MX2007000694A - Combinacion de un inhibidor selectivo de reabsorcion de noradrenalina y un inhibidor. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una combinacion de un inhibidor selectivo de la reabsorcion de noradrenalina (NRI) y un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV). Esta combinacion es particularmente util en el tratamiento del dolor.

Description

COMBIN ACIÓN DE UN INHIBIDOR SELECTIVO DE REABSORCIÓN DE NORADRENALINA Y UN INHIBIDOR DE PDEV CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una combinación de un inhibidor selectivo de reabsorción de noradrenalina (NRI) y un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV) y a composiciones farmacéuticas que la comprenden y a los usos de esta combinación. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La noradrenalina (norepinefrina) es un neurotransmisor de monoaminas importante en el sistema nervioso central. Los niveles normales de noradrenalina conducen a una regulación de la capacidad de reacción. La anormalidad en la transmisión noradrenérgica, particularmente a un nivel inferior al normal de noradrenalina, da lugar a diversos tipos de trastornos mentales, de comportamiento y neurológicos, particularmente depresión, caracterizados por una diversidad de síntomas que incluyen una falta de energía, motivación e interés (véase R.J. Baldessarini, "Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania" en Goodman and Gilma.n's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Híll, NY, pag. 432-439,1996). La noradrenalina se desplaza desde la neurona terminal hasta una primera a través de un pequeño hueco denominado fisura ¡náptica y se une a moléculas receptoras en la superficie de una segunda neurona. Esta unión provoca cambios intracelulares que inician o activan una respuesta o cambio en la segunda neurona (postsináptica). La inactivación del neurotransmisor se produce principalmente medíante la reabsorción del neurotransmisor por la primera neurona (preslnáptica). Por lo tanto, los compuestos que bloquean esta reabsorción, conocidos como inhibidores de la reabsorción de noradrenalina (NRI), pueden elevar los niveles sinápticos de noradrenalina y ayudar a corregir anormalidades en la transmisión noradrenérgica. Un ejemplo de este inhibidor de la reabsorción de noradrenalina es reboxetína, (R,R/S,S)-(2-[(2-etoxifenoxi)(fenil)me-tíl]morfolina). La reboxetina se ha mostrado que es eficaz en el tratamiento a corto plazo (es decir, menos de ocho semanas) y a largo plazo de la depresión (véase, por ejemplo, S.A. Montgomery, Reboxetine: Additional Benefits to the Depressed Patient, Psychopharmacol (Oxf) 11 :4 Suppl., S9-15 (Abstract), 1997. El uso de un enantiómero particular de reboxetina, (S,S)-reboxetina, en el tratamiento del dolor crónico, neuropatía periférica, incontinencia (incluida incontinencia por estrés, incontinencia genuina por estrés e incontinencia mixta), fibromialgia y otros trastornos somatoformes, y dolores de cabeza por migraña, se describe en el documento WO-A-01/01973. Un inhibidor de PDEV es un compuesto que inhibe la actividad de la enzima de guanosina cíclica 3',5'-monofosfato-fosfodiesterasa tipo cinco (cGMP PDEV). Un ejemplo es sildenafilo (5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimi-dín-7-ona, Viagra®), que fue descrito primero como un tratamiento para un cierto número de trastornos cardiovasculares y posteriormente a demostrado ser el primer tratamiento eficaz por vía oral para la disfunción eréctil masculina (MED). El uso de inhibidores de PDEV en el tratamiento de una neuropatía ha sido descrito en los documentos EP-A-1129706 y WO-A-01/26659. Los efectos analgésicos del sildenafilo han sido recientemente descritos por Jain et al, Brain Research, 909, 170-178 (2001 ); Asomoza-Espinosa et al, Eur. J. Pharm., 418, 195-200 (2001). y Mixcoatl-Zecutal et al, Eur. J. Pharm., 400, 81-87 (2001). Hay una necesidad continuada de proporcionar mejores tratamientos para el dolor que sean, por ejemplo, más activos a dosis inferiores, activos contra un espectro más amplio de estados de dolor, menos propensos a producir efectos secundarios, de actuación más rápida y de actuación más duradera. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que una terapia de combinación con un inhibidor selectivo de reabsorción de noradrenalina (NRI) y un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV) ofrece ventajas significativas en el tratamiento del dolor, especialmente en comparación con el uso de cualquier agente solo. Esta combinación da lugar inesperadamente a un efecto sinérgico, que produce una eficacia mayor que cualquier clase de agente usado aisladamente. Se ha considerado ahora que bloqueando la reabsorción de noradrenalina en sinapsias de dolor en la médula espinal puede disminuir la percepción del dolor Inhibiendo la transmisión de señales de dolor hasta el eje cerebroespinal. Se considera adicionalmente que la inhibición de PDEV puede mejorar la perfusión vascular de nevios periféricos, que resultan comprometidos como consecuencia de condiciones inductoras de dolor como la diabetes crónica. La inesperada sinergia observada en el tratamiento del dolor con una combinación de inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina (NRI) y un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa(PDEV) puede ser por tanto el resultado de reducir el aporte de señales de dolor al sistema nervioso central y atenuar simultáneamente la transmisión de estas señales. Esto pudo explicar el motivo por el que la ventaja combinada de los agentes sobrepasa la suma de las ventajas proporcionadas por cada agente usado separadamente. Por lo tanto, la invención proporciona una combinación de un inhibidor selectivo de reabsorción de noradrenalina (NRI) y un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV). Adicionalmente, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina (NRI), un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV) y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, la invención proporciona una combinación de un inhibidor selectivo de reabsorción de noradrenalina (NRI) y un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV) para ser usada como un medicamento. Adicionalmente, la invención proporciona el uso de un inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina (NRI) o un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV) en la elaboración de un medicamento para la administración simultánea, secuencial o separada de ambos agentes en el tratamiento del dolor. Adicionalmente, la invención proporciona una combinación de un inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina (NRI) y un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV) para una administración simultánea, secuencial o separada en el tratamiento del dolor. Adicionalmente, la invención proporciona un método para tratar el dolor, que comprende administrar de forma simultánea, secuencial o separada a un mamífero que necesita este tratamiento, una cantidad eficaz de un inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina (NRI) y un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV). Adicionalmente, la invención proporciona un estuche de ensayo que comprende un inhibidor selectivo de reabsorción de noradrenalina (NRI) y un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV) y medios para contener dichos compuestos. Adicionalmente, la invención proporciona un producto que contiene de un inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina (NRI) y un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV) en forma de una preparación combinada para un uso simultáneo, secuencial o separado en el tratamiento del dolor. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La combinación proporcionada por la presente invención es útil en el tratamiento del dolor, que es un uso preferido. El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para advertir del peligro de estímulos potencialmente perjudiciales del medio exterior. El sistema funciona a través de un conjunto específico de neuronas sensoriales principales y es exclusivamente activado por estímulos nocivos a través de mecanismos transductores periféricos (véase Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 para un examen). Estas fibras sensoriales se conocen como nociceptores y se caracterizan por axones de pequeño diámetro con lentas velocidades de conducción. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad de los estímulos nocivos y en virtud de su proyección organizada topográficamente hacia la médula espinal, la localización de los estímulos. Los nociceptores se encuentran en fibras nerviosas nociceptivas de las cuales hay dos tipos principales, fibras A-delta (mielinizadas) y fibras C (no mielinizadas). La actividad generada por la entrada del nociceptor se transfiere después de un procesamiento complejo en el cuerno dorsal, directamente o a través de los núcleos de transmisión del tallo cerebral al tálamo ventrobasal y después a la corteza, donde se genera la sensación del dolor. El dolor agudo y el dolor crónico a menudo implican las trayectorias, pero dirigidas por procesos patofisiológicos y como tales dejan de proporcionar un mecanismo protector y en su lugar contribuyen a debilitar los síntomas debilitantes asociados con una amplia gama de estados de enfermedad. Cuando se produce una lesión sustancial, a través de una enfermedad o un traumatismo, en un tejido corporal, se alteran las características de la activación de los nociceptores. Hay una sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión y centralmente donde terminan los nociceptores. Esto conduce a la hipersensibilidad en el sitio del daño y en los tejidos normales cercanos. En el dolor agudo, estos mecanismos pueden, permitiendo que tengan lugar procesos de reparación y la hipersensibílidad vuelve a una sensibilidad normal una vez que se ha curado la lesión. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibílidad sobrepasa mucho el proceso de curación y normalmente se debe a la lesión del sistema nervioso. Esta lesión conduce a menudo a una mala adaptación de las fibras aferentes (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768). El dolor clínico está presente cuando entre los síntomas del pacientes se encuentran la molestia y sensibilidad anómala. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar diferentes síntomas de dolor. Hay varios subtipos típicos de dolor que incluyen: 1 ) dolor espontáneo que puede ser sordo, de ardor o punzante; 2) respuestas exageradas de dolor frente a estímulos nocivos (hlperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente Inocuos (alodinia Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44). Aunque los pacientes con dolor de espalda, dolor artrítico, trauma en el SNC, o dolor neuropático pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes son diferentes, y por lo tanto pueden requerir diferentes estrategias de tratamiento. Por lo tanto, el dolor puede dividirse en un cierto número de sectores diferentes, debido a la diferente patofisiología, que incluyen dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático. Debe apreciarse que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y, por tanto, pueden ser clasificados en más de un sector, por ejemplo, el dolor de espalda y el dolor de cáncer tienen componentes tanto nociceptivos como neuropáticos. El dolor nociceptivo se induce por una lesión tisular o por estímulos intensos con posibilidad de producir daño. El dolor por vía aferente es activado por la transducción de estímulos por los nociceptores en el sitio de la lesión y sensibiliza la médula espinal a nivel de su terminación. Después, éste es transferido hacia arriba por los tractos espinales al cerebro donde el dolor es percibido (Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44). La activación de los nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A-delta mielinizadas transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones dolorosas agudas y punzantes, mientras que las fibras C no mielinizadas transmiten a una velocidad más lenta y transmiten un dolor sordo o generalizado. El dolor nociceptivo agudo de moderado a grave es una característica destacada del dolor de trauma del sistema nervioso central, tensiones/esguinces, quemaduras, infarto de miocardio y pancreatitis aguda, dolor post-operatorio (dolor a continuación de cualquier tipo de intervención quirúrgica), dolor post-traumático, cólico renal, dolor de cáncer (que puede ser dolor relacionado con tumores, por ejemplo, dolor de huesos, dolor de cabeza, dolor facial y dolor visceral, o dolor asociado con una terapia de cáncer, por ejemplo, síndrome de post-quimioterapia, síndrome de dolor post-quirúrgico crónico y síndrome de post-radíación, o síndrome de dolor agudo relacionado con el cáncer, por ejemplo, provocado por interacciones terapéuticas que resultan de quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal y radioterapia) y dolor de espalda (que puede ser debido a discos de vértebras herniados o rotos o anormalidades de las articulaciones de la región lumbar, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o el ligamento longitudinal posterior). El dolor neuropatológico se define como el dolor iniciado causado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso . El daño nervioso se puede producir por trauma y enfermedad, y por lo tanto la expresión "dolor neuropático" abarca muchos trastornos con etiologías diversas. Estos incluyen, pero sin limitación, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, dolor de espalda, neuropatía de cáncer, neuropatía de HIV, dolor fantasma de las extremidades, síndrome del túnel carpiano, dolor de post-apoplejía central y dolor asociado con alcoholismo crónico, hipotiroídismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, enfermedad de Parkinson, epilepsia y deficiencia de vitaminas. El dolor neuropático es patológico ya que no tiene papel protector. A menudo está presente mucho después de que haya desaparecido la causa original, durando comúnmente años, y reduciendo significativamente la calidad de vida de los pacientes (Woolf and Mannion 1999 Lancet 353:1959-1964). Los síntomas del dolor neuropático con difíciles de tratar, ya que a menudo son heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6, S141-S17; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Incluyen dolor espontáneo, que puede ser continuo, o dolor paroxismal y evocado anormal, tal como hiperalgesia (mayor sensibilidad a un estímulo nocivo) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo). El proceso inflamatorio es una serie compleja de sucesos bioquímicos y celulares activados en respuesta al lesiones de tejidos o la presencia de sustancias extrañas, que producen hinchazón y dolor (Levine and Taiwo 1994, Textbook of Pain, 45-56). El dolor artrítico es el dolor inflamatorio más común. La enfermedad reumatoide es una de los estados inflamatorios crónicos más comunes los países en desarrollo y la artritis reumatoide es una causa común de incapacitación. Se desconoce la etiología exacta de artritis reumatoide, pero las hipótesis actuales sugieren que pueden ser importantes tanto factores genéticos como microbiológicos (Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407). Se ha estimado que casi dieciséis millones de americanos tienen osteoartritis sintomática o enfermedad degenerativa de las articulaciones, teniendo la mayoría de ellos más de 60 años, y es de esperar que este número aumente a 40 millones según aumenta la edad de la población, haciendo que esto sea un problema de salud pública de enorme magnitud (Houge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36679-686: McCarthy et al., 1994 Textbook of Pain 387-395). La mayoría de los pacientes con osteoartritis buscan atención médica debido al dolor asociado. La artritis tiene un impacto significativo en la función psicosocial y física y se sabe que es la causa que conduce a la discapacidad en la edad madura. Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor asociado con la enfermedad de inflamación intestinal (IBD). El dolor visceral es un dolor asociado con las visceras, que abarcan los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado con las visceras se puede dividir en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (Gl) que provocan dolor incluyen trastornos funcionales del intestino (TFI) y enfermedades inflamatorias del intestino (Eli). Estos trastornos Gl incluyen una amplia variedad de estados patológicos que actualmente sólo son controlados moderadamente, incluyendo - con respecto a los TFI, reflujo gastroesofágico, dispepsia, el síndrome del intestino irritable (Sil) y síndrome de dolor abdominal funcional (SDAF), y - con respecto a la Eli, enfermedad de Crohn, ileítis, y colitis ulcerativa, que producen todos frecuentemente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado con la dismenorrea, cistitis y pancreatitis y dolor pélvico. Otros tipos de dolor incluyen: - dolor que resulta de trastornos músculo-esqueléticos incluyendo, pero sin limitar, mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías seronegatívas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenolisis, polimiositis y piomiositis; - dolor cardiaco y vascular, incluyendo el dolor provocado por angina de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, esclerodermia e isquemia del músculo esquelético; - dolor de cabeza como, migraña, (incluida migraña con aura, migraña sin aujra), cefaleas en racimos y cefaleas de tipo de tensión; y - dolor orofacial incluyendo dolor dental y dolor miofascial temporomandibular. La combinación de la presente invención es útil en el tratamiento de todos los tipos de dolor, particularmente el dolor neuropático, lo más particularmente neuralgia post-herpética, neuropatía diabética dolorosa y dolor crónico de la parte inferior de la espalda. La combinación de la presente invención es útil también en el tratamiento de estados distintos del dolor. En particular, la combinación proporcionada por la presente invención es útil en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central como trastornos adictivos (que incluyen los debidos al alcohol, nicotina y otras sustancias psicoactivas) y síndrome de retirada, trastornos de ajuste (incluido estado de ánimo deprimido, ansiedad, ansiedad y estado de ánimo deprimido mezclados, perturbación de la conducta y perturbación de la conducta y el estado de ánimo mezclados), trastornos de aprendizaje y mentales asociados con la edad, (incluida la enfermedad de Alzheimer), anorexia nerviosa, apatía, déficit de atención (u otros trastornos cognitivos) debidos a estados médicos generales, trastorno de hlperactividad con céficit de atención (ADHD), trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, estrés crónico o agudo, trastornos de la conducta, trastorno ciclotímico, depresión (incluida depresión de adolescentes y depresión menor), trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatoformes (incluido el trastorno de somatización, trastorno de conversión, hipocondriasis, trastorno dismórfico corporal, trastorno somatoforme ¡ndiferenciado y NOS somatoforme), trastorno de ansiedad generalizado, incontinencia (por ejemplo, incontinencia por estrés, incontinencia genuina por estrés, incontinencia apremíente e incontinencia mixta), trastornos de inhalación, trastornos de intoxicación (adicción al alcohol), manía, obesidad, trastornos obsesivos-compulsivos y trastornos de espectro relacionado, trastorno negativista desafiante, trastorno de pánico, trastorno de estrés post-traumático, trastorno disfórico premenstrual, (es decir, síndrome premenstrual y trastorno disfórico de fase luteal), trastornos psicóticos (incluidos esquizofrenia, trastornos esquizoafectivo y esquizofreniforme), trastorno afectivo estacional, trastornos del sueño (como narcolepsia y enuresis), fobía social (incluido el trastorno de ansiedad social), trastornos de desarrollo específico, síndrome "poop out" de inhibición selectiva de la reabosrción de serotonina (SSRI) (en que un paciente no consigue mantener una respuesta satisfactoria a una terapia de SSRI después de un período inicial de respuesta satisfactoria), enfermedad de Parkinson, trastornos de cognición y memoria, trastornos de crecimiento nervioso, pérdida de memoria, híperamnesia, trastornos de concentración, trastornos de aprendizaje, demencia y trastornos de TIC (por ejemplo, enfermedad de Toutette). La combinación de la invención es útil también en el tratamiento de la incontinencia urinaria, como la incontinencia urinaria genuina (GSI), incontinencia urinaria por estrés (SUI) o incontinencia urinaria en personas de edad avanzada; vejiga hiperactiva (OAB), incluida inestabilidad vesical idiopática, hiperactividad vesical secundaria a enfermedades neurológicas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal y apoplejía) e hiperactividad vesical secundaria a obstrucción del cuello vesical (por ejemplo, hiperplasia prostética benigna (BPH), luz o estenosis uretral); enuresis nocturna; incontinencia urinaria debida a una combinación de los estados anteriores (por ejemplo, incontinencia por estrés asociada con hiperactividad vesicular); y síntomas del tracto urinario inferior, como frecuencia y urgencia. El término OAB está previsto que abarque tanto OAB húmeda como OAB seca. La combinación de la presente invención es útil también en el tratamiento de disfunciones sexuales en mamíferos como disfunción eréctil masculina, impotencia, disfunción sexual femenina, disfunción clitoral, trastorno del deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno excitación sexual femenino, trastorno de dolor sexual femenino, disfunción orgásmica sexual femenina, dispareunia, priapismo en pacientes con anemia drepanocítica o de células falciformes, disfunción sexual debida a una lesión de la médula espinal y disfunción sexual selectiva inducida por inhibidores de la reabsorción de serotonina (por ejemplo, retraso de la eyaculación). La disfunción sexual (SD) es un problema médico importante que puede afectar tanto a hombres como a mujeres. Las causas de la SD pueden ser orgánicas y sicológicas. Los aspectos orgánicos de la SD son típicamente debidos a enfermedades vasculares subyacentes, tales como las asociadas con la hipertensión o la diabetes mellitus, con la prescripción de medicamentos y/o con una enfermedad siquiátrica tal como la depresión. Los factores fisiológicos incluyen el miedo, la ansiedad por rendimiento y el conflicto ¡nterpersonal. La SD produce disfunción sexual, disminuye la autoestima y destruye relaciones personales induciendo de este modo un sufrimiento personal. En la práctica clínica, las enfermedades SD se han dividido en enfermedades de disfunción sexual de mujeres (FSD) y enfermedades de disfunción sexual de varones (MSD) (Melman y col. J. Urology. 1999:1615 -11). FSD puede ser definida como la dificultad o la incapacidad de una mujer de encontrar satisfacción en la expresión sexual. FSD es un término colectivo para diversos trastornos sexuales variados femeninos (Leiblum, S.R. (1998). Definición y clasificación de trastornos sexuales femeninos. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106; Berman, J.R., Berman, L. & Goldstein, 1. (1999). Disfunción sexual femenina: Incidencia, patofisiología, evaluaciones y opciones de tratamiento. Urology. :54 385). Las mujeres pueden tener falta de deseo, dificultad con la excitación o el orgasmo, dolor con la relación sexual o una combinación de estos problemas. Algunos tipos de enfermedad, medicaciones, lesiones o problemas psicológicos pueden provocar FSD. Los tratamientos en desarrollo están dirigidos a tratar subtipos específicos de FSD, predominantemente trastornos de deseo y excitación. Las categorías de FSD son mejor definidas contrastándolas con las fases de la respuesta sexual femenina normal: deseo, excitación y orgasmo (Leiblum, S.R. (1998). Definición y clasificación de trastornos sexuales femeninos, Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106). El deseo o libido es la fuerza conductora para la expresión sexual. Sus manifestaciones incluyen a menudo pensamientos sexuales cuando se está en compañía de un compañero interesado o cuando se expone a otros estímulos eróticos. La excitación es la respuesta vascular a la estimulación sexual, un componente importante del cual es el engordamiento genital e incluye la lubricación vaginal aumentada, alargamiento de la vagina y sensación/sensibilidad genital aumentada. El orgasmo es la liberación de la tensión sexual que ha culminado durante la excitación. Por tanto, el FSD se produce cuando una mujer tiene una respuesta inadecuada o insatisfactoria en alguna de estas fases, habitualmente el deseo, excitación u orgasmo. Las categorías de FSD incluyen trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, trastornos orgásmícos y trastornos de dolor sexual. Aunque la combinación de la presente invención es útil también para mejorar la respuesta genital a la estimulación sexual (cmo en el trastorno de excitación sexual femenino), al hacer esto puede mejorar también el dolor, tensión e incomodidad asociados con la relación sexual y tratar así otros trastornos sexuales femeninos. La combinación de la presente invención es útil también en el tratamiento o profilaxis del trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, trastorno orgásmico y trastorno de dolor sexual, más preferentemente para el tratamiento o profilaxis del trastorno de excitación sexual, trastorno orgásmico y trastorno de dolor sexual y, lo más preferentemente, en el tratamiento o profilaxis del trastorno de excitación sexual. El trastorno de deseo sexual hipoactivo está presente si una mujer tiene poco o nada de deseo sexual, y tiene ninguno o pocos pensamientos o fantasías sexuales. Este tipo de FSD puede estar provocado por bajos niveles de testosterona, debido a la menopausia natural o a menopausia quirúrgica. Otras causas incluyen enfermedad, medicaciones, cansancio, depresión y ansiedad. El trastorno de excitación sexual femenino (FSAD) se caracteriza por una respuesta genital inadecuada a la estimulación sexual. Los órganos genitales no experimentan el engordamiento que caracteriza la excitación sexual normal. Las paredes vaginales están escasamente lubricadas, por lo que la relación sexual es dolorosa. Los orgamos pueden ser impedidos. El trastorno de excitación puede estar provocado por estrógenos reducidos en la menopausia o después del parto y durante la lactancia, así como por enfermedades, con componentes vasculares como diabetes y aterosclerosis. Otras causas resultan de tratamientos con diuréticos, antihistaminas, antidepresivos, por ejemplo, SSRI o agentes antihipertensores. Los trastornos de dolor sexual (incluidos sipareunia y vaginismo) se caracterizan por el dolor que resulta de la penetración y pueden estar provocados por medicaciones que reducen la lubricación, endometriosis, enfermedad de inflamación pélvica, enfermedad de inflamación intestinal o problemas del tracto urinario. El predominio de la FSD es difícil de calibrar porque el término abarca diversos tipos de problemas, algunos de los cuales son difíciles de medir, y porque el interés por tratar el FSD es relativamente reciente. Muchos problemas sexuales de las mujeres están asociados directamente con el proceso de envejecimiento femenino o con enfermedades crónicas como la diabetes y la hipertensión. Como la FSD consiste en diversos subtipos que expresan síntomas en fases separadas del ciclo de respuesta sexual, no hay una única terapia. El tratamiento actual de la FSD se dirige principalmente a cuestiones psicológicas o de relación. El tratamiento de la FSD está evolucionando gradualmente como estudios científicos más clínicos y básicos y dedicados a la investigación de este problema médico. Las reclamaciones sexuales femeninas no son todas psicológicas en patopsicología, especialmente para los individuos que pueden tener un componente de disfunción vasculogénica (por ejemplo, FSAD) que contribuye a la reclamación sexual femenina global. En la actualidad no hay fármacos autorizados para el tratamiento de la FSD. La terapia empírica con fármacos incluye la administración de estrógenos (por vía tópica o como terapia de sustitución de hormonas), andrógenos o fármacos que alteran el estado de ánimo como buspirona o trazodona. Estas opciones de tratamiento a menudo son insatisfactorias debido a la baja eficacia o a efectos secundarios inacepables. El Manual IV de Diagnóstico y Estadística (DSM) IV de la Asociación Psiquiátrica Americana define el trastorno de excitación femenina (FSAD) por ser: "una incapacidad persistente o recurrente de alcanzar o mantener hasta completar la respuesta de lubricación-hinchamíento adecuada para la actividad sexual de la excitación sexual". La perturbación debe provocar una tensión o dificultad interpersonal considerable". " La respuesta de excitación consiste en una vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y expansión e hinchamiento de los órganos genitales externos. La alteración provoca un sufrimiento marcado y/o dificultad interpersonal." La FSAD es un trastorno sexual altamente predominante que afecta a mujeres pre-, perí- y post-menopáusicas (±HRT). Está asociada con trastornos concomitantes como depresión, enfermedades cardiovasculares, diabetes y trastornos UG. Las consecuencias principales de la FSAD son falta de engordamiento/hinchamiento, falta de lubricación y falta de sensación genital placentera. Las consecuencias secundarias de la FSAD son deseo sexual reducido, dolor durante la relación sexual y dificultad para conseguir un orgasmo. La disfunción sexual de varones (MSD) está asociada generalmente con la disfunción eréctil, también conocida como disfunción eréctil de varones (MED) y/o trastornos eyaculatorios, tales como eyaculación precoz, anorgasmia (incapacidad de conseguir un orgasmo) o trastornos del deseo, tales como trastorno con apetencia sexual hipoactiva (falta de interés en el sexo). PE es una disfunción sexual, relativamente común en los varones. Se ha definido de diversos modos pero el más aceptado es el de "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV" en el que se define: "PE es una eyaculación persistente o recurrente durante toda la vida con una mínima estimulación sexual anterior, antes o inmediatamente después de una penetración y antes de que el paciente la desee. El médico debe tener en cuenta factores que afectan a la duración de la fase de excitación, tales como la edad, la novedad de la pareja sexual o la estimulación y la frecuencia de la actividad sexual. La alteración provoca un sufrimiento marcado con dificultad interpersonal." La "International Classification of Diseases", definición 10, establece: "Es una incapacidad para retrasar la eyaculación el tiempo suficiente para disfrutar para mantener relaciones sexuales, se manifiesta de los modos siguientes: (1) se produce eyaculación antes o inmediatamente después del comienzo del coito (si se requiere un tiempo límite: antes o en los 15 segundos desde el comienzo de la relación sexual); (2) la eyaculación tiene lugar en ausencia de una erección suficiente para hacer posible el coito. El problema no es el resultado de una abstinencia prolongada de actividad sexual". Otras definiciones que se han empleado incluyen la clasificación según los siguientes criterios: Relacionado con el orgasmo de la pareja Duración entre la penetración y la eyaculación y cantidad de empujes y capacidad de control voluntario Los factores sicológicos pueden estar implicados en PE, con problemas de relación, ansiedad, depresión, insuficiencia sexual previa, teniendo todos una función. La eyaculación depende de los sistemas nerviosos simpatétíco y parasimpatético. Los impulsos eferentes a través del sistema nervioso simpatético hacia el conducto deferente y el epididimo produce la contracción de los músculos lisos, desplazando el esperma en la uretra posterior. Contracciones similares de las vesículas seminales, las glándulas prostéticas y las glándulas bulbouretrales, incrementan el volumen y el contenido en fluido del semen. La expulsión de semen está mediada por impulsos eferentes que se originan a partir de una población de células espinotalámicas estructurales en la médula espinal lumbosacral (Coolen & Truitt, Science, 2002, 297, 1566) que pasan a través del sistema nervioso parasimpatético y provocan contracciones rítmicas de los músculos de piso bolbocavernoso, isquiocavernoso y pélvico. El control cortical de la eyaculación todavía está sometido a debate en los seres humanos. En las ratas, el área pre-óptica media y el núcleo paraventricular del hipotálamo parecen estar implicados en la eyaculación. La eyaculación comprende dos componentes separados -emisión y eyaculación. La emisión es la deposición de fluido seminal y esperma desde la epidídimis distal, vaso deferente, vesículas seminales y próstata en la uretra prostética. Después de esta deposición tiene lugar la expulsión forzada de los contenidos seminales desde el conducto uretral. La eyaculación es distinta del orgasmo, que es puramente un acontecimiento cerebral. A menudo coinciden los dos procesos. La combinación de la presente invención es útil también en el tratamiento de pre-eclampsla, síndrome policístico de ovarios, trastorno de crecimiento intrauterino, infertilidad femenina, dismenorrea, trastorno de micturición, trastorno de retención de orina, diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1 , tolerancia dificultada a la glucosa, resisstencia a la insulina, síndrome metabóllíco, complicaciones diabéticas (como úlceras diabéticas, úlceras diabéticas de los pies, úlceras diabéticas de las piernas, neuropatía diabética, neuropatía diabética periférica, nefropatía diabética, retinopatía diabética y resistencia a la insulina dependiente de sustancias de sensibilización hepática (HISS)), parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostética benigna (BPH), obstrucción del conducto de salida de la vejiga, síndrome del tracto urinario inferior, claudicación intermitente, angina (incluida angina estable, inestable y variante Prinzmetal) hipertensión (incluida hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada con diabetes, hipertensión asociada con aterosclerosis e hipertensión renovascular), enfermedad de las arterias coronarias, fallo cardíaco congestivo, aterosclerosis, estados de reducción de múltiples vasos sanguíneos (por ejemplo, posterior a angioplastia coronaria transluminal percutánea), enfermedad vascular periférica, apoplejía, tolerancia inducida a nitratos, bronquitis, asma alérgico, asma crónico, rinitis alérgica, vasoconstricción hipóxica, enfermedad de obstrucción pulmonar crónica, bronquitis, fibrosis cística, vasoconstricción pulmonar reversible, resistencia vascular pulmonar disminuida, fallo respiratorio parcial y global, enfermedades caracterizadas por trastornos de la movilidad intestinal (por ejemplo, síndrome de irritación intestinal, IBS), gastroparesis (incluida gastroparesis diabética), trastorno de vaciado gástrico, esófago de Barrett, trastornos ano-rectales, disperistalsis, trastornos motores esofágicos espásticos (como LES hipertensor), espasmo difuso, dispepsia funcional, gastropatía (como gastropatía diabética que conduce a náuseas, vómitos, dolor abdominal y saciedad temprana), hipoxia crónica, pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki, esclerosis múltiple, fallo respiratorio agudo, soriasis, (incluida soriasis asociada con síndrome renal), necrosis, quemaduras, heridas de la piel crónicas y agudas, fibrosis (incluida fibrosis pulmonar, quemaduras dérmicas y corneales, fibrosis tras infección, trauma, cirugía o lesión térmica, escleroderma y otros trastornos de tejidos conectivos, fibrosis del corazón, fibrosis muscular, fibrosis renal, ulceración dérmica crónica y lipodermatoesclerosis), adhesiones post-quirúrgicas e idiopáticas, estados inflamatorios de la piel (incluidos estados de liquen y asociados), envejecimiento y trastornos degenerativos asociados con el envejecimiento (Incluido el envejecimiento de la piel), fibrosís hepática de cualquier etiología (incluidas hepatitis viral y no viral y cirrosis hepática), pancreatitis crónica, tiroiditis crónica, calcinosis (de cualquier origen), estados cuyas patogénesis están relacionadas con el depósito/remodelación de una matriz conectiva, acné, cáncer (como cáncer de pólipos, cáncer de próstata, cáncer de mamas, cáncer de pulmón, leucemia, cáncer renal, enfermedad de Crohn, cáncer de hígado, cáncer linfocítico crónico y neoplasma), metástasis