MX2007001808A

MX2007001808A - Aparato para microinyeccion y sistema con bajo potencial de infeccion.

Info

Publication number: MX2007001808A
Application number: MX2007001808A
Authority: MX
Inventors: Peter Daddona; Michael J N Cormier; Rolfe Anderson
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2004-08-10
Filing date: 2005-08-10
Publication date: 2007-10-10
Also published as: EP1776156A1; JP2008509747A; US20060034902A1; AU2005272701A1; AR054300A1; WO2006020842A1; CA2575532A1; KR20070050074A; TW200618830A; CN101035589A

Abstract

Un aparato y sistema para suministro de agente transdermico que tiene un bajo potencial de infeccion que comprende un sistema de suministro que tiene un elemento de microproyeccion (o sistema) que incluye una pluralidad de microproyecciones (o un conjunto de estas) que estan adaptadas para perforar el estrato corneo hacia la capa de epidermis subyacente, o capa de epidermis y dermis; en una modalidad, el elemento de microproyeccion incluye un revestimiento biocompatible que tiene por lo menos un agente biologicamente activo y por lo menos un agente microbiano dispuesto ahi; en otra modalidad, el elemento de microproyeccion incluye una formulacion en hidrogel que tiene por lo menos un agente biologicamente activo y por lo menos un agente antimicrobiano, en incluso otra modalidad, el elemento de microproyeccion incluye una formulacion de hidrogel que tiene por lo menos un agente microbiano y una pelicula solida que tiene por lo menos un agente biologicamente activo.

Description

APARATO PARA MICROINYECCION Y SISTEMA CON BAJO POTENCIAL DE INFECCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente a un aparato y sistemas de administración de agente transdermal. Más particularmente, la invención se refiere a un aparato y sistema de administración de agente transdermal que tiene un bajo potencial de infección.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agentes activos (o fármaco) se administran más convencionalmente ya sea oralmente o mediante inyección. Desafortunadamente, muchos agentes activos son completamente ineficientes o tienen una eficiencia radicalmente reducida cuando se administran oralmente, puesto que éstos no son absorbidos o se afectan de manera adversa antes de entrar al torrente sanguíneo y por lo tanto no poseen la actividad deseada. Por otra parte, la inyección directa del agente dentro del torrente sanguíneo, aunque asegura que no existe modificación del agente durante la administración, es un procedimiento difícil, inconveniente, doloroso e incómodo que algunas veces resulta en poco agrado por parte del paciente.

Por lo tanto por, en principio, la administración transdermal provee un método de administración de agentes activos que de otra manera podrían necesitar ser administrados vía inyección hipodérmica o infusión intravenosa. La palabra "transdermal", como se utiliza en la presente invención, es un término genérico que se refiere a la administración de un agente activo (por ejemplo, un agente terapéutico, tal como un fármaco o un agente inmunológicamente activo, tal como una vacuna) a través de la piel hacia el tejido local o sistema circulatorio sistémico sin un corte sustancial o penetración de la piel, tal como un corte con una navaja quirúrgica o perforación de la piel con una aguja hipodérmica. La administración del agente transdermal incluye administración intracutánea, ¡ntradermal e intraepidermal vía la difusión pasiva así como la administración basada en fuentes de energía externas, tales como electricidad (por ejemplo, iontoforesis) y ultrasonido (por ejemplo, fonoforesis). Los sistemas para administración pasiva del agente transdermal, los cuales son más comunes, típicamente incluyen un reservorio que contiene una alta concentración de un agente activo. El reservorio se adapta para ponerse en contacto con la piel, lo cual permite que el agente se difunda a través de la piel y dentro de los tejidos corporales o torrente sanguíneo de un paciente. Como se conoce bien en la técnica, el flujo de agente transdermal es dependiente de la condición de la piel, el tamaño y propiedades físicas/químicas de la molécula del agente, y el gradiente de concentración a través de la piel. Debido a la baja permeabilidad de la piel hacia muchos agentes activos, la administración transdermal ha tenido aplicaciones limitadas. Esta baja permeabilidad se atribuye principalmente al estrato córneo, la capa más externa de la piel (véase la figura 1 ). El estrato córneo generalmente consiste de células muertas, planas rellenas con fibras de queratina (por ejemplo, queratinocitos) rodeadas de una bicapa lipídica. Esta estructura altamente ordenada de las bicapas lipídicas confiere un carácter relativamente impermeable al estrato córneo. Un método común para incrementar el flujo pasivo transdermal del agente para difusión incluye el pre- tratamiento de la piel con, o la coadministración con el agente, un potenciador de la permeación en la piel. Un potenciador de la permeación, cuando se aplica a una superficie corporal a través de la cual se administra el agente, mejora el flujo del agente a través de ésta. Sin embargo, la eficiencia de estos métodos en la mejoría del flujo de la proteína transdermal ha sido limitada, al menos para las proteínas más grandes, debido a su tamaño. También se han desarrollado muchas técnicas y aparatos para penetrar mecánicamente o romper las capas más externas de la piel creando así rutas dentro de la piel con el objeto de mejorar la cantidad de agente a ser administrado de manera transdermal. El aparato para administración del fármaco descrito en la Patente de E.U.A. No. 3,964,482 es ilustrativo. Otros sistemas y aparatos que emplean elementos diminutos para perforación de la piel (por ejemplo, microproyecciones) para mejorar la administración del agente transdermal se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,879,326, 3,814,097, 5,250,023, 3,964,482, Re-emitido No. 25,637, y las Publicaciones PCT Nos. WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441 , WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298, y WO 98/29365; todas incorporadas en la presente invención como referencia en su totalidad. Los sistemas y aparatos mencionados típicamente incluyen un reservorio para sujetar el agente y también un sistema de administración para transferir el agente a partir del reservorio a través del estrato córneo, tal como mediante orificios muy pequeños del dispositivo mismo. Un ejemplo de dicho dispositivo se describe en el documento WO 93/17754, el cual tiene un reservorio del agente líquido. Como se describe en la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 10/045,842, la cual se incorpora totalmente como referencia en la presente invención, también es posible tener el agente activo que se va a administrar como revestido sobre las microproyecciones en lugar de estar contenido en un reservorio físico. Esto elimina la necesidad de un reservorio físico separado y del desarrollo de una formulación del agente o composición específicamente para el reservorio. Son ilustrativos los aparatos y sistemas Macroflux® descritos en las solicitudes de E.U.A. Nos. 08/988,292; 09/950,436; 09/976,762; 09/976,798; 10/045,842; 10/127,108; 10/327,330; 10/674,626; 10/608,304.

Los sistemas y aparatos descritos emplean elementos para perforación de diversas formas y tamaños para perforar la capa más externa (por ejemplo, el estrato córneo) de la piel. Los elementos para perforación descritos en estas referencias generalmente se extienden perpendicularmente a partir de un miembro delgado, plano, tal como una almohadilla o lámina. Los elementos para perforación en algunos de estos dispositivos son extremadamente pequeños, algunos teniendo una longitud de la microproyección de solamente aproximadamente 25 - 400 mieras y un grosor de la microproyección de solamente aproximadamente 5 - 50 mieras. Estos diminutos elementos para perforación/corte producen correspondientemente microranuras/microcortes pequeños en la capa más externa de la piel (por ejemplo, estrato córneo) para mejorar la administración del agente transdermal a través de ésta. Como se conoce bien en la técnica, el estrato córneo constituye una barrera natural en contra de una infección local potencial por la flora microbiana residente. El rompimiento del estrato córneo abre así potencialmente la puerta a las infecciones locales de la piel. Como se sabe bien en la técnica, el riesgo de infección es dependiente del número y naturaleza de los microorganismos introducidos dentro del cuerpo del hospedero, la respuesta inmune del hospedero, el tiempo de oclusión y la composición del medio para oclusión.

También es probable que el riesgo de infección se incremente con la profundidad de penetración de las microproyecciones dentro de la piel y el número de microproyecciones que penetran la piel, También es probable que el riesgo de infección se incremente con un tiempo de uso incrementado, especialmente en el caso en donde la formulación puede mantener el crecimiento microbiano, como con un reservorio que contiene un agente hidratado. Aunque los riesgos de~iñfécciones a través del uso del aparato para microinyección mencionado, particularmente, el aparato Macroflux®, son mínimos en virtud de varios factores (por ejemplo, corto tiempo de residencia, los sistemas Macroflux® revestidos no mantienen el crecimiento bacteriano), podría ser deseable proveer un aparato y sistema para microinyección con un bajo potencial de infección. Por lo tanto es un objeto de la presente invención proveer un aparato y sistema para administración del agente transdermal que tiene un bajo potencial de infección que provee administración intracutánea de un agente biológicamente activo a un sujeto. Es otro objetivo de la presente invención proveer un aparato y sistema para administración del agente transdermal que previene el crecimiento microbiano durante la elaboración. Es otro objetivo de la presente invención proveer un aparato y sistema para administración del agente transdermal que previene el crecimiento microbiano durante el almacenamiento.

Es otro objetivo de la presente invención proveer un aparato y sistema para administración del agente transdermal que sustancialmente reduce o elimina el crecimiento microbiano después de la aplicación del aparato a la piel de un sujeto. Es incluso otro objetivo de la invención proveer un agente biológicamente activo que incorpora al menos una formulación del agente antimicrobiano para la administración intracutánea a un paciente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad con los objetivos anteriormente mencionados y aquéllos que se mencionarán y serán evidentes a continuación, el aparato y sistema para administración del agente transdermal que tiene un bajo potencial de infección de conformidad con esta invención incluye un miembro de microproyección (o sistema) que incluye una pluralidad de microproyecciones (o arreglo de los mismos) que se adaptan para perforar a través del estrato córneo dentro de la capa subyacente de epidermis, o capas de epidermis y dermis. En una modalidad, el miembro de microproyección incluye un revestimiento biocompatible que tiene al menos un agente biológicamente activo y al menos un agente antimicrobiano dispuesto en éste. En otra modalidad, el miembro de microproyección incluye una formulación en hidrogel que tiene al menos un agente biológicamente activo y al menos un agente antimicrobiano. En incluso otra modalidad, el miembro de microproyección incluye una formulación en hidrogel que tiene al menos un agente antimicrobiano y una película sólida que tiene al menos un agente biológicamente activo. En una modalidad de la invención, el miembro de microproyección tiene una densidad de microproyección de al menos aproximadamente 10 microproyecciones/cm2, más preferiblemente, en el intervalo de al menos aproximadamente 200 - 2000 microproyecciones/cm2. En una modalidad, el miembro de microproyección se construye de acero inoxidable, titanio, aleaciones de níquel titanio, o materiales biocompatibles similares, tales como materiales poliméricos. En otra modalidad, el miembro de microproyección se construye que un material conductor, tal como un polímero. Alternativamente, el miembro de microproyección se puede revestir con un material no conductor, tal como Parilene®, o un material hidrófobo, tal como Teflon®, silicón u otro material de baja energía. Preferiblemente, el agente antimicrobiano se selecciona a partir del grupo que consiste de 2-bromo-2-nitropropan-1 ,3-diol, 5-bromo-5-nitro-1 ,3-dioxano, 7-etil biciclooxazolidina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, ácido bórico, bronopol, cloruro de cetilpiridinio, digluconato de clorhexidina, cloroacetamida, clorobutanol, clorometil isotiazolinona y metil isotiazolina, dimetoxano, dimetil oxazolidina, dimetil hidroximetil pirazol, cloroxilenol, ácido dehidroacético, diazolidinil urea, alcohol diclorobencílico, DMDM hidantoína, etil alcohol, formaldehído, glutaraldehído, hexaclorofeno, hexetidina, hexametilentramina, imidazolidinil urea, iodopropinil butilcarbamato, isotiazolinonas, cloruro de metenamonio, metildibromo glutaronitrilo, MDM hidantoína, orto fenilfenol, p-cloro-m-cresol, parabenos (butilparaben, etilparaben, metilparaben), fenetil alcohol, fenoxietanol, piroctan olamina, poliaminopropil biguanida, oxazolidina polimetoxi bicíclica, polioximetileno, policuaternio-42, benzoato de potasio, sorbato de potasio, ácido propiónico, cuatemio-15, ácido salicílico, disulfuro de selenio, borato de sodio, yodato de sodio, hidroximetilglicinato de sodio, propionato de sodio, piritiona sódica, ácido sórbico, timerosal, triclosan, triclocarban, acido undecilénico, fenosulfonato de zinc, y piritiona de zinc. En una modalidad preferida de la invención, el agente biológicamente activo se selecciona a partir del grupo que consiste de compuestos de bajo peso molecular, polipéptidos, proteínas, oligonucleótidos, ácidos nucleicos y polisacáridos. En una modalidad de la invención, el agente biológicamente activo se selecciona a partir del grupo que consiste de hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina, y napfarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH)), vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1-24), calcitonina, vasopresina, deamino [Val4, D-Arg8] arginina vasopresina, ¡nterferón alfa, ¡nterferón beta, interferón gamma, eritropoietina (EPO), factor estimulante de la colonia de granulocito macrófago (GM-CSF), factor estimulante de la colonia de granulocito (G-CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagon, factor liberador de la hormona de crecimiento (GHRF), insulinas, insulinotropinas, calcitoninas, octreotida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor liberador del factor de crecimiento derivado de plaquetas, quimopapaína, colequistoquinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol (inhibidor de la agregación de plaquetas), glucagon, hirulog, ¡nterferones, interleucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptoquinasa, activador del plasminógeno tisular, uroquinasa, VEGF, BNP, ANP, inhibidores de la eliminación de ANP, antagonistas de la angiotensina II, agonistas de la hormona antidiurética, antagonistas de la bradiquinina, ceredasa, CSFs, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos FAB, supresores del péptido IgE, IGF-I, factores neurotróficos, factores estimulantes de la colonia, hormona paratiroide y agonistas, hormonas paratiroides (PTH), antagonistas de la hormona paratiroide, antagonistas de la prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inhibidores de la renina, timosina alfa-1 , trombolíticos, TNF, análogos de los antagonistas de la vasopresina, alfa-1 antitripsina (recombinante), TGF-beta, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, defibrotida, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, pentosan polisulfato, oligonucleótidos y derivados de oligonúcleotido tales como formivirsen, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167, RWJ-671818, analgésicos, tales como fentanil, remifentanil, sufentanil, alfentanil, lofentanil, carfentanil, y análogos y mezclas de los mismos. En otra modalidad de la invención, el agente biológicamente activo comprende una vacuna. La vacuna puede comprender virus y bacterias, vacunas basadas en proteína, vacuna basada en polisacárido, y vacunas basadas en ácido nucleico. Los agentes antigénicos adecuados incluyen, sin limitación, antígenos en la forma de proteínas, conjugados de polisacárido, oligosacáridos, y lipoproteínas. Estas vacunas de subunidades incluyen Bordetella pertussis (recombinante PT accince - acelular), Clostridium tetani (purificada, recombinante), Corynebacterium diphtheriae (purificada, recombinante), Citomegalovirus (glicoproteína subunidad), Grupo A estreptococus (glicoproteína subunidad, glicoconjugado Grupo A polisacárido con toxoide de tétanos, proteína/péptidos M se asocian a los vehículos de la subunidad tóxica, proteína M, epitopes multivalentes tipo específico, cisteína proteasa, peptidasa C5a), virus de la Hepatitis B (recombinante Pre SI, Pre-82, S, proteína núcleo recombinante), virus de la hepatitis C (recombinante -proteínas y epítopes expresados en la superficie), papilomavirus de humano (proteína de la cápside, proteína TA-GN recombinante L2 y E7 [a partir de HPV-6], MEDI-501 recombinante VLP L1 a partir de HPV-11 , BLP L1 recombinante cuadrivalente [a partir de HPV-6], HPV-11 , HPV- 16, y HPV- 18, LAMP-E7 [a partir de HPV-16]), Legionella pneumophila (proteína de superficie bacteriana purificada), Neisseria meningitides (glicoconjugada con toxoide de tétanos), Pseudomonas aeruginosa (polipéptidos sintéticos), virus de la rubéola (péptido sintético), Streptococus pneumoniae (gliconconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9N, 14, 18C, 19V, 23F] conjugado a meningococcal B OMP, glicoconjugado [4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado a CRMI 97, glicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado a CRM1970, Treponema pallidum (lipoproteínas de süperf¡cie)7 virus zoster de la varicela (subunidad, glicoproteínas), y Vibrio cholerae (lipopolisacárido conjugado). Los virus totales o bacterias incluyen, sin limitación, virus debilitados o muertos, tales como citomegalo virus, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, papilomavirus de humano, virus de la rubéola, y varicella zoster, bacterias debilitadas o muertas, tales como bordetella pertussis, Clostridium tetani, corynebacterium diphtheriae, grupo A de estreptococus, legionella pneumophila, neisseria meningitdis, pseudomonas aeruginosa, estreptococus pneumoniae, treponema pallidum, y vibrio cholerae, y mezclas de las mismas. Las vacunas adicionales comercialmente disponibles, las cuales contienen agentes antigénicos, incluyen, sin limitación, vacunas de la gripe, vacuna de la enfermedad de Lyme, vacuna de la rabia, vacuna del sarampión, vacuna de las paperas, vacuna de la varicela, vacuna de la viruela, vacuna de la hepatitis, vacuna de la tos ferina, y vacuna de la difteria.

