MX2007002790A

MX2007002790A - Combinacion de un agonista del receptor 5-hidroxitriptamina (i) y un ligando alfa-2-delta para el tratamiento de migrana.

Info

Publication number: MX2007002790A
Application number: MX2007002790A
Authority: MX
Inventors: Jayasena Hettiarachchi; Iradj Haji Mohamad Reza; Carolyn Rose Sikes
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2004-09-07
Filing date: 2005-08-27
Publication date: 2007-04-23
Also published as: CA2578990A1; WO2006027681A1; BRPI0514983A; EP1791599A1; JP2008512436A

Abstract

La presente invencion se refiere a una combinacion de un agonista de 5- HT1B, 5-HT1D o 5-HT1F y un ligando alfa-2-delta; tal combinacion es util en el tratamiento de dolor, particularmente en el dolor que surge de migrana.

Description

COMBINACIÓN DE UN AGONISTA DEL RECEPTOR 5- HIDROXITRIPTAMINA (I) Y UN LIGANDO ALFA-2-DELTA PARA EL TRATAMIENTO DE MIGRAÑA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a una combinación de un agonista de los receptores 5-HT1B, 5-HT1D o d-HT^ y un ligando alfa-2-delta, así como a composiciones farmacéuticas que comprenden tal combinación y a los usos de tal combinación en el tratamiento de dolor y otras combinaciones, especialmente en el tratamiento de migraña. La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) actúa en un número de receptores unidos a membrana conocidos como receptores 5-HT. Estos receptores heterogéneos pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G y se han dividido en seis amplias clases (5-HTL 5-HT2, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7). Algunas de estas clases pueden estar adicionalmente subdivididas. La clase 5-HT?, por ejemplo, comprende cinco subtipos de receptores, todos los cuales tienen una afinidad nanomolar por serotonina. Los subtipos 5-HT?A, 5-HT?B y 5-HT1 se caracterizan por una alta afinidad por 5-carboxamidotriptamina mientras que los subtipos 5-HT?E y 5-HT1 F se caracterizan por una baja afinidad por este agonista sintético. Véase Lanfumey y Hamon en Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2004, 3 (1 ), 1 - 10 para información adicional.