cancerígenas, calvicie, alopecia, sepsis, osteoporosis, tinnitus, pérdida de capacidad auditiva, enfermedad de Hirschsprung, miastenia grave, síndrome de Eisenmenger, esófago en cascanueces, fisura anal, hemorroides, vasoconstricción hipóxica, síndrome de CREST, lupus sistémico eritematoso, enfermedades reumatoides (como artritis reumatoide), trombosis, esclerosis sistémica, tromboembolismo, infarto de miocardio, insuficiencia coronaria, enfermedad cardíaca isquémica, agregación plaquetaria, inestabilidad de la presión sanguínea durante hemodiálisis, lesión por isquemia/reperfusión y cardiopatía coronaria. La combinación de la presente invención es útil también en la estabilización de la presión sanguínea durante hemodiálisis y aumento de peso por nacimiento. La combinación de la presente invención es útil también en el tratamiento de enfermedades y estados oculares como glaucoma, neuropatía óptica, oclusión de venas retinales centrales, presión intra-ocular elevada, oclusión de arteria de la retina, trastornos del flujo sanguíneo óptico, neuropatías oculares, degeneración macular (incluida degeneración macula relacionada con la edad), enfermedades del nervio óptico (por ejemplo, neuropatía óptica excavatoria normotensora, neuropatía isquémica, neuropatía óptica tóxica, neuropatía óptica traumática, neuropatía óptica ¡diopática, drusas del nervio óptico e hipertensión intracraneal benigna), enfermedades de la retina (por ejemplo, neovascularización retinal, trastornos isquémicos hematológicos/reológicos y maculopatía tóxica), enfermedad coroidal (por ejemplo, trastorno isquémico del coroide posterior, neovascularizacíón subretinal degenerativa, isquemia coroidal diabética, neovascularización subretinal inflamatoria, isquemia coroidal no relacionada con la edad, drusas degenerativas de la mácula, retina macular), atrofia epitelial pigmentada, desprendimiento de retina epitelial pigmentado, neovascularización subretinal degenerativa, degeneración macular húmeda relacionada con la edad, edema macular, drusas familiales, trastornos maculares relacionados con la hipertensión, angioma, papíllitis, neuro-retinitís, trastornos degenerativos de la retina pigmentados, edema macular sin escape vascular, retinitis pigmentosa, orificio macular en fase temprana, neovascularización coroidal, oclusión de venas ramificadas de la retina, eveitis intermedia y telagiectasís de retina idiopática, bajo flujo sanguíneo ocular, función visual disminuida, presión intra-ocular elevada y oclusión arterial de la retina. En el contexto de la presente invención, un inhibidor de la reabsorción de noradrenalina "selectivo" es un compuesto que es un inhibidor más potente de la reabsorción de noradrenalina que de la reabsorción de serotonina, particularmente un compuesto que es un inhibidor más potente de la reabsorción de noradrenalina que de la reabsorción de serotonina y dopamina. Esta selectividad puede ser determinada midiendo la constante de inhibición (o valor de Ki) de un compuesto para el sitio de reabsorción de serotonina y dividiéndolo por el valor de Ki del compuesto para el sitio de reabsorción de noradrenalina. Un valor inferior de Ki para la reabsorción de noradenalina indica una mayor afinidad de unión a los receptores de noradrenalina. Un relación superior de serotonina (Ki)/noradrenalina (Ki) indica una mayor selectividad por la unión al receptor de norepinefrina.

Preferentemente, esta selectividad (serotonina (Ki)/norepinefrina (Ki)) es al menos 10 veces, más preferentemente al menos 100 veces, más preferentemente aun al menos 1000 veces, lo más preferentemente al menos 5000 veces. Las constantes de inhibición (valores de Ki), normalmente indicadas en unidades de nanomolares (nM), pueden ser calculadas a partir de los valores de IC50 según el método expuesto Y.C. Cheng y W.H. Prusoff, "Relationship Between the Inhibitory Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction," Biochemical Pharmacology, vol. 22, pag. 3099-3108 (1973). Los detalles experimentales adecuados son descritos en el documento WO-A-01/01973. Los términos "noradrenalina" y "norepinefrina" son sinónimos y se usan ambos en esta memoria descriptiva. Análogamente, las expresiones "inhibidor de la reabsorción de noradrenalina" e "inhibidor de la reabsorción de norepinefrina" son sinónimas, y la expresión "inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina" significa lo mismo que "inhibidor selectivo de la reabsorción de norepinefrina". Un inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina es reboxetina, descrito en el documento GB-A-2014981. La reboxetina exhibe solamente una inhibición marginal de la reabsorción de serotonína y ninguna inhibición de la reabsorción de dopamina. Químicamente, la reboxetina tiene dos centros quirales y, por lo tanto, en teoría, podría existir como dos pares enantiómeros de diastereómeros, el par enantiómero (R,R) y (S,S) y el par enantiómero (R,S) y (S,R). Sin embargo, el nombre genérico reboxetina se refiere a la mezcla racémica disponible en el comercio de los enantiómero (R,R) y (S,S), en una relación 1 :1. La reboxetina se vende en el mercado con los nombre comerciales EDRONAXTM, PROLIFTTM, VESTRATM, y NOREBOXTM. Un inhibidor selectivo particularmente preferido de la reabsorción de noradrenalina es el enantiómero (S,S) de reboxetina, descrito en el documento GB-A-2167407. El enantiómero (S,S) de la reboxetina posee una selectividad grandemente mejorada para la inhibición de la reabsorción de norepinefrina sobre la inhibición de la reabsorción de serotonina, como se describe en el documento WO-A-01/01973. En consecuencia, el documento WO -01/01973 describe un método para inhibir selectivamente la recaptación de norepinefrina, comprendiendo el método la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición a un individuo, comprendiendo la composición un compuesto que tiene una selectividad farmacológica de serotonina (Ki)/norepinefrina (Ki) de al menos aproximadamente 5000. Ejemplos de inhibidores de PDEV adecuados para ser usados en la combinación de la presente invención son: las pirazol[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0463756; las pirazol[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0526004; las p¡razol[4,3-d]pirimld¡n-7-onas descritas en el documento EP-A-9306104; las pirazol[3,4-d]pirimidin-4-onas isómeras descritas en el documento WO-A-93/07149; las quinazolin-4-onas descritas en el documento WO-A-93/12095; las pirído[3,2-d]pirimidin-4- onas descritas en el documento EP-A-94105661 ; las purin-6-onas descritas en el documento WO-A-94100453/; las plrazol[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-9306104; las pirazol[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento WO-A-54333; las pirazol[4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento EP-A-0995751 ; las pirazol[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento WO-A-00/24745; las pirazol[4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento EP-A-0995750; las hexahidropirazino^M'^.ljpirido [3,4-b]indol-1 ,4-dionas descritas en el documento WO-A-95/19978; las ¡midazo[5,1-f][1 ,2,4]triazin-onas descritas en los documentos EP-A-1092719 y WO-A-99/24433; y los compuestos bicíclicos descritos en el documento WO-A-93/07124; todos los cuales son incorporados como referencia a la presente memoria descriptiva. Ejemplos adicionales de inhibidores de PDEV adecuados para ser usados en la combinación de la presente invención incluyen: las pirazol[4,3-d]pirim¡din-7-onas descritas en el documento WO-A-01/27112; las pirazol[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento WO-A-01/27113; los compuestos descritos en el documento EP-A-1092718 y los compuestos descritos ene el documento EP-A-1092719. los compuestos tricíclicos descritos en el documento EP-A-1241170; los compuestos de alquil-sulfona descritos en el documento WO-A-02/074774; los compuestos descritos en el documento WO-A072586/; los compuestos descritos en el documento WO-A-02/079203; los compuestos descritos en el documento WO-A-01/87882; los compuestos descritos en el documento WO-A-00/56719, por ejemplo, BMS-341400; los compuestos descritos en el documento WO-A-99/64004, por ejemplo, BMS-263504; los compuestos descritos en el documento EP-A-1057829 (Jordanian Pharmaceutical Manufacturing and Medical Equipment Company); los compuestos descritos en el documento ep-a-722936;los compuestos descritos en el documento WO-A-93/07124; los compuestos descritos en el documento WO-A-98/06722; los compuestos descritos en el documento WO-A-98/06722; los compuestos descritos en el documento EP-A-579496, en particular ONO1505 (Ono); los compuestos descritos en el documento WO-A-97/03070, en particular OPC35564 (Otsuka); y los compuestos descritos en el documento WO-A-02/074312; todos los cuales son incorporados como referencia a la presente memoria descriptiva. Todavía, otros ejemplos de inhibidores de PDEV adecuados para ser usados en la combinación de la presente Invención incluyen los derivados de carbolino descritos en los documentos WO-A-03/000691 , WO-A-02/098875, WO-A-02/064591 , WO-A-02/064590 y WO-A-01/08688; los derivados de pirazinoíl'^M .ejpirido [3,4-b]indol1 ,4-diona descritos en el documento WO-A-02/098877; y los compuestos tetracíclicos descritos en el documento WO-A-02/098428; los compuestos descritos en los documentos WO-A-02/088123 y WO-A-02/00656; los derivados de pirazindiona condensados descritos en los documentos WO-A-02/38563 y WO-A-02/000657; los derivados de indol descritos en el documento WO-A-02/36593; los derivados de pirindol condensados descritos en los documentos WO-A-02/28865 y WO-A-02/28859; los derivados de .ß]- pirido [3,4-B]indol-1 ,4-dlona descritos en los documentos WO-A-02/28858 y WO-A-01/94345; los derivados condensados heterocíclicos descritos en el documento WO-A-02/10166; los inhibidores específicos de fosfodiesterasa GMP cíclicos descritos en el documento WO-A-02/00658; y los compuestos tetracíclícos de dicetopiperazina descritos en el documento WO-A-01/94347; los compuestos descritos en el documento WO-A-02/98877; y los compuestos descritos en la solicitud WO-A-02/19213; todos los cuales son incorporados como referencia a la presente memoria descriptiva. Todavía, otros ejemplos de inhibidores de PDEV adecuados para ser usados en la combinación de la presente invención incluyen los compuestos descritos en los documentos WO-A-01/64192, DE-A-10104800, WO-A-02/59126, DE-A- 10/04095, WO-A-02/49651 , DE-A-10063224, DE-A-10060338, DE-A-10058662, WO-A-02/00660, WO-A-2004/096810 y WO-A-2005/049616, todos los cuales se incorporan como referencia a la presente memoria descriptiva. Todavía, otros inhibidores de PDEV útiles conjuntamente con la invención de la presente combinación incluyen: 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6--(4-clorofenil)propoxi-3-(2H)piridazinona; sal monosódica de ácido 1-[4-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinozolinll]-4-piperidin-carboxílico; (+)-c¡s-5I6a,7,9,9l9a-hexah¡dro-2-[4-(trifluorometil)-fenilmetil-S-metil-ciclopenM.Sjimidazoß.l-blpurin^SHJona; furaziocilina; cis-2-hex¡l-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octahidrociclopent[4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 3-acetil-1-(2-clorobenc¡l)-2-2-propilindol-carboxilato; 3-acetil-1-(2- clorobencil)-2-propilindol-6-carbox¡lato; 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-3-(4-clorofenil)-propoxi)-3(2H)piridazinona; 1-metil-5-(5-morfolinacetil-2-n-propoxifen¡l)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazol(4,3-d)pirimid¡n-7-ona; sal monosódica de ácido 1-[4-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinozolinil]-4-piperidin-carboxílico; Pharmaprojects N° 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects N° 5051 (Bayer); Pharmaprojects N° 5064 (Kyowa Hakko; véase el documento WO -96/26940); Pharmaprojects N° 5069 (Schering Plough); ER-118585, E-8010, E-4021 y E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer); FR181074, FR229934 y FR226807 (Fujisawa); TA-1032, T-0156 y TA-1790 (Tanabe Seiyaku); EMD82639 y EMR6203 (Merck); LAS34179 y LAS35917 (Almírall); Sch-51866; BMS-223131 (Bristol Myers Squibb); NCX911 (Nicox); y ABT-724 y ABT-670 (Abbott). Los inhibidores de PDEV preferidos para ser usados en la presente invención de la combinación incluyen: (i) 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazin¡lsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil- 1 ,6-dihidro-7H-p¡razol[4,3-d]pirimid¡n-7-ona (sildenafilo, Viagra®) también conocido como 1 -[[3-(6,7-dihidro-1 -metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina (véase el documento EP-A-0463756); (¡i) 5-(2-etoxi-5-morfolinacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento EP-A-0526004); (iü) 3-etil-5-[5-(4-etílpiperazin-1-ilsulfon¡l)-2-n-propoxifenil]-2-(pirídin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pírazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO- A-98/49166); (iv) 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]- 2-(piridin-2-il)metil-2,6-dih¡dro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO-A-99/54333); (v) (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfoníl)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]plrimidin-7-ona, también conocida como 3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-1-ilsulfonil]-2-([(1 R)-2-metoxi-1-metiletil]oxi)piridin-3-¡l}-2-metil-2,6-dihídro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin- 7-ona (véase el documento WO-A-99/54333); (vi) 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]p¡rimidin-7-ona, también conocida como 16-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]piri-midin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina (véase el documento WO - 01/27113, Ejemplo 8); (vii) 5-[2-iso-butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilp¡peridin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO -01/27113, Ejemplo 15); (viii) 5-[2-etoxi-5-(4-etilp¡perazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etll-2-fenil- 2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pir¡midin-7-ona (véase el documento WO -A-01/27113, Ejemplo 66); (¡x) 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)- 2,6-dih¡dro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO -A- 01/27112, Ejemplo 124); (x) 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO -01/27112, Ejemplo 132); (xi) (6R, 12aR)-2,3,6,7, 12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifeni -pirazinfZ.r .ljpiridoß^-bjindol-l ,4-diona (IC-351 ), es decir, el compuesto de los ejemplos 78 y 95 -95del documento WO-A-95/ 19978, así como el compuesto de los ejemplos 1 , 3, 7 y 8; (xii) 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propíl-SH-imidazoíd.l-flíl ^^jtriazin^-ona (vardenafilo) también conocida como 1-[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-il)-4-etoxifeníl]sulfon¡l]-4-etilpiperaz¡na, es decir, el compuesto de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 -99 del documento WO99/24433; (xiii) las pirazolo [4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento WO-A-00/27848, en particular N-[[3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-5-il)-4-propilfenil]sulfonil]-1-metil-2-pirrolidino-propanamída [DA-8159 (Ejemplo 68 del documento WO-A-00/27848)]; (xiv) el compuesto del ejemplo 11 del documento WO-A-93/07124; (xv) 4-(4-clorobencil)amino-6,7,8-trimetoxiquinazolina; (xvi) 7,8-dihidro-8-oxo-6-[2-propoxifenil]-1H-lmidazo[4,5-g]quinazolina; (xvii) 1-[3-[1-[(4-fluorofenil)metil]-7,8-dihidro-8-oxo-1 H-imidazo[4,5-g]quinazolin-6-il]-4-propoxifenil]carboxamida; (xviii) 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetíd¡nil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/277122, Ejemplo 132); (xix) 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dih¡dro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina; (xx) N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidino-3-carbonil]metanosulfonamida (Ejemplo 115 del documento WO-A-2005/049616); (xxi) N-{5-(Etil-metil-am¡no)-7-(4-metll-piridin-2-ilamino)-1-[2-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)-etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidino-3-carbonil}-metianosulfonamlda; (xxii) N-[5-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2-etoxietil)-3-etil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-(4-metilpírid¡n-2-il)-amine, particularmente N-[5-(1S,4S)-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2-etoxietil)-3-etil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-(4-metilpiridin-2-il)-amina (Ejemplo 229 del documento WO-A-2004/098610); y (xxiii) {3-Etil-5-[(R)-3-metil-piperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-etil]-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-p¡rimidin-4-il-amina (Ejemplo 249 del documento WO-A-2004/098610); y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de las mismas. Un inhibidor de PDEV preferido adicional para ser usado en la presente invención de combinación es un compuesto de fórmula (lll): en la que: A es CH o N; R1 es H, alquilo Ci a C6, alquenilo C3 a C6, cicloalquilo C3 a C6, cicloalquenilo C3 a C6, o perfluoroalquilo C C3, en que dicho grupo alquilo puede ser de cadena ramificada o lineal y en que dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o perfluoroalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: hidroxi; alcoxi Ci a C ; cicloalquilo C3 a Ce; perfluoroalquilo CrC3; fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci a C3, alcoxi Ci a C4, haloalquilo Ci a C4 o haloalcoxi Ci a C en que dichos grupos haloalquilo y haloalcoxí contienen uno o más átomos de halo, halo, CN, NO2l NHR11, NH SO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11, CO2R11 en que R11 es H, alquilo Ci a C4, alquenilo C2 a C , alcanoilo Ci a C , haloalquilo Ci a C o haloalcoxi Ci a C y en que R12 es alquilo Ci a C , alquenilo C2 a C4 alcanoilo Ci a C , haloalquilo Ci a C4 o haloalcoxi Ci a C4; NR7R8, CONR7R8 o NR7CHR11 en que R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo Ci a C , alquenilo C2 a C , alcoxi Ci a C4, CO2R9, SO2R6 en que dichos grupos alquilo, alquenilo o alcoxi estsán opcionalmente sustituidos con NR5R6, haloalquilo Ci a C o haloalcoxi Ci a C4 y en que R9 es H, hidroxi, alquilo C2 a C3, alcanoilo Ci a C alkanoilo o alquilo Ci a C que está opcíonalmente sustituido con fenilo en