MX2007001141A - Aplicaciones galenicas de mezclas auto-emulsionantes de excipientes lipidicos. - Google Patents
Aplicaciones galenicas de mezclas auto-emulsionantes de excipientes lipidicos.Info
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Abstract
La invencion se refiere a nuevas formulaciones galenicas para mejorar la absorcion intestinal de los ingredientes activos oralmente administrados. La invencion tambien se refiere al metodo para producir dichas formulaciones, y a la aplicacion de excipientes lipidicos asociados con al menos un agente tensioactivo y al menos un co-agente tensioactivo para mejorar las bombas de eflujo.
Description
APLICACIONES GALÉNICAS DE MEZCLAS AUTO- EMULSIONANTES DE EXCIPIENTES LIPÍDICOS
La invención tiene por objeto nuevas formulaciones galénicas que permiten mejorar la absorción intestinal de principios activos administrados por vía oral, su procedimiento de preparación, así como la aplicación de excipientes lipidíeos asociados a uno o más tensioactivos y uno o más co-tensioactivos para inhibir las bombas de eflujo. Numerosos principios activos son absorbidos débilmente después de administración oral. Cierto número de factores pueden ser responsables de esta mala absorción: • Una baja solubilidad en el medio gastro-intestinal en zonas en las cuales el pH puede variar entre 5 y 8; • Una degradación química o enzimática del principio activo en el tubo digestivo; • Un eflujo del principio activo al nivel del epitelio intestinal por una bomba tal como la glicoproteína P. A fin de superar los problemas de absorción, se han propuesto numerosos planteamientos de formulaciones, basados sea en la modificación de la fisiología de la vía gastro-intestinal, sea en la del estado del medicamento en sí mismo en el interior del tubo digestivo.
En general, el aumento de la absorción por una modificación temporal de las características del tracto gastro-intestinal implica: • sea la utilización de promotores de absorción que actúan por una vía paracelular estableciendo una unión estrecha (Liu, D.Z. et al., J. Pharm. Sci. 1999, 88 (11): 1161-1168; 1169-1174; Thanou, M. et al., J. Pharm. Sci. 2000, 90 (1): 38-46), • sea aditivos que inhiben las esterasas en el tracto gastrointestinal, y aumentan así la estabilidad del profármaco (Van Gelder, J. ef al., Pharm. Res. 1999, 16 (7): 1035-1040; Van Gelder, et al., Drug Metab. Dispo. 2000, 28(12): 1394-1396), • sea aditivos que modulan el transporte de los compuestos activos mediado por la glicoproteína P (Chang, T. ef al., Clin.
Pharmacol. Ther. 1996, 59(3): 297-303; Zhang, Y. ef al., Drug Metab. Dispo. 1998, 26(4): 360-366; Soldner, A. ef al., Pharm. Res. 1999, 16(4): 478-485). Una estrategia alternativa consiste en modificar la disposición del principio activo en el interior del tracto gastro-intestinal. Basta con: • aumentar la estabilidad de los compuestos poco solubles en el agua por métodos diversos que pueden ser: la utilización de excipientes solubilizantes (Saha, P. ef al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000, 50: 403-411), la obtención de formulaciones: • de dispersión sólida (Perng, C-Y et al., Int. J. Pharm. 1998, 176: 31-38; Chowdary, K.P.R. ef al., Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 26(11): 1207-1211), • de microemulsión (Kommuru, T.R. et al., Int. J. Pharm.
2001, 212(2): 233-246; Pouton, C.W. et al., Eur. J. Pharm. Sci. 2000, 11: S93-S98; Gershanik, T. et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000, 50(1): 179-188), • de complejación en la ciclodextrina (Lin, HS ef al., J. Clin. Pharm. Ther. 2000, 25(4): 265-269, Uekama, K. ef al., J.
Pharm. Sci. 1983, 72(11): 1338-1341), • reducir el tamaño de las partículas (Farinha, A. et al., Drug. Dev. Ind. Pharm. 2000, 26(5): 567-570), • redirigir los medicamentos hacia sitios específicos del tracto gastro-intestinal a fin de evitar la proteólisis de estos medicamentos por las esterasas intestinales (Bai, JP ef al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 1995, 12(4): 339-371). Existe todavía necesidad de encontrar nuevos métodos que permitan mejorar la absorción intestinal de medicamentos que han recibido la autorización de puesta en el mercado o en curso de desarrollo. En particular, numerosos medicamentos presentan una baja biodisponibilidad oral escasa por ser sustratos de bombas tales como la glicoproteína P. Para esta clase de compuestos, el eflujo por estas bombas constituye la etapa limitante del proceso de absorción. De acuerdo con la presente invención, la absorción de tales principios activos se mejora significativamente por la aplicación de ciertas mezclas auto-emulsionantes de excipientes que permiten inhibir las bombas de eflujo. Nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden estas mezclas han sido utilizadas de acuerdo con la invención.