Las vacunas que comprende ácidos nucleicos incluyen, sin limitación, ácidos nucleicos de cadena sencilla y de cadena doble, tales como, por ejemplo, ADN plasmídico superenrollado; ADN plasmídico lineal; cósmidos; cromosomas artificiales de bacteria (BACs); cromosomas artificiales de levadura (YACs); cromosomas artificiales de mamífero; y moléculas de ARN, tales como, por ejemplo, ARNm. El tamaño del ácido nucleico puede ser de hasta miles de kilobases. Además, en ciertas modalidades de la invención, el ácido nucleico se puede acoplar con un agente proteináceo o pueden incluir uno o más modificaciones químicas, tales como, por ejemplo, porciones fosforotioato. La secuencia codificante del ácido nucleico comprende la secuencia del antígeno en contra de la cual se desea la respuesta inmune. Además, en el caso de ADN, el promotor y secuencias de poliadenilación también se incorporan en la construcción de vacuna. El antígeno que se puede codificar incluye todos los componentes antigénicos de enfermedades infecciosas, patógenos, así como antígenos cancerosos. Los ácidos nucleicos encuentran así su aplicación, por ejemplo, en los campos de enfermedades infecciosas, cánceres, alergias, enfermedades autoinmunes, e inflamatorias. La respuesta inmune adecuada que aumenta los adyuvantes los cuales, junto con el antígeno de vacuna, pueden comprender la vacuna incluyen gel de aluminio fosfato; hidróxido de aluminio; glucano algal: ß-glucano; subunidad B de la toxina de cólera; CRL 1005: polímero en bloque ABA con valores medios de x=8 y y=205; gamma inulina: lineal (no ramificado) B-D (2->l) polifructofuranoxil- -D-glucosa; adyuvante Gerbu: N-acetilglucosamina-(ß1-4)-N-acetilmuramil-L-alanil-D-glutamina (GMDP), cloruro de dimetil dioctadecilamonio (DDA), sal complejo de zinc L-prolina (Zn-Pro-8); Imiquimod (1-(2-metipropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; ImmTher™: N-acetilglucoaminil-N-acetilmuramil-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-glicerol dipalmitato; MTP-PE liposomas: C59H108N6?i9PNa-3H2O (MTP); Murametida: Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; Pleuran: ß-glucano; QS-21 ; S-28463: 4-amino-a,a-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-1 -etanol; sclavo péptido: VQGEESNDK-HCI (IL1lß 163-171 péptido); y treonil-MDP (Termurtida™): N-acetil muramil-L-treonil-D-isoglutamina, e interieucinas 18, IL-2 IL-12, IL-15, los adyuvantes también incluyen ADN oligonucleótidos, tales como, por ejemplo, oligonúcleotidos que contienen CpG. Además, se pueden utilizar las secuencias de ácidos nucleicos que codifican para las linfocinas inmuno-reguladoras tales como IL-18, IL-2 IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, interferón gamma, y proteínas reguladoras de la señalización NF kappa B. Las formulaciones para revestimiento aplicadas al miembro de microproyección para formar revestimientos biocompatibles sólidos pueden comprender formulaciones acuosas y no acuosas, en una modalidad preferida, las formulaciones para revestimiento incluyen al menos un agente antimicrobiano y al menos un agente biológicamente activo, el cual se puede disolver dentro de un vehículo biocompatible o se puede suspender dentro del vehículo Preferiblemente, el agente antimicrobiano está comprendido en el intervalo de aproximadamente 0.005 - 5.0 % en peso de la formulación de revestimiento. En una modalidad de la invención, en donde se emplea etanol como un conservador, el agente antimicrobiano comprende hasta aproximadamente 20 % en peso de la formulación de revestimiento. Preferiblemente, el agente biológicamente activo está comprendido en el intervalo de aproximadamente 0.1 - 30 % en peso de la formulación de revestimiento. En una modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye al menos un regulador de pH. Los ejemplos de dichos reguladores de pH incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido fosfórico, ácido tricarbalílico, ácido malónico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido glutarático, ácido itacónico, ácido mesacónico, ácido citramálico, ácido dimetilopropiónico, ácido tíglico, ácido glicérico, ácido metacrílico, ácido isocrotónico, ácido ß-hidroxibutírico, ácido crotónico, ácido angélico, ácido hidracrílico, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina o mezclas de los mismos. En una modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye al menos un agente tensioactivo, el cual puede ser zwitteriónico, amfotérico, catiónico, aniónico, o no iónico. Los ejemplos de dichos agentes tensioactivos incluyen, sin limitación, lauroamfoacetato de sodio, dodeciisulfato de sodio (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetil amonio (TMAC), benzalconio, cloruro, polisorbatos tales como Tween 20 y Tween 80, otros derivados de sorbitano, tales como laurato de sorbitano, y alcoholes alcoxilados, tal como laureth-4. En una modalidad de la invención, la concentración del agente tensioactivo se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0.001 - 2.0 % en peso de la formulación de revestimiento. En otra modalidad adicional de la invención, la formulación de revestimiento incluye al menos un material polimérico o polímero que tiene propiedades amfifílicas, el cual puede comprender, sin limitación, derivados de celulosa, tales como hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropicelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o etilhidroxi-etilcelulosa (EHEC), así como plurónicos. En una modalidad de la invención, la concentración del polímero que presenta propiedades amfifílicas en la formulación de revestimiento está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0.01 - 20 % en peso, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 0.03 - 10 % en peso de la formulación de revestimiento. En otra modalidad, la formulación de revestimiento incluye un polímero hidrófilo seleccionado a partir del siguiente grupo: hidroxietil almidón, dextran, polivinil alcohol), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(n-vinil pirrolidona), polietilenglicol y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, la concentración del polímero hidrófilo en la formulación de revestimiento se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0.01 - 20 % en peso, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 0.3 - 10 % en peso. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye un vehículo biocompatible, el cual puede comprender, sin limitación, albúmina de humano, albúmina de huevo biodiseñada, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, pentosan polisulfato, poliaminoácidos, sacarosa, trehalosa, melezitosa, rafinosa y estaquiosa. Preferiblemente, la concentración del vehículo biocompatible en la formulación de revestimiento se encuentra en el intervalo de aproximadamente 2 - 70 % en peso, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 5 - 50 % en peso de la formulación de revestimiento. En otra modalidad, la formulación de revestimiento incluye un agente estabilizante, el cual puede comprender, sin limitación, un azúcar no reductor, un polisacárido o un azúcar reductor o un inhibidor de ADNasa. Los azúcares no reductores adecuados incluyen, por ejemplo, sacarosa, trehalosa, estaquiosa, o rafinosa. Los polisacáridos adecuados incluyen, por ejemplo, dextrán, almidón soluble, dextrina, e inulina.

