), 1- (4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazina (181 mg; 0.739 mmoles), diisopropiletilamina (0.258 ml; 1.48 mmoles) y dimetiisulfóxido (3 ml ) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con el acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado. Éste se recristalizó de un solvente mixto de tetrahidrofurano, acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (135 mg; 49.8%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 3.51 - 3.54 (4H; m) ; 3.65 - 3.68 (4H; m) ; 7.29 - 7.42 (4H; m) ; 7.78 - 7.88 (3H; ra) ; 8.51 (ÍH; d; J = 6.0 Hz); 8.79 (ÍH; s); 9.94 (ÍH; s). Ejemplo 183 4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N-pirimidin-4-ilpiperazin-l- carboxamida Una solución de pirimidin-4-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (200 mg; 0.739 mmoles), 1- ( 3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (182 mg; 0.739 mmoles), diisopropiletilamina (0.258 ml; 1.48 mmoles) y dimetiisulfóxido (3 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado. Este se recristalizó de un solvente mixto de tetrahidrofurano y acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (110 mg; 40.7%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.65 - 3.70 (8H; m) ; 7.47 - 7.49 (3H; m) ; 7.79 - 7.81 (ÍH; m) ; 8.10 - 8.14 (2H; m) ; 8.52 (ÍH; d; J = 6.0 Hz); 8.78 (ÍH; s) ; 9.99 (ÍH; s) . Ejemplo 184 N- (l-acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -4- (4-fenil-l , 3-tiazol- 2-il)piperazin-l-carboxamida (1) (l-acetil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) carbaraato de 2, 2 , 2-tricloroetilo A una solución de l-acetilindolin-5-amina (1.00 g; 5.67 rnmoles) y piridina (1.38 ml; 17.0 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (20 ml) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (1.17 ml; 8.51 raraoles) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 2 horas con enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo y el producto deseado (1.66 g; 83.4%) como sólido se recolectó por filtración. XH-RMN (CDCI3) d; 2.22 (3H; s) ; 3.21 (2H; t; J = 8.4 Hz); 4.07 (2H; t; J = 8.4 Hz); 4.82 (2H; s); 6.86 (ÍH; br s); 7.01 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 7.50 (ÍH; br s); 8.15 (ÍH; d; J = 8.4Hz) . (2) N- (l-acetil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -4- (4-fenil-l,3-tiazol-2-il) piperazin-1-carboxamida Una solución de ( l-acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il)carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (200 mg; 0.569 mmoles), 1- ( -fenil-1 , 3-tiazol-2-il) piperazina (140 mg; 0.569 mmoles), diisopropiletilamina (0.198 ral; 1.14 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml ) se agitó a 70°C durante 48 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado. Este se recristalizó de un solvente mixto de tetrahidrofurano, acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (92.0 mg; 36.1%) como un sólido . XH-RMN (CDC13) d; 2.13 (3H; s); 3.10 (2H; t; J = 8.7 Hz); 3.51 (4H; br s ) ; 3.62 (4H; br s); 4.06 (2H; t; J = 8.7 Hz); 7.14 - 7.17 (ÍH; ra) ; 7.29 - 7.39 (5H; ra) ; 7.86 - 7.92 (3H; m) , 8.59 (ÍH, s) .
Ejemplo 185 N- (l-acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -4- (3-f enil-1 , 2 , 4- tiadiazol-2-il)piperazin-5-carboxamida Una solución de ( l-acetil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il)carbamato de 2 , 2, 2-tricloroetilo (200 rag; 0.569 mmoles) , 1- (3-fenil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (140 mg; 0.569 mmoles), diisopropiletilamina (0.198 ml ; 1.14 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml) se agitó a 70°C durante 48 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado. Este se recristalizó de un solvente mixto de tetrahidrofurano, acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (110.0 mg; 43.1%) como un sólido . XH-RMN (CDC13) d: 2.13 (3H; s) ; 3.10 (2H; t; J = 9.0 Hz) ; 3.63 (8H; br s); 4.06 (2H; t; J = 9.0 Hz) ; 7.14 - 7.16 (ÍH; m) ; 7.40 (ÍH; s) ; 7.47 - 7.49 (4H; m) ; 7.90 (ÍH; d; J = 8.7 Hz) ; 8.10 - 8.14 (2H; m) ; 8.62 (ÍH; s) . Ejemplo 186 4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2-il) -N- [6- (trifluorometil) piridin-3- il]piperazin-l-carboxamida (1) [ 6- (trifluorometil) piridin-3-il] carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo A una solución de 6- (trifluorometil) piridin-3-amina (1.00 g; 6.15 mmoles) y piridina (1.50 ml ; 18.5 mmoles) en N, N-dimetilacetamida (20 ml ) se agregó cloroformiato de 2,2,2- tricloroetilo (1.17 ml, 8.51 mmoles) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora con enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se vació en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo y el producto deseado (1.83 g; 88.0%) como sólido se recolectó por filtración. XH-RMN (CDC13) d; 4.86 (2H; s); 7.19 (ÍH; br s ) ; 7.68 - 7.87 (2H; m) ; 8.71 (ÍH; br s). (2) 4-(4-fenil-l,3-tiazol-2-il)-N-[6- ( trifluorometil )piridin-3-il] piperazin-1-carboxamida Una solución de ( 6- (trifluorometil ) piridin-3-il]carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (200 mg, 0.593 mmoles), 1- ( -fenil-1 , 3-tiazol-2-il) piperazina (145 mg; 0.593 mmoles), diisopropiletilamina (0.207 ml; 1.19 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml ) se agitó a 70°C por 48 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado. Éste se recristalizó de un solvente mixto de tetrahidrofurano, acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (110 mg; 42.8%) como un sólido . XH-RMN (CDC13) d; 3.55 - 3.57 (4H; m) ; 3.67 - 3.69 (4H; m) ; 7.29 - 7.42 (4H; m) ; 7.80 (ÍH; d; J = 9.0 Hz); 7.86-7.89 (2H; m) ; 8.15-8.19 (ÍH; m) ; 8.83 (ÍH; d; J = 2.7 Hz); 9.29 (ÍH, s) . Ejemplo 187 4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N- [6- (trifluorometil) piridin-3-il]piperazin-l-carboxamida Una solución de (6- (trifluorometil) piridin-3-il] carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (200 mg; 0.593 mmoles), 1- ( 3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (146 mg; 0.593 mmoles), diisopropiletilamina (0.207 ml ; 1.19 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml) se agitó a 70°C por 48 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado. Éste se recristalizó de un solvente mixto de tetrahidrofurano, acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (110 mg; 42.8%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.56 - 3.57 (4H; m) ; 3.67 - 3.69 (4H; m) ; 7.27 - 7.42 (3H; m) ; 7.80 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 7.86 - 7.89 (2H; m) ; 8.15 - 8.19 (ÍH; m) ; 8.83 (ÍH; d; J = 2.4 Hz) ; 9.29 (ÍH; s) . Las fórmulas estructurales de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 140 a 187 se ilustran en la Tabla Tabla 8 Ejemplo 188 N-l , 2-Bencisoxazol-3-il-4- (4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il) piperidin- 1-carboxamida (1) 4- (4-fenil-l, 3-tia zol-2-il ) piperidin- 1-carboxilato de ter-butilo Una mezcla de 4- (aminocarbonotioil) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (1.00 g; 7.24 mmoles), 2-bromoacetofenona (1.58 g; 7.96 ramoles), carbonato de potasio (1.00 g; 7.24 mmoles) y N, N-dimetilformamida (30 ml) se agitó durante 1.5 horas a 110°C. La mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto deseado (1.38 g; 55.2%) como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 1.46 (9H; s) ; 1.69 - 1.86 (2H; m) 2.13 - 2.18 (2H; m) ; 2.88 - 2.96 (2H; m) ; 3.17 - 3.27 (ÍH m) ; 4.19 (2H; br s) ; 7.29 - 7.51 (4H; m) ; 7.86 - 7.89 (2H m) . (2) Diclorhidrato de 4- (4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il) piperidina Una solución de 4- (4-fenil-1, 3-tiazol-2-il ) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo ( 1.35 g; 3.92 mmoles) , 2N ácido clorhídrico en metanol (100 ml) y acetato de etilo (10 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con una mezcla de metanol y éter para obtener el producto deseado (1.08 g; 98.2%) corao un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 1.91 - 2.07 (2H; ra) ; 2.23 - 2.27 (2H; m) ; 2.99 - 3.11 (2H; m) ; 3.33 - 3.46 (3H; m) ; 6.50 (ÍH; br s); 7.32 - 7.47 (3H; m) ; 7.94 - 7.97 (2H; m) ; 8.05 (ÍH; s); 9.08 (ÍH; br s); 9.30 (ÍH; br s). (3) 4- (4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperidina A diclorhidrato de 4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2-il) piperidina (530 mg; 1.88 mmoles) se agregó una solución acuosa ÍN hidróxido de sodio (10 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (50 ml) . El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente fue destilado bajo presión reducida obtener el producto deseado (461 mg; 100%) como un aceite . XH-RMN (CDC13) d; 1.70 - 1.83 (2H; m) ; 2.14 - 2.19 (2H; m) ; 2.74 - 2.83 (2H; m) ; 3.15 - 3.24 (3H; m) ; 7.28 -7.44 (4H; m) ; 7.86 - 7.90 (2H; m) . (4) N-l,2-Bencisoxazol-3-il-4- (4-fenil-l, 3-tiazol- 2-il) piperidin-1-carboxamida Una solución de 1, 2-bencisoxazol-3-ilimidodicarbonato de bis (de 2 , 2 , 2-tricloroetilo) (277 rag; 0.537 mmoles), 4- (4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperidina (280 mg; 1.15 mmoles) y diisopropiletilamina (0.0998 ml; 0.573 mmoles) en dimetiisulfóxido (3 ml ) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con solvente mixto de hexano y acetato de etilo para obtener el producto deseado (110 mg; 47.4%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.71 - 1.82 (2H; m) ; 2.14 - 2.18 (2H; m) ; 3.09 - 3.16 (2H; m) ; 3.34 - 3.38 (ÍH; ra) ; 4.24 -4.29 (2H; m) ; 7.29 - 7.36 (2H; m) ; 7.42 - 7.47 (2H; m) ; 7.58 - 7.65 (2H; m) ; 7.84 (ÍH; d; J = 7.8 Hz); 7.95 - 7.98 (2H; m) ; 8.02 (ÍH; s) ; 7.94 (ÍH; s) . Ejemplo 189 4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2-il) -N-piridin-3-ilpiperidin-l- carboxamida Una solución de piridin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (187 mg; 0.696 mmoles); 4- ( -fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperidina (170 mg; 0.696 mmoles), diisopropiletilamina (0.121 ml; 0.696 mmoles) y dimetiisulfóxido (3 ml ) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con una mezcla de solventes de hexano y acetato de etilo para obtener el producto deseado (84.0 mg; 33.1%) como un sólido. 2H-RMN (CDCI3) d: 1.68 - 1.76 (2H; m) ; 2.12 - 2.16 (2H; ra) ; 3.00 - 3.08 (2H; m) ; 3.30 - 3.08 (ÍH; m) ; 4.21 - 4.26(2H; m) ; 7.24 - 7.46 (4H; m) ; 7.88 - 7.97 (3H; m) ; 8.01 (ÍH; s); 8.13 - 8.16 (ÍH; m) ; 8.64 - 8.65 (ÍH; m) ; 8.76 (ÍH; s) . Ejemplo 190 N- (3 , 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2- il) piperidin-1-carboxamida Una solución de (3, 4-dimetilisoxazol-5-il ) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (200 mg; 1.02 mmoles), 4- ( 4-fenil-1, 3-tiazol-2-il ) piperidina (250 mg; 1.02 mmoles) y diisopropiletilamina (0.357 ml; 2.05 mmoles) en dimetiisulfóxido (4 ml ) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado como un sólido. Esto se recristalizó con una mezcla de solventes de tetrahidrofurano, acetato de etilo y hexano para obtener el producto deseado (201 mg; 51.5%) como un sólido, p.f. 156-157°C. XH-RMN (CDC13) d; 1.62-1.76 (5H; m) ; 2.10-2.13 (5H; m) ; 3.00 - 3.08 (2H; m) ; 3.30 - 3.37 (ÍH; m) ; 4.12- 4.17 (2H; m) ; 7.31 - 7.46 (3H; m) ; 7.94 - 8.00 (3H; m) ; 9.17 (ÍH; s). Las fórmulas estructurales de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 188 a 190 se muestran en la Tabla Tabla 9 Ejemplo 191 4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N-lH-tetrazol-5-ilpiperazin- 1-carboxamida (1) lH-tetrazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de lH-tetrazol-5-amina (1.00 g; 11.8 mmoles) y piridina (1.15 ml ; 14.1 mmoles) en tetrahidrofurano (39 ml) se agregó cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (1.95 ml; 14.1 mmoles) con un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. Al residuo se agregó hexano y el sólido se recolectó por filtración para obtener el producto deseado (1.29 g; 42.1%) . XH-RMN (CDCl3+DMSO-d6) d; 4.93 (2H; s); 2.22 (3H; s); 5.91 (ÍH; br s); 12.13 (ÍH; br s). (2) 4- (3-fenil-l,2, 4-tiadiazol-5-il) -N-lH-tetrazol- 5-iIpiperazin-l-carboxamida Una mezcla de lH-tetrazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (190 mg; 0.731 mmoles), 1- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.141 ml ; 0.812 mraoles) en dimetiisulfóxido (3 ml) se agitó a 70°C durante 3 horas. Se vació agua en la mezcla de reacción y los cristales fueron recolectados por filtración. Éstos fueron recristalizados con hexano y tetrahidrofurano para obtener el producto deseado (72.9 mg; 27.9%) como un sólido. XH-RMN (CDCl3+DMSO-d6) d; 3.67 - 3.69 (4H; m) ; 3.76 - 3.83 (4H; m) ; 7.41 - 7.44 (3H; m) ; 8.13 - 8.17 (2H; m) ; 10.97 (ÍH; br s) . Ejemplo 192 N- (5-Metilisoxazol-3-il) -4- (3-fenil-1 , 2 , -tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida (1) 5-metilisoxazol-3-il) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de 5-metilisoxazol-3-amina (1.00 g; 10.2 mmoles) y piridina (0.998 ml; 12.2 mmoles) en tetrahidrofurano (34 ml ) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (1.69 ml ; 12.2 mmoles) con baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El hexano fue vertido al residuo y un sólido se recolectó por filtración para obtener el producto deseado (2.55 g; 91.4%) . XH-RMN (CDC13) d: 2.41 (3H; s); 4.84 (2H; s); 6.55 (ÍH; br s) ; 8.52 (ÍH; br s) . (2) N- (5-Metilisoxazol-3-il) -4- (3-feni1-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una mezcla de ( 5-metilisoxazol-3-il) carbamato (200 mg; 0.731 mmoles), 1- ( 3-fenil-1, 2 , -tiadiazol-5-il) de 2,2,2-tricloroetilo piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.141 ml; 0.812 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 horas. Se vació agua en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó utilizando hexano y tetrahidrofurano para obtener de ésta manera consiguientemente el producto deseado (119 mg; 44.0%) como un sólido.
XH-RMN (CDCl3+DMSO-d6) d; 2.37 (3H; s) ; 3.63 - 3.65 (4H; m) ; 3.73 - 3.77 (4H; m) ; 6.51 (ÍH; s) ; 7.41 - 7.44 (3H; m) ; 8.14 - 8.17 (2H; m) ; 9.72 (ÍH; s) . Ejemplo 193 4- (3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il) -N-l .3, 4-tiadiazol-2- ilpiperazin-1-carboxamida (1) 1 , 3, -tiadiazol-2-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de 1, 3, -tiadiazol-2-amina (1.00 g; 9.89 mmoles) y piridina (0.968 ml ; 11.9 mmoles) en tetrahidrofurano (33 ml ) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (1.64 ml; 11.9 mmoles) con baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El hexano se vació al residuo y un sólido se recolectó por filtración para obtener el producto deseado (2.16 g; 79.1%) . XH-RMN (CDC13) d: 4.97 (ÍH; s) ; 8.85 (ÍH; s); 12.19 (ÍH; br s) . (2) 4- (3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il) -N-l.3, 4-tiadiazol-2 -i Ipiperaz in-1 -carboxamida Una mezcla de 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilcarbamato de 2, 2,2-tricloroetilo (247 mg; 0.893 mmoles), 1- (3-fenil-1 , 2 , 4- tiadiazol-5-il ) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.156 ml; 0.893 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.7 ml) se agitó a 70°C durante 18 horas. Se vació agua en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con hexano y tetrahidrofurano para obtener el producto deseado (161 mg; 53.2%) como un sólido. XH-RMN (CDCl3+DMSO-d6) d; 3.57 - 3.60 (4H; m) ; 3.75 - 3.78 (4H; m) ; 7.31 - 7.38 (3H; m) ; 8.05 - 8.10 (2H; m) ; 8.64 (ÍH; s) ; 11.94 (ÍH; br s) . Ejemplo 194 N- (l-metil-lH-pirazol-5-il) -4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida (1) ( l-metil-lH-pirazol-5-il ) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de l-metil-lH-pirazol-5-amina (1.00 g; 10.3 mmoles) y piridina (1.01 ml; 12.4 mmoles) en tetrahidrofurano (34 ml) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (1.71 ml; 12.4 mmoles) con un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Fue agregada agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto deseado (1.43 g; 50.8%) como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 3.78 (3H; s); 4.83 (2H; s); 6.21 (ÍH; br s); 7.15 (ÍH; br s); 7.43 - 7.44 (ÍH; m) . (2) N- (l-metil-lH-pirazol-5-il) -4- (3-fenil- 1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina-1-carboxaraida Una raezcla de ( l-metil-lH-pirazol-5-il ) carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo (243 mg; 0.893 mmoles), 1- ( 3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.156 ml; 0.893 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 15 horas. Se vació agua en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con hexano y acetato de etilo para obtener el producto deseado (140 mg; 46.8%) como un sólido. XH-RMN (CDCl3+DMSO-d6) d; 3.58 - 3.67 (8H; m) ; 5.97 - 5.98 (ÍH; m) ; 7.27 - 7.28 (ÍH; m) ; 7.32 - 7.35 (3H; m) ; 8.06 - 8 ,10 (2H; m) ; 8.45 (ÍH; s).
Ejemplo 195 4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -N-lH-pirazol-3-ilpiperazin- 1-carboxamida (1) lH-pirazol-5-ilimidodicarbonato de Bis (de 2, 2, 2-tricloroetilo) . A una solución de lH-pirazol-5-amina (1.00 g; 12.0 mmoles) y piridina (1.18 ml; 14.4 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml ) se agregó cloroformiato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (2.00 ml ; 14.4 mmoles) con un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. Fue vertido hexano al residuo y un sólido se recolectó por filtración para obtener el producto deseado (1.25 g; 23.9%) . XH-RMN (CDC13) d; 4.84 (2H; s); 5.04 (2H; s); 6.92 -6.93 (ÍH; m) ; 7.80 (ÍH; br s); 8.11 (ÍH; d; J = 4.5 Hz). (2) 4- (3-fenil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il) -N-lH-pirazol-3-ilpiperazin-l-carboxamida Una mezcla de lH-pirazol-5-ilimidodicarbonato de bis (de 2 , 2 , 2-tricloroetilo) (264 mg; 0.609 mmoles) , l-(3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (300 mg; 1.22 mmoles) y diisopropiletilamina (0.106 ml; 0.609 mmoles) en dimetiisulfóxido (4.0 ml ) se agitó a 70°C durante 8 horas. Se vació agua en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia liquida de alto rendimiento (columna de HPLC YMC, Solución A: solución 0.1% ácido trifluoroacético en acetonitrilo, Solución B: solución 0.1% ácido trifluoroacético en agua, eluido con 10% solución A a 100% de solución A) y se agregó al mismo una solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con hexano y tetrahidrofurano para obtener el producto deseado (22.7 mg; 10.5%) corao un sólido. XH-RMN (CDCl3+DMSO-d6) d; 3.64 (4H; br s); 3.71 (4H; br s); 6.39 (ÍH; br s); 7.42 (4H; br s); 8.15 (2H; br s); 9.15 (ÍH; br s) ; 12.00 (ÍH; s) . Ejemplo 196 (1) lH-l,2,4-triazol-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de 1H-1 , 2 , -triazol-3-amina (1.00 g; 11.9 mmoles) y piridina (1.16 ml; 14.3 mmoles,) en tetrahidrofurano (40 ml ) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (1.97 ml ; 14.3 mmoles) con baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para obtener el producto deseado (1.38 g; 44.5%) . XH-RMN (CDCl3+DMSO-d6) d; 4.93 (2H; s ) ; 7.08 (2H; br s) ; 7.37 (ÍH; s) . (2) 4- (3-fenil-l,2, 4-tiadiazol-5-il) -N-1H-1,2,4-triazol-3-iIpiperazin-1-carboxamida . Una mezcla de 1H-1 , 2 , -triazol-3-ilcarbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (265 mg; 0.609 mraoles), 1- ( 3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (300 mg; 1.22 mmoles) y diisopropiletilamina (0.106 ml; 1.22 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ral) se agitó a 70°C durante 8 horas. Se vació agua en la mezcla de reacción y los cristales formados fueron recolectados por filtración. Los mismos fueron recristalizados por recristalización con hexano y tetrahidrofurano para obtener el producto deseado (61.8 mg; 28.5%) como un sólido. XH-RMN (CDCl3+DMSO-d6) d; 3.65 - 3.68 (4H; m) ; 3.79 - 3.82 (4H; m) ; 7.41 - 7.43 (3H; m) ; 7.62 (ÍH; s); 8.15 -8.18 (2H; m) ; 10.49 (ÍH; br s); 12.59 (ÍH; br s).
Ejemplo 197 N- [6- (Acetilamino) piridin-3-il] -4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2- il)perazin-l-carboxamida A una mezcla de [ 6- (acetilamino) piridin-3-il]carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (293 mg; 0.897 mmoles), 1- (4-fenil-1, 3-tiadiazol-2-il) piperazina (200 mg, 0.815 mmoles) y diisopropiletilamina (0.156 ml; 0.897 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.7 ml ) se agitó a 70°C durante 15 horas.
Se vació agua en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó con hexano y tetrahidrofurano para el producto deseado (47.3 mg; 13.7%) como un sólido. XH-RMN (CDCl3+DMSO-d6) d: 2.13 (3H; m) ; 3.59 - 3.61 (4H; m) ; 3.70 - 3.72 (4H; m) ; 6.96 (ÍH; s); 7.28 (ÍH; d; J = 7.2 Hz); 7.34 - 7.39 (2H; m) ; 7.78 - 7.86 (3H; m) ; 8.03 (ÍH; d; J = 9.0 Hz); 8.44 - 8.45 (ÍH; m) ; 8.61 (ÍH; s); 10.07 (ÍH; s) . Ejemplo 198 N- (3,4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2- il) perazin-1-carboxamida Una mezcla de (3, -dimetilisoxazol-5-il) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (258 mg; 0.897 mraoles), l-(4-fenil- 1, 3-tiadiazol-2-il) piperazina (200 mg; 0.815 mmoles) y diisopropiletilamina (0.156 ml; 0.897 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.7 ml) se agitó a 70°C durante 3 horas. Se vació agua en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) y se recristalizó con hexano y tetrahidrofurano para obtener el producto deseado (43.1 mg; 13.8%) como un sólido . XH-RMN (CDC13) d; 1.89 (3H; s); 2.21 (3H; s); 3.66 (8H; s); 6.63 (ÍH; br s); 6.83 (ÍH; s); 7.29 - 7.31 (ÍH; m) ; 7.36 - 7.41 (2H; m) ; 7.82 - 7.84 (2H; m) . Ejemplo 199 N- (6-Cloropiridin-3-il) -4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida (1) ( 6-cloropiridin-3-il ) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de 6-cloropiridin-3-amina (1.00 g; 7.78 mmoles) y piridina (0.761 ml ; 9.33 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (1.29 ml ; 9.33 mmoles) con baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. Fue vertido hexano al residuo y un sólido se recolectó por filtración para obtener el producto deseado (2.17 g; 92.0%) . XH-RMN (CDC13) d; 4.84 (2H; s); 7.13 (ÍH; br s); 7.33 (ÍH; d; J = 8.4 Hz ) ; 7.98 - 8.02 (ÍH; m) ; 8.38 (ÍH; d; J = 4.2 Hz) . (2) N- (6-Cloropiridin-3-il) -4- (3-fenil-1, 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazin-1-carboxamida Una mezcla de ( 6-cloropiridin-3-il) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (272 mg; 0.893 mmoles), 1- (3-fenil-1, 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.156 ml ; 0.893 mraoles) en dimetiisulfóxido (2.7 ml) se agitó a 70°C durante 15 horas. Se vació agua en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con hexano y tetrahidrofurano para obtener el producto deseado (165 mg; 50.7%) como un sólido. XH-RMN (CDCl3+DMSO-d6) d; 3.67 (8H; br s); 7.41 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 7.47 - 7.49 (3H; m) ; 7.95 - 7.99 (ÍH; m) ; 8.11-8.14 (2H; m) ; 8.51 (ÍH; d; J = 2.7 Hz); 9.05 (ÍH; s).
Ejemplo 200 N- (3-metil-l , 2 , -tiadiazol-5-il) -4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol- 5-il)piperazin-l-carboxamida (1) (3-metil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il) carbamato de 2 , 2, 2-tricloroetilo A una solución de 3-metil-l , 2 , 4-tiadiazol-5-amina (1.00 g; 8.68 mmoles) y piridina (0.850 ml; 10.4 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml ) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (1.44 ml ; 10.4 mmoles) con un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Fue agregada agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. Fue vertido hexano al residuo y un sólido se recolectó por filtración para obtener el producto deseado (1.84 g; 72.8%). XH-RMN (CDC13) d; 2.66 (3H; s); 4.99 (2H; s ) ; 11.92 (ÍH; br s) . (2) N- (3-metil-l, 2, -tiadiazol-5-il) -4- ( 3-feni 1-l,2,4-tiadiazol-5-il) pipera zin-1-carboxamida Una mezcla de (3-metil-l , 2 , -tiadiazol-5-il)carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (260 mg; 0.893 mmoles), 1- ( 3-fenil-1, 2 , -tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.156 ml ; 0.893 mraoles) en dimetiisulfóxido (2.7 ml) se agitó a 70°C durante 15 horas.
Se vació agua en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) y se recristalizó con hexano y acetato de etilo para obtener el producto deseado (116 mg; 36.8%) como un sólido . XH-RMN (CDCl3+DMSO-d6) d; 2.45 (3H; s); 3.68 - 3.69 (4H; m) ; 3.81 - 3.85 (4H; m) ; 7.41 - 7.43 (3H; m) ; 8.13 -8.17 (2H; m) ; 11.80 (ÍH; br s) . Ejemplo 201 N- (3-Metilisotiazol-5-il) -4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5- il) piperazin-1-carboxamida (1) (3-metilisotiazol-5-il) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de 3-metilisotiazol-5-amina (1.00 g; 6.64 mmoles) y piridina (1.30 ml; 7.97 mmoles) en tetrahidrofurano (22 ml) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (1.10 ml ; 7.97 mmoles) con un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se vació agua en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto deseado (767 mg; 39.9%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.41 (3H; s); 4.87 (2H; s); 6.59 (ÍH; s) ; 8.45 (ÍH; br s) . (2) N-(3-Metilisotiazol-5-il) -4- (3-fenil-1 , 2, -tiadiazol-5-il) pipera zin-1 -carboxamida Una mezcla de ( 3-metilisotiazol-5-il) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (259 mg; 0.893 mmoles), 1- ( 3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (200 mg, 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.156 ral; 0.893 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.7 ml) se agitó a 70°C durante 20 horas.
Se vació agua en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 3:7) y recristalizado con hexano y tetrahidrofurano para obtener el producto deseado (92.7 mg; 29.5%) como un sólido. XH-RMN (CDCl3+DMSO-d6) d; 2.35 (3H; s) ; 3.68 - 3.69 (4H; m) ; 3.77 - 3.80 (4H; m) ; 6.61 (ÍH; s); 7.41 - 7.43 (3H; m) ; 8.14 - 8.17 (2H; m) ; 10.41 (ÍH; s) .
