MX2007002461A - Formas polimorficas y amorfas de la sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[metilamino)metil]fenil}-1, 3, 4, 5-tetrahidro-6h-azepino [5, 4, 3-cd]indol-6-ona. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevas formas polimorficas y amorfas de la sal fosfato 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}- 1, 3, 4, 5-tetrahidro-6H-azepino[5, 4, 3-cd]indol-6-ona, y a procedimientos para su preparacion; tales formas polimorficas pueden ser un componente de una composicion farmaceutica y se pueden usar para tratar una enfermedad en un mamifero mediada por la actividad de la poli(ADP-ribosa-)-polimerasa, incluyendo enfermedades tales como el cancer.

Description

FORMAS POLIMÓRFICAS Y AMORFAS DE LA SAL FOSFATO DE 8-FLUORO-2-{4- [(METILAMINO)METIL]FENIL}-1,3,4,5-TETRAHIDRO-6H-AZEPINO[5,4,3-CD]INDOL-6-ONA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/612.459 presentada el 22 de septiembre de 2004 y de la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/679.296 presentada el 9 de mayo de 2005, cuyos contenidos se incorporan aquí como referencia en su totalidad. La presente invención se refiere a nuevas formas polimórficas y amorfas de la sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, y a métodos para su preparación. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen al menos una forma polimórfica o amorfa y al uso terapéutico o profiláctico de dichas formas polimórficas y amorfas y dichas composiciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona representado por la fórmula 1 es una molécula pequeña inhibidora de la poli(ADP-ribosa)-polimerasa (PARP). El compuesto de la fórmula I y sus sales, se pueden preparar como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 6.495.541 ; Solicitud PCT No. PCT/IB2004/000915, Publicación internacional No. WO 2004/087713; y Solicitud de patente provisional de Estados Unidos No. 60/612.457, cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

Hasta la fecha, se han identificado dieciocho enzimas mediante la homología de la secuencia del DNA en la familia PARP y se han investigado las propiedades bioquímicas y enzimáticas de siete: las PARP-1 , y PARP-2 se estimulan por cortes de la cadena de DNA, la PARP-3 interactúa con la PARP-1 y el centrosoma, la PARP-4 conocida también como PARP vault (VPARP) es la PARP más abundante y se asocia con las partículas citoplásmicas vaults, las tankirasas 1 y 2 (PARP-5a y 5b) se asocian con las proteínas teloméricas y la función de la PARP-7 (TiPARP) no está clara en la actualidad pero puede estar implicada en la función de las células T y de las poli(ADP-ribosilato)-histonas (Ame JC, Splenlehauer C and de Murcia G. The PARP Superfamily. Bioassays 26 882-893 (2004)). Los estudios farmacológicos han demostrado que el compuesto de la fórmula 1 es un inhibidor de la PARP-1 (K¡ = 1 ,4 n ) y de la PARP-2 (K¡ = 0,17 nM). Basándose en semejanzas estructurales en las secuencias de aminoácidos entre las enzimas PARP, el compuesto de la fórmula 1, se fija también probablemente con alta afinidad a los otros miembros de la familia.

La reparación, mediada por enzimas, de los cortes de la cadena sencilla o doble del DNA es un mecanismo potencial de resistencia a la radioterapia o a los fármacos citotóxicos cuyo mecanismo depende del daño del DNA. La inhibición de las enzimas de reparación del DNA es por tanto una estrategia para la potenciación de estos agentes. La PARP-1 , el miembro mejor caracterizado de la familia PARP, es una enzima nuclear que tras la activación por el daño del DNA media en la transferencia de los fragmentos de ADP-ribosa desde el NAD+ (nicotinamida-adenina-dinucleótido) hasta una serie de proteínas aceptoras. Dependiendo de la extensión del daño del DNA sufrido, la activación de la PARP-1 y subsiguiente poli(ADP-ribosilación) median en la reparación del daño del DNA o provocan la muerte celular. Cuando el daño del DNA es moderado, la PARP-1 desempeña un papel importante en el proceso de reparación del DNA. A la inversa, en el caso de un daño masivo del DNA, la activación excesiva de la PARP-1 reduce los fondos de ATP (en un esfuerzo de reponer el NAD*), que finalmente lleva a la mortalidad celular por necrosis (Tentori L., Portarena I., Graziani G. Potential applications of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors. Pharmacol Res 2002, 45, 73-85). Esta activación de la PARP puede llevar también a la liberación de AIF (factor inductor de la apoptosis) desencadenando una ruta apoptótica independiente de la caspasa. (Hong SJ, Dawson TM and Dawson VL. Nuclear and mitochondrial conversations in cell death: PARP-1 and AIF. Trends in Pharmacological Sciences 25 259-264 (2004)).

Como resultado del doble papel de la PARP-1 , los inhibidores de esta enzima, tales como la ß-fluoro^^-tímetilaminoJmetillfenilJ-I .S^.d-tetrahidro-eH-azepinotS^.S-cdlindol-e-ona representada por la fórmula 1 , pueden desempeñar un papel como agentes quimiosensibilizantes (evitando la reparación del DNA, por ejemplo, después de la terapia anti-cáncer), o como tratamientos para una variedad de enfermedades y estados tóxicos que implican estrés oxidativo o inducido por óxido nítrico, y la subsiguiente hiperactivación de la PARP. Tales enfermedades incluyen trastornos neurológicos y neurodegenerativos (por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer) (Love S., Barber R., Wilcock GK. Increased poly(ADP-ribosyl)ation of nuclear proteins in Alzheimer's disease. Brain 1999; 122: 247-53; Mandir AS, Przedborski S, Jackson-Lewis V, eí al. Poly(ADP-ribose) polymerase activatiori mediates 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced parkinsonism. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999; 96: 5774-9); trastornos cardiovasculares (por ejemplo, infarto de miocardio, lesiones por isquemia-reperfusión) (Pieper AA, Walles T, Wei G, eí al., Myocardial postischemic injury is reduced by poly(ADP-ribose) polymerase-1 gene disruption. J. Mol Med 2000; 6: 271-82; Szabó G, Bahrle S, Stumpf N, eí al. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition reduces reperfusion injury after heart transplantation. Circ Res 2002; 90: 100-6; U.S. Patent 6,423,705); enfermedades inflamatorias (Szabó C, Dawson V. Role of poly(ADP-ribose) synthetase in inflammation and ischaemía-reperfusion. TIPS 1998; 19: 287-98); disfunción vascular diabética (Soriano FG, Virág L. Szabó C. Diabetic endothelial dysfunction; role of reactive oxygen and nitrogen species production and poly(ADP-ribose) polymerase activation. J. Mol. Med. 2001 ; 79: 437-48); artritis (Szabó C. Virág L. Cuzzocrea S. eí al. Protection against peroxynitrite-induced fibroblast injury and arthritis development by inhibition of poly(ADP-ribose) synthetase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998; 95: 3867-72); y nefrotoxicidad inducida por cisplatino (Racz I, Tory K, Gallyas F, eí al. BGP-15 - a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor - protects against nephrotoxicity of cisplatin without compromising its antitumor activity. Biochem Pharmacol 2002; 63: 1099-111). Además, se ha demostrado que las células tumorales deficientes en BRCA2 son intensamente sensibles a los inhibidores de PARP-1 solos (Bryant HE, Schuitz N, Thomas HD, Parker KM, Flower D, López E, Kyle S, Meuth M, Curtin NJ and Helleday T. "Specific killing of BRCA2 deficient tumors with ¡nhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase", Nature: en imprenta). Los inhibidores de PARP están implicados también en mejorar la inducción de la expresión del gen Reg en las células ß y del gen HGF y por tanto, promover la proliferación de las células pancreáticas ß de los islotes de Langerhans y reducir la apoptosis de las células (Publicación de la solicitud de patente de Estados Unidos 2004/0091453; Publicación PCT No. WO 02/00665). Además, los inhibidores de PARP se usan también en preparaciones cosméticas, especialmente en lociones para después del sol (Publicación PCT No. WO 01/82877). En la actualidad los inhibidores de PARP no están comercializados.

El cáncer continúa siendo una enfermedad con alta necesidad de tratamiento médico. La quimioterapia citotóxica continúa siendo el principal soporte de la terapia sistémica para la mayoría de los cánceres, particularmente en las últimas etapas de la enfermedad. Sin embargo, para los pacientes con enfermedad avanzada o metastásica, pocos de los agentes o regímenes de quimioterapia citotóxicos han sido eficaces para aumentar la supervivencia global. Además, el pequeño intervalo terapéutico asociado con los agentes citotóxicos da como resultado una importante toxicidad conjuntamente con una eficacia por debajo de la óptima. Por tanto, un quimiosensibilizador que mejore la eficacia de los fármacos citotóxicos a dosis bien toleradas podría satisfacer una necesidad crítica de los pacientes de cáncer. Las solicitudes de patentes provisionales de Estados Unidos números 60/12.458 y 60/683.006, tituladas "Therapeutic Combinations Comprising Poly(ADP-ribose) Polymerases Inhibitor", cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia en su totalidad, describen combinaciones farmacéuticas de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona.

Para preparar las composiciones farmacéuticas que contienen 8-fluoro-2-{4-[(metilam¡no)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona para administración a los mamíferos, es necesario producir este compuesto en una forma que tenga propiedades físicas utilizables para una formulación segura. Por consiguiente, existe la necesidad en la técnica de proporcionar formas mejoradas de la 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H- azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona que tengan mejores propiedades, tales como mejor solubilidad o biodisponibilidad y estabilidad al calor, humedad y la luz.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona seis formas polimórficas y una forma amorfa de la sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-ona.

En una modalidad, la invención proporciona una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilam¡no)met¡l]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azep¡no[5,4,3-cd]¡ndol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma I.

En otra modalidad, la invención proporciona una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4- [(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma II.

En otra modalidad, la invención proporciona una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(met¡lamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma lll.

En otra modalidad, la invención proporciona una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma IV.

En otra modalidad, la invención proporciona una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma V.

En otra modalidad, la invención proporciona una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilam¡no)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma VI.

En otra modalidad, la invención proporciona una sal fosfato de 8-fluoro-2-{4- [(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es una forma amorfa sustancialmente pura.

En otra modalidad, la invención proporciona una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma I, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (2T) de 10,9, 19,3, 22,9 y 25,0.

En otra modalidad, la invención proporciona una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma II, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (2T) de 11 ,2, 14,0, 20,1 y 23,1.

En otra modalidad, la invención proporciona una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4- [(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma lll, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (2T) de 10,7, 11 ,0, 19,4 y 25,1.

En otra modalidad, la invención proporciona una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilaminoJmetillfenilJ-I .S^.S-tetrahidro-ßH-azepinotd^.S-cdlindol-e-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma IV, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (2T) de 8,2, 16,5, 23,0 y 24,8.

En otra modalidad, la invención proporciona una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fen¡l}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma V, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (2T) de 10,8, 14,8, 21,6 y 25,8.

En otra modalidad, la invención proporciona una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma VI, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (2T) de 14,8, 20,0, 22,3 y 23,5.

En otra modalidad, la invención proporciona una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4- [(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma I, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (2T) que son esencialmente los mismos que se muestran en la Figura 1.