que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci a C4 opcionalmente sustituido con haloalquilo Ci a C4 o haloalcoxi Ci a C4, alcoxi Ci a C , halo, CN, NO2, NHR11, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, CHR11 o CO2R11; Het1; Het2 o Het3; o R1 es Het o fenilo en que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C4, alquenilo C2 a C , alcoxi C1 a C4l halo, CN, CF3, OCF3, NO2, NHR11, NH SO2R12, SO2R12, SO2NHR11, CHR11, CO2R11; R2 es H, alquilo C1 a C6, alquenilo C3 a Ce o (CH2)n(cicloalquilo C3 a C6) en que n es 0, 1 ó 2 y en que dicho grupo alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de flúor; R13 es OR3 o NR5R6; R3 es alquilo C1 a C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C7, perfluoroalquilo CrC6 o (cicloalquilo C3-C6)-alquilo C Cd opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C3 a C5, hidroxi, alcoxi C1 a C4, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, benciloxi, NR5R6, fenilo, Het1, Het2, Het3 o Het4 en que los grupos alquilo C1 a CT y alcoxi C1 a C pueden estar opcionalmente terminados con un grupo haloalquilo como CF3; cicloalquilo C3 a C6; Het1, Het2, Het3 o Het4; R4 es alquilo C C opcionalmente sustituido con OH, NR5R6, CN, CONR5R6 o CO2R7; alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido con CN, CONR5R6 o CO2R7; alcanoilo C2-C4 opcionalmente sustituido con NR5R6; hidroxi-alquilo C2-C4 opcionalmente sustituido con NR5R6; (alcoxi C2-C3)-alquüo d-C2 opcionalmente sustituido con OH o NR5R6; CONR5R6; CO2R7; halo; NR5R6; NH SO2NR5R6; NH SO2R8; o fenilo o heterociclico, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con metilo; o R4 es un grupo pirrolidinilsulfonilo, piperidinosulfonilo, morfolinosulfonilo o piperazin-1-ilsulfonílo que tiene un sustituyente R10 en la posición 4 del grupo piperazinilo, en que dicho grupo piperazinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo d a C4, alcoxi Ci a C3, NR7R8 o CONR7R8 y está opcionalmente en la forma de su 4-N-óxido. R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre H y alquilo Ci a C4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3 a C5 o alcoxi C1 a C o, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están únicos, forman un grupo azetidinílo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinílo, 4-(NR9)-piperazinilo o ¡midazolilo en que dicho grupo está opcionalmente sustituido con metilo o hidroxi; R10 es H; alquilo C1 a Ce, (alcoxi C C3)-alquilo C2-C6, hidroxí-alquilo C2-C6, (R7R8N)-alquilo C2-C6> (R7R8NCO)-alquilo C C6, CONR7R8, CSNR7R8 o C(NH)NR7R8 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, NR5R6, CONR5R6, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 a C4 o alcoxi C1 a C4; alquenilo C2 a C6 o Het4; Het1 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4, 5 ó 6 miembros unido a N que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre S, N u O; Het2 es un grupo heterocíclico de 5 miembros unido a C que contiene un heteroátomo de O, S o N y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O o S; Het3 es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene un heteroátomo de O o S que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o N o Het3 es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene tres heteroátomos de N; Het4 es un grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre S, O o N; y en que cualquier de dichos grupos heterocíclicos Het1, Het2, Het3 o Het4 puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático y en que cualquier de dichos grupos heterocícllcos pueden estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci a C4, alquenilo C2 a C , alcoxi Ci a C4, halo, CO2R11, CHR11, SO2R12 o NHR11 y/o en que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos está benzo-condensado; o en que cuando R13 representa OR3 o R3NR5; R1 representa Het, alquíl-Het, arilo o alquilarilo, en que estos últimos cinco grupos están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo-(alquilo inferior), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 y SO2NR14R15; R2 representa H, halo, ciano, nitro, OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR1 R13, SO2NR14R15, alquilo inferior, Het, alquilo-Het, arilo o alquilarilo, de los que los cinco últimos grupos están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo(alquilo inferior), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 y SO2NR14R15; R1 representa H, alquilo inferior, alquil-Het, arilo o alquilarilo, en que estos últimos tres grupos están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo-(alquilo inferior), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 y SO2NR14R15; R4 representa H, halo, ciano, nitro, halo(alquilo inferior), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13, NR16Y(O)R17, SOR18, SO2R19R2, C(O)AZ, alquilo inferior, alquinilo inferior, Het, alquil-Het, arilo, alquilarilo, de los que estos últimos siete grupos están todos opcionalmente sustituidlos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo(alquilo inferior), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR1 R13 y SO2NR14R15; Y representa C o S(O), en que uno de R16 y R17 no está presente cuando Y es S(O); A representa alquileno inferior; Z representa OR6, halo, Het o arilo, en que estos últimos dos grupos están ambos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo-(alquilo inferior), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR 2R13 y SO2NR14R15; R5 R6 R7 R8 R9 R18 R19 y R2 representan independientemente H o alquilo inferior; R10 y R11 representan independientemente H o alquilo inferior, en que este último grupo está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo(alquilo inferior), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 y SO2NR14R15 o Het o arilo opcionalmente sustituido con unoo más de dichos once últimos grupos o uno de R10 y R11 puede ser alcoxi inferior, amino o Het, en que estos dos últimos grupos están ambos opcionalmente sustituidos con alquilo inferior; R12 y R13 representan independientemente H o alquilo inferior, o uno de R12 o R13 puede ser C(O)-alquilo inferior o C(O)Het en que Het está opcionalmente sustituido con alquilo inferior; R14 y R15 representan independientemente H o alquilo inferior o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico; R16 y R17 representan independientemente H o alquilo inferior o uno de R16 y R17 puede ser Het o arilo, en que estos dos últimos grupos están ambos opcionalmente sustituidos con alquilo inferior; Het representa un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros opcionalmente sustituido, que puede ser aromático o no aromático, que puede contener uno o más enlaces dobles, que puede ser mono- o bi-cíclico y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos. En la fórmula (lll), el inhibidor de PDEV puede contener grupos halo. En este caso, "Halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. En la fórmula (lll), el inhibidor de PDE5 puede contener uno o más grupos alquilo, alcoxi, alquenílo, alquileno y alquenileno, que pueden ser de cadena sin ramificar o ramificada. En la fórmula (lll), un grupo preferido de compuestos para ser usados según la resente invención son aquellos en los cuales: R1 es H, metilo o etilo; R2 es H, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH, o metoxi; R3 es alquilo C2-C3 o alilo; R4 es un grupo sulfonilpiperidino o 4-N-(R10)-sulfonilpiperazin-1-ilo; R5 es H, NR7R8 o CONR7R8 ;R10 es H, alquilo C C3, hidroxi-alquilo C2-C6, CONR7R8, CSNR7R8 o C(NH)NR7R8; R7 y R8 son cada uno independientemente H o metilo. En la fórmula (lll), otro grupo preferido de compuestos para ser usados según la resente invención son aquellos en los cuales: R1 es alquilo C1 a C2 opcionalmente sustituido con Het; alquilo opcionalmente sustituido con Het; 2-(morfonil-4-il)etilo o bencilo; R2 es alquilo C2 a C ; R13 es OR3 o NR5R6; R3 es alquilo C1 a C opcionamente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre ciclopropilo, ciclobutilo, OH, metoxi, etoxi, benciloxi, NR5R6, fenílo, furan-3-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; ciclobutilo; 1-metilpiperidin-4-ilo; tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropíran-4-ílo; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre H y alquilo C1 a C2 opcionalmente sustituido con ciclopropilo o metoxi o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R10-piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo y opcionalmente en la forma de su 4-N-óxido; R10 es H, alquilo C1 a C3 opcionalmente sustituido con metoxi, benzodioxol-5-ilo y benzodioxan-2-ilo; alilo; piridin-2-ilo; piridin-4-ílo o tetrahidropiran-2-ilo; y Het se selecciona entre piridin-2-ilo; 1 -oxipiridin-2-üo; 6-metilpiperidin-2-ilo; 6- metoxipiridin-2-ilo; piridazin-3-ilo; pirimidin-2-ilo y 1-metilimidazol-2-ilo. De este grupo son más preferidos los compuestos en los que R1 es alquilo Ci a C2 opcionalmente sustituido con Het; 2-(morfonil-4-il)etilo o bencilo; R2 es alquilo C2 a C4; R13 es OR3; R3 es alquilo Ci a C4 opcionalmente monosustituido con ciclopropilo, ciclobutilo, OH, metoxi, etoxi, fenilo, furan-3-ilo o piridín-2-ilo; ciclobutilo; tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropíran-4-ilo; R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R10-piperazinilo opcionalmente en la forma de su 4-N-óxido; R10 es alquilo Ci a C3 opcionalmente monosustituido con OH; y Het se selecciona entre piridín-2-ilo; 1-oxipiridin-2-ilo; 6-metilpiperidin-2-ilo; 6-metoxipiridin-2-ilo; píridazin-3-ilo; pirimidin-2-ilo y 1-metilimidazol-2-ilo. En la fórmula (lll), otro grupo adicional preferido de compuestos para ser usados según la presente invención son aquellos en los cuales: R1 es alquilo C1 a Ce o alquenilo C3 a C en que dichos grupos alquilo o alquenilo pueden ser de cadena ramificada o lineal, o R1 es cicloalquilo C3 a Ce o cicloalquenilo C4 a C y en que cuando R1 es alquilo C1 a C3 dicho grupo alquilo está sustituido; y en que cuando R1 es alquilo C4 a Ce, alquenilo C3 a C6, cicloalquilo C3 a Ce o cicloalquenilo C4 a e dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloaluenilo está opcionalmente sustituido con: uno o más sustituyentes seleccionados entre: hidroxi; alcoxi C1 a C4; cicloalquilo C3 a C4; fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C3, alcoxi C1 a C , haloalquilo C1 a C4 o haloalcoxi C1 a C4, halo, CN, NO2, NHR11, NHCOR12, NH SO2R12, SO2R12, SO2NHR11, CHR11, CO2R11 en que dichos grupos haloalquilo y haloalcoxi contienen uno o más átomos halo; NR7R8, CONR7R8 o NR7CHR11; un grupo Het1 que es un grupo heterocíclico que contiene N de 4 miembros unido a N; un grupo Het2 que es es un grupo heterocíclico de 5 miembros unido a C que contiene un heteroátomo de O, S o N y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S; un grupo Het3 que es un grupo heterocíclíco de 6 miembros unido a C que contiene un heteroátomo de O o S que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o N o un grupo Het3 que es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene tres heteroátomos de N; en que R7, R8, R11 y R12 son como se definieron previamente en la presente memoria descriptiva, o R1 es un grupo Het4 que es un grupo heterocíclico de 4 ó 5 miembros unido a C que contiene un heteroátomo seleccionado entre S, O o N; un grupo Het4 que es un grupo heterocíclico de , ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre S, o O; un grupo Het4 que es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene tres heteroátomos de nitrógeno; un grupo Het4 que es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno que está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci a C4 alquilo, alcoxi Ci a C4, CO2R11, SO2R12, CHR11, NHR11 o NHCOR12 y que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre S, O o N en que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre S, O o N en que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos Het1, Het2, Het3 o Het4 es saturado, parcialmente insaturado o aromático en la medida apropiada y en que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci a C4l alquenilo C3 a C4, alcoxi Ci a C4, halo, CO2R11, SO2R12, COR11 o NHR11 en que R11 es como se definió con anterioridad y/o en que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos está benzo-condensado; o R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre CF3, OCF3, SO2R12 o CO2R12 en que R12 es alquilo C1 a C4 que está opcionalmente sustituido con fenilo, haloalquilo C1 a C4 o haloalcoxi C1 a C en que dichos grupos haloalquilo y haloalcoxi contienen uno o más átomos de halo; R2 es alquilo C1 a Ce; R13 es OR3; R3 es alquilo C1 a Ce opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C3 a C5, hidroxi, alcoxi C1 a C4, bencíloxi, NR5R6, fenilo, furanilo, tetrahidrofuranilo o piridinilo en que dichos grupos alquilo C1 a Ce y alcoxi C1 a C4 pueden estar opcionamente terminados con un grupo haloalquilo como CF3; o R3 es cicloalquilo C3 a Ce, 1 -(alquil C1 a C4)piperidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; R4 es un grupo piperazin-1-ilsulfonilo que tiene un sustituyente R10 en la posición 4 del grupo piperazinilo, en que dicho grupo piperazinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1 a C4 y está opcionalmente en la forma de su 4-N-óxido; R5 y R6 se seleccionan cada uno indpependientemente entre H y alquilo C1 a C opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3 a C5 o alcoxi C1 a C4 o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo; y R10 es H; alquilo Ci a C4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, NR5R6, CONR5R6, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C* a C4 o alcoxi Ci a C4; alquenilo C3 a C6; Het4; con la condición de que cuando R1 es alquilo Ci a C3 sustituido con fenilo, entonces 4 dicho grpo fenilo no está sustituido con alcoxi Ci a C4; CN; halo; CF3; OCF3; o alquilo Ci a C . Son más preferidos de este grupo los compuestos en los que R1 es alquilo Ci a C6 en que dicho alquilo puede ser de cadena ramificada o lineal o R1 es cicloalquilo C3 a C6 y en que cuando R1 es alquilo Ci a C3, dicho grupo alquilo está sustituido; y en que cuando R1 es alquilo C a C6 o cicloalquilo C3 a C6> dicho grupo alquilo o ciclolaquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: hidroxi; alcoxi C2 a C ; cicloalquilo C3 a C5; NR7R8, NR7COR11 o COR11 en que R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo Ci a C alquilo o CO2R9 en que R9 y R11 son como se definieron previamente en la presente memoria descriptiva; un grupo Het1 que es un grupo heterocíclíco que contiene N de 4 miembros unido a N; un grupo Het3 que es es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene un heteroátomo de O o S que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o N o un grupo Het3 que es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene tres heteroátomos de N; o R1 es un grupo Het4 que es un grupo heterocíclíco de 4 miembros unido a C que contiene un heteroátomo seleccionado entre S, O o N o R1 es un grupo Het4 que es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre S o O en que cualquiera de dichos grupos heterocíclícos Het1, Het2, Het3 o Het4 es saturado, parcialmente insaturado o aromático y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci a C , alcoxi Ci a C4, -CO2R11, - SO2R12, -COR11 o NHR11 en que R11 y R12 son como se definieron con anterioridad y/o en que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos está benzo-condensado; o R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: CF3, -OCF3, - SO2R12, -COR11, - CO2R11 en que R11 y R12 son como se definieron con anterioridad; R2 es alquilo Ci a R13 es OR3; R3 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo o t-butilo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, fenilo, bencilo, furan-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidrofuran-3-ilmetilo, piridin-2-¡lo, piridin-3-ilo o NR5R6 en que R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre H y alquilo Ci a C2; R4 es un grupo piperazin-1-¡Isulfonilo que tiene un sustituyente R10 en la posición 4 del grupo piperazinilo, en que dicho grupo piperazinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo Ci a C4 y está opcionalmente en la forma de su 4-N-óxido; y R10 es H, alquilo Ci a C3 opclonalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, NR5R6, CONR5R6 en que R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1 a C4 y alquenilo C3. En la fórmula (lll), un grupo preferido adicional de compuestos para ser usados según la presente invención son aquellos en los cuales: R1 representa H, alquilo inferior, Het, alquil-Het o alquilarilo (en que estos cuatro últimos grupos están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre ciano, alquilo inferior, OR6, C(O)OR9 o NR12R13); R2 representa H, halo, alquilo inferior, Het o arilo (en que estos tres últimos grupos están todos opcíonalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes como se definieron con anterioridad, y preferentemente con NR12R13 o SO2NR14R15); R3 representa alquilo C C4 o cicloalquílo C3-C que está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo(alquilo inferior), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 y SO2NR14R15); R4 representa halo, ciano, nitro, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13, N[Y(O)R17]2, NR16Y(O)R17, SOR18, SO2R19, C(O)AZ, alquilo inferior, alquinilo inferior, Het o arilo, en que estos tres últimos grupos están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes como se definieron con anterioridad; y en que Y, A, Z, R10, R11 R12, R13, R14 , R15, R16 R17, R5, R6, R7, R8, R9, R18, R19 y Het son como se definieron con anterioridad. Más preferidos en este grupo adicional son los compuestos en los que R1 representa alquilo inferior opcionalmente sustituido, más preferentemente alquilo inferior, alquilo inferior terminado con alcoxi inferior, alquilo inferior terminado con NR12R13 o alquilo inferior terminado con N-morfolino. Alternativamente, R1 puede representar un grupo 4-piperidinilo o 3-azetidinilo, opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del grupo piperidinilo con alquilo inferior o C(O)OR9. En estos compuestos más preferídos en este grupo adicional, R2 representa C(O)NR10R11, NR12R13, alquilo inferior opcionalmente interrumpido con uno o más de O, S o N, opcionalmente sustituido en N con alquilo inferior o acilo, o arilo opcionalmente sustituido o Het. Más preferentemente, cuando R2 es alquilo inferior interrumpido, los átomos de interrupción son uno o más de O y N alquilado inferior y cuando R2 es arilo, es fenilo opcionalmente sustituido o piridilo. Los compuestos particularmente preferidos de este grupo adicional son aquellos en los que R2 representa C(O)NR10R11, NR12R13, alquilo C C4 opcionalmente interrumpido con O o N, opcionalmente sustituido en N con alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituid o piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimídin-5-ilo, pirazin-2-ilo, pirazol-4-ilo, oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tetrahidrofuran-2-il e imidazo[1 ,2-a]piridin-6-ilo opcionalmente sustituidos. En este grupo más preferido de compuestos adicionales, R3 puede representar alquilo inferior o cicloalquilo. También, X es preferentemente O. Estos compuestos adicionales y más preferidos tienen R4 que representa halo, alquilo inferior, alquinilo inferior, Het opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, C(O)R8, C(O)AZ, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 o NR16Y(O)R17. Los valores más preferidos para R4 son C(O)R8 (por ejemplo, acetilo), halo (e.g. yodo), SO R19 (en que R19 representa alquilo inferior) y C(O)NR10R11 (por ejemplo, en que R10 y R11 representan independientemente H y alquilo inferior y/o uno de R10 y R11 es alcoxi inferior) o NHB, en que B representa H, SO2CH3 o C(O)Het. Son todavía adicionalmente preferidos los compuestos en los que R4 representa yodo, alquilo inferior, alquinilo inferior (en que estos dos últimos grupos están sustituidos y/o terminados con C(O)OR9 (en que R9 representa H o alquinilo C?