Los azúcares reductores adecuados incluyen, por ejemplo, monosacáridos, tales como apiosa, arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, digitoxosa, fucosa, quercitol, quinovosa, rhamnosa, alosa, altrosa, fructuosa, galactosa, glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, mannosa, tagatosa, y los similares; y disacáridos, tales como primeverosa, vicianosa, rutinosa, scilabiosa, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa, maltosa, melibiosa, soforosa, y turanosa, y las similares. Los inhibidores de ADNasa adecuados incluyen, por ejemplo, tanto inhibidores de ADNasa extracelulares como ¡ntracelulares. Los inhibidores de ADNasa extracelulares preferidos incluyen, por ejemplo, ácido aurintricarboxílico (ATA); EDTA; EGTA; y propamidina. Los inhibidores de ADNasa intracelulares preferidos incluyen, por ejemplo, DMI-2, el cual es un metabolito del poliquétice de Streptomyces sp. cepa 560. En modalidades preferidas de la invención, las composiciones y revestimientos sólidos comprenden de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % en peso seco total del inhibidor de ADNasa. En otra modalidad, la formulación de revestimiento incluye un vasoconstrictor, el cual puede comprender, sin limitación, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, deoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y las mezclas de los mismos. Los vasoconstrictores más preferidos incluyen epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina indanazolina, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina y xilometazolina. La concentración del vasoconstrictor, si se emplea, está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0.1 % en peso a 10 % en peso de la formulación de revestimiento. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye al menos un "modulador para abertura de la vía", el cual puede comprender, sin limitación, agentes osmóticos (por ejemplo, cloruro de sodio), compuestos zwitteriónicos (por ejemplo, aminoácidos), y agentes antiinflamatorios, tales como betametasona 21 -sal de fosfato disódico, triamcinolona acetónido 21 -fosfato disódico, clorhidrato de hidrocortamato, hidrocortisona 21- sal de fosfato disódico, metilprednisolona 21 -sal de fosfato disódico, metilprednisolona 21 -sal de succinato sódico, parametasona fosfato disódico y prednisolone 21 -succinato sódico, y anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de citrato (por ejemplo, citrato de sodio), dextrina sulfato de sodio, aspirina y EDTA. En incluso otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye un agente solubilizante/formador de complejo, el cual puede comprender a Ifa-ciclod extrina, Beta-ciclodextrina, Gamma-ciclodextrina, glucosil-alfa-ciclodextrina, maltosil-alfa-ciclodextrina, glucosil-beta-ciclodextrina, maltosil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-ciclodextrina, hidroxietil-beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina, sulfobutiléter-alfa-ciclodextrina, sulfobutiléter-beta-ciclodextrina, y sulfobutiléter-gamma-ciclodextrina. La concentración del agente solubilizante/formador de complejo, si se emplea, está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1 % en peso a 20 % en peso de la formulación de revestimiento. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye al menos un solvente no acuoso, tales como etanol, isopropanol, metanol, propanol, butanol, pentanol, acetona, etil éter, benceno, hidrato de amileno, metil isobutil cetona, propilenglicol, glicerol, y polietilenglicoles. Preferiblemente, el solvente está presente en la formulación de revestimiento en el intervalo de aproximadamente 5 % en peso a 99 % en peso de la formulación de revestimiento. Preferiblemente, las formulaciones para revestimiento tienen una viscosidad menor de aproximadamente 500 centipoise y mayor de 3 centipoise. En una modalidad de la invención, el grosor del revestimiento biocompatible es menor de 25 mieras, más preferiblemente, menor de 10 mieras, como se mide a partir de la superficie para microproyección. Las formulaciones en hidrogel de la invención preferiblemente comprenden formulaciones acuosas. En una modalidad de la invención, las formulaciones en hidrogel incluyen al menos un agente antimicrobiano y al menos un agente biológicamente activo, el cual se puede disolver o suspender en la formulación en hidrogel. En una modalidad preferida de la invención, el miembro de microproyección incluye un empaque para gel que se adapta para recibir la formulación en hidrogel. Preferiblemente, el agente antimicrobiano está comprendido en el intervalo de aproximadamente 0.005 - 5 % en peso de la formulación en hidrogel. En una modalidad de la invención, en donde el etanol se emplea como un conservador, el agente antimicrobiano comprende hasta 20 % en peso de la formulación en hidrogel. Preferiblemente, el agente biológicamente activo está comprendido en el intervalo de aproximadamente 0.1 - 30 % en peso de la formulación en hidrogel. En una modalidad de la invención, la formulación en hidrogel incluye al menos uno de los reguladores de pH anteriormente mencionados. La formulación en hidrogel de la invención preferiblemente comprenden hidrogeles basados en agua que tiene redes poliméricas macromoleculares. En una modalidad preferida de la invención, la red polimérica comprende, sin limitación, hidroxietil almidón, dextran, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropicelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietil-metilcelulosa (HEMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetil celulosa (CMC), poli(vinil alcohol), poli(óxido de etileno), poli(2- hidroxietilmetacrilato), poli(n-vinil pirrolidona), y plurónicos. La formulación en hidrogel preferiblemente incluye al menos un agente tensioactivo, el cual puede ser zwitteriónico, amfotérico, catiónico, aniónico, o no ¡ónico. En una modalidad de la invención, el agente tensioactivo comprende lauroamfoacetato de sodio, dodeciisulfato de sodio (SDS), cloruro de cét¡lpir?diñióT(CPC)T ;loruro de dodeciltrimetil amonio (TMAÜ)7 benzalconio, cloruro, polisorbatos, tales como Tween 20 y Tween 80, otros derivados de sorbitano, tal como laurato de sorbitano, y alcoholes alcoxilados tal como laureth-4. En otra modalidad, la formulación en hidrogel incluye materiales poliméricos o polímeros que tiene propiedades amfifílicas, los cuales pueden comprender, sin limitación, derivados de celulosa, tales como hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropicelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o etilhidroxietilcelulosa (EHEC), así como plurónicos. En otra modalidad adicional de la invención, la formulación en hidrogel incluye un agente solubilizante/formador de complejo, el cual puede comprender alfa-ciclodextrina, Beta-ciclodextrina, Gamma-ciclodextrina, glucosil-alfa-ciclodextrina, maltosil-alfa-ciclodextrina, glucosil-beta-ciclodextrina, maltosil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-ciclodextrina, hidroxietil-beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina, sulfobutiléter-alfa-ciclodextrina, sulfobutiléter-beta-ciclodextrina, y sulfobutiléter-gamma-ciclodextrina. Más preferidos son la beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina y sulfobutiléter7 beta-ciclodextrina. En otra modalidad de la invención, la formulación en hidrogel incluye al menos un solvente no acuoso, tales como etanol, isopropanol, acetona, propilenglicol, glicerol, y polietilenglicoles. Preferiblemente, el solvente está presente en la formulación en hidrogel en el intervalo de aproximadamente 5 % en peso a 75 % en peso de la formulación. De conformidad con incluso otra modalidad de la invención, el miembro de microproyección incluye superficies superiores e inferiores, una pluralidad de aberturas que se extienden a través del miembro de microproyección y una pluralidad de microproyecciones para perforación del estrato córneo que se proyecta a partir de la superficie inferior del miembro de microproyección. El miembro de microproyección incluye adicionalmente una formulación en hidrogel y una película que contiene el agente sólido. Preferiblemente, la película que contiene el agente sólido incluye al menos un agente biológicamente activo, más preferiblemente, la película que contiene el agente sólido incluye al menos un agente antimicrobiano y al menos un agente biológicamente activo. En una modalidad, la película sólida se dispone próxima a la superficie superior del miembro de microproyección. En otra modalidad, la película sólida se dispone próxima a la superficie inferior del miembro de microproyección. En una modalidad preferida, la formulación en hidrogel contiene al menos un agente antimicrobiano y carece de un agente biológicamente activo. En una modalidad, la película sólida se elabora mediante fundición de una formulación líquida que consiste de al menos un agente antimicrobiano, al menos un agente biológicamente activo, un material polimérico, tales como hidroxietil almidón, dextran, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropicelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), etilhidroxetilcelulosa (EHEC), carboximetilcelulosa (CMC), poli( vinil alcohol), poli(óxido de etileno), pol¡(2-hidroxietimetacrilato), poli(n-vinil pirrolidona), o plurónicos, un agente plastificante, tales como glicerol, propilenglicol, o polietilenglicol, un agente tensioactivo, tales como tween 20 o tween 80, y al menos un solvente volátil, tales como agua, isopropanol, metanol, etanol, o acetona. En una modalidad, la formulación líquida utilizada para producir la película sólida comprende: 0.005-5 % en peso del agente antimicrobiano, 0.1 - 20 % en peso del agente biológicamente activo, 5 - 40 % en peso del polímero, 5 - 40 % en peso del plastificante, 0 - 2 % en peso del agente tensioactivo, y el balance que comprende un solvente volátil.

En una modalidad de la invención, la formulación líquida utilizada para producir la película sólida incluye al menos uno de los reguladores de pH anteriormente mencionados. En otra modalidad de la invención, la formulación líquida utilizada para producir la película sólida incluye al menos uno de los agentes para formación de complejo/agentes solubilizantes anteriormente mencionados. En otra modalidad "adicioñarde lá~1nvención, la formulación líquida utilizada para producir la película sólida incluye al menos uno de los vasoconstrictores anteriormente mencionados. En otra modalidad adicional de la invención, la formulación líquida utilizada para producir la película sólida incluye al menos uno de los moduladores de la abertura de la vía anteriormente mencionados. De conformidad con una modalidad de la invención, el método para administrar una formulación del agente de la invención incluye los siguientes pasos: (i) proveer un sistema para administración que tiene un miembro de microproyección, el miembro de microproyección incluyendo una pluralidad de microproyecciones y un revestimiento biocompatible que tiene al menos un agente biológicamente activo y al menos un agente antimicrobiano dispuesto en éste, (ii) aplicar el miembro de microproyección revestido a la piel del paciente vía un efector, en donde las microproyecciones perforan la piel y el revestimiento que contiene los agentes se disuelve mediante el fluido corporal y se libera dentro de la piel.

El miembro de microproyección revestido se deja preferiblemente sobre la piel por un período que dura de 5 segundos a 24 horas. Después del tiempo de uso deseado, el miembro de microproyección se remueve a partir de la piel. De conformidad con una modalidad adicional de la invención, el método para administrar una formulación del agente de la invención incluye los siguientes pasos: (i) proveer un sistema para administración que tiene un miembro de microproyección y un empaque para gel que incluye una formulación en hidrogel que tiene al menos un agente biológicamente activo y al menos un agente antimicrobiano, (ii) aplicar el miembro de microproyección a la piel del paciente vía un efector, en donde las microproyecciones perforan el estrato córneo y (iii) colocar el empaque para gel en la parte superior del miembro de microproyección aplicado, en donde la formulación en hidrogel migra dentro y a través de las microranuras en el estrato córneo producido por las microproyecciones. El ensamblaje de miembro de microproyección-empaque para gel preferiblemente se deja sobre la piel por un período que dura de 5 minutos a 7 días. Después del tiempo de uso deseado, el miembro de microproyección se remueve a partir de la piel. En un aspecto adicional de la modalidad mencionada, el miembro de microproyección incluye un revestimiento biocompatible que contiene un agente y en donde el agente antimicrobiano está presente en la formulación en hidrogel y/o el revestimiento biocompatible, el agente biológicamente activo está contenido en el revestimiento biocompatible, y la formulación en hidrogel carece de un agente biológicamente activo y, por lo tanto, es meramente un mecanismo de hidratación. De conformidad con otra modalidad de la invención, el método para administrar una formulación del agente de la invención incluye los siguientes pasos: (i) proveer un sistema para administración que tiene un miembro de microproyección y un empaque para gel que incluye una formulación en hidrogel que tiene al menos un agente biológicamente activo y al menos un agente antimicrobiano, (ii) aplicar el miembro de microproyección a la piel del paciente vía un efector, en donde las microproyecciones perforan el estrato córneo, (iii) remover el miembro de microproyección a partir de la piel del paciente y (iv) colocar el empaque para gel en la parte superior de la piel pretratada, en donde la formulación en hidrogel migra dentro y a través de las microranuras en el estrato córneo producidas por las microproyecciones. El empaque para gel preferiblemente se deja sobre la piel por un período que dura de 5 minutos a 7 días. Después del tiempo de uso deseado, el empaque para gel se remueve a partir de la piel. En otra modalidad adicional de la invención, el método para administrar una formulación del agente de la invención incluye los siguientes pasos: (i) proveer un sistema para administración que tiene un miembro de microproyección, un empaque para gel que incluye una formulación en hidrogel, y una película sólida que tiene al menos un agente biológicamente activo y al menos un agente antimicrobiano, y (ii) aplicar el miembro de microproyección a la piel del paciente vía un efector, en donde las microproyecciones perforan el estrato córneo, la formulación en hidrogel se hidrata y libera la formulación del agente a partir de la película sólida y la formulación del agente migra dentro y a través de las microranuras en el estrato córneo producidas por las microproyecciones. El miembro de microproyección preferiblemente se deja sobre la piel por un período que dura de 5 segundos a 24 horas. Después del tiempo de uso deseado, el miembro de microproyección se remueve a partir de la piel.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las características y ventajas adicionales serán evidentes a partir de la siguiente y más particular descripción de las modalidades preferidas de la invención, como se ilustra en los dibujos anexos, y en la cual los caracteres referidos generalmente se refieren a las mismas partes o elementos a lo largo de las vistas, y en las cuales: La figura 1 es una ilustración de una piel del hospedero humano, que ilustra las capas del estrato córneo, epidermis y dermis; La figura 2 es una vista en perspectiva de una porción de un ejemplo de un miembro de microproyección; La figura 3 es una vista en perspectiva del miembro de microproyección que se muestra en la figura 2 que tiene un revestimiento depositado sobre las microproyecciones, de conformidad con la invención; La figura 4 es una vista en sección lateral de un miembro de microproyección que tiene una capa de refuerzo adhesiva; La figura 5 es una vista en perspectiva despiezada de una modalidad de un empaque para gel de un sistema de microproyección; La figura 6 es una vista en perspectiva despiezada de una modalidad de un miembro de microproyección de un sistema de microproyección; La figura 7 es una vista en perspectiva de una modalidad de un ensamblaje de microproyección que comprende el empaque para gel que se muestra en la figura 5 y el miembro de microproyección que se muestra en la figura 6; La figura 8 es una vista en sección lateral de un elemento para retención que tiene un miembro de microproyección dispuesto en éste; La figura 9 es una vista en perspectiva del elemento para retención que se muestra en la figura 7; La figura 10 es una vista en perspectiva despiezada de un aplicador y un elemento para retención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes de describir la presente invención en detalle, se debe entender que esta invención no se limita a materiales, métodos o estructuras particularmente ejemplificados puesto que, por supuesto, éstas pueden variar. Por lo tanto, aunque numerosos materiales y métodos similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente invención se pueden utilizar en la práctica de la presente invención, los materiales y métodos preferidos se describen en la presente invención. También se debe entender que la terminología utilizada en la presente invención es solamente para el propósito de describir modalidades particulares de la invención y no se pretende que sea limitante. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente invención tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por un experto en la técnica al cual pertenece la invención. Además, todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citados en la presente invención, ya sea anteriormente o a continuación, se incorporan en la presente invención como referencia en su totalidad. Finalmente, como se utiliza en esta especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contenido claramente indique lo contrario.

Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un agente antimicrobiano" incluye dos o más de dichos agentes; la referencia a "una microproyección" incluye dos o más de dichas microproyecciones y los similares.

Definiciones El término "transdermal", como se utiliza en la presente invención, significa la administración de un agente dentro de y/o a través de la piel mediante terapia local o sistémicá Ertérminó "transdermal" significa así e incluye administración intracutánea, intradermal e intraepitelial de un agente activo dentro y/o a través de la piel vía difusión pasiva así como administración difusional basada en energía, tales como iontoforesis y fonoforesis. El término "flujo transdermal", como se utiliza en la presente invención, significa la velocidad de administración transdermal. El término "co-administración", como se utiliza en la presente invención, significa que un agente suplemental se administra transdermalmente ya sea antes de que se administre el agente antimicrobiano y/o agente biológicamente activo, antes y durante el flujo transdermal del agente antimicrobiano y/o agente biológicamente activo, durante el flujo transdermal del agente antimicrobiano y/o agente biológicamente activo, durante y después del flujo transdermal del agente antimicrobiano y/o agente biológicamente activo, y/o después del flujo transdermal del agente antimicrobiano y/o agente biológicamente activo. Adicionalmente, dos o más agentes antimicrobianos y/o agentes biológicamente activos se pueden formular en los revestimientos y/o en las formulaciones de hidrogel y/o en las películas sólidas de la invención, resultando en la co-administración de los agentes antimicrobianos y/o agentes biológicamente activos. El término "agente antimicrobiano", como se utiliza en la presente invención, incluye, sin limitación 2-bromo-2-nitropropan-1 ,3-diol, 5-bromo-5-nitro-1 ,3-dioxano, 7-etil biciclooxazolidina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, ácido bórico, bronopol, cloruro de cetilpiridinio, digluconato de clorhexidina, cloroacetamida, clorobutanol, clorometil isotiazolinona y metil isotiazolina, dimetoxano, dimetil oxazolidina, dimetil hidroximetil pirazol, cloroxilenol, ácido dehidroacético, diazolidinil urea, alcohol diclorobencílico, DMDM hidantoína, etil alcohol, formaldehído, glutaraldehído, hexaclorofeno, hexetidina, hexametilenetramina, imidazolidinil urea, iodopropinil butilcarbamato, isotiazolinonas, cloruro de metenamonio, metildibromo glutaronitrilo, MDM hidantoína, orto fenilfenoi, p-cloro-m-cresol, parabenos (butilparaben, etilparaben, metilparaben), fenetil alcohol, fenoxietanol, piroctano olamina, poliaminopropil biguanida, polimetoxi bicíclico oxazolidina, polioximetileno, policuaternio-42, benzoato de potasio, sorbato de potasio, ácido propiónico, cuaternio-15, ácido salicílico, disulfuro de selenio, borato de sodio, yodato de sodio, hidroximetilglicinato de sodio, propionato de sodio, piritiona sódica, ácido sórbico, timerosal, triclosan, triclocarban, acido undecilénico, fenosulfonato de zinc, y piritiona de zinc.