Se han identificado un número de agonistas de 5-HTt de indol (conocidos comúnmente como triptanos) que actúan más potencialmente en los subtipos de receptores 5-HT1 B y 5-HT1D y tienen eficacia en el tratamiento de migraña. Éstos incluyen sumatriptan, anratriptan, zolmitriptan, rizatriptan, frovotriptan, almotriptan y eletriptan. Ergotamina y dihidroergotamina también son potentes agonistas de los receptores 5-HT1 B y 5-HT1D. Más recientemente, los agonistas selectivos del receptor 5-l-pv (tales como LY334370 y LY34484) se han descubierto y mostrado que son eficaces en modelos preclínicos de la migraña (véase Phebus y col., Society for Neuroscience, 1996, 22, 1331 y Life Sci., 1997, 61 , 2117). Un ligando alfa-2-delta (también conocido como un análogo GABA) es un compuesto que desplaza selectivamente a 3H-gabapentina de las membranas del cerebro (por ejemplo, membranas cerebrales porcinas o humanas) y por lo tanto tiene una alta interacción de afinidad con la subunidad alfa-2-delta (a2d) de los canales de calcio activados por tensión. Los ligandos alfa-2-delta actúan sobre los canales de calcio activados por la tensión para atenuar la actividad neuronal excesiva reduciendo el movimiento inducido por la despolarización de los iones de calcio en las terminales presinápticos y reduciendo la posterior liberación de los neurotransmisores tales como glutamato, noradrenalina y la sustancia P. Los ligandos alfa-2-delta tienen utilidad en el tratamiento de un número de afecciones. El ligando más conocido alfa-2-delta, gabapentina (NEURONTIN ®, ácido l -(aminometil)-ciclohexilacético) se describió primero en la familia de patentes que comprenden el documento US-B- 4,024,175. El compuesto está aprobado para el tratamiento de epilepsia y dolor neuropático. Aunque ensayos clínicos recientes han mostrado que la gabapentina es eficaz en la profilaxis de migraña, no existen reseñas que muestren la eficacia en el tratamiento agudo (abortivo) de la migraña. Un segundo ligando alfa-2-delta, pregabalina (LYRICA ® ácido (S)-(+)-4- amino-3-(2-metilpropil)butanoico), se describe en el documento EP-A-0641330 y un anticonvulsivo útil en el tratamiento de epilepsia. El uso de pregabalina en el tratamiento de dolor se describe en el documento EP-A-0934061. La pregabalina fácilmente cruza la barrera sangre - cerebro a través del transportador del L-aminoácido de las membranas celulares, por lo tanto alcanzando sus lianas calves en el cerebro y médula espinal. Existe una necesidad en curso para proporcionar mejores tratamientos de dolor (por ejemplo, cefaleas de migraña) que son, por ejemplo, más eficaces a dosis menores, la eficacia contra un espectro más amplio de afecciones dolorosas, menos susceptibles de producir efectos secundarios, de actuación más rápida y actuación más duradera. Es también deseable una menor tasa de recurrencia en ciertas afecciones dolorosas (por ejemplo, migraña). El uso de un agonista de los receptores 5-HT1B, 5-HT?D o 5-HT1F (particularmente un triptófano) en el tratamiento de migraña está algo limitado por la necesidad de administración temprana con el fin de lograr alivio de dolor óptimo y por los potenciales efectos secundarios no deseados a dosis terapéuticas. La migraña es un trastorno del cerebro primario en el que los episodios neurales dan como resultado tanto la dilatación como la inflamación de los vasos sanguíneos craneales e inflamación neurológica en el cerebro. Se produce una sensibilidad y excitabilidad incrementada dando como resultado la sensibilización periférica después de la sensibilización central. La sensibilización central es un incremento en la excitabilidad de las neuronas dentro del sistema nervioso central, de manera que podría normalmente evocar una sensación suave o ninguna ahora produce una respuesta exagerada (por ejemplo, alodinia táctil en la que se evoca una respuesta dolorosa mediante cepillado ligero de la piel). La evidencia reciente indica que los triptanos son más eficaces si se proporciona en el comienzo del ataque, antes de que las neuronas periféricas sensibilicen las neuronas centrales que conducen a la sensibilización central y que son incapaces de invertir la sensibilización periférica o central en curso. Sorprendentemente ahora se ha encontrado que la terapia de combinación con un agonista de los receptores 5-HT1B, 5-HT1 o 5-HT1F y un ligando alfa-2-delta ofrece beneficios significativos en el tratamiento del dolor, particularmente en el tratamiento de la migraña. Tal terapia de combinación es particularmente ventajosa cuando se compara con la terapia que usa cualquier agente solo. Tal combinación de un agonista de los receptores 5-HT1B) 5-HT1 o 5-HT1F y un ligando alfa-2-delta inesperadamente da como resultado un efecto sinérgico, dando como resultado una eficacia mayor que la que se obtendría usando cualquier clase de agente únicamente. En particular, la dosis de un agonista de los receptores 5-HT1B, 5-HT1 D o 5-HT1F (particularmente un triptano) necesario para tratar un ataque de migraña se reduce, conduciendo potencialmente a menores efectos secundarios. Además, la eficacia de tal compuesto, cuando se administra en las últimas fases de un ataque, en un momento en el que la sensibilización periférica ya ha comenzado, es considerablemente mayor cuando se administra en combinación con un ligando alfa-2-delta. Por lo tanto la invención proporciona una combinación de un agonista de los receptores 5-HT1B, 5-HT?D o 5-HT1 F y un ligando alfa-2-delta. Además, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agonista de los receptores 5-HT1B, 5-HT1D o 5-HT-?F, un ligando alfa-2-delta y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, la invención proporciona una combinación de un agonista de los receptores 5-HT1B, 5-HTID O 5-HT1 F y un ligando alfa-2-delta para uso como medicamento. Además, la invención proporciona el uso de un agonista de los receptores 5-HT?B, 5-HT?D o 5-HT?F o un ligando alfa-2-delta en la fabricación de un medicamento para la administración simultánea, secuencial o separada de ambos agentes en el tratamiento de dolor (especialmente migraña). Además, la invención proporciona una combinación de un agonista de los receptores 5-HT?B, 5-HT1D o 5-HT1F o un ligando alfa-2-delta para la administración simultánea, secuencial o separada de ambos agentes en el tratamiento de dolor (especialmente migraña). Además, la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de dolor (especialmente migraña) que comprende la administración simultánea, secuencial o separada, a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad eficaz de un agonista de los receptores 5-HT1B, 5-HT1 o 5-HT1F y un ligando alfa-2-delta. Además, la invención proporciona un kit que comprende un agonista de los receptores 5-HT1B, 5-HT1D o 5-HT?F) un ligando alfa-2-delta y medios para contener dichos compuestos. Además, la invención proporciona un producto que contiene un agonista de los receptores 5-HT?B, 5-HT1D o 5-HT?F y un ligando alfa-2-delta como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de dolor (especialmente migraña). La combinación proporcionada por la presente invención es útil en el tratamiento de dolor, que es un uso preferido. El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para alertar sobre el peligro de estímulos potencialmente perjudiciales del ambiente externo. El sistema opera a través de un conjunto específico de neuronas sensoras primarias y se activa mediante estímulos nocivos mediante mecanismos de transducción periférica (véase Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1 - 164 para una revisión). Estas fibras sensoras se conocen como nociceptores y son característicamente axones de diámetro pequeño con velocidades lentas de conducción. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad de estímulos nocivos y en virtud de su proyección topográficamente organizada a la médula espinal, la localización del estímulo. Los nociceptores se encuentran en las fibras nerviosas nociceptivas de las que existen dos tipos principales, las fibras A-delta (mielinizadas) y las fibras C (no mielinizadas). La actividad generada por las entradas de nociceptores se transfiere, después del procesamiento complejo en el asta dorsal, o bien directamente, o mediante núcleos de transmisión del tronco cerebral, al tálamo ventrobasal y después sobre la corteza, donde se genera la sensación de dolor. El dolor generalmente se puede clasificar como agudo o crónico. El dolor agudo comienza de repente y es de corta duración (usualmente doce semanas o menos). Está usualmente asociado con una causa específica tal como una lesión específica y es a menudo agudo y grave. Es el tipo de dolor que se puede producir después de lesiones específicas que resultan de cirugía, trabajo dental, torcedura, o esguince. El dolor agudo generalmente no da como resultado ninguna respuesta psicológica persistente. Por el contrario, el dolor crónico es dolor a largo plazo, típicamente persistente durante más de tres meses y conduciendo a problemas psicológicos y emocionales significativos. Los ejemplos comunes de dolor crónico son dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia postherpética), síndrome de túnel carpiano, dolor de espalda, cefalea, dolor de cáncer, dolor artrítico y dolor postquirúrgico crónico. Cuando se produce una lesión sustancial al tejido corporal, mediante enfermedad o trauma, las características de la activación de nociceptores se alteran y existe sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión y centralmente donde terminan los nociceptores. Estos efectos conducen a una sensación aumentada de dolor. En el dolor agudo estos mecanismos pueden ser útiles, en la promoción de comportamientos protectores que pueden permitir que los procesos de reparación que tienen lugar. La expectación normal sería que la sensibilidad vuelva al valor normal una vez que la lesión ha sanado. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura más que el proceso de curación y a menudo se debe a lesión en el sistema nervioso. Esta lesión a menudo conduce a anormalidades en las fibras nerviosas sensoriales asociadas con la inadaptación y actividad aberrante (Woolf y Salter, 2000, Science, 288, 1765 -1768). El dolor clínico está presente cuando una sensación de malestar y anormal destaca entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas de dolor. Tales síntomas incluyen: 1 ) dolor espontáneo que puede ser sordo, ardiente, o punzante; 2) respuestas de dolor exageradas a estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia - Meyer y col., 1994, Texbook of Pain, 13 - 44). Aunque los pacientes que padecen diversas formas de dolor agudo y crónico pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y pueden, por lo tanto, requerir estrategias de tratamiento diferentes. Por lo tanto, el dolor también se puede dividir en un número de subtipos diferentes de acuerdo a diferente patofisiología, incluyendo dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático. El dolor nociceptivo está inducido por lesión de tejido o mediante estímulos intensos con el potencial para producir lesión. Los aferentes de dolor se activan mediante la transducción de estímulos por los nociceptores en el sitio de lesión y activan neuronas de la médula espinal al nivel de su terminación. Esto después se transmite por encima del tracto espinal al cerebro donde se percibe el dolor (Meyer y col., 1994 Textbook of Pain 13 -44). La activación de los nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras delta A mielinizadas se transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones de dolor agudas y punzantes, mientras que las fibras C no mielinizadas se transmiten a una velocidad más lenta y conducen el dolor sordo o doloroso. El dolor nociceptivo agudo moderado a grave es una característica prominente de dolor por el trauma del sistema nervioso central, torceduras/esguinces, quemaduras, infarto de miocardio y pancreatitis aguda, dolor post - operatorio (dolor que sigue a cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, cólico renal, dolor de cáncer y dolor de espalda. El dolor de cáncer puede ser dolor crónico tal como dolor relacionado con tumor (por ejemplo, dolor de huesos, cefalea, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado con la terapia de cáncer (por ejemplo, síndromes después de quimioterapia, síndromes de dolor después de cirugía crónico o síndromes después de radiación). El dolor de cáncer también se puede producir como respuesta a quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia. El dolor de espalda se puede deber a discos intervertebrales herniados o quebrados o anormalidades de las articulaciones de facetas lumbares, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o el ligamento posterior longitudinal. El dolor de espalda se puede resolver naturalmente pero en algunos pacientes, en los que dura por encima de 12 semanas, se llega a convertir en afección crónica que puede ser particularmente debilitante. El dolor neuropático se define actualmente como dolor iniciado o provocado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso. El daño nervioso se puede provocar por trauma y enfermedad y así el término 'dolor neuropático' abarca muchos trastornos con diversas etiologías. Éstas incluyen pero no se limitan a, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia post - herpética, neuralgia trigeminal, dolor de espalda, neuropatía de cáncer, neuropatía de VIH, dolor de miembros fantasma, síndrome de túnel carpiano, dolor después de apoplejía central, y dolor asociado a alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, enfermedad de Parkinson, epilepsia y deficiencia de vitaminas. El dolor neuropático es patológico ya que no tiene papel protector. A menudo está presente bastante después de que la causa original se haya disipado, comúnmente durando años, descendiendo significativamente la calidad de vida de los pacientes (Woolf y Mannion 1999 Lancet 353: 1959 - 1964). Los síntomas de dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que a menudo son heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf y Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141 - S147; Woolf y Mannion 1999 Lancet 353: 1959 - 1964). Incluyen dolor espontáneo, que puede ser continuo, y paroxísmico o dolor evocado anormal, tal como hiperalgesia (aumento de sensibilidad a un estímulo nocivo) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo). El proceso inflamatorio es una serie compleja de procesos bioquímicos y celulares activados en respuesta a lesión de tejido o la presencia de sustancias extrañas, que dan como resultado hinchazón y dolor (Levine y Taiwo 1994: Textbook of Pain 45 - 56). El dolor artrítico es el dolor inflamatorio más común. La enfermedad reumatoide es una de las afecciones inflamatorias crónicas más comunes en países desarrollados y artritis reumatoide es una causa común de incapacidad. La etiología exacta de artritis reumatoide es desconocida, pero las hipótesis actuales sugieren que pueden ser importantes tanto los factores genéticos como microbiológicos (Grennan y Jayson 