-6)), N(H)Y(O)R17, N[Y(O)R17], Het opcionalmente sustituido o NR12R13 (en que R12 y R13 conjuntamente representan alquileno C3-C5 interrumpido con O o N-S(O)2-(arilo opcionalmente sustituido)). Un inhibidor de PDEV preferido para ser usado en la presente invención de combinación tiene una IC50 para la enzima PDEV de menos de 100 nanomolar, más preferentemente menos de 50 nanomolar, más preferentemente todavía menos de 10 nanomolar. Estos valores de IC50 pueden ser determinados usando ensayos PDE5 conocidos como se describe, por ejemplo, en los documentos WO-A-01/27113, EP-A-0526004 y EP-B-0463756. Preferentemente, un inhibidor de PDEV usado de acuerdo con la invención es selectivo para la enzima PDEV (según se mide en términos de IC50). Preferentemente, tiene una selectividad por PDEV sobre PDE3 mayor que 100, más preferentemente mayor que 300. Más preferentemente, el inhibidor de PDEV tiene una selectividad tanto sobre PDE3 como sobre PDE4 de más de 100, más preferentemente más de 300. Incluso más preferentemente, tiene una selectividad sobre todas las demás enzimas PDE mayor que 10, más preferentemente mayor que 100. Las relaciones de selectividad pueden ser fácilmente determinadas por un experto en la técnica. Los valores de IC50 para las enzimas PDE3 y PDE4 pueden ser determinados usando una metodología establecida en la bibliografía, véase la publicación de S A Ballard et al, Journal of Urology, 1998, vol. 159, páginas 2164-2171. Los inhibidores de PDEV particularmente preferidos para ser usados en la presente invención de la combinación son: 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1 ,6-d¡hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (síldenafilo) o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente citrato de sildenafilo; (6R, 12aR)-2,3,6,7, 12, 12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenodioxífeni -pirazino^'.l'^.ljpiridoíS -bjindol-l ,4-díona (tadalafilo, IC-351 , Cialis®) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil- 3H-imidazo[5,1-f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo, Levitra®) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)pirid¡n-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona o o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 5-(5-acetil-2-butox¡-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-pirid¡lsulfon¡l}-4-etilpiperazina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilaminoJ-I H-pirazolo^.S-djpirimidino-S-carboniljmetanosulfonamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; 3-et¡l-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; y {3-etil-5-[(R)-3-metil-piperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-etil]- 1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-pirimidin-4-il-amina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. Una combinación preferida según la invención es la combinación de un inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina (NRI) seleccionado entre: reboxetina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente mesilato de reboxetina; y (S.S)-reboxetina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, particularmente succinato de (S,S)-reboxetina; y un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV) seleccionado entre: 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo) o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente citrato de sildenafilo; (6R,1 2aR)-2,3,6l7l12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metileno-d¡ox¡fen¡l)-piraz¡no[2',r:6,1]p¡r¡do[3,4-b]¡ndol-1 ,4-diona (tadalafilo, IC-351 , Cialís®) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-íl-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil- 3H-im¡dazo[5,1-f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperaz¡n-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona o o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 5-(5-acetil-2-butoxi-3-pirid¡nil)-3-etil-2-(1-et¡l-3-azetid¡nil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pira-zolo[4,3-d]pirimid¡n-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilp¡perazina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidino-3-carbonil]metanosulfonamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin- 2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; y {3-etil-5-[(R)-3-metil-piperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-etil]-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidín-7-il}-pir¡m¡din-4-il-amina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. Una combinación preferida según la invención es la combinación de (S,S)-reboxetina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, particularmente succinato de (S,S)-reboxetina, y un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV) seleccionado entre: 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo) o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente citrato de sildenafilo; (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-met¡l-6-(3,4-metilenodioxi-fenil)-piraz¡no[2M':6,1]pirido[3,4-b]indol-1 ,4-diona (tadalafilo, IC-351 , Cialis®) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo, Levitra®) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 5-[2-etoxi-5-(4-etilp¡perazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxiet¡l]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona o o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; 1-{6-etoxi-5-[3-etil-7,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazo-lo[4,3-d]pirimidín-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpirid¡n-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]p¡rimidino-3-carbonil]metanosulfonamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; 3-etil-5-[5-(4-et¡lpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin- 2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimid¡n-7-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; y {3-etil-5-[(R)-3-metil-piperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trífluoroetox¡)-etil]-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-pirim¡din-4-il-amina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. Una combinación preferida según la invención es la combinación de (S,S)-reboxetina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, particularmente succinato de (S,S)-reboxetina, y 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]p¡rim¡-din-7-ona (sildenafilo) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, particularlmente citrato de sildenafilo. Una combinación preferida según la invención es la combinación de (S.S)-reboxetina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, particularmente succinato de (S,S)-reboxetina, y (6R,12aR)-2,3,6,7, 12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenodioxifenil)-pirazino[2,,1,:6,1]pi-rido[3,4-b]indol-1 ,4-diona (tadalafilo, IC-351 , Cialis®) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una combinación preferida según la invención es la combinación de (S,S)-reboxetina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, parfticularmente (S.S)-reboxetina, y 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfon¡l)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una combinación preferida según la invención es la combinación de (S.S)-reboxetina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable déla misma, particularmente succinato de (S,S)-reboxetina, y 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-íl]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazo-lo[4,3-d]pirimidin-7-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. Una combinación preferida según la invención es la combinación de (S,S)-reboxetina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, particularmente succinato de (S,S)-reboxetina, y 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. Una combinación preferida según la invención es la combinación de (S,S)-reboxetina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, particularmente succinato de (S,S)-reboxetina, y 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-pírid¡lsul-fonil}-4-etilpiperazina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. Una combinación preferida según la invención es la combinación de (S.S)-reboxetina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, particularmente succinato de (S.S)-reboxetina, y N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-met¡lamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidino-3-carbonil]metanosulfonamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. Una combinación preferida según la invención es la combinación de (S,S)-reboxetina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, particularmente succinato de (S.S)-reboxetina, y 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. Una combinación preferida según la invención es la combinación de (S.S)-reboxetina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, particularmente succinato de (S,S)-reboxetina, y {3-etil-5-[(R)-3-metil-piperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trífluoroetoxi)-etil]-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-pirimidin-4-il-amina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. Un inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina (NRI) o un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo t (PDEV) seleccionado para ser usado en la combinación de la presente invención, particularmente uno délos compuestos adecuados o preferidos anteriormente citados (en lo sucesivo denominados "un compuesto para ser usado en la invención") puede ser usado en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una sal por adición de ácidos o bases. Las sales de adición de ácidos adecuados se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato, carbonato, bisulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobro- muro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftílato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato, hidrógeno-fosfato, dihídrógeno-fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Para un examen de sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, y Use by Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto para ser usado en la invención pueden ser preparadas mediante uno o más de tres métodos: (i) por medio de la reacción del compuesto con el ácido base deseado; (ii) por medio de la eliminación de un grupo protector lábil a ácidos o bases de un precursor adecuado del compuesto o por la apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama usando el ácido base deseado; o (iii) por medio de la conversión de un sal del compuesto en otra por reacción con un ácido base apropiado o por medio de una columna de ¡ntercambio iónico adecuada. La totalidad de las tres reacciones típicamente se realizan en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado. Un compuesto para ser usado en la invención puede existir en formas tanto sin solvatar como solvatadas. El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se usa cuando dicho disolvente es agua. Un compuesto para ser usado en la invención puede formar un complejo como un clatrato, un complejo de inclusión de fármacos en el que el hospedante, en contraste con los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y el hospedante presentan cantidades iónicas estequiométricas o no estequiométricas. Un compuesto para ser usado en la invención puede contener también dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, por Haleblian (Agosto de 1975). Un compuesto para ser usado en la invención puede ser usado en la forma de un profármaco. Por lo tanto, algunos derivados de un compuesto que puede tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos, cuando son administrados en o sobre el cuerpo, pueden ser convertidos en compuestos que tengan la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Se puede encontrar información adicional sobre el uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos pueden producirse, por ejemplo, remplazando funcionalidades apropiadas con ciertos restos que se conocen por los especialistas en la técnica como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Un compuesto para ser usado en la invención puede formar también metabolitos activos cuando es administrado a un paciente, principalmente por procedimientos oxidativos. La hidroxilación por enzimas hepáticas es de apreciación particular. Un compuesto para ser usado en la invención que contiene uno o más átomos de carbono asimétricos puede existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles por una barrera de baja energía, puede producirse ¡somería tautómera ("tautomería"). Ésta puede tomar la forma de tautomería de protón en compuestos que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. Se deduce que un solo compuesto puede presentar más de un tipo de isomería. Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para preparar/aislar enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado, usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC). Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo un alcohol, o en el caso de que el compuesto contenga un resto o ácido básico, una base o ácido tal como 1 -feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla de diastereoisómeros resultante se puede separar por cromatografía y/o cristalización fraccionada, y uno o ambos de los diastereoisómeros se puede convertir en el(los) correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s), por medios conocidos por un experto en la técnica. Pueden obtenerse compuestos quirales (y sus precursores quirales) en forma enriquecida enantioméricamente usando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil que consta de un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% en volumen de isopropanol, típicamente de 2 a 20% y de 0 a 5% en volumen de una alquilamina, típicamente 0,1% de dietílamlna. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida. Los conglomerados de estereoisómeros se pueden separar por técnicas convencionales conocidos por los expertos en la técnica, véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994). Un compuesto para ser usado en la puede estar isotópicamente marcado, en los que uno o más átomos se sustituyen por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de estos isótopos incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tales como 36CI, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123l y 125l, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 150, 17O y 18O, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S. Ciertos compuestos marcados con isótopos, por ejemplo los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono -14, es decir 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de que se incorporan fácilmente y de que se dispone de medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto en algunas circunstancias pueden ser preferidos. La sustitución con isótopos de emisión de positrones, tales como 11C, 18F 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de un receptor por un sustrato. Los solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO. Un compuesto para ser usado en la invención puede ser administrado como un producto cristalino o amorfo. Puede obtenerse, por ejemplo, como un bloque sólido, polvo o película por métodos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Para este propósito se puede usar secado por radiofrecuencia o microondas. Un compuesto para ser usado en la invención puede ser administrado solo, pero será administrado más probablemente como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en este documento para describir un compuesto para ser usado en la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para suministrar un compuesto para ser usado en la invención y los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Se pueden encontrar tales composiciones y métodos para su preparación, por ejemplo, en 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995). Un compuesto para ser usado en la Invención puede ser administrado por vía oral. La administración oral puede incluir la deglución, de tal forma que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o sublingual por la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, grageas (incluyendo rellenas con líquido), chicles, multi- y nano-partículas, geles, soluciones sólidas, liposomas, películas, óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones se pueden usar como cargas en cápsulas de gelatina blanda o dura, y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar por reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre.