En otra modalidad, la invención proporciona una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4- [(metilaminoJmetiljfenilJ-I .SAS-tetrahidro-eH-azepinoldAS-cdJindol-e-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma II, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (2T) que son esencialmente los mismos que se muestran en la Figura 4.

En otra modalidad, la invención proporciona una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4- [(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma lll, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (2T) que son esencialmente los mismos que se muestran en la Figura 7.

En otra modalidad, la invención proporciona una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4- [(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma IV, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (2T) que son esencialmente los mismos que se muestran en la Figura 10.

En otra modalidad, la invención proporciona una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4- [(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma V, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (2T) que son esencialmente los mismos que se muestran en la Figura 13.

En otra modalidad, la invención proporciona una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4- [(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma VI, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (2T) que son esencialmente los mismos que se muestran en la Figura 18.

En otra modalidad, la invención proporciona una forma amorfa de la sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la forma amorfa tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta un pico ancho en los ángulos de difracción (2T) que van de 4 a 40° sin ninguno de los picos agudos característicos de una forma cristalina. Más particularmente, la forma amorfa se caracteriza por tener un patrón de difracción de rayos X en polvo que es esencialmente el mismo que se presenta en la Figura 21. Incluso más particularmente, la forma amorfa se caracteriza por un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento (cm"1) que son esencialmente los mismos que se presentan en la Figura 23.

En otra modalidad, la invención proporciona una forma sólida de una sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la forma sólida comprende al menos dos de las siguientes formas: formas polimórficas I, II, lll, IV, V, VI, y una forma amorfa.

En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma I.

En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma II.

En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma lll.

En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)met¡l]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azep¡no-[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma IV.

En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmehte puro de la Forma V.

En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma VI.

En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(met¡lam¡no)metil]fen¡l}-1,3A5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es una forma amorfa sustancialmente pura.

En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una forma sólida de una sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la forma sólida comprende al menos dos de las siguientes formas: formas polimórficas I, II, lll, IV, V, VI, o una forma amorfa.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad de un mamífero mediada por la actividad de la poli(ADP-ribosa)-polimerasa, comprendiendo el método administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(met¡lamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma I.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad de un mamífero mediada por la actividad de la poli(ADP-ribosa)-polimerasa, comprendiendo el método administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma II.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad de un mamífero mediada por la actividad de la poli(ADP-ribosa)-polimerasa, comprendiendo el método administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma lll.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad de un mamífero mediada por la actividad de la poli(ADP-ribosa)-polimerasa, comprendiendo el método administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma IV.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad de un mamífero mediada por la actividad de la poli(ADP-ribosa)-polimerasa, comprendiendo el método administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma V.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad de un mamífero mediada por la actividad de la poli(ADP-ribosa)-polimerasa, comprendiendo el método administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma VI.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad de un mamífero mediada por la actividad de la poli(ADP-ribosa)-polimerasa, comprendiendo el método administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}- 1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es una forma amorfa sustancialmente pura.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad de un mamífero mediada por la actividad de la poli(ADP-ribosa)-polimerasa, comprendiendo el método administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una forma sólida de una sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la forma sólida comprende al menos dos de las siguientes formas: formas polimórficas I, II, lll, IV, V, VI, y una forma amorfa.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar el cáncer en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2- {4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma I.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar el cáncer en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2- {4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]i?dol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma II.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar el cáncer en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2- {4-[(met¡lamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma lll.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar el cáncer en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2- {4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma IV.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar el cáncer en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma V.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar el cáncer en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(met¡lamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma VI.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar el cáncer en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es una forma amorfa sustancialmente pura.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar el cáncer en un mamífero, comprendiendo el método administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una forma sólida de una sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la forma sólida comprende al menos dos de las siguientes formas: formas polimórficas I, II, lll, IV, V, VI, o una forma amorfa.

En otra modalidad, la invención proporciona una forma farmacéutica que comprende 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la forma farmacéutica es un polvo liofilizado para inyección, cuya forma farmacéutica después de reconstitución con agua estéril para inyección, proporciona una concentración final de 8-fluoro-2-{4- [(metilamino)met¡l]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona como base libre de 1 ,0 a 4,5 mg/ml a un pH de 8,0 a 3,0.

En otra modalidad, la invención proporciona una forma farmacéutica que comprende 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la forma farmacéutica es un polvo liofilizado para inyección, cuya forma farmacéutica después de reconstitución con agua estéril para inyección, proporciona una concentración final de 8-fluoro-2-{4-[(met¡lamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona como base libre de 2 a 3 mg/ml a un pH de 5,0 a 6,0.

Definiciones El término "Compuesto I" se refiere a la sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona. El término "el compuesto de la fórmula 1" se refiere a la 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, base libre.

El término "agente activo" o "ingrediente activo" se refiere a una forma polimórfica de la sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona ("Compuesto I"), o a una forma sólida que comprende dos o más formas polimórficas o forma amorfa de la sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino- [5,4,3-cd]indol-6-ona (Compuesto I).

El término "temperatura ambiente" se refiere a una condición de temperatura que se encuentra típicamente en un laboratorio. Esto incluye el intervalo aproximado de temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 °C.

El término "amorfo" se refiere a una forma no cristalina de un compuesto.

El término "base acuosa" se refiere a cualquier base orgánica o inorgánica. Las bases acuosas incluyen, solamente a modo de ejemplo, bicarbonatos metálicos, tales como bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y similares.

El término "disolvente aromático" se refiere a un disolvente orgánico que tiene un resto aromático, incluyendo solamente a modo de ejemplo, benceno, tolueno, isómeros de xileno o sus mezclas, y similares.

El término "estabilidad química" se refiere a un tipo de estabilidad en el que un compuesto particular mantiene su integridad química, e incluye, pero sin limitarse a ellas, estabilidad térmica, estabilidad a la luz, y estabilidad frente a la humedad.

El término "cantidad detectable" se refiere a una cantidad o cantidad por unidad de volumen que se puede detectar usando técnicas convencionales, tales como difracción de rayos X de polvo, calorimetría diferencial de barrido, HPLC, espectroscopia de infrarrojos por transformada de Fourier (FT-IR), espectroscopia Raman, y similares.

El término "exposición a la humedad" se refiere al proceso de exponer una sustancia al vapor de agua en un humidificador, cámara humidificante, o cualquier aparato capaz de controlar la humedad relativa. El término puede describir también el proceso de exponer una sustancia a la humedad ambiental como durante el almacenaje.

El término "cáncer" incluye, pero sin limitarse a ellos, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de las glándulas suprarrenales, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de las células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (CNS), linfoma primario del CNS, tumores de lá columna vertebral, glioma del tronco encefálico, adenoma de la hipófisis, o una combinación de uno o más de los cánceres mencionados. En otra modalidad de dicho método, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o restinosis.

El término "disolvente inerte" se refiere a cualquier disolvente o componente líquido de una suspensión que no reacciona químicamente con otros componentes en una solución o suspensión. Los disolventes inertes incluyen, a modo de ejemplo solamente, disolventes apróticos tales como los disolventes aromáticos, acetato de etilo, acetona, metil-íerc-butil-éter, dioxano, tetrahidrofurano (THF), y similares. Los disolventes próticos incluyen, a modo de ejemplo solamente, metanol, etanol, isómeros de propanol, isómeros de butanol y similares.

El término "mediado por la actividad de la poli(ADP-ribosa)-polimerasa (PARP)" se refiere a procesos biológicos o moleculares que son regulados, modulados o inhibidos por la actividad de la PARP. Para ciertas aplicaciones, se prefiere la inhibición de la actividad de la PARP asociada con el cáncer. La presente invención incluye métodos para modular o inhibir la actividad de la PARP, por ejemplo en los mamíferos, mediante la administración de formas polimórficas de la sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (Compuesto I), o de una forma sólida que comprende dos o más formas polimórficas del Compuesto I. La actividad o eficacia de los polimorfos del Compuesto I, o una forma sólida que comprende dos o más formas polimórficas del Compuesto I, se puede medir como se describe, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos No. 6.495.541 y en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos No. 60/612.458, cuya descripción se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

El término "cantidad mínima" se refiere a la menor cantidad de disolvente requerida para disolver completamente una sustancia a una temperatura dada.

Como se usa aquí, el término "polimorfo" se refiere a diferentes formas cristalinas del mismo compuesto y otras formas moleculares en estado sólido incluyendo los pseudo-polimorfos, tales como los hidratos (por ejemplo, agua ligada presente en la estructura cristalina) y solvatos (por ejemplo, disolventes ligados distintos del agua) del mismo compuesto. Los diferentes polimorfos cristalinos tienen diferentes estructuras cristalinas debido a una diferente disposición de las moléculas en la red. Esto da como resultado una simetría cristalina diferente y/o parámetros unitarios celulares diferentes que influyen directamente en sus propiedades físicas tales como las características de difracción de rayos X en cristales o polvo. Un polimorfo diferente, por ejemplo, difractará en general en un conjunto de ángulos diferentes y dará diferentes valores para las intensidades. Por tanto la difracción de rayos X en polvo se puede usar para identificar los diferentes polimorfos, o una forma sólida que comprende más de un polimorfo, de una forma reproducible y fiable (S. Byrn eí al., Pharmaceutical Solids: A Strategic Approach to Regulatory Considerations, Pharmaceutical Research, Vol. 12, No. 7, p. 945-954, 1995; J. K. Haleblian and W. McCrone, Pharmaceutical Applications of Polymorfism, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 58, No. 8, p. 911-929, 1969). Las formas cristalinas polimórficas son de interés para la industria farmacéutica y especialmente para los implicados en el desarrollo de formas farmacéuticas adecuadas. Si la forma polimórfica no permanece constante durante los estudios clínicos o los estudios de estabilidad, la forma farmacéutica exacta usada o estudiada puede no ser comparable de un lote a otro. Es deseable también tener procedimientos para producir un compuesto con la forma polimórfica seleccionada en alta pureza cuando se usa el compuesto en estudios clínicos o productos comerciales ya que las impurezas presentes pueden producir efectos toxicológicos indeseados. Ciertas formas polimórficas pueden presentar mejor estabilidad termodinámica o pueden ser fabricadas más fácilmente con alta pureza en grandes cantidades, y por tanto son más adecuadas para inclusión en las formulaciones farmacéuticas. Ciertos polimorfos pueden presentar otras propiedades físicas ventajosas tales como la falta de tendencias higroscópicas, mejor solubilidad, y mejores velocidades de disolución debido a diferentes energias de la red cristalina.

El término "intensidades del pico" se refiere a las intensidades relativas de señales dentro de un patrón de difracción de rayos X. Los factores que pueden afectar las intensidades relativas en el pico son el espesor de la muestra, y la orientación preferida (esto es, las partículas cristalinas no están distribuidas aleatoriamente).

El término "posiciones del pico" como se usa aquí se refiere a las posiciones de reflexión de los rayos X como se miden y se observan en los experimentos de difracción de rayos X en polvo. Las posiciones del pico se relacionan directamente con las dimensiones de la célula unitaria. Los picos, identificados por sus respectivas posiciones del pico, se han extraído de los patrones de difracción para las diferentes formas polimórficas I, II, lll, IV, V y VI de la sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azep¡no[5,4,3-cd]indol-6-ona (Compuesto I).