1994 Textbook of Pain 397 - 407). Se ha estimado que casi 16 millones de americanos tienen osteoartritis sintomática (OA) o enfermedad de articulaciones degenerativas, la mayoría de los cuales tienen por encima de 60 años de edad, y esto se espera que se incremente hasta 40 millones a medida que la edad de la población aumenta, haciendo de esto un problema de salud pública, de enorme magnitud (Houge y Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36: 679 - 686; McCarthy y col., 1994 Textbook of Pain 387 -395). La mayoría de los pacientes con osteoartritis buscan atención médica debido al dolor asociado. La artritis tiene un impacto significativo sobre la función psicosocial y física y se sabe que es la causa principal de incapacidad en la vejez. La espondilitis anquilosante es también una enfermedad reumática que provoca artritis de la columna vertebral y articulaciones sacroilíacas. Varía entre episodios intermitentes de dolor de espalda que se producen a lo largo de la vida a una enfermedad crónica grave que ataca la columna vertebral, articulaciones periféricas y otros órganos del cuerpo. Otro tipo de dolor inflamatorio es dolor visceral que incluye dolor asociado a enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). Dolor visceral es el dolor asociado a las visceras, que abarca los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado a las visceras se puede dividir en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (Gl) comúnmente encontrados que provocan dolor incluyen trastorno del intestino funcional (FBD) y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). Estos trastornos Gl incluyen un amplio intervalo de estados patológicos que son actualmente solamente moderadamente controlados, incluyendo, con respecto a FBD, reflujo gastroesofágico, dispepsia, síndrome de intestino irritable (IBS) y síndrome de dolor abdominal funcional (FAPS), y con respecto a IBD, enfermedad de Crohn, ileitis, y colitis ulcerosa, todos los cuales producen regularmente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado a dismenorrea, cistitis y pancreatitis y dolor pélvico. Se debe observar que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y de este modo se pueden clasificar en más de un área, por ejemplo, dolor de espalda y dolor de cáncer tienen ambos componentes nociceptivos y neuropáticos. Otros tipos de dolor incluyen: • dolor producido por trastornos músculo - esqueléticos que incluyen mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías sero - negativas (no reumatoide), reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenolisis, polimiositis y piomiositis; • dolor cardiaco y vascular incluyendo dolor provocado por angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, esclerodoma, e isquemia del músculo esquelético; • dolor de cabeza tal como migraña (incluyendo migraña con aura y migraña sin aura), cefalea en racimos, cefalea de tipo tensión celalea mixta y cefalea asociada con trastornos vasculares; y • dolor orofacial, incluyendo dolor dental, dolor de oídos, síndrome de boca ardiente y dolor miofacial temporomandibular. La combinación de la presente invención es potencialmente útil en el tratamiento de todos los tipos de dolor, particularmente dolor de cabeza, lo más particularmente migraña, cefaleas de tipo tensión y cefaleas en racimos. Se pueden tratar todos los tipos de migraña, incluyendo migraña temprana, migraña menstrual, migraña en niños, migraña suave y migraña recurrente. La combinación es útil tanto en el tratamiento de migraña como en la prevención de la repetición de migraña. La combinación de la presente invención también es útil en el tratamiento de afecciones distintas del dolor. En particular, la combinación proporcionada por la presente invención puede ser útil en el tratamiento de vejiga hiperactiva, eyaculación precoz, hemicrania paroxismal crónica, depresión, abuso de drogas, emesis, trastornos de alimentación, hipertensión, lesión craneal y cuello postraumática y obesidad y como un vasodilatador o agente antimicrobiano. La combinación de la presente invención también puede ser útil en el tratamiento de epilepsia, ataques de desvanecimiento, hipoquinesia, trastornos craneales, trastornos neuropatológicos y trastornos neurodegenerativos. Tales trastornos neurodegenerativos incluyen, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y y lesión cerebral aguda. Los trastornos neurodegenerativos asociados a la lesión cerebral cerebral aguda incluyen accidente cerebrovascular, trauma cefálico, y asfixia. Accidente cerebrovascular, que se refiere a una enfermedad vascular cerebral también se conoce como accidente vascular cerebral (AVC), incluye accidente cerebrovascular tromboembólico agudo e isquemia tanto focal como global. También se incluyen ataques isquémicos cerebrales transitorios y otros problemas vasculares cerebrales acompañados de isquemia cerebral. Estos trastornos vasculares pueden producir en un paciente que padece endarterectomía carótida específicamente u otros procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares o vasculares en general, o procedimientos vasculares diagnósticos que incluyen angiografía cerebral y similares. Otros incidentes relacionados son trauma craneal, trauma de la médula espinal, o lesión de anoxia general, hipoxia, hipoglucemia, hipotensión así como lesiones similares observadas durante los procedimientos de embolia, hiperfusión e hipoxia. La presente invención sería útil en el tratamiento de un intervalo de incidentes, por ejemplo, durante cirugía de derivación cardíaca, en incidentes de hemorragia intracraneal, en asfixia perinatal, en parada cardíaca y en estados epilépticos. La combinación de la presente invención también puede ser útil en el tratamiento de depresión (por ejemplo, trastornos depresivos mayores de un solo episodio o recurrente, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar temprano por la mañana o retraso psicomotor, depresión atípica o depresión reactiva, incluyendo aumento de apetito, hiperinsomnio, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional, depresión menor y depresión pediátrica), trastornos bipolares o depresión maníaca (por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico) trastorno de conducta; trastorno de comportamiento disruptivo, alteraciones de comportamiento asociadas a retraso mental, trastorno autista, trastorno de conducta; trastornos de ansiedad (tal como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas tales como fobias animales específicas, ansiedad social, fobia social incluyendo trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo y trastornos de espectros relacionados y trastornos de ansiedad generalizada), trastorno de estrés (incluyendo trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo y trastorno de estrés crónico), trastorno de personalidad límite, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, trastornos esquizofreniforme, trastornos esquizoafectivos, trastornos alucinatorios, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios y alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada a psicosis, trastornos de humos psicóticos (tales como trastorno depresivo mayor grave), trastornos de humor asociados a trastornos psicóticos (tales como manía aguda y depresión asociada a trastorno bipolar), trastornos de humor asociados a esquizofrenia, delirio, demencia, demencia senil, trastornos de memoria, pérdida de función ejecutiva, demencia vascular, trastomso de movimiento (tales como aquinesia, disquinesia, incluyendo disquinesias paroxismales familiares, espasticidades, síndrome de Scout, PALSYS y síndrome rígido acinético), trastornos de movimiento extrapiramidales (tales como trastornos de movimiento inducidos por la medicación, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, akatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor), trastornos adictivos y síndrome de abstinencia, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de, o adicciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, sustancias psicoactivas, nicotina, o fenobarbitol), adicciones de comportamiento (tal como una adicción al juego), trastornos oculares (tales como glaucoma y retinopatía isquémica), síndrome de abstinencia, trastornso de juste (incluyendo humor depresivo, ansiedad, ansiedad mixta y humor depresivo, alteración de conducta, y alteración mixta de conducta y humor), aprendizaje asociado a la edad y trastornos mentales, anorexia nerviosa, apatía, trastornso de déficit de atención (u otro cognitivo) debido a afecciones médicas generales (incluyendo trastorno de déficit de atención (ADD) y trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD) y sus subtipos reconocidos), bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, trastornos somatoformes (incluyendo trastorno de somatización, trastorno de conversión, hipocondriasis, trastorno dismórfico de cuerpo, trastorno somatoforme indiferenciado y somatoforme NOS), incontinencia (por ejemplo, incontinencia de estrés, incontinencia de estrés genuina e incontinencia mixta), trastornos urinarios, eyaculación precoz, trastornos de inhalación, obesidad (por ejemplo, reducción del peso de pacientes obesos o con sobrepeso), trastorno oposicional desafiante, trastorno disfórico premenstrual (por ejemplo síndrome premenstrual y trastorno disfórico de fase lútea), trastornos de sueño (tales como narcolepsia, insomnio y eneuresis), trastornso de desarrollo específicos, síndrome de "fallo después de una respuesta satisfactoria" a la inhibición selectiva de la recaptación de la serotonina (SSRI) (donde un paciente no mantiene una respuesta satisfactoria a la terapia de SSRI después de un período inicial de respuesta satisfactoria) y trastornso de TIC (por ejemplo, enfermedad de Tourette). El ligando alfa-2-delta seleccionado para uso en la presente invención es preferiblemente potente (que tiene una afinidad de unión de menos de 100 nM, preferiblemente menos de 10 nM) y selectivo. En el contexto de la presente invención, un ligando selectivo alfa-2-delta es un compuesto que se une al sitio de unión de gabapentina de la subunidad alfa-2-delta (a2d) de los canales de calcio activados por tensión más potencialmente que se une a cualquier otro receptor fisiológicamente importante. Tal selectividad es preferiblemente al menos 2 veces; más preferiblemente al menos 10 veces, lo más preferiblemente al emnos 100 veces. Los ejemplos de los ligandos alfa-2-delta adecuados para uso con la presente invención son aquellos compuestos generalmente o específicamente descritos en el documento US-B-4,024,175 (particularmente gabapentina), documento EP-A-641330 (particularmente pregabalina) documento US-B- 5,563,175, documento WO-A-97/33858, documento WO-A-97/33859, documento WO-A-99/31057, documento WO-A-99/31074, documento WO-A- 97/29101 , documento WO-A-02/085839 (particularmente ácido (1 R,5R,6S)-6- (aminometil)biciclo[3,2,0]hept-6-il]acético), documento WO-A-99/31075 (particularmente 3-(1-aminometilciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona y C- [1-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]metilamina, documento WO-A-99/21824 (particularmente ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3.4-dimetilciclopentil)acético, documento WO-A-01/90052, documento WO-A-01/28978 (particularmente ácido (1a,3a,5a)(3-aminometilbiciclo[3,2,0]hept-3-il)acético, documento EP-A- 0641330, documento WO-A-98/17627, documento WO-A-00/76958 (particularmente ácido (3S,5R)-3-aminometil-5- metiloctanoico, documento WO- A-03/082807 (particularmente ácido (3S,5R)-3-amíno-5-metilheptanoico y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico), documentos EP-A-1178034, EP1201240, WO-A-99/31074, WO-A-03/000642, WO-A-02/22568, WO-A-02/30871 , WO-A-02/30881 , WO-A-02 100392, WO-A- 02 100347, WO-A-02/42414, WO-A-02/32736, WO-A-02/28881 , y WO-A- 03/082807 (especialmente ácido 2-aminometil-4-etil-hexanoico) y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ligandos alfa-2-delta cíclicos útiles para uso en la presente invención se pueden mostrar por la siguiente fórmula (I): en la que X es un ácido carboxílico o bioisóstero del ácido carboxílico; n es 0, 1 ó 2; y R1, R a, R2a, R3, R3a, R4 y R4a se seleccionan independientemente entre H y alquilo Ci - Cß, o R1 y R2 o R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo cicloalquilo C3 - C7, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci - C6; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En la fórmula (I), de manera adecuada R1, R1a, R2a, R3a, R4 y R4a son H y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H y metilo, o R1a, R a, R3a y R4a son H y R1 y R2 o R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo cicloalquilo C3 - C , que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes metilo. Un bioisóstero del ácido carboxílico adecuado se selecciona entre tetrazolilo y oxadiazolilo. X es preferiblemente un ácido carboxílico. En la fórmula (I), preferiblemente R1, R1a, R2a, R3a, R4 y R4a son H y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H y metilo, o R1a, R2a, p3a y R4a son H y R1 y R2 o R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo cicloalquilo C4 - C5, o cuando n es 0, R1, R1a, R2a, R3a, R4 y R4a son H y R2 y R3 forman un anillo ciclopentilo, o, cuando n es 1 , R1, R1a, R2a, R3a, R4 y R4a son H y R2 y R3 son ambos metilo o R1, R1a, R2a, R3a, R4 y R a son H y R2 y R3 forman un anillociclobutilo, o, cuando n es n 2, R1, R1a, R2a, R3a, R4 y R4a son H, o, n es 0, R1, R a, R2a, R3a, R4 y R4a son H y R2 y R3 forman un anillo ciclopentilo. Los ligandos alfa-2-delta acíclicos útiles adicionales para uso en la presente invención se pueden mostrar por la siguiente fórmula (II): en la que n es 0 ó 1 , R1 es hidrógeno o alquilo (Ci - C6); R2 es hidrógeno o alquilo (Ci - C6); R3 es hidrógeno o alquilo (Ci - C6); R4 es hidrógeno o alquilo (Ci - C6); R5 es hidrógeno o alquilo (Ci - C6) y R2 es hidrógeno o alquilo (Ci - Ce), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con la fórmula (II), de manera adecuada R1 es alquilo (Ci - Ce), R2 es metilo, R3 - R6 son hidrógeno y n es 0 ó 1. De manera más adecuada R1 es metilo, etilo, n-propilo o n-butilo, R2 es metilo, R3 - R6 son hidrógeno y n es 0 ó 1. Cuando R2 es metilo R3 - R6 son hidrógeno y n es 0, R1 es de manera adecuada etilo, n-propilo o n-butilo. Cuando R2 es metilo, R3 - R6 son hidrógeno y n es 1 , R1 es de manera adecuada metilo o n-propilo. Los compuestos de fórmula (II) están de manera adecuada en la configuración 3S, 5R. Los ligandos alfa-2-delta preferidos para uso en la presente invención incluyen: gabapentina, pregabalina, ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3,2,0]hept-6-il]acético), 3-(1 -aminometilc¡clohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3.4-dimetilciclopentil)acético, ácido (1a,3a,5a)(3-aminometilbiciclo[3,2,0]hept-3-il)acético, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico), (2S, 4S)-4-(3-(clorofenoxi)prolina y (2S, 4S)-4-(3-fluorobencil)prolina y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos es particularmente preferido.