Un compuesto para ser usado en la invención también se pueden usar en una forma de dosificación de rápida disolución, rápida disgregación tales como las descritas en Expert Opinión in Terapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001 ). Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, un compuesto para ser usado en la invención constituirá generalmente desde 1 % en peso a 80 % en peso de la forma de dosificación, más típicamente de 5 % en peso a 60 % en peso de la forma de dosificación. Además, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxlpropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinízado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá de 1% en peso a 25% en peso, preferiblemente de 5% en peso a 20% de la forma de dosificación. Generalmente se usan aglutinantes para impartir cualidades de cohesión a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpírrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos pueden contener también diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidratao secado por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato calcico dibásico dihidratado. Los comprimidos también pueden contener opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril-sulfato sódico y polisorbato 80, y agentes de deslizamiento tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de 0,2 % en peso a 5 % en peso del comprimido, y deslizantes pueden comprender de 0,2 % en peso a 1 % en peso del comprimido. Los comprimidos generalmente también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato calcico, estearato de cinc, estearil-fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril-sulfato sódico. Los lubricantes generalmente comprenden de 0,25% en peso a 10% en peso, preferiblemente de 0,5% en peso a 3% en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes para enmascarar el sabor. Los comprimidos ilustrativos contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de disgregante y de aproximadamente 0,25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o por medio de un rodillo para formar comprimidos. Como alternativa, las mezclas o porciones de mezclas de los comprimidos pueden granularse en húmedo, en seco o en estado fundido, coagularse en estado fundido o extruirse antes de formar los comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; incluso puede estar encapsulada. La formulación de comprimidos se describe en Pharmaceutical Dosaqe Forms: Tablets. Vol. 1 , por H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980). Las películas orales consumibles para uso humano veterinario típicamente son formas de dosificación en película fina hinchable en agua o soluble en agua típicamente flexibles que pueden disolverse rápidamente o que son mucoadhesivas y típicamente comprenden un compuesto para ser usado en la invención, un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente para modificar la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función. Un compuesto para ser usado en la invención puede ser soluble en agua o insoluble. Un compuesto soluble en agua típicamente comprende de 1% en peso a 80% en peso, más típicamente de 20% en peso a 50% en peso de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una mayor proporción de la composición, típicamente hasta 88% en peso de los solutos. Alternativamente, Un compuesto para ser usado en la invención puede ser usado en la forma de granulos de partículas múltiples.

El polímero formador de película puede seleccionarse entre polísacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y típicamente está presente en el intervalo de 0,01 a 99% en peso, más típicamente en el intervalo de 30 a 80% en peso. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del sabor, conservantes, agentes estimuladores de la saliva, agentes de refrigeración, codisolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes para proporcionar volumen, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes para enmascarar el sabor. Las películas son preparadas normalmente secando por evaporación películas acuosas finas de revestimiento sobre un soporte o papel de apoyo desprendible. Esto puede realizarse en una estufa o túnel de secado, típicamente una recubridora-secadora combinada o por medio de liofilización o al vacío. Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para liberación inmediata y/o para liberación modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Se describen formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención en la Patente de Estados Unidos N°. 6.106.864. En Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001 ) se encuentran detalles de otras tecnologías adecuadas de liberación tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas recubiertas. En el documento WO 00/35298 se describe el uso de un chicle para conseguir liberación controlada. Un compuesto para ser usado en la invención también se puede administrar directamente en el la corriente sanguínea, en el músculo o en un órgano interno. Esta administración parenteral incluye la administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraextemal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales típicamente son soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero para algunas aplicaciones, pueden formularse de manera más adecuada como una solución no acuosa estéril o como una forma seca para usarse junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, se puede llevar a cabo fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica. La solubilidad un compuesto usado en la preparación de soluciones parenterales se puede aumentar usando técnicas de formulación adecuadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad.

Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Por tanto, un compuesto para ser usado en la invención pueden formularse como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para administración como un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen stents recubiertos con fármaco y microesferas de poli(ácido (dl-láctico-coglicólico)) (PGLA). Un compuesto para ser usado en la invención también se pueden administrar por vía tópica en la piel o mucosa, es decir por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvo fino, apositos, espumas películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden ser incorporados mejoradores de la penetración, véase, por ejemplo, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, por Finnin y Morgan (Octubre de 1999). Otros medios de administración tópica incluyen el suministro por electroporación, iontoforesis, fonoforesís, sonoforesis e inyección con microagujas o sin agujas (por ejemplo, PowderjectTM, BiojectTM, etc.). Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Un compuesto para ser usado en la invención también se puede administrar por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como un componentes en partículas mezclado, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) de un inhalador de polvo seco o como un pulverizador de aerosol de un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosana o ciclodextrina. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión de un compuesto para ser usado en la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar, o prolongar la liberación del producto activo, un propelente(s) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico. Antes del uso en una formulación en polvo seco o en suspensión, el producto farmacéutico se microniza hasta un tamaño adecuado para el suministro por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier método de trituración adecuado, tal como molino de chorro en espiral, molino de chorro de lecho fluido, procesamiento con fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión, o secado por pulverización. Las cápsulas (hechas, po ejemplo, de gelatina o hidrxipropilmetilcelulosa), blísters y cartuchos para usar como un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo de un compuesto para ser usado en la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón, y un modificador del rendimiento tal como i-leucina, manitol o estearato magnésico.1 La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato, preferiblemente ésta última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 µg a 20 mg del compuesto para ser usado en la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 µl a 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto para ser usado en la invención, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar del propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. A las formulaciones destinadas, para administración inhalada/intranasal se les pueden añadir aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica. Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades están dispuestas normalmente para administrar una dosis medida o "impulso". La dosis diaria total se administrará en una sola dosis o, más habitualmente, como dosis divididas a lo largo del día. Un compuesto para ser usado en la invención se pueden administra por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base para supositorio tradicional, pero se pueden usar diferentes alternativas, según sea adecuado. Las formulaciones para administración rectal/vaginal puede formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Un compuesto para ser usado en la invención se pueden administrar directamente en el ojo u oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada o solución en solución salina estéril, de pH ajustado y solución salina isotónica. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo silicona), obleas, lentillas y sistemas en partículas o vesículas, tales como niosomas o liposomas. Se puede incorporar un polímero tal como un poli(ácido acrílico) reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietil-celulosa, o metil-celulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo goma gelana, junto con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Estas formulaciones también pueden suministrarse por iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/aural pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida o programada. Un compuesto para ser usado en la invención se puede combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y sus derivados adecuados o polímeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para usar en cualquiera de los modos de administración mencionados. Por ejemplo, se encuentra que los complejos de fármaco- ciclodextrina en general son útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como alternativa para dirigir la formación de complejo con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las más usadas para estos fines son alfa-, beta- y gamma ciclodextrinas, de las que pueden encontrarse ejemplos en la Solicitudes de Patentes Internacionales WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148. Los dos componentes de la presente invención de combinación (es decir, le inhibidor selectivo de la reabsorsición de noradrenalina (NRI) y el inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV)) pueden ser administrados simultánea, secuencial o separadamente con el fin de disfrutar las ventajas de la terapia de combinación proporcionadas por la presente invención. Cada componente puede ser administrado como tal, pero es más habitualmente administrado en asociación con uno o más excipientes como una de las composiciones farmacéuticas anteriormente descritas. Habitualmente, los dos componentes serán administrados a través de la misma vía (por ejemplo, la vía oral). Sin embargo, puede haber circunstancias en las que sea preferible administrar cada componente a través de una vía diferente (por ejemplo, un componente a través de la vía oral y un componente a través de la vía parenteral). Para una administración simultánea, los dos componentes forman parte preferentemente de la misma composición farmacéutica y, por lo tanto, son administrados a través de la misma vía.

La administración oral es preferida para los dos componentes de la invención. Lo más preferentemente, los dos componentes son suministrados simultáneamente a través de la vía oral, por ejemplo, en la forma de un comprimido. Los dos componentes de la presente invención de combinación pueden ser convenientemente combinados en la forma de un estuche de ensayo. Este estuche de ensayo comprende un inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina (NRI) y un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV), cada uno habitualmente en la forma de una de las composiciones farmacéuticas anteriormente descritas, y medios para retenerlos separadamente, como un recipiente, botella dividida o envase de hojas dividido. Un ejemplo de dicho estiche de ensayo es el paquete de ampollas corriente para envasar comprimidos, cápsulas y similares. El estuche de ensayo de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación por ejemplo, oral y parenteral, para administrar composiciones distintas a diferentes intervalos de dosificación, o para valorar composiciones separadas entre sí. Para ayudar al seguimiento del tratamiento, el estuche de ensayo típicamente comprende instrucciones para la administración y puede disponer de un denominado recordatorio. La determinación de una interacción sinérgíca entre uno o más componentes, el intervalo óptimo para el efecto y los intervalos de dosos absolutas de cada componente para el efecto pueden ser definitivamente medidos mediante la administración de los componentes sobre diferentes intervalos de relación p/p y dosos a los pacientes que necesitan el tratamiento. Para seres humanos, la complejidad y el coste de llevar a cabo estudios clínicos sobre pacientes hace que no sea práctico el uso de esta forma de ensayar como modelo principal para la sinergia. Sin embargo, la observación de sinergia en una especie puede ser predictiva de si existe el efecto en otras especies y modelos de animales, como se describe en la presente memoria descriptiva, la medición de un efecto sinérgico y los resultados de estos estudios pueden ser usados también para predecir la dosis efectiva y los intervalos de relaciones de concentraciones en plasma y lasa dosis absolutas y concentraciones en plasma requeridas en otras especies mediante la aplicación de métodos farmacocinéticos/farmacodinámicos. Las correlaciones establecidas entre modelos de animales y los efectos observados en seres humanos sugieren que la sinergia en animales se demuestra mejor usando mediciones de alodinia estáticas y dinámicas en roedores que han experimentado procedimientos quirúrgicos (por ejemplo, lesión de constricción crónica) o químicos (por ejemplo, estreptozocina) para inducir la alodinia. Debido