Ejemplo 202 Clorhidrato de 4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2-il) -N-piridin-3- del ilpiperazin-1-carboxamida A una solución de 4- (4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) -N-piridin-3-ilpiperazin-l-carboxamida (1.00 g; 2.74 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) fue agregada una solución 4N ácido clorhídrico en acetato de etilo (20 ml ) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con éter dietilico y metanol para obtener el producto deseado (1.09 g; 99.0%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.56 - 3.59 (4H; m) ; 3.75 - 3.78 (4H; m) ; 7.26 - 7.42 (3H; m) ; 7.85 - 7.88 (2H; m) ; 7.97 (ÍH; dd; J = 5.4; 8.7 Hz); 8.51 (ÍH; d; J = 5.4 Hz); 8.70 - 8.74 (ÍH; m) ; 9.19 - 9.20 (ÍH; m) ; 1.0,24 (ÍH; s). Ejemplo 203 N- (6-Cianopiridin-3-il) -4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida (1) ( 6-cianopiridin-3-il ) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de 5-cianopiridin-2-carbonitrilo (1.00 g; 8.39 mmoles) y piridina (0.821 ral; 10.1 mmoles) en tetrahidrofurano (28 ml ) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (1.39 ml; 10.1 mmoles) con un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. Al residuo se agregó hexano y un sólido se recolectó por filtración para obtener el producto deseado (2.27 g; 92.0%) . XH-RMN (CDC13) d; 4.86 (2H; s); 7.36 (ÍH; br s); 7.70 - 7.73 (ÍH; m) ; 8.20 - 8.23 (ÍH; m) ; 8.63 - 8.65 (ÍH; m) . (2) N- (6-Cianopiridin-3-il) -4- (3-fenil-1 , 2, 4-tiadiazol-5-il) pipera zin-1 -carboxamida Una mezcla de ( 6-cianopiridin-3-il) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (263 mg; 0.893 mmoles), 1- ( 3-fenil-1 , 2 , -tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.156 ml ; 0.893 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.7 ml) se agitó a 70°C durante 3 horas. Se vació agua en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 3:7) y se recristalizó con hexano y tetrahidrofurano para obtener el producto deseado (26.1 mg; 8.2%) como un sólido . XH-RMN (CDCl3+DMSO-d6) d; 3.69 - 3.70 (4H; m) ; 3.77 - 3.81 (4H; m) ; 7.42 - 7.44 (3H; m) ; 7.65 (ÍH; d; J = 8.7 Hz) ; 8.15 - 8.22 (3H; m) ; 8.82 (ÍH; d; J = 2.7 Hz) ; 9.25 (ÍH; s) Ejemplo 204 N-(6-Cloroimidazo[l,2-b]piridazin-2-il) -4- (3-fenil-l ,2 , - tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida ( 1 ) ( 6-cloroimidazo [l,2-b]piridazin-2-il) carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo A una solución de 6-cloroimidazo [ 1, 2-b] piridazin-2-amina (561 g; 3.3 mmoles) en dimetilacetamida (11 ml ) se agregó cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (0.506 ml; 3.66 mmoles) con un baño de hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua en la solución de reacción, y el sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con agua para dar 724 mg (63.3%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 4.96 (2H; s) ; 7.23 (ÍH; d; J = 9.3 Hz); 7.97 (ÍH; d; J = 9.3 Hz); 8.11 (ÍH; br s); 11.07 (ÍH; br s) . (2) N- (6-Cloroimidazo[l,2-b]piridazin-2-il) -4- (3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il) pipera zin-1 -carboxamida Una mezcla de de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (6-cloroiraidazo [ 1, 2b] piridazin-2-il) carbamato (700 mg; 2.04 mmoles), 1- ( 3-fenil-1, 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (456 mg; 1.85 mmoles) y diisopropiletilamina (0.355 ml; 2.04 mmoles) en dimetiisulfóxido (6.2 ml) se agitó a 70°C durante 1 dia. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El hexano se agregó al residuo, y el sólido precipitado se separó por filtración, que se recristalizó con una mezcla de solventes de hexano y tetrahidrofurano para dar 380 mg (42.3%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.45 (3H; s); 3.68 - 3.69 (4H; m) ; 3.81 - 3.85 (4H; m) ; 7.41 - 7.43 (3H; m) ; 8.13 - 8.17 (2H; m) ; 11.80 (ÍH; br s) . Ejemplo 205 N- [6- (Aminocarbonil) piridin-3-il] -4- (3-fenil-1 ,2 , 4-tiadiazol- 5-il)piperazin-l-carboxamida A una solución de N- ( 6-cianopiridin-3-il) -4- ( 3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida (100 mg; 0.255 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano (1:4) (15 ml ) fue agregada una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio (2.56 ml; 2.55 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 dias. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre el sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó con una mezcla de solventes de hexano y tetrahidrofurano para dar 12.8 mg (12.2%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCl3+ DMSO-d6) d: 3.69 - 3.70 (4H; m) ; 3.76 - 3.78 (4H; m) ; 7.22 (ÍH; br s); 7.42 - 7.44 (3H; m) ; 7.74 (ÍH; br s) ; 7.96 - 7.99 (ÍH; m) ; 8.05 - 8.09 (ÍH; m) ; 8.14 -8.17 (2H; ra) ; 8.73 (ÍH; d; J = 2.4 Hz) ; 9.10 (ÍH; s) . Ejemplo 206 N- (3,4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- [3- (2-tienil) -1 ,2 , 4-tiadiazol- 5-il]piperazin-l-carboxamida Una raezcla de ( 3, -dimetilisoxazol-5-il) carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo (251 mg; 0.872 mmoles), l-[3(2-tienil) -1, 2, 4-tiadiazol-5-il] piperazina (200 mg; 0.793 mraoles) y diisopropiletilamina (0.152 ml ; 0.872 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C durante 3.5 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) y se recristalizó con una mezcla de solventes de hexano y tetrahidrofurano para dar 106 mg (31.1%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 1.89 (3H; s) ; 2.21 (3H; s); 3.69 (8H; s); 6.70 (ÍH; br s); 7.09 (ÍH; dd; J = 3.6; 4.8 Hz); 7.39 (ÍH; dd; J = 1.2; 4.8 Hz); 7.74 (ÍH; dd; J =1.2; 3.6 Hz) . Ejemplo 207 N-Imidazo[l,2-b]piridazin-6-il-4- (3-fenil-l,2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida (1) Imidazo[l,2-b] piridazin- 6-amina Una solución de 6-cloroimidazo [ 1, 2-b] piridazina (5.00 g; 32.6 mmoles) en solución acuosa al 25% de amonio (50 ml) se agitó en un tubo sellado a 180°C durante 8 horas, y el solvente de reacción se destiló bajo presión reducida. El sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con agua para dar 2.94 g (67.3%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 6.30 (2H; br s); 6.61 (ÍH; d; J = 9.6 Hz); 7.38 (ÍH; s); 7.69 - 7.74 (2H; m) . (2) imidazo [ 1, 2-b] piridazin-6-ilimidodicarbonato de bis(de 2, 2, 2-tricloroetilo) A una solución de imidazo [ 1, 2-b] piridazin-6-amina (1.00 g; 7.45 mmoles) y 4-dimetilarainopiridina (2.73 g; 22.4 mmoles) en tetrahidrofurano (75 ml) se agregó cloroformiato de 2, 2, 2-tricloroetilo (3.09 ml ; 22.4 mmoles) con un baño de hielo, y la mezcla se agitó a 60°C durante 15 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El hexano se agregó al residuo, y la mezcla fue filtrada para dar 1.92 g (53.1%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 4.84 (2H, s), 4.87 (2H, s), 7.73-7.74 (ÍH, m) , 7.79 - 7.80 (ÍH, m) , 7.89 - 7.98 (2H, m) . (3) N-Imidazo [l,2-b]piridazin-6-il-4-(3-fenil-1, 2, -tiadiazol-5-il) piperazina -1-carboxamida Una mezcla de imidazo [ 1, .2-b] piridazin-6-ilimidodicarbonato de bis (de 2 , 2 , 2-tricloroetilo) (295 mg; 0.609 mmoles), 1- ( 3-fenil-1, 2 , -tiadiazol-5-il ) piperazina (300 mg; 1.22 mmoles) y diisopropiletilamina (0.106 ml; 0.609 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.0 ml ) se agitó a 70°C durante 4 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre el sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó con una mezcla de solventes de hexano y tetrahidrofurano para dar 212 mg (85.7%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.76 (8H; br s); 7.13 (ÍH; br s); 7.43 - 7.46 (3H; m) ; 7.68 - 7.69 (ÍH; s); 7.74 - 7.75 (ÍH; m) ; 7.84 - 7.94 (2H; m) ; 8.18 - 8.21 (2H; m) .
Ejemplo 208 N- (4-Bromo-l-metil-lH-pirazol-5-il) -4- (3-fenil-l ,2,4- tiadiazol-5-il)piperazin-1-carboxamida (1) (4-bromo-l-metil-lH-pirazol-5-il) carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo A una solución de 4-bromo-l-metil-lH-pirazol-5-amina (500 mg; 2.84 mmoles) y piridina (0.270 ml; 3.41 mmoles) en tetrahidrofurano (9.5 ml) se agregó cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (0.472 ml ; 3.41 mmoles) con un baño de hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre el sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) para dar 289 mg (28.9%) del producto deseado como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 3.82 (3H; s) ; 4.85 (2H; s) ; 6.56 (ÍH; br s) ; 7.47 (ÍH; s) . (2) N- (4-Bromo-l-metil-lH-pirazol-5-il) -4- (3-fenil- 1, 2, 4-tiadiazol-5-il) pipera zin-1 -carboxamida Una mezcla de (4-bromo-l-metil-lH-pirazol-5-il)carbamato de 2 , 2, 2-tricloroetilo (289 mg; 0.822 mmoles), 1- (3-fenil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (184 mg; 0.747 mmoles) y diisopropiletilamina (0.143 ml; 0.822 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C durante 15.5 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con una mezcla de solventes de hexano y tetrahidrofurano para dar 233 mg (69.7%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCl3+DMSO-d6) d: 3.69 - 3.71 (4H; m) ; 3.74 (3H; s); 3.75 - 3.79 (4H; m) ; 7.40 - 7.45 (4H; m) ; 8.16 -8.19 (2H; m) ; 8.57 (ÍH; s) . Ejemplo 209 N- (3-ter-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il) -4- (3-fenil-l ,2,4- tiadiazol-5-il)piperazin-1-carboxamida ( 1) (3-ter-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il) carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo A una solución de 3-ter-butil-l-metil-lH-pirazol-5-amina (500 g; 3.26 ramoles) y piridina (0.310 ml; 3.92 mmoles) en tetrahidrofurano (11 ml) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (0.542 ml; 3.92 mmoles) con baño de hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) para dar 925 mg (86.5%) del producto deseado como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 1.28 (9H; s); 3.72 (3H; s); 4.82 (2H; s); 6.08 (ÍH; s); 6.78 (ÍH; br s). (2) N- (3-ter-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il) -4- (3-feni1-1, 2, 4-tiadiazol-5-il ) piperazin-1-carboxamida Una mezcla de ( 3-ter-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il)carbaraato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (294 mg; 0.895 mraoles), 1- (3-fenil-1, 2 , -tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.156 ml ; 0.895 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.7 ml) se agitó a 70°C durante 15 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con una mezcla de solventes de hexano y tetrahidrofurano para dar 258 mg (74.8%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCl3+DMSO-d6) d; 1.28 (9H; s); 2.59 (3H; s); 3.69 (8H; s); 5.97 (ÍH; s ) ; 6.41 (ÍH; br s); 7.42 - 7.43 (3H; m) ; 8.18 - 8.19 (2H; m) . Ejemplo 210 N- (l-etil-lH-pirazol-5-il) -4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5- il) piperazin-1-carboxamida (1) ( l-etil-lH-pirazol-5-il) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de l-etil-lH-pirazol-5-amina (500 mg; 4.50 mmoles) y piridina (0.440 ml ; 5.40 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml ) se agregó cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (0.747 ml ; 5.40 ramoles) con un baño de hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1) para dar 646 mg (50.1%) del producto deseado como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 1.40 (3H; t; J = 7.2 Hz); 4.06 (2H; q; J = 7.2 Hz); 4.82 (2H; s); 6.20 - 6.21 (ÍH; m) ; 7.45 - 7.46 (ÍH; m) ; 7.52 (ÍH; br s). (2) N- (l-etil-lH-pirazol-5-il)-4- (3-fenil-1 , 2, -tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una mezcla de (3, 4-dimetilisoxazol-5-il) carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (256 mg; 0.893 mmoles), l-(3-fenil-1, 2, -tiadiazol-5-il)piperazina (200 mg; 0.812g) y diisopropiletilamina (0.156 ml; 0.893 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C durante 5 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre el sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó con una mezcla de solventes de hexano y tetrahidrofurano para dar 115 mg (36.8%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.44 (3H; t; J = 7.0 Hz) ; 3.66 (8H; br s) ; 4.02 (2H; q; J = 7.0 Hz) ; 6.08 (ÍH; br s) ; 6.39 (ÍH; br s); 7.42 - 7.47 (4H; m) ; 8.18 - 8.20 (2H; ra) . Ejemplo 211 N- (l,3-dimetil-lH-pirazol-5-il) -4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5- il)piperazin-l-carboxamida (1) ( 1, 3-dimetil-lH-pirazol-5-il) carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo A una solución de 1, 3-dimetil-lH-pirazol-5-amina (500 mg; 4.50 mmoles) en dimetilacetamida (15 ml) se agregó cloroformiato de 2, 2, 2-tricloroetilo (0.747 ml ; 5.40 mmoles) con baño de hielo, y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora.
Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre el sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para dar 526 mg (40.8%) del producto deseado como un aceite. XH-RMN (CDCI3) d; 2.22 (3H; s) ; 3.71 (3H; s) ; 4.82 (2H; s); 6.01 (ÍH; s); 7.14 (ÍH; br s) . (2) N- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-5-il) -4- (3-fenil-1,2, -tiadiazol-5-il) pipera zin-1-carboxamida Una mezcla de ( 1, 3-dimetil-lH-pirazol-5-il) carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (256 mg; 0.893 mmoles), 1- (3-fenil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (200 mg; 0.812 mmoles) y diisopropiletilamina (0.156 ml; 0.893 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.7 ml ) se agitó a 70°C durante 15 horas.
Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó con una mezcla de solventes de hexano y tetrahidrofurano para dar 146 mg (46.9%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.23 (3H; s); 3.65 - 3.66 (8H; m) ; 3.66 (3H; s) ; 5.88 (ÍH; s) ; 6.46 (ÍH; br s) ; 7.41 - 7.46 (3H; m) ; 8.16 - 8.21 (2H; m) . Ejemplo 212 N-Imidazo [1 ,2-b]piridazin-6-il-4- ( 4-fenil-1 , 3-tiazol-2- il) piperazin-1-carboxamida Una mezcla de imidazo [1, 2-b] piridazin-6-ilcarbaraato de 2,2,2-tricloroetilo (198 mg; 0.408 mmoles), l-(4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il) piperazina (200 mg; 0.815 mmoles) y diisopropiletilamina (0.076 ml; 0.408 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.7 ml) se agitó a 70°C durante 15 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con una mezcla de solventes de hexano y tetrahidrofurano para dar 110 mg (66.5%) del producto deseado como un sólido. JH-RMN (CDC13) d; 3.66 - 3.76 (8H; m) ; 6.84 (ÍH; s); 7.16 (ÍH; s); 7.27 - 7.42 (3H; m) ; 7.68 (ÍH; s); 7.74 (ÍH; s) ; 7.83 - 7.93 (4H; m) . Ejemplo 213 N- (3 , 4-dimetilisoxazol-5-il) -4- (5-metil-4-fenil-l , 3-tiazol-2- il)piperazin-l-carboxamida (1) Tiocianato de l-metil-2-oxo-2-feniletilo Una solución de 2-bromopropiofenona (7.14 ml; 46.9 mmoles) y tiocianato de potasio (4.56 g; 46.9 mmoles) en etanol (80 ml) se agitó a 80°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida dar 7.27 g (81.0%) del producto deseado corao un aceite. XH-RMN (CDCI3) d; 1.87 (3H; d; J = 7.2 Hz); 5.09 (ÍH; q; J = 7.2 Hz); 7.51 - 7.57 (2H; m) ; 7.64 - 7.70 (ÍH; m) ; 7 . 92 - 7 . 96 ( 2 H ; m ) . ( 2 ) 2-Bromo-5-metil-4 -f enil-1 , 3-tiazol Una solución de tiocianato de l-metil-2-oxo-2-feniletilo (1.00 g; 5.23 mmoles) en solución al 25% de bromuro de hidrógeno/ácido acético (10 ml ) se agitó a 130°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 9:1) para dar 971 mg (73.1%) del producto deseado como un aceite. XH-RMN (CDC13) d: 2.53 (3H; s); 7.35 - 7.45 (3H; m) ; 7.59 - 7.63 (2H; m) . (3) 4- ( 5-metil-4-feni 1-1, 3-tiazol-2-il)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo Una solución de 2-bromo-5-metil-4-fenil-1 , 3-tiazol (9.56 g; 37.6 mmoles), piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (14.8 g; 75.2 mmoles) y carbonato de potasio (5.20 g; 37.6 mmoles) en dimetilformamida (125 ml ) se agitó a 120°C durante 4 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 9:1) para dar 2.45g (18.1%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.48 (9H; s); 3.42 - 3.47 (4H; m) ; 3.52 - 3.57 (4H; m) ; 7.26 - 7.36 (ÍH; m) ; 7.36 - 7.41 (2H;m) ; 7.58 - 7.62 (2H;m) . ( 4 ) 1- ( 5-met il-4 -fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazina A una solución de N- (ter-butoxi) -4- ( 5-metil-4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazin-1-carboxamida (2.45 g; 6.82 mmoles) en acetato de etilo (200 ml) fue agregada una solución 4N ácido clorhídrico en acetato de etilo (40 ml ) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo fue disuelto en agua. La solución fue neutralizada con hidróxido de sodio ÍN, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 1.51 g (85.6%) del producto deseado como un sólido . XH-RMN (CDCI3) d; 2.41 (3H; s); 2.95 - 3.00 (4H; m) ; 3.41 - 3.46 (4H; m) ; 7.23 - 7.42 (3H; m) ; 7.59 - 7.64 (2H; ra) . (5) N- (3, 4-dimetilisoxazol-5-il) - A - (5-metil-4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) pipera zin-1 -carboxamida Una mezcla de ( 3, -dimetilisoxazol-5-il) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (244 mg; 0.848 mmoles), 1- (5-metil-4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazina (200 mg; 0.771 mmoles) y diisopropiletilamina (0.148 ml; 0.848 ramoles) en dimetiisulfóxido (2.6 ml) se agitó a 70°C durante 5 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con una mezcla de solventes de hexano y acetato de etilo para dar 186 mg (60.8%) del producto deseado como un sólido. JH-RMN (CDC13) d; 1.88 (3H; s); 2.20 (3H; s); 2.43 (3H; s); 3.52 - 3.56 (4H; m) ; 3.62 - 3.65 (4H; m) ; 6.79 (ÍH; br s); 7.27 - 7.33 (ÍH; m) ; 7.38 - 7.43 (2H; m) ; 7.59 - 7.62 (2H; m) . Ejemplo 214 4- (5-metil-4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il) -N-piridin-3-ilpiperazin- 1-carboxamida Una mezcla de piridin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (229 mg; 0.848 mmoles), 1- ( 5-metil-4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazina (200 mg; 0.771 mmoles) y diisopropiletilamina (0.148 ml; 0.848 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.6 ml) se agitó a 70°C durante 5 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y recristalizado con una mezcla de solventes de hexano y tetrahidrofurano para dar 68.4 mg (23.4%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 2.44 (3H; s); 3.54 - 3.58 (4H; m) ; 3.64 - 3.68 (4H; m) ; 6.77 (ÍH; s); 7.23 - 7.33 (2H; m) ; 7.38 - 7.43 (2H; ra) ; 7.58 - 7.62 (2H; m) ; 7.95 - 7.99 (ÍH; m) ; 8.28 - 8.30 (ÍH; m) ; 8.45 - 8.46 (ÍH; m) . Ejemplo 215 N- [6- (Acetilamino)piridin-3-il] -4- (5-metil-4-fenil-l , 3- tiazol-2-il) piperazin-1-carboxamida Una mezcla de [ 6- (acetilamino) piridin-3-il] carbamato de 2 , 2, 2-tricloroetilo (277 mg; 0.848 mmoles), 1- (5-metil-4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il) piperazina (200 mg; 0.771 mmoles) y diisopropiletilamina (0.148 ml; 0.848 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.6 ml) se agitó a 70°C durante 18 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó con una mezcla de solventes de hexano y tetrahidrofurano para dar 161 mg (47.8%) del producto deseado como un sólido.
XH-RMN (CDCl3 + DMSO-d6) d ; 2.18 (3H; s) ; 2.44 (3H; s) ; 3.50 - 3.53 (4H; m) ; 3.68 - 3.75 (4H; m) ; 7.26 - 7.32 (ÍH; m) ; 7.37 - 7.42 (2H; m) ; 7.60 - 7.62 (2H; m) ; 7.77 - 7.80 (ÍH; m) ; 8.07 - 8.10 (ÍH; ra) ; 8.31 (ÍH; br s) ; 8.46 -8.47 (ÍH; m) ; 9.36 (ÍH; br s) . Ejemplo 216 4- [4- (2-Fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3- ilpiperazin-1-carboxamida ( 1 ) 2 -Bromo- 1- (2-fluorofenil) etanona A una solución de 1- (2-fluorofenil) etanona (5.00 g; 36.2 ramoles) en éter dietilico (100 ml ) se agregó lentamente bromo (5.78 g; 36.2 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de la reacción se destiló bajo presión reducida para dar el producto deseado (5.89 g; 74.9%) como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 4.53 (2H; s); 7.14 - 7.21 (ÍH; m) ; 7.25 - 7.31 (ÍH; m) ; 7.55 - 7.60 (ÍH; m) ; 7.92 - 7.97 (ÍH; m) . (2) Tiocianato de 2- (2-fluorofenil ) -2-oxoetilo Una solución de 2-bromo-l- (2-fluorofenil ) etanona (5.00 g; 23.0 mmoles) y tiocianato de potasio (2.24 g; 23.0 mraoles) en etanol (50 ml) se agitó a 80°C durante 2 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se vació agua (60 ml ) en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida para dar el producto deseado (4.29 g; 95.5%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 4.65 - 4.66 (2H; m) ; 7.19 - 7.25 (ÍH; m) ; 7.29 - 7.35 (ÍH; m) ; 7.62 - 7.69 (ÍH; m) ; 7.96 -8.02 (ÍH; m) . (3) 2-Bromo-4- (2-fluorofenil) -1, 3-tiazol A una solución de tiocianato de 2- (2-fluorofenil) -2-oxoetilo (4.20 g; 21.5 raraoles) en ácido acético (40 ml) se agregó a una solución al 25% de bromuro ácido/ácido acético (40 ml ) , y la mezcla se agitó a 130°C durante 2 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 9:1) para dar el producto deseado (3.41 g; 61.4%) como un aceite. XH-RMN (CDCI3) d; 7.10 - 7.35 (3H; ra) ; 7.69 (ÍH; s); 8.14 - 8.19 (ÍH; m) . (4) 4- [4- (2 -fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución de 2-bromo-4- (4-fluorofenil) -1, 3-tiazol (3.41 g; 13.2 mraoles), piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (4.92 g; 26.4 mraoles) y carbonato de potasio (1.83 g; 13.2 mmoles) en dimetilformamida (45 ml ) se agitó a 120°C durante 15 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 9:1) para dar el producto deseado (3.83 g; 79.8%) como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 1.49 (9H; s); 3.48 - 3.61 (8H; m) ; 7.05 - 7.27 (4H; m) ; 8.10 - 8.16 (ÍH; m) . (5) 1- [4- (2-Fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina A una solución de 4- [4- (2-fluorofenil) -1, 3-tiazol- 2-il] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (3.83 g; 10.5 mmoles) en acetato de etilo (100 ml ) fue agregada una solución 4N de ácido clorhídrico en acetato de etilo (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo fue disuelto en agua. La solución fue neutralizada con una solución acuosa ÍN hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar el producto deseado (2.61 g; 94.1%) como un aceite. XH-RMN (CDCI3) d: 2.99 - 3.02 (4H; m) ; 3.50 - 3.54 (4H; m) ; 7.05 - 7.25 (4H; ra) ; 8.12 - 8.18 (ÍH; m) . (6) 4- [4- (2-Fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3-ilpipera zin- 1-carboxamida Una mezcla de piridin-3-ilcarbamato (225 mg; 0.835 mmoles) , 1- [ 4- (2-fluorofenil) -1, 3-tiazol-3-il de 2,2,2-tricloroetilo] piperazina (200 mg; 0.760 ramoles) y diisopropiletilamina (0.265 ml; 1.52 mmoles) en dimetilsufóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con una mezcla de solventes de hexano y acetato de etilo para dar el producto deseado (90.9 mg; 31.2%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.64 - 3.73 (8H; ra) ; 6.75 (ÍH; br s) ; 7.06 - 7.29 (5H; m) ; 7.99 - 8.03 (ÍH; m) ; 8.10 - 8.16 (ÍH; m) ; 8.29 (ÍH; d; J = 4.8 Hz) ; 8.48 - 8.49 (ÍH; m) . Ejemplo 217 4- [4- (3-Fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3- ilpiperazin-1-carboxamida (1) Tiocianato de 2- (3-fluorofenil) -2-oxoetilo Una solución de 2-bromo-l- (3-fluorofenil) etanona (1.00 g; 4.61 mmoles) y tiocianato de potasio (448 mg, 4.61 mmoles) en etanol (10 ml) se agitó a 80°C durante 3 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se vació agua (12 ml) en la solución de reacción, y los cristales formados se separaron por filtración, que se lavaron con una solución al 50% de etanol en agua para dar el producto deseado (668 mg; 74.3%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 4.70 (2H; s); 7.35 - 7.42 (ÍH; m) ; 7.50 - 7.57 (ÍH; m) ; 7.62 - 7.67 (ÍH; m) ; 7.71 - 7.74 (ÍH; m) . (2) 2-Bromo- - (3-fluorofenil)-l,3-tiazol A una solución de tiocianato de 2- (3-fluorofenil ) -2-oxoetilo (1.76 g; 9.02 mmoles) en ácido acético (15 ral) se agregó a una solución al 25% de bromuro de hidrógeno/ácido acético (15 ml ) , y la mezcla se agitó a 130°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 9:1) para dar el producto deseado (2.31 g; 99.0%) como un aceite. XH-RMN (CDCI3) d; 7.04 - 7.05 (ÍH; m) ; 7.34 - 7.42 (ÍH; m) ; 7.43 (ÍH; s); 7.56 - 7.64 (2H; m) . (3) 4- [4- (3-fluorofenil) -l,3-tiazol-2-il] pipera zin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución de 2-bromo-4- (3-fluorofenil) -1, 3-tiazol (800 mg; 3.10 mmoles), piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (1.15 g; 6.20 mmoles) y carbonato de potasio (428 mg; 3.10 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) se agitó a 120°C durante 12 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 9:1) para dar 781 mg (69.4%) del producto deseado como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 1.49 (9H; s); 3.51 - 3.61 (8H; m) ; 6.82 (ÍH; s) ; 6.94 - 7.00 (ÍH; m) ; 7.29 - 7.36 (ÍH; m) ; 7.53 - 7.60 (2H; m) . ( ) 1- [4- (3-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina A una solución de 4- [4- (3-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il ] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (780 mg; 2.15 mmoles) en acetato de etilo (50 ml) se agregó una solución 4N de ácido clorhídrico en acetato de etilo (25 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en agua. La solución fue neutralizada con una solución ÍN hidróxido de sodio en agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar el producto deseado (487 mg; 86.3%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 2.99 - 3.03 (4H; m) ; 3.50 - 3.54 (4H; m) ; 6.79 (ÍH; s ) ; 6.93 - 6.99 (ÍH; m) ; 7.28 - 7.35 (ÍH; m) ; 7.53 - 7.61 (2H; m) . (5) 4- [4- (3-Fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N-piridin-1-ilpiperazin-l-carboxaraida Una mezcla de piridin-3-ilcarbaraato de 2,2,2-tricloroetilo (225 rag; 0.835 mmoles), 1- [4- (3-f luorofenil) - 1 , 3-tiazol-2-il ] piperazina (200 mg; 0.760 mmoles) y diisopropiletilamina (0.265 ml ; 1.52 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 4 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante croraatograf ia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó con un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar el producto deseado (147 mg; 50.5%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.61 - 3.72 (8H; m) ; 6.84 (ÍH; s) ; 6.94 - 7.01 (ÍH; m) ; 7.02 (ÍH; br s) ; 7.23 - 7.37 (2H; m) ; 7.53 - 7.60 (2H; m) ; 7.95 - 7.99 (ÍH; ra) ; 8.28 - 8.30 (ÍH; m) ; 8.45 - 8.46 (ÍH; m) . Ejemplo 218 4- [4- (4-Fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3- ilpiperazin-1-carboxamida (1) Tiocianato de 2- ( -Fluorofenil) -2-oxoetilo Una solución de 2-bromo-l- (4-fluorofenil ) etanona (5.00 g; 23.0 mmoles) y tiocianato de potasio (2.24 g; 23.0 mraoles) en etanol (50 ml) se agitó a 80°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vació agua (60 ml) en la solución de reacción, y los cristales formados se separaron por filtración y se lavaron con una solución al 50% de etanol en agua para dar el producto deseado (3.71 g; 82.5%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 4.71 (2H; s); 7.18 - 7.22 (2H; m) ; 7.96 - 8.01 (2H; m) . (2) 2-Bromo-4- ( 4-fluorofenil) -1,3-tiazol A una solución de tiocianato de 2- (4-fluorofenil) - 2-oxoetilo (3.70 g; 19.0 mmoles) en ácido acético (35 ml ) se agregó una solución al 25% de bromuro ácido/ácido acético (35 ml), y la mezcla se agitó a 130°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo.