Los ligandos alfa-2-delta preferidos adicionales son ácido (3R,4R,5R)-3- amino-4,5-dimetilheptanoico y ácido (3R,4R,5R)-3- amino-4,5-dimetiloctanoico) y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Uno de estos compuestos se puede preparar usando los siguientes procedimientos y los otros compuestos se pueden preparar mediante procedimientos análogos.

(R)-3-((R)-3-Metil-hexanoil)-4-fen¡l-oxazol¡din-2-ona A un complejo de bromuro de cobre (I) dimetiisulfóxido (13.34 g, 64.87 mmoles) en tetrahidrofurano seco (150 ml) a -30°C en nitrógeno se añadió uan solución en éter 2 M de cloruro de propilmagensio (64.87 ml, 129.7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Se añadió una solución de (R)-3-but-2-enoil-4-fenil-oxazolidin-2-ona (15.0 g, 64.87 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml) durante un período de 15 minutos a -35°C y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se inactivo con solución saturada de cloruro amónico. La suspensión resultante se extrajo en éter, se lavó con solución al 5% de hidróxido amónico y salmuera y se secó sobre MgS04. La solución se concentró a presión reducida produciendo el compuesto del título (13.34 g; 100%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 6 ppm 0.8 (m, 6 H) 1.2 (m, 3 H) 1.6 (s, 1 H) 2.0 (m, 1 H) 2.7 (dd, J = 16.1 , 8.5 Hz, 1 H) 3.0 (dd, J = 15.9, 5.4 Hz, 1 H) 4.3 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 1 H) 4.7 (t, J = 8.9 Hz, 1 H) 5.4 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1 H) 5.4 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H). EM, m/z (intensidad relativa): 276 [M + 1 H, 100%].

(R)-3-((2R, 3R)-2,3-dimetil-hexanoil)-4-fenil-oxazolidin-2-ona A una solución 1 M de hexametildisililamida de sodio (16.2 g, 88.3 mmol) en tetrahidrofurano a -78°C se añadió, mediante cánula, a 0°C una solución de en nitrógeno se añadió una solución de (R)-3-((R)-3-Metil-hexanoil)-4-fenil- oxazolidin-2-ona (18.7 g, 67.9 mmoles) en 70 ml de tetrahidrofurano seco. La solución resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (48.2 g, 339.5 mmol) y se continuó la agitación a -78°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se inactivo con cloruro sódico amónico saturado, se extrajo con CH2CI2 y se lavó con bisulfito de sodio 1 M. La solución se secó sobre MgS0 , se concentró y se cromatografió en acetato de etilo al 10% en hexano proporcionando el compuesto del título (11.1 g, 56.5 %) en forma de un aceite. 1H RMN (CDCI3) 400 MHz) d ppm 0.8 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 0.9 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.0 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) 1.0 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 1.1 (m, 1 H) 1.4 (m, 1 H) 1.7 (m, 1 H) 3.7 (m, 1 H) 4.2 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 1 H) 4.6 (t, J = 8.7 Hz, 1 H) 5.4 (dd, J = 87, 3.3 Hz, 1 H) 7.2 (m, 2 H) 7.3 (m, 3 H). EM, m/z (intensidad relativa): 290 [M + 1 H, 100%]. (2R. 3R)-2,3-dimetil-hexan-1-ol Se añadió una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (95.9 ml, 95.9 mmol) a una solución de (R)-3-((2R, 3R)-2,3-dimetil-hexanoil)-4-fenil-oxazolidin-2-ona en tetrahidrofurano (300 ml) en nitrógeno a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a esa temperatura. Se añadió agua gota a gota para inactivar el exceso de hidruro de litio y aluminio y la mezcla de reacción se vertió después en una mezcla de hielo en agua. La mezcla resultante se extrajo en éter y se lavó con agua y se secó sobre MgS0 . La solución se concentró seguido de la adición de un exceso de hexano. El precipitado blanco resultante se filtró y se lavó con hexano. El filtrado se concentró produciendo el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d ppm 0.9 (m, 9 H) 1.0 (d, J = 6.8 Hz, 1 H) 1.1 (m, 1 H) 1.2 (m, 3 H) 1.6 (m, 2 H) 3.4 (m, 1 H) 3.6 (m, 1 H). (2R. 3R)-2,3-dimetil-hexanal Se agitó una mezcla de clorocromato de piridinio (37.35 g, 126.9 mmol) y alúmina neutra (96 g, 3.5 g por gramo de clorocromato de piridinio) en diclorometano seco (200 ml) en nitrógeno durante 0.25 h. Se añadió (2R, 3R)-2,3-dimetil-hexan-1-ol (5.0 g, 38.46 mmol) en diclorometano (60 ml) y la suspensión oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, la suspensión se filtró a través de un lecho corto de sílice eluyendo con exceso de diclorometano. La evaporación del disolvente produjo el compuesto del título (4.1 , 84%) en forma de un aceite. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d ppm 0.8 (m, 3 H) 0.9 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.0 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.2 (m, 4 H) 1.8 (m, 1 H) 2.2 (m, 1 H) 9.6 (sm, 1 H). ((2R, 3R)-2,3-dimetil-hexiliden)-amida del ácido 4-metil-bencenosulfínico Se añadieron etóxido de titanio (IV) (5.16 g, 22.6 mmol) y (S)-(+)-p- toluenosulfinamida (7.02 g, 45.2 mmol) a (2R, 3R)-2,3-dimetil-hexanal (2.9 g, 22.6 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se vertió en una solución de salmuera (40 ml). La suspensión resultante se agitó rápidamente durante 10 minutos y se filtró. El filtrado se extrajo en acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El disolvente se evaporó y el residuo se filtró a través de un tampón de sílice, eluyendo con solución 50/50 de hexano/acetato de etilo produciendo el compuesto del título (3.1 , 51.6%) en forma de un aceite. 1H RMN (CDCI3| 400 MHz) d ppm 0.8 (m, 6 H) 1.1 (m, 3 H) 1.7 (m, 1 H 2.4 (s, 3 H) 2.5 (m, 1 H) 7.3 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.5 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 8.1 (d, J = 5.4 Hz, 1 H) EM, m/z (intensidad relativa): 266 [M + 1 H, 100%].