a los efectos de plataforma en estos modelos, su utilidad es valorada mejor en términos de acciones sinérgicas que en pacientes con dolor neuropático se traducirían en ventajas de ahorro de dosis. Otros modelos en los que los agentes existentes usados para el tratamiento de dolor neuropático proporcionan solamente una respuesta parcial son más adecuados para precedir la capacidad potencial de las combinaciones que actúan sinérgicamente para producir una eficacia máxima aumentada a las dosis toleradas como máximo de los dos componentes. Por tanto, como un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una combinación sinérgica para una administración humana que comprende un inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina (NRI), por ejemplo, (S.S)-reboxetina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, particularmente succinato de (S,S)-reboxetina, y un inhibidor de PDEV, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en un intervalo de combinación p/p que se corresponde con los intervalos absolutos observados en un modelo de animal no humano, preferentemente un modelo de rata, primariamente usado para identificar una interacción sinérgica. Adecuadamente, el intervalo de relaciones en seres humanos corresponde a un intervalo no humano seleccionado entre 1 :50 a 50:1 parte en peso,1 :50 a 20:1 , 1 :50 a 10:1 , 1 :50 a 1 :1 , 1 :20 a 501 , 1 :20 a 20:1 , 1:20 a 10:1 , 1:20 a 1 :1 , 1 :10 to50:1 ,1 :10 a 20:1 ,1 :10 a 10:1 ,1 :10 a 1 :1 ,1 :1 a 50:1 ,1.1 a 20:1 y 1 :1 a 10:1. Cuando el NRI selectivo es (S,S)-reboxetina y el inhibidor de PDEV es sildenafilo, el intervalo humano corresponde a un intervalo de dosis sinérgica en un modelo no humano, preferentemente de rata, del orden de 20:1 a 1 :10, preferentemente 10:1 a 1 :5, más preferentemente 5:1 a 2:5. Cuando el NRI selectivo es (S.S)-reboxetina y el inhibidor de PDEV es vardenafilo, el intervalo humano corresponde a un intervalo de dosis sinérgica en un modelo no humano, preferentemente de rata, del orden de 20:1 a 1 :10, preferentemente 10:1 a 1 :5, más preferentemente 5:1 a 2:5. Cuando el NRI selectivo es (S,S)-reboxetina y el inhibidor de PDEV es tadalafilo, el intervalo humano corresponde a un intervalo de dosis sinérgica en un modelo no humano, preferentemente de rata, del orden de 20:1 a 1 :10, preferentemente 10:1 a 1:5, más preferentemente 5:1 a 2:5. Cuando en NRI selectivo es (S,S)-reboxetina y el inhibidor de PDEV inhibitor es 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dih¡dro-7H-p¡razolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (Compuesto A), el intervalo humano corresponde a un intervalo de dosis sinérgica en un modelo no humano, preferentemente de rata, del orden de 20:1 a a: 10, preferentemente 10:1 a 1 :5, más preferentemente 5:1 a 2:5 y, lo más preferentemente, 4:1 a 1 :2. En un ejemplo particular, el intervalo humano corresponde a un intervalo de dosis sinérgica en un modelo no humano, preferentemente de rata, de 3:1. En otro ejemplo particular, el intervalo humano corresponde a un intervalo de dosis sinérgica en un modelo no humano, preferentemente de rata, de 1 :1. Para seres humanos, pueden ser usados diversos modelos experimentales de dolor en hombres para demostrar que los agentes con sinergia demostrada en animales tienen también efectos en hombres compatibles con esa sinergia. Ejemplos de modelos de seres humanos que pueden encajar para estos fines incluyen el modelo de calor/capsaicina (Petersen, K.L. & Rowbotham, M.C. (1999) NeuroReport 10, 1511-1516), el modelo i.d de capsaicina (Andersen, O.L., Felsby, S., Nicolaisen, L., Bjerring, P., Jsesn, T.S. & Arendt-Nielsen, L. (1996) Pain 66, 51-62), que incluye el uso de trauma repetido de capsaicina (Witting, N., Svesson, P., Arendt-Nielsen, L. &tensen, T.S. (2000) Somatosensory Motor Res. 17, 5-12), y sumatorio de respuestas de enrollamiento (Curatolo, M. et al. (2000) Anesthesiology 93, 1517 - 1530). Con estos modelos, la valoración subjetiva de la intensidad del dolor o zonas de hiperalgesia puede ser usada como puntos finales, o pueden ser empleados más puntos finales objetivos, dependientes de tecnologías electrofisiológicas o de formación de imágenes (como formación de imágenes por resonancia magnética funcional) (Bornhovd, K., Quante, M., Glauche, V., Bromm, B., Weiller, C. & Buche), C. (2002) Brain 125, 1326-1336). Todos estos modelos requieren la evidencia de una validación objetiva antes de que se pueda concluir que proporcionan una evidencia en hombres de apoyar las acciones sinérgicas de una combinación que haya sido observado en estudios en animales. Para la presente invención en seres humanos, un se selecciona intervalo de relaciones de inhibidores NRI:PDEV entre 1 :50 y 50:1 partes en peso; 1 :50 a 20:1 , 1 :50 a 10:1 , 1:50 a 1 :1 , 1 :20 a 501 , 1 :20 a 201 , 1 :20 a 10:1 , 1 :20 a 1 :1 , 1 :10 a 50:1 , 1 :10 a 20:1 , 1 :10 a 10:1 , 1 :10 a 1 :1 , 1 :1 a 50:1 , 1.1 a 20:1 y 1 :1 a 10:1, más adecuadamente 1 :10 a 20:1 , preferentemente 1 :1 a 10:1. Las dosis óptimas de cada componente para una sinergia pueden ser determinadas según procedimientos publicados en modelos de animales. Sin embargo, en hombres (incluso en modelos experimentales de dolor) el coste puede ser muy elevado para estudios para determinar la relación completa de exposición-respuesta a todas las dosis terapéuticamente relevantes de cada componente de una combinación. Puede ser necesario, al menos inicialmente, estimar si pueden ser observados efectos que sean congruentes con la sinergia a dosis que hayan sido extrapoladas desde las que proporcionan una sinergia óptima en anímales. En el establecimiento de escalas de las dosis de animales a hombres, es necesario considerar factores como peso corporal/área superficial de peso corporal relativos, absorción relativa, distribución, metabolismo y excreción de cada componente y unión de proteínas de plasma ralativa y, por estos motivos, la relación de dosis óptima para hombres (y también para pacientes) es poco probable que sea la misma que la relación de dosis que se ha mostrado óptima en animales. Sin embargo, la relación entre las dos puede ser comprendida y calculada por un experto en la técnica de farmacocinéticas en animales y seres humanos. Son importantes en el establecimiento del puente entre los efectos en animales y en seres humanos las concentraciones en plasma obtenidas para cada componente usado en los estudios en animales, ya que estos están relacionados con la concentración den plasma de cada componente que se esperaría que proporcionara una eficacia en seres humanos. El establecimiento de modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos (incluidos los métodos como ¡sobologramas, índice de interacción y establecimiento de modelo superficial de respuesta) y la simulaciones pueden ayudar a predecir las relaciones sinérgicas de dosis en hombres, particularmente cuando cualquiera o los dos de estos componentes ya hayan sido estudiados en hombres. Por tanto, según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una combinación sinérgica para una administración a seres humanos que comprende un inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina (NRI), por ejemplo, (S.S)-reboxetina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, particularmente succinato de (S,S)-reboxetina, y un inhibidor de PDEV, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en que el intervalo de dosis de cada componente se corresponde con los intervalos sinérgicos absolutos observados en un modelo de animal no humano, preferentemente el modelo de rata, primariamente usado para identificar una interacción sinérgica. Adecuadamente, el intervalo de dosis de inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina en un ser humano corresponde a un intervalo de dosis de 0,5-50 mg/kg, más adecuadamente 1-30 mg/kg en la rata y el correspondiente intervalo de dosis para un inhibidor de PDEV es 0,1-10 mg/kg, más adecuadamente 1-10 mg/kg. Para (S,S)-reboxetina y sildenafilo, el intervalo de dosis en el ser humano corresponde adecuadamente a un intervalo sinérgico de 1-30 mg/kg de (S,S)-reboxetina y 0,5-10 mg/kg de sildenafilo en la rata. Para (S,S)-reboxetina y vardenafilo, el intervalo de dosis en el ser humano corresponde adecuadamente a un intervalo sinérgico de 1-30 mg/kg de (S,S)-reboxetína y 0,5-10 mg/kg de vardenafilo en la rata. Para (S,S)-reboxetina y tadalafilo, el ¡ntervalo de dosis en el ser humano corresponde adecuadamente a un intervalo sinérgico de 1-30 mg/kg de (S,S)-reboxetina y 0,5-10 mg/kg de tadalafilo en la rata. Para (S,S)-reboxetina y 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihídro-7H-pirazolo[4,3-d]piri-mídin-7-ona (Compuesto A), el intervalo de dosis en el ser humano corresponde adecuadamen te a un intevalo sínérgico de 1-30 mg/kg de (S,S)-reboxetina y 0.5-1 Omg/kg de Compuesto A en la rata. Para una administración a pacientes humanos, la dosis diara total óptima del inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina (NRI) y el inhibidor de fosfodiesterasa de tipo t (PDEV) administradas según la presente invención variarán considerablemente según los compuestos particulares escogidos. Estas dosis óptimas son fácilmente determinadas por el experto en la técnica de acuerdo con la práctica farmacéutica normal. Adecuadamente, la dosis de inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina (NRI) para ser usada en un ser humano es un intervalo seleccionado de 0.05-1000 mg, 0.1-500 mg, 0.2-100 mg, 0.5-50 mg, 1-25 mg, 1 a 4 veces al día, adecuadamente una vez o dos veces al día, y la dosis de un inhibidor de PDEV está en un intervalo seleccionado de 1-200 mg, 1-100 mg, 1-50 mg, 1-25 mg, 10-100 mg, 10-50 mg o 10-25 mg, adecuadamente 10-100 mg, una vez, dos veces o tres veces al día, adecuadamente una vez al día. Como un ejemplo, en el caso en que el inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina sea (S,S)-reboxetina, la dosis diaria total está noñrmalmente en el intervalo de 0,1 mg a 10 mg dependiendo, naturalmente, del modo de administración. Preferentemente, la dosis diaria de (S,S)-reboxetinaa estará en el intervalo de 0,1 mg a 8 mg, lo más preferentemente en el intervalo de 0,5 mg a 6 mg. Como un ejemplo adicional, en el el inhibidor de PDEV escogido sea sildenafilo, normalmente es administrada una dosis de 10 a 100 mg (por ejemplo, 25, 50 ó 100 mg) una vez, dos veces o tres veces al día, preferentemente una vez al día. Como un ejemplo adicional, en el caso en que el inhibidor de PDEV escogido sea vardenafilo, normalmente se administra una dosis de 1 a 50 mg (por ejemplo, 2,5, 5, 10 ó 20 mg) una vez o dos veces al día, preferentemente una vez al día. Como un ejemplo adicional, en el el inhibidor de PDEV escogido sea tadalafilo, normalmente es administrada una dosis de 1 a 50 mg (por ejemplo, 5, 10 ó 20 mg) una vez, dos veces o tres veces al día, preferentemente una vez al día. La dosis diaria total de cualquier componente puede administrarse en una sola dosis o en dosis divididas y, la discreción del médico, puede estar fuera de los intervalos típicos anteriormente descritos. Estos intervalos típicos se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente dosis de sujetos cuyos pesos estén fuera de este intervalo, tales como niños y personas de edad avanzada. Preferentemente, los dos componentes de la presente combinación serán administrados una vez o dos veces al día. Para evitar dudas, las referencias en esta memoria al "tratamiento" incluyen las referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. La combinación de la presente invención incluye un inhibidor selectivo de reabsorción de noradrenalina (NRI) y un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV). La actividad de PDEV de los compuestos usados en la combinación de la presente invención puede ser determinada mediante los siguientes métodos de ensayo. Las actividades inhibidoras de PDE in vitro frente a fosfodiesterasas de 3',5'-monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) y 3', 5'-monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) fueron determinadas mediante la medición de sus valores de IC50 (la concentración de compuesto requerida para una inhibición de 50% de la actividad enzimática). Las enzimas DPE requeridas fueron asiladas a partir de una diversidad de fuentes, que incluyen cuerpo cavernoso humano, plaquetas humanas y de conejo, ventrículo cardíaco humano, músculo del esqueleto humano y retina bovina, esencialmente mediante el método de W.J. tompson y M.M. Appleman (Biochem., 1971 , 10, 311 ). En particular, el PDE específico para cGMP (PDE5) y el cAMP PDE que inhibe cGMP (PDE3) fueron obtenidos a partir te tejido de cuerpo cavernoso humano, plaquetas humanas o plaquetas de conejo. El PDE estimulado por cGMP (PDE2) fue obtenido a partir de cuerpo cavernoso humano. el PDE dependiente de calcio/calmodulina (Ca/CAM) (PDE1) a partir de ventrículo cardíaco humano; el PDE específico para cAMP (PDE4) a partir de músculo de esqueleto humano; y el PDE fotorreceptor (PDE6) a partir de retina bovina. Las fosfodíesterasas 7-11 fueron generadas a partir de clones recombinantes humanos de longitud completa transfectados en células SF9. Los ensayos fueron realizados usando una modificación del método "discontinuo" de W.J. tompson et al. (Biochem., 1979, 18, 5228) o usando un ensayo de proximidad por centelleo para la detección directa de AMP/GMP usando una modificación del protocolo descrito por Amersham pie bajo el código de producto TRKQ7090/7100. En resumen, el efectos de inhibidores de PDE fue investigado valorando una cantidad fija de enzima en presencia de concentraciones variables de inhibidor y baja de sustrato (cGMP o cAMP en una relación 3:1 sin marcar a marcada con [H3] a una conc. -1/3 Km) tal como IC50= Ki. El volumen final del ensayo se llevó hasta 100 µl con tampón del ensayo [TRis-CHI 20 mM, pH 7,4, MgCI2 5 mM, 1 mg/ml de albúmina de suero bovino]. Las reacciones fueron iniciadas con enzimas, incubadas durante 30-60 mintuos a 30°C para proporcionar <30% de inversión de sustrato y se terminaron con 50 µl de silicato de granulos SPA de silicato de itrio (que contenían una concentración 3 mM del respectivo nucleótido cíclico sin marcar para los PDE 9 y 11 ). Las placas fueron nuevamente selladas y agitadas durante 2 minutos, después de lo cual se dejó que sedimentaran los granulos durante 30 minutos en la oscuridad y seguidamente se contaron en un lector de placas TopCount (Packard, Meriden, CT). Las unidades de radioactividad fueron convertidas en % de actividad de un testigo sin inhibir (100%), fueron representadas gráficamente frente a la concentración de inhibidor y valores de IC50 de inhibidor obtenidas usando la extensión de Microsoft Excel de "Curva de ajuste".