El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con una mezcla de solvente de etanol y agua para dar el producto deseado (4.50 g; 91.9%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 7.07 - 7.14 (2H; m) ; 7.34 (ÍH; s) ; 7.80 - 7.86 (2H; m) . (3) 4- [4- (4-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazin- 1-carboxilato de ter-butilo Una solución de 2-bromo-4- (4-fluorofenil) -1, 3-tiazol (4.49 g; 17.4 mmoles), piperazin-1-carboxilato de terbutilo (6.48 g; 34.8 mmoles) y carbonato de potasio (2.4 g; 17.4 mmoles) en dimetilformamida (55 ml ) se agitó a 120°C durante 8 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 9:1) para dar el producto deseado (3.29 g; 52%) como un aceite. XH-RMN (CDC13) d: 1.49 (9H; s ) ; 3.50 - 3.60 (8H; m) ; 6.71 (ÍH; s) ; 7.02 - 7.08 (2H; ra) ; 7.77 - 7.82 (2H; m) . (4) Diclorhidrato de 1- [4- (4-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina A una solución de 4- [4- (4-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (3.29 g; 9.05 mmoles) en acetato de etilo (100 ml) se agregó una solución 4N de ácido clorhídrico en acetato de etilo (100 ml ) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida para dar 2.32g (76.3%) del producto deseado como un sólido. (5) 1- [4- (4-Fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina Se disolvió clorhidrato de 1- [4- ( -f luorofenil) - 1, 3-tiazol-2-il] piperazina (1.00 g; 2.97 mmoles) en agua. La solución se neutralizó con una solución ÍN de hidróxido de sodio en agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida dar el producto deseado (696 mg; 67.2%) como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 2.94 - 2.99 (4H; m) ; 3.45 - 3.50 (4H; m) ; 6.64 (ÍH; s); 6.96 - 7.05 (2H; m) ; 7.24 - 7.80 (2H; m) . (6) 4- [4- (4-Fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3-iIpiperazin-1-carboxamida Una mezcla de piridin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (225 mg; 0.835 mmoles), 1- [4- (4-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.760 raraoles) y diisopropiletilamina (0.265 ral; 1.52 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 18 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar el producto deseado (199 mg; 68.5%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.65 - 3.71 (8H; m) ; 6.53 (ÍH; br s); 6.75 (ÍH; s); 7.04 - 7.10 (2H; m) ; 7.24 - 7.29 (ÍH; m) ; 7.78 - 7.83 (2H; m) ; 7.97 - 8.01(1H; m) ; 8.30 - 8.32 (ÍH; m) ; 8.46 - 8.47 (ÍH; m) . Ejemplo 219 N- (3 , 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- [4- (2-fluorofenil) -1 , 3-tiazol- 2-il]piperazin-l-carboxamida Una mezcla de (3, 4-dimetilisoxazol-5-il) carbamato (240 mg; 0.834 mmoles), 1- [ (2-fluorofenil ) -1 , 3-tiazol-2- de 2 , 2 , 2-tricloroetilo il ] piperazina (200 mg; 0.760 mmoles) y diisopropiletilamina (0.265 ml; 1.52 ramoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C durante 14 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar el producto deseado (115 mg; 37.8%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.89 (3H; s); 2.20 (3H; s); 3.63 -3.69 (8H; m) ; 6.71 (ÍH; s); 7.07 - 7.26 (4H; m) ; 8.10 - 8.16 (ÍH; m) . Ejemplo 220 N- (3 , 4-dimetilisoxazol-5-il) -4- [4- (3-fluorofenil) -1.3tiazol- 2-il] piperazin-1-carboxamida Una raezcla de ( 3, 4-dimetilisoxazol-5-il ) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (300 mg; 1.04 mmoles), l-[4-(3-fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il ] piperazina (250 mg; 0.949 mmoles) y diisopropiletilamina (0.330 ml; 1.90 mmoles) en dimetiisulfóxido (3.2 ml) se agitó a 70°C durante 4 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo:hexano =1:1) y se recristalizó con un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar el producto deseado (163 mg; 42.7%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.87 (3H; s); 2.19 (3H; s ) ; 3.59 - 3.69 (8H; m) ; 6.84 (ÍH; s); 6.94 - 7.01 (ÍH; m) ; 7.07 (ÍH; br s); 7.29 - 7.37 (ÍH; m) ; 7.52 - 7.60 (2H; m) . Ejemplo 221 N- (3 , 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- [4- (4-fluorofenil) -1 , 3-tiazol- 2-il]piperazin-l-carboxamida Una mezcla de ( 3, 4-dimetilisoxazol-5-il ) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (240 mg; 0.834 mmoles), l-[4(4-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.760 mmoles) y diisopropiletilamina (0.265 ml ; 1.52 minóles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 18 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar el producto deseado (153 mg, 50.2%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.89 (3H; s); 2.20 (3H; s); 3.62 -3.69 (8H; m) ; 6.72 (ÍH; s); 6.75 (ÍH; s); 7.03 - 7.09 (2H; m) ; 7.77 - 7.82 (2H; m) . Ejemplo 222 N- [6- (acetilamino) piridin-3-il] -4- [4- (2-fluorofenil) -1 , 3- tiazol-2-il]piperazin-1-carboxamida Una mezcla de [ 6- (acetilamino) piridin-3-il]carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo (273 rag; 0.835 mmoles), 1- [4- (2-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.760 mmoles) y diisopropiletilamina (0.265 ml; 1.52 mmoles) en dimetilsulfóxj-do (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar el producto deseado (153 mg; 45.80) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 2.06 (3H; s); 3.54-3.66 (8H; m) ; 7.23-7.36 (4H; m) ; 7.78-7.82 (ÍH; m) ; 7.96-7.99 (ÍH; m) ; 8.05-8.11 (ÍH; ra) ; 8.40-8.41 (ÍH; m) ; 8.77 (ÍH; s); 10.33 (ÍH; s) .
Ejemplo 223 N- [6- (acetilamino) piridin-3-il] -4- [4- (4-fluorofenil) -1 , 3- tiazol-2-il]piperazin-1-carboxamida Una mezcla de [ 6- (acetilamino) piridin-3-il]carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo (273 mg; 0.835 mmoles), 1- [4- (4-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.760 mmoles) y diisopropiletilamina (0.265 ml; 1.52 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo fue cristalizado de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar el producto deseado (110 mg; 32.9%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.04 (3H; s ) ; 3.51 - 3.62 (8H; m) ; 7.18 - 7.24 (2H; m) ; 7.28 (ÍH; s); 7.76 - 7.80(1H; m) ; 7.87 -7.97 (3H; m) ; 8.38 - 8.39 (ÍH; m) ; 8.75 (ÍH; s ) ; 10.31 (ÍH; s) . Ejemplo 224 4- (5-etil-4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il) -N-piridin-3-ilpiperazin-l- carboxamida (1) 2-Bromo-l-fenilbutan-1-ona A una solución de 1-fenilbutan-1-ona (10.0 g; 67.5 mmoles) en éter dietilico (200 ml) se agregó bromo lentamente (10.8 g; 67.5 mmoles), y la mezcla se agitó a teraperatura ambiente durante 4 horas. El solvente de la reacción se destiló bajo presión reducida para dar el producto deseado (11.1 g; 72.3%) como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 1.09 (3H; t; J = 7.5 Hz); 2.09 -2.30 (2H; m) ; 5.07 (ÍH; dd; J = 6.6; 7.8 Hz) ; 7.43 - 7.63 (3H; m) ; 8.00-8.04 (2H; m) . (2) Tiocianato de l-etil-2-fenilprop-2-en-l-ilo Una solución de 2-bromo-l-fenilbutan-1-ona (5.00 g; 22.0 mmoles) y tiocianato de potasio (2.14 g; 22.0 mmoles) en etanol (50 ml) se agitó a 80°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vació agua (50 ml) en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo.
El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar el producto deseado (4.16 g; 92.0%) como un sólido . XH-RMN (CDCI3) d: 1.05 (3H; t; J = 7.5 Hz) ; 2.13 -2.35 (2H; m) ; 5.01 (ÍH; t; J = 6.0 Hz); 7.50 - 7.56 (2H; ra) ; 7.63-7.69 (ÍH; m) ; 7.91 - 7.94 (2H; m) . (3) 2-Bromo-5-etil-4-fenil-l, 3-tiazol A una solución de tiocianato de l-etil-2-fenilprop- 2-en-l-ilo (4.15 g; 20.2 mmoles) en ácido acético (40ml) se agregó a una solución al 25% de bromuro de hidrógeno/ácido acético (40 ml), y la mezcla se agitó a 130°C durante 2 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroforrao. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 9:1) para dar el producto deseado (4.02 g; 74.2%) como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 1.31 (3H; t; J = 7.8 Hz); 2.94 (2H; q; J = 7.8 Hz); 7.32-7.48 (3H; m) ; 7.54-7.58 (2H; m) . (4) 4-(5-etil-4-fenil-l,3-tiazol-2-il)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo Una solución de 2-bromo-5-etil-4-fenil-1, 3-tiazol (4.00 g; 14.9 mmoles), piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (8.33 g; 44.7 mmoles) y carbonato de potasio (2.06 g; 14.9 mmoles) en dimetilformamida (50 ml) se agitó a 120°C durante 13 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 9:1) para dar el producto deseado (2.35 g; 42.2%) corao un aceite. XH-RMN (CDCI3) d; 1.27 (3H; t; J = 7.5 Hz); 1.48 (9H; s); 2.83 (2H; q; J = 7.5 Hz); 3.44 - 3.47 (4H; m) ; 3.54 - 3.57 (4H; m) ; 7.28-7.32 (ÍH; m) ; 7.36-7.41 (2H; ra) ; 7.55-7.58 (2H; m) . (5) 1- (5-etil-4-fenil-l, 3-tiazol-2-il) piperazina A una solución de 4- ( 5-etil-4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (2.35 g; 6.29 mmoles) en acetato de etilo (100 ml) se agregó una solución 4N de ácido clorhídrico en acetato de etilo (50 ml) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, y el solvente se destiló bajo presión reducida para generar el clorhidrato. El clorhidrato se disolvió en agua. La solución se neutralizó con solución ÍN de hidróxido de sodio en agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue destilado bajo presión reducida para dar el producto deseado (1.73 g; cuantitativamente) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.26 (3H; t; J = 7.5 Hz); 2.82 (2H; q; J = 7.5 Hz); 2.97 - 3.00 (4H; m) ; 3.44 - 3.47 (4H; m) ; 7.27-7.31 (ÍH; m) ; 7.34 - 7.40 (2H; m) ; 7.55-7.58 (2H; m) . (6) 4- (5-etil-4-fenil-l, 3-tiazol-2-il) -N-piridin-3-ilpiperazin-1-carboxamida Una mezcla de piridin-3-carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (217 mg; 0.805 mmoles), 1- (5-etil-4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazina (200 mg; 0.732 mmoles) y diisopropiletilamina (0.255 ml; 1.46 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 15 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó con un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar el producto deseado (140 mg; 48.5%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.28 (3H; t; J = 7.5 Hz); 2.84 (2H; q; J = 7.5 Hz); 3.56 - 3.59 (4H; m) ; 3.65 - 3.69 (4H; m) ; 6.69 (ÍH; br s); 7.23 - 7.33 (2H; m) ; 7.37 - 7.42 (2H; m) ; 7.55 - 7.58 (2H; m) ; 7.97 - 8.00 (ÍH; m) ; 8.29 - 8.30 (ÍH; m) ; 8.46 (ÍH; br s) . Ejemplo 225 N- (3 , -Dimetilisoxazol-5-il) -4- (5-etil-4-fenil-1 , 3-tiazol-2- il)piperazin-l-carboxamida Una mezcla de (3, -dimetilisoxazol-5-il) carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo (231 mg; 0.805 ramoles), l-(5-etil-4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazina (200 mg; 0.732 mmoles) y diisopropiletilamina (0.255 ral; 1.46 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 15 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo:hexano = 1:1) y se recristalizó con un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar el producto deseado (106 mg; 35.3%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.28 (3H; t; J = 7.5 Hz); 1.88 (3H; s); 2.20 (3H; s); 2.84 (2H; q; J = 7.5 Hz); 3.55-3.57 (4H; m) ; 3.62-3.65 (4H; ra) ; 6.75 (ÍH; br s); 7.28-7.33 (ÍH; m) ; 7.37-7.42 (2H; m) ; 7.54-7.57 (2H; m) . Ejemplo 226 N- [6- (acetilamino) piridin-3-il] -4- (5-etil-4-fenil-l , 3-tiazol- 2-il)piperazin-l-carboxamida Una mezcla de [ 6- (acetilamino) piridin-3-il]carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (263 mg; 0.805 mmoles), 1- (5-etil-4-fenil-l, 3-tiazol-2-il) piperazina (200 mg; 0.732 mmoles) y diisopropiletilamina (0.255 ml ; 1.46 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 15 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y recristalizado con un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar el producto deseado (90.1 mg; 27.3%) corao un sólido. JH-RMN (CDCl3+DMSO-d6) d ; 1.27 (3H; t; J = 7.5 Hz); 2.10 (3H; s); 2.83 (2H; q; J = 7.5 Hz); 3.47 - 3.50 (4H; m) ; 3.65 - 3.67 (4H; m) ; 7.26 - 7.32 (ÍH; m) ; 7.36 - 7.41 (2H; m) ; 7.53 - 7.56 (2H; ra) ; 7.75 - 7.79 (ÍH; m) ; 7.98 - 8.01 (ÍH; m) ; 8.42 - 8.43 (ÍH; m) ; 8.65 (1H; s); 10.20 (ÍH; s). Ejemplo 227 4- [4- (2-Fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridazin-3- ilpiperazin-1-carboxamida Una mezcla de piridazin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (226 mg; 0.835 mmoles), 4- [4- (2-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.760 mmoles) y diisopropiletilamina (0.265 ml; 1.52 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 dias. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó con un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar el producto deseado (104 mg; 35.6%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.55 - 3.57 (4H; m) ; 3.68 - 3.70 (4H; m) ; 7.23 - 7.34 (4H; ra) ; 7.56 - 7.61 (ÍH; m) ; 8.00 -8.11 (2H; m) ; 8.85 - 8.86 (ÍH; m) ; 10.04 (ÍH; s).
Ejemplo 228 4- [4- (3-fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridazin-3- ilpiperazin-1-carboxamida Una mezcla de piridazin-3-ilcarbamato (226 rag; 0.835 mmoles), 4- [4- ( 3-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] de 2, 2, 2-tricloroetilo piperazina (200 mg; 0.760 mmoles) y diisopropiletilamina (0.265 ml; 1.52 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 dias. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó con un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar el producto deseado (92.7 ml; 28.1%) como un sólido, p.f. 176-177°C. XH-RMN (CDC13) d: 3.53 - 3.56 (4H; m) ; 3.68 - 3.71 (4H; m) ; 7.09 - 7.15 (ÍH; m) ; 7.40 - 7.47 (ÍH; m) ; 7.45 (ÍH; s); 7.57 - 7.61 (ÍH; m) ; 7.65 - 7.74 (2H; m) ; 8.00 - 8.03 (ÍH; ra) ; 8.85-8.86 (ÍH; m) ; 10.04 (ÍH; s). Ejemplo 229 4- [4- (3-fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-pirazin-2- ilpiperazin-1-carboxamida Una mezcla de pirazin-2-ilcabamato de 2,2,2-tricloroetilo (226 mg; 0.835 mmoles), 4- [ 4- ( 3-fluorofenil) - 1 , 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.760 mmoles) y diisopropiletilamina (0.265 ml; 1.52 mraoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 dias. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó con un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar el producto deseado (152 mg; 51.9%) como un sólido, p.f. 158-159°C. XH-RMN (CDC13) d; 3.65 - 3.76 (8H; m) ; 6.86 (ÍH; s); 6.96 - 7.01 (ÍH; m) ; 7.15 (ÍH; br s); 7.30 - 7.37 (ÍH; m) ; 7.54 - 7.61 (2H; m) ; 8.17 - 8.19 (ÍH; m) ; 8.27 - 8.28 (ÍH; m) ; 9.37 (ÍH; s) . Ejemplo 230 4- [4- (4-fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-pirazin-2- ilpiperazin-1-carboxamida Una mezcla de pirazin-2-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (226 mg; 0.835 mmoles), 4- [4- (4-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.760 mmoles) y diisopropiletilamina (0.265 ral; 1.52 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C durante 3 dias. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó una cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó con un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar el producto deseado (99.7 mg; 34.0%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.66 - 3.75 (8H; m) ; 6.76 (ÍH; s); 7.04 - 7.10 (2H; m) ; 7.15 (ÍH; br s); 7.78 - 7.83 (2H; m) ; 8.17 - 8.19 (ÍH; m) ; 8.27 - 8.28 (ÍH; m) ; 9.37 (ÍH; s). Ejemplo 231 4- [4- (2-fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-pirazin-2- ilpiperazin-1-carboxamida Una mezcla de pirazin-2-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (226 mg; 0.835 mmoles), 4- [4- (2-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.760 mmoles) y diisopropiletilamina (0.265 ml; 1.52 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3.5 dias. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó con un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar el producto deseado (99.7 mg; 34.0%) .
XH-RMN (CDCI3) d; 3.66 - 3.75 (8H; m) ; 6.76 (ÍH; s); 7.04 - 7.10 (2H; m) ; 7.15 (ÍH; br s); 7.78 - 7.83 (2H; m) ; 8.17 - 8.19 (ÍH; m) ; 8.27 - 8.28 (ÍH; m) ; 9.37 (ÍH; s). Ejemplo 231 4- [4- (2-Fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-pirazin-2- ilpiperazin-1-carboxamida Una mezcla de pirazin-2-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (226 mg; 0.835 mmoles), 4- [4- (2-fluorofenil) - 1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.760 mmoles) y diisopropiletilamina (0.265 ral; 1.52 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C durante 3.5 dias.
Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó con un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar el producto deseado (16.0 mg; 5.5%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.69 - 3.74 (8H; m) ; 7.14 - 7.26 (5H; m) ; 8.14 - 8.18 (2H; m) ; 8.27 (ÍH; br s); 9.38 (ÍH; br Ejemplo 232 4- [4- (4-fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridazin-3- ilpiperazin-1-carboxamida Una mezcla de pi r ida z in- 3 - i lcarbama t o de 2,2,2-tricloroetilo (226 mg; 0.835 mmoles), 4- [4- (4-fluorofenil)-l,3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.760 mmoles) y diisopropiletilamina (0.265 ml; 1.52 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 dias. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografia liquida de alta resolución (columna de HPLC YMC: Solución A: solución 0.1% ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Solución B: solución 0.1% ácido trifluoroacético en agua; usando la Solución A al 10% a Solución A al 100%), y se agregó una solución saturada de carbonato ácido de sodio en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar el producto deseado (32.3 mg; 11.1%) como un sólido . XH-RMN (CDCI3) d; 3.52 - 3.55 ( H ; m); 3.67-3.71 ( 4 H ; m) ; 7.19-7.25 ( 2 H ; m ) ; 7.29 ( 1 H ; s ) ; 7.56-7.61 ( 1 H ; m) ; 7.88-7.93 ( 2 H ; m ) ; 7.99 - 8.02 ( 1 H ; m); 8.85- 8.86 ( 1 H ; m) ; 10.03 ( 1 H ; s) . La Tabla 10 siguiente ilustra las estructuras de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 191 a 232.
Tabla 10 Ejemplo 233 Diclorhidrato de 4- [4- (3-Fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N- piridin-3-ilpiperidin-1-carboxamida (1) 4- [4- (3-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperidin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución de 2-bromo-l- ( 3-fluorofenil) etanona (1.95 g; 8.98 mmoles), 4- (aminocarbonotioil ) piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (2.00 g; 8.18 inmoles) y carbonato de potasio (2.26 g; 16.4 mmoles) en dimetilformamida (60 ml) se agitó a 110°C durante 1.5 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1:1) para dar el producto deseado (2.89 g; 97.0%) como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 1.48 (9H; s); 1.72-1.85 (2H; m) ; 2.12-2.17 (2H; m) ; 2.88-2.96 (2H; m) ; 3.17-3.24 (ÍH; m) ; 4.19 - 4.23 (2H; m) ; 6.98 - 7.04 (ÍH; m) ; 7.33-7.40 (ÍH; m) ; 7.38 (ÍH; s) ; 7.58-7.66 (2H; m) . (2) Diclorhidrato de 1- [ 4- (3-Fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] piperidina A una solución de 4- [4- (3-fluorofenil ) -1 , 3-tiazol- 2-il] piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (2.89 g; 7.95 ramoles) en acetato de etilo (200 ml) se agregó una solución 4N ácido clorhídrico en acetato de etilo (50 ml ) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida para dar 1.86 g (70.0%) del producto deseado como un sólido. (3) 1- [4- (3-Fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperidina Diclorhidrato de 1- [4- (3-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperidina (1.00 g; 2.99 mmoles) se disolvió en agua. La solución se neutralizó con solución ÍN de hidróxido de sodio en agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar el producto deseado (780 mg; 99.4%) como un aceite. ^-R N (CDC13) d; 1.67-1.80 (2H; m) ; 2.13-2.18 (2H; m) ; 2.74-2.83 (2H; m) ; 3.18-3.23 (3H; m) ; 7.00-7.01 (ÍH; m) ; 7.33-7.38 (ÍH; m) ; 7.38 (ÍH; s); 7.59-7.66 (2H; m) . (4) 4- [4- (3-Fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3-ilpiperidin-l-carboxamida Una mezcla de piridin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (226 mg; 0.839 mmoles), 1- [4- (3-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.762 mmoles) y diisopropiletilamina (0.266 ml ; 1.52 mraoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) para dar el producto deseado (280 mg; 96.1%) como un aceite. ^-RMN (CDC13) d: 1.82-2.03 (2H; m) ; 2.24-2.30 (2H; m) ; 3.09-3.37 (3H; m) ; 4.18-4.25 (2H; m) ; 6.66 (ÍH; br s); 6.99-7.07 (ÍH; m) ; 7.22-7.43 (3H; m) ; 7.59-7.67 (2H; m) ; 7.99-8.03 (ÍH; m) ; 8.27-8.29 (ÍH; m) ; 8.45-8.46 (ÍH; ra) . (5) Diclorhidrato de 4- [4- (3-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3-ilpiperidin-l-carboxamida A una solución de 4- [4- (3-fluorofenil ) -1, 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3-ilpiperidin-l-carboxamida (280 mg; 0.732 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml ) se agregó una solución 4N ácido clorhídrico en acetato de etilo (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente de la reacción se destiló bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó con un solvente mixto de metanol y éter dietilico para dar el producto deseado (179 mg; 49.8%) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d: 1.67-1.78 (2H; m) ; 2.14-2.18 (2H; m) ; 3.06-3.14 (2H; m) ; 3.34-3.42 (ÍH; m) ; 4.32-4.36 (2H; m) ; .45 (2H; br s); 7.14-7.20 (ÍH; m) ; 7.44-7.52 (ÍH; m) ; 7.74-7.82 (2H; m) ; 7.94-7.99 (ÍH; m) ; 8.15 (ÍH; s); 8.48-8.50 (ÍH; m) ; 8.66-8.69 (ÍH; m) ; 9.19 (ÍH; s); 9.99 (ÍH; s). Ejemplo 234 4-[4-(4-Fluorofenil)-l,3-tiazol-2-il]-N-piridin-3- ilpiperidin-1-carboxamida (1) 4- [4- (4-fluorofenil)-l,3-tiazol-2-il]piperidin- 1-carboxilato de ter-butilo Una solución de 4-bromo-l- ( 3-fluorofenil ) etanona (1.95 g; 9.00 mraoles), ter-butil 4-(aminocarbonotioil) piperidin-1-carboxilato (2.0 g; 8.18 mmoles) y carbonato de potasio (2.26 g; 16.4 mmoles) en dimetilformamida (60 ml ) se agitó a 110°C durante 1.5 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1:1) para dar el producto deseado (2.49 g; 83.7%) como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 1.48 (9H; s); 1.71-1.85 (2H; m) ; 2.12-2.16 (2H; m) ; 2.87-2.96 (2H; m) ; 3.15-3.25 (ÍH; m) ; 4.19-4.23 (2H; m) ; 7.06-7.12 (2H; ra) ; 7.29 (ÍH; s); 7.83-7.88 (2H; m) . (2) Diclorhidrato de 1- [4- (4-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperidina A una solución de 4- ( 4- ( 4-fluorofenil ) -1, 3-tiazol- 2-il] piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (2.49 g; 6.85 mmoles) en acetato de etilo (100 ml) se agregó una solución 4N ácido clorhídrico en acetato de etilo (100 ml ) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida para dar 1.88 g (82.0%) del producto deseado como un sólido. (3) 1- [4- (4-fluorofenil) -l,3-tiazol-2-il] piperidina Clorhidrato de 1- [4- ( 4-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperidina (1.00 g; 2.99 mmoles) se disolvió en agua. La solución se neutralizó con una solución ÍN de hidróxido de sodio en agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar el producto deseado (772 mg; 98.4 mmoles) como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 1.70-1.84 (2H; m) ; 2.14-2.18 (2H; m) ; 2.74-2.83 (2H; m) ; 3.13-3.23 (3H; m) ; 7.05-7.13 (2H; m) ; 7.82-7.89 (2H; m) . (4) 4- [4- ( -fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3-iIpiperidin- 1 -carboxamida Una mezcla de piridin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetiloo (226 mg; 0.839 mmoles), 1- [4- ( 4-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.762 mmoles) y diisopropiletilamina (0.266 ml; 1.52 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 14 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y recristalizado de con un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar el producto deseado (170 mg; 58.2 %) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.86-2.00 (2H; m) ; 2.00-2.24 (2H; m) ; 2.24 - 2.28 (2H; m) ; 3.11 - 3.21 (2H; m) ; 3.27-3.35 (ÍH; m) ; 4.22 - 4.26 (2H; m) ; 6.88 (ÍH; br s); 7.07- 7.13 (2H; m) ; 7.28 - 7.30 (ÍH; m) ; 7.31 (ÍH; s); 7.84- 7.88 (2H; m) ; 8.10 - 8.13 (ÍH; m) ; 8.26 - 8.27 (ÍH; m) ; 8.56 - 8.57 (ÍH; m) . Ejemplo 235 N- (3 , 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- [4- (3-fluorofenil) -1 , 3-tiazol- 2-il]piperidin-l-carboxamida Una mezcla de ( 3, 4-dimetilisoxazol-5-il ) carbamato (241 mg; 0.839 mmoles), 1- [4 (3-fluorofenil ) -1 , 3-tiazol-2- de 2 , 2 , 2-tricloroetilo il] piperidina (200 mg; 0.762 mmoles) y diisopropiletilamina (0.266 ml ; 1.52 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C durante 3.5 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografia e columna de gel de silice (acetato de etilo:hexano = 1:1) y recristalizado con un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar el producto deseado (127 mg; 41.5%) como un sólido. ^-RMN (CDCI3) d; 1.85-1.98 (2H; m) ; 1.89 (3H; s); 2.20 (3H; s); 2.22-2.28 (2H; ra) ; 3.01 - 3.19 (2H; m) ; 3.25- 3.35 (ÍH; m) ; 4.12 - 4.17 (2H; m) ; 6.69 (ÍH; br s); 6.99 -7.06 (ÍH; m) ; 7.34 - 7.39 (ÍH; m) ; 7.41 (ÍH; s); 7.59 - 7.67 (2H; m) . Ejemplo 236 N- (3 , 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- [4- (4-fluorofenil) -1 , 3- tiazol-2-il] piperidin-1-carboxamida Una mezcla de ( 3 , -dimetilisoxazol-5-il ) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (241 mg; 0.839 ramoles), l-[4-(4-fluorofenil ) -1 , 3-tiazol-2-il] piperidina (200 mg; 0.762 mmoles) y diisopropiletilamina (0.266 ml; 1.52 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 14 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo:hexano = 4:1) y se recristalizó con un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar el producto deseado (136 mg; 44.4%) como un sólido. P.F. 170-171°C. ^-RMN (CDC13) d; 1.85-1.98 (2H; m) ; 1.89 (3H; s); 2.20 (3H; s); 2.22 - 2.27 (2H; m) ; 3.09-3.19 (2H; m) ; 3.24-3.33 (ÍH; m) ; 4.12 - 4.16 (2H; m) ; 6.66 (ÍH; br s); 7.07 -7.13 (2H; ra) ; 7.31 (ÍH; s); 7.84-7.88 (2H; m) .