Los sistemas auto-emulsionantes o SEEDS (Self Emulsifying Drug Delivery System) son soluciones de aceites y de tensioactivos que forman emulsiones o micro-emulsiones de aceite en agua, cuando se utilizan las mismas en presencia de un medio acuoso. Cuando se incorporan mezclas de excipientes lipidíeos y de tensioactivos y, en su caso, de co-tensioactivos en composiciones farmacéuticas que contienen principios activos que son sustratos de bombas de eflujo, se obtiene una formación de emulsiones o de micro-emulsiones cuando estas mezclas están en contacto con un medio acuoso tal como el fluido gastro-intestinal, y una inhibición de las bombas de eflujo que permite aumentar la absorción intestinal del principio activo. La invención se aplica por tanto muy particularmente a los principios activos conocidos por ser absorbidos débilmente después de administración oral y por ser sustratos de bombas de eflujo. Esta inhibición implica además, en su caso, un aumento de la solubilidad y/o la protección del principio activo contra la degradación química en el tubo digestivo. El resultado de la utilización de acuerdo con la invención es un aumento notable de la absorción intestinal. El tipo de formulación de acuerdo con la invención permite también disminuir las dosis con relación a una formulación clásica para una misma eficacia terapéutica, incluso una misma exposición plasmática, lo que reduce el coste. Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden aplicarse igualmente a principios activos conocidos y comercializados, permitiendo as í crear nuevas formas farmacéuticas que presentan u na absorción intestinal incrementada o extender u n prod ucto administrado clásicamente por vía parenteral (tal como, por ejemplo, intravenosa o subcutánea) a u na aplicación del mismo principio activo por vía oral . El mecanismo de promoción del paso i ntestinal es debido a u na interacción del excipiente de acuerdo con la invención con el sistema biológ ico más bien que a u n aumento de la solubilidad . En efecto , como lo demuestra la parte experimental tal como se describe más adela nte , la absorción es inferior a 1 % cuando el pri ncipio activo se prepara en DMSO por ejemplo, au n cuando se trata del disolvente que presenta la sol ubilidad máxima . Este mecanismo no ha sido puesto nu nca de manifiesto por lo q ue respecta a la técnica anterior. El m ismo permite idear numerosas posibilidades de mejora de la biodisponibilidad oral de principios activos cuya absorción está limitada por la acción de u na bomba de eflujo como la glicoproteína P. El meca n ismo de promoción de la absorción intestinal de los sistemas de acuerdo con la invención implica por tanto la inh ibición de una bomba de eflujo como la glicoproteína P. E n su caso, el mismo implica también el aumento de la solubilidad a los valores de pH fisiológ icos del intestino y/o la protección contra la degradación por las enzimas digestivas. La invención tiene, así pues, por objeto la aplicación de mezclas auto-em u lsionantes de excipientes lipidíeos, de tensioactívos y, en su caso, de co-tensioactivos, tales como se definen más adelante, a fin de inh ibir las bombas de eflujo. Como lo demuestran los ensayos experimentales descritos más adelante, los excipientes lipid íeos asociados a u no o más tensioactivos y, en su caso, uno o más co-tensioactivos en una mezcla auto-emulsionante actúan sobre u no o más factores responsables de la mala absorción . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención permiten por tanto mejorar la absorción intestinal de principios activos q ue presentan u no o más de los parámetros sig u ientes q ue se oponen a u na absorción óptima : • bajo paso trans-epitelial en el sentido de la absorción bajo la acción de bombas de eflujo, • baja solubilidad a los pH fisiológicos al nivel intestinal , • deg radación q u ímica o enzimática en el tubo d igestivo. La invención tiene por objeto la aplicación de mezclas auto-emulsionantes de excipientes lipidíeos, de tensioactivos y, en su caso, de co-tensioactivos, para la preparación de composiciones farmacéuticas administrables por vía oral que contienen uno o más principios activos, teniendo por efecto aumentar la absorción intestinal de dichos principios activos por u n mecanismo que implica la inhibición de las bombas de eflujo. La invención tiene también por objeto la aplicación de mezclas auto-emulsionantes de excipientes lipidíeos, de tensioactivos y, en su caso, de co-tensioactivos, para la prepa ración de composiciones farmacéuticas que contienen u no o más principios activos, teniendo por efecto aumentar la absorción intestinal de dichos principios activos por u n mecanismo que implica la in hibición de las bombas de eflujo y el aumento de la solubilidad del principio activo. La invención tiene también por objeto la aplicación de mezclas auto-emu lsionantes de excipientes lipidíeos, de tensioactivos y, en su caso, de co-tensioactivos, para la prepa ración de composiciones farmacéuticas que contienen u no o más principios activos, teniendo por efecto aumentar la absorción intestinal de dichos principios activos por un mecanismo q ue implica la inhibición de las bombas de eflujo y el aumento de la estabilidad del principio activo en el tracto gastro-intestinal . La invención tiene además por objeto la aplicación de mezclas auto-emulsionantes de excipientes lipidíeos, de tensioactivos y, en su caso, de co-tensioactivos, para ia preparación de composiciones farmacéuticas q ue contienen uno o más principios activos , teniendo por efecto a umentar la absorción intestinal de dichos principios activos por un mecan ismo que implica la inhibición de las bombas de eflujo, el aumento de la solubilidad del principio activo y el aumento de la estabilidad del pri ncipio activo en el tracto gastro-intestinal . La invención tiene más pa rticu larmente por objeto la utilización de mezclas auto-em u lsionantes de excipientes lipid íeos, de tensioactivos y, en su caso, de co-tensioactivos, a fin de in hibi r la actividad de la glicoproteína P . De acuerdo con la invención , el pri ncipio activo es capturado particularmente por la glicoproteína P y puede ser soluble o insoluble en el tracto gastro-intestinal, o estable o inestable en el tracto gastro-intestinal. La elección de los excipientes y la elección de las relaciones entre estos diferentes excipientes se efectúa de la manera siguiente: uno de estos excipientes es un excipiente de naturaleza lipídica , y otro excipiente es un tensioactivo, y/u otro excipiente es un co-tensioactivo, y estos excipientes se añaden en una relación tal que, para un principio activo dado, la mezcla forma un sistema auto-emulsionante. Las mezclas de acuerdo con la invención pueden comprender además un disolvente tal como el glicofurol o el DMSO. Por sistema auto-emulsionante, se entiende una solución líquida o sólida formada por un excipiente lipídico, y en su caso un tensioactivo que puede ser lipófilo (es decir cuyo balance hidrófilo-lipófilo [H LB] es superior a 10) o hidrófilo (HLB < 10) y/o de un co-tensioactivo hidrófilo o lipófilo, que forma emulsiones de aceite en agua, con tamaños de partícula comprendidos entre 0, 1 y 10 µM , o micro-emulsiones de aceite en agua, con tamaños de partícula inferiores a 100 nm , cuando se añade la misma en un medio acuoso, directamente o fuera del medio fisiológico. La invención tiene con preferencia por objeto mezclas auto-emulsionantes de excipientes lipidíeos, de tensioactivos y, en su caso, de co-tensioactivos que forman microemulsíones de aceite en agua cuando se añaden las mismas en un medio acuoso, directamente o fuera del medio fisiológico. De acuerdo con la invención, las partículas formadas después de interacción con un medio acuoso, y en particular el líquido duodenal, tienen un tamaño inferior a 100 nm. Por excipientes lipidíeos, se entienden particularmente los glicéridos (mono-, di- y trí-glicéridos), los ácidos grasos y sus derivados, los fosfolípidos, los glicolípidos y los esteróles. De acuerdo con la invención, los excipientes lipidíeos se seleccionan entre los glicéridos, los ácidos grasos y sus derivados, los fosfolípidos, los glicolípidos y los esteróles. Por excipiente lipídico se entienden con preferencia, de acuerdo con la invención: • linoleato de glicerol tal como Maisine 35-1® (Gattefossé),