Ester terc-butílico del ácido (4R. 5R)-4,5-dimetil-(R)-3-(tolueno-4-sulfinilamino)-octanoico Se añadió butil litio (26.3 ml, 42.04 mmol) a una solución de diisopropilamina (4.6 g, 45.6 mmol) en tetrahidrofurano seco (40 ml) en nitrógeno a 0°C y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. La solución se enfrió hasta -78°C seguido de la adición de acetato de t-butilo (4.1 g, 35.0 mmol) y se agitó a esa temperatura durante 45 minutos. Se añadió gota a gota triisopropóxido de clorotitanio (9.4 g, 36.2 mmol) y se continuó la agitación a -78°C durante 30 minutos. Se añadió una solución de ((2R, 3R)-2, 3-dimetil- hexiliden)-amida del ácido 4-metil- bencenosulfínico (3.1 g, 1 1.7 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) a la reacción y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se inactivo con una solución saturada de NaH2P04 y se extrajo en acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo resultante se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano proporcionando el compuesto del título (2.4 g, 53.9 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d ppm 0.9 (m, 6 H), 1.0 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.1 (m, 1 H) 1.3 (m, 2 H) 1.4 (m, 9 H) 1.5 (m, 2 H) 2.4 (s, 3 H) 2.6 (m, 2 H) 3.8 (m, 1 H) 4.4 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.3 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.6 (d, J = 8.1 Hz, 2 H). EM, m/z (intensidad relativa): 382 [M + 1 H, 100%], 326 [M + 1 H- C(CH3)3, 50%]. Ácido (3R, 4R. 5R)-3-amino-4,5-dimetil-octano¡co A una solución del éster terc-butílico del ácido (4R, 5R)-4,5-dimetil-(R)-3- (tolueno-4- sulfinilamino)-octanoico (1.8 g, 4.71 mmol) en metanol seco (30 ml) a 0°C en nitrógeno se aañdió exceso de ácido trifluoro acético (25 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró hasta sequedad seguido de la adición de diclorometano seco (20 ml) y ácido trifluoroacético (20 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas en nitrógeno y se concentró hasta sequedad. El residuo se aplicó a resina de intercambio iónico BondElute SCX y se eluyó con agua hasta que el eluyente estuvo a pH constante de 6.5. Después la resina se eluyó con una solución 1 :1 de metanol y solución al 10% de hidróxido amónico. Se evaporó la solución de hidróxido sódico y el residuo se cristalizó con mezcla de metanol - acetonitrilo produciendo el compuesto del título (0.717 g, 81.2 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d ppm 0.9 (m, 1 1 H), 1.1 (m, 2 H) 1.3 (m, 1 H) 1.4 (m, 1 H) 1.6 (m, 1 H) 1.7 (m, 2 H) 2.3 (dd, J = 16.6, 10.0 Hz, 1 H) 2.5 (dd, J = 16.7, 3.5 Hz, 1 H), 3.3 (m, 1 H). EM, m/z (intensidad relativa): 188 [M + 1 H, 100%], 186 [M - 1 H.100%]. En el contexto de esta invención, un agonista de 5-HT1 B, 5-HT?D o 5-HT1F es un compuesto que se une de manera sensible a uno o más de estos receptores y lo activa en algún grado (preferiblemente uniéndose con una afinidad de menos de 100 nM, lo más preferiblemente menos de 100 nM). Preferiblemente, un agonista de 5-HT1B, 5-HT1D o 5-HT1 F seleccionado para uso en la combinación proporcionada por la presente invención es un agonista selectivo de 5-HT?B, 5-HTID o 5-HT?F. Un agonista selectivo se puede definir como un compuesto que tiene una alta afinidad de unión (medida por un valor de KD) para uno o más de los receptores de 5-HT?B, 5-HT1D y 5-HT1 F. Se prefiere la selectividad sobre los receptores 5-HT?A) 5-HT2A, 5-HT2c, 5-HT3, 5- HT4, 5-HT5A y 5-HT6. El nivel de selectividad sobre estos receptores es preferiblemente al menos 2 veces, más preferiblemente al menos 4 veces, más preferiblemente todavía al menos 10 veces y lo más preferiblemente al menos 100 veces. La afinidad de unión para uno o más de los receptores de 5-HT se puede medir usando los procedimientos descritos en European Journal of Pharmacology, 1999, 368, 259 y Life Sciences, 1997, 61 , 2117. Un agonista de 5-HT1B, 5-HT1D o 5-HT?F particularmente preferido para uso en la invención es un compuesto que es un agonista (preferiblemente un agonista selectivo, como se ha definido anteriormente) de tanto el receptor 5-HT1 B como el receptor 5-HT1 D (conocido como un agonista de 5-HT1 B/1D). Tales compuestos incluyen los fármacos antimigraña que contienen indol conocidos como triptanos, por ejemplo, almotriptan, alnatriptan, avitriptan, donitriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan y zolmitriptan y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El agonista de 5-HT?B, 5-HT1D o 5-HT?F más preferido para uso en la invención es eletriptan y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, particularmente bromhidrato de eletriptan y hemisulfato de eletriptan, lo más particularmente la forma a-polimórfica de bromhidrato de eletriptan descrito en el documento WO-A-96/06842 y el polimorfo de forma I de hemisulfato de eletriptan descrito en el documento WO-A-01/23377. También se prefieren agonistas selectivos del receptor 5-HT1 F (tal como LY334370 fumarato de ((5-(4-fluorobenzoil)amino-3-(1 - metilpiperidin-4-il)-1 H- indol) y LY344864). Véase Phebus y col., Life Sciences., 1997, 61 , 2117 y Remandan y col., Cephalagia, 2003, 23, 776. Otros agonistas de 5-HT1B, 5-HT1D o 5-HT?F adecuados son PNU- 109291 ((S)-(-)1 -[2-[4-(4-metoxifenil)-1 -piperazinil]etil-N-metil-isocroman-6-carboxamida, ergotamina, dihidroergotamina, IS-159, L-775606, L-772405, L-741604 y serotonin-O-carboximetil-glicil-tirosinamida. En una realización, la invención proporciona una combinación de un agonista de 5-HT?B (preferiblemente un agonista selectivo, como se ha definido anteriormente) y un ligando alfa-2-delta. En otra realización, la invención proporciona una combinación de un agonista de 5-HT?D (preferiblemente un agonista selectivo, como se ha definido anteriormente) y un ligando alfa-2-delta. En otra realización, la invención proporciona una combinación de un agonista de 5-HT1F (preferiblemente un agonista selectivo, como se ha definido anteriormente) y un ligando alfa-2-delta. En otra realización, la invención proporciona una combinación de un agonista de 5-HTI B ID (preferiblemente un agonista selectivo, como se ha definido anteriormente) y un ligando alfa-2-delta. En otra realización, la invención proporciona una combinación de un agonista de 5-HT?B/1 F (preferiblemente un agonista selectivo, como se ha definido anteriormente) y un ligando alfa-2-delta. En otra realización, la invención proporciona una combinación de un agonista de 5-HT1D/IF (preferiblemente un agonista selectivo, como se ha definido anteriormente) y un ligando alfa-2-delta. En otra realización, la invención proporciona una combinación de un agonista de 5-HTIB 1 D/IF (preferiblemente un agonista selectivo, como se ha definido anteriormente) y un ligando alfa-2-delta. Una combinación preferida de acuerdo con la invención es una combinación de un fármaco antimigraña de triptano y un ligando alfa-2-delta. Otra combinación preferida de acuerdo con la invención es una combinación de eletriptan, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un ligando alfa-2-delta. Otra combinación preferida de acuerdo con la invención es una combinación de un agonista de 5-HT1B, 5-HT? o 5-HT1 F y un ligando alfa-2-delta seleccionado entre gabapentina, pregabalina, ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3,2,0]hept-6-il]acético), 3-(1 -aminometilciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3.4-dimetilciclopentil)acético, ácido (1a,3a,5a)(3-aminometilbiciclo[3,2,0]hept-3-il)acético, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico), (2S, 4S)-4-(3-(clorofenoxi)prolina, (2S, 4S)-4-(3-fluorobencil)prolina, ácido (3R, 4R, 5R)-3-amino-4,5-dimetilheptanoico y ácido (3R, 4R, 5R)-3-amino-4,5-dimetiloctanoico y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra combinación preferida de acuerdo con la invención es una combinación de un agonista de 5-HT1B, 5-HT1 o 5-HT1F y pregabalina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra combinación preferida de acuerdo con la invención es una combinación de un fármaco antimigraña de triptano y un ligando alfa-2- delta seleccionado entre gabapentina, pregabalina, ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3,2,0]hept-6-il]acético), 3-(1 -aminometilciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3.4-dimetilciclopentil)acético, ácido (1a,3a,5a)(3-aminometilbiciclo[3,2,0]hept-3-il)acético, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico), (2S, 4S)-4-(3-(clorofenoxi)prolina, (2S, 4S)-4-(3-fluorobencil)prolina, ácido (3R, 4R, 5R)-3-amino-4,5-dimetilheptanoico y ácido (3R, 4R, 5R)-3-amino-4,5-dimetiloctanoico y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra combinación preferida de acuerdo con la invención es una combinación de un fármaco antimigraña de triptano y pregabalina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra combinación preferida de acuerdo con la invención es una combinación de un agonista de 5-HT?B 1D (preferiblemente un agonista selectivo, como se ha definido anteriormente) y un ligando alfa-2-delta seleccionado entre gabapentina, pregabalina, ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3,2,0]hept-6-il]acético), 3-(1 -aminometilciclohexilmetil)-4H- [1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3.4-dimetilciclopentil)acético, ácido (1a,3a,5a)(3-aminometilbiciclo[3,2,0]hept-3-il)acético, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico), (2S, 4S)-4-(3-(clorofenoxi)prolina, (2S, 4S)-4-(3-fluorobencil)prolina, ácido (3R, 4R, 5R)-3-amino-4,5-dimetilheptanoico y ácido (3R, 4R, 5R)-3-amino-4,5-dimetiloctanoico y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra combinación preferida de acuerdo con la invención es una combinación de un agonista de 5-HT1B 1D y pregabalina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una combinación específica preferida de acuerdo con la invención es la combinación de eletriptan, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y gabapantina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una combinación específica preferida de acuerdo con la invención es la combinación de eletriptan, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y pregabalina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una combinación específica preferida de acuerdo con la invención es la combinación de eletriptan, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y ácido [(1 R,5R,6S)-6- (aminometil)biciclo[3,2,0]hept-6-il]acético), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una combinación específica preferida de acuerdo con la invención es la combinación de eletriptan, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y 3-(1 -aminometilciclohexilmetil)-4H- [1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una combinación específica preferida de acuerdo con la invención es la combinación de eletriptan, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]metilamina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una combinación específica preferida de acuerdo con la invención es la combinación de eletriptan, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3.4-dimetilciclopentil)acético, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una combinación específica preferida de acuerdo con la invención es la combinación de eletriptan, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y ácido (1a,3a,5a)(3-aminometilb¡ciclo[3,2,0]hept-3-il)acético, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una combinación específica preferida de acuerdo con la invención es la combinación de eletriptan, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una combinación específica preferida de acuerdo con la invención es la combinación de eletriptan, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una combinación específica preferida de acuerdo con la invención es la combinación de eletriptan, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una combinación específica preferida de acuerdo con la invención es la combinación de eletriptan, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una combinación específica preferida de acuerdo con la invención es la combinación de eletriptan, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y (2S, 4S)-4-(3-(clorofenoxi)prolina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una combinación específica preferida de acuerdo con la invención es la combinación de eletriptan, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y ácido 2-aminometil-4-etil-hexanoico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una combinación específica preferida de acuerdo con la invención es la combinación de eletriptan, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y (2S, 4S)-4-(3-fluorobencil)prolina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una combinación específica preferida de acuerdo con la invención es la combinación de eletriptan, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y ácido (3R, 4R, 5R)-3- amino-4,5-dimetilheptanoico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una combinación específica preferida de acuerdo con la invención es la combinación de eletriptan, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y ácido (3R, 4R, 5R)-3-amino-4,5-dimetiloctanoico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Un agonista de 5-HT1B, 5-HT1D o 5-HT1F o un ligando alfa-2-delta seleccionado para uso en la combinación de la presente invención, particularmente uno de los compuestos adecuados o preferidos enumerados anteriormente, (de aquí en adelante denominado 'un compuesto para uso en la invención') se puede usar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal de adición de ácido o básica. Las sales de adición de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metiisulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. También se pueden formar las hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, las sales hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión sobre las sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto para uso en la invención se pueden preparar por uno o más de tres procedimientos: (i) haciendo reaccionar el compuesto con el ácido o base deseado; (ii) retirando un grupo protector lábil a ácido o base de un precursor adecuado del compuesto o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado, o (iii) convirtiendo una sal del compuesto en otra mediante reacción con un ácido o base apropiado o mediante una columna de intercambio iónico adecuada. Las tres reacciones se llevan a cabo típicamente en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse mediante filtración o se pueden recuperar mediante evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar desde completamente ionizada a casi no ionizada.