Ejemplo 237 N- [6- (Acetilamino) piridin-3-il] -4- [4- (3-fluorofenil) -1 , 3- tiazol-2-il]piperidin-1-carboxamida Una raezcla de [ 6- (acetilamino) piridin-3-il]carbamato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (274 mg; 0.839 mmoles), 4- [4- ( 3-fluorofenil ) -1 , 3-tiazol-2-il] piperidina (200 mg; 0.762 mmoles) y diisopropiletilamina (0.266 ml; 1.52 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar el producto deseado (193 mg; 57.5%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 1.64-1.76 (2H; m) ; 2.06 (3H; s); 2.06-2.15 (2H; m) ; 2.98-3.06 (2H; m) ; 4.20-4.24 (2H; m) ; 7.14-7.20 (ÍH; m) ; 7.44-7.52 (ÍH; ra) ; 7.74-7.82 (3H; m) ; 7.94-7.97 (ÍH; m) ; 8.13 (ÍH; s ) ; 8;41-8.42 (ÍH; m) ; 8.65 (ÍH; s) ; 10.32 (ÍH; s) . Ejemplo 238 N-[6- (Acetilamino) piridin-3-il] -4- [4- (4-fluorofenil) -1,3- tiazol-2-il]piperidin-1-carboxamida Una mezcla de [ 6- (acetilamino) piridin-3-il]carbamato de 2 , 2, 2-tricloetilo (274 mg; 0.839 mmoles), 4-[4- (4-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperidina (200 mg; 0.762 mmoles) y diisopropiletilamina (0.266 ml ; 1.52 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ral ) se agitó a 70°C durante 12 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar el producto deseado (193 mg; 57.6%) como un sólido. ^-RMN (CDCl3+DMSO-d6) d; 1.82-1.94 (2H; m) ; 2.17 (3H; s); 2.17 - 2.24 (2H; m) ; 3.02-3.10 (2H; m) ; 3.25-3.33 (ÍH; m) ; 4.31-4.35 (2H; m) ; 7.07-7.14 (2H; m) ; 7.38 (ÍH; s); 7.77-7.81 (ÍH; m) ; 7.86-7.91 (2H; m) ; 8.05- 8.08 (ÍH; m) ; 8.17 (ÍH; s); 8.47 - 8.48 (ÍH; m) ; 9.41 (ÍH; br s). Ejemplo 239 4- [4- (3-Fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridazin-3- ilpiperidin-1-carboxamida Una raezcla de piridazin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (250 mg; 0.922 ramoles), 4- [4- ( 3-fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] piperidina (220 mg; 0.839 mmoles) y diisopropiletilamina (0.292 ml ; 1.68 ramoles) en dimetiisulfóxido (2.8 ml) se agitó a 70°C durante 6 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó con un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar el producto deseado (141 mg; 43.7%) como un sólido . ^-RMN (CDC13) d; 1.89-1.99 (2H; m) ; 2.26-2.30 (2H; ra) ; 3.16-3.24 (2H; m) ; 3.28-3.38 (ÍH; ra) ; 4.26-4.31 (2H; m) ; 6.99-7.05 (ÍH; m) ; 7.34-7.45 (2H; m) ; 7.41 (ÍH; s); 7.59-7.67 (2H; m) ; 8.05 (ÍH; br s); 8.29-8.32 (ÍH; m) ; 8.84-8.85 (ÍH; m) . Ejemplo 240 4- [4- (4-fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridazin-3- ilpiperidin-1-carboxamida Una mezcla de piridazin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (170 mg; 0.629 mmoles), 4- [4- (4-fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] piperidina (150 mg; 0.572 mmoles) y diisopropiletilamina (0.199 ml ; 1.14 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.0 ml ) se agitó a 70°C durante 6 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó con un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar el producto deseado (127 mg; 58.0%) como un sólido.
^-RMN (CDCI3) d; 1.86-1.99 (2H; m) ; 2.26-2.29 (2H; m) ; 3.15-3.23 (2H; m) ; 3.28-3.36 (ÍH; m) ; 4.27-4.31 (2H; m) ; 7.08-7.14 (2H; m) ; 7.32 (ÍH; s); 7.41-7.45 (ÍH; m) ; 7.83-7.90 (2H; m) ; 8.08 (ÍH; br s); 8.29-8.32 (ÍH; d; J = 9.0 Hz); 8.84 - 8.85 (ÍH; m) . Ejemplo 241 4- [4- (3-fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-pirazin-2- ilpiperidin-1-carboxamida Una mezcla de pirazin-2-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (227 mg; 0.839 mmoles), 4- [4- (3-fluorofenil ) -1, 3-tiazol-2-il] piperidina (200 mg; 0.762 mmoles) y diisopropiletilamina (0.266 ml ; 1.52 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 6 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y recristalizado entonces con un solvente mixto formada por hexano y acetato de etilo para producir de ésta manera el producto deseado (207 mg; 70.9%) como un sólido. XH-R N (CDCI3) d; 1.87-2.04 (2H; ra) ; 2.25-2.31 (2H; m) ; 3.15-3.24 (2H; m) ; 3.29-3.38 (ÍH; m) ; 4.21-4.25 (2H; m) ; 6.99-7.05 (ÍH; m) ; 7.19 (ÍH; br s); 7.34-7.41 (2H; m) ; 7.59-7.67 (2H; m) ; 8.16 - 8.17 (ÍH; m) ; 8.25- 8.26 (ÍH; m) ; 9.38- 9.39 (ÍH; ra) . Ejemplo 242 4- [4- (4-fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-pirazin-2- ilpiperidin-1-carboxamida Una mezcla de pirazin-2-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (227 mg; 0.839 mmoles), 4- [4- ( 4-f luorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperidina (200 mg; 0.762 mmoles) y diisopropiletilamina (0.266 ml; 1.52 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 6 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó con un solvente mixto formada por hexano y acetato de etilo para producir el producto deseado (202 mg; 69.2%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 1.87-2.01 (2H; m) ; 2.25-2.30 (2H; m) ; 3.14 - 3.24 (2H; m) ; 3.27-3.36 (ÍH; m) ; 4.21- 4.25 (2H; m) ; 7.07 - 7.17 (3H; m) ; 7.32 (ÍH; s ) ; 7.83- 7.89 (2H; m) ; 8.16 - 8.17 (ÍH; m) ; 8.25-8.26 (ÍH; m) ; 9.38-9.39 (ÍH; m) . Ejemplo 243 4- [4- (2-fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridina-3- ilpiperidin-1-carboxamida (1) 4- [4- (2-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il ] piperidin- 1-carboxilato de ter-butilo Una solución de 2-bromo-l- (2-fluorofenil) etanona (977 mg; 4.50 mmoles), de ter-butilo 4-(aminocarbonotionil) piperidin-1-carboxilato (1.0 g; 4.09 mmoles) y carbonato de potasio (1.13 g; 8.18 mmoles) en dimetilformamida (30 ml ) se agitó a 110°C durante 1 hora. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 9:1) para dar el producto deseado (391 mg; 26.3%) como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 1.48 (9H; s); 1.73-1.86 (2H; m) ; 2.13-2.17 (2H; m) ; 2.89-2.97 (2H; m) ; 3.17-3.25 (ÍH; m) ; 4.16 - 4.19 (2H; ra) ; 7.10 - 7.32 (3H; m) ; 7.64- 7.65 (ÍH; m) ; 8.17-8.23 (ÍH; m) . (2) 4- [4- (2-fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] piperidina A una solución de 4- [4- (2-fluorofenil ) -1, 3-tiazol-2-il] piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (390 mg; 1.07 mmoles) en acetato de etilo (10 ml ) se agregó una solución 4N de ácido clorhídrico en acetato de etilo (10 ml ) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en agua. La solución se neutralizó con solución ÍN de hidróxido de sodio en agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar el producto deseado (181 mg; 64.3%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.71-1.85 (2H; m) ; 2.15-2.19 (2H; m) ; 2.75 - 2.84 (2H; m) ; 3.14 - 3.24 (3H; m) ; 7.10-7.32 (3H; m) ; 7.63-7.64 (ÍH; m) ; 8.18-8.24 (ÍH; m) . (3) 4- [4- (2 -fluorofenil) -1, 3-tia zol-2-il] -N-piridin-3-iIpiperidin-1-carboxamida Una mezcla de piridin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (102 rag; 0.377 mmoles), 4- [ 4- (2-fluorofenil ) -1, 3-tiazol-2-il] piperidina (90 mg; 0.343 mmoles) y diisopropiletilamina (0.120 ml; 0.686 mmoles) en dimetiisulfóxido (1.5 ml ) se agitó a 70°C durante 6 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de silice (acetato de etilo) y recristalizado con un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar el producto deseado (75.7 mg; 57.7%) como un sólido . ^-RMN (CDCI3) d; 1.88-2.00 (2H; m) ; 2.26-2.30 (2H; m) ; 3.12-3.21 (2H; m) ; 3.29-3.36 (ÍH; m) ; 4.18-4.22 (2H; m) ; 6.52 (ÍH; s); 7.11-7.31 (4H; m) ; 7.66-7.67 (ÍH; ra) ; 7.99-8.02 (ÍH; m) ; 8.18-8.23 (ÍH; ra) ; 8.28-8.29 (ÍH; m) ; 8.44-8.45 (ÍH; ra) . Ejemplo 244 N- (3 , 4-dimetilisoxazol-5-il) -4- [4- (2-fluorofenil) -1 , 3-tiazol- 2-il]piperidin-l-carboxamida Una mezcla de ( 3, 4-dimetilisoxazol-5-il) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (109 mg; 0.377 mmoles), 4-[4(2-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperidina (90 mg; 0.343 mmoles) y diisopropiletilamina (0.120 ml; 0.686 mmoles) en dimetiisulfóxido (1.5 ml) se agitó a 70°C durante 6 horas. Se vació agua en la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó con un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar el producto deseado (42.0 mg; 30.6%) como un sólido. ^-RMN (CDC13) d; 1.90 (3H; s); 1.90-2.00 (2H; m) ; 2.20 (3H; s); 2.20-2.28 (2H; m) ; 3.11-3.21 (2H; m) ; 3.27-3.35 (ÍH; m) ; 4.11-4.16 (2H; ra) ; 6.57 (ÍH; s); 7.11- 7.31 (3H; m) ; 7.66-7.67 (ÍH; m) ; 8.17-8.23 (ÍH; m) . La Tabla 11 siguiente ilustra las estructuras de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 233 a 244.
Tabla 11 Ejemplo 245 4- (3-fenil-l ,2 , 4-tiazol-5-il) -N-piridin-3-ilpiperazin-l- carbotioamida A una solución de 1- (3-fenil-1.2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (246 mg; 1.00 mmoles) y trietilamina (0.139 ml ; 1.00 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml) se agregó 3-piridilisotiocianato (0.167 ml; 1.50 mmoles), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con un solvente mixto de tetrahidrofurano y acetato de etilo para obtener el producto deseado (233 mg; 61.0%) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.74 (4H; br s); 4.15-4.18 (4H; m) ; 7.33-7.38 (ÍH; m) ; 7.47-7.49 (3H; m) ; 7.73-7.77 (ÍH; m) ; 8.11-8.15 (2H; m) ; 8.30-8.32 (ÍH; m) ; 8.49-8.50 (ÍH; m) ; 9.63 (ÍH; br s) . Ejemplo 246 N- (2-metil-l , 3-benzoxazol-6-il) -4- (3-fenil-1.2 , 4-tiadiazol-5- il) piperazin-1-carboxamida (1) (2-metil-l , 3-benzoxazol-6-il) carbamato de 2,2, 2-tricloroetilo Se agregó cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (1.39 ml; 10.1 mmoles) a una solución de 2-metil-l, 3- benzoxazol-6-amina (1.00 g; 6.74 mmoles) y piridina (1.64 ml ; 20.2 mmoles) en N, N-dimetilacetamida (20 ml) en hielo, y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua fria, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con un solvente mixto de hexano y acetato de etilo, y se obtuvieron 1.45 g (66.5 %) del producto deseado como un sólido por filtración. XH-R N (CDC13) d: 2.64 (3H; s); 4.84 (2H; s); 7.00 (ÍH; br s); 7.35 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 7.42 (ÍH; d; J = 8.4 Hz) ; 7.74 (ÍH; br s) . (2 ) N- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -4- (3-fenil-1,2, 4-tiadiazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una solución de (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il)carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (200 mg; 0.618 mmoles), 1- ( 3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (152 mg; 0.618 mraoles), diisopropiletilamina (0.215 ml ; 1.24 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml) se agitó a 70°C durante 24 horas, la mezcla de reacción se vació en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) , y el producto deseado fue obtenido como un sólido. Se recristalizó con acetato de etilo, y se obtuvieron 75.6 mg (29.1%) del producto deseado como un sólido. ^-RMN (CDC13) d; 2.58 (3H; s); 3.67 (8H; br s); 7.36 -7.54 (5H; m) ; 7.79 (ÍH; d; J = 2.1 Hz); 8.11 - 8.14 (2H; m) ; 8.79 (ÍH; s) . Ejemplo 247 N- (2-metil-l , 3-benzoxazol-6-il) -4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2- il)piperazin-1-carboxamida Una solución de 2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il)carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo ( (200 mg; 0.618 mmoles), 1- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il) piperazina (152 mg; 0.618 mmoles), diisopropiletilamina (0.215 ml; 1.24 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml) se agitó a 70°C durante 24 horas, y la mezcla de reacción se vació en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) , y el producto deseado fue obtenido como un sólido. Se recristalizó con acetato de etilo, y fueron obtenidos 100 mg (38.6%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 2.58 (3H; s); 3.54 (4H; br s); 3.63 (4H; br s); 7.29-7.42 (5H; ra) ; 7.52 (ÍH; d; J = 9.0 Hz); 7.80 (ÍH; s); 7.87 (2H; d; J = 7.5 Hz); 8.75 (ÍH; s).
Ejemplo 248 N- [4- (2-oxopirrolidin-l-il) fenil] -4- (3-fenil-l , 2 , 4-tiadiazol- 5-il)piperazin-l-carboxamida ( 1 ) 1- (4-aminofenil) pirrolidin-2-ona Una mezcla de 1- (4-nitrofenil) pirrolidin-2-ona (1.00 g; 4.85 mmoles), 10% paladio carbono (100 mg) , metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 12 horas, las substancias insolubles fueron eliminadas por filtración, el filtrado fue concentrado, y fue obtenido 790 mg (92.5 %) del producto deseado como un aceite. XH-RMN (CDC13) d: 2.08-2.18 (2H; ra) ; 2.57 (2H; t; J = 8.4 Hz); 3.62 (2H; br s); 3.80 (2H; t; J = 6.6 Hz); 6.68 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.34 (2H; d; J = 9.0 Hz). (2) [4- (2-oxopirrolidin-l-il) fenil] imidodicarbonato de Bis (de 2, 2, 2-tricloroetilo) Cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (1.19 ml ; 8.64 mmoles) se agregó a una solución de l-(4-aminofenil) pirrolidin-2-ona (760 mg; 4.32 mmoles), piridina (1.05 ml; 13.0 mmoles) en N, N-dimetilacetamida (20 ml) en hielo, y la mezcla se agitó en hielo durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua fria, y fue obtenido 1.75 g (76.8%) del producto deseado como un sólido por filtración. XH-RMN (CDCI3) d; 2.12-2.22 (2H; m) ; 2.61 (2H; t; J = 8.1 Hz); 3.86 (2H; t; J = 6.9 Hz); 4.82 (2H; s); 4.86 (2H; s); 7.42 (2H; d; J = 8.4 Hz); 7.59 (2H; d; J = 8.4 Hz). (3) N-[4- (2-Oxopirrolidin-l-il) fenil] -4- (3-fenil-1,2, 4-tiadiazol-5-il) piperaein-1-carboxamida Una solución de [4- (2-oxopirrolidin-l-il) fenil] imidodicarbonato de bis (de 2 , 2 , 2-tricloroetilo) (200 mg; 0.380 mmoles), 1- ( 3-fenil-1 , 2, 4-tiadiazol-5-il ) piperazina (140 mg; 0.569 mmoles), diisopropiletilamina (0.198 ml ; 1.14 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml ) se agitó a 70°C durante 24 horas, la mezcla de reacción se vació en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó con acetato de etilo, y se obtuvo 51.0 mg (30.0%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.99-2.07 (2H; m) ; 2.44-2.51 (2H; m) ; 3.64 (8H; br s); 3.77-3.82 (2H; m) ; 7.44-7.57 (7H; m) ; 8.10-8.14 (2H; ra) ; 8.70 (ÍH; s). Ejemplo 249 N- [4- (2-oxopirrolidin-l-il) fenil] -4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2- il)piperazin-l-carboxamida Una solución de [4- (2-oxopirrolidin-l-il ) fenil] imidodicarbonato de bis (de 2 , 2 , 2-tricloroetilo) (200 mg; 0.379 mmoles), 1- (4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il) piperazina (196 mg; 0.758 mmoles), diisopropiletilamina (0.132 ml ; 0.758 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml ) se agitó a 70°C durante 24 horas, la mezcla de reacción se vació en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se recristalizó con acetato de etilo, y fue obtenido 116 mg (68.2%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.02-2.09 (2H; m) ; 2.44-2.50 (2H; m) ; 3.52 (4H; br s); 3.63 (4H; br s); 3.79 (2H; t; J = 6.9 Hz' 7.26-7.54 (8H; m) 7.87 (2H; d; J = 7 Hz) 67 (ÍH; Ejemplo 250 4- [3- (2-fluorofenil) -1.2, 4-tiadiazol-5-il] -N- [4- (2- oxopirrolidin-1-il) fenil] piperazin-1-carboxamida Una solución de [4- (2-oxopirrolidin-l-il) fenil] imidodicarbonato de bis (de 2 , 2, 2-tricloroetilo) (200 mg; 0.379 mmoles), 1- [3- (2-fluorofenil) -1, 2 , 4-tiadiazol-5-il] piperazina (196 mg; 0.742 mmoles), diisopropiletilamina (0.132 ml ; 0.758 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml) se agitó a 70°C durante 24 horas, y la mezcla de reacción se vació en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue eliminado mediante destilación bajo presión reducida, residuo se recristalizó con acetato de etilo, y fue obtenido 25.3 rag (14.3%) del producto deseado como un sólido.
XH-RMN (CDCI3) d; 2.02-2.09 (2H; m) ; 2.44-2.50 (2H; m) ; 3.64 (8H; br s) ; 3.80 (2H; t; J = 7.2 Hz) ; 7.29-7.58 (7H; m) ; 8.00-8.06 (ÍH; m) ; 8.70 (ÍH; s) . Ejemplo 251 4- (3-f enil-1.2 , 4-tiadiazol-5-il) -N- [4 (propionilamino) fenil] piperazin-1-carboxamida (1) N- (4-nitrofenil) propanamida Se agregó cloruro de propionilo (25.0 g; 270 mmoles) lentamente a una solución de 4-nitroanilina (24.9 g; 180 mmoles) y piridina (43.7 ml; 540 mmoles) en tetrahidrofurano (500 ml) en hielo, la mezcla se agitó en hielo durante 2 hora, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo fue vertido en agua fria, y fue obtenido 33.5 g (95.7%) del producto deseado como un sólido por filtración. ^-R N (CDCI3) d: 1.27 (3H; t; J = 7.5 Hz) ; 2.46 (2H; q; J = 7.5 Hz); 7.45 (ÍH; br s); 7.71 (2H; d; J = 9.0 Hz) ; 8.21 (2H; d; J = 9.0 Hz) . (2) N- ( 4-aminofenil ) propanamida Una mezcla de N- (4-nitrofenil ) propanamida (10 g, 51.5 mmoles), 10% paladio carbono (1 g) , metanol (500 ml) y tetrahidrofurano (100 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 12 horas, las substancias insolubles fueron eliminadas por filtración, el filtrado fue concentrado, y se obtuvo 8.00 g (94.8%) del producto deseado como un aceite.
XH-RMN (CDCI3) d; 1.23 (3H; t; J = 7.5 Hz); 2.34 (2H; q; J = 7.5 Hz); 3.20 (2H; br s); 6.64 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.13 (ÍH; br s); 7.26 (2H; d; J = 8.7 Hz). (3) [4- (propionilamino) fenil ] carbamato de 2,2,2-tricloroetilo Se agregó cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (2.13 ml ; 15.5 mmoles) a una solución de N-(4-aminofenil ) propanamida (2.00 g; 10.3 mmoles) y piridina (2.50 ml; 30.9 mmoles) en N, N-dimetilacetamida (40 ml) en hielo, y la mezcla se agitó en hielo durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua fria, y fue obtenido 3.41 g (97.4%) del producto deseado como un sólido por filtración. XH-RMN (CDCI3) d: 1.21 (3H; t; J = 7.5 Hz); 2.37 (2H; q; J; = 7.5 Hz); 4.83 (2H; s); 7.45 (2H; d; J = 8.4 Hz); 7.53 (2H; d; J = 8.4 Hz); 8.70 (ÍH; br s); 8.87 (ÍH; br s). (4) 4- (3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il) -N-[4- (propioni lamino) fenil] pipera zin-1-carboxamida Una solución de [4- (propionilamino) fenil ] carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo (200 mg; 0.589 mmoles), l-(3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina (145 mg; 0.589 mmoles), diisopropiletilamina (0.206 ml; 1.18 mraoles) y dimetiisulfóxido (4 ml ) se agitó a 70°C durante 24 horas, la mezcla de reacción se vació en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se recristalizó con acetato de etilo, y fue obtenido 76.0 mg (29.6%) del producto deseado como un sólido. ^-RMN (CDC13) d; 1.07 (3H; t; J = 7.5 Hz); 2.28 (2H; q; J = 7.5 Hz); 3.64 (8H; br s); 7.34-7.49 (7H; m) ; 8.10-8.14 (2H; ra) ; 8.62 (ÍH; s); 9.71 (ÍH; s). Ejemplo 252 4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2-il) -N- [4- (propionilamino) fenil) piperazin-1-carboxamida Una solución de [ 4- (propionilamino) fenil] carbamato de 2, 2,2-tricloroetilo (200 mg; 0.589 mmoles), l-(4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazina (145 mg; 0.589 mraoles), diisopropiletilamina (0.206 ml; 1.18 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml ) se agitó a 70°C durante 24 horas, y la mezcla de reacción se vació en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se recristalizó con acetato de etilo, y se obtuvieron 113 mg (44.0%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 1.07 (3H; t; J = 7.5 Hz); 2.28 (2H; q; J = 7.5 Hz); 3.51(4H; br s); 3.60 (4H; br s); 7.29-7.47 (8H; m) ; 7.87 (2H; d; J = 7.5 Hz); 8.59 (ÍH; s); 9.71 (ÍH; s) .