El término "PEG" se refiere a poli(etilenglicol). El PEG está comercialmente disponible con diferentes intervalos de longitud de la cadena del polímero y por tanto diferentes viscosidades. El PEG 400 es soluble en alcoholes, acetona, benceno, cloroformo, ácido acético, CCI4, y agua.

El término "excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material (o materiales) que pueden ser incluidos con un particular agente farmacéutico para formar una composición farmacéutica, y pueden ser sólidos o líquidos. Ejemplos de excipientes sólidos son lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Ejemplos de excipientes líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. Similarmente, el excipiente o diluyente puede incluir un material de liberación retardada o de liberación inmediata, conocidos en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metacrilato de metilo y similares.

El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos o polimorfos descritos en esta memoria, o sus sales o solvatos fisiológica y farmacéuticamente aceptables, con otros componentes químicos, tales como vehículos y excipientes fisiológica y farmacéuticamente aceptables. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto al organismo.

El término "recristalizar" se refiere al procedimiento de disolver completamente un sólido en un primer disolvente con calentamiento si es necesario, y después inducir la precipitación, usualmente enfriando la solución, o añadiendo un segundo disolvente en el que el sólido es poco soluble.

El término "humedad relativa" se refiere a la relación de la cantidad de vapor de agua en el aire a una temperatura dada frente a la cantidad máxima de vapor de agua que se puede almacenar a dicha temperatura y presión, expresada como porcentaje.

El término "intensidad relativa" se refiere a un valor de intensidad derivado de un patrón de difracción de rayos X de una muestra. A la escala del intervalo completo de ordenadas para un patrón de difracción de rayos X se le asigna un valor de 100. Un pico que tiene una intensidad que cae entre aproximadamente 50 % hasta aproximadamente 100 % sobre esta escala de intensidad se denomina muy fuerte (vs); un pico que tiene una intensidad que cae entre aproximadamente 50 % hasta aproximadamente 25 % se denomina fuerte (s). Los picos adicionales más débiles están presentes en los patrones típicos de difracción y son también característicos de un polimorfo dado.

El término "suspensión" se refiere a una sustancia sólida suspendida en un medio liquido, típicamente agua o un disolvente orgánico.

El término "separar de" se refiere a una etapa en una síntesis en la que el agente deseado se aisla de otros agentes no deseados, incluyendo, pero sin limitarse a alguna de las siguientes etapas: filtrar, lavar con un disolvente extra o agua, secar con calor y/o bajo vacío.

El término "sustancialmente puro" con referencia a formas polimórficas particulares de la sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (Compuesto I), significa que la forma polimórfica incluye menos del 10 %, preferiblemente menos del 5 %, preferiblemente menos del 3 %, preferiblemente menos del 1 % en peso de impurezas, incluyendo otras formas polimórficas del Compuesto I. Dicha pureza se puede determinar por ejemplo, por difracción de rayos X en polvo.

Con una "cantidad eficaz" se quiere significar aquella cantidad de un agente que inhibe de forma significativa la proliferación y/o previene la des-diferenciación de una célula eucariótica, por ejemplo, una célula de un mamífero, un insecto, planta u hongo, y es eficaz para la utilidad indicada, por ejemplo, un tratamiento terapéutico específico.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a aquella cantidad del compuesto o polimorfo que se administra, que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando. En referencia al tratamiento del cáncer, una cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a aquella cantidad que tiene al menos uno de los siguientes efectos: (1 ) reducir el tamaño del tumor; (2) inhibir (esto es, retrasar hasta cierto punto, preferiblemente parar) la metástasis tumoral; (3) inhibir hasta cierto punto (esto es, retrasar hasta cierto punto, preferiblemente parar) el crecimiento tumoral; y (4) aliviar hasta cierto punto (o, preferiblemente eliminar) uno o más síntomas asociados con el cáncer. El término "valor 2 theta" o "2T" se refiere a la posición del pico basada en la puesta a punto experimental del experimento de difracción de rayos X y es una unidad común de las abscisas en los patrones de difracción. La puesta a punto experimental requiere que si una reflexión es difractada cuando el rayo incidente forma un ángulo theta (?) con un cierto plano de la red cristalina, el rayo reflejado se registra en un ángulo 2 theta (2T).

Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o abolir un trastorno hiperproliferativo y/o sus síntomas. Particularmente, con respecto al cáncer, estos términos significan simplemente que la esperanza de vida de un individuo afectado con un cáncer aumentará o que uno o más de los síntomas de la enfermedad se reducirán.

El término "bajo vacío" se refiere a las presiones típicas obtenibles con una bomba de vacío diafragmática libre de aceite o con aceite de laboratorio.

El término "patrón de difracción de rayos X en polvo" se refiere a los difractogramas observados experimentalmente o a los parámetros derivados de los mismos. Los patrones de difracción de rayos X en polvo se caracterizan por la posición del pico (abscisas) y las intensidades del pico (ordenadas). BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un diagrama de difracción de rayos X en polvo de la forma polimórfica I (hidrato A) de la sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro- 6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (Compuesto I). La Figura 2 es un espectro de absorción en el infrarrojo de la forma polimórfica I (hidrato A) del Compuesto I. La Figura 3 es el perfil de una calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma polimórfica I (hidrato A) del Compuesto I. Un perfil típico presenta un endotermo con aparición a 202 °C a una velocidad de barrido de 5 °C/minuto. La Figura 4 es un diagrama de difracción de rayos X en polvo de la forma polimórfica II (forma anhidra) del Compuesto I. La Figura 5 es un espectro de absorción en el infrarrojo de la forma polimórfica II (forma anhidra) del Compuesto I. La Figura 6 es el perfil de una calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma polimórfica II (forma anhidra) del Compuesto I. Un perfil típico presenta un endotermo con aparición a 205 °C a una velocidad de barrido de 5 °C/minuto. La Figura 7 es un diagrama de difracción de rayos X en polvo de la forma polimórfica lll (hidrato B) del Compuesto I. La Figura 8 es un espectro de absorción en el infrarrojo de la forma polimórfica lll (hidrato B) del Compuesto I. La Figura 9 es el perfil de una calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma polimórfica lll (hidrato B) del Compuesto I. Un perfil típico presenta un endotermo con aparición a 203 °C a una velocidad de barrido de 5 °C/minuto. La Figura 10 es un diagrama de difracción de rayos X en polvo de la forma polimórfica IV (solvato de MeOH) del Compuesto I. La Figura 11 es un espectro de absorción en el infrarrojo de la forma polimórfica IV (solvato de MeOH) del Compuesto I. La Figura 12 es el perfil de una calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma polimórfica IV (solvato de MeOH) del Compuesto I. Un perfil típico presenta un endotermo con aparición a 204 °C a una velocidad de barrido de 5 °C/minuto. La Figura 13 es un diagrama de difracción de rayos X en polvo de la forma polimórfica V (hidrato C) del Compuesto I. La Figura 14 es un estudio Raman de una suspensión acuosa de la forma polimórfica V (hidrato C) del Compuesto I. La Figura 15 es un perfil de solubilidad frente a pH de la forma polimórfica II (forma anhidra) del Compuesto I. La Figura 16 es un espectro de absorción en el infrarrojo de la forma polimórfica V (hidrato C) del Compuesto I. La Figura 17 es el perfil de una calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma polimórfica V (hidrato C) del Compuesto I. La Figura 18 es un diagrama de difracción de rayos X en polvo de la forma polimórfica VI del Compuesto I. La Figura 19 es un espectro de absorción en el infrarrojo de la forma polimórfica VI del Compuesto I. La Figura 20 es el perfil de una calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma polimórfica VI del Compuesto I. La Figura 21 es un diagrama de difracción de rayos X en polvo de una forma amorfa del Compuesto I. La Figura 22 es un espectro de absorción en el infrarrojo de una forma amorfa del Compuesto I. La Figura 23 es un diagrama del espectro Raman de una forma amorfa del Compuesto I. La Figura 24 es el perfil de una calorimetría diferencial de barrido (DSC) de una forma amorfa del Compuesto I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado sorprendentemente que la sal fosfato de 8-fluoro-2-{4- [(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (Compuesto I) puede existir en más de una forma cristalina polimórfica. Estas formas se pueden usar en un producto formulado para el tratamiento de una enfermedad de un mamífero mediada por la actividad de la poli(ADP-ribosa)-polimerasa (PARP), incluyendo el cáncer. Cada forma puede tener una o más ventajas sobre las otras en biodisponibilidad, estabilidad o manufacturabilidad. Se han descubierto formas cristalinas polimórficas del Compuesto I que probablemente son más adecuadas para la preparación a granel y la manipulación que otras formas polimórficas. Se proporciona también una forma amorfa del Compuesto I. Se describen en esta memoria procedimientos para producir estas formas polimórficas y forma amorfa con alta pureza. También se proporcionan procedimientos para la preparación de cada forma polimórfica y forma amorfa del Compuesto I, sustancialmente libres de otras formas polimórficas del Compuesto I. Adicionalmente, la invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto I en diferentes formas polimórficas y forma amorfa como se ha expuesto antes, y métodos para tratar uria enfermedad de un mamífero mediada por la actividad de la poli(ADP-ribosa)-polimerasa (PARP) mediante la administración de dichas formulaciones farmacéuticas.

I. Formas polimórficas de la sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (Compuesto I) La presente invención proporciona varias formas cristalinas polimórficas del Compuesto I.

Cada forma cristalina del Compuesto I se puede caracterizar por uno o más de lo siguiente: patrón de difracción de rayos X en polvo (esto es picos de difracción de rayos X a diferentes ángulos (2T)); aparición del punto de fusión (y aparición de la deshidratación para las formas hidratadas) como se ¡lustra por los endotermos del termograma de una calorimetría diferencial de barrido (DSC); patrón del diagrama del espectro de FT-IR; patrón del diagrama del espectro Raman; solubilidad acuosa; estabilidad a la luz en condiciones de luz de alta intensidad según la Conferencia Internacional de Armonización (ICH); y estabilidad física y química durante el almacenaje. Por ejemplo, las muestras de las formas polimórficas I, II, lll, IV, V y VI del Compuesto I fueron caracterizadas cada una por las posiciones e intensidades relativas de los picos en sus patrones de difracción de rayos X en polvo. Los parámetros de difracción de rayos X en polvo difieren para cada una de las formas polimórficas I, II, lll, IV, V y VI del Compuesto I. Estas formas polimórficas del Compuesto I se pueden distinguir por tanto usando la difracción de rayos X en polvo.