El término "agente biológicamente activo" como se utiliza en la presente invención, incluye compuestos de bajo peso molecular, polipéptidos, proteínas, oligonucleótidos, ácidos nucleicos y polisacáridos. El término "agente biológicamente activo" incluye así, sin limitación, hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina, y napfarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH)), vasopresina, desmopresina, corticotropin (ACTH), análogos "de "ACTH tales como ACTH (1-24), calcitonina, vasopresina, deamino [Val4, D-Arg8] arginina vasopresina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, eritropoietina (EPO), factor estimulante de la colonia de granulocito macrófago (GM-CSF), factor estimulante de la colonia de granulocito (G-CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagon, factor liberador de la hormona de crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotido, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-histid¡l-L-prol¡namida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor liberador del factor de crecimiento derivado de plaquetas, quimopapaína, colequistoquinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol (inhibidor de la agregación de plaquetas), glucagon, hirulog, interferones, interieucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptoquinasa, activador del plasminógeno tisular, uroquinasa, VEGF, BNP, ANP, inhibidores de la eliminación de ANP, antagonistas de la angiotensina II, agonistas de la hormona antidiurética, antagonistas de la bradiquinina, ceredase, CSI's, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos FAB, supresores del péptido IgE, IGF-I, factores neurotróficos, factores estimulantes de la colonia, hormona paratiroide y agonistas, hormonas paratiroides (PTH), antagonistas de la hormona paratiroide, antagonistas de la prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inhibidores de la renina, timosina alfa-1 , trombolíticos, TNF, análogos de los antagonistas de la vasopresina, alfa-1 antitripsina (recombinante), TGF-beta, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, defibrotida, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosan, oligonucleótidos y derivados de oligonúcleotido tales como formivirsen, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167, RWJ-671818, analgésicos, tales como fentanil, remifentanil, sufentanil, alfentanil, lofentanil, carfentanil, y análogos y mezclas de los mismos. El término "agente biológicamente activo" incluye adicionalmente vacunas, que incluyen virus y bacteria, vacunas basadas en proteína, vacuna basada en polisacárido, y vacunas basadas en ácido nucleico. Los agentes antigénicos adecuados incluyen, sin limitación, antígenos en la forma de proteínas, conjugados de polisacárido, oligosacáridos, y lipoproteínas. Estas subunidades de vacunas incluyen Bordetella pertussis (recombinante PT accince - acelular), Clostridium tetani (purificado, recombinante), Corynebacterium diphtheriae (purificado, recombinante), Cytomegalovirus (subunidad de glicoproteína), Grupo A estreptococus (subunidad de glicoproteína, glicoconjugado Grupo A polisacárido con toxoide de tétanos, proteína M /péptidos asociados a los vehículos de la subunidad tóxica, proteína M, epítopes específicos de tipo multivalentes, cisteína proteasa, C5a peptidasa), virus de la Hepatitis B (recombinante Pre SI, Pre- 82, S, proteína núcleo recombinante), virus de la hepatitis C (recombinante - proteínas y epítopes expresados en la superficie), papilomavirus deshumano (proteína de la cápside, TA^GT recombinante proteína L2 y E7 [a partir de HPV-6], MEDI-501 recombinante VLP L1 a partir de HPV-11 , BLP L1 recombinante cuadrivalente [a partir de HPV-6], HPV-11 , HPV-16, y HPV-18, LAMP-E7 [a partir de HPV-16]), Legionella pneumophila (proteína de superficie bacteriana purificada), Neisseria meningitides (glicoconjugado con toxoide de tétanos), Pseudomonas aeruginosa (polipéptidos sintéticos), virus de la rubéola (péptido sintético), Streptococcus pneumoniae (gliconconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9N, 14, 18C, 19V, 23F] conjugado a B OMP meningococcal, glicoconjugado [4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado a CRM 197, glicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado a CRMI 970, Treponema pallidum (lipoproteínas de superficie), virus zoster de la varicela (subunidad, glicoproteínas), y Vibrio cholerae (lipopolisacárido conjugado). Los virus totales o bacterias incluyen, sin limitación, virus debilitados o muertos, tales como citomegalovirus, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, papilomavirus de humano, virus de la rubéola, y varicella zoster, bacterias debilitadas o muertas, tales como bordetella pertussis, Clostridium tetani, corynebacterium diphtheriae, grupo A estreptococus, legionella pneumophila, neisseria meningitdis, pseudomonas aeruginosa, streptococcus pneumoniae, treponema pallidum, y vibrio cholerae, y mezclas de los mismos. Las vacunas adicionales comercialmente disponibles, las cuales contienen agentes antigénicos, incluyen, sin limitación, vacunas de la gripe, vacuna de la eñfermedad~de~Lyme, vacuna de la rabia, vacuna del sarampión, vacuna de las paperas, vacuna de la varicela, vacuna de la viruela, vacuna de la hepatitis, vacuna de la tos ferina, y vacuna de la difteria. Las vacunas que comprende ácidos nucleicos incluyen, sin limitación, ácidos nucleicos de cadena sencilla y de cadena doble, tales como, por ejemplo, ADN plasmídico superenrollado; ADN plasmídico lineal; cósmidos; cromosomas artificiales de bacteria (BACs); cromosomas artificiales de levadura (YACs); cromosomas artificiales de mamífero ; y moléculas de ARN, tal como, por ejemplo, ARNm. El tamaño del ácido nucleico puede ser de hasta miles de kilobases. Además, en ciertas modalidades de la invención, ei ácido nucleico se puede acoplar con un agente proteináceo o puede incluir uno o más modificaciones químicas, tales como, por ejemplo, porciones de fosforotioato. La secuencia codificante del ácido nucleico comprende la secuencia del antígeno en contra del cual se desea la respuesta inmune. Además, en el caso de ADN, el promotor y secuencias de poliadenilación también se incorporan en la construcción de vacuna. El antígeno que se puede codificar incluye todos los componentes antigénicos de enfermedades infecciosas, patógenos, así como antígenos cancerosos. Los ácidos nucleicos encuentran así aplicación, por ejemplo, en los campos de enfermedades infecciosas, cánceres, alergias, enfermedades autoinmunes, e inflamatorias. La respuesta inmune adecuada que aumenta los adyuvantes los cuales, junto con el antígeno de la vacuna, puede comprender la vacuna que incluy gel de aluminio fosfato; hidróxido de aluminio; glucano algal: ß-glucan; subunidad B de la toxina de cólera; CRLI 005: polímero en bloque ABA con valores medios de x=8 y y=205; gamma inulina: lineal (no ramificado) [beta]-D(2- >1) polifructofuranoxil-a-D-glucosa; Gerbu adyuvante: N-acetilglucosamina-(ß1-4)-N- acetilmuramil-L-alanil-D-glutamina (GMDP), dimetil dioctadecilamonio cloruro (DDA), zinc L-prolina sal complejo (Zn-Pro-8); Imiquimod (1-(2- metipropil)-1H-imidazo[4,5-c]qu¡nolin-4-amina; ImmTher™: N-acetilglucoaminil-N-acetilmuramil-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-glicerol dipalmitato; MTP-PE liposomas: - 3H2O (MTP); Murametida: Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; Pleuran: ß-glucano; QS-21 ; S-28463: 4-amino-a, a-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-1 -etanol; sclavo péptido: VQGEESNDK -HCl (IL- 1ß 163-171 péptido); y treonil-MDP (Termurtide™): N-acetil muramil-L-treonil-D-isoglutamina, y interieucinas 18, IL-2 IL-12, IL-15, los adyuvantes también incluyen ADN oligonucleótidos, tales como, por ejemplo, los oligonúcleotidos que contienen CpG. Además, se pueden utilizar las secuencias de ácidos nucleicos que codifican para linfoquinas inmuno- reguladoras tales como IL-18, lL-2 IL-12, 1L-15, lL-4, 1L10, gamma ¡nterferón, y proteínas reguladoras de la señalización NF kappa B. Los agentes antimicrobianos y biológicamente activos mencionados también pueden estar en varias formas, tales como bases libres, ácidos, moléculas cargadas o no cargadas, componentes de complejos moleculares o no irritantes, sales farmacológicamente aceptables. Se debe entender que más de un agente antimicrobiano y/o agente biológicamente activo se puede incorporar dentro de la fuente del agente, reservorios, y/o revestimientos de esta invención, y que el uso del término "agente para formulación" de ninguna manera excluye el uso de dos o más de dichos agentes. El término "microproyecciones", como se utiliza en la presente invención, se refiere a elementos de perforación los cuales se adaptan para perforar o cortar a través del estrato córneo dentro de las capas subyacentes de epidermis, o epidermis y dermis, de la piel de un animal vivo, particularmente, un mamífero y, más particularmente, un humano. En una modalidad de la invención, los elementos de perforación tienen una longitud de proyección menor de 1000 mieras. En una modalidad adicional, los elementos de perforación tienen una longitud de proyección menor de 500 mieras, más preferiblemente, menor de 250 mieras. Las microproyecciones adicionalmente tienen un grosor (designado "W" en la figura 2) en el intervalo de aproximadamente 25 - 500 mieras y un grosor en el intervalo de aproximadamente 10 - 100 mieras. Las microproyecciones se pueden formar en diferentes formas, tales como agujas, navajas, alfileres, punzones, y combinaciones de los mismos. El término "miembro de microproyección", como se utiliza en la presente invención, generalmente connota con arreglo de microproyección que comprende una pluralidad de microproyecciones dispuestas en un arreglo para perforación del estrato córneo. El miembro de microproyección se puede formar mediante grabado o perforado con una pluralidad de microproyecciones a partir de una lámina delgada y plegando o doblando las microproyecciones fuera del plano de la lámina para formar una configuración, tales como aquellas que se muestran en la figura 2. El miembro de microproyección también se puede formar en otras maneras conocidas, tales como al formar una o más tiras que tienen microproyecciones a lo largo de un extremo de cada una de las tiras como se describe en la patente de E.U.A. No. 6,050,988, la cual se incorpora en la presente invención como referencia en su totalidad. El término "formulación para revestimiento", como se utiliza en la presente invención, se pretende que signifique e incluya una composición del flujo libre o una mezcla que se emplea para revestirlas microproyecciones y/o arreglos de las mismas. El término "revestimiento biocompatible" y "revestimiento sólido", como se utilizan en la presente invención, se pretende que signifiquen e incluyan una "formulación para revestimiento" en un estado sustancialmente sólido.

Como se indicó anteriormente, la presente invención generalmente comprende un sistema para administración que tiene un miembro de microproyección (o sistema). El miembro de microproyección incluye una pluralidad de microproyecciones (o arreglo de los mismos) que se adaptan para perforar a través del estrato córneo dentro de la capa subyacente de epidermis, o las capas de epidermis y dermis. Con referencia ahora la figura 2, se muestra una modalidad de un miembro de microproyección 30 para uso con la presente invención. Como se ilustra en la figura 2, el miembro de microproyección 30 incluye un arreglo de microproyección 32 que tiene una pluralidad de microproyecciones 34. Las microproyecciones 34 preferiblemente se extienden sustancialmente a un ángulo de 90° a partir de la lámina, la cual en la modalidad mencionada incluye aberturas 38. De conformidad con la invención, la lámina 36 se puede incorporar dentro de un parche para administración, que incluye un refuerzo 40 para la lámina 36, y adicionalmente puede incluir adhesivo 16 para adherir el parche a la piel (véase la figura 4). En esta modalidad, las microproyecciones 34 se forman mediante grabado o perforado con una pluralidad de microproyecciones 34 a partir de una lámina delgada de metal 36 y doblar las microproyecciones 34 fuera del plano de la lámina 36. En una modalidad de la invención, el miembro de microproyección 30 tiene una densidad de microproyección de al menos aproximadamente 10 microproyecciones/cm2, más preferiblemente, en el intervalo de al menos aproximadamente 200 - 2000 microproyecciones/cm2. Preferiblemente, el número de aberturas por unidad de área a través de las cuales pasa el agente es de al menos aproximadamente 10 aberturas/cm2 y menor de aproximadamente 2000 aberturas/cm2. Como se indicó, las microproyecciones 34 preferiblemente tienen una longitud de proyección menor de aproximadamente 1000 mieras. En una modalidad, las microproyecciones 34 tienen una longitud de proyección menor de 500 mieras, más preferiblemente, menor de 250 mieras. Las microproyecciones 34 también tienen preferiblemente un grosor en el intervalo de aproximadamente 25 - 500 mieras y un grosor en el intervalo de aproximadamente 10 - 100 mieras. En una modalidad adicional, y las microproyecciones 34 preferiblemente tienen una longitud menor de 145 um, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 50 - 145 um, incluso más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 70 - 140 um. Las modalidades mencionadas se adaptan para mejorar la biocompatibilidad del miembro de microproyección 30, por ejemplo, al minimizar el sangrado y la irritación después de la aplicación a la piel de un sujeto. Adicionalmente, el miembro de microproyección 30 que exhibe una biocompatibilidad mejorada comprende un arreglo preferiblemente que tiene una densidad de microproyección mayor de 100 microproyecciones/cm2, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 200 - 3000 microproyecciones/cm2.