Ejemplo 253 4- [3- (2-fluorofenil) -1.2, 4-tiadiazol-5-il] -N- [4- (propionilamin) fenil]piperacin-1-carboxamida (1) 4- [3- (2-fluorofenil) -1, 2, 4-tiadiazol-5-il] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo Se agregó trietilamina (14.7 ml ; 105 mmoles) a una solución de 1- ( ter-butoxicarbonil ) piperazina (5.64 g; 26.3 mmoles) y 5-cloro-3- (2-fluorofenil) -1, 2 , 4-tiadiazol (4.89 g; 26.3 mmoles) en N, N-dimetilformamida (100 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vació en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con hexano y acetato de etilo, y se obtuvieron 6.28 g (65.6%) del producto deseado como un cristal. XH-RMN (CDC13) d; 1.49 (9H; s); 3.60 (8H; s); 7.13-7.23 (2H; ra) ; 7.36-7.43 (ÍH; m) ; 8.06-8.12 (ÍH; m) . (2) Clorhidrato de 1- [3- (2-fluorofenil) -1 , 2, 4-tiadiazol-5-il ] piperazina Una mezcla de 4- [ 3- (2-fluorofenil) -1, 2, 4-tiadiazol- 5-il] piperazin-1-carboxilato de de ter-butilo (5.70 g, 15.6 mmoles), ácido clorhídrico 4N, acetato de etilo (200 ml) y metanol (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se recristalizó con un solvente mixto de metanol y éter, y se obtuvieron 4.31 g (86.5%) del producto deseado como un sólido. XH-R N (CDC13) d; 3.26-3.28 (4H; m) ; 3.80-3.83 (4H; m) ; 7.28-7.36 (2H; m) ; 7.51-7.57 (ÍH; m) ; 7.99-8.05 (ÍH; ra) ; 9.42 (2H; br s) . (3) 1- [3- (2-fluorofenil) -1,2, 4-tiadiazol-5-il] piperazina Una mezcla de clorhidrato de 1- [ 3- (2-fluorofenil) -1, 2, 4-tiadiazol-5-il] piperazina (3.00 g; 10.0 mmoles) y solución ÍN de hidróxido de sodio en agua (30 ml ) se extrajo con cloroforrao (100 ml ) . El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida, y se obtuvieron 2.60 g (98.5%) del producto deseado como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d; 3.00-3.03 (4H; m) ; 3.56-3.60 (4H; m) ; 7.12-7.42 (3H; m) ; 8.06-8.12 (ÍH; m) . (1) 4-[3-(2-fluorofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-N- [4- (propionilamino) fenil] piperazin-1-carboxamida Una solución de [4- (propionilamino) fenil] carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (200 mg; 0.589 mmoles), l-[3-(2-fluorofenil) -1, 2 , 4-tiadiazol-5-il] piperazina (145 mg; 0.589 mmoles), diisopropiletilamina (0.206 ml; 1.18 mraoles) y dimetiisulfóxido (4 ml ) se agitó a 70°C durante 24 horas, la mezcla de reacción se vació en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se recristalizó con acetato de etilo, y se obtuvieron 60.5 mg (22.6%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.07 (3H; t; J = 6.9 Hz) ; 2.28 (2H; q; J = 6.9 Hz); 3.63 (8H; br s); 7.28-7.53 (7H; m) ; 8.01-8.05 (ÍH; m) ; 8.61 (ÍH; s); 9.71 (ÍH; s) . Ejemplo 254 4- (3-fenil-1.2 , 4-tiadiazol-5-il) -N- [4- (lH-pirazol-1- il) fenil] piperazin-1-carboxamida (1) [4- (lH-pirazol-1-il) fenil] carbamato de 2,2,2-tricloroetilo Se agregó cloroformiato de 2, 2, 2-tricloroetilo (1.30 ral ; 9.42 mmoles) a una solución de 4- ( lH-pirazol-1-il)anilina (1.00 g; 6.28 mmoles) y piridina (1.52 ml; 18.8 raraoles) en N, N-dimetilacetamida (20 ml ) bajo enfriamiento con hielo, y se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua fria, y se obtuvieron 2.00 g (95.2%) del producto deseado como un sólido por filtración. XH-RMN (CDCI3) d; 4.84 (2H; s) ; 6.46-6.47 (ÍH; m) ; 7.00 (ÍH; br s) ; 7.51 (2H; d; J = 8, 7 Hz); 7.67 (2H; d; J = 8.7 Hz) ; 7.71-7.72 (ÍH; m) ; 7.88-7.89 (ÍH; m) . (2) 4- (3-fenil-l,2, 4-tiadiazol-5-il) -N- [4- (ÍH) - pirazol-1-il) fenil] pipera zin-1 -carboxamida Una solución de [4- ( lH-pirazol-1-il) fenil] carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (200 mg; 0.598 mmoles), 1- [ 3-(2fluorofenil) -1, 2, 4-tiadiazol-5-il] piperazina (147 mg; 0.598 mmoles), diisopropiletilamina (0.208 ml; 1.20 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml ) se agitó a 70°C durante 24 horas, la mezcla de reacción se vació en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) , y el producto deseado se obtuvo como un sólido. Se recristalizó el sólido, y 63.7 mg (24.7%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.67 (8H; br s); 6.50-6.51 (ÍH; m) ; 7.47-7.49 (3H; m) ; 7.59 (2H; d; J = 9.0 Hz) ; 7.69- 7.73 (3H; m) ; 8.11-8.14 (2H; m) ; 8.38-8.39 ( ÍH; m) ; 8.84 (ÍH; s) . Ejemplo 255 4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2-il) -N- [4- (lH-pirazol-1- il) fenil]piperazin-l-carboxamida Una solución de [4- ( lH-pirazol-1-il) fenil] carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (200 mg; 0.598 mmoles), l-(4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperazina (147 mg; 0.598 mraoles), diisopropiletilamina (0.208 ral; 1.20 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml) se agitó a 70°C durante 24 horas, la mezcla de reacción se vació en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) , y el producto deseado se obtuvo como un sólido. Se recristalizó el sólido, y 73.6 mg (28.6%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido. JH-RMN (CDC13) d; 3.56 (4H; br s); 3.66 (4H; br s); 6.49-6.51 (ÍH; m) ; 7.29-7.42 (4H; m) ; 7.59 (2H; d; J = 9.3 Hz) ; 7.70-7.73 (3H; m) ; 7.88 (2H; d; J = 8.7 Hz), 8.38-8.39 (ÍH, m) , '8.81 (ÍH, s) , Ejemplo 256 4- (3-fenil-1.2 , 4-tiadiazol-5-il) -N- { 4- [ (trifluoroacetil) amino] fenil)piperazin-1-carboxamida (1) (4-(trifluoroacetil) amino] fenil ) carbamato de 2, 2 , 2-tricloroetilo Se agregó cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (1.01 ml ; 7.35 mmoles) a una solución de 4-trifluoroacetilaminoanilina (1.00 g; 4.90 mmoles) y piridina (1.20 ml ; 15.0 mraoles) en N, N-diraetilacetamida (20 ml) en hielo, y la mezcla se agitó en hielo durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua fria, por la filtración se obtuvo un sólido, y 1.80 g (96.8 %) del producto deseado se obtuvieron como un sólido.
XH-RMN (CDCI3) d; 4.84 (2H; s) ; 7.52 (2H; d; J = 9.3 Hz) ; 7.64 (2H; d; J = 9.3 Hz) ; 8.64 (ÍH; br s) ; 10.17 (ÍH; br s) . (2) 4-(3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-N-{4-[(trifluoroacetil) amino] fenil } piperazin-1-carboxamida Una solución de (4- [ (trifluoroacetil) amino] fenil) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (200 mg, 0.527 mmoles), 1- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (130 mg; 0.527 mmoles), diisopropiletilamina (0.184 ml; 1.05 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml) se agitó a 70°C por 12 horas, la mezcla de reacción se vació en agua, y la raezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló de bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) , para dar el producto deseado como un sólido. El sólido se recristalizó de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano, y 43.0 mg (17.1%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.65 (8H; br s); 7.47-7.56 (7H; m) ; 8.10-8.13 (2H; m) ; 8.79 (ÍH; s); 11.13 (ÍH; s).
Ejemplo 257 4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2-il) -N- (4- [ (trifluoroacetil) amino] fenil) piperazin-1-carboxamida Una solución de (4-[ (trifluoroacetil) amino] fenil) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (200 mg; 0.527 mmoles), 1- (4-fenil-1, 3-tiazol- 2-il) piperazina (129 mg, 0.527 mmoles), diisopropiletilamina (0.184 ml; 1.05 mmoles) y dimetiisulfóxido (4 ml) se agitó a 70°C por 24 horas, la mezcla de reacción se vació en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
El solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se recristalizó del acetato de etilo, y 100 mg (39.8%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.52 (4H; br s); 3.64 (4H; br s); 7.26-7.42 (4H; m) ; 7.49 (2H; d; J = 9.3 Hz);7.54 (2H; d; J = 9.3 Hz); 7.87 (2H; d, J = 8.7 Hz); 8.76 (ÍH; s); 11.12 (ÍH; s) . Ejemplo 258 N- [6- (Acetilamino) piridin-3-il] -4- [4- (3-fluorofenil) -1,3- tiazol-2-il]piperazin-1-carboxamida Una mezcla de [ 6- (acetilamino) piridin-3-il]carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (273 mg; 0.835 mmoles), 1- [4- (3-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.760 mmoles) y diisopropiletilamina (0.265 ml; 1.52 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) fueron agitados a 70°C durante 3 dias. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 137 mg (40.8%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.06 (3H; s); 3.54 (4H; br s); 3.64 (4H; br s); 7.09-7.15 (ÍH; m) ; 7.40-7.44 (2H; m) ; 7.66-7.74 (2H; m) ; 7.80-7.82 (ÍH; m) ; 7.96-7.99 (ÍH, m) , 8.41 (ÍH, br s), 8.78 (ÍH, s), 10.34 (ÍH, s), Ejemplo 259 4- [4- (2 , 4-Difluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3- ilpiperazin-1-carboxamida (1) Tiocianato de 2- (2, 4-Difluorofenil) -2-oxoetilo Una solución de 2-bromo-l- (2 , 4-difluorofenil) etanona (5.0 g; 21.3 mmoles) y tiocianato de potasio (2.07 g; 21.3 mmoles) en etanol (50 ml) se agitó a 80°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vació agua (70 ml) a la mezcla de reacción, se obtuvo un cristal por filtración, y se lavó con 50% etanol acuoso, y 3.39 g (74.7%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d: 4.61 (ÍH; s); 4.62 (ÍH; s); 6.92-7.09 (2H; ra) ; 8.02-8.10 (ÍH; m) . (2) 2-Bromo-4- (2 , 4-difluorofenil) -1,3-tia zol Una solución 25% ácido bromhidrico / ácido acético (25 ml) se agregó a una solución de tiocianato de 2- (2,4-difluorofenil) -2-oxoetilo (3.39 g; 15.9 mmoles) en ácido acético (25 ml), y la mezcla se agitó a 130°C durante 2 horas, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua a la mezcla de reacción, se obtuvo un cristal por filtración, y se lavó con agua, y 3.23 g (73.6%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 6.86-7.00 (2H; m) ; 7.62 (ÍH; s) ; 8.12-8.20 (ÍH; m) . (3) 4-[4- (2,4-difluorofenil) -1, 3-tiazol - 2-il] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución de 2-bromo -4- (2, 4-difluorofenil) -1, 3-tiazol (3.23 mg; 11.7 mmoles), piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (4.36 g; 23.4 mraoles) y carbonato de potasio (1.62 g; 11.7 mmoles) en dimetilformamida (40 ml ) se agitó a 120°C durante 12 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 9:1), y 3.83 g (85.9%) del producto deseado que se obtuvieron como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 1.49 (9H; s); 3.48-3.60 (8H; m) ; 6.81-6.95 (2H; m) ; 7.02 - 7.03 (ÍH; m) ; 8.08 - 8.16 (ÍH; ra) . (4) l-[4- (2,4-Difluorofenil)-l,3-tiazol-2-il] piperazina Una solución 4N cloruro ácido (50 ml) en acetato de etilo se agregó a una solución de 4- [4- (2, 4-difluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (3.80 g; 9.96 mmoles) en acetato de etilo (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El hexano fue vertido a la mezcla de reacción, por filtración se obtuvo un cristal para dar clorhidrato de 1- [4- (2, 4-difluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] piperazina. El clorhidrato se disolvió en agua, se neutralizó con solución acuosa de ÍN hidróxido de sodio, y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida dar 2.06 g, (73.7%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.99-3.02 (4H; m) ; 3.49-3.53 (4H; m) ; 6.81-6.94 (2H; m) ; 6.99-7.00 (ÍH; m) ; 8.09-8.17 (ÍH; m) . (5) 4-[4- (2,4-Difluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3-iIpiperazin-1-carboxamida Una mezcla de piridin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (211 mg; 0.782 mraoles), l-[4-(2,4-difluorofenil) 1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.711 mmoles) y diisopropiletilamina (0.248 ml ; 1.42 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C durante 15 horas. Se vertió el agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 169 mg (59.4 %) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.63-3.73 (8H; m) ; 6.58 (ÍH; br s); 6.83-6.96 (2H; m) ; 7.06-7.07 (ÍH; m) ; 7.24-7.29 (ÍH; m) ; 7.97-8.01 (ÍH; m) ; 8.08 - 8 ,16 (ÍH; m) ; 8.30- 8.32 (ÍH; ra) ; 8.46-8.47 (ÍH, m) , Ejemplo 260 4- [4- (2 , 4-Difluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N- (3 , 4- dimetilisoxazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una mezcla de ( 3, 4-dimetilisoxazol-5-il) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (225 mg; 0.782 mmoles), l-[4-(2,4-difluorofenil ) 1 , 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.711 mmoles) y diisopropiletilamina (0.248 ml; 1.42 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 15 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo=l:l), se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 103 mg (34.4%) del producto deseado como un sólido, p.f. 166-167°C. XH-RMN (CDC13) d: 1.89 (3H; s); 2.20 (3H; s); 3.61 - 3.70 (8H; m) ; 6.72 (ÍH; br s); 6.83-6.96 (2H; m) ; 7.05-7.06 (ÍH; m) ; 8.08-8.16 (ÍH; m) . Ejemplo 261 N- [6- (Acetilamino) piridin-3-il] -4- [4- (2 , 4-difluorofenil) -1 , 3- tiazol-2-il]piperazin-l-carboxamida Una mezcla de [ 6- (acetilamino) piridin-3-il]carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (255 mg, 0.782 mmoles), 1- [4- (2 , 4-difluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.711 mmoles) y diisopropiletilamina (0.248 ml, 1.42 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 15 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 190 mg (58.2%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 2.07 (3H; s); 3.55 - 3.65 (8H; m) ; 7.15-7.21 (2H; m) ; 7.30 - 7.37 (ÍH; m) ; 7.79 - 7.83 (ÍH; m) ; 7.97-8.00 (ÍH; m) ; 8.07 - 8.16 (ÍH; m) ; 8.41 (ÍH; s); 8.79 (ÍH; s) , 10.35 (ÍH, s) .
Ejemplo 262 4- [4- (2 , 3-Difluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3- ilpiperazin-1-carboxamida (1) 2-Bromo-l- (2, 3-difluorofenil) etanona Se agregó bromo (4.96 g; 31.1 mmoles) por goteo lentamente a una solución de 1- (2 , 3-difluorofenil) etanona (4.85 g; 31.1 mmoles) en éter dietilico (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida para dar 7.29 g (99.9 %) del producto deseado como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 4.51 (2H; s); 7.19 - 7.26 (ÍH; m) ; 7.38-7.47 (ÍH; m) ; 7.66 - 7.72 (ÍH; m) . (2) Tiocianato de 2 - (2, 3-difluorofenil) -2-oxoetilo Una solución de 2-bromo-l- (2 , 3-difluorofenil) etanona (7.20 g; 30.6 mmoles) y tiocianato de potasio (3.01 g; 30.6 mmoles) en el etanol (70 ml) se agitó a 80°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente; se vació agua (85 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 5.67 g (86.8%) del producto deseado como un aceite. XH-RMN (CDCI3) d; 4.62 (ÍH; s); 4.63 (ÍH; s); 7.23-7.31 (ÍH; m) ; 7.44-7.53 (ÍH; m) ; 7.72-7.77 (ÍH; m) . ( 3 ) 2 -Bromo-4 - ( 2 , 3-dif luorof enil ) -1 , 3-tiazol Una solución 25% ácido bromhidrico / ácido acético (40 ml) se agregó a una solución de tiocianato de 2- (2, 3-difluorofenil) -2-oxoetilo (5.67 g; 26.6 mmoles) en ácido acético (40 ml ) , y la mezcla se agitó a 130°C durante 2 horas, y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua a la mezcla de reacción, por filtración se obtuvo un cristal y se lavó con agua, y se obtuvieron 6.74 g (91.8 %) del producto deseado como un sólido. JH-RMN (CDC13) d; 7.10-7.18 (2H; m) ; 7.72 (ÍH; s ) ; 7.89-7.95 (ÍH; m) . (4) 4- [4- (2, 3-difluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] piperazin-1-carboxilato de ter-butil o Una solución de 2-bromo-4- (2 , 3-difluorofenil) -1, 3-tiazol (6.74 g; 24.4 mmoles), piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (9.09 g; 48.4 mmoles) y carbonato de potasio (3.37 g; 24.4 mmoles) en dimetilformamida (80 ml) se agitó a 120°C durante 13 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El hexano se agregó al residuo, por filtración se obtuvo un cristal, y 4.20 g (45.1%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido . XH-R N (CDCI3) d: 1.49 (9H; s); 3.51-3.61 (8H; m) ; 7.02-7.11 (2H; m) ; 7.12-7.13 (ÍH; m) ; 7.85-7.91 (ÍH; m) . (5) l-[4- (2, 3-Di fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina Una solución 4N de cloruro ácido (50 ml) en ácido acético se agregó a una solución de 4- [4- (2, 3-difluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (4.20 g; 11.0 mmoles) en acetato de etilo (100 ml), y la mezcla se agitó en la temperatura ambiente durante 14 horas. El hexano se agregó a la mezcla de reacción, y un cristal se obtuvo por una filtración para dar clorhidrato de l-[4-(2,3-difluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina . El clorhidrato se disolvió en agua, se neutralizó con solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 1.76 g (56.8%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.98-3.02 (4H; m) ; 3.49-3.53 (4H; m) ; 7.00-7.13 (3H; m) ; 7.85-7.91 (ÍH; m) . (6) El 4- [4- (2,3-Difluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N-piridin- 3- i Ipiperaz in-1 -carboxamida Una mezcla de piridin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (211 mg; 0.782 mmoles), l-[4-(2,3-difluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.711 mmoles) y diisopropiletilamina (0.248 ml ; 1.42 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C durante 15 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) , y se recristalizó del solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 157 mg (55.0%) del producto deseado como un sólido, p.f. 172-173°C. XH-RMN (CDC13) d; 3.64-3.73 (8H; m) ; 6.67 (ÍH; br s); 7.03-7.13 (2H; m) ; 7.16-7.17 (ÍH; m) ; 7.24-7.29 (ÍH; m) ; 7.85-7.91 (ÍH; ra) ; 7.97-8.00 (ÍH; m) ; 8.30-8.31 (ÍH; m) ; 8.46-8.47 (ÍH, m) . Ejemplo 263 4- [4- (2 , 3-Difluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N- (3 , 4- dimetilisoxazol-5-il)piperazina-1-carboxamida Una mezcla de ( 3, 4-dimetilisoxazol-5-il) carbamato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (225 mg; 0.782 mmoles), l-[4-(2,3-difluorofenil) 1, 3-tiazol-2-il ] piperazina (200 mg; 0.711 mmoles) y diisopropiletilamina (0.248 ml; 1.42 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C durante 15 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por la cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo=l:l), y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 117 mg (39.1%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.89 (3H; s); 2.20 (3H; s); 3.62-3.70 (8H; m) ; 6.71 (ÍH; br s); 7.06-7, 14 (2H; m) ; 7.16-7.17 (ÍH; m) ; 7.84-7.90 (ÍH; m) . Ejemplo 264 N- [6- (Acetilamino) piridin-3-il] -4- [4- (2 , 3-difluorofenil) -1 , 3- tiazol-2-il] piperazin-1-carboxamida Una mezcla de [ 6- (acetilamino) piridin-3-il]carbamato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (255 mg; 0.782 mmoles), 1- [4- (2, 3-difluorofenil ) -1 , 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.711 mmoles) y diisopropiletilamina (0.248 ral; 1.42 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 15 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 119 mg (36.6%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 2.06 (3H; s); 3.54-3.64 (8H; m) ; 7.23-7.43 (3H; m) ; 7.79 - 7.90 (2H; m) ; 7.96-7.99 (ÍH; m) ; 8.40-8.41 (ÍH; ra) ; 8.78 (ÍH; s); 10.35 (ÍH; s), Ejemplo 265 4- [4- (3-Fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N- (1-metil-lH- pirazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una mezcla de triclorometil de (1-metil-lH-pirazol-5-il) imidodicarbonato de 2, 2 , 2-tricloroetilo (255 mg; 0.570 mmoles), 4- [4- (3-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (300 mg; 1.14 mmoles) y diisopropiletilamina (0.198 ml; 1.14 mmoles) en dimetil sulfóxido (3.8 ral ) se agitó a 70°C durante 16 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) , se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 129 mg (58.8%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.65 (8H; s); 3.74 (3H; s); 6.08-6.09 (ÍH; m) ; 6.27 (ÍH; br s); 6.85 (ÍH; s); 6.95- 7.02 (ÍH; m) ; 7.30-7.37 (ÍH; m) ; 7.42-7.43 (ÍH; m) ; 7.53-7.60 (2H; m) . Ejemplo 266 4- [4- (2-Fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N- (1-metil-lH- pirazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una mezcla de triclorometil ( l-metil-lH-pirazol-5-il ) imidodicarbonato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (255 mg; 0.570 mmoles), 4- [ 4- ( 2-fluorofenil ) -1 , 3-tiazol-2-il ] piperazina (300 mg; 1.14 mmoles) y diisopropiletilamina (0.198 ral; 1.14 mmoles) en dimetiisulfóxido (3.8 ml) se agitó a 70°C durante 16 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 41.4 mg (18.8%) del, producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.66 (8H; s); 3.75 (3H; s); 6.09-6.10 (ÍH; m) ; 6.18 (ÍH; br s); 7.08-7.26 (4H; m) ; 7.42-7.43 (ÍH; m) ; 8.10-8.15 (ÍH; m) . p.f. 156-157°C, Ejemplo 267 4- [4- (4-Fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N- (1-metil-lH-pirazol- 5-il)piperazin-l-carboxamida Una mezcla de triclorometil (l-metil-lH-pirazol-5-il ) imidodicarbonato de 2 , 2, 2-tricloroetilo (255 mg; 0.570 mmoles), 4- [4- (4-fluorofenil ) -1 , 3-tiazol-2-il ] piperazina (300 mg; 1.14 mraoles) y diisopropiletilamina (0.198 ml ; 1.14 mraoles) en dimetiisulfóxido (3.8 ml) se agitó a 70°C durante 18 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 87.1 mg (39.6%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.61-3.67 (8H; m) ; 3.73 (3H; s); 6.08-6.09 (ÍH; m) ; 6.31 (ÍH; br s) ; 6.75 (ÍH; s); 7.04-7.09 (2H; m) ; 7.42-7.43 (ÍH; m) ; 7.78-7.83 (2H; m) . Ejemplo 268 4- [4- (3-Clorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3- ilpiperazin-1-carboxamida (1) 2-Bromo-l- (3-clorofenil) etanona El bromo (5.17 g; 32.3 ramoles) se agregó por goteo despacio a una solución de 1- (3-clorofenil) etanona (5.00 g; 32.3 mmoles) en éter dietilico (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida, y el producto deseado se obtuvo cuantitativamente como un aceite. XH-RMN (CDCI3) d: 4.42 (2H; s); 7.41 - 7.47 (ÍH; m) ; 7.56-7.60 (ÍH; m) ; 7.84 - 7.88 (ÍH; m) ; 7.95 - 7.96 (ÍH; m) . (2) Tiocianato de 2- (3-Clorofenil) -2-oxoetilo Una solución de 2-bromo-l- (3-clorofenil) etanona (7.55 g; 32.3 mmoles) y tiocianato de potasio (3.14 g; 32.3 mmoles) en etanol (70 ml) se agitó a 80°C durante 2 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se vació agua (70 ml) en la mezcla de reacción, por filtración se obtuvo un cristal, y se lavó con agua, y 4.92 g (69.8%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 4.69 (2H; s); 7.46-7.51 (ÍH; m) ; 7.62-7.66 (ÍH; m) ; 7.80-7.84 (ÍH; ra) ; 7.92-7.93 (ÍH; m) . (3) 2-Bromo-4- (3-clorofenil) -1, 3-tiazol Una solución de 25% ácido bromhídrico / ácido acético (45 ml) se agregó a una solución de tiocianato de 2-(3-clorofenil) -2-oxoetilo (4.90 g; 23.2 mmoles) en ácido acético (45 ml ) , y la mezcla se agitó a 130°C durante 2 horas, y a temperatura ambiente durante 1 hora. El agua (50 ml ) se vació en la mezcla de reacción, por filtración se obtuvo un cristal y se lavó con agua, y 6.36 g (100%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 7.30-7.38 (2H; ra) ; 7.43 (ÍH; s); 7.71-7.74 (ÍH; m) ; 7.86-7.87 (ÍH; m) . (4) 4- (4- (3-clorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]piperazin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución de 2-bromo-4- ( 3-clorofenil ) -1 , 3-tiazol (6.36 g; 23.2 mmoles); piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (6.47 g; 34.7 mmoles) y carbonato de potasio (3.20 g; 23.2 mmoles) en dimetilformamida (80 ml ) se agitó a 120°C durante 14 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1), y 5.19 g (59.0%) del producto deseado se obtuvieron como un aceite. JH-RMN (CDC13) d; 1.49 (9H; s); 3.51-3.60 (8H; ra) ; 6.81 (ÍH; s); 7.22-7.32 (2H; m) ; 7.66-7.70 (ÍH; m) ; 7.83-7.84 (ÍH; m) . (5) 1- [4- (3-Clorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina Una solución 4N de cloruro ácido (50 ml ) en ácido acético se agregó a una solución de 4- [ 4- (3-clorofenil ) -1, 3-tiazol-2-il] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (5.15 g; 13.6 mmoles) en acetato de etilo (100 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se neutralizó con solución acuosa ÍN hidróxido de sodio, y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 3.29 g (86.8%) del producto deseado como un aceite. XH-RMN (CDCI3) d; 2.98-3.03 (4H; m) ; 3.49-3.54 (4H; m) ; 6.78 (ÍH; s); 7.21-7.33 (2H; m) ; 7.66-7.71 (ÍH; m) ; 7.83-7.85 (ÍH; m) . (6) 4- [4- (3-Clorofenil) -l,3-tiazol-2-il] -N-piridin-3-ilpiperazin-l-carboxamida Una mezcla de piridin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (212 mg; 0.786 mmoles), 1- [4- (3-clorofenil) - 1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.715 mmoles) y diisopropiletilamina (0.249 ml; 1.43 ramoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C durante 15 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 113 mg (39.7%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.68-3.70 (8H; m) ; 6.54 (ÍH; br s); 6.85 (ÍH; s); 7.26-7.33 (3H; m) ; 7.68-7.70 (ÍH; m) ; 7.84-7.85 (ÍH; m) ; 7.96-8.00 (ÍH; m) ; 8.30-8.32 (ÍH; m) ; 8.46 -8.47 (ÍH, m) , Ejemplo 269 4- [4- (3-Cianofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3-ilpiperazin- 1-carboxamida (1) 3- (Bromoacetil) benzonitrilo El bromo (5.50 g; 34.4 raraoles) se agregó por goteo lentamente a una solución de 3-acetilbenzonitrilo (5.00 g; 34.4 mraoles) en éter dietílico (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida para dar el producto deseado como un aceite.
XH-RMN (CDCI3) d: 4, 43 (2H; s); 7.62-7.69 (ÍH; m) ; 7.88-7.91 (ÍH; m) ; 8.20 - 8.28 (2H; ra) . (2) Tiocianato de 2- ( 3-Cianofenil ) -2-oxoetilo Una solución de 3- (bromoacetil) benzonitrilo (7.72 g; 34.5 mmoles) y tiocianato de potasio (3.35 g; 34.5 mmoles) en etanol (70 ml) se agitó a 80°C durante 2 horas. Después de ser enfriada a temperatura ambiente, se vació agua (70 ml ) a la mezcla de reacción, por filtración se obtuvo un cristal, y se lavó con agua, y 4.39 g (63.0% (2 etapas)) del producto deseado se obtuvieron como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 4.69 (2H; s); 7.68-7.73 (ÍH; m) ; 7.94-7.97 (ÍH; m) ; 8.16 - 8.19 (ÍH; m) ; 8.23 - 8.25 (ÍH; m) . (3) 3- ( 2 -Bromo- 1, 3-tiazol-4-il) benzonitrilo Una solución 25% ácido brorahídrico / ácido acético (10 ml) se agregó a una solución de tiocianato de 2- (3-cianofenil ) -2-oxoetilo (1.0 g; 4.94 mmoles) en ácido acético (10 ml), y la mezcla se agitó a 130°C durante 2 horas, y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua a la mezcla de reacción, por filtración se obtuvo un cristal y se lavó con agua, y 990 mg (75.6%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d: 7.52 (ÍH; s); 7.53-7.57 (ÍH; m) ; 7.62-7.65 (ÍH; m) ; 8.07 - 8.10 (ÍH; ra) ; 8.16-8.18 (ÍH; m) . (4 ) 4- [4- (3-cianofenil) -1, 3-tiazol-2-il] pipera zin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución de 3- (2-bromo-l, 3-tiazol-4-il) benzonitrilo (990 mg; 4.90 mmoles), piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (1.37 g; 7.34 mmoles) y carbonato de potasio (677 mg; 4.90 mmoles) en dimetilformamida (16 ml) se agitó a 120°C durante 6 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo= 9:1), y 920 mg (50.7%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.50 (9H; s); 3.52-3.61 (8H; m) ; 6.87 (ÍH; s); 7.44 - 7.49 (ÍH; m) ; 7.53-7.56 (ÍH; m) ; 8.00-8.04 (ÍH; m) ; 8.15-8.16 (ÍH; m) . (5) 3- (2-Piperazin-l-il-l, 3-tiazol-4-il) benzonitrilo Una solución 4N de cloruro ácido (25 ml ) en acetato de etilo se agregó a una solución de 4- [4- ( 3-cianofenil ) -1 , 3-tiazol-2-il] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (920 mg; 2.48 mmoles) en acetato de etilo (50 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se neutralizó con solución acuosa ÍN hidróxido de sodio, y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 438 mg (65.2%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 2.99-3.04 (4H; m) ; 3.51-3.56 (4H; m) ; 6.84 (ÍH; s); 7.41 - 7.57 (2H; m) ; 8.00-8.05 (ÍH; m) ; 8.15-8.16 (ÍH; m) . (6) 4- [4- (3-Cianofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3-iIpiperazin-1-carboxamida Una mezcla de piridin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (219 mg; 0.814 ramoles), 1- [4- (3-clorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.740 mmoles) y diisopropiletilamina (0.258 ml ; 1.48 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 15 horas.
Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 76.6 mg (26.5%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d: 3.66-3.73 (8H; m) ; 6.65 (ÍH; br s); 6.91 (ÍH; s); 7.24-7.29 (ÍH; m) ; 7.45-7.50 (ÍH; m) ; 7.55 - 7.58 (ÍH; ra) ; 7.96 - 8.04 (2H; m) ; 8.16-8.17 (ÍH; m) ; 8.30 - 8.32 (ÍH; m) ; 8.48-8.49 (ÍH; m) .
Ejemplo 270 4- (4-fenil-l , 3-tiazol-2-il) -N-l ,2 , 3-tiadiazol-5-ilpiperazin- 1-carboxamida (1) (1, 3-Dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) acetaldehído Se agregó 6N ácido clorhídrico acuoso (20 ml) a una solución de 2- (2 , 2-dietoxietil) -lH-isoindol-1 , 3 (2H) -diona (1.0 g; 3.80 mmoles) en acetona (20 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, y el solvente se destiló bajo presión reducida. La solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio se agregó al residuo, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el producto deseado se obtuvo como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 4.57 (2H; s) ; 7.72 - 7.79 (2H; m) ; 7.85-7.91 (2H; m) ; 9.66 (ÍH; s) . (2) (2E)-2-[2- (l,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etiliden] hidrazincarboxilato de etilo Una solución de carbazato de etilo (435 mg; 4.18 ramoles) en tolueno (6 ml) se agregó por goteo lentamente a una solución de ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) acetaldehído (719 mg; 3.80 mmoles) en tolueno (12 ml ) , y la mezcla se agitó a 75°C durante 3 horas. Se obtuvo un cristal por filtración y se lavó con éter dietílico, y 612 mg (58.5% (2 etapas) ) del producto deseado se obtuvieron como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.27 (3H; t; J = 7.2 Hz); 4.22 (2H; q; J = 7.2 Hz) ; 4.54 (2H; d; J = 4.5 Hz); 7.72 - 7.79 (2H; m) ; 7.84-7.92 (3H; m) . (3) 2- (1,2, 3-Tiadiazol-5-il) -lH-isoindol- 1, 3 (2H) diona El (2E) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etiliden] hidrazincarboxilato de etilo (612 mg, 2.22 mmoles) se agregó lentamente al cloruro de tionilo (1.5 ml), y la mezcla se agitó durante 1 día. Se obtuvo un cristal por filtración, y se lavó con acetato de etilo, y 308 mg (59.9%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 7.95-8.11 (4H; m) ; 9.58 (ÍH; s) . (4) 1, 2, 3-tiadiazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo Una solución de hidrato de hidrazina (140 mg, 2.78 mmoles) en etanol (1.8 ml ) se agregó lentamente a una solución de 2- ( 1 , 2, 3-tiadiazol-5-il) -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona (308 mg; 1.33 mmoles) en etanol (4.5 ml ) , y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó con éter dietílico, el residuo se separó por destilación bajo presión reducida para dar 1, 2, 3-tiadiazol-5-amina como un sólido . El formiato de 2 , 2, 2-tricloroetilocloro (0.220 ml , 2.00 mmoles) se agregó a una solución de 1, 2, 3-tiadiazol-5-amina y piridina (0.129 ml ; 4.00 inmoles) en tetrahidrofurano (4.5 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El hexano se agregó al residuo, y se obtuvieron 190 mg (51.6%) del producto deseado como un sólido por filtración. XH-RMN (CDC13) d; 4.96 (2H; s); 8.50 (ÍH; s); 12.13 (ÍH; br s) . (5) 4- ( 4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il) -N-l , 2 , 3-tiadiazol-5-ilpiperazin-l-carboxamida Una mezcla de 1, 2, 3-tiadiazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (190 mg; 0.686 mmoles), 1- (4-fenil-1 , 3-tiazol-2-il) piperazina (153 mg; 0.624 mraoles) y diisopropiletilamina (0.217 ml; 1.25 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 dias. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 159 mg (68.4%) del producto deseado como un sólido.
XH-RMN (CDCl3+DMSO-d6) d; 3.60-3.64 (4H; m) ; 3.77-3.78 (4H; ra) ; 6.99 (ÍH; s) ; 7.24 - 7.29 (ÍH; m) ; 7.34- 7.39 (2H; m) ; 7.83 - 7.86 (2H; m) ; 8.53 (ÍH; s) ; 10.89 (ÍH; br s) . Ejemplo 271 4- [4- (3 -Metoxif enil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3- ilpiperazin-1 -carboxamida (1) 2-Bromo-l- ( 3-metoxifenil ) etanona El bromo (5.32 g; 33.3 mmoles) se agregó por goteo lentamente a una solución de 1- ( 3-metoxifenil) etanona (5.00 g; 33.3 mmoles) en éter dietílico (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida para dar el producto deseado cuantitativamente como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 3.86 (2H; s); 7.13 - 7.17 (ÍH; m) ; 7.37-7.42 (ÍH; m) ; 7.50 - 7.57 (2H; m) . (2) Tiocianato de 2- (3-Metoxifenil) -2-oxoetilo Una solución de 2-bromo-l- ( 3-metoxifenil ) etanona (7.63 g; 33.3 ramoles) y tiocianato de potasio (3.24 g; 33.3 mmoles) en etanol (70 ml ) se agitó a 80°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (70 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 6.71 g (97.2%) del producto deseado como un sólido.
XH-RMN (CDCI3) d; 3.87 (3H; s); 4.72 (2H; s); 7.19 -7.23 (ÍH; m) ; 7.40 - 7.52 (3H; ra) . (3) 2-Bromo-4- (3-metoxifenil) -1, 3-tiazol Una solución 25% ácido bromhídrico / ácido acético (65 ml ) se agregó a una solución de tiocianato de 2- (3-metoxifenil) -2-oxoetilo (6.50 g; 31.4 mmoles) en ácido acético (65 ml), y la mezcla se agitó a 130°C durante 2 horas, y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9:1) para dar 3.80 g (44.8%) del producto deseado como un sólido. JH-R N (CDCI3) d; 3.87 (3H; s ) ; 6.88 - 6.92 (ÍH; m) ; 7.29-7.35 (ÍH; m) ; 7.40 (ÍH; s); 7.40 - 7.43 (2H; m) . (4) 4- [4- (3-metoxifenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución de 2-bromo-4- ( 3-metoxifenil ) -1 , 3-tiazol (3.70 g; 13.7 mmoles), piperazin-1-carboxilato de terbutilo (3.83 g; 20.5 mmoles) y carbonato de potasio (1.89 g; 13.7 mmoles) en dimetilformamida (50 ml) se agitó a 120°C por 7 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9:1), y 2.63 g (51.2%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 1.49 (9H; s); 3.50-3.60 (8H; m) ; 3.85 (3H; s); 6.79 (ÍH; s); 6.82 - 6.86 (ÍH; m) ; 7.25-7.31 (ÍH; m) ; 7.38 - 7.41 (2H; m) . (5) 1- [4- (3-Metoxifenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina Una solución 4N de cloruro ácido (50 ml) en ácido acético se agregó a una solución de 4- [ 4- ( 3-metoxifenil ) -1, 3-tiazol-2-il ] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (2.63 g; 7.00 ramoles) en acetato de etilo (50 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se neutralizó con solución acuosa ÍN hidróxido de sodio, y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 1.43 g (74.3%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 2.98-3.03 (4H; m) ; 3.49-3.55 (4H; m) ; 3.85 (3H; s); 6.76 (ÍH; s); 6.80 - 6.86 (ÍH; m) ; 7.23-7.32 (ÍH; m) ; 7.38 - 7.43 (2H; m) . (6) 4- [4- (3-Metoxifenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3-iIpiperazin-l-carboxamida Una mezcla de piridin-3-ilcarbamato de 2,2,2- tricloroetilo (215 rag; 0.799 mmoles), 1- [4- (3-metoxifenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.726 mmoles) y diisopropiletilamina (0.253 ml; 1.45 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C durante 15 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , y se recristalizó del hexano y acetato de etilo para dar 168 mg (58.5%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.64-3.73 (8H; m) ; 3.86 (3H; s); 6.57 (ÍH; br s); 6.83 (ÍH; s); 6.83 - 6.87 (ÍH; m) ; 7.24-7.32 (2H; m) ; 7.39 - 7.42 (2H; m) ; 7.97-8.01 (ÍH; m) ; 8. SO8.32 (ÍH, m) , 8.46-8.47 (ÍH, ra) . Ejemplo 272 4- [4- (2, 3-Difluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridazin-3- ilpiperazin-1-carboxamida Una mezcla de piridazin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (212 mg, 0.782 mmoles), l-[4-(2,3-difluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.711 mmoles) y diisopropiletilamina (0.248 ml; 1.42 ramoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C durante 3 días. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 101 mg (35.2%) del producto deseado como un sólido, p.f. 215-216°C. XH-RMN (CDC13) d; 3.65-3.67 (4H; m) ; 3.75-3.80 (4H; m) ; 7.03 - 7 ,16 (3H; m) ; 7.45 (ÍH; br s); 7.86-7.92 (ÍH; m) ; 8.29 (ÍH; br s); 8.58 (ÍH; br s); 8.86 (ÍH; br s), Ejemplo 273 4- [4- (2 , 4-Difluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridazin-3- iliperazin-1-carboxamida Una mezcla de piridazin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (212 mg; 0.782 mmoles), l-[4-(2,4-difluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.711 mmoles) y diisopropiletilamina (0.248 ral; 1.42 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 días. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 136 mg (47.4%) del producto deseado como un sólido.
XH-RMN (CDCI3) d; 3.65(4H; br s); 3.79 (4H; br s); 6.82-6.96 (2H; m) ; 7.05 - 7.06 (ÍH; ra) ; 7.43 (ÍH; br s); 8.09-8.17 (ÍH; m) ; 8.28 (ÍH; br s); 8.44 (ÍH; br s); 8.85 (ÍH; br s) . Ejemplo 274 N-Piridin-3-il-4-{4- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 3-tiazol-2- il }piperazin-l-carboxamida ( 1 ) 2-Bromo- 1- [3- (trifluorometil ) fenil] etanona El bromo (4.25 g; 26.6 mmoles) se agregó por goteo lentamente a una solución de l-[3-(trifluorometil) fenil] etanona (5.00 g; 26.6 mmoles) en éter dietílico (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida para dar el producto deseado cuantitativamente como un aceite. XH-RMN (CDCI3) d; 4.46 (2H; s); 7.64-7.69 (ÍH; m) ; 7.86-7.89 (ÍH; m) ; 8.17 - 8.19 (ÍH; m) ; 8.25 (ÍH; br s). (2) Tiocianato de 2-Oxo-2-[3-( trifluorometil ) fenil] etilo Una solución de 2-bromo-l- [3- ( trifluorometil ) fenil ] etanona (7.10 g; 26.6 mmoles) y tiocianato de potasio (2.58 g; 26.6 mmoles) en etanol (70 ml ) se agitó a 80°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vació agua (70 ml) a la mezcla de reacción, por filtración se obtuvo un cristal, y se lavó con agua, y 3.88 g (59.5%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 5.06 (2H; s); 7.73-7.78 (ÍH; m) ; 7.94-7.97 (ÍH; m) ; 8.27 - 8.31 (2H; m) . (3) 2-Bromo-4- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol Una solución 25% ácido bromhídrico / ácido acético (35 ml ) se agregó a una solución de tiocianato de 2-oxo-2-[3-(trifluorometil) fenil ] etilo (3,.88 g; 15.8 mmoles) en ácido acético (35 ml), y la mezcla se agitó a 130°C durante 2 horas, y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9:1), y 2.88 g (59.1%) del producto deseado se obtuvieron como un aceite . XH-RMN (CDCI3) d; 7.51-7.63 (3H; m) ; 8.02-8.05 (ÍH; m) ; 8.12-8.13 (ÍH; m) . (4) 4-{4- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-2-il }piperazin-l-carboxilato de ter-butilo Una solución de 2-bromo-4- [ 3- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol (2.88 g; 9.35 mmoles), piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (3.48 g; 18.7 mmoles) y carbonato de potasio (1.29 g; 9.35 mmoles) en dimetilformamida (30 ml) se agitó a 120°C durante 12 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1), y 1.85 g (47.9%) del producto deseado se obtuvieron como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 1.49 (9H; s); 3.48 - 3.61 (8H; m) ; 6.87 (ÍH; s); 7.45 - 7.54 (2H; m) ; 7.97 - 8.00 (ÍH; m) ; 8.09 (ÍH; br s) . (5) 1- (4- [3- (Trifluorometil) fenil ] -1 , 3-tiazol-2-il) piperazina Una solución 4N de cloruro ácido (50 ml) en ácido acético se agregó a una solución de 4 — [ — ( 3— trifluorometilfenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (1.85 g; 4.74 mmoles) en acetato de etilo (50 ml ) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se neutralizó con la solución acuosa 1 N hidróxido de sodio, y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 678 mg (47.9%) del producto deseado como un aceite.
JH-RMN (CDCI3) d; 3.00 - 3.04 (4H; m) ; 3.52 - 3.55 (4H; m) ; 6.84 (ÍH; s); 7.44 - 7.53 (2H; m) ; 7.98 - 8.00 (ÍH; m) ; 8.10 (ÍH; br s) . (6) N-Piridin-3-il-4- (4- [3- (trifluorometil) fenil] -l,3-tiazol-2-il) piperazin-1-carboxamida Una mezcla de piridin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (189 mg; 0.702 mmoles), l-[4-(3-trifluorometilfenil ) -1 , 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.638 mraoles) y diisopropiletilamina (0.222 ral; 1.28 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C durante 20 horas. Se vació agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 75.4 mg (27.2%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 3.66-3.73 (8H; m) ; 6.71 (ÍH; br s); 6.91 (ÍH; s); 7.24-7.29 (ÍH; m) ; 7.46-7.56 (2H; m) ; 7.98 - 8.00 (2H; m) ; 8.10 (ÍH; br s); 8.30-8.31 (1H; m) ; 8.47-8.48 (ÍH; m) Ejemplo 275 4- [4- (3-Metilfenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3-ilpiperazin- 1-carboxamida ( 1 ) 2-Bromo-1- ( 3-metilfenil ) etanona El bromo (2,38 g; 14,9 mmoles) fue agregado por goteo lentamente a una solución de 1- [3-metilfenil] etanona (2,00 g; 14,9 mmoles) en éter dietílico (50 ml ) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida para dar 3.03 g (95,3%) del producto deseado como un aceite. ^-RMN (CDC13) d: 2.43 (3H; s); 4.45 (2H; s); 7.35-7.44 (2H; m) ; 7.76-7.80 (2H; m) . (2) Tiocianato de 2- (3-Metilfenil) -2-oxoetilo Una solución de 2-bromo-l- (3-metilfenil ) etanona (3.03 g; 14.2 mmoles) y tiocianato de potasio (1.45 g; 14.2 mmoles) en etanol (30 ml) se agitó a 80°C durante 2 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, fue vertida agua (30 ml) a la mezcla de reacción, por filtración se obtuvo un cristal y se lavó con agua, y 2.29 mg (84.2%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 2.44 (3H; s); 4.74 (2H; s); 7.38 -7.50 (2H; m) ; 7.71 - 7.75 (2H; m) . (3 ) 2 -Bromo-4- (3-metilfenil ) -1, 3-tiazol Una solución 25% ácido bromhídrico / ácido acético (20 ml) se agregó a una solución de tiocianato de 2- (3- metilfenil ) -2-oxoetilo (2.29 g; 12.0 mmoles) en ácido acético (20 ml), y la mezcla se agitó a 130°C durante 2 horas. Fue vertida agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9:1) para dar 2.03 g (66.8%) del producto deseado como un aceite. XH-R N (CDC13) d: 2.40 (3H; s); 7.15-7.19 (ÍH; m) ; 7.28-7.33 (ÍH; m) ; 7.39 (ÍH; s) ; 7.61-7.64 (ÍH; m) ; 7.70-7.71 (ÍH; ra) . (4) 4- [4- (3-metil fenil) -1.3-tiazol-2-il] piperazin-l-carboxilato de ter-butilo Una solución de 2-bromo-4- ( 3-metilfenil ) -1 , 3-tiazol (2.03 g; 7.99 mmoles), piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (2.98 g; 16.0 mmoles) y carbonato de potasio (1.10 g; 7.99 ramoles) en dimetilformamida (25 ml ) se agitó a 120°C durante 12 horas. Fue vertida agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1), y 2.00 g (69.7%) del producto deseado se obtuvieron como un aceite. XH-R N (CDCI3) d; 1.49 (9H; s) ; 3.50-3.60 (8H; m) ; 6.77 (ÍH; s); 7.08 - 7.11 (ÍH; m) ; 7.23-7.28 (ÍH; m) ; 7.59-7.62 (ÍH; m) ; 7.65-7.66 (ÍH; ra) . (5) 1- [4- (3-Metilfenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina Una solución 4N de cloruro ácido (50 ml) en ácido acético fue agregada a una solución de 4- [4- (3-metilfenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (2.00 g; 5,.56 mmoles) en acetato de etilo (50 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se neutralizó con solución acuosa ÍN hidróxido de sodio, y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 910 mg (62.9%) del producto deseado como un aceite. XH-RMN (CDC13) d; 2.38 (3H; s); 2.99-3.02 (4H; ra) ; 3.50-3.54 (4H; m) ; 6.75 (ÍH; s); 7.07-7.10 (ÍH; m) ; 7.23-7.28 (ÍH; m) ; 7.60 - 7.66 (2H; m) . (6) 4- [4- (3-Metilfenil)-l, 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3- i Ipiperaz in-1 -carboxamida Una mezcla de piridin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (229 mg; 0.848 raraoles), 1- [ 4- (3-metilfenil ) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.771 mmoles) y diisopropiletilamina (0.269 ml; 1.54 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C durante 20 horas. Fue vertida agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 103 mg (35.1%) del producto deseado como un sólido, p.f. 157-158°C. XH-RMN (CDC13) d: 2.39 (3H; s); 3.64 - 3.71 (8H; m) ; 6.72 (ÍH; br s); 6.81 (ÍH; s); 7.10 - 7.12 (ÍH; m) ; 7.24 -7.30 (2H; m) ; 7.60 - 7.66 (2H; m) ; 7.97 - 8.00 (ÍH; m) ; 8.29-8.30 (ÍH, m) , 8.45 - 8.46 (ÍH, m) . Ejemplo 276 4- [4- (3-Clorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N- (3,4-dimetilisoxazol-5-il ) piperazin-1-carboxamida Una mezcla de (3, 4-dimetilisoxazol-5-il) carbamato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (226 mg; 0.786 mmoles), l-[4-(3-clorofenil ) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.715 mmoles) y diisopropiletilamina (0.249 ml; 1.43 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml ) se agitó a 70°C por 15 horas. Fue vertida agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1:1), y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 124 mg (41.4 %) del producto deseado como un sólido, p.f. 201-202°C. XH-RMN (CDC13) d; 1.88 (3H; s); 2.19 (3H; s); 3.60-3.67 (8H; m) ; 6.84 (ÍH; s); 7.02 (ÍH; br s); 7.24- 7.33 (2H; m) ; 7.67 - 7.70 (ÍH; m) ; 7.83-7.85 (ÍH; m) . Ejemplo 277 N- ( 3, 4-Dimetilisoxazol-5-il ) -4- [ 4- ( 3-metoxifenil ) -1, 3-tiazol-2-il] piperazin-1-carboxamida Una mezcla de (3, 4-dimetilisoxazol-5-il) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (230 mg; 0.799 mmoles), l-[4-(3-metoxifenil ) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.726 mmoles) y diisopropiletilamina (0.253 ml ; 1.45 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C por 15 horas. Fue vertida agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1:1), y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 129 mg (42.8%) del producto deseado como un sólido, p.f. 158-159°C. XH-RMN (CDCI3) d; 1.88 (3H; s); 2.20 (3H; s); 3.62-3.67 (8H; m) ; 3.86 (3H; s); 6.82-6.89 (3H; m) ; 7.26- 7.32 (ÍH; m) ; 7.39 - 7.41 (2H; m) .
Ejemplo 278 N- (3 , 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- (4- [3- (trifluorometil) fenil] - 1 , 3-tiazol-2-il)piperazin-l-carboxamida Una mezcla de ( 3, 4-dimetilisoxazol-5-il) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (154 mg; 0.536 mmoles), l-[4-(3-trifluorometilfenil ) -1 , 3-tiazol-2-il] piperazina (150 mg; 0.487 mmoles) y diisopropiletilamina (0.170 ml ; 0.974 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.0 ral) se agitó a 70°C durante 15 horas. Fue vertida agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1:1), y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 94.8 rag (43.1 %) del producto deseado como un sólido, p.f. 230-231°C. XH-RMN (CDC13) d; 1.89 (3H; s) ; 2.21 (3H; s) ; 3.64-3.70 (8H; m) ; 6.71 (ÍH; br s); 6.91 (ÍH; s) ; 7.46- 7.55 (2H; m) ; 7.97-8.00 (ÍH; m) ; 8.10 (ÍH; br s) . Ejemplo 279 4- [4- (3-Cianofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N- (3 , 4-dimetilisoxazol- 5-il)piperazin-l-carboxamida Una mezcla de ( 3, 4-dimetilisoxazol-5-il) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (277 mg; 0.964 mmoles), 3-(2-piperazin-l-il-1, 3-tiazol-4-il) benzonitrilo (237 mg; 0.877 mraoles) y diisopropiletilamina (0.305 ml; 1.75 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.9 ml) se agitó a 70°C por 15 horas. Fue vertida agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1:1), y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 142 mg (39.6%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 1.77 (3H; s); 2.13 (3H; s); 3.54-3.62 (8H; m) ; 7.56 (ÍH; s); 7.61 (ÍH; dd; J = 7.6; 7.6 Hz); 7.75 (ÍH; d; J = 7.6 Hz); 8.20 (ÍH; d; J = 7.6 Hz); 8.31 (ÍH; br s) ; 9.31 (ÍH; br s) . Ejemplo 280 N- (3 , 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- [4- (3-metilfenil) -1 , 3-tiazol- 2-il] iperazin-1-carboxamida Una raezcla de ( 3, 4-dimetilisoxazol-5-il ) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (244 mg; 0.848 mmoles), l-[4-(3-metilfenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.771 mmoles) y diisopropiletilamina (0.269 ml ; 1.54 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C por 15 horas. Fue vertida agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1:1), y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 132 mg (43.0 %) del producto deseado como un sólido, p.f. 175-176°C. XH-RMN (CDC13) d; 1.88 (3H; s); 2.20 (3H; s); 2.39 (3H; s); 3.60 - 3.75 (8H; m) ; 6.80 (ÍH; s); 6.88 (ÍH; br s); 7.09-7.11 (ÍH; m) ; 7.24 - 7.29 (ÍH; m) ; 7.60-7.65 (2H; m) . Ejemplo 281 4- [4- (2-Clorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3-ilpiperazin- 1-carboxamida (1) Tiocianato de 2- (2-Clorofenil) -2-oxoetilo El bromo (5.18 g; 32.3 mmoles) se agregó por goteo lentamente a una solución de 1- [2-clorofenil] etanona (5.00 g; 32.3 mmoles) en éter dietílico (100 ml ) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida para dar 2-bromo-l- (2-clorofenil) etanona cuantitativamente como un aceite. Una solución de 2-bromo-l- (2-clorofenil) etanona (7.55 g; 32.3 mmoles) y tiocianato de potasio (3.14 g; 32.3 mmoles) en etanol (70 ml) se agitó a 80°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura arabiente, fue vertida agua (70 ml ) a la mezcla de reacción, se obtuvo un cristal por filtración y se lavó con agua, y 5.15 g (75.3%) del producto deseado como un sólido.
XH-RMN (CDCI3) d; 4.69 (2H; s); 7.37 - 7.54 (3H; m) ; 7.69-7.74 (ÍH; m) . (2) 2-Bromo-4- (2-clorofenil) -1, 3-tia zol Una solución 25% ácido bromhídrico / ácido acético (50 ml) se agregó a una solución de tiocianato de 2- (2-clorofenil) -2-oxoetilo (5.15 g; 24.3 mraoles) en ácido acético (50 ml), y la mezcla se agitó a 130°C durante 2 horas. El agua (100 ml) fue vertida a la mezcla de reacción, se obtuvieron por filtración un cristal y se lavó con agua, y 4.48 g (67.1%) del producto deseado que se obtuvieron como un sólido . XH-RMN (CDCI3) d; 7.25-7.36 (2H; ra) ; 7.44-7.47 (ÍH; m) ; 7.78 (ÍH; s); 7.91-7.94 (ÍH; m) . (3) 4- [4- (2 -clorofenil) -l,3-tiazol-2-il] pipera zin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución de 2-bromo-4- (2-clorofenil) -1 , 3-tiazol (4.48 g; 16.3 mmoles), piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (6.08 g; 32.6 mmoles) y carbonato de potasio (2.26 g; 16.3 mmoles) en dimetilformamida (50 ml) se agitó a 120°C durante 15 horas. Fue vertida agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1), y 4.15 g (66.9%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 1.49 (9H; s ) ; 3.48 - 3.62 (8H; ra) ; 7.16 (ÍH; s); 7.16 - 7.34 (2H; ra) ; 7.40 - 7.44 (ÍH; m) ; 7.90-7.95 (ÍH; m) . (4) 1- [ 4- (2-Clorofenil ) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina Una solución de 4N de cloruro ácido en acetato de etilo (100 ml ) fue agregada a una solución de 4- [4- (2-clorofenil ) -1, 3-tiazol-2-il] piperazin-l-carboxilato de terbutilo (4.15 g; 10.9 mmoles) en acetato de etilo (100 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se neutralizó con solución acuosa ÍN hidróxido de sodio, y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 2.07 g (67.6%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 2.98-3.02 (4H, m) , 3.49-3.52 (4H, ra) , 7.13 (ÍH, s) , 7.17-7.22 (ÍH, m) , 7.26-7.31 (ÍH, m) , 7.39-7.43 (ÍH, m) , 7.92 - 7.95 (ÍH, m) . (5) 4-[4- (2-Clorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N-piridin- 3-ilpiperazin-l -carboxamida Una mezcla de piridin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (212 mg; 0.786 mmoles), 1- [4- ( 3-clorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.715 mmoles) y diisopropiletilamina (0.249 ml; 1.43 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 días. Fue vertida agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 101 mg (35.3%) del producto deseado como un sólido . XH-RMN (CDC13) d: 3.62-3.72 (8H; m) ; 6.64 (ÍH; br s); 7.18-7.33 (4H; m) ; 7.42-7.45 (ÍH; m) ; 7.89-7.93 (ÍH; m) ; 7.96-8.00 (ÍH; ra) ; 8.29 - 8.31 (ÍH; m) ; 8.45-8.46 (ÍH; m) , Ejemplo 282 4- [4- (2-Clorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N- (3 , 4-dimetilisoxazol- 5-il)piperazin-l-carboxamida Una mezcla de (3, 4-dimetilisoxazol-5-il ) carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo (226 mg; 0.786 mmoles), l-[4-(3-metilfenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.715 mmoles) y diisopropiletilamina (0.249 ml; 1.43 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 días. Fue vertida agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1:1), y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 89.9 mg (30.1%) del producto deseado como un sólido. ^-RMN (CDC13) d: 1.87 (3H; s); 2.19 (3H; s) ; 3.59-3.66 (8H; m) ; 6.94 (ÍH; br s) ; 7.17 (ÍH; s) ; 7.19- 7.33 (2H; m) ; 7.41 - 7.44 (ÍH; m) ; 7.89-7.92 (ÍH; m) . Ejemplo 283 4- [4- (2 , 3-Diclorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3- ilpiperazin-1-carboxamida (1) Tiocianato de 2- (2 , 3-Diclorofenil ) -2-oxoetilo El bromo (2.54 g; 15.9 mmoles) se agregó por goteo lentamente a una solución de 1- (2 , 3-diclorofenil) etanona (3.00 g; 15.9 mmoles) en éter dietílico (60 ml ) , y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida para dar 2-bromo-1- (2 , 3-diclorofenil ) etanona cuantitativamente como un aceite . Una solución de 2-bromo-l- (2 , 3-diclorofenil ) etanona (4.25 g; 15.9 mmoles) y tiocianato de potasio (1.54 g; 15.9 mmoles) en etanol (40 ml) se agitó a 80°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, fue vertida agua (70 ml ) a la mezcla de reacción, por filtración se obtuvo un cristal y se lavó con agua, y 3.10 g (79.5%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido. ^-RMN (CDCI3) d; 4.58 (2H; s); 7.33 - 7.40 (ÍH; m) ; 7.48-7.53 (ÍH; m) ; 7.65 - 7.70 (ÍH; ra) . (2) 2 -Bromo-4- (2, 3-diclorofenil) -1, 3-tia zol Una solución 25% ácido bromhídrico / ácido acético (30 ml) fue agregada a una solución de tiocianato de 2- (2, 3-diclorofenil ) -2-oxoetilo (3.10 g; 12.6 mmoles) en ácido acético (30 ml), y la mezcla se agitó a 130°C durante 2 horas. El agua (60 ml) fue vertida a la mezcla de reacción, por filtración se obtuvo un cristal y se lavó con agua, y 3.68 g (94.6%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 7.25-7.31 (ÍH; m) ; 7.47-7.50 (ÍH; m) ; 7.77 - 7.80 (2H; m) . (3) 4- [4- (2,3-diclorofenil) -1, 3-tia zol-2-il] piperazin-l-carboxilato de ter-butilo Una solución de 2-bromo-4- (2, 3-diclorofenil ) -1 , 3-tiazol (3.68 mg; 12.3 mmoles), piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (4.44 g; 24.6 mmoles) y carbonato de potasio (1.65 g; 12.3 mmoles) en dimetilformamida (40 ml ) se agitó a 120°C durante 13 horas. Fue vertida agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1), y 376 mg (7.6%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido.