El patrón de difracción de rayos X en polvo para cada forma polimórfica de la invención se midió en un difractómetro de rayos X Shimadzu XRD-6000 o Bruker Discover D8 equipado con una fuente de rayos X de Cu operada a 40 kV y 30 mA o 40 kV y 40 mA, respectivamente. Para el difractómetro de rayos X Shimadzu XRD-6000, se colocaron las muestras en un soporte de muestras y después se empaquetaron y alisaron con un porta de vidrio. Durante el análisis, se hicieron rotar las muestras a 60 rpm y se analizaron desde ángulos de 4 a 40 grados (T-2T) a 5 grados por minutos con un paso de 0,04 grados o a 2 grados por minutos con un paso de 0,02 grados. Si había disponible material limitado, se colocaron las muestras sobre una placa de silicio (línea base cero) y se analizaron sin rotación. Los picos de difracción de rayos X, caracterizados por las posiciones de los picos y las asignaciones de intensidad, se extrajeron de los difractogramas de rayos X en polvo de cada una de las formas polimórficas del Compuesto I. Para el Bruker Discover D8, se pusieron las muestras sobre un porta de vidrio y se alisaron con un papel gravimétrico. Se analizaron las muestras desde ángulos de 4 a 40° (T-2T). Un experto en la técnica podrá apreciar que las posiciones de los picos (2T) presentarán alguna variabilidad entre aparatos, típicamente tanto como 0,1°. Por tanto, cuando se describen las formas polimórficas por los picos característicos de la difracción de rayos X en polvo, se deberá entender que las posiciones de los picos (2T) engloban tal variabilidad. Similarmente, cuando las formas sólidas de la presente invención se describen como teniendo un patrón de difracción de rayos X en polvo que es esencialmente el mismo que se muestra en una figura dada, el término "esencialmente el mismo" pretende englobar dicha variabilidad entre aparatos en las posiciones de los picos de difracción. Además, un experto en la técnica podrá apreciar que las intensidades relativas de los picos mostrarán la variabilidad entre aparatos así como la variabilidad debida al grado de cristalinidad, orientación preferida, superficie de la muestra preferida, y otros factores conocidos por los expertos en la técnica, y se deben tomar solamente como medidas cualitativas.

Las diferentes formas polimórficas del Compuesto I se distinguieron también usando calorimetría diferencial de barrido (DSC). La DSC mide la diferencia de absorción de energía calorífica entre una solución de muestra y un disolvente de referencia apropiado con el aumento de la temperatura. Los termogramas de DSC se caracterizan por endotermos (que indican absorción de energía) y también por exotermos (que indican liberación de energía), típicamente cuando se calienta la muestra.

Los termogramas de DSC (calorimetría diferencial de barrido) se obtuvieron usando un instrumento TA DSC Q1000 y un instrumento Mettler Toledo DCS821 a una velocidad de barrido de 5 °C/min a lo largo de un intervalo de temperatura de 25-250 °C. Para el análisis por DSC, se pesaron las muestras en recipientes de aluminio herméticos que fueron sellados y perforados con un único agujero. Dependiendo de varios factores, los endotermos presentados por los compuestos de la invención pueden variar en aproximadamente 0,01-5 °C para la fusión del cristal polimorfo por encima o por debajo de los endotermos representados en las figuras adjuntas. Los factores responsables de tal variación incluyen la velocidad de calentamiento (esto es la velocidad de barrido) a la que se realiza el análisis de DSC, el modo en que se define y determina la temperatura de comienzo de la DSC, el estándar de calibración usado, la calibración del instrumento, la humedad relativa y la pureza química de la muestra. Para cualquier muestra dada, los endotermos observados pueden diferir también de instrumento a instrumento; sin embargo, generalmente estarán dentro de los intervalos definidos en esta memoria siempre que los instrumentos se calibren de modo similar.

Los espectros de Raman se obtuvieron usando un espectrómetro de dispersión Raman de Kaiser Optical Instruments, Raman RXN1. La fuente de luz de excitación fue un diodo láser estabilizado con cavidad externa de 785 nm. El detector fue un dispositivo acoplado a la carga (CCD). La resolución fue de 4 cm"1.

Los espectros infrarrojos se registraron en un espectrofotómetro FT-IR Bruker Vector33. La muestra del fármaco se pulverizó con bromuro de potasio y se comprimió en un pelet. Se hizo un barrido del pelet de 4000 cm"1 a 300 cm"1. Los picos principales se marcaron entre 3400 cm'1 a 500 cm"1.

Las diferentes formas polimórficas del Compuesto I se pueden distinguir también por diferentes estabilidades y diferentes solubilidades.

En una modalidad, las formas polimórficas de la presente invención son sustancialmente puras, lo que significa que cada forma polimórfica del Compuesto I incluye menos del 10 %, por ejemplo menos del 4 % o por ejemplo menos del 3 % o incluso también, menos del 1 % en peso de impurezas, incluyendo las otras formas polimórficas del Compuesto I.

Las formas sólidas de la presente invención pueden comprender también más de una forma polimórfica. Un experto en la técnica reconocerá que las formas cristalinas de un compuesto dado pueden existir en formas sustancialmente puras de un único polimorfo, y pueden existir también en una forma cristalina que comprende dos o más polimorfos diferentes. Cuando una forma sólida comprende dos o más polimorfos, el patrón de difracción de rayos X tendrá picos característicos de cada uno de los polimorfos individuales de la presente invención.

Por ejemplo, una forma sólida que comprende dos polimorfos tendrá un patrón de difracción de rayos X que es una superposición de los dos patrones de difracción de rayos X que corresponden a las formas polimórficas sustancialmente puras. En una modalidad, por ejemplo, una forma sólida de la presente invención que contiene una primera y segunda forma polimórfica contiene al menos un 10 % del primer polimorfo. En otra modalidad, la forma sólida contiene al menos un 20 % del primer polimorfo. Incluso modalidades adicionales contienen al menos 30 %, al menos 40 %, o al menos 50 % del primer polimorfo. Un experto en la técnica reconocerá que son posibles muchas de tales combinaciones de varios polimorfos individuales en cantidades variables.

En la siguiente exposición, se dan los datos de difracción de rayos X y de absorción en el infrarrojo para diferentes polimorfos. Aunque los ángulos de difracción medidos se registran hasta dos cifras decimales, se debe apreciar que la exactitud de los ángulos de difracción es ± 0,1°, como se ha descrito antes.

A. Forma polimórfica IV (solvato de metanol) La forma polimórfica IV del Compuesto I se puede preparar por fosforilación del compuesto 8-fluoro-2-{4-[(metilam¡no)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]¡ndol-6-ona representado por la fórmula 1, en metanol.

La forma polimórfica IV del Compuesto I es física y químicamente estable a 40 °C bajo humedad relativa del 75 % durante al menos 3 meses.

La forma polimórfica IV del Compuesto I tiene una solubilidad acuosa de 4,5 mg/ml, a pH 5,4.

El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma IV se midió como se describe aquí, encontrándose picos en los siguientes ángulos de difracción aproximados (2T): 8,20, 13,52, 14,88, 16,48, 18,08, 19,14, 20,26, 21 ,06, 22,08, 23,00, 24,80, 25,54, 26,42, 27,14, 28,36, 29,02, 29,92, 30,58, 32,48, 33,42, 34,8, 35,32, 36,22, 36,78, 37,44, 39,08. La Figura 10 proporciona un patrón de difracción de rayos X en polvo para la Forma IV.

El espectro de absorción en el infrarrojo de la Forma IV se midió como se ha descrito aquí, encontrándose bandas en las siguientes posiciones aproximadas (cm'1): 536,57, 600,07, 634,53, 657,47, 792,30, 840,23, 859,36, 873,69, 896,83, 951 ,68, 1021 ,79, 1092,70, 1135,05, 1215,91, 1259,88, 1320,12, 1352,07, 1366,62, 1418,17, 1449,57, 1468,60, 1508,23, 1578,49, 1613,42, 2366,47, 2741 ,05, 3020,46, 3316,12. La Figura 11 proporciona un espectro de absorción en el infrarrojo de la forma polimórfica IV.

El termograma de DSC para la Forma IV, presentado en la Figura 12, indica una aparición de endotermo a 204,0 °C a una velocidad de barrido de 5 °C/minuto.

B. Forma polimórfica I (hidrato A) La forma polimórfica I del Compuesto I es un hidrato. La forma polimórfica I del Compuesto I se puede producir tratando la forma polimórfica IV (solvato de MeOH) con agua.

La forma polimórfica I del Compuesto I es químicamente estable a 40 °C bajo humedad relativa del 75 % durante al menos 3 meses, pero se convertirá en la Forma lll (hidrato B) después de una semana en estas condiciones. La Forma I es físicamente estable en condiciones ambientales durante al menos 3 meses.

La forma polimórfica I del Compuesto I tiene una solubilidad acuosa de 2,8 mg/ml, a pH 5,4.

El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma I sé midió como se describe aquí, encontrándose picos en los siguientes ángulos de difracción aproximados (2T): 10,56, 10,88, 11 ,14, 11 ,54, 13,46, 13,90, 14,30, 15,20, 16,34, 17,12, 18,02, 19,30, 20,02, 20,72, 21 ,22, 21 ,76, 22,50, 22,94, 23,70, 24,00, 24,32, 25,02, 25,54, 26,22, 26,60, 27 20, 27,76, 29,02, 29,38, 29,74, 31 ,26, 31 ,76, 32,12, 33,52, 35,78. La Figura 1 proporciona un patrón de difracción de rayos X en polvo para la Forma I.

El espectro de absorción en el infrarrojo de la Forma I se midió como se ha descrito aquí, encontrándose bandas en las siguientes posiciones aproximadas (cm*1): 520,70, 605,60, 669,72, 705,80, 785,46, 840,18, 870,55, 895,86, 958,01 , 1017,72, 1066,76, 1131 ,33, 1220,68, 1257,70, 1321 ,43, 1346,32, 1366,48, 1421 ,79, 1452,75, 1476,19, 1509,10, 1578,58, 1609,21. I La Figura 2 proporciona un espectro de absorción en el infrarrojo de la forma polimórfica I.

El termograma de DSC para la Forma I, presentado en la Figura 3, indica una aparición de endotermo a 202 °C a una velocidad de barrido de 5 °C/minuto.

C. Forma polimórfica II (forma anhidra) La forma polimórfica II del Compuesto I es una forma anhidra. La forma II se puede producir por deshidratación de la forma I.

La forma polimórfica II del Compuesto I es físicamente estable en condiciones ambientales durante al menos 3 meses. La Forma II se puede convertir en la Forma lll (hidrato B) a 40 °C bajo humedad relativa del 75 % después de una semana o a 25 °C bajo humedad relativa del 90 % durante una noche.

La forma polimórfica II del Compuesto I tiene una solubilidad acuosa de 3,0 mg/ml, a pH 5,4. El estudio de solubilidad según pH de la Forma II se realizó' a un intervalo de pH de 3,0 a 8,0. Los sistemas tampones usados en este estudio son fosfato de amonio 50 mM para pH 3,0 y 4,0, y tampón de fosfato de sodio 50 mM para pH de 5,0 a 8,0. Los resultados de solubilidad se muestran en la Tabla 1 y en la Figura 15. Se puede ver que. la solubilidad de la Forma II disminuye con el aumento del pH de 3,0 a 8,0. Puesto que la Forma II es una sal fosfato y se i usaron tampones de fosfato en el estudio de solubilidad según el pH, la solubilidad determinada en estos sistemas tampones es más baja que la solubilidad en agua debido al efecto del ¡on común.

Tabla 1. Perfil de solubilidad de la Forma II según el pH pH del tampón Solubilidad (mg/ml) 3 0^46 4 0,39 5 0,37 6 0,32 7 0,25 8 0,19 El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma II se midió como se describe aquí, encontrándose picos en los siguientes ángulos de difracción aproximados (2T): 7,02, 11 ,22, 12,12, 14,00, 14,44, 15,36, 18,12, 20,12, 20,92, 22,52, 23,12, 25,28, 26,96, 28,00, 30,02, 31,40, 32,04, 33,72, 34,62, 36,66, 37,26, 39,04. La Figura 4 proporciona un patrón de difracción de rayos X en polvo para la Forma II.