El miembro de microproyección 30 se puede elaborar a partir de varios metales, tales como acero inoxidable, titanio, aleaciones de níquel titanio, o materiales biocompatibles similares. De conformidad con la invención, el miembro de microproyección 30 también se puede construir de un material no conductor, tal como un polímero. Alternativamente, el miembro de microproyección se puede revestir con un material no conductor, tal como Parilene®, o un material hidrófobo, tales como Teflon®, silicón u otro material de baja energía. Los materiales hidrófobos mencionados y capas básicas asociadas (por ejemplo, photoreist) se establecen en la la solicitud de E.U.A. No. 60/484,142, la cual se incorpora como referencia en la presente invención. Los miembros de microproyección que se pueden emplear con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los miembros descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,083,196, 6,050,988 y 6,091 ,975, las cuales se incorporan como referencia en la presente invención en su totalidad. Otros miembros de microproyección que se pueden emplear con la presente invención incluyen miembros formados por grabado con silicón utilizando técnicas de grabado con fragmento de silicón o mediante moldeado plástico utilizando grabado por micro-moldes, tales como los miembros descritos en la Patente de E.U.A. No. 5,879,326, que se incorpora como referencia en la presente invención en su totalidad. Como se discute en detalle en la presente invención, el miembro de microproyección (o sistema) de la invención incluye al menos una fuente del agente o medio para administración del agente (por ejemplo, revestimiento biocompatible, formulación en hidrogel, película sólida). La cantidad de agente antimicrobiano colocada en el medio para administración será aquella cantidad necesaria para inhibir el crecimiento microbiano. En la práctica, esto variará ampliamente dependiendo del agente antimicrobiano particular, el medio de administración, el tipo de formulación para el agente, pH de la formulación para el agente, etc. De conformidad con la invención, el agente antimicrobiano puede estar contenido en un revestimiento biocompatible que se coloca en el miembro de microproyección o en una formulación en hidrogel o puede estar contenido tanto en el revestimiento biocompatible como en la formulación en hidrogel. En una modalidad adicional, en donde el miembro de microproyección incluye una película sólida que contiene un agente, el agente antimicrobiano puede estar contenido en el revestimiento biocompatible, formulación en hidrogel o película sólida, o en los tres medios para administración. De conformidad con la invención, al menos un agente biológicamente activo está contenido en al menos uno de los los medios para administración anteriormente mencionados. Como se apreciará por un experto en la técnica, la presente invención también puede acomodar fácilmente la coadministración de dos o más agentes biológicamente activos al depositar los agentes en un medio para administración o en medios separados para administración. En una modalidad de la invención, el miembro de microproyección incluye un revestimiento biocompatible que tiene al menos un agente antimicrobiano y al menos un agente biológicamente activo dispuesto en éste. Después de perforar la capa del estrato córneo de la piel, el revestimiento que contiene el agente se disuelve mediante el fluido corporal (fluidos intracelulares y fluidos extracelulares, tales como fluido intersticial) y se libera dentro de la piel (por ejemplo, administración en bolo) para terapia sistémica. Con referencia ahora a la figura 3, se muestra un miembro de microproyección 31 que tiene microproyecciones 34 que incluyen un revestimiento biocompatible 35. De conformidad con la invención, el revestimiento 35 puede cubrir parcialmente o completamente cada microproyección 34. Por ejemplo, el revestimiento 35 puede estar en un revestimiento de patrón seco sobre las microproyecciones 34. El revestimiento 35 también se puede aplicar antes o después de que se formen las microproyecciones 34. De conformidad con la invención, el revestimiento 35 se puede aplicar a las microproyecciones 34 mediante una variedad de métodos conocidos. Preferiblemente, el revestimiento se aplica solamente a aquellas porciones del miembro de microproyección 30 o microproyecciones 34 para perforar la piel (por ejemplo, puntas 39).

Uno de dichos métodos de revestimiento comprende revestimiento mediante sumergido. El revestimiento mediante sumergido se puede describir como un medio para revestir las microproyecciones al sumergir parcialmente o totalmente las microproyecciones 34 dentro de una solución para revestimiento. Mediante el uso de una técnica de inversión parcial, es posible limitar el revestimiento 35 a solamente las puntas 39 de las microproyecciones 34. Un rhétódo adicional de revestimiento comprende revestimiento por rodillo, que emplea un mecanismo de revestimiento por rodillo que limita similarmente el revestimiento 35 a las puntas 39 de las microproyecciones 34. El método de revestimiento por rodillo se describe en la solicitud de E.U.A. No. 10/099,604 (Pub. No. 2002/0132054), que se incorpora como referencia en la presente invención en su totalidad. Como se discute en detalle en la solicitud mencionada, el método de revestimiento por rodillo descrito provee un revestimiento homogéneo que no es fácilmente separable de las microproyecciones 34 durante la perforación de la piel. De conformidad con la invención, las microproyecciones 34 pueden incluir adicionalmente medios adaptados para recibir y/o mejorar el volumen del revestimiento 35, tales como aberturas (no mostradas), surcos (no mostrados), irregularidades en la superficie (no mostradas) o modificaciones similares, en donde los medios proveen un área de superficie incrementada después de lo cual se puede depositar una cantidad mayor de revestimiento.

Un método adicional de revestimiento que se pueden emplear dentro del alcance de la presente invención comprende un revestimiento mediante aspersión. De conformidad con la invención, un revestimiento mediante aspersión puede comprender la formación de una suspensión en aerosol de la composición del revestimiento. En una modalidad, una suspensión en aerosol que tiene un tamaño de gota de aproximadamente 10 a 200 picolitros se asperja sobre las microproyecciones 10 y luego se seca. El patrón de revestimiento también se puede emplear para revestir las microproyecciones 34. El patrón de revestimiento se puede aplicar utilizando un sistema de dispersión para ubicar el líquido depositado sobre la superficie de la microproyección. La cantidad del líquido depositado está preferiblemente en el intervalo de 0.1 a 20 nanolitros/microproyección. Los ejemplos de dispensadores líquidos de medición precisa adecuados se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,916,524; 5,743,960; 5,741 ,554; y 5,738,728; las cuales se incorporan completamente como referencias en la presente invención. Las formulaciones o soluciones para revestimiento para microproyección también se pueden aplicar utilizando tecnología de inyección de tinta utilizando dispensadores de válvula solenoide conocidos, medios opcionales motivo para fluido y medios para colocación los cuales generalmente se controlan mediante el uso de un campo eléctrico. Se puede utilizar otra tecnología para dispensar el líquido a partir de la industria de las pinturas o tecnología similar para dispensar el líquido, conocida en la técnica para aplicar el patrón de revestimiento de esta invención. Con referencia ahora las figuras 8 y 9, para almacenamiento y aplicación, el miembro de microproyección (30 ó 31 ) está preferiblemente suspendido en un elemento para retención en anillo 40 mediante lengüetas adhesivas 6, como se describe en detalle en la solicitud de E.U.A. No. 09/976,762 (Pub. No. 2002/0091357), que se incorpora como referencia en la presente invención en su totalidad. Después de la colocación del miembro de microproyección en el elemento para retención en anillo 40, el miembro de microproyección se aplica a la piel del paciente. Preferiblemente, el miembro de microproyección se aplica a la piel del paciente utilizando un aplicador por impacto 45, tal como se muestra en la figura 10 y se describe en la solicitud co-pendiente de E.U.A.

No. 09/976,978, que se incorpora como referencia en la presente invención en su totalidad. Como se indica, de conformidad con la invención, las formulaciones para revestimiento aplicadas al miembro de microproyección 31 para formar revestimientos sólidos biocompatibles pueden comprender formulaciones acuosas y no acuosas. En una modalidad de la invención, el revestimiento biocompatible incluye al menos un agente antimicrobiano y al menos un agente biológicamente activo. De conformidad con la invención, los agentes mencionados se pueden disolver en un vehículo biocompatible o se pueden suspender en el vehículo.

Preferiblemente, el agente antimicrobiano se selecciona a partir del grupo que consiste de 2-bromo-2-nitropropan-1 ,3-diol, 5-bromo-5-nitro-1 ,3-dioxano, 7-etil biciclooxazolidina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, ácido bórico, bronopol, cloruro de cetilpiridinio, digluconato de clorhexidina, cloroacetamida, clorobutanol, clorometil isotiazolinona y metil isotiazolina, dimetoxano, dimetil oxazolidina, dimetil hidroximetil pirazol, cloroxilenol, ácido dehidroacético, diazolidinil urea, alcohol diclorobencílico, DMDM hidantoína, etil alcohol, formaldehído, glutaraldehído, hexaclorofeno, hexetidina, hexametilentramina, imidazolidinil urea, iodopropinil butilcarbamato, isotiazolinonas, cloruro de metenamonio, metildibromo glutaronitrilo, MDM hidantoína, orto fenilfenol, p-cloro-m-cresol, parabenos (butilparaben, etilparaben, metilparaben), fenetil alcohol, fenoxietanol, piroctano olamina, poliaminopropil biguanida, polimetoxi bicíclico oxazolidina, polioximetileno, policuatemio-42, benzoato de potasio, sorbato de potasio, ácido propiónico, cuaternio-15, ácido salicílico, disulfuro de selenio, borato de sodio, yodato de sodio, hidroximetilglicinato de sodio, propionato de sodio, piritiona sódica, ácido sórbico, timerosal, triclosan, triclocarban, acido undecilénico, fenosulfonato de zinc, y piritiona de zinc. En una modalidad preferida de la invención, el agente biológicamente activo se selecciona a partir del grupo que consiste de compuestos de bajo peso molecular, polipéptidos, proteínas, oligonucleótidos, ácidos nucleicos y polisacáridos.