Actividad funcional Esta fue valorada in vitro determinando la capacidad de un compuesto de la invención para aumentar la relajación inducida por nitroprusida de sodio de tiras de tejido de cuerpo cavernoso de conejo rpe-contraído, como se describe por S.A. Ballard et al. (Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (suppl.), abstract 153P). Actividad in vivo Los compuestos fueron seleccionados en perros anestesiados para determinar su capacidad, después de una administración i.v., para aumentar las elevaciones de presión en los cuerpos cavernosos del pene inducidos por inyección intracavemosa de nitroprusida de sodio, usando un método basado en el descrito por Trigo-Rocha et al. (Neurourol. y Urodyn., 1994, 13, 71). La combinación de la presente invención exhibe sinergia en modelos de dolor en animales, como se describe en los siguientes párrafos. MÉTODOS Animales Ratas machos Sprague Dawley (175-200 g en el momento de la cirugía), obtenida de los laboratorios Charles Ríver, Márgate, Reino Unido, fueron albergadas en grupos de 3-6. Todos los animales fueron mantenidos bajo un ciclo de luz-oscuridad de 12 h (luces a las 07 h 00 min) con alimentación y agua ad libitum. Todos los animales se mantuvieron con un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad (iluminación a 07 h 00 min) con alimento y agua ad libitum. Todos los experimentos se realizan por un observador que desconocía los tratamientos con fármaco. Modelo de lesión de constricción crónica (CCI) Los animales fueron colocados en una cámara anestésica y anestesiados con una mezcla al 2% de isofluorano-O2. Se afeita el muslo trasero derecho y se frota con yodo al 1%. Los animales después se transfirieron a una atmósfera homeotérmica durante todo el procedimiento y la anestesia se mantuvo durante la operación quirúrgica a través de un cono nasal. La piel se cortó a lo largo de la línea del fémur. El nervio ciático común se expuso en la mitad del muslo por disección roma a través del bíceps femoris. Se liberaron aproximadamente 7 mm de nervio proximal a la bifurcación ciática, insertando fórceps debajo del nervio y el nervio se levantó suavemente del muslo. Los fórceps se abrieron suavemente y se cerraron varias veces para ayudar a limpiar la fascia del nervio. Se realizó una sutura debajo del nervio usando fórceps y se ató con un nudo sencillo hasta que se sintió una ligera resistencia y después con un nudo doble. El procedimiento se repitió hasta que se ataron 4 ligaduras (seda 4-0) alrededor del nervio separadas por una distancia de aproximadamente 1 mm. La incisión se cerró en capas y la herida se trató con antibióticos tópicos. Valoración del umbral de tipo doloroso Los animales se habituaron a jaulas de ensayo antes de la evaluación de la alodinia. La alodinia estática se evaluó por medio de la aplicación de pelos de von Frey (Stoelting, Wood Dale, Illinois, USA.) en orden ascendente de fuerza (0,7, 1.2, 1 ,4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 y 26 gramos) en la superficie plantar de las patas traseras. Cada pelo von Frey se aplicó en la pata durante un máximo de 6 segundos, o hasta que se produjo una respuesta de retirada. Una vez establecida la respuesta de retirada a un pelo van Frey, se volvió a ensayar la pata, empezando con el filamento inferior al que produjo una retirada y posteriormente con los demás filamentos en secuencia de fuerza descendente hasta que no se produjo ninguna retirada. La mayor fuerza de 26 g levantó la pata además de inducir una respuesta, representando de esta manera el punto límite. En cada animal se ensayaron las dos patas traseras de esta manera. La menor cantidad de fuerza requerida para inducir la respuesta se registró como umbral de retirada de la pata (PWT) en gramos. Se considera que estaba presente alodinia estática si los animales respondían a un estímulo de 4 g o menor de 4 g que es inocuo en ratas normales. Compuestos Se disolvió succinato de (S.S)-reboxetina en agua filtrada con Millipora y se administró por vía intraperitoneal (IP) a 1 , 3, 10 y 30 mg/kg de la base libre. Esto corresponde a 1 ,38, 4,13, 13,8 y 41 ,3 mg/kg de succinato de (S.S)-reboxetina. El inhibidor de PDEV, 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-llsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pírazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (en lo sucesivo denominado Compuesto A) fue disuelto en polietilenglicol 400 y administrado por vía subcutánea (SC) a 3, 10 y 30 mg/kg. Análisis de los datos La alodinia estadística se representó gráficamente como la mediana [LQ;UQ] en una escala logarítmica y los datos fueron analizados mediante un ensayo de Kruskall-Wallis en cuanto a resultados no paramétricos, seguido de ensayo de Mann-Whitney frente a un vehículo para cada valor del tiempo, usando una programación Prism Software versión 3 (GrafPadTM, San Diego, USA) . RESULTADOS El efecto farmacológico de dosis combinadas de (S,S)-reboxetina y Compuesto A se comparó con la actividad per se de los compuestos aisladamente en el modelo de rata CCI de dolor neuropático con el fin de establecer un efecto sinérgico de los dos medicamentos. Normalmente, las ratas no sometidas a fármacos, cuando fueron ensayadas en cuanto a alodinia estática con filamentos de von Frey, muestran un umbral de dolor respecto a estímulos mecánicos entre 8 y 15 g. Después de la CCI de ratas ciáticas desarrollan un dolor crónico, que se refleja en una disminución significativa del umbral de retirada de las patas (PWT) hasta 2 g [0;0]. Cuando fueron tratadas con vehículo, las ratas con CCI no mostraron cambios en el umbral de dolor, pero mantuvieron un valor congruente a lo largo del experimento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La Fig. 1 muestra los efectos de S,S-reboxetina (1-3-10-30 mg/kg, IP), Compuesto A (3-10-30 mg/kg, SC y la combinación de relaciones 1 :1 y 3:1 (3 ó 10 mg/kg, IP, (S.S)-reboxetina y 3 mg/kg, SC, Compueto A) de los dos compuestos en alodinia estática en el modelo de rata CCI. Los datos son los efectos picos (1 h después de la administración) para cada compuesto y la dosis están expresadas como valor mediano [LQ; UQ] de 6 ratas por grupo. La línea de puntos muestra la línea aditiva prevista como se describió previamente por Tallarida, "Drug synergism: Its detection y applícation"; Pharm., 298, 865 -872(2001). En este caso específico, corresponden a la finura de respuesta de dosis de Compuesto A. A continuación de una única administración tanto de (S,S)-reboxetina como de Compuesto A se produjo un efecto anti-alodínico dependiente de la dosis en el modelo preclínico del dolor crónico. En particular, la dosis más elevada de ambos compuestos (30 mg/kg) produjo una inversión (6 g[1 ;0] y 5 g[0;1] para (S.S)-reboxetina y PDEV, respectivamente) en comparación con el grupo tratado con vehículo. El efecto de una combinación de (S.)-reboxetina e inhibidor de PDEV fue explorado a las relaciones 1:1 y 3:1 usando 3 ó 10 mg/kg de (S,)-reboxetina y 3 mg/kg de Compuesto A. Como se muestra en la Fig. 1 , ambas combinaciones de los dos compuestos produjeron un efecto anti-alodínico que dio lugar a un efecto superior al observado con cualquier compuesto cuando fue usado solo el el efecto aditivo previsible (indicado por la línea de puntos).

Esto sugiere una interacción sinérgica en la farmacología de los dos compuestos. Algunas ventajas adicionales de la combinación proporcionada por la presente invención pueden ser apreciadas usando los modelos de dolor descritos a continuación. Neuropatía inducida por estreptozocina Se administra a los animales estreptozocina (50 mg/kg i.p.) para inducir diabetes. Dos semanas más tardes los animales son valorados en cuanto a la aparición de síntomas de dolor y todos los experimentos se lelvan a cabo después de este momento. Qsteoartritis inducida por MÍA Los animales son colocados en una cámara anestésica y anestesiados con una mezcla al 2% de isofluorano/oxígeno. Una inyección única de yodoacetato de monosodio (2 mg/25 µl) es administrada por vía intraarticular a través del ligamento de la rótula. Se mantiene la anestesia a través de un cono en la nariz para la longitud de la inyección. Hiperalqesia térmica inducida por carraqenano La hiperalgesia térmica se evalúa usando el ensayo plantar de la rata (Ugo Basile, Italia) siguiendo un método modificado de Hargreaves et al., 1988. Las ratas se habitúan a un aparato que consiste en tres cajas perspex individuales sobre una mesa de vidrio elevada. Se sitúa una fuente de calor radiante móvil debajo de la mesa y enfoca a la pata trasera y se registran las latencias de retirada de la pata. Hay un punto límite automático de 22,5 segundos para impedir lesiones en los tejidos. Se toman las latencias de retirada de la pata dos a tres veces para las dos patas traseras de cada animal, representando las líneas de base para las patas traseras izquierda y derecha. El aparato es calibrado para proporcionar una latencia de retirada de las patas de aproximadamente 10 segundos. En estos modelos de dolor, se usan los puntos finales adicionales descritos a continuación. Alodinia dinámica La alodinia dinámica se valúa golpeando suavemente la superficie plantar de la pata trasera con un trozo de algodón. Se tiene cuidado de realizar este procedimiento en ratas completamente habituadas que no son activas, para evitar el registro de la actividad motora general. Se toman al menos tres medidas en cada punto de tiempo, representando la media de ellas la latencia de retirada de la pata. Si no se presenta ninguna reacción en 15 segundos, el procedimiento se termina y a los animales se les asigna este tiempo de retirada. De esta manera, 15 segundos representa eficazmente ausencia de retirada. Una respuesta de retirada a menudo va acompañada de un estremecimiento o lamedura de la pata repetidos. Se considera que está presente alodinia dinámica si los animales responden al estímulo del algodón en los ocho segundos posteriores al inicio de los golpes. Las respuestas a las dosis se realizan primero para cada componente de la combinación solo. Seguidamente se examina una combinación a continuación de un diseño de relaciones fijado. Se realiza una respuesta a la dosis para cada relación de dosis fijada de la combinación. En cada día del ensayo, se determinan los umbrales de retiradas de las patas de línea de base para pelos de von Frey y latencías de retiradas de las patas para estímulos de bolas de algodón antes del tratamiento con fármacos. Después de la administración de fármacos, se vuelven a examinar los umbrales de retiradas de las patas y las latencias de retiradas de las patas durante hasta 5 horas. Los datos son expresados en el valor del tiempo de dos horas para datos tanto estáticos como dinámidos ya que este valor del tiempo representa el efecto anti-alodínico pico. Soporte de peso Los animales son examinados en cuanto a hipersensíbilidad en en ensayo de soporte de peso, usando un dispositivo de ensayo de incapacitación (Linton Instruments, Diss, Norfolk, Reino Unido). Las ratas fueron colocadas con sus patas delanteras hacia arriba en una pendiente de perspex y la distribución del peso en las extremidades posteriores se midió por medio de transductores de fuerza bajo cada una de las patas traseras. Cada animal se pone en el aparato y se anota la carga de peso ejercida por las patas posteriores. La diferencia en el soporte de peso se calcula restando la pata ipsilateral (nervio dañado) de la pata contralateral (normal), y esto constituye los datos de partida. Una combinación de la presente Invención puede combinarse adicionalmente con otro compuesto farmacológicamente activo o con dos o más compuestos farmacológicamente activos distintos, particularmente en el tratamiento del dolor. Por tanto, una combinación de la presente invención, en su sentido más amplio o en cualquiera de los aspectos preferidos anterikormente presentados, puede ser administrada de forma simultánea, secuencial o separada en combinación con uno o más agentes seleccionados entre: • un analgésico opioide, p.ej., morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina; • un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID), por ejemplo, dielofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenámíco, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina o zomepiraco; • un sedante de barbiturato, p.ej., amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal o tíopental; • una benzodiacepina que tenga una acción sedante, p.ej., clordiacepóxido, cloracepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam; • un antagonista del receptor H1 que tenga una acción sedante, p.ej., difenhidramina, pirilamina, prometacina, clorfeniramina o clorciclicina; • un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona o dicloral- fenazona; • un relajante de los músculos esqueléticos, p.ej., baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol o orfrenadina; • un antagonista de receptor de repector de NMDA, por ejemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) o su metaboluto dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), cetamina, memantina, pirroloquinolina, quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinecarboxílico, budipina, EN-3231 (MorfiDex®, una formulaciónde combinación de morfina y dextrmometofano), topiramato, neramexano o perzinfotel que incluye un antagonista de NR2, por ejemplo, ifenprodilo, traxoprodilo o (-)- (R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-d¡hidro- 2(1 H)-quinol¡nona; • un alfa-adrenérgico, por ejemplo doxazosina tamsulosina clonidina, quanfacina, dexmetatomidina, modafinilo o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5- metano-sulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquirol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina; • un antidepresivo tricíclico, p.ej., desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina; • un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o valproato; • un antagonista de taquinina (NK) particularmente un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1 por ejemplo (aR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]- 8,9,10,11 -tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1 ,4]diazocino[2, 1 - g][1 ,7]naftiridin-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1 R)-1-[3,5- bis(tr¡fluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1 ,2-dihidro- 3H-1 ,2,4-tríazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2- metox-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenilpiperidina (2S.3S); • un antagonista muscarínico, por ejemplo, oxibutinina, tolterodína, propiverina, cloruro de tropsium, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratropio; • un inhibidor selectivo de COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxíb, deracoxib, etoricoxib, o lumiracoxib; • un analgésico de alquitrán mineral, en particular paracetamol; • un neuroléptico como droperidol, chlorpromazina, haloperidoi, perfnazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racioprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisuiprida, balaperidona, palindore, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion® o sarizotan; • un agonista (p.ej., resinferatoxina) o antagonista (p. ej., capsazepina) del receptor vainillolde; • un beta-adrenérgico, tal como propranolol; • un anestésico local, tal como mexiletina; • un corticoesteroíde como dexametasona; • un agonista o antagonista de receptor 5-HT, particularmente un agonista de 5-HT1B/1D comoeletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan o rizatriptan; • un antagonista de receptor de d-HT?A como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fen¡l)- 1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinemetanol (MDL-100907); • un analgésico colinérgico (nicotínico), como isoproniclina (TC-1734), (E)- N-met¡l-4-(3-piridinil)-3-buten-1'-amina (RJR-2403), (R)-5-(2- azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina; • Tramadol®; • un ligando alfa-2-delta como gabapentina, pregabalina, 3- metilgabapentina, ácido (1a,3a,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)- acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3- amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)-prolina, ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1 -aminometil- ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ilmetil)- cicloheptilj-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)- acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3- amino-5-metil-nonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico y ácido (3R,4R,5R)-3-amino- 4,5-dimetil-octanoico; • un cannabinoide; • un antagonista del receptor metabotrópico de glutamato subtipo 1 (mGluRI); • un inhibidor de la reabsorción de serotonina como sertralina, desmetilsertralina de metabolito de sertralina, fluoxetina, norfluoxetína (fluoxetina desmetil metabolito), fluvoxamina, paroxetine, citalopram, citalopram metabolito desmetílcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepína, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, ceríclamina y trazodona; • un inhibidor dual de la reabsorción de serotonina-noradrenalina, como venlafaxine, venlafaxine metabolite O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, clomipramina metabolito desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran y imipramina; • un inhibidor inducible de óxido nítrico-sintasa (¡NOS) como S-[2-[(1- iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]-4,4- dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1 -iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1 R,3S)-3- amlno-4- hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3-piridinecarbonitrilo; 2-[[(1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-4-cloroberrzonitrilo, (2S.4R)- 2-am¡no-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-t¡azolebutanol, 2-[[(1 R,3S)- 3-amino-4-h¡drox¡-1-(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluoromet¡l)-3-piridinecarbo- nitrilo, 2-[[(1 R,3S)-3- amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-cloroben- zonítrilo, N-[4-[2-(3-clorobencilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina o disulforuo de guanidinoetilo; • un inhibidor de la acetilcolino-esterasa, tal como donepezilo; • un antagonista de la prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4), tal como N-[({2-[4- (2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4- metilbencenosulfonamida o ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofe- noxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico; • un antagonista B4 de leucotrieno; como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4- hidroxi-chroman-7-il)-c¡clopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2- Carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxífenoxi]-valér¡co (ONO-4057) o DPC-1 1870, • un inhibidor de 5-lipoxigenasa, como zileuton, 6-[(3-fluoro-5-[4-metox¡- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD- 2138), o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil),1 ,4-benzoquinona (CV-6504); • un bloqueador de canales de sodio, como lidocaína; • un antagonista de 5-HT3 antagonist, como ondansetrona; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de las mismas.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES 1.- Una combinación de un inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina (NRI) y un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV).
2. 2.- Una combinación según la reivindicación 1 , en la que el inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina (NRI) es (S,S)-reboxetína o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
3. 3.- Una combinación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV) se selecciona entre: 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo) o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; (6R, 12aR)-2,3,6,7, 12, 12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenod¡oxifenil)-p¡razino[2,,1':6,1]pirido[3,4-b]¡ndol-1 ,4-d¡ona (tadalafilo, IC-351 , Cialis®) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-¡midazo[5,1-f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pir¡m¡din-7-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirim¡din-7-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-d¡hidro-2-(2-metoxíetil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridílsulfonil}-4-etilpiperazina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; N-[1 -(2-etoxietíl)-5-(N-etil-N-metilam¡no)-7-(4-metilpirid¡n-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidino-3-carbonil]metanosulfonamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridín-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; y {3-etil-5-[(R)-3-metil-piperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-etil]-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-pirimidin-4-il-amina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. 4.- Una composición farmacéutica, que comprende un inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina (NRI), un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV) y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. 5.- Una combinación de un inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina (NRI) y un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV) para ser usada como un medicamento.
6. 6.- El uso de un inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina (NRI) o un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV) en la elaboración de un medicamento para la administración simultánea, secuencial o separada de ambos agentes en el tratamiento del dolor.
7. 7.- Un método para tratar el dolor, que comprende administrar simultánea, secuencial o separadamente, a un mamífero que necesita este tratamiento, una cantidad efectiva de un inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina (NRI) y un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV).
8. 8.- Un estuche de ensayo, que comprende un inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina (NRI), un inhibidor de tipo 5 de fosfodiesterasa (PDEV) y medios para contener dichos compuestos.