XH-RMN (CDCI3) d; 1.49 (9H; s); 3.48-3.59 (8H; m) ; 7.11 (ÍH; s); 7.18 - 7.26 (ÍH; m) ; 7.39-7.44 (ÍH; m) ; 7.75-7.78 (ÍH; m) . (4) l-[4- (2, 3-Diclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina Una solución 4N cloruro ácido en acetato de etilo (15 ml ) fue agregada a una solución de 4- [4- (2,3-diclorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] piperazin-l-carboxilato de terbutilo (370 mg; 0.893 mmoles) en acetato de etilo (15 ml ) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se neutralizó con solución acuosa ÍN hidróxido de sodio, y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 231 mg (82.1 %) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 2.99-3.02 (4H, m) , 3.48-3.52 (4H, m) , 7.08 (ÍH, s), 7.19 - 7.24 (ÍH, m) , 7.38-7.42 (ÍH, m) , 7.77-7.80 (ÍH, m) . (5) 4- [4- (2, 3-Diclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3-iIpiperazin-1-carboxamida Una mezcla de piridin-3-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (94.3 mg; 0.350 mmoles), l-[4-(2,3-diclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazina (100 mg; 0.318 mmoles) y diisopropiletilamina (0.111 ml; 0.636 mmoles) en dimetiisulfóxido (1.0 ml) se agitó a 70°C durante 3 días. Fue vertida agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 34.3 mg (24.8 %) del producto deseado corao un sólido, p.f. 132-133°C. XH-RMN (CDC13) d: 3.63-3.72 (8H; m) ; 6.54 (ÍH; br s); 7.13 (ÍH s); 7.21-7.28 (2H; m) ; 7.41-7.44 (ÍH; m) ; 7.74 -7.78 (ÍH; m) ; 7.96 - 8.01 (ÍH; m) ; 8.30-8.32 (ÍH; m) ; 8.46 -8.47 (ÍH, m) , Ejemplo 284 4- [4- (2 , 3-Diclorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N- (3 , 4- dimetilisoxazol-5-il) piperazin-1-carboxamida Una mezcla de (3, 4-dimetilisoxazol-5-il ) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (121 mg; 0.420 mmoles), l-[4-(2,3-diclorofenil ) 1 , 3-tiazol-2-il] piperazina (120 mg; 0.382 mmoles) y diisopropiletilamina (0.133 ml ; 0.764 mmoles) en dimetiisulfóxido (1.2 ml) se agitó a 70°C durante 3 días. Fue vertida agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1), y fue cristalizado del hexano y acetato de etilo para dar 27.0 mg (15.6%) del producto deseado como un sólido, p.f. 175-176°C. XH-RMN (CDC13) d; 1.88 (3H; s) ; 2.20 (3H; s); 3.61 - 3.67 (8H; m) ; 6.75 (ÍH; br s) ; 7.12 (ÍH; s) ; 7.21 - 7.26 (ÍH; m) ; 7.41 - 7.44 (ÍH; m) ; 7.74 - 7.77 (ÍH; m) . Ejemplo 285 4- [4- (2,4-Diclorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3- ilpiperazin-1-carboxamida (1) Tiocianato de 2- (2 , 4-Diclorofenil ) -2-oxoetilo El bromo (4.23 g; 26.4 mmoles) se agregó por goteo lentamente a una solución de 1- (2 , 4-diclorofenil) etanona (5.00 g; 26.4 mmoles) en éter dietílico (100 ml ) , y la mezcla se agitó a teraperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida para dar 2-bromo-l- (2 , 4-diclorofenil) etanona cuantitativamente como un aceite. Una solución de 2-bromo-l- (2, 4-diclorofenil ) etanona (7.09 g; 26.5 mmoles) y tiocianato de potasio (2.57 g; 26.5 mmoles) en etanol (70 ml) se agitó a 80°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, fue vertida agua (70 ml ) a la mezcla de reacción, por filtración se obtuvo un cristal y se lavó con agua, y 5.97 g (91.7%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido. JH- RMN (CDCI3) d; 4.67 (2H; s) ; 7.38-7.43 (ÍH; m) ; 7.52-7.53 (ÍH; m) ; 7.70 - 7.74 (ÍH; m) . (2) 2-Bromo-4- (2, 4 -diclorofenil ) -1, 3-tia zol Una solución 25% ácido bromhídrico / ácido acético (60 ml) fue agregada a una solución de tiocianato de 2- (2, 4-diclorofenil ) -2-oxoetilo (5.97 g; 24.3 mmoles) en ácido acético (60 ml ) , y la mezcla se agitó a 130°C durante 2 horas. El agua (120 ml) fue vertida a la mezcla de reacción, por filtración se obtuvo un cristal y se lavó con agua, y 6.89 g (92.0%) del producto deseado se obtuvieron por como un sólido. XH-RMN (CDC13) d: 7.31-7.35 (ÍH; m) ; 7.47-7.48 (ÍH; m) ; 7.81 (ÍH; s); 7.90-7.93 (ÍH; m) , (3) 4- [4- (2, 4 -diclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazin-l-carboxilato de ter-butilo Una solución de 2-bromo-4- (2 , 4-diclorofenil ) -1 , 3-tiazol (6.89 g; 22.3 mmoles), piperazin-l-carboxilato de terbutilo (8.31 g; 44.6 mraoles) y carbonato de potasio (3.08 g; 22.3 mmoles) en dimetilformamida (70 ml) se agitó a 120°C durante 13 horas. El agua fue vertida a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9:1), y 2.31 g (25.0%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido.
XH-RMN (CDCI3) d; 1.49 (9H; s); 3.53-3.56 (8H; m) ; 7.17-7.18 (ÍH; m) ; 7.24 - 7.30 (ÍH; ra) ; 7.43-7.44 (ÍH; m) ; 7.90-7.94 (ÍH; m) . (4) l-[4- (2, 4 -Diclorofenil) -1, 3-tia zol-2-il] piperazina Una solución 4N cloruro ácido en acetato de etilo (70 ml ) fue agregada a la solución de 4-[4-(2, 4-diclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (2.31 g; 5.58 mmoles) en acetato de etilo (70 ml ) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se neutralizó con solución acuosa ÍN hidróxido de sodio, y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 1.46 g (83.3%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d: 2.98 - 3.02 (4H; m) ; 3.48 -3.51 ( 4 H ; m) ; 7.15 ( 1 H ; s) ; 7.24 - 7.28 ( 1 H ; m ) ; 7.42 - 7.43 ( 1 H ; m ) ; 7.91-7.94 (ÍH, m) . (5) 4- [4- (2, 4-Diclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il ] -N-piridin-3-ilpiperazin-l-carboxamida Una mezcla de pir idin- 3 - i lea rbama t o de 2,2,2-tricloroetilo (189 mg; 0.700 mmoles), l-[4-(2,4- diclorofenil) -l,3-tiazol-2-il] piperazina (200 mg; 0.636 mmoles) y diisopropiletilamina (0.222 ml; 1.27 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70 ° C durante 3 días. Fue vertida agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , y se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 126 mg (45.5%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 3.62-3.75 (8H; m); 6.72 ( 1 H ; br s ) ; 7.20 ( 1 H ; s); 7.24-7.30 ( 2 H ; m); 7.44-7.45 (ÍH; m); 7.89 - 7.91 (ÍH; m); 7.96 - 8.00 (ÍH; ra); 8.29-8.31 ( 1 H ; m ) ; 8.46-8.47 ( 1 H ; ra) . Ejemplo 286 4- [4- (2 , 4 -Diclorofenil) -l,3-tiazol-2-il]-N-(3,4- dimetilisoxazol-5-il) piperazin- 1 -carboxamida Una mezcla de (3,4-dimetilisoxazol-5-il) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (201 mg; 0.700 mmol es), l-[4-(2,4-diclorofenil)-l,3-tiazol-2-il]piperazina (200 mg; 0.636 mmoles) y diisopropiletilamína (0.222 ml; 1.27 mmoles) en dimetiisulfóxido (2.5 ml) se agitó a 70°C durante 3 días. Fue vertida agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y tetrahidrofurano para dar 116 mg (40.3%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCl 3) d; 1.88 (3H; s); 2.20 (3H; s) 3.61- 3.67 ( 8 H ; m); 6.76 ( 1 H ; br s); 7.20 (ÍH; s) 7.27- 7.30 (ÍH; ra); 7.44-7.45 (ÍH; m); 7.88-7.91 (ÍH m) , Las fórmulas estructurales de los compuestos obtenidos en Ejemplos 246 a 286 se ilustran en la Tabla 12.
Tabla 12 Ejemplo 287 N- (3 , 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- (5-fenil-1 , 3 , 4-oxadiazol- 2-il) piperidin-1-carboxamida Una solución de (3, 4-dimetilisoxazol-5-il) carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo (293 mg; 1.02 mmoles), 4- ( 5-fenil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) piperidina (234 mg; 1.02 mmoles), diisopropiletilamina (0.387 ml ; 2.05 mmoles) y dimetil sulfóxido (4 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas, la mezcla de reacción fue vertida en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se recristalizó de un solvente mixto del acetato de etilo, y 142 mg (37.9%) del producto deseado se obtuvieron como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 1.70-1.81 (5H; m) ; 2.09-2.13 (5H; m) ; 3.08-3.16 (2H; m) ; 3.32-3.35 (ÍH; m) ; 4.03-4.07 (2H; ra) ; 7.56 - 7.64 (3H; m) ; 7.79 - 8.02 (2H; m) ; 9.18(1H; s), Ejemplo de referencia 1 5-Cloro-3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol A una solución de clorhidrato de benzamidina (5.00 g; 31.9 mmoles) y perclorometil mercaptano (3.43 ral; 39.2 mmoles) en diclorometano (32 ml ) fue agregada por goteo una solución de hidróxido de sodio (6.38 g; 160 mmoles) en agua (13 ml ) bajo enfriamiento con hielo. Luego, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9 : 1) para dar 2.90 g (46.2%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 7.46-7.51 (3H; m) ; 8.22-8.27 (2H; m) . Ejemplo de referencia 2 5-Cloro-3- (4-fluorofenil) -1,2, 4-tiadiazol (1) 4-Fluorobencencarboximidamida A una solución de hexametildisilazano (19.4 g; 120 mmoles) en éter dietílico (200 ml) se agregó por goteo una solución e 1.6 N n-butilitio en hexano (75.0 ml ; 120 mmoles) bajo enfriamiento con hielo. 4-Fluorobenzonitrilo (7.01 g; 57.9 mmoles) se agregó al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron 3N ácido clorhídrico (80 ml ) al mismo por goteo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 0.5 horas. El agua (200 ml ) se agregó al mismo, y la capa de éter dietílico fue eliminada. La capa acuosa se basificó con una solución acuosa 3N hidróxido de sodio, y luego se extrajo con cloroformo. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 4.90 g (61.3%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 5.43 (3H; br s); 7.05 - 7.13 (2H; m) ; 7.59-7.63 (2H; m) . (2) 5-Cloro-3- ( 4-fluorofenil) -1,2, 4-tiadiazol A una solución de 4-fluorobencencarboximidamida (1.38 g; 10.0 mmoles) y perclorometil mercaptano (1.07 ral; .0 mmoles) en diclorometano (10 ml) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (1.60 g; 40.0 mmoles) en agua (4 ml ) bajo enfriamiento con hielo. Entonces, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9 : 1) para dar 1.82 g (84.7 %) del producto deseado como un sólido . XH-RMN (CDCI3) d; 7.12-7.19 (2H; m) ; 8.22-8.27 (2H; m) .
Ejemplo de referencia 3 5-Cloro-3- (3-fluorofenil) -1,2, 4-tiadiazol (1) Clorhidrato de 3-Fluorobencencarboximidamide A una solución de hexametildisilazano (13.8 g; 85.6 ramoles) en éter dietílico (143 ml) se agregó por goteo una solución 1.6 N n-butilitio en hexano (53.5 ml ; 85.6 mraoles) bajo enfriamiento con hielo. Se agregó 3-fluorobenzonitrilo (5.00 g; 41.3 mraoles) a la misma, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron 3 N ácido clorhídrico (57 ml) a los mismos por goteo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 hora. El agua (200 ml) se agregó a la misma, y la capa de éter fue eliminada. La capa acuosa se basificó con una solución acuosa 3 N hidróxido de sodio, y entonces se extrajo con cloroformo. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. Una solución 4 N de ácido clorhídrico en acetato de etilo (50 ml) se agregó al residuo, y el producto deseado se separó como un sólido por filtración para producir 4.65 g (64.5%) . XH-RMN (CDC13) d; 7.58-7.79 (4H; m) ; 9.50 (4H; br s) . (2) 5-Cloro-3-( 3-fluorofenil) -1,2, 4 -tiadiazol A una solución de clorhidrato de 3-fluorobencencarboximidamida (1.75 g; 10.0 mmoles) y perclorometil mercaptano (1.07 ml ; 10.0 mmoles) en diclorometano (20 ml ) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (2.00 g; 50.0 mmoles) en agua (4 ml) bajo enfriamiento con hielo. Entonces, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1) para dar 1.52 g (71.0%) del producto deseado como un sólido . XH-RMN (CDC13) d; 7.15-7.22 (ÍH; m) ; 7.42-7.49 (ÍH; m) ; 7.93-7.97 (ÍH; m) ; 8.03-8.06 (ÍH; m) . Ejemplo de referencia 4 5-Cloro-3- (2-fluorofenil) -1,2, 4-tiadiazol ( 1 ) 2-Fluorobencencarboximidamida A una solución de hexametildisilazano (19.4 g; 120 mmoles) en éter dietílico (200 ml ) se agregó por goteo una solución 1.6 N n-butilitio en hexano (75.0 ml, 120 mmoles) bajo enfriamiento con hielo. Se agregó 2-fluorobenzonitrilo (7.01 g; 57.9 mmoles) al mismo, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron 3N ácido clorhídrico (80 ml) al misrao por goteo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 hora. El agua (200 ml) se agregó a la misraa, y la capa de éter fue eliminada. La capa acuosa se basificó con una solución acuosa 3N hidróxido de sodio, y entonces se extrajo con cloroformo. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 5.17 g (64.7%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 5.61 (3H; br s); 7.09 - 7.23 (2H; m) ; 7.37-7.45 (ÍH; m) ; 7.60-7.65 (ÍH; m) . (2) 5-Cloro-3- (2-fluorofenil) -1, 2, 4-tiadiazol A una solución de 2-fluorobenzencarboximidamida (1.38 g; 10.0 mmoles) y perclorometil mercaptano (1.07 ml ; 10.0 mmoles) en diclorometano (10 ml ) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (1.60 g; 40.0 mmoles) en agua (4 ml) bajo enfriamiento con hielo. Entonces, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1) para dar 1.88 g (87.4%) del producto deseado como una materia aceitosa. XH-RMN (CDCI3) d; 7.22-7.30 (2H; ra) ; 7.44-7.52 (ÍH; m) ; 8.14-8.19 (ÍH; m) , Ejemplo de referencia 5 3- (4-Clorofenil) -5-cloro-l , 2 , 4-tiadiazol A una solución de yodhidrato de 4-fluorobencencarboximidamida (5.00 g; 17.7 mmoles) y perclorometil mercaptano (1.90 ml ; 17.7 mmoles) en diclorometano (100 ml ) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (3.55 g; 88.8 mmoles) en agua (7 ml) bajo enfriamiento con hielo. Entonces, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1) para dar 1.78 g (31.2%) del producto deseado como un sólido . ^-RMN (CDC13) d; 7.46 (2H; d; J = 8.7 Hz) ; 8.62 (2H; d; J = 8.7 Hz) . Ejemplo de referencia 6 5-Cloro-3- (4-metilfenil) -1 ,2 , 4-tiadiazol A una solución de clorhidrato de 4-raetilbencencarboximidaraida (1.70 g; 10.0 mmoles) y perclorometil mercaptano (1.07 ml; 10.0 mmoles) en diclorometano (10 ml) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (1.60 g; 40.0 mmoles) en agua (4 ml) bajo enfriamiento con hielo. Entonces, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1) para dar 1.05 g (50.0 %) del producto deseado como un sólido . XH-RMN (CDC13) d; 2.41 (3H; s); 7.27 (2H; d; J = 8.4 Hz) ; 8.12 (2H; d; J = 8.4 Hz) . Ejemplo de referencia 7 5-Cloro-3- [4- (trifluorometil) fenil] -1,2, 4-tiadiazol A una solución de clorhidrato de 4- (trifluorometil ) bencencarboximidamida (2.60 g; 10.0 mmoles) y perclorometil mercaptano (1.07 ml ; 10.0 mmoles) en diclorometano (10 ml ) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (1.60 g; 40.0 mmoles) en agua (4 ml ) bajo enfriamiento con hielo. Entonces, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 9:1) para dar 770 mg (29.2 %) del producto deseado como una materia aceitosa. ^-RMN (CDC13) d; 7.75 (2H; d; J = 8.7 Hz) ; 8.37 (2H; d; J = 8.7 Hz) . Ejemplo de referencia 8 5-Cloro-3- (fenoximetil) -1,2, 4-tiadiazol A una solución de clorhidrato de 2-fenoxietanimidamida (2.00 g; 10.7 mmoles) y perclorometil mercaptano (1.15 ml; 10.7 mmoles) en diclorometano (40 ml) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (2.15 g; 53.7 mmoles) en agua (6 ml) bajo enfriamiento con hielo.
Entonces, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9:1) para dar 1.66 g (68.3 %) del producto deseado como una materia aceitosa. 2H-RMN (CDCI3) d; 5.29 (2H; s) ; 6.98-7.03 (3H; m) ; 7.26-7.33 (2H; m) . Ejemplo de referencia 9 5-Cloro-3-isopropil-l , 2 , 4-tiadiazol A una solución de clorhidrato de 2-metilpropanimidamida (2.00 g; 16.3 mmoles) y perclorometil mercaptano (1.75 ml; 16.3 mmoles) en diclorometano (40 ml ) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (3.26 g; 81.5 mmoles) en agua (6 ml ) bajo enfriamiento con hielo. Entonces, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1) para dar 1.22 g (46.2%) del producto deseado como una materia aceitosa. XH-RMN (CDC13) d; 1.37 (6H; d; J = 7.2 Hz); 3.22-3.31 (ÍH; m) . Ejemplo de referencia 10 5-Cloro-3- (2-tienil) -1,2, 4-tiadiazol A una solución de clorhidrato de tiofen-2-carboximidamida (1.62 g; 10.0 ramoles) y perclorometil mercaptano (1.07 ral; 10.0 mmoles) en diclorometano (10 ml) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (1.60 g; 40.0 mmoles) en agua (4 ml) bajo enfriamiento con hielo. Entonces, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1) para dar 1.40 g (69.3%) del producto deseado como una materia aceitosa. XH-RMN (CDC13) d: 7.12-7.15 (ÍH; m) ; 7.46-7.49 (ÍH; m) ; 7.82-7.87 (ÍH; m) . Ejemplo de referencia 11 5-Cloro-3- (3-tienil) -1,2, 4-tiadiazol A una solución de clorhidrato de tiofen-3-carboximidamida (2.00 g; 12.3 mmoles) y perclorometil mercaptano (1.32 ml; 12.3 mmoles) en diclorometano (40 ml ) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (2.46 g; 61.5 mmoles) en agua (6 ml) bajo enfriamiento con hielo.
Entonces, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1) para dar 1.57 g (59.5%) del producto deseado como una materia aceitosa. XH-RMN (CDCI3) d; 7.26-7.40 (ÍH; m) ; 7.74-7.76 (ÍH; m) ; 8.14-8.15 (ÍH; m) . Ejemplo de referencia 12 5-Cloro-3- (3-furil) -1,2, 4-tiadiazol A una solución de clorhidrato de furan-3- carboximidaraida (2.00 g; 13.6 mmoles) y perclorometil mercaptano (1.47 ml; 13.6 mmoles) en diclorometano (40 ml) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (2.72 g; 68.0 rnmoles) en agua (6 ml) bajo enfriamiento con hielo. Entonces, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y luego se secó sobre del sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1) para dar 0.82 g (32.2 %) del producto deseado como una materia aceitosa. XH-RMN (CDC13) d; 6.96 - 6.97 (ÍH; m) ; 7.49 - 7.50 (ÍH; m) ; 8.15 - 8.16 (ÍH; m) . Ejemplo de referencia 13 4- (5-Cloro-l , 2 , 4-tiadiazol-3-il) piridina A una solución de clorhidrato de piridin-4-carboximidamida (2.00 g; 12.7 mraoles) y perclorometil mercaptano (1.75 ml ; 16.3 mmoles) en diclorometano (40 ml) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (3.26 g; 81.5 mmoles) en agua (6 ml ) bajo enfriamiento con hielo. Entonces, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para dar 150 mg (5.98%) del producto deseado como un sólido. ^-RMN (CDC13) d: 8.07-8.09 (2H; m) ; 8.76-8.78 (2H, m) . Ejemplo de referencia 14 3- (5-Cloro-l , 2 , 4-tiadiazol-3-il) piridina A una solución de clorhidrato de piridina-3-carboximidamida (2.00 g; 12.7 mmoles) y perclorometil mercaptano (1.75 ml; 16.3 mmoles) en diclorometano (40 ml) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (3.26 g; 81.5 mmoles) en agua (6 ml ) bajo enfriamiento con hielo.
Entonces, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para dar 110 mg (4.38%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d: 7.40-7.44 (ÍH; m) ; 8.48-8.52 (ÍH; m) ; 8.70-8.73 (ÍH; ra) ; 9.45-9.46 (ÍH; m) .
Ejemplo de referencia 15 2- (5-Cloro-l , 2 , 4-tiadiazol-3-il) piridina A una solución de clorhidrato de piridina-2-carboximidamida (2.00 g; 12.7 mmoles) y perclorometil mercaptano (1.75 ml; 16.3 mmoles) en diclorometano (40 ml) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (3.26 g; 81.5 mmoles) en agua (6 ml) bajo enfriamiento con hielo.
Entonces, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, fue se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2 : 1) para dar 1.05 g (42.0%) del producto deseado como una materia aceitosa. XH-RMN (CDC13) d; 7.40-7.45 (ÍH; m) ; 7.84-7.90 (ÍH; m) ; 8.31 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 8.79-8.82 (ÍH; m) . Ejemplo de referencia 16 4- (5-Cloro-l ,2 , 4-tiadiazol-3-il)morfolina A una solución de bromhidrato de morfolinformamidina (2.00 g; 9.52 mmoles) y perclorometil mercaptano (1.02 ml; 9.52 mmoles) en diclorometano (10 ral ) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (1.52 g; 38.1 mmoles) en agua (4 ml) bajo enfriamiento con hielo. Entonces, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para dar 1.07 g (54.6 %) del producto deseado como un sólido. ^-RMN (CDC13) d; 3.63-3.67 (4H; m) ; 3.76-3.80 (4H; m) . Ejemplo de referencia 17 1- (5-Cloro-l , 2 , 4-tiadiazol-3-il) piperidina A una solución de bromhidrato de piperidin-1-carboximidamida (2.00 g; 9.61 mmoles) y perclorometil mercaptano (1.04 ml ; 9.61 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (1.54 g; 38.4 mmoles) en agua (4 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 4 : 1) para dar 500 mg (25.6%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 1.58-1.63 (6H; m) ; 3.63-3.64 (4H; m) . Ejemplo de referencia 18 l-bencil-4- (5-cloro-l , 2 , 4-tiadiazol-3-il) piperazina A una solución de 4-bencilpiperazin-l-carboximidamida (2.50 g; 11.5 mmoles) y perclorometil mercaptano (1.24 ral, mmoles) en el cloruro del metileno (12 ml) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (1.84 g; 46.0 mmoles) en agua (5 ml ) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para dar 1.00 g (29.6%) del producto deseado como una materia aceitosa. XH-RMN (CDC13) d; 2.50 - 2.54 (4H; m) ; 3.55 (2H; s); 3.66-3.69 (4H; m) ; 7.26 - 7.34 (5H; m) . Ejemplo de referencia 19 4- (5-cloro-l , 2 , 4-tiadiazol-3-il) iperazin-l-carboxilato de ter-butilo (1) Clorhidrato de 4- [amino ( imino) metil] piperazin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (1.86 g; 10.0 mmoles) y lH-pirazol-1-carboximidamida (1.46 g; 10.0 mmoles) en acetonitrilo (12.5 ml ) se agregó trietilamina (1.39 ml; 10.0 mmoles), y la mezcla se agitó a 60°C durante 12 horas. Después que la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, los cristales fueron separados por filtración y se lavó con acetonitrilo y éter dietílico para dar 1.84 g (69.7%) del producto deseado. XH-RMN (CDC13) d; 1.42 (9H; s); 3.40 - 3.42 (8H; m) ; 7.62 (4H; br s) . (2) 4-(5-cloro-l,2,4-tiadiazol-3-il)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de 4- [amino ( imino) metil ] piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (1.50 g; 5.67 mmoles) y perclorometil mercaptano (0.609 ral; 5.67 mmoles) en diclorometano (20 ml) se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio (0.907 g; 22.7 mraoles) en agua (2.5 ml ) bajo enfriamiento con hielo. Entonces, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4:1) para dar 1.03 g (59.5%) del producto deseado como sólido. xH-RiyiN (CDCI3) d: 1.48 (9H; s ) ; 3.49 - 3.52 (4H; m) ; 3.62-3.66 (4H; m) .