En una modalidad de la invención, el agente biológicamente activo se selecciona a partir del grupo que consiste de hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina, y napfarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH)), vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1-24), calcitonina, vasopresina, deamino [Val4, D-Arg8] arginina vasopresina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, eritropoietina (EPO), factor estimulante de la colonia de granulocito macrófago (GM-CSF), factor estimulante de la colonia de granulocito (G-CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagon, factor liberador de la hormona de crecimiento (GHRP), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor liberador del factor de crecimiento derivado de plaquetas, quimopapaína, colequistoquinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol (inhibidor de la agregación de plaquetas), glucagon, hirulog, interferones, interieucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptoquinasa, activador del plasminógeno tisular, uroquinasa, ANP, inhibidores de la eliminación de ANP, antagonistas de la angiotensina II, agonistas de la hormona antidiurética, antagonistas de la bradiquinina, ceredasa, CSI's, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos FAB, supresores del péptido IgE, IGF-I, factores neurotróficos, factores estimulantes de la colonia, hormona paratiroide y agonistas, hormona paratiroides (PTH), antagonistas de la hormona paratiroide, antagonistas de la prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inhibidores de la renina, timosina alfa-1 , trombolíticos, TNF, análogos de los antagonistas de la vasopresina, alfa-1 antitripsina (recombinante), TGF-beta, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, defibrotida, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, pentosan polisulfato, oligonucleótidos y derivados de oligonúcleotido tales como formivirsen, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácidó~~ef¡drór¡ico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167, RWJ-671818, y mezclas de los mismos. En otra modalidad de la invención, el agente biológicamente activo comprende una vacuna, que incluye virus y bacterias, vacunas basadas en proteína, vacuna basada en polisacárido, y vacunas basadas en ácido nucleico. Los agentes antigénicos adecuados incluyen, sin limitación, antígenos en la forma de proteínas, conjugados de polisacárido, oligosacáridos, y lipoproteínas. Estas subunidades de vacunas incluyen Bordetella pertussis (recombinante PT accince - acelular), Clostridium tetani (purificado, recombinante), Corynebacterium diphtheriae (purificado, recombinante), citomegalovirus (subunidad de glicoproteína), Grupo A estreptococus (subunidad de glicoproteína, glicoconjugado Grupo A polisacárido con toxoide de tétanos, proteína M/péptidos asociados a vehículos de la subunidad tóxica, proteína M, epítopes específicos de tipo multivalentes, cisteína proteasa, C5a peptidasa), virus de la Hepatitis B (recombinante Pre SI, Pre-S2, S, proteína núcleo recombinante), virus de la hepatitis C (recombinante - proteínas y epítopes expresados en la superficie), papilomavirus de humano (proteína de la cápside, TA-GN recombinante proteína L2 y E7 [a partir de HPV-6], MEDI-501 recombinante VLP L1 a partir de HPV-11 , recombinante cuadrivalente BLP L1 [a partir de HPV-6], HPV-11 , HPV-16, y HPV-18, LAMP-E7 [a partir de HPV-16]), Legionella pneumophila (proteína de superficie bacteriana purificada), Neisseria meningitides (glicoconjugado con toxoide de tétanos), Pseudomonas aeruginosa (polipéptidos sintéticos), virus de la rubéola (péptido sintético), Streptococcus pneumoniae (gliconconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9N, 14, 18C, 19V, 23F] conjugado a B OMP meningococcal, glicoconjugado [4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado a CRM197, glicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado a CRM1970, Treponema pallidum (lipoproteínas de superficie), virus zoster de la varicela (subunidad, glicoproteínas), y Vibrio cholerae (conjugado lipopolisacárido). Los virus totales o bacteria incluyen, sin limitación, virus debilitados o muertos, tales como citomegalovirus, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, papilomavirus de humano, virus de la rubéola, y varicella zoster, bacterias debilitadas o muertas, tales como bordetella pertussis, Clostridium tetani, corynebacterium diphtheriae, grupo A estreptococus, legionella pneumophila, neisseria meningitidis, pseudomonas aeruginosa, streptococcus pneumoniae, treponema pallidum, y vibrio cholerae, y mezclas de los mismos. Las vacunas adicionales comercialmente disponibles, las cuales contienen agentes antigénicos, incluyen, sin limitación, vacunas de la gripe, vacuna de la enfermedad de Lyme, vacuna de la rabia, vacuna del sarampión, vacuna de las paperas, vacuna de la varicela, vacuna de la viruela, vacuna de la hepatitis, vacuna de la tos ferina, y vacuna de la difteria. Las vacunas que comprenden ácidos nucleicos incluyen, sin limitación, ácidos nucleicos de cadena sencilla y de cadena doble, tales como, por ejemplo, ADN plasmídico superenrollado; ADN plasmídico lineal; cósmidos; cromosomas artificiales de bacteria (BACs); cromosomas artificiales de levadura (YACs); cromosomas artificiales de mamífero; y moléculas de ARN, tal como, por ejemplo, ARNm. El tamaño del ácido nucleico puede ser de hasta miles de kilobases. Además, en ciertas modalidades de la invención, el ácido nucleico se puede acoplar con un agente proteináceo o pueden incluir una o más modificaciones químicas, tales como, por ejemplo, porciones de fosforotioato. La secuencia codificante del ácido nucleico comprende la secuencia del antígeno en contra del cual se desea la respuesta inmune. Además, en el caso de ADN, el promotor y secuencias de poliadenilación también se incorporan en la construcción de vacuna. El antígeno que se puede codificar incluye todos los componentes antigénicos de enfermedades infecciosas, patógenos, así como antígenos cancerosos. Los ácidos nucleicos encuentran así aplicación, por ejemplo, en los campos de enfermedades infecciosas, cánceres, alergias, enfermedades autoinmunes, e inflamatorias. La respuesta inmune adecuada aumenta los adyuvantes los cuales, junto con el antígeno de la vacuna, que pueden comprender la vacuna incluyen gel de aluminio fosfato; hidróxido de aluminio; glucano algal: ß-glucan; subunidad B de la toxina de cólera; CRL1005: polímero en bloque ABA con valores medios de x=8 y y=205; gamma inulina: lineal (no ramificado) ß-D (2- >1 ) polifructofuranoxil-a-D-glucosa; Gerbu adyuvante: N-acetilglucosamina-(ß1-4)-N- acetilmuramil-L-alanil-D-glutamina (GMDP), dimetil dioctadecilamonio cloruro (DDA), complejo de sal de zinc L-prolina (Zn-Pro-8); Imiquimod (1-(2- metipropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; ImmTher™: N-acetilglucoaminil- N-acetilmuramil-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-glicerol dipalmitato; MTP-PE liposomas: Cs?iHioßNeOigPNa - 3H2O (MTP); Murametida: NaC-MUr-L-Ala-D-Gln-OCH3; Pleuran: ß-glucano; QS-21 ; S-28463: 4-amino-a, a-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-1 -etanol; sclavo péptido: VQGEESNDK -HCl (IL-1 ß 163-171 péptido); y treonil-MDP (Termurtide™): N-acetil muramil-L-treonil-D-isoglutamina, y interieucinas 18, IL-2 IL-12, IL-15, los adyuvantes también incluyen oligonucleótidos de ADN, tales como, por ejemplo, oligonúcleotidos que contienen CpG. Además, se pueden utilizar las secuencias de ácidos nucleicos que codifican para linfoquinas inmuno-reguladoras tales como IL-18, IL-2 IL-12, IL-15, IL-4, IL10, interferón gamma, y proteínas reguladoras de la señalización NF kappa B. Los agentes mencionados pueden estar en diversas formas, tales como bases libres, ácidos, moléculas cargadas o no cargadas, componentes de complejos moleculares o no irritantes, sales farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, el agente antimicrobiano está comprendido en el intervalo de aproximadamente 0.005 - 5.0 % en peso de la formulación de revestimiento. En una modalidad de la invención, en donde el etanol se emplea como un conservador, el agente antimicrobiano comprende hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación de revestimiento. El uso del etanol y otros agentes antimicrobianos volátiles en las formulaciones para revestimiento es especialmente útil para prevenir el crecimiento microbiano durante la elaboración. Preferiblemente, el agente biológicamente activo está comprendido en el intervalo de aproximadamente 0.1 - 30 % en peso de la formulación de revestimiento. En una modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye al menos un regulador de pH. Los ejemplos de dichos reguladores de pH incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido fosfórico, ácido tricarbalílico, ácido malónico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido glutarático, ácido itacónico, ácido mesacónico, ácido citramálico, ácido dimetilopropiónico, ácido tíglico, ácido glicérico, ácido metacrílico, ácido isocrotónico, ácido ß-hidroxibutírico, ácido crotónico, ácido angélico, ácido hidracrílico, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina o mezclas de los mismos. En una modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye al menos un agente tensioactivo, el cual puede ser zwitteriónico, amfotérico, catiónico, aniónico, o no iónico. Los ejemplos de dichos agentes tensioactivos incluyen, sin limitación, lauroamfoacetato de sodio, dodeciisulfato de sodio (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetil amonio (TMAC), benzalconio, cloruro, polisorbatos tales como Tween 20 y Tween 80, otros derivados de sorbitano, tales como laurato de sorbitano, y alcoholes alcoxilados, tales como laureth-4. En una modalidad de la invención, la concentración del agente tensioactivo se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0.001 - 2.0 % en peso de la formulación de revestimiento. En otra modalidad adicional de la invención, la formulación de revestimiento incluye al menos un material polimérico o polímero que tiene propiedades amfifílicas, el cual puede comprender, sin limitación, derivados de celulosa, tales como hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropicelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o etilhidroxietilcelulosa (EHEC), así como plurónicos. 94 En una modalidad de la invención, la concentración del polímero que presenta propiedades amfifílicas en la formulación de revestimiento está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0.01 - 20 % en peso, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 0.03 - 10 % en peso de la formulación de revestimiento. En otra modalidad, la formulación de revestimiento incluye un polímero hidrófilo seleccionado a partir del siguiente grupo: hidroxietil almidón, dextran, poli(vinil alcohol), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(n-vinil pirrolidona), polietilenglicol y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, la concentración del polímero hidrófilo en la formulación de revestimiento se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0.01 - 20 % en peso, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 0.3 - 10 % en peso. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye un vehículo biocompatible, el cual puede comprender, sin limitación, albúmina de humano, albúmina de huevo biodiseñada, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, pentosan polisulfato, poliaminoácidos, sacarosa, trehalosa, melezitosa, rafinosa y estaquiosa. Preferiblemente, la concentración del vehículo biocompatible en la formulación de revestimiento se encuentra en el intervalo de aproximadamente 2 - 70 % en peso, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 5 - 50 % en peso de la formulación de revestimiento. En otra modalidad, la formulación de revestimiento incluye un agente estabilizante, el cual puede comprender, sin limitación, un azúcar no reductor, un polisacárido o un azúcar reductor o un inhibidor de ADNasa.

Los azúcares no reductores adecuados incluyen, por ejemplo, sacarosa, trehalosa, estaquiosa, o rafinosa. Los polisacáridos adecuados incluyen, por ejemplo, dextran, almidón soluble, dextrina, e inulina. Los azúcares reductores adecuados incluyen, por ejemplo, monosacáridos tales como, por ejemplo, apiosa, arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, digitoxosa, fucosa, quercitol, quinovosa, rhamnosa, alosa, altrosa, fructuosa, galactosa, glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, mannosa, tagatosa, y las similares; y disacáridos tales como, por ejemplo, primeverosa, vicianosa, rutinosa, scilabiosa, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa, maltosa, melibiosa, soforosa, y turanosa, y las similares. Los inhibidores de ADNasa adecuados incluyen, por ejemplo, tanto inhibidores de ADNasa extracelulares como intracelulares. Los inhibidores de ADNasa extracelular preferidos incluyen, por ejemplo, ácido aurintricarboxílico (ATA); EDTA; EGTA; y propamidina. Los inhibidores de ADNasa intracelular preferidos incluyen, por ejemplo, DMI-2, el cual es un metabolito del poliquetice de Streptomyces sp. cepa 560. En modalidades preferidas de la invención, las composiciones y revestimientos sólidos comprenden de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % en peso seco total del inhibidor de ADNasa. Las formulaciones para revestimiento y, por lo tanto, revestimientos biocompatibles de la invención pueden incluir adicionalmente un vasoconstrictor, tales como aquellos descritos en la solicitud co-pendiente de E.U.A. No. 10/674,626, que se incorpora como referencia en la presente invención en su totalidad. Como se establece en la solicitud co-pendiente mencionada, el vasoconstrictor se utiliza para controlar el sangrado durante y después de la aplicación sobre el miembro de microproyección. Los vasoconstrictores preferidos incluyen, pero no se limitan a, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, deoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y las mezclas de los mismos. Los vasoconstrictores más preferidos incluyen epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina indanazolina, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina y xilometazolina. Como se apreciará por un experto en la técnica, la adición de un vasoconstrictor a las formulaciones para revestimiento y, por lo tanto, los revestimientos sólidos biocompatibles de la invención (o las formulaciones en hidrogel o película sólida, discutidas en la presente invención) son particularmente útiles para prevenir el sangrado que se puede presentar después de la aplicación sobre el miembro de microproyección o arreglo y prolongar la farmacocinéticas del agente(s) a través de la reducción del flujo sanguíneo en el sitio de aplicación y la reducción de la velocidad de absorción a partir del sitio en la piel hacia el sistema circulatorio.

La concentración del vasoconstrictor, si se emplea, está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0.1 % en peso a 10 % en peso de la formulación de revestimiento. En incluso otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye al menos un "modulador para abertura de la vía", tales como aquellos descritos en la solicitud co-pendiente de E.U.A. No. 09/950,436, que se incorpora como referencia en la presente invención en su totalidad. Como se establece en la solicitud co-pendiente mencionada, los moduladores de la abertura de la vía previenen o disminuyen los procedimientos de cicatrización natural de la piel previniendo así el cierre de las rutas o microranuras formadas en el estrato córneo por el arreglo del miembro de microproyección. Los ejemplos de los moduladores de la abertura de la vía incluyen, sin limitación, agentes osmóticos (por ejemplo, cloruro de sodio) y compuestos zwitteriónicos (por ejemplo, aminoácidos). El término "modulador para abertura de la vía", como se define en la solicitud co-pendiente, incluye adicionalmente agentes anti-inflamatorios, tales como betametasona 21- sal de fosfato disódico, triamcinolona acetonida 21 -fosfato disódico, clorhidrato de hidrocortamato, hidrocortisona 21 -sal de fosfato disódico, metilprednisolona 21 -sal de fosfato disódico, metilprednisolona 21 -sal de succinato sódico, parametasone fosfato disódico y prednisolona 21 -sal sódica de succinato, y anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de citrato (por ejemplo, citrato de sodio), dextrina sulfato de sodio, aspirina y EDTA.

En incluso otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye un agente solubilizante/agente para formar complejos el cual puede comprender alfa-ciclodextrina, Beta-ciclodextrina, Gamma-ciclodextrina, glucosil-alfa-ciclodextrina, maltosil-alfa-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-ciclo-dextrina, hidroxietil-beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina, sulfobutiléter-alfa-ciclodextrina, sulfobutiléter-beta-ciclodextrina, y sulfobutiléter-gamma-ciclodextrina. Los agentes sólübilizantes/formadores de complejo más preferidos son beta-ciclodextrina, hidroxipropil beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina y sulfobutiléter 7 beta-ciclodextrina. La concentración del agente solubilizante/formador de complejo, si se emplea, está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1 % en peso a 20 % en peso de la formulación de revestimiento. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye al menos un solvente no acuoso, tales como etanol, isopropanol, metanol, propanol, butanol, pentanol, acetona, etil éter, benceno, hidrato de amileno, metil isobutil cetona, propilenglicol, glicerol, y polietilenglicoles. Preferiblemente, el solvente está presente en la formulación de revestimiento en el intervalo de aproximadamente 5 % en peso a 99 % en peso de la formulación de revestimiento. Otros adyuvantes conocidos de la formulación también se pueden añadir a las formulaciones para revestimiento con la condición de que no afecten de manera adversa la solubilidad necesaria y las características de viscosidad de la formulación de revestimiento y la integridad física del revestimiento seco. Preferiblemente, las formulaciones para revestimiento tienen una viscosidad menor de aproximadamente 500 centipoise y mayor de 3 centipoise. En una modalidad de la invención, el grosor del revestimiento es menor de 25 mieras, más preferiblemente, menor de 10 mieras como se mide a partir de la superficie para microproyeccióñ. El grosor de revestimiento deseado es pendiente de varios factores, que incluyen la dosis requerida del agente biológicamente activo y, por lo tanto, el grosor del revestimiento necesario para administrar la dosis, la densidad de las microproyecciones por unidad de área de la lámina, las viscosidad y concentración de la composición del revestimiento y el método de revestimiento elegido. En todos los casos, después de que se aplica un revestimiento, la formulación de revestimiento se seca sobre las microproyecciones 34 mediante diversos modos. En una modalidad preferida de la invención, el miembro de microproyección revestido 30 se seca en condiciones de temperatura ambiente. Sin embargo, se pueden utilizar diversas temperaturas y niveles de humedad para secar la formulación de revestimiento sobre las microproyecciones. Adicionalmente, el miembro revestido se puede calentar, liofilizar, secar mediante congelamiento o se pueden utilizar técnicas similares para remover el agua del revestimiento.

Con referencia ahora la figura 7, se muestra un miembro de proyección adicional (o sistema de administración) que se pueden emplear dentro del alcance de la presente invención. Como se ilustra en la figura 7, el miembro 80 incluye un empaque para gel 62 y unensamblaje de microproyección 70, que tiene un miembro de microproyección, tales como el arreglo de microproyección 32. Con referencia ahora la figura 5, el empaque para gel 62 incluye un alojamiento o anillo 64 que tiene un reservorio centralmente dispuesto o abertura 66 que se adapta para recibir una cantidad predeterminada de una formulación en hidrogel 68 dentro de éste. Como se ilustra en la figura 5, el anillo 64 incluye adicionalmente un miembro de refuerzo 65 que se dispone en la superficie planar externa del anillo 64. Preferiblemente, el miembro de refuerzo 65 es impermeable a la formulación en hidrogel. En una modalidad preferida, el empaque para gel 62 incluye adicionalmente un recubrimiento que se puede liberar en tiras 69 que se adhiere a la superficie externa del empaque del anillo para gel 64 vía un adhesivo convencional. Como se describe con detalle a continuación, el recubrimiento para liberación 69 se remueve antes de la aplicación del empaque para gel 62 al ensamblaje de microproyección 70 aplicado (o engranado). Con referencia ahora la figura 6, el ensamblaje de microproyección 70 incluye adicionalmente un anillo de la membrana de refuerzo 72 y un anillo adhesivo a la piel 74.