Un compuesto para uso en la invención puede existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas. El término 'solvato' se usa en esta memoria descriptiva para describir un complejo molecular que comprende el compuesto y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' se emplea cuando dicho disolvente es agua. Un compuesto para uso en la invención puede formar un complejo tal como clatrato, un complejo de inclusión fármaco - huésped en el que, al contrario que los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Un compuesto para uso en la invención también puede contener dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados.

Para una revisión de tales complejos, véase J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269 - 1288, por Haleblian (agosto de 1975). Un compuesto para uso en la invención se puede usar en la forma de un profármaco. De este modo, ciertos derivados de un compuesto que puede tener poca o ninguna actividad farmacológica ellos mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan 'profáramcos'. Información adicional sobre el uso de profármacos se puede encontrar en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Los profáramcos pueden por ejemplo, producirse reemplazando funcionalidades apropiadas con ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como 'pro-restos' como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Un compuesto para uso en la invención también puede formar metabolitos activos cuando se administran a un paciente, principalmente mediante procedimientos oxidantes. La hidroxilación por enzimas del hígado es de particular interés. Un compuesto para uso en al invención que contiene uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trnas (o TJE). Cuando son interconvertibles los isómeros estructurales mediante una barrera de baja energía, se puede producir isomería tautómera ('tautomería'). Esto puede tomar la formar de tautomería de protón en los compuestos que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto, u oxima, o también llamado tautomería de valencia en los compuestos que contienen un resto aromático. De esto se deduce que un compuesto individual puede exhibir más de un tipo de isomería. Los isómeros cis/trans se pueden separar mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación / aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. Como alternativa, el racemato (o precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto contenga un resto ácido o básico, un ácido o base tal como 1 -feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereómera resultante se puede separar mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diastereómeros pueden convertirse en el (los) enantiómero (s) correspondiente (s) mediante los medios bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene entre 0 y 50% de isopropanol, típicamente entre 2 y 20%, y entre 0 y 5% de una alquilamina, típicamente 0.1% de dietilamina. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica -véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E L Eliel (Wiley, Nueva York; 1994). Un compuesto para uso en la invención puede estar isotópicamente marcado en el que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de tales isótopos incluyen los isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 1 C, 13C y 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, yodo, tal como 123l y 125l, nitrógeno tal como 13N y 15N, oxígeno tales como 150, 170 y 180, fósforo tal como 32P y azufre tal como 35S. Ciertos compuestos isotópicamente marcados, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono - 14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su fácil incorporación y medios fáciles de detección.

La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que se producen por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o disminución de los requerimientos de la dosificación, y por lo tanto se puede preferir en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores de sustrato. Los solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo D 0, d6-acetona, d6-DMSO. Un compuesto para uso en la invención se pueden administrar en forma de un producto cristalino o amorfo. Se puede obtener, por ejemplo, en forma de obturador, polvo, o película sólida mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por pulverización, o secado por evaporación. Secado por microondas o radiofrecuencia se puede usar para este propósito. Un compuesto para uso en la invención se puede administrar solo pero más probablemente se administrará en forma de una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en esta memoria descriptiva para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto para uso en la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la distribución de los compuestos de la presente invención y procedimientos para la preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a edición (Mack Publishing Company, 1995). Un compuesto para uso en la invención se puede administrar por vía oral. Se puede emplear la administración oral que puede implicar ingestión, de manera que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o administración bucal o sublingual mediante la que el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos, o polvos, grageas (incluyendo las cargadas de líquido), gomas de mascar, multi y nano partículas, geles, solución sólida, liposoma, películas, óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión.

Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre. Un compuesto para uso en la invención también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida, disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981 - 986 por Liang y Chen, (2001 ). Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede llegar hasta entre 1 y 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente entre 5% en peso y 60% en peso de la forma de dosificación. Además, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato de sodio, carboximetil celulosa sódica, carboximetil celulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el disgregante comprenderá entre 1% en peso y 25% en peso, preferiblemente entre 5 y 20% en peso de la forma de dosificación. Se usan en general aglutinantes para impartir calidades cohesivas a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidrato. Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes los agentes tensioactivos pueden comprender entre 0.2% en peso y 5% en peso del comprimido, y deslizantes pueden comprender entre 0.2% y 1 % en peso del comprimido. Los comprimidos en general también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato de sodio, y las mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes en general comprenden entre 0.25% en peso y 10% en peso, preferiblemente entre 0.5% en peso y 3% en peso del comprimido. Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascaradores de sabor. Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, entre aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 90% en peso de aglutinante, entre aproximadamente 0% en peso y aproximadamente 85% en peso de diluyente, entre aproximadamente 2% en peso y aproximadamente 10% en peso de disgregante, y entre aproximadamente 0.25% en peso y aproximadamente 10% en peso de lubricante.