El espectro de absorción en el infrarrojo de la Forma I se midió como se ha descrito aquí, encontrándose bandas en las siguientes posiciones aproximadas (cm"1): 514,55, 552,15, 595,96, 662,04, 683,16, 784,79, 842,83, 878,85, 958,55, 1017,68, 1057,72, 1129,87, 1259,81 , 1320,16, 1342,76, 1367,10, 1455,18, 1508,93, 1578,68, 1610,29, 2345,53, 2375,37, 2756,52, 3015,19, 3277,71. La Figura 5 proporciona un espectro de absorción en el infrarrojo de la forma polimórfica II.

El termograma de DSC para la Forma II, presentado en la Figura 6, indica una aparición de endotermo a 205 °C a una velocidad de barrido de 5 °C/minuto.

D. Forma polimórfica lll (hidrato B) La forma polimórfica lll del Compuesto I es un hidrato. La forma polimórfica lll del Compuesto I se puede producir por hidratación de la Forma I o de la Forma II.

La forma polimórfica lll del Compuesto I es física y químicamente estable a 40 °C bajo humedad relativa del 75 % durante al menos 3 meses.

La forma polimórfica lll del Compuesto I tiene una solubilidad acuosa de 2,7 mg/ml, a pH 5,4.

El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma lll se midió como se describe aquí, encontrándose picos en los siguientes ángulos de difracción aproximados (2T): 10,66, 10,96, 11 ,62, 13,54, 15,28, 16,42, 19,36, 20,80, 21 ,30, 21 ,86, 22,56, 23,28, 23,78, 24,06, 24,42, 25,12, 26,30, 26,62, 27,32, 27,84, 28,32, 29,10, 29,50, 29,80, 30,24, 31 ,84, 32,20, 32,58, 35,86. La Figura 7 proporciona un patrón de difracción de rayos X en polvo para la Forma lll.

El espectro de absorción en el infrarrojo de la Forma lll se midió como se ha descrito aquí, encontrándose bandas en las siguientes posiciones aproximadas (cm'1): 521 ,02, 545,63, 599,97, 672,96, 704,78, 786,38, 811 ,92, 839,21 , 870,68, 897,67, 956,56, 1017,24, 1076,05, 1131 ,23, 1222,77, 1256,88, 1325,51 , 1346,28, 1365,33, 1421 ,86, 1451,44, 1478,91 , 1509,39, 1578,35, 1607,08, 2300,20, 2346,17, 2502,23, 2828,24, 3011,62, 3299,59, 3536,14. La Figura 8 proporciona un espectro de absorción en el infrarrojo de la forma polimórfica lll.

El termograma de DSC para la Forma lll, presentado en la Figura 9, indica una aparición de endotermo a 203 °C a una velocidad de barrido de 5 °C/minuto.

E. Forma polimórfica V (hidrato C) La forma polimórfica V del Compuesto I se formó durante los estudios de estabilidad de la Forma II cuando se almacenó a 40 °C bajo humedad relativa del 75 % durante un periodo de 6 meses. La forma polimórfica V del Compuesto I es física y químicamente estable a temperatura ambiente durante al menos 3 meses.

La forma polimórfica V del Compuesto I tiene una solubilidad acuosa de 3,0 mg/ml, a pH 5,4.

El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma V se midió como se describe aquí, encontrándose picos en los siguientes ángulos de difracción aproximados (2T): 8,64, 9,05, 10,26, 10,56, 10,84, 13,88, 14,85, 15,24, 16,24, 16,59, 17,07, 18,26, 18,56, 19,26, 19,56, 20,31 , 21 ,16, 21 ,61 , 22,38, 22,96, 23,40, 24,04, 24,34, 24,92, 25,46, 25,78, 26,22, 26,59, 27,10, 27,60, 27,88, 28,24, 29,03, 30,08, 30,44, 31 ,54, 32,08, 32,52, 36,45, 36,90, 37,14, 37,58, 37,74, 38,30, 39,00. La Figura 13 proporciona un patrón de difracción de rayos X en polvo para la Forma V.

El espectro de absorción en el infrarrojo de la Forma V se midió como se ha descrito aquí, encontrándose bandas en las siguientes posiciones aproximadas (cm"1): 955,28, 1019,70, 1045,84, 1067,25, 1092,06, 1104,99, 1133,50, 1260,13, 1320,27, 1366,85, 1418,85, 1450,75, 1470,01, 1579,05, 1613,39, 1632,61 , 2761 ,48, 3024,44, 3278,09, 3312,93. La Figura 16 proporciona un espectro de absorción en el infrarrojo de la forma polimórfica V.

El termograma de DSC para la Forma V, presentado en la Figura 17, tiene un endotermo a 199,40 °C, con dos picos de desolvatación a 57,29 °C y 110,73 °C, respectivamente.

F. Forma polimórfica VI La forma polimórfica VI del Compuesto I se puede preparar tomando una suspensión acuosa de la Forma II y calentándola a 100 °C durante una noche. Como se muestra en la Figura 14, la conversión empezó a 80 °C y se completó después de mantener toda la noche a 100 °C.

El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma VI se midió como se describe aquí, encontrándose picos en los siguientes ángulos de difracción aproximados (2T): 8,44, 8,71 , 14,78, 15,10, 15,73, 16,06, 16,24, 16,9, 17,2, 19,99, 22,32, 22,60, 22,94, 23,49, 23,84, 24,55, 25,30, 25,48, 27,74, 28,02, 27,47, 27,84, 28,10, 28,40, 34,02, 35,12, 35,54, 35,88. La Figura 18 proporciona un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma polimórfica VI.

El espectro de absorción en el infrarrojo de la Forma VI se midió como se ha descrito aquí, encontrándose bandas en las siguientes posiciones aproximadas (cm'1): 535,82, 786,11 , 841 ,00, 954,18, 1020,17, 1133,96, 1216,98, 1260,79, 1320,11 , 1367,35, 1418,66, 1450,88, 1470,60, 1508,44, 1579,24, 1613,51 , 2410,94, 2760,82, 3025,77, 3277,18. La Figura 19 proporciona un espectro de absorción en el infrarrojo de la forma polimórfica VI.

El termograma de DSC para la Forma VI, presentado en la Figura 20, tiene un endotermo a 219,68 °C, con dos picos de desolvatación a 88,42 °C y 112 °C, respectivamente.

G. Forma amorfa La forma amorfa se puede preparar por liofilización de la solución acuosa del Compuesto I.

El patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma amorfa se caracteriza por un típico pico-protuberancia ancho amorfo de 4 a 40°, sin ningún pico agudo característico de las formas cristalinas. La Figura 21 proporciona un patrón de difracción de rayos X en polvo para la forma amorfa.

El espectro de absorción en el infrarrojo de la forma amorfa, presentado en la Figura 22, se midió como se ha descrito aquí, encontrándose bandas en las siguientes posiciones aproximadas (cm'1): 433, 505, 518, 596, 609, 664, 674, 705, 746, 785, 856, 896, 937, 955, 1020, 1066, 1106, 1132, 1217, 1260, 1319, 1349, 1367, 1419, 1452, 1472, 1508, 1579, 2300, 2349, 2407, 2830, 3031, 3256.

El diagrama del espectro Raman para la forma amorfa, presentado en la Figura 23, incluye picos de desplazamiento Raman (cm"1) a aproximadamente 1068, 1323, 1350, 1371 , 1453, 1556, 1581, 1616.

El termograma de DSC para la forma amorfa, presentado en la Figura 24, es notable por la falta de picos aislados.

II. Composiciones farmacéuticas de la invención Los agentes activos (esto es, los polimorfos, o las formas sólidas que comprenden dos o más de tales polimorfos, o la forma amorfa, del Compuesto I, descritos en esta memoria) de la invención se pueden formular en composiciones farmacéuticas adecuadas para uso médico en los mamíferos. Se puede emplear cualquier vía adecuada de administración para proporcionar a un paciente una dosis eficaz de cualquiera de las formas polimórficas I, II, lll, IV, V, VI y de la forma amorfa del Compuesto I. Por ejemplo, se pueden emplear formulaciones perorales o parenterales y similares. Las formas farmacéuticas incluyen cápsulas, comprimidos, dispersiones, suspensiones y similares, por ejemplo, cápsulas y/o comprimidos con recubrimiento entérico, cápsulas y/o comprimidos que contienen pelets del Compuesto I con recubrimiento entérico. En todas las formas farmacéuticas, las formas polimórficas I, II, lll, IV, V, VI y la forma amorfa del Compuesto I se pueden mezclar con otros constituyentes adecuados. Las composiciones se pueden presentar convenientemente en formas farmacéuticas unitarias, y se pueden preparar por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del agente activo y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente cualquier otro ingrediente terapéutico, estabilizantes, o similares. Los excipientes deben ser farmacéuticamente aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser indebidamente perjudiciales para el receptor de los mismos. Las composiciones pueden incluir además diluyentes, tampones, aglutinantes, desintegrantes, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo antioxidantes), agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor, sales inorgánicas (por ejemplo, cloruro de sodio), agentes antimicrobianos (por ejemplo, cloruro de benzalconio), edulcorantes, agentes antiestáticos, tensioactivos (por ejemplo, polisorbatos tales como "TWEEN 20" y "TWEEN 80", y plurónicos tales como F68 y F88, disponibles de BASF), esteres de sorbitán, lípidos (por ejemplo, fosfolípidos, tales como lecitina y otras fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, ácidos grasos y esteres grasos, esteroides (por ejemplo, colesterol)) y agentes quelantes (por ejemplo, EDTA, cinc y otros cationes adecuados de este tipo). Otros excipientes farmacéuticos y/o aditivos adecuados para uso en las composiciones según la invención están listados en "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19th ed., Williams & Williams, (1995), y en el "Physician's Desk Reference, 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998) y en "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Third Ed. Ed. A. H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000. Los agentes activos de la invención se pueden formular en composiciones incluyendo las adecuadas para administración oral, rectal, tópica, nasal, oftálmica, o parenteral (incluyendo inyección intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, o intramuscular).

La cantidad del agente activo en la formulación variará dependiendo de una serie de factores, incluyendo la forma farmacéutica, la enfermedad a ser tratada, la población de pacientes objetivo, y otras consideraciones, y generalmente será determinada fácilmente por un experto en la técnica. Una cantidad terapéuticamente eficaz será una cantidad necesaria para modular, regular, o inhibir una enzima PARP. En la práctica, esta variará ampliamente dependiendo del particular agente activo, la gravedad de la enfermedad a ser tratada, la población de pacientes, la estabilidad de la formulación, y similares. Generalmente, las composiciones contendrán cualquier cantidad desde aproximadamente 0,001 % en peso hasta aproximadamente 99 % en peso del agente activo, preferiblemente desde aproximadamente 0,01 % en peso hasta aproximadamente 5 % en peso del agente activo, y más preferiblemente desde aproximadamente 0,01 % a 2 % en peso del agente activo, y dependerá también de las cantidades relativas de excipientes/aditivos contenidos en la composición.

Una composición farmacéutica de la invención se administra en una forma farmacéutica convencional preparada asociando una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo como ingrediente activo con uno o más excipientes apropiados según procedimientos convencionales. Estos procedimientos pueden incluir mezcla, granulación y compresión o disolución de los ingredientes según sea apropiado para la preparación deseada.