Los detalles adicionales del empaque para gel ilustrado 62 y del ensamblaje de microproyección 70, así como las modalidades adicionales de los mismos que se pueden emplear dentro del alcance de la presente invención se establecen en la Solicitud Provisional Co-Pendiente No. 60/514,433, presentada el 24 de octubre de 2003, que se incorpora como referencia en la presente invención en su totalidad. Como se indicó anteriormente, en al menos un modalidad de la invención, la formulación en hidrogel contiene al menos un agente antimicrobiano y al menos un agente biológicamente activo. En una modalidad alternativa de la invención, la formulación en hidrogel carece de un agente biológicamente activo y, por lo tanto, es meramente un mecanismo de hidratación. De conformidad con la invención, cuando la formulación en hidrogel carece de un agente biológicamente activo, el agente biológicamente activo se dispone ya sea en un revestimiento sobre el arreglo de microproyección 32, como se describió anteriormente, o se encuentra contenido en una película sólida, tal como se describe en PCT Pub. No. WO 98/28037, la cual se incorpora similarmente como referencia en la presente invención en su totalidad, sobre el lado de la piel del arreglo de microproyección 32, tal como se describe en la Solicitud Co-Pendiente mencionada No. 60/514,433 o en la superficie superior del arreglo 32. Las formulaciones en hidrogel de la invención preferiblemente comprenden formulaciones acuosas. En una modalidad de la invención, las formulaciones en hidrogel incluyen al menos un agente antimicrobiano y al menos un agente biológicamente activo, el cual se puede disolver o suspender en la formulación en hidrogel. Preferiblemente, el agente antimicrobiano está comprendido en el intervalo de aproximadamente 0.005 - 5 % en peso de la formulación en hidrogel. En una modalidad de la invención, cuando se emplea etanol como un conservador, el agente antimicrobiano comprende hasta 20 % en peso de la formulación en hidrogel. Preferiblemente, el agente biológicamente activo está comprendido en el intervalo de aproximadamente 0.1 - 30 % en peso de la formulación en hidrogel. En una modalidad de la invención, la formulación en hidrogel incluye al menos uno de los reguladores de pH anteriormente mencionados. Las formulaciones en hidrogel de la invención preferiblemente tienen suficiente actividad de superficie para asegurar que las formulaciones exhiben características adecuadas de humectación, lo cual es importante para establecer un contacto óptimo entre la formulación y el arreglo de microproyección y la piel y, opcionalmente, la película sólida. De conformidad con la invención, las propiedades adecuadas de humectación se logran mediante la incorporación de un agente humectante, tales como un agente tensioactivo o material polimérico que tiene propiedades amfifílicas, en la formulación en hidrogel. Opcionalmente, también se puede incorporar un agente humectante en la película sólida. De conformidad con la invención, el agente tensioactivo(s) puede ser zwitteriónico, amfotérico, catiónico, aniónico, o no iónico. Los ejemplos de agentes tensioactivos adecuados incluyen, sin limitación, lauroamfoacetato de sodio, dodeciisulfato de sodio (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetil amonio (TMAC), benzalconio, cloruro, polisorbatos tales como Tween 20 y Tween 80, otros derivados de sorbitano tales como sorbitan laureato, y alcoholes alcoxilados tales como laureth-4. Los agentes tensioactivos más preferidos incluyen Tween 20, Tween 80, y SDS. Los ejemplos de polímeros adecuados incluyen, sin limitación, derivados de celulosa, tales como hidroxietil almidón, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC), hidroxipropicelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetil celulosa (CMC), poli(vinil alcohol), poli(óxido de etileno), poli (2-hidroxietilmetacrilato), poli(n-vinil pirrolidona), y plurónicos. Preferiblemente, la concentración del agente tensioactivo se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0.001 - 2 % en peso de la formulación en hidrogel. La concentración del polímero que exhibe propiedades amfifílicas está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0.5 - 40 % en peso de la formulación en hidrogel.

Como se apreciará por un experto en la técnica, los agentes humectantes mencionados se pueden utilizar separadamente o en combinaciones. En otra modalidad adicional de la invención, la formulación en hidrogel incluye un agente solubilizante/agente para formación de complejo, el cual puede comprender alfa-ciclodextrina, Beta-ciclodextrina, Gamma-ciclodextrina, glucosil-alfa-ciclodextrina, maltosil-alfa-ciclodextrina, glucosil-beta-ciclódextrina, máltósiFbeta-ciclódéxtrina, hldroxipropil- beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-ciclodextrina, hidroxietil-beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina, sulfobutiléter-alfa-ciclodextrina, sulfobutiléter-beta-ciclodextrina, y sulfobutiléter-gamma-ciclodextrina. Más preferibles son beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina y sulfobutiléter7 beta-ciclodextrina. En otra modalidad de la invención, la formulación en hidrogel incluye al menos un solvente no acuoso, tales como etanol, isopropanol, acetona, propilenglicol, glicerol, y polietilenglicoles. Preferiblemente, el solvente está presente en la formulación en hidrogel en el intervalo de aproximadamente 5 % en peso a 75 % en peso de la formulación. De conformidad con la invención, las formulaciones en hidrogel similarmente pueden incluir al menos un modulador para abertura de la vía, tales como aquellos descritos en la Solicitud co-pendiente de E.U.A. No. 09/950,436. Como se indicó anteriormente, el modulador para abertura de la vía puede comprender, sin limitación, agentes osmóticos (por ejemplo, cloruro de sodio), compuestos zwitteriónicos (por ejemplo, aminoácidos), y agentes anti-inflamatorios, tales como betametasona 21 -sal de fosfato disódico, triamcinolona acetonida 21 -fosfato disódico, clorhidrato de hidrocortamato, hidrocortisona 21 -sal de fosfato disódico, metilprednisolona 21 -sal de fosfato disódico, metilprednisolona 21 -sal de succinato sódico, parametasona fosfato disódicoy prednisolona 21 -sal de succinato sódico, y anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de citrato (por ejemplo, citrato de sodio), dextran sulfato sódico, y EDTA. La formulación en hidrogel pueden incluir adicionalmente al menos un vasoconstrictor. Los vasoconstrictores adecuados incluyen, sin limitación, epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina indanazolina, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina, xilometazolina, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, deoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, omipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina y xilometazolina, y las mezclas de los mismos. Las formulaciones en hidrogel de la invención exhiben una viscosidad adecuada de manera que la formulación puede estar contenida en el empaque para gel, que mantiene su integridad durante el proceso de aplicación, y es lo suficientemente fluida de manera que puede fluir a través de las aberturas del ensamblaje de microproyección y dentro de las rutas en la piel. Para formulación en hidrogeles que exhibe propiedades Newtonianas, la viscosidad de la formulación en hidrogel está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 2 - 300 Poises (P), como se mide a 25°C. Para las formulaciones en hidrogel adelgazadas por esfuerzo cortante, la viscosidad, como se mide a 25°C, está preferiblemente en el intervalo de 1.5 -30 P o 0.5 y 10 P, a velocidades íJéTüerza cortante de 667/s y 2667/s, respectivamente. Para las formulaciones con dilatador, la viscosidad, como se mide a 25°C, está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1.5 -30 P, a una velocidad de fuerza cortante de 667/s. De conformidad con incluso otra modalidad de la invención, el miembro de microproyección tiene superficies superiores e inferiores, una pluralidad de aberturas que se extienden a través del miembro de microproyección y una pluralidad de microproyecciones para perforar del estrato córneo que se proyectan a partir de la superficie interior del miembro de microproyección e incluyen un empaque para gel montado que contiene una formulación en hidrogel y una película que contiene el agente sólido. Los detalles del sistema mencionado se establecen adicionalmente en la Solicitud Co-Pendiente No. 60/514,433, que se incorpora como referencia en la presente invención en su totalidad. Preferiblemente, el agente que contiene la película sólida incluye al menos un un agente biológicamente activo. Más preferiblemente, el agente que contiene la película sólida incluye al menos un agente biológicamente activo y al menos un agente antimicrobiano. De conformidad con una modalidad de la invención, la película sólida se dispone próxima a la superficie superior del miembro de microproyección. En otra modalidad, la película sólida se dispone próxima a la superficie inferior del miembro de microproyección. En una modalidad preferida, la formulación en hidrogel que contiene al menos un agente microbiano carece de un agente biológicamente activo. En una modalidad, la película sólida se elabora mediante fundido de una formulación líquida que consiste de al menos un agente antimicrobiano, al menos un agente biológicamente activo, un material polimérico, tales como hidroxietil almidón, dextran, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropicelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetilcelulosa (CMC), poli( vinil alcohol), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietimetacrilato), poli(n-vinil pirrolidona), o plurónicos, un agente plastificante, tales como glicerol, propilenglicol, o polietilenglicol, un agente tensioactivo, tales como tween 20 o tween 80, y al menos un solvente volátil, tales como agua, ¡sopropanol, metanol, etanol, o acetona. En una modalidad, la formulación líquida utilizada para producir la película sólida comprende: 0.005-5 % en peso del agente antimicrobiano, 0.1 - 20 % en peso del agente biológicamente activo, 5 - 40 % en peso del polímero, 5 - 40 % en peso del plastificante, 0 - 2 % en peso del agente tensioactivo, y el balance que comprende un solvente volátil. En una modalidad de la invención, la formulación líquida utilizada para producir la película sólida incluye al menos uno de los reguladores de pH anteriormente mencionados. En otra modalidad de la invención, la formulación líquida utilizada para producir la película sólida incluye al menos uno de los agentes para formación de complejo/agentes solubilizantes anteriormente mencionados. En otra modalidad adicional de la invención, la formulación líquida utilizada para producir la película sólida incluye al menos uno de los vasoconstrictores anteriormente mencionados. En otra modalidad adicional de la invención, la formulación líquida utilizada para producir la película sólida incluye al menos uno de los moduladores para abertura de la vía anteriormente mencionados. De conformidad con una modalidad de la invención, el método para administrar una formulación del agente de la invención incluye los siguientes pasos: (i) proveer un sistema para administración que tiene un miembro de microproyección 31, el miembro de microproyección 31 incluyendo una pluralidad de microproyecciones y un revestimiento biocompatible que tiene al menos un agente biológicamente activo y al menos un agente antimicrobiano dispuesto en éste, (¡i) aplicar el miembro de microproyección revestido 31 a la piel del paciente vía un efector, en donde las microproyecciones 34 perforan la piel y el revestimiento que contiene el agente se disuelve mediante el fluido corporal y se libera dentro de la piel. El miembro de microproyección revestido 31 preferiblemente se deja sobre la piel por un período que dura de 5 segundos a 24 horas. Después del tiempo de uso deseado, el miembro de microproyección 31 se remueve. De conformidad con una modalidad adicional de la invención, el método para administrar una formulación del agente de la invención incluye los siguientes pasos: (i) proveer un sistema para administración que tiene un miembro de microproyección 30 y un empaque para gel 62 que incluye una formulación en hidrogel 68 que tiene al menos un agente biológicamente activo y al menos un agente antimicrobiano, (¡i) aplicar el miembro de microproyección 30 a la piel del paciente vía un efector, en donde las microproyecciones perforan el estrato córneo, (iii) remover el recubrimiento para liberación 69 a partir del empaque para gel 62 y (¡v) colocar el empaque para gel 62 en la parte superior del miembro de microproyección 30 aplicado, en donde la formulación en hidrogel 68 migra dentro y a través de las microranuras en el estrato córneo producidas por las microproyecciones 34 para lograr la terapia local o sistémica. El ensamblaje de miembro de microproyección-empaque para gel preferiblemente se deja sobre la piel por un período que dura de 5 minutos a 7 días. Después del tiempo de uso deseado, el ensamblaje de miembro de microproyección-empaque para gel se remueve a partir de la piel.

En un aspecto adicional de la modalidad mencionada, el miembro de microproyección 31 incluye un revestimiento biocompatible que contiene un agente y en donde el agente antimicrobiano está presente en la formulación en hidrogel 68 y/o el revestimiento biocompatible, el agente biológicamente activo está contenido en el revestimiento biocompatible, y la formulación en hidrogel 68 carece de un agente biológicamente activo y, por lo tanto, es meramente un mecanismo de hidratación. De conformidad con otra modalidad de la invención, el método para administrar una formulación del agente de la invención incluye los siguientes pasos: (i) proveer un sistema para administración que tiene un miembro de microproyección 30 y un empaque para gel 62 que incluye una formulación en hidrogel 68 que tiene al menos un agente biológicamente activo y al menos un agente antimicrobiano, (ii) aplicar el miembro de microproyección 30 a la piel del paciente vía un efector, en donde las microproyecciones 34 perforar el estrato córneo, (ii) remover el miembro de microproyección a partir de la piel del paciente y (iii) colocar el empaque para gel 62 en la parte superior de la piel pretratada, en donde la formulación en hidrogel 68 migra dentro y a través de las microranuras en el estrato córneo producidas por las microproyecciones 34. El empaque para gel 62 preferiblemente se deja sobre la piel por un período que dura de 5 minutos a 7 días. Después del tiempo de uso deseado, el empaque para gel 62 se remueve a partir de la piel.