Las mezclas de comprimidos pueden estar comprimidas directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden granularse alternativamente en húmedo, seco, o en estado fundido, coagularse en estado fundido o extrudirse antes de la formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y se puede revestir o no revestir; pueden incluso estar encapsuladas. La formulaciones de los comprimidos se describen en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N. Y., N. Y., 1980). Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son típicamente formas de dosificación de película fina solubles en agua o hinchables en el agua flexibles que se pueden disolver rápidamente o mucoadhesivas y típicamente comprenden un compuesto para uso en la invención, un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente modificador de viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función. Un compuesto para uso en la invención puede ser soluble o insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua típicamente comprende entre 1 % en peso y 80% en peso, más típicamente entre 20% en peso y 50% en peso de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una proporción mayor de la composición, típicamente hasta 88% en peso de Iso solutos. Como alternativa, un compuesto para uso en la invención puede estar en la forma de perlas multiparticuladas. El polímero formador de película se puede seleccionar entre polisacáridos naturales, proteínas o o hidrocoloides sintéticos y típicamente está presente en el intervalo de 0.01 a 99% en peso, más típicamente en el intervalo de 30 a 80% en peso. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores de sabor, conservantes, agentes estimuladores de la saliva, agentes de enfriamiento, co-disolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes de carga, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes enmascaradotes de sabor. Las películas se preparan típicamente mediante secado por evaporación de las películas acuosas delgadas revestidas sobre un soporte de apoyo desprendible o papel. Esto se puede hacer en un horno o túnel de secado, típicamente un secador revestidor combinado, o mediante un secado por congelación o secado a vacío. Las formulaciones sólidas para la administración oral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la patente de Estados Unidos N° 6,106,864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas revestidas y osmóticas se encuentran en Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1 - 14 (2001). El uso de gomas de mascar para lograr liberación controlada se describe en la publicación WO 00/35298. Un compuesto para uso en la invención también se pueden administrar directamente en la corriente sanguínea, en el músculo, o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrastemal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microoaguja, inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes de tamponación (preferiblemente hasta un pH de entre 3 y 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden estar más adecuadamente formuladas como una solución no acuosa estéril o como una forma seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se pueden llevar a cabo fácilmente usando técnicas convencionales farmacéuticas bien conocidas por los expertos en la técnica. La solubilidad de un compuesto usado en la preparación de soluciones parenterales se puede incrementar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de solubilidad. Las formulaciones para uso con inyección sin aguja comprenden un compuesto de la invención en forma en polvo junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos. Las formulaciones para la administración parenteral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o controlada. Las formulaciones de liberación controlada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De este modo un compuesto para uso en la invención se pueden formular en forma de sólido, semisólido o líquido tixotrópico para la administración como depósito implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen extensores revestidos de fármacos y microesferas de ácido poli (dl-láctico-coglicólico) (PGLA). Un compuesto para uso en la invención también se puede administrar por vía tópica a la piel o mucosa, en concreto, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos espolvoreares, vendajes, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de penetración - véase, por ejemplo, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955 - 958, por Finnin y Morgan (octubre 1999). La administración tópica también se puede lograr usando un parche, tal como un parche iontoforético transdérmico. Otros medios de administración tópica incluyen distribución por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección por microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject ™, Bioject ™, etc). Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o controlada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Un compuesto para uso en la invención también se puede administrar por vía intranasal o mediante inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco (o bien solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezcla con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o como una pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosán o ciclodextrina. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión de un compuesto para uso en la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del ingrediente activo, un (unos) propulsor (es) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico, o un ácido oligoláctico. Antes de usar en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto fármaco se microniza hasta un tamaño adecuado para distribuir mediante inhalación (típicamente menos de 5 micrones). Esto se puede lograr mediante cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como molienda por inyección espiral, molienda por inyección en lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión, o secado por pulverización. Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), envases blister y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como l-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en la forma del monohidrato, preferiblemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en solución adecuada para uso en atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina puede contener entre 1 µg y 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar entre 1 µl y 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula I, propilenglicol, agua estéril, etanol, y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. Se pueden añadir aromas adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina, o sacarina de sodio, a aquellas formulaciones de la invención propuestas para administración inhalada intranasal. Las formulaciones para la administración inhalada / intranasal se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación controlada incluyen, liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que distribuye una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención están dispuestas típicamente para administrar una dosis medida o "bocanada". La dosis diaria global típicamente se administrará en una sola dosis o, más usualmente, en forma de dosis divididas a lo largo del día. Un compuesto para uso en la invención también se puede administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en la forma de un supositorio, pesario, o enema. La manteca de cacao es una base de supositorios tradicional, pero se pueden usar diversas alternativas según sea apropiado.

Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Un compuesto para uso en la invención también se puede administrar directamente al ojo u oído, típicamente en la forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica, de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de geles absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, poli (alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelan, se pueden incorporar junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también se pueden administrar mediante iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/y aural se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida o programada. Un compuesto para uso en la invención se puede combinar con entidades macromoleculares solubles tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento de sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados. Por ejemplo, los complejos fármaco - ciclodextrina, se encuentra que son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar los complejos, tanto los de inclusión como los de no inclusión. Como una alternativa a la complejación directa con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es decir como un vehículo, diluyente, o solubilizante. Las más comúnmente usadas para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, los ejemplos de las cuales se pueden encontrar en las solicitudes de patentes Internacionales números WO/ 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148. Los dos componentes de la presente combinación de la invención (es decir, el agonista de 5-HT1B, 5-HT1D o 5-HT?F y el ligando alfa-2-delta) se puede administrar de manera simultánea, secuencial o separada con el fin de contar con los beneficios de la terapia de combinación proporcionada por la presente invención. Cada componente se puede administrar por sí mismo pero se administra más usualmente en asociación con uno o más excipientes en forma de uan de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Usualmente, ambos componentes se administrarán mediante la misma vía (por ejemplo, la vía oral). Sin embargo, pueden existir circunstancias cuando es preferible administrar cada componente mediante una vía diferente (por ejemplo, un componente mediante la vía oral y un componente mediante la vía parenteral). Para la administración simultánea, los dos componentes preferiblemente forman parte de la misma composición farmacéutica y se administran, por lo tanto, mediante la misma vía. Se prefiere la administración oral para ambos componentes de la administración para. Lo más preferiblemente, los dos componentes se administran de manera simultánea mediante la vía oral, por ejemplo en la forma de un comprimido. Los dos componentes de la presente invención se pueden combinar de manera conveniente en la forma de un kit. Tal kit comprende un agonista de 5- HT1B, 5-HT1D o 5-HT1 F y un ligando alfa-2-delta, cada uno de ellos usualmente en la forma de uno de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente, y los medios para retenerlos separadamente, tal como un recipiente, botella dividida, o envase de láminas divididas. Un ejemplo de tal kit es el envase blister familiar usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares. El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar distintas formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a distintos intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para mejorar la aceptación, el kit comprende típicamente instrucciones para la administración y puede proporcionarse con un llamado recordatorio. Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total óptima del agonista de 5-HT?B, 5-HT1D o 5-HT1 F y el ligando alfa-2-delta administrados de acuerdo con la presente invención variará de manera considerable de acuerdo con los compuestos particulares elegidos. Tales dosis óptimas se determinan fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con la práctica farmacéutica normal usando estudios de variación de dosis. Como ejemplo, en el caso en el que el agonista de 5- HT?B, 5-HT1 D o 5-HT1 F es eletriptan, la dosis diaria total está típicamente en el intervalo de 20 mg a 80 mg. La administración de una o dos dosis de 40 mg se prefieer de manera particular. En el caso en el que el ligando alfa-2-delta sea pregabalina, la dosis diaria total está usualmente entre 150 y 600 mg, tomados como dos o tres dosis. La dosis diaria total de cualquier componente se puede administrar en dosis individuales o divididas y puede, a la discreción del médico, caer fuera de los intervalos típicos descritos anteriormente. Para evitar cualquier duda, las referencias a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. Alguna de las ventajas de la combinación proporcionada por la presente invención se pueden apreciar en modelos preclínicos (especialmente modelos preclínicos de patofisiología de migraña o sensibilización central). Tales modelos incluyen: • El modelo de rata para alodinia cutánea inducida por dolor intracraneal descrito por Burnstein y col. en Annals of Neurology, 2004, 55 (1 ), 27 - 36; • el modelo animal de dolor intracraneal descrito por Ramadan en Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Status of America, 2003, 101 (12), 4274 - 9; • el modelo de rata descrito por Bumstein y con en Journal of Neurophysiology, 1999, 81 (2), 479 - 93; y • el modelo de rata descrito por Burnstein y con en Journal of Neurophysiology, 1998, 79 (2), 964 - 82. Las ventajas de la combinación proporcionada por la presente invención también serán evidentes a partir de las mediciones clínicas de eficacia. En el caso de cefalea de migraña tales ventajas se pueden observar como eficacia mejorada (por ejemplo, la tasa de resolución de migraña) y como un perfil de seguridad mejorada (por ejemplo, en la reducción de episodios adversos). Una combinación de eletriptan y pregabalina se ha ensayado en el modelo de rata de migraña desarrollado por Burnstein y descrito en las referencias de Journal of Neurophysiology citadas anteriormente. Este modelo de sensibilización usa mediadores químicos de inflamación aplicados al dura para inducir una cefalea en la rata. Los mediadores químicos (serotonina, 10"3 M; histamina, 10'3; prostaglandina E2, 10"4 y bradiquina 10'3) se aplican en una preparación combinada denominado caldo inflamatorio. El progreso de la cefalea se controla usando electrofisiología de una 2a neurona sensorial en el núcleo trigémino caudal (TNC). En este modelo, una vez que al sensibilización se ha inducido, no se invierte por las acciones de triptanos (incluyendo eletriptan). Por lo tanto este modelo refleja la observación clínica que después de los síntomas de alodinia se hayan desarrollado durante un ataque de migraña, los triptanos a menudo no alivian todos los dolores del paciente. Un animal de control se trató con el caldo inflamatorio en el dura en el momento 0 y después con solución salina 3 horas después. Este animal mostró una fuerte sensibilización de sus respuestas a estímulos sensoriales tales como cepillo y alfiler. Los campos receptores se incrementaron y existía un gran incremento en el número de potenciales de acción a las 2.5 horas después de que se indujo la sensibilización. A las 4.5 horas después de la aplicación del caldo inflamatorio, la sensibilización era estable y se mantuvo un incremento en la magnitud de la respuesta a los estímulos sensoriales. Los animales tratados con caldo inflamatorio en el dura seguido de eletriptan a las 3 horas mostró una fuerte sensibilización de sus respuesta a las 2.5 horas a estímulos sensoriales tales como cepillo y alfiler y el eletriptan no invirtió la sensibilización incluso tanto como 5.5 horas después de la sensibilización. Esto está de acuerdo con los estudios clínicos de los efectos de triptanos sobre la sensibilización y alodinia en pacientes, que han mostrado que en aproximadamente el 80% de los pacientes que experimentan alodinia durante su migraña, los triptanos son mucho más eficaces si el tratamiento se retrasa hasta después de que la sensibilización se manifiesta. Los animales tratados con caldo inflamatorio en el dura seguido de pregabalina (30 mg/kg) a las 3 horas mostró sensibilización de sus respuestas a las 2.5 horas a los estímulos sensoriales tales como cepillo y alfiler y la pregabalina invertía de manera moderada la sensibilización en los momentos de 4.5 horas después de 4.5 horas después de la sensibilización. Este cambio no era consistente entre los animales ensayados. Existía una gran cantidad de variabilidad entre los animales y no mostraron un regreso suave a la actividad de la línea base en los momentos de 3.5 y 4.5 horas. Sin embargo, en animales tratados con caldo inflamatorio sobre el dura seguido de una combinación de pregabalina (30 mg/kg) y eletriptan (0.2 mg/kg) a las 3 horas, la combinación de fármacos invirtió la sensibilización y el número de puntas en respuesta al mismo estímulo sensorial a las 4.5 horas después de la sensibilización era menor que antes de la aplicación del caldo. Los datos muestran, en un modelo de rata de migraña, que aunque los triptanos solos no invierten la sensibilización de las neuronas de transmisión del trigémino en el TCN, es eficaz una combinación del triptan eletriptan y el ligando alfa-2-delta pregabalina. Una combinación de la presente invención se puede combinar adicionalmente con otro compuesto farmacológicamente activo, o con dos o más compuestos distintos farmacológicamente activos, particularmente en el tratamiento de dolor, especialmente migraña. De este modo un compuesto de la presente invención, en su sentido más amplio o en cualquiera de los aspectos preferidos anteriormente, se puede administrar, simultáneamente, secuencialmente o separadamente en combinación con uno o más agentes seleccionados entre: • un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan, metadona, meperidina, fentanil, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina; • un fármaco antiinflamatorio no esteroide (NSAID), por ejemplo, aspirina, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofen, indometacina, ketoprofen, ketorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxen, nimesulida, nitroflurbiprofen, olsalazina, oxaprozin, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmentina o zomepirac; • un sedante barbiturato, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental; • una benzodiazepina que tiene acción sedante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam; • un antagonista Hi que tiene una acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina o clorciclizina; • un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona o dicloralfenazona; • un relajante del músculo esquelético, por ejemplo, baclofen, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol u orfrenadina; un antagonista del receptor NMDA, por ejemplo, dextrometorfan ((+)- 3-hidroxi-N-metilmorfinan) o su metabolito dextrorfan ((+)-3-hidroxi-N- metilmorfinan), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidincarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex®, una formulación de combinación de morfina y dextrometorfan), topiramato, neramexano o perzinfotel incluyendo un antagonista de NR2B, por ejemplo, ifenprodil, traxoprodil o (-)-(R)-6- {2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1 -pipeñdinil]-1 -hidroxietil-3.4-dihidro- 2(1 H)-quinolinona; • un alfa - adrenérgico, por ejemplo, doxazosin, tamsulosin, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinil, o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5- metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina; • un antidepresivo tricíclico, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina; • un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o valproato; • un antagonista de taquicinina (NK), particularmente un antagonista NK-3, NK-2 o NK-1 , por ejemplo, (Ar,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)- 7H- [1 ,4]diazocino[2,1 -g][1 ,7]-naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5- [[(2R,3S)-2-[(1 R)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1.2-dihidro-3H-1 ,2,4-tñazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenilpipehdina (2S.3S); • un antagonista muscarínico, por ejemplo, oxibutinin, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio, darifenacin, solifenacin, temiverina e ipratropio; • un inhibidor selectivo de la COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, o lumiracoxib; • un analgésico de alquitrán de hulla, en particular paracetamol; • un neuroléptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindora, eplivanserina, osanetant, ñmonabant, meclinertant, Miraxion ® o sarizotan; « un agonista (por ejemplo, resinferatoxin) o antagonista (por ejemplo, capsazepina) de receptor vainilloide; • un beta adrenérgico tal como propranolol; • un anestésico local tal como mexiletina; • un corticosteroide tal como dexametasona; • un antagonista del receptor 5-HT2A tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1 -[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinmetanol (MDL- 100907); • un analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1 -amina (RJR-2403), (R)-5- (2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina; • Tramadol ®; • un inhibidor de PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1 -piperazinil- sulfonil)fenil]-1 -metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-ona (sildenafil), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-met¡l-6- (3.4- metilendioxifenil)pirazino[2',1 ',6,1 ]pirido[3.4-b]indol-1 ,4-diona (IC-351 o tadalafil), 2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -il-1 -sulfonil)fenil]-5-metil-7- propil-3H-imiadzo[5.1 -f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1 -etil-3-azetidinil)-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1 -isopropil-3-azetidinil)-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidina-5-carboxamida, 3-(1 -metil-7-oxo-3-propil-6J-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibencenosulfonamida; • un cannabinoide; • un antagonista del receptor del subtipo 1 metabotrópico de glutamato (mGluRI ); « un inhibidor de la recaptación de serotonina tal como sertralina, metabolito de sertralina desmetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito desmetilo de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepin, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona; • un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprión, metabolito de buproprión hidroxibuproprión, nomifensina y viloxazina (Vivalan ®), especialmente un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina tal como reboxetina, en particular (S.S)-reboxetina; • un inhibidor dual de la recaptación de serotonina -noradrenalina tal como venlafaxina, metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran, e imipramina; • inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducible (¡NOS) tal como S-[2-[(1 - iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1 -iminoetil)amino]etil]-4.4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1 -iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1 -iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2- [[(1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1 -(5-tiazolil)butil]tio]-5-cloro-3- piridincarbonitrilo; 2-[[(1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1 -(5-tiazolil)butil]tio]- 4-clorobenzonitñlo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5- (trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi- 1 -(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piñdincarbonitrilo, 2-[[(1 R,3S)- 3-amino-4-hidroxi-1 -(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3-clorobencilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina, o guanidinoetildisulfuro; • un inhibidor de la acetilcolinesterasa tal como donepezil; • un antagonista del subtipo 4 de prostaglandina E2 (EP4) tal como N- [({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o 4-[(1 S)-1 - ({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3- il]carbonil}amino)etil]benzoico; • un antagonista B4 de leucotrieno; tal como ácido 1 -(3-bifenil-4- ilmetil- 4-hidroxi-croman-7-il)ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5- [2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]valéñco (ONO-4057) o DPC-11870, • un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, tal como zileuton, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoximetil]-1 -metil-2- quinolona (ZD-2138), o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil).1 ,4- benzoquinona (CV-6504); • un bloqueador de los canales de sodio, tal como lidocaína; • un antagonista 5-HT3, tal como ondansetron; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una combinación de un agonista de 5-HT1B, 5-HT?D o 5-HT1F y un ligando alfa-2-delta.

2.- La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agonista de 5-HT1B, 5-HT1D o 5-HT1 F es un agonista 5-HT1 B/?D.

3.- La combinación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el agonista 5-HT?B/1 D es un fármaco antimigraña triptano.

4.- La combinación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el fármaco antimigraña triptano es eletriptan, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5.- La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el ligando alfa-2-delta es pregabalina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

6.- La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento.

7.- Una composición farmacéutica que comprende una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

8.- El uso de un agonista de 5-HT?B, 5-HT?D o 5-HT?F y un ligando alfa-2- delta en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de dolor, en donde dicho agonista de 5-HT1B, 5-HT1D o 5-HT?F y dicho ligando alfa-2- delta se adaptan para ser administrables de manera simultánea, secuencial o separada.

9.- El uso que se reclama en la reivindicación 8, en donde el dolor es dolor de migraña.

10.- El uso que se reclama en la reivindicación 8, en donde el agonista de 5-HT1B, 5-HT1 D o 5-HT?F es eletriptan o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

11.- El uso que se reclama en la reivindicación 8, en donde el ligando alfa-2-delta es pregabalina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

12.- Un kit que comprende un agonista de los receptores 5-HT1B, 5-HTID o 5- HT?F, un ligando alfa-2- delta y medios para contener dichos compuestos.