El excipiente o excipientes farmacéuticos empleados pueden ser sólidos o líquidos. Los ejemplos de excipientes sólidos incluyen azúcares (por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol), talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Los ejemplos de excipientes líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. Similarmente, el excipiente o excipientes pueden incluir materiales de liberación retardada o de liberación inmediata conocidos en la técnica, tales como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metacrilato de metilo y similares.

Se pueden emplear una variedad de formas farmacéuticas. Así, si se usa un excipiente sólido, la preparación puede ser comprimida, llenada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pelet, o en la forma de pastillas o comprimidos para chupar. La cantidad de excipiente sólido puede variar, pero generalmente será desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 1 g. Si se usa un excipiente líquido, la preparación puede estar en la forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, solución o suspensión inyectable estéril en una ampolla o vial o suspensión en líquido no acuoso.

Para obtener una forma soluble en agua estable, se puede disolver el Compuesto I en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico, tal como solución 0,3 M de ácido succínico o de ácido cítrico. Si no hay disponible una forma de sal soluble, el agente activo se puede disolver en un co-disolvente adecuado o en combinaciones de co-disolventes. Los ejemplos de co-disolventes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y similares en concentraciones que varían de 0-60 % del volumen total. La composición puede estar también en la forma de una solución del Compuesto I en un vehículo acuoso apropiado tal como agua o solución salina o solución de dextrosa isotónicas.

Se podrá apreciar que las dosis reales de los agentes activos usadas en las composiciones de esta invención variarán según la particular forma cristalina usada, la particular composición formulada, el modo y el sitio particular de administración, el paciente y la enfermedad que se está tratando. Los expertos en la técnica que usan los ensayos convencionales de determinación de la dosis, a la vista de los datos experiméntales de un agente, pueden determinar las dosis óptimas para un conjunto de condiciones dado. Para la administración oral, un ejemplo de dosis diaria generalmente empleada es desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, con tandas de tratamiento repetidos a intervalos apropiados. La administración de profármacos se dosifica típicamente a niveles de peso que son químicamente equivalentes a los niveles de peso de la forma totalmente activa. En la práctica de la invención, la vía de administración más adecuada así como la magnitud de una dosis terapéutica dependerá de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a ser tratada. La dosis, y frecuencia de dosis, puede variar también de acuerdo con la edad, peso corporal, y respuesta del paciente individual. En general, una forma farmacéutica oral adecuada puede cubrir un intervalo de dosis desde 5 mg hasta 250 mg de dosis total diaria, administrados en una dosis única o en dosis divididas equitativamente. Un intervalo de dosis preferido es desde 10 mg hasta 80 mg. En general, una forma farmacéutica parenteral adecuada puede cubrir un intervalo de dosis desde 5 mg hasta 200 mg de dosis total diaria, administrados en una dosis única o en dosis divididas equitativamente. Un intervalo de dosis preferido va desde 10 mg hasta 100 mg.

Las composiciones de la invención se pueden fabricar de las maneras generalmente conocidas para la preparación de composiciones farmacéuticas, por ejemplo, usando técnicas convencionales tales como mezcla, disolución, granulación, grageado, levigación, emulsión, encapsulación, oclusión o liofilización. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de manera convencional usando uno más excipientes fisiológicamente aceptables, que se pueden seleccionar entre los excipientes y auxiliares que facilitan el procesado de los compuestos activos hasta preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente.

Para la administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Tales vehículos hacen posible que los compuestos de la invención se formulen como comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, mezclas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente a ser tratado. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener usando un excipiente sólido en mezcla con el ingrediente activo (agente), opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos después de añadir coadyuvantes adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen: agentes de carga tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; y preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden añadir agentes de desintegración tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una de sus sales tal como alginato de sodio. Se proporcionan núcleos de grageas con recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden usar soluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, polivinilpirrolidona, gel de Carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir materias colorantes o pigmentos a los comprimidos o a los recubrimientos de las grageas para identificación o para caracterizar diferentes asociaciones de agentes activos. Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas de ajuste a presión (push-fit) hechas de gelatina así como cápsulas selladas blandas, hechas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos en mezcla con agentes de carga tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los agentes activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para tal administración. Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o comprimidos para chupar formulados de manera convencional. Para la administración por vía intranasal o por inhalación, los compuestos para uso según la presente invención se pueden dispensar convenientemente en la forma de una presentación de pulverización en aerosol a partir de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosis se puede determinar proporcionando una válvula para dispensar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador y similares se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Los agentes activos se pueden formular para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección intravenosa rápida o por perfusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases de dosis múltiples con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen las suspensiones de los agentes activos y se pueden preparar como suspensiones oleosas apropiadas para inyección. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o esteres sintéticos de ácidos grasos tales como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizantes adecuados, o agentes que aumentan la solubilidad de los agentes activos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Para la administración a los ojos, el agente activo se dispensa en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable de tal modo que el compuesto se mantiene en contacto con la superficie ocular durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre en las regiones corneal e interna del ojo, incluyendo por ejemplo, la cámara anterior, cámara posterior, cuerpo vitreo, humor acuoso, humor vitreo, córnea, iris/cuerpo ciliar, cristalino, coroides/retina y selera. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, una pomada, aceite vegetal, o un material de encapsulación. Un agente activo de la invención se puede inyectar también directamente en el humor vitreo y humor acuoso o inyectar subtenon.

Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución antes de su uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos, estéril. Los compuestos se pueden formular también en composiciones rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retención, conteniendo por ejemplo, bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos. En adición a las formulaciones descritas anteriormente, las formas polimórficas se pueden formular también como una preparación de medicamento de liberación lenta. Tales formulaciones de larga actuación se pueden administrar por implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, se pueden formular los compuestos con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.

Adicionalmente, los agentes activos se pueden dispensar usando un sistema de liberación prolongada, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contengan el agente terapéutico. Se han establecido diferentes materiales de liberación prolongada y son conocidos por los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación prolongada pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante unas semanas hasta por encima de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilización de proteínas.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender también vehículos o excipientes adecuados, en fase sólida o en fase de gel. Los ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles.

III. Métodos de uso de los polimorfos de la invención Las formas polimórficas del Compuesto I de la invención son útiles para mediar en la actividad de la poli(ADP-ribosa)-polimerasa (PARP). Más particularmente, las formas polimórficas son útiles como quimiosensibilizantes que mejoran la eficacia de la radioterapia o de los fármacos citotóxicos cuyo mecanismo depende del daño del DNA. Estos fármacos incluyen, pero sin limitarse a ellos, temozolomida (SCHERING), irinotecan (PFIZER), topotecan (GLAXO SMITHKLINE), cisplatino (BRISTOL MEYERS SQUIBB; AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE) e hidrocloruro de doxorrubicina (AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE; ADRIA; ALZA).

Las formas polimórficas del Compuesto I de la invención son útiles también para mejorar la inducción de la expresión del gen Reg en las células ß y del gen HGF y por tanto, promover la proliferación de las células pancreáticas ß de los islotes de Langerhans y reducir la apoptosis de las células. Además, las formas polimórficas del Compuesto I de la invención son útiles para preparar cosméticos, por ejemplo, lociones para después del sol.

Las cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes de la invención se pueden administrar, típicamente en la forma de una composición farmacéutica, para tratar enfermedades mediadas por la modulación o regulación de PARP. Una "cantidad eficaz" pretende significar aquella cantidad de un agente que cuando se administra a un mamífero, incluyendo un ser humano, que necesita tal tratamiento, es suficiente para efectuar el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de una o más enzimas PARP. De este modo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención es una cantidad suficiente para modular, regular, o inhibir la actividad de una o más enzimas PARP de tal modo que una enfermedad que está mediada por dicha actividad se reduce o se alivia. La cantidad eficaz de un compuesto dado variará dependiendo de factores tales como la enfermedad y su gravedad y la identidad y condición (por ejemplo, peso) del mamífero que necesita el tratamiento, pero sin embargo puede ser determinada rutinariamente por un experto en la técnica. "Tratamiento" pretende significar al menos la mitigación de una enfermedad en un mamífero, incluyendo un ser humano, que está afectado, al menos en parte, por la actividad de una o más enzimas PARP e incluye: evitar que la enfermedad aparezca en un mamífero, particularmente cuando se observa que el mamífero está predispuesto a tener la enfermedad pero que no ha sido diagnosticado todavía como que la padece; modular y/o inhibir la enfermedad; y/o aliviar la enfermedad. Los ejemplos de enfermedades incluyen el cáncer.

La actividad de las formas polimórficas del Compuesto I como moduladores de la actividad de PARP se puede medir por cualquiera de los métodos disponibles para los expertos en la técnica, incluyendo los ensayos in vivo y/o in vitro. Los ejemplos de ensayos adecuados para las medidas de la actividad incluyen los descritos en la patente de Estados Unidos No. 6.495.541 y en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos No. 60/612.458, cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

La presente invención se dirige también a métodos terapéuticos para tratar una enfermedad mediada por la actividad de PARP, por ejemplo, el cáncer y una variedad de enfermedades y estados tóxicos que implican estrés oxidativo o inducido por óxido nítrico, y la subsiguiente hiperactivación de la PARP. Tales enfermedades incluyen, pero sin limitarse a ellos, trastornos neurológicos y neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer), trastornos cardiovasculares (por ejemplo, infarto de miocardio, lesiones por isquemia-reperfusión), disfunción vascular diabética, nefrotoxicidad inducida por cisplatino. Los métodos terapéuticos de la presente invención comprenden administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las formas polimórficas, o composiciones farmacéuticas expuestas anteriormente.

La presente invención se dirige también a métodos terapéuticos de asociación para tratar una enfermedad mediada por la actividad de PARP, que comprenden administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las formas polimórficas, o composiciones farmacéuticas expuestas anteriormente, en asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de una o más sustancias seleccionadas entre los agentes antitumorales, agentes antiangiogénesis, inhibidores de la transducción de señales, y agentes antiproliferativos. Tales sustancias incluyen las descritas en las publicaciones PCT números WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 y WO 00/38786, cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

Los ejemplos de agentes antitumorales incluyen la temozolomida (SCHERING), irinotecan (PFIZER), topotecan (GLAXO SMITHKLINE), cisplatino (BRISTOL MEYERS SQUIBB; AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE) e hidrocloruro de doxorrubicina (AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE; ADRIA; ALZA).