Ejemplo de referencia 20 2-Cloro-4-fenil-l , 3-tiazol (1) Tiocianato de 2-oxo-2-feniletilo Una solución de a-bromoacetofenona (10.0 g; 50.0 mmoles) y tiocianato de potasio (4.90 g; 50.0 mmoles) en etanol (80 ml) se agitó a 80°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con 50% etanol en agua y se secó para dar 5.99 g (67.6%) del producto deseado. 1H-RMN (CDC13) d; 4.75 (2H; s); 7.51 - 7.56 (2H; ra) ; 7.65-7.71 (ÍH; m) ; 7.93 - 7.97 (2H; m) . (2) 4-fenil-l, 3-tiazol-2-ol Una solución mezcla de tiocianato de 2-oxo-2-feniletilo (5.67 g, 32.0 mmoles) en el agua (3.2 ml ) , ácido sulfúrico concentrado (0.832 ml) y ácido acético (26 ml ) se agitó a 130°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 2 horas. Los precipitados obtenidos fueron separados por filtración y se lavaron con agua para dar 4.78 g (84.3%) del producto deseado. XH-RMN (CDCI3) d; 6.26 (ÍH; s); 7.30-7.43 (3H; m) ; 7.54-7.58 (2H; m) ; 11.27 (ÍH; br s). (3) 2-Cloro-4-fenil-l,3-tiazol Una solución mixta de 4-fenil-1 , 3-tiazol-2-ol (2.00 g; 11.3 mmoles) en oxicloruro de fósforo (20 ml ) se agitó a 100°C durante 2 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo fue vertido en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9: 1) para dar 1.44 g (65.2%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 7.35-7.45 (4H; m) ; 7.83-7.87 (2H; m) . Ejemplo de referencia 21 5-Cloro-3-fenil-1 , 2 , 4-oxadiazol (1) N' - [ (Etoxicarbonil) oxi] bencencarboximidamida A una solución de benzamida oxima (25.0 g; 184 mmoles) en cloroformo (250 ml) se agregó por goteo una solución de clorocarbonato de etilo (8.79 ml ; 92.0 mmoles) en cloroformo (60 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los insolubles fueron filtrados, y entonces el filtrado fue concentrado. El residuo se recristalizó de un solvente mixto del etanol y agua para dar 18.2 g (94.8 %) del producto deseado. XH-R N (CDCI3) d; 1.37 (3H; t; J = 7.2 Hz); 4.33 (2H; q; J = 7.2 Hz); 5.10 (2H; br s); 7.38-7.51 (3H; m) ; 7.68-7.71 (2H; m) . ( 2 ) 3-f enil- 1 , 2 , 4 -oxadiazol-5 ( 4H ) -ol Una solución de N ' - [ (etoxicarbonil ) oxo] bencencarboximidamida (17.0 g; 81.6 mmoles) e hidróxido de sodio (6.28 g; 157 mmoles) en agua (380 ml ) y etanol (95 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó ÍN ácido clorhídrico (157 ml ) a la misma, y el sólido precipitado se separó por filtración y se lavó con agua para dar 7.05 g (53.4%) del producto deseado. XH-RMN (CDC13) d; 7.46-7.54 (3H; ra) ; 7.82-7.86 (2H; ra) . (3) 5-Cloro-3-fenil-l,2, 4 -oxadiazol A una solución mixta de 3-fenil-1, 2, 4-oxadiazol-5- (4H)-ona (2.00 g; 12.3 mmoles) en oxicloruro de fósforo (36 g) se agregó piridina (1.93 ml ; 23.9 ramoles), y la mezcla se agitó a 100°C durante 6 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo fue introducido en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2 : 1) para dar 1.17 g (52.4%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 7.47-7.55 (3H; m) ; 8.03-8.06 (2H; m) . Ejemplo de referencia 22 2-Cloro-4-fenil-l , 3-oxazol ( 1 ) 4 - fenil-l , 3-oxa zol-2 ( 3H ) -ona A una solución de 2-hidroxiacetofenona (10.0 g; 73.4 mmoles) y cianato de potasio (11.9 g; 147 mmoles) en isopropanol (50 ml ) se agregó ácido acético por goteo (10.1 ml; 176 mmoles) a 50°C, y la mezcla se agitó a 50°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografia en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3 : 2) para dar 4.83 g (40.9 %) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDC13) d; 7.13 (ÍH; s); 7.34 - 7.45 (5H; m) ; 10.73 (ÍH; br s) . (2) 2-Cloro-4-fenil-l, 3-oxazol A una solución de 4-fenil-1 , 3-oxazol-2 (3H) -ona (1.00 g; 62.0 mmoles) en oxicloruro de fósforo (18 ml ) se agregó piridina (0.974 ml; 12.0 mmoles), y la mezcla se agitó a 100°C durante 1 hora y 20 minutos. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 9 : 1) para dar 176 mg (15.7%) del producto deseado como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d; 7.32 - 7.48 (3H; m) ; 7.51 - 7.71 (2H; m) ; 7.90 (ÍH; s) .
Ejemplo de referencia 23 Ácido 1- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5-il)piperidin-4-carboxilico (1) l-(3-fenil-l,2, 4-tiadiazol-5-il) piperidin-4-carboxilato de etilo Una solución mixta de isonipecotato de etilo (0.782 ml; 5.08 mmoles), 5-cloro-3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol (1.00 g; 5.08 mmoles) y trietilamina (0.708 ml ; 5.08 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml ) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extracta con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para dar 1.22 g (75.8 %) del producto deseado. XH-RMN (CDC13) d; 1.28 (3H; t; J = 7.2 Hz); 1.82- 1.95 (2H; m) ; 2.04-2.11 (2H; m) ; 2.55-2.63 (ÍH; m) ; 3.26-3.35 (2H; m) ; 3.95-4.00 (2H; m) ; 4.18 (2H; q; J = 7.2 Hz); 7.39-7.44 (3H; m) ; 8.17-8.20 (2H; m) . (2) Ácido 1- (3-fenil-l,2, 4-tiadiazol-5-il) piperidin-4-carboxí lico Una solución de 1- ( 3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il ) piperidin-4-carboxilato de etilo (1.12 g; 3.53 ramoles) en una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (4 ml ) , tetrahidrofurano (20 ml) y etanol (12 ml ) se agitó a 80°C durante 1 hora. Se agregó 2 N ácido clorhídrico (4 ml ) a la misma y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo fue introducido en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente raixto de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para producir 910 mg (89.2%) del producto deseado. XH-RMN (CDC13) d; 1.82-1.95 (2H; m) ; 2.06-2.13 (2H; m) ; 2.54 - 2.62 (ÍH; m) ; 3.28 - 3.37 (2H; m) ; 3.94-3.98 (2H; m) ; 7.38-7.44 (3H; m) ; 8.15-8.19 (2H; m) . Ejemplo de referencia 24 1- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5-il) piperazina (1) 4- (3-feni1-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de 5-cloro-3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol (196 mg; 1.00 mmoles) y 1- ( ter-butoxicarbonil ) -piperazina (186 mg; 1.00 mmoles) en dimetilformamida (2 ml ) se agregó trietilamina (0.558 ml ; 4.00 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de un solvente mixto de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano para producir 181 mg (52.3%) del producto deseado.
XH-RMN (CDCI3) d; 1.51 (9H; s) ; 3.61 (8H; s) ; 7.40-7.45 (3H; m) ; 8.17 - 8.20 (2H; m) . (2) 1- (3-fenil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperazina A una solución de 4- (3-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (5.06 g; 14.6 mraoles) en acetato de etilo (80 ml ) se agregó a una solución 4N ácido clorhídrico en acetato de etilo (40 ml ) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. El hexano (200 ml) se agregó a la mezcla de reacción y el sólido precipitado se separa por filtración. El sólido obtenido se agregó a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (300 ml ) , seguido de agitación a temperatura ambiente por 2 horas. El polvo obtenido se separó por filtración para dar 2.77 g (77.0%) del producto deseado. XH-RMN (CDCI3) d; 3.00-3.03 (4H; m) ; 3.56-3.60 (4H; ra) ; 7.39 - 7.44 (3H; m) ; 8.17 - 8.21 (2H; m) . Ejemplo Experimental 1 Medición de la actividad inhibitoria de FAAH (1) Preparación de fragmento de enzima El gen de FAAH fue duplicado por PCR. Es decir, se obtuvo un fragmento amplificado realizando la reacción a 95°C por 30 segundos y a 55°C por 30 segundos en un ciclo y a 72°C por 2 minutos en 45 ciclos, usando una colección de cerebro humano como la colección de ADNc, y usando 5 ' -AAAAGAATTCGCCACCATGGTGCAGTACGAGCTGTG-3 [SEC ID N0:1] y 5'-TTTTGTCGACTCAGGATGACTGCTTTT-3' [SEC ID NO: 2] como grupo iniciador, y polimerasa de ADN KOD (Toyobo, Co., S.A..) como polimerasa de ADN. El fragmento amplificado fue segmentado con las enzimas de restricción EcoRI y Salí, fue recuperado, y entonces se insertó en el vector pMSRa que había sido segmentado con las mismas enzimas de restricción EcoRI y Salí y recuperado, por lo cual se obtiene FAAH pMSRa-humano. Se preparó una línea celular CH0-K1/FAAH humana, de manera tal que el FAAH humano fue expresado de manera estable en la línea celular CHO-Kl por un método conocido por sí mismo, usando el plásmido obtenido anteriormente. El CHO-Kl/FAAH humano fue cultivado en una incubadora en C02 a 37 °C, usando un medio en el cual se agregó suero bovino fetal (FBS, por sus siglas en inglés) y G418 a medio de Ham F-12 a concentración final de 10% y 800 µg/ml, respectivamente, y entonces las células fueron cosechadas. Después de lavar con PBS, las células fueron suspendidas en una solución reguladora de pH (10 mM Tris, 1 mM EDTA y 10 mM MgCl2, todas a concentraciones finales) y fueron seccionadas con un homogenizador "Polytron". Después de centrifugar a 900g, el sobrenadante fue recuperado y además se centrifuga a 10,000g. Un nodulo obtenido de éstas se suspende en M-PER (No. Catálogo 78501; Pierce Biotechnology, Inc.) para dar una fracción de enzima. (2) Reacción enzimática Utilizando una placa de 96 cavidades de paredes blancas (Coster S.A.) , el compuesto de prueba a diversas concentraciones, 60 ng de la fracción de enzima y sustrato anandamida [etanolamina 1-3H] (concentración final 25 nM) se hizo reaccionar en 50 µl de una solución reguladora de pH (125 mM de Tris-HCl (pH 9.0), 1 mM de EDTA, 0.4 mM de HEPES, 0.2% de glicerol y 0.02% de Tritón X-100, todas a concentración final) a 37°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se transfirió a una placa de filtro de 96 cavidades MultiScreen-HA (Millipore S.ñ.) y entonces se dejó reposar toda la noche a temperatura ambiente para permitir adsorber el sustrato no reaccionado en el filtro. La placa se lavó con PBS usando un MultiScreen Vacuum Manifold (Millipore S.A.) y se secó. A cada cavidad, se agregaron unos 50 µl de cóctel de centelleo líquido y se agitó, y entonces se realizó el conteo con TopCount (Perkin-Elmer S.A.) . La cuenta de la muestra con solvente en lugar del compuesto de prueba se tomó como 0%, y la cuenta en momento cero se tomó como 100%, para calcular la actividad inhibitoria del compuesto. Los resultados se presentan en la Tabla 13.
Tabla 13 Se puede observar de los resultados de la Tabla 12 que el compuesto de la invención tiene excelente la actividad inhibitoria de FAAH. Ejemplo Experimental 2 Efecto protector de cerebro en un modelo isquémico cerebral de rata El compuesto obtenido en el Ejemplo 1 como agente inhibitorio de FAAH (más adelante, denominado el Compuesto A) fue utilizado en la investigación de su acción inhibitoria con respecto al volumen del infarto cerebral en un modelo isquémico cerebral local de rata, por administración intravenosa. Para el modelo isquémico cerebral, se utilizaron ratas SD macho de 8 semanas de edad (CLEA Japón, Inc.) para generar un modelo de oclusión de arteria cerebral media (Kiyota, y col., Investigación Experimental del Cerebro, 95, 388-396 (1993)). Es decir, bajo anestesia de halotano, se insertó un tapón recubierto de silicona desde la arteria carótida común derecha al origen de la arteria cerebral media para inducir la oclusión durante 120 minutos. El Compuesto A del Ejemplo fue administrado intravenosamente inmediatamente después de la reperfusión y después de 2 , 4 y 6 horas, respectivamente. Después de dos días de tratamiento de isquemia, se extrajo el cerebro de la rata, se prepararon rodajas de 2 mm de espesor de la sección maxilar anterior del mismo, y el volumen del infarto cerebral fue medido de sus imágenes teñidas con TTC por análisis de imagen. Los resultados se presentan en la Figura 1. Se puede observar de la Figura 1 que el volumen del infarto del grupo administrado con Compuesto A es significativamente menor (p <0.05) en comparación con el de grupo administrado con solvente. El resultado anterior demuestra que la inhibición de la función de FAAH resulta en la acción inhibitoria del infarto cerebral.
Ejemplo experimental 3 Prueba de acción de sueño (medida por electroencefalograma (EEG) ) Se unieron rejas a una jaula acrílica cilindrica de 30 cm de diámetro y 50 cm de altura en una parte a 7 cm del fondo a intervalos de 2 cm, y se llenó de agua debajo de la jaula. Una rata fue colocada en las rejas y un compuesto de prueba fue administrado oralmente. Inmediatamente después de la administración, fue realizado EEG y electromiograma (EMG) . Los datos de EEG y EMG obtenidos fueron amplificados por un bioamplificador portátil multiuso incorporado a un aparato de registro, "polymate AP1124" (TEAL Instrumentos Corporation). Se analizaron los datos de EEG y de EMG obtenidos cada 4 segundos en la frecuencia de muestreo de 1 kHz usando un programa que analiza EEG, "SleepSing Ver. 2" (Kissei Comtech) . La acción de sueño de un inhibidor de FAAH fue evaluada analizando el cambio en el tiempo del dormir-vigilia durante el período de medición. Cuando el tiempo de vigilia de un grupo de control con solvente fue tomado a 100%, el tiempo de vigilia de un grupo administrado con el compuesto en el cual 10 mg/kg del compuesto de Ejemplo 85, 94, 147, 148, 166, 198 ó 217 fue administrado oralmente a la rata fue disminuido a 90% o menos Aplicabilidad industrial De acuerdo con la presente invención, es posible proveer un potente inhibidor de FAAH, y un excelente agente profiláctico o terapéutico para el trastorno cerebrovascular o trastornos de sueño que comprende el inhibidor de FAAH. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (33)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. - Un compuesto caracterizado porque está representado por la fórmula (lo): en donde Z es oxígeno o azufre; R1 es arilo que puede ser sustituido, o un grupo heterocíclico que puede ser sustituido; Rla es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que puede ser sustituido, hidroxilo, alcoxi que puede ser sustituido, ariloxi que puede ser sustituido, amino que puede ser sustituido, o cicloamino saturado de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido; R2 es piperidin-1 , 4-diilo que puede ser sustituido, o piperazin-1 , 4-diilo que puede ser sustituido; R3 es un grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno de un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre que además puede ser sustituido, -CO-, -CO-0- ó -CO-NH-; y R4 es un grupo hidrocarburo que puede ser sustituido, o un grupo heterocíclico que puede ser sustituido, con la condición que cuando R3 es -CO-, -CO-O- ó -CO-NH-, R1 es benzoisoxazolilo; (con la condición que N-(4- fluorofenil) -4- [5- ( 4-fluorofenil) -4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) piperidin-l-carboxamida, N-fenil-4-{ 4- [3- ( trifluorometil) fenil] -ÍH-imidazol-2-il) piperazin-1-carboxamida y 4- [4- (4-metilfenil) -5- (2- ( [2-(trifluorometil) pirimidin-4-il) metil) pirimidin-5-il ) -lH-imidazol-l-il] -N- [3- (trifluorometil ) fenil] piperidin-1-carboxamida sean excluidos), o una sal del mismo.
  2. 2.- Un compuesto caracterizado porque está representado por la fórmula (I): en donde R1 es arilo que puede ser sustituido, o un grupo heterocíclico que puede ser sustituido; Rla es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que puede ser sustituido, hidroxilo, alcoxi que puede ser sustituido, ariloxi que puede ser sustituido, amino que puede ser sustituido, o cicloamino saturado de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido; R2 es piperidin-1.4-diilo que puede ser sustituido, o piperazin-1,4-diilo que puede ser sustituido; R3 es un grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno de un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que posee de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxigeno y azufre que además puede ser sustituido, -CO-, -CO-O- ó -CO-NH-; y R4 es un grupo hidrocarburo que puede ser sustituido, o un grupo heterocíclico que puede ser sustituido, con la condición que cuando R3 es -CO-, -CO-O- ó -CONH-, R1 es benzoisoxazolilo; (con la condición que N- ( 4-fluorofenil) -4- [5- (4-fluorofenil ) -4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) piperidin-1-carboxamida, N-feni1-4- (4- [3- (trifluorometil) fenil] -ÍH-imidazol-2-il) piperazin-1-carboxamida y 4- [4- (4-metilfenil) -5- (2- { [2-( trifluorometil ) pirimidin-4-il ] metil ) pirimidin-5-il ) 1H-imidazol-1-il] -N- [3- (trifluorometil) fenil] piperidin-1-carboxamida son excluidos), o una sal del mismo.
  3. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la fracción representada por la fórmula: Z -R' es la representada por la fórmula: en donde el anillo B es piperidina o piperazina que puede ser sustituida con uno o más sustituyentes.
  4. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es un grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno de un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que posee de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno y azufre, que además puede ser sustituido.
  5. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que posee de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno y azufre además de los átomos de carbono.
  6. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es un grupo formado eliminando 2 átomos de hidrógeno de tiazol o tiadiazol, y R4 es fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros que posee de 1 a 4 heteroátomos seleccionado del nitrógeno, oxígeno y azufre además de los átomos de carbono.
  7. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: N-l, 2-Benzisoxazol-3-il-4- (3-fenil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il ) piperazin-1-carboxamida, Clorhidrato de 4- (3-fenil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il ) -N-piridin-3-iIpiperazin-1-carboxamida, 4- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il ) -N-piridin-3-ilpiperazin-1-carboxamida, 4 - ( 3-f en il-1 , 2 , 4 -tiadia zol-5-i l ) -N-pirida zin-1 -carboxamida , 4 - ( 4 -fenil-l , 3-tia zol-2 -il ) -N-pira zin-2 - iIpiperazin-1-carboxamida, N- (3, 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- [4- (4-fluorofenil) 1, 3-tiazol-2-il] piperidin- 1-carboxamida, N- (3, 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- (4-fenil-l, 3-tia zol-2-il) piperidin-1-carboxamida, 4- [4- (3- Fluorofenil) -1,3-tiazol-2-il] -N-piridazin-3-ilpiperazin-l-carboxamida, 4- [4- (3-Fluorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-pirazin-2 iIpiperazin-1-carboxamida, 4- [4- (2, 4 -Difluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N- (3,4-dimetilisoxazol-5-il) pipera zin-1-carboxamida, 4- [4- (2, 3-Difluorofenil) -1, 3-1iazol-2 -i 1] -tapiridin-3-iIpiperazin-1-carboxamida, 4- [4- (2-Fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N- (1-metil-lH-pirazol-5-il) pipera zin-1 -carboxamida, 4- [4- (2, 3-Difluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il ] -N-pirida zin-3-iIpiperazin-1 -carboxamida, 4- [4- (3-Metil fenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3-ilpiperazin-1-carboxamida, 4- [4- (3-Clorofenil) -1 , 3-tiazol-2-il] -N- (3,4-dimetilisoxazol-5-il) pipera zin-1-carboxamida, N- (3, 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- [ 4- ( 3-metoxi fenil) -1, 3-tiazol-2-il] pipera zin-1-carboxamida, N- (3, 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- (4- [3- (trifluorometil ) fenil] -1, 3-tiazol-2-il)piperazin-l- carboxamida, N- (3, 4-Dimetilisoxazol-5-il) -4- [4- ( 3-metilfenil ) -1, 3-tiazol-2-il] piperazin-1-carboxamida, 4- [4- (2, 3-Diclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N-piridin-3-ilpiperazin-l-carboxaraida, ó 4- [4- (2,3-Diclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -N- (3,4-dimetilisoxazol-5-il) piperazin-1-carboxamida .
  8. 8.- Un profármaco caracterizado porque es del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  9. 9. - Un medicamento caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o el profármaco de conformidad con la reivindicación 8.
  10. 10.- Un inhibidor de hidrolasa de amida de ácido graso caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o el profármaco de conformidad con la reivindicación 8.
  11. 11.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o el profármaco de conformidad con la reivindicación 8 para la fabricación de un inhibidor de hidrolasa de amida de ácido graso.
  12. 12. Un método para inhibir la hidrolasa de amida de ácido graso en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o el profármaco de conformidad con la reivindicación 8 al mamífero en la necesidad del mismo.
  13. 13. Un agente neuroprotector del cerebro caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o el profármaco de conformidad con la reivindicación 8.
  14. 14. El uso de un corapuesto de conformidad con la reivindicación 1 o el profármaco de conformidad con la reivindicación 8 para la fabricación de un agente neuroprotector del cerebro.
  15. 15. Un raétodo para la protección de células cerebrales/células neuronales en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o el profármaco de conformidad con la reivindicación 8 al mamifero en la necesidad del mismo.
  16. 16. Un agente profiláctico o terapéutico para trastornos cerebrovasculares, lesión de la cabeza o daño de médula espinal caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o el profármaco de conformidad con la reivindicación 8.
  17. 17. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o el profármaco de conformidad con la reivindicación 8 para la fabricación de un agente profiláctico o terapéutico para trastornos cerebrovasculares, daño a la cabeza o médula espinal.
  18. 18. Un método para la prevención o para el tratamiento de trastornos cerebrovasculares, daño en la cabeza o médula espinal caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o el profármaco de conformidad con la reivindicación 8 al mamífero en la necesidad del mismo.
  19. 19. Un agente profiláctico o terapéutico para la náusea, sicasia o vómito causado por agente anticáncer; apocleisis asociado a cáncer o infección o anorexia caquéctica; convulsión, dolor, temblor, nistagmo o enuresis debido a esclerosis múltiple; dolor neuropático; dolor crónico; corea de Huntington; síndrome de Tourette; disquinesia; trastornos locomotores; asma; glaucoma; alergia; inflamación; epilepsia; enfermedad autoinmune; diarrea; obesidad; trastorno de sueño; depresión; ansiedad; enfermedades mentales; enfermedad de Crohn; enfermedad de Alzheimer; cistitis intersticial; SIDA; colonitis; colitis; cáncer de colon; cáncer rectal; hipertrigliceridemia; hiperlipidemia; diabetes mellitus; arteriosclerosis; ó enfermedad de Parkinson; o un anticonceptivo caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o el profármaco de conformidad con la reivindicación 8.
  20. 20.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o el profármaco de conformidad con la reivindicación 8 para la fabricación de un agente profiláctico o terapéutico para náusea, sicasia o vómito causado por agente anticáncer; apocleisis asociado a cáncer o infección o anorexia caquéctica; convulsión, dolor, temblor, nistagmo o enuresis debido a esclerosis múltiple; dolor neuropático; dolor crónico; corea de Huntington; síndrome de Tourette; disquinesia; trastornos locomotores; asma; glaucoma; alergia; inflamación; epilepsia; enfermedad autoinmune; diarrea; obesidad; trastorno de sueño; depresión; ansiedad; enfermedades mentales; enfermedad de Crohn; enfermedad de Alzheimer; cistitis intersticial; SIDA; colonitis; colitis; cáncer de colon; cáncer rectal; hipertrigliceridemia; hiperlipidemia; diabetes mellitus; arteriosclerosis; ó enfermedad de Parkinson; o un anticonceptivo .
  21. 21. Un método para la prevención o tratamiento de náusea, sicasia o vómito causado por agente anticáncer; apocleisis asociado a cáncer o infección o anorexia caquéctica; convulsión, dolor, temblor, nistagmo o enuresis debido a esclerosis múltiple; dolor neuropático; dolor crónico; corea de Huntington; síndrome de Tourette; disquinesia; trastornos locomotores; asma; glaucoma; alergia; inflamación; epilepsia; enfermedad autoinmune; diarrea; obesidad; trastorno de sueño; depresión; ansiedad; enfermedades mentales; enfermedad de Crohn; enfermedad de Alzheimer; cistitis intersticial; SIDA; colonitis; colitis; cáncer de colon; cáncer rectal; hipertrigliceridemia; hiperlipidemia; diabetes mellitus; arteriosclerosis; o enfermedad de Parkinson; o un anticonceptivo en un mamífero caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o el profármaco de conformidad con la reivindicación 8 al mamífero en la necesidad del mismo.
  22. 22. Un agente neuroprotector del cerebro caracterizado porque comprende un compuesto que posee una actividad inhibitoria de hidrolasa de amida de ácido graso.
  23. 23.- El uso de un compuesto que tiene una actividad inhibitoria de hidrolasa de amida de ácido graso para la fabricación de un agente neuroprotector del cerebro.
  24. 24. Un método para la protección de las células cerebrales y/o células neuronales en un mamifero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto que tiene actividad inhibitoria de hidrolasa de amida de ácido graso al mamífero en la necesidad del mismo.
  25. 25. Un agente neuroprotector del cerebro caracterizado porque comprende un compuesto que tiene actividad inhibitoria de hidrolasa de amida de ácido graso.
  26. 26. Un agente profiláctico o terapéutico para trastornos cerebrovasculares, lesión de cabeza o daño de médula espinal caracterizado por que comprende un compuesto que posee una actividad inhibitoria de hidrolasa de amida de ácido graso.
  27. 27.- El agente neuroprotector del cerebro de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado por que el compuesto que posee una actividad inhibitoria de hidrolasa de amida de ácido graso es un compuesto representado por la fórmula (I ' ) : en donde R1' es arilo que puede ser sustituido, o un grupo heterocíclico que puede ser sustituido; Rla' es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que puede ser sustituido, hidroxilo, alcoxi que puede ser sustituido, ariloxi que puede ser sustituido, amino que puede ser sustituido, o cicloamino saturado de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido; R2 es piperidin-1 , 4-diilo que puede ser sustituido, o piperazin-1,4-diilo que puede ser sustituido; R3 es un grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno de un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que posee de 1 a 3 heteroátomos seleccionado del nitrógeno, oxígeno y azufre que además puede ser sustituido, -CO-, -CO-O- ó -CO-NH-; y R4 es un grupo hidrocarburo que puede ser sustituido, o un grupo heterociclico que puede ser sustituido; o una sal del mismo o una profármaco del mismo.
  28. 28.- Un método para medir una actividad de hidrolasa de amida de ácido graso o una actividad inhibitoria 5 de hidrolasa de amida de ácido graso caracterizado porque comprende adsorber una amida de ácido graso sobre una resina que tiene un grupo polar.
  29. 29.- Un kit para medir una actividad de hidrolasa amida de ácido graso o una actividad inhibitoria de hidrolasa 10 de amida de ácido graso caracterizado porque comprende una resina que tiene un grupo polar.
  30. 30.- Un agente profiláctico o terapéutico para trastornos de sueño caracterizado porque comprende un compuesto representado por la fórmula (lo'): en donde Z es oxígeno o azufre; R1' es arilo que puede ser sustituido, o un grupo heterocíclico que puede ser 0 sustituido; Rla' es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que puede ser sustituido, hidroxilo, alcoxi que puede ser sustituido, ariloxi que puede ser sustituido, amino que puede ser sustituido, o cicloamino saturado de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido; R2' es piperidin-1 , 4-diilo 25 que puede ser sustituido, o piperazin-1, 4-diilo que puede ser sustituido; R3' es un grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno de un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que posee de 1 a 3 heteroátomos seleccionado del nitrógeno, oxígeno y azufre que además puede ser sustituido, -CO-, -CO-0- ó -CO-NH-; y R4 es un grupo hidrocarburo que puede ser sustituido, o un grupo heterocíclico que puede ser sustituido; o una sal del mismo o una profármaco del mismo.
  31. 31.- El uso del compuesto representado por la fórmula (lo') de conformidad con la reivindicación 9, o una sal o profármaco para la fabricación de un agente profiláctico o terapéutico para trastornos del sueño.
  32. 32. Un método para la prevención o tratamiento de trastornos del sueño en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto representado por la fórmula (lo') de conformidad con la reivindicación 29 al mamífero en la necesidad del mismo.
  33. 33. Un procedimiento caracterizado porque es para producir un compuesto de la fórmula: en donde R1 es arilo que puede ser sustituido, o un grupo heterocíclico que puede ser sustituido; R4 es un grupo hidrocarburo que puede ser sustituido, o un grupo heterocíclico que puede ser sustituido; X es oxígeno o azufre; e Y es nitrógeno o átomo de carbono, o una sal del mismo, que comprende someter un compuesto representado la fórmula : en donde cada símbolo es como se definió anteriormente, o una sal del mismo a una reacción de ureidación .
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