En otra modalidad adicional de la invención, el método para administrar una formulación del agente de la invención incluye los siguientes pasos: (i) proveer un sistema para administración que tiene un miembro de microproyección 30, un empaque para gel 62 que incluye una formulación en hidrogel que tiene al menos un agente biológicamente activo y al menos un agente antimicrobiano, y una película sólida que tiene al menos un agente biológicamente activo y al menos un agente antimicrobiano y (ii) aplicar el miembro de microproyección 30 a la piel del paciente vía un efector, en donde las microproyecciones 34 perforan el estrato córneo, la formulación en hidrogel 68 se hidrata y libera la formulación del agente a partir de la película sólida y la formulación del agente migra dentro y a través de las microranuras en el estrato córneo producidas por las microproyecciones 34. El miembro de microproyección 30 preferiblemente se deja sobre la piel por un período que dura de 5 segundos a 24 horas. Después del tiempo de uso deseado, el miembro de microproyección 30 se remueve a partir de la piel. En un aspecto de la modalidad mencionada, el agente antimicrobiano está presente en la formulación en hidrogel y/o en la película sólida, el agente biológicamente activo está contenido en la película sólida, y la formulación en hidrogel carece de un agente biológicamente activo y, por lo tanto, es meramente un mecanismo de hidratación. Se apreciará por un experto en la técnica que con el objeto de facilitar el transporte del fármaco a través de la barrera de la piel, la presente invención también se puede emplear en conjunción con una amplia variedad de sistemas de iontoforesis o electrotransporte, puesto que la invención no se limita de ninguna forma a este respecto. Los sistemas ilustrativos para administración de fármaco por electrotransporte se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,147,296, 5,080,646, 5,169,382 y 5,169383, las descripciones de las cuales se incorporan como referencia en la presente invención en su totalidad. El término "electrotransporte" se refiere, en general, al paso de un agente benéfico, por ejemplo, un fármaco o un precursor del fármaco, a través de una superficie corporal tales como piel, membranas mucosas, uñas, y las similares. El transporte del agente se induce o se mejora mediante la aplicación de un potencial eléctrico, lo cual resulta en la aplicación de la corriente eléctrica, la cual administra o mejora la administración del agente, o, para electrotransporte "reverso", se toman muestras o mejora la toma de muestras del agente. El electrotransporte de los agentes dentro y fuera del cuerpo humano se puede lograr de diversas maneras. Un proceso de electrotransporte ampliamente utilizado, la iontoforesis, incluye el transporte de iones cargados inducidos eléctricamente. La electroósmosis, otro tipo de proceso de electrotransporte está implicado en el transporte transdermal de moléculas no cargadas o cargadas neutramente (por ejemplo, toma de muestras de glucosa transdermal), que incluye el movimiento de un solvente con el agente a través una membrana bajo la influencia de un campo eléctrico. La electroporación, incluso otro tipo de electrotransporte, incluye el paso de un agente a través de poros formados mediante la aplicación de un pulso eléctrico, un pulso a alto voltaje, a una membrana. En muchos casos, se pueden presentar simultáneamente más de uno de los procesos anteriormente mencionados en diferentes grados. Por consiguiente, el término "electrotransporte" se proporciona en la presente invención en su interpretación más amplia, para incluir el transporte inducido o mejorado eléctricamente de al menos un agente cargado o no cargado, o mezclas de los mismos, sin importar el mecanismo(s) específ?co(s) por medio del cual el agente es transportado. Adicionalmente, otros métodos para mejorar el transporte tales como sonoforesis o dispositivos piezoeléctricos se pueden utilizar en conjunción con la invención. Cuando se emplea la invención en conjunción con electrotransporte, sonoforesis o sistemas piezoeléctricos, el ensamblaje de la microproyección 70 se aplica inicialmente a la piel como se explicó anteriormente. El recubrimiento para liberación 69 se remueve del empaque para gel 62, el cuales parte del sistema de electrotransporte, sonoforesis o piezoeléctrico. Luego este ensamblaje se coloca sobre el molde de piel, por medio del cual se libera la formulación en hidrogel 68 a partir del empaque para gel 62 y pasa a través de las microranuras en el estrato córneo formadas por las microproyecciones 34 para lograr la terapia local o sistémica con una facilitación adicional del transporte del fármaco vía los procesos de electrotransporte, sonoforesis o piezoeléctricos. Cuando la invención se emplea en conjunción con uno de los sistemas mencionados, el área total de contrato de la piel puede estar en el intervalo de aproximadamente 2 - 120 cm2. Sin apartarse del espíritu y alcance de esta invención, un experto en la técnica puede realizar varios cambios y modificaciones a la invención para adaptarla a varios usos y condiciones. Como tal, estos cambios y modificaciones se encuentran de manera adecuada, equitativamente, y se pretende que se encuentren, dentro del intervalo total de equivalencias de las siguientes reivindicaciones.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un aparato para administración del agente transdermal que tiene un bajo potencial de infección que comprende un miembro de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones para perforación del estrato córneo, al menos un agente biológicamente activo y al menos un agente antimicrobiano, en donde dicho agente biológicamente activo y dicho agente antimicrobiano se adaptan para ser administrados a través de microranuras formadas en la piel de un paciente mediante dichas microproyecciones.

2.- El aparato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende adicionalmente un revestimiento biocompatible formado a partir de una formulación de dicho agente biológicamente activo y dicho agente antimicrobiano, en donde dichos revestimientos biocompatibles se colocan sobre dichas microproyecciones.

3.- El aparato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende adicionalmente una formulación en hidrogel de dicho agente biológicamente activo y dicho agente antimicrobiano.

4.- El aparato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende adicionalmente una formulación en hidrogel de dicho agente antimicrobiano y una película sólida de dicho agente biológicamente activo.

5.- El aparato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho agente antimicrobiano se selecciona a partir del grupo que consiste de 2-bromo-2-nitropropan-1 ,3-diol, 5-bromo-5-nitro-1 ,3-dioxano, 7-etil biciclooxazolidina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, ácido bórico, bronopol, cloruro de cetilpiridinio, digluconato de clorhexidina, cloroacetamida, clorobutanol, clorometil ¡sotiazolinona y metil isotiazolina, dimetoxano, dimetil oxazolidina, dimetil hidroximetil pirazol, cloroxilenol, ácido dehidroacético, diazolidinil urea, alcohol diclorobencílico, DMDM hidantoína, etil alcohol, formaldehído, glutaraldehído, hexaclorofeno, hexetidina, hexametilentramina, imidazolidinil urea, iodopropinil butilcarbamato, isotiazolinonas, cloruro de metenamonio, metildibromo glutaronitrilo, MDM hidantoína, orto fenilfenol, p-cloro-m-cresol, parabenos (butilparaben, etilparaben, metilparaben), fenetil alcohol, fenoxietanol, piroctano olamina, poliaminopropil biguanida, oxazolidina polimetoxi bicíclica, polioximetilen, policuaternio-42, benzoato de potasio, sorbato de potasio, ácido propiónico, cuaternio-15, ácido salicílico, disulfuro de selenio, borato de sodio, yodato de sodio, hidroximetilglicinato de sodio, propionato de sodio, piritiona sódica, ácido sórbico, timerosal, triclosan, triclocarban, acido undecilénico, fenosulfonato de zinc, y piritiona de zinc.

6.- El aparato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho agente biológicamente activo se selecciona a partir del grupo que consiste de compuestos de bajo peso molecular, polipéptldos, proteínas, oligonucleótidos, ácidos nucleicos y polisacáridos.

7.- El aparato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho agente biológicamente activo comprende un agente antigénico.

8.- El aparato de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho revestimiento biocompatible se forma a partir de una formulación de revestimiento.

9.- El aparato de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque dicho agente antimicrobiano se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0.005 - 5.0 % en peso de dicha formulación de revestimiento.

10.- El aparato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha formulación para revestimiento incluye al menos un regulador de pH seleccionado a partir del grupo que consiste de ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido fosfórico, ácido tricarbálico, ácido malónico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido glutarático, ácido itacónico, ácido mesacónico, ácido citramálico, ácido dimetilpropiónico, ácido tíglico, ácido glicérico, ácido metacrílico, ácido isocrotónico, ácido ß- hidroxibutírico, ácido crotónico, ácido angélico, ácido hidracrílico, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina, y mezclas de los mismos.

11.- El aparato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha formulación para revestimiento incluye al menos un agente tensioactivo seleccionado a partir del grupo que consiste de lauroamfoacetato de sodio, dodeciisulfato de sodio (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodec¡ltr¡met¡l amonio (TMAC), benzalconio, cloruro, polisorbátos, Tween 20, Tween 80, derivadós clé^sofbitano, laurato de sorbitano, alcoholes alcoxilados, y laureth-4.

12.- El aparato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha formulación para revestimiento incluye al menos un material polimérico que tiene propiedades amfifílicas.

13.- El aparato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha formulación para revestimiento incluye un polímero hidrófilo seleccionado a partir del siguiente grupo que consiste de hidroxietil almidón, carboximetil celulosa y sales de, dextran, poli(vinil alcohol), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietil-metacrilato), poli(n-vinil pirrolidona), polietilenglicol y mezclas de los mismos.

14.- El aparato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha formulación para revestimiento incluye un vehículo biocompatible seleccionado a partir del grupo que consiste de albúmina de huevo biodiseñada, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, pentosan polisulfato, poliaminoácidos, sacarosa, trehalosa, melezitosa, rafinosa y estaquiosa.

15.- El aparato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha formulación para revestimiento incluye un agente estabilizante seleccionado a partir del grupo que consiste de un azúcar no reductor, un polisacárido, un azúcar reductor y un inhibidor de ADNasa.

16.- El aparato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha formulación para revestimiento incluye al menos un vasoconstrictor seleccionado a partir del grupo que consiste de amidefrina, cafaminol, ciclopentaimina, deoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanzolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina, y mezclas de los mismos.

17.- El aparato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha formulación para revestimiento incluye al menos un modulador para abertura de la vía seleccionado a partir del grupo que consiste de agentes osmóticos, compuestos zwitteriónicos, agentes anti-inflamatorios y anticoagulantes.

18.- El aparato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha formulación para revestimiento incluye un agente solubilizante/agente para formar complejos seleccionado a partir del grupo que consiste de alfa-ciclodextrina, Beta-ciclodextrina, Gamma-ciclodextrina, glucosil-alfa-ciclodextrina, maltosil-alfa-ciclodextrina, hidroxietil-beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina, sulfobutiléter-alfa-ciclodextrina, sulfobutiléter-beta-ciclodextrina, y sulfobutiléter-gamma-ciclodextrina.

19.- El aparato de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicha formulación en hidrogel se encuentra en comunicación con dicho miembro de microproyección.

20.- El aparato de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque dicho miembro de microproyección incluye un empaque para gel que se adapta para recibir dicha formulación en hidrogel.

21.- El aparato de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque la concentración de dicho agente antimicrobiano se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0.005 - 5 % en peso de dicha formulación en hidrogel.

22.- El aparato de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicha película sólida se dispone próxima a dicho miembro de microproyección y dicha formulación en hidrogel se adapta para comunicarse con dicha película sólida.

23.- El aparato de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque dicha película sólida incluye un agente antimicrobiano.

24.- El aparato de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque dicha formulación en hidrogel carece de dicho agente biológicamente activo.

25.- El aparato de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque dicha película sólida se elabora mediante fundido de la formulación líquida que comprende dicho agente antimicrobiano, dicho agente biológicamente activo, un material polimérico, un agente plastificante, un agente tensioactivo, y en un solvente volátil.

26.- El aparato de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque dicha formulación líquida comprende 0.005-5 % en peso de dicho agente antimicrobiano, 0.1 - 20 % en peso de dicho agente biológicamente activo, 5 - 40 % en peso de dicho material polimérico, 5 - 40 % en peso de dicho agente plastificante, 0 - 2 % en peso de dicho agente tensioactivo, y el balance que comprende dicho solvente volátil.

27.- Un método para administrar transdermalmente un agente biológicamente activo a un paciente, que comprende los pasos de: proveer un sistema para administración que incluye un miembro de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones para perforación del estrato córneo y un revestimiento biocompatible dispuesto sobre éste que tiene un agente biológicamente activo y un agente antimicrobiano; y aplicar dicho miembro de microproyección revestido a un sitio de la piel de dicho paciente vía un efector, por medio del cual dicha pluralidad de microproyecciones para perforación del estrato córneo perforan el estrato córneo y administrar dicho agente biológicamente activo a dicho paciente.

28.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque dicho miembro de microproyección permanece aplicado a dicho sitio de la piel por un período de tiempo en el intervalo de 5 segundos a 24 horas.

29.- Un método para administrar transdermalmente un agente biológicamente activo a un paciente, que comprende los pasos de: proveer un sistema para administración que incluye un miembro de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones para perforación del estrato córneo y un empaque del gel que tiene una formulación en hidrogel de un agente biológicamente activo y un agente antimicrobiano; aplicar dicho miembro de microproyección a un sitio de la piel de dicho paciente vía un efector, por medio del cual dicha pluralidad de microproyecciones para perforación del estrato córneo perforan el estrato córneo; y colocar dicho empaque del gel sobre dicho miembro para microproyección, en donde dicha formulación en hidrogel migra dentro de y a través de las microranuras en el estrato córneo producidas por dichas microproyecciones.

30.- El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque dicho miembro de microproyección permanece aplicado a dicho sitio de la piel por un período de tiempo en el intervalo de 5 minutos a 7 días.

31.- Un método para administrar transdermalmente un agente biológicamente activo a un paciente, que comprende los pasos de: proveer un sistema para administración que incluye un miembro de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones para perforación del estrato córneo y un empaque del gel que tiene una formulación en hidrogel de un agente biológicamente activo y un agente antimicrobiano; aplicar dicho miembro de microproyección a un sitio de la piel de dicho paciente vía un efector, por medio del cual dicha pluralidad de microproyecciones para perforación del estrato córneo perforan el estrato córneo; remover dicho miembro de microproyección; y colocar dicho empaque del gel sobre dicho sitio tratado de la piel croproyección, en donde dicha formulación en hidrogel migra dentro de y a través de las microranuras en el estrato córneo producidas por dichas microproyecciones.

32.- El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque dicho miembro de microproyección permanece aplicado a dicho sitio de la piel por un período de tiempo en el intervalo de 5 minutos a 7 días.

33.- Un método para administrar transdermalmente un agente biológicamente activo a un paciente, que comprende los pasos de: proveer un sistema para administración que incluye un miembro de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones para perforación del estrato córneo, una película sólida que tiene un agente biológicamente activo y un agente antimicrobiano y un empaque del gel que tiene una formulación en hidrogel; y aplicar dicho miembro de microproyección a un sitio de la piel de dicho paciente vía un efector, en donde dicha pluralidad de microproyecciones para perforación del estrato córneo perforan el estrato córneo y en donde dicha formulación en hidrogel se hidrata y libera dicho agente biológicamente activo a partir de dicha película sólida, permitiendo que dicho agente biológicamente activo migre dentro y a través de las microranuras en el estrato córneo producidas por dichas microproyecciones.

34.- El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque dicho miembro de microproyección permanece aplicado a dicho sitio de la piel por un período de tiempo en el intervalo de 5 segundos a 24 horas.