Ejemplos adicionales de agentes antitumorales incluyen los inhibidores mitóticos, por ejemplo los derivados de los alcaloides de la vinca tales como venblastina, vinorelbina, vindescina y vincristina; colchinas, alocolchina, halicondrina, N-benzoiltrimetil-éter ácido colchicínico, dolastina 10, maistansina, rizoxina, taxanos tales como taxol (paclitaxel), docetaxel (Taxotere), glutaramato de 2'-N-3-(dimetilam¡no)propilo (derivado de taxol), tiocolchicina, tritil-cisteína, tenipósido, metotrexato, azatioprina, fluorouracilo, citosina-arabinósido, 2'2'-difluorodesoxicitidina (gemcitabina), adriamicina y mitamicina. Agentes alquilantes, por ejemplo, carboplatino, oxiplatino, iproplatino, éster etílico de N-acetil-DL-sarcosil-L-leucina (Asaley o Asalex), ácido 1 ,4-ciclohexadien-1 ,4-dicarbámico, 2,5-bis(1-azirdinil)-3,6-dioxo-dietil-éster (diazicuona), 1 ,4-bis(metanosulfoniloxi)butano (bisulfan o leucosulfan), clorozotocina, clomesona, cianomorfolinodosorrubicina, ciclodisona, dianhidroglactitol, fluorodopan, hepsulfam, mitomicina C, hicanteonemitomicina C, mitozolamida, dihidrocloruro de 1-(2-cloroetil)-4-(3-cloropropil)-piperazina, piperazindiona, pipobroman, porfiromicina, mostaza de espirohidantoína, teroxirona, tetraplatino, tiotepa, trietilenmelamina, mostaza nitrogenada de uracilo, hidrocloruro de bis(3-mesiloxipropil)amina, mitomicina, agentes nitrosoureas tales como ciclohexil-cloroetilnitrosourea, metilciclohexil-cloroetilnitrosourea, 1-(2-cloroetil)-3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-nitroso-urea, bis(2-cloroetil)nitrosourea, procarbazina, dacarbazina, compuestos relacionados con las mostazas nitrogenadas tales como mecloroetamina, ciclofosfamida, ifosamida, melfalan, clorambucilo, fosfato sódico de estramustina, y estreptozoína. Los antimetabolitos de DNA, por ejemplo, 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina, hidroxiurea, 2-[(3-hidroxi-2-pirinodinil)metilen)hidrazincarbotioamida, desoxifluorouridina, 5-hidroxi-2-formilpiridina-tiosemicarbazona, alfa-2'-desoxi-6-tioguanosina, glicinato de afidicolina, 5-azadesoxicitidina, desoxiribósido de beta-tioguanina, ciclocitidina, guanazol, inosin-glicodialdehído, macbecina II, pirazolimidazol, cladribina, pentostatina, tioguanina, mercaptopurina, bleomicina, 2-clorodesoxiadenosina, inhibidores de la timidilato-sintasa tales como raltitrexed y pemetrexed disódicos, clofarabina, floxuridina y fludarabina. Los antimetabolitos de DNA/RNA, por ejemplo, L-alanosina, 5-azacitidina, acivicina, aminopterina y sus derivados tales como ácido N-[2-cloro-5-[[(2,4-diamino-5-metil-6-quinazolinil)metil]amino]benzoil]-L-aspártico, ácido N-[4-[[(2,4-d¡amino-5-etil-6-quinazolinil)metil]amino]benzoil]-L-aspártico, ácido N-[2-cloro-4-[[(2,4-diaminopteridinil)metil]amino]benzoil]-L-aspártico, antifol soluble de Baker, dicloroalil-lawsona, brequinar, floraf, dihidro-5-azacitidina, metotrexato, sal tetrasódica del ácido N-(fosfonoacetil)-L-aspártico, pirazofurano, trimetrexato, plicamicina, actinomicina D, criptoficina, y análogos tales como criptoficina-52 o, por ejemplo, uno de los anti-metabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea No. 239362 tal como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo adriamicina y bleomicina; proteínas, por ejemplo, interferón; y anti-hormonas, por ejemplo anti-estrógenos tales como Nolvadex™ (tamoxifeno) o, por ejemplo, anti-andrógenos tales como Casodex™ (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida). Dicho tratamiento conjunto se puede realizar por medio de administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.

Los agentes anti-angiogénesis incluyen los inhibidores de la MMP-2 (matriz-metaloproteinasa 2), los inhibidores de la MMP-9 (matriz-metaloproteinasa 9), y los inhibidores de la COX-II (ciclooxigenasa II). Ejemplos de inhibidores de la COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib, y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz útiles están descritos en los documentos WO 96/33172 (publicada el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicada el 7 de marzo de 1996), Solicitud de patente europea No. 97304971 ,1 (presentada el 8 de julio de 1997), Solicitud de patente europea No. 993308617,2 (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicada el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicada el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicada el 16 de julio de 1998), Publicación de patente europea 606,046 (publicada el 13 de julio de 1994), Publicación de patente europea 931 ,788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicada el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicada el 17 de junio de 1999), Solicitud de PCT internacional No. PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), Solicitud de patente europea No. 99302232,1 (presentada el 25 de marzo de 1999), Solicitud de patente de Gran Bretaña No. 9912961 ,1 (presentada el 3 de junio de 1999), Solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), Patente de Estados Unidos 5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), Patente de Estados Unidos 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999), y Publicación de patente europea 780,386 (publicada el 25 de junio de 1997), todas las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son los que tienen poca o ninguna actividad para inhibir la MMP-1. Más preferidos, son aquellos que inhiben selectivamente la MMP-2 y/o la MMP-9 con relación a otras matriz-metaloproteinasas (esto es, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11 , MMP-12, y MMP-13).

Ejemplos de inhibidores de la MMP incluyen AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 y los siguientes compuestos: ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R.3R) 1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R.3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidrox¡-3-metil-piperidin-2 -carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propiónico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1 -hidroxicarbamoil- tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-4-carboxílico; y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.

Los ejemplos de inhibidores de la transducción de señales que pueden inhibir las respuestas del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), tales como los anticuerpos EGFR; anticuerpos EGF; y las moléculas que son inhibidoras de EGFR; los inhibidores de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular); y los inhibidores del receptor erbB2, tales como las moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor erbB2, por ejemplo HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA).

Los inhibidores de EGFR están descritos, por ejemplo, en los documentos WO 95/19970 (publicada el 27 de julio de 1995), WO 98/14451 (publicada el 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), y en la patente de Estados Unidos 5.747.498 (expedida el 5 de mayo de 1998). Los agentes que inhiben el EGFR incluyen, pero sin limitarse a ellos, los anticuerpos monoclonales C225 y anti-EGFR 22 Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), los compuestos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA), y OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) y la toxina de fusión EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts).

Los inhibidores de VEGF, por ejemplo SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc. of San Francisco, California, USA), se pueden asociar también o co-administrár con la composición. Los inhibidores de VEGF están descritos, por ejemplo, en WO 99/24440 (publicada el 20 de mayo de 1999), Solicitud de PCT internacional PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), WO 95/21613 (publicada el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicada el 2 de diciembre de 1999), Patente de Estados Unidos 5.834.504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), WO 98/50356 (publicada el 12 de noviembre de 1998), Patente dé Estados Unidos 5.883.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), Patente de Estados Unidos 5.886.020 (expedida el 23 de marzo de 1999), Patente de Estados Unidos 5.792.783 (expedida el 11 de agosto de 1998), WO 99/10349 (publicada el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicada el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicada el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicada el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicada el 8 de abril de 1999) y WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998), todas las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Otros ejemplos de algunos inhibidores específicos de VEGF son IM862 (Cytran Inc. of Kirkiand, Washington, USA); el anticuerpo monoclonal anti-VEGF bevacizumab (Genentech, Inc. of South San Francisco, California); y angiozima, una hormona sintética procedente de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California).

Los inhibidores del receptor erbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome pie), y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) y 2B-1 (Chiron), se pueden administrar en asociación con la composición. Tales inhibidores de erbB2 incluyen los descritos en WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicada el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicada el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicada el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicada el 27 de julio de 1995), Patente de Estados Unidos 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre de 1996) y la Patente de Estados Unidos 5.877.305 (expedida el 2 de marzo de 1999), cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Los inhibidores del receptor erbB2 útiles en la presente invención están descritos también en la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/117.341 presentada el 27 de enero de 1999 y en la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/117.346 presentada el 27 de enero de 1999, las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

Otros agentes antiproliferativos que se pueden usar incluyen los inhibidores de la enzima farnesil-proteína-transferasa y los inhibidores del receptor tirosina-quinasa PDGFr, incluyendo los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patentes de Estados Unidos: 09/221946 (presentada el 28 de diciembre de 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre de 1999); 09/501163 (presentada el 9 de febrero de 2000); 09/539930 (presentada el 31 de marzo de 2000); 09/202796 (presentada el 22 de mayo de 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto de 1999); y 09/383755 (presentada el 26 de agosto de 1999); y los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes provisionales de patentes de Estados Unidos: 60/168207 (presentada el 30 de noviembre de 1999); 60/170119 (presentada el 10 de diciembre de 1999); 60/177718 (presentada el 21 de enero de 2000); 60/168217 (presentada el 30 de noviembre de 1999); y 60/200834 (presentada el 1 de mayo de 2000). Cada una de las solicitudes de patentes y solicitudes provisionales de patentes mencionadas se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

Las composiciones de la invención se pueden usar también con otros agentes útiles para tratar el crecimiento celular anormal o cáncer, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, los agentes capaces de mejorar las respuestas inmunitarias antitumorales, tales como los anticuerpos CTLA4 (antígeno 4 de linfocitos citotóxicos), y otros agentes capaces de bloquear los CTLA4; y los agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de la farnesil-proteína-transferasa. Los anticuerpos específicos CTLA4 que se pueden usar en la presente invención incluyen los descritos en la solicitud provisional de Estados Unidos 60/113.647 (presentada el 23 de diciembre de 1998), que se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

Las descripciones de todas las referencias citadas se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

EJEMPLOS Los ejemplos que siguen ilustrarán además la preparación de las distintas formas polimórficas de la invención, esto es las formas polimórficas I, II, lll, IV, V, VI y la forma amorfa del Compuesto I, pero no se pretende que limiten el alcance de la invención como se define aquí o como se reivindica más adelante. A menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas se fijan en grados Celsius y todas las partes y porcentajes son en peso.

Ejemplo 1: Preparación y caracterización de la forma polimórfica IV (solvato de metanol) del Compuesto I La forma polimórfica IV del Compuesto I se preparó por el siguiente procedimiento. Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 ml con el compuesto 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona representado por la fórmula 1 (1 ,65 g, 5,10 mmol, 1,0 equiv.) y metanol (200 ml). Se agitó la mezcla hasta que se obtuvo una solución límpida (~ 10 minutos). Se añadió una solución de ácido fosfórico 0,5 M en metanol (11 ,0 ml, 5,87 mmol, 1,15 equiv., preparada disolviendo 0,7 g de ácido fosfórico al 85 % en 11 ,0 ml de metanol). Se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los sólidos obtenidos se filtraron y secaron a 45 °C para dar la forma polimórfica IV de la sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (1 ,43 g).

La Figura 10 es un difractograma de rayos X en polvo de la forma polimórfica IV del Compuesto I. La Figura 11 es un espectro de absorción en el infrarrojo de la forma polimórfica IV. La forma polimórfica IV del Compuesto I se caracterizó además por calorimetría diferencial de barrido (Figura 12).

Ejemplo 2: Preparación v caracterización de la forma polimórfica I (hidrato A) del Compuesto I La forma polimórfica I del Compuesto I se produjo por el siguiente procedimiento. Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con la forma polimórfica IV (solvato de metanol) del Compuesto I (1 ,0 g) suspendida en 10 ml de agua y se agitó durante 18-24 horas a temperatura ambiente. Los sólidos obtenidos se filtraron y secaron a 45 °C para dar la forma polimórfica I del Compuesto I (0,57 g). Se analizó el producto para determinar la ausencia de metanol por NMR.

La Figura 1 es un difractograma de rayos X en polvo de la forma polimórfica I del Compuesto I. La Figura 2 es un espectro de absorción en el infrarrojo de la forma polimórfica I. La forma polimórfica I del Compuesto I se caracterizó además por calorimetría diferencial de barrido (Figura 3).

Ejemplo 3: Preparación y caracterización de la forma polimórfica II (forma anhidra) del Compuesto I La Forma II se produjo: (a) calentando la Forma I a 60 °C durante una noche; (b) manteniendo la Forma I en vacío a temperatura ambiente durante una noche; o (c) manteniendo la Forma I a 25 °C con 0 % de humedad relativa durante 5 horas.

La Figura 4 es un difractograma de rayos X en polvo de la forma polimórfica II del Compuesto I. La Figura 5 es un espectro de absorción en el infrarrojo de la forma polimórfica II. La forma polimórfica II del Compuesto I se caracterizó además por calorimetría diferencial de barrido (Figura 6).

La Forma II se almacenó a 2-8 °C con desecante.

Ejemplo 4: Preparación y caracterización de la forma polimórfica lll (hidrato B) del Compuesto I La forma polimórfica lll del Compuesto I se preparó: (a) exponiendo la Forma I a una humedad relativa del 90 % a 25 °C durante 5 horas; (b) exponiendo la Forma I a una humedad relativa del 75 % a 40 °C durante 1 semana; o (c) exponiendo la Forma II a una humedad relativa del 75 % a 40 °C durante una noche.

La Figura 7 es un difractograma de rayos X en polvo de la forma polimórfica lll del Compuesto I. La Figura 8 es un espectro de absorción en el infrarrojo de la forma polimórfica lll.

La forma polimórfica lll del Compuesto I se caracterizó además por calorimetría diferencial de barrido (Figura 9).

Ejemplo 5: Preparación v caracterización de la forma polimórfica V (hidrato C) del Compuesto I La forma polimórfica V del Compuesto I se formó durante los estudios de estabilidad de la Forma II cuando se almacenó a 40 °C a una humedad relativa del 75 % durante un periodo de 6 meses. La forma polimórfica V del Compuesto I es física y químicamente estable a temperatura ambiente durante al menos 3 meses.

La forma polimórfica V del Compuesto I tiene una solubilidad acuosa de 3,0 mg/ml, a pH 5,4.

La Figura 13 proporciona un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma V. La Figura 16 es un espectro de absorción en el infrarrojo de la forma polimórfica V del Compuesto I. El termograma de DSC para la Forma V tiene un endotermo a 199,40 °C, con dos picos de desolvatación a 57,29 °C y 110,73 °C, respectivamente (Figura 17) Ejemplo 6: Preparación v caracterización de la forma polimórfica VI del Compuesto i La forma polimórfica VI del Compuesto I se puede preparar tomando una suspensión acuosa de la Forma II y calentándola a 100 °C durante una noche. Como se muestra en la Figura 14, la conversión empezó a 80 °C y se completó después de mantener toda la noche a 100°C.

La forma polimórfica VI tiene las características descritas anteriormente. La Figura 18 es un diagrama de difracción de rayos X en polvo de la forma polimórfica VI del Compuesto I. La Figura 19 es un espectro de absorción en el infrarrojo de la forma polimórfica VI del Compuesto I. La Figura 20 es el perfil de una calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma polimórfica VI del Compuesto I.

Ejemplo 7: Uso de la forma polimórfica II (forma anhidra) del Compuesto I para la preparación de una composición farmacéutica A. Composición completa La forma polimórfica II (forma anhidra) del Compuesto I que se usó para la preparación de un polvo liofilizado para inyección, 12 mg/vial (como base libre), destinado a uso clinico, se proporciona a continuación.

El fármaco se formula en primer lugar como una solución del Compuesto I para liofilización. La composición cuantitativa de la solución del Compuesto I para liofilización se presenta en la Tabla 2.

Tabla 2. Solución del Compuesto I para liofilización. 3 mq/ml (como base libre) Nombre de los Cantidad teórica Fórmula en ingredientes (mg/ml) porcentaje (% F P/P) Compuesto I 3,9 0,4 Ingrediente activo (equivalente a 3,0 de su base libre) Manitol 50,0 4,9 Agente diluyente Agua para 963,1 94,7 Disolvente inyección Total 1017,0 100,0 La composición unitaria cuantitativa del polvo liofilizado para inyección del Compuesto I se presenta en la Tabla 3 Tabla 3. Polvo liofilizado para inyección. 12 mq/ml (como base libre) Nombre de los Cantidad teórica Fórmula en ingredientes (mg/vial) porcentaje (% F P/p) Compuesto I 16,17 7,2 Ingrediente activo (equivalente a 12,45 de su base libre) Manitol 207,50 92,8 Agente diluyente Agua para Trazas Trazas Disolvente inyección Nitrógeno Trazas Trazas Espacio libre del vial Total 223,67 100,0 B. Sobredosis La composición clínica del polvo liofilizado para inyección del Compuesto I, 12 mg/vial (como base libre), contiene una sobredosis teórica de 0,45 mg/vial (como base libre). Esta sobredosis compensa el volumen sólido en el vial después de reconstitución con 6 ml de agua estéril para inyección (SWFI) y asegura la administración de una solución del fármaco a 2,02 mg/ml (como base libre).

C. Envase Los componentes del sistema de empaquetado del polvo liofilizado para inyección del Compuesto 1, 12 mg/vial (como base libre), se listan a continuación: Componente Descripción Vial vial de vidrio tipo I ámbar, 10 ml/20 mm Tapón Tapón B2-40 4432/50 (clorobutilo sin recubrir) de 20 mm Cápsula de sellado Sobrecubierta de aluminio de 20 mm D. Desarrollo farmacéutico y justificación de la elección de la forma farmacéutica El polvo liofilizado para inyección es una forma farmacéutica convencional de administración. La formulación clínica contiene manitol como un agente diluyente y un ajustador de la tonicidad. La reconstitución del fármaco con 6 ml de agua estéril para inyección da una solución límpida, hipotónica, de 2,02 mg/ml (como base libre). El fármaco reconstituido se diluirá con un diluyente ¡sotónico aceptable estéril para perfusión.

El fármaco clínico se diseñó originalmente para reconstitución con 4 ml de agua estéril para inyección para dar una solución límpida, isotónica, de 3 mg/ml (como base libre). Durante la evaluación de la estabilidad del fármaco, se observaron e investigaron incidentes de nebulosidad/turbidez en la solución reconstituida. Se atribuyó la nebulosidad/turbidez a la cristalización del fármaco de un polimorfo del fármaco (hidrato B). La solubilidad acuosa de la forma polimórfica lll (hidrato B) es 2,7 mg/ml a pH 5,4 y está por tanto muy próxima a la concentración original deseada para la reconstitución del fármaco (3 mg/ml). Se cambió el volumen de reconstitución del agua estéril para inyección de 4 ml a 6 ml para asegurar la disolución completa del fármaco. La concentración final resultante de la solución del fármaco reconstituido es 2,02 mg7ml (como base libre), muy inferior a la solubilidad acuosa de la forma polimórfica lll (hidrato B).

E. Fórmula clínica de fabricación, procedimiento de fabricación, controles en proceso y procedimiento de ensamblaje El procedimiento de fabricación del polvo liofilizado para inyección del Compuesto I, 12 mg/vial (como base libre) se resume a continuación. El tamaño real de un lote clínico es de 0,3 litros por campaña de fabricación. La fórmula de fabricación es la misma que la composición clínica (véanse la Tabla 2 y la Tabla 3). a) Añadir aproximadamente 75 % del volumen total de agua para inyección (WFI) al recipiente de formulación. b) Añadir y disolver completamente la cantidad requerida de manitol en WFI mezclando. c) Calentar la solución de manitol en WFI hasta aproximadamente 58 °C, añadir la cantidad requerida del fármaco Compuesto I, y mezclar hasta que se disuelva completamente. d) Completar la solución hasta el volumen final en peso con WFI, mezclar durante 10 minutos, y enfriar la solución a temperatura ambiente. e) Tomar muestras alícuotas para los ensayos de control en proceso (esto es, apariencia, pH, densidad, y ensayo UV). f) Realizar una filtración esterilizante de la solución para liofilización a granel a través de filtros de membrana de 0,45 µm y 0,22 µm y llenar 4,15 ml (incluye un exceso de 0,15 ml) en viales de vidrio tipo I ámbar, 10 ml/20 mm, en condiciones asépticas. g) Liofilizar los viales llenos con los tapones insertados parcialmente. h) Al final del ciclo de liofilización, pasar una corriente de nitrógeno y tapar los viales bajo un ligero vacío a temperatura ambiente. i) Sellar los viales llenos con las cápsulas de aluminio. j) Mantener los viales en refrigeración.

Ejemplo 8: Preparación y caracterización de la forma amorfa del Compuesto I La forma amorfa del Compuesto I se preparó disolviendo la forma polimórfica II (forma anhidra) del Compuesto I en agua estéril para inyección a una concentración de 4,46 mg/ml. Se llenaron 2 ml de esta solución en viales de vidrio tipo I transparentes de 10 ml y se liofilizaron en un liofilizador FTS LyoStar (S/N LSACC3). El ciclo de liofilización se describe como sigue.

Se congeló el producto a -50 °C y subsiguientemente se secó a vacío a -30 °C, -20 °C y -15 °C durante 12 horas cada uno para completar la etapa primaria de secado. Se mantuvo la presión de vacío a 200 mtorr. Se secó el producto adicionalmente a 25 °C y un vacío de 200 mtorr durante 24 horas para completar la etapa secundaria de secado.

La forma amorfa del Compuesto I se obtuvo como una pastilla liofilizada blanca-amarillenta. La forma amorfa del Compuesto I se puede reconstituir con 2 ml de agua estéril para inyección para dar una solución amarilla límpida.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1.- Una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilaminp)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma I.

2.- Una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro- 6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma II.

3.- Una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro- i 6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma lll.

4.- Una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma IV.

5.- Una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma V.

6.- Una sal cristalina de fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cdj¡ndol-6-ona, en la que la sal es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma VI.

7.- La sal de la reivindicación 1 , en la que la sal tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (2T) de 10,9, 19,3, 22,9 y 25,0.

8.- La sal de la reivindicación 2, en la que la sal tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (2T) de 11,2, 14,0, 20,1 y 23,1.

9.- La sal de la reivindicación 3, en la que la sal tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (2T) de 1.0,7, 11 ,0, 19,4 y 25,1.

10.- La sal de la reivindicación 4, en la que la sal tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (2T) de 8,2, 16,5, 23,0 y 24,8.

11.- La sal de la reivindicación 5, en la que la sal tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (2T) de 10,8, 14,8, 21 ,6 y 25,8.

12.- La sal de la reivindicación 6, en la que la sal tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (2T) de 14,8, 20,0, 22,3 y 23,5.

13.- Una forma sólida de una sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 , 3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la forma sólida comprende al menos dos de las siguientes formas: formas polimórficas I, II, lll, IV, V, VI, o una forma amorfa.

14.- Una sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino- [5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la sal es una forma amorfa sustancialmente pura.

15.- Una composición farmacéutica que comprende la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-14.

16.- Una forma farmacéutica que comprende 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en la que la forma farmacéutica es un polvo liofilizado para inyección, cuya forma farmacéutica después de reconstitución con agua estéril para inyección, proporciona una concentración final de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1 ,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona como base libre de 1 ,0 a 4,5 mg/ml a un pH de 8,0 a 3,0.

17.- El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por la actividad de la pol¡(ADP-ribosa)-polimerasa en un paciente que lo necesite.