• monooleato de glicerol tal como Peceol® (Gattefossé), • laurato de glicerilo tal como Gélucire 44/14® (macrogol- 32) (Gattefossé), • oleato/linoleato de glicerol tal como Olicine®, • oleato de poliglicerilo-3 tal como Plurol Oleico® (Gattefossé), • aceite de soja, • glicéridos de ácido cáprico/caprílico/láurico tales como Captex 350® (Abitec Corporation), y • el ácido oleico. Por tensioactivo, se entiende una sustancia anfifílica que comprende dos partes, una de carácter hidrófobo, y la otra de carácter hidrófilo, y que actúa en una interfase agua/lípido o agua/aire rebajando la tensión interfacial, incluso a baja concentración. El tensioactivo es lipófilo si HLB es superior a 10, e hidrófilo si el mismo es inferior a 10. De acuerdo con la invención, el tensioactivo puede ser en particular hidrófilo. De acuerdo con la invención, el tensioactivo puede ser lipófílo en su caso. De acuerdo con la invención, por tensioactivo se entienden con preferencia • caprilato/caprato de glicerilo tal como Labrasol® (macrogol-8) (Gattefossé), • trirricinoleato de polioxietilen-glicerol tal como Cremophor EL® (BASF), y • oleato de polioxietilen-sorbitán tal como Tween 80. Por co-tensioactivo, se entiende una sustancia que tiene las propiedades de un tensioactivo, y que actúa en presencia de un primer tensioactivo estabilizando la mezcla formada por este tensioactivo y un excipiente lipídico. Por co-tensioactivo se entienden con preferencia, de acuerdo con la invención: • éter monoetílico del dietilenglicol tal como Transcutol® (Gattefossé), • monocaprilato de propilenglicol tal como Capryol 90® (Gattefossé), • etanol absoluto, y macrogol 800 a 300. De acuerdo con la ¡nvención, las mezclas auto-emulsionantes de excipientes lipidíeos, de tensioactivos y, en su caso, de co-tensioactivos son las siguientes: Sistema 1: Gélucire 44/14®/Plurol oleico®/Transcutol®/DMSO, en proporciones que pueden variar respectivamente entre 50 y 60, 15 y 20, 15 y 20, y 5 y 15, o Sistema 2: Gélucire 44/14®/Plurol oleico®/Transcutol®, glicofurol, en proporciones que pueden variar respectivamente entre 50 y 65, 15 y 25, 15 y 25, y 5 y 15, Sistema 3: Gélucire 44/14®/Labrasol®/DMSO, en proporciones que pueden variar respectivamente entre 65 y 85, 15 y 25, y 5 y 15, • Sistema 4: Gélucire 44/14®/Labrasol®/glico-furol, en proporciones que pueden variar respectivamente entre 65 y 85, 15 y 25, y 5 y 15, Sistema 5: Maisine 35-1®/Cremophor EL®/DMSO, en proporciones que pueden variar respetivamente entre 40 y 50, 40 y 50, y 5 y 15, • Sistema 6: Maisine 35-1®/Cremophor EL®/glicofurol, en proporciones que pueden variar respectivamente entre 40 y 50, 40 y 50, y 5 y 15, • Sistema 7: Aceite de soja/Maísine 35-1®/Cremophor EL®/etanol/DMSO, en proporciones que pueden variar respectivamente entre 25 y 35, 25 y 35, 25 y 35, 5 y 15, y 5 y 15, • Sistema 8: Aceite de soja/Maisine 35-1®/Cremophor EL®/etanol/glicofurol, en proporciones que pueden variar respectivamente entre 25 y 35, 25 y 35, 25 y 35, 5 y 15, y 5 y 15, • Sistema 9: Aceite de soja/Maisine 35-1®/Cremophor
EL®/Transcutol®/DMSO, en proporciones que pueden variar respectivamente entre 25 y 35, 25 y 35, 25 y 35, 5 y 15, y 5 y 15, • Sistema 10: Aceite de soja/Maisine 35-1®/Cremophor EL®/Transcutol®/glicofurol, en proporciones que pueden variar respectivamente entre 25 y 35, 25 y 35, 25 y 35, 5 y 15, y 5 y 15. De acuerdo con la invención, las mezclas auto-emulsionantes de excipientes lipidíeos, de tensioactivos y, en su caso, de co-tensioactivos son en particular las siguientes: Sistema 1: Gélucire 44/14®/Labrasol®/DMSO en proporciones 72/18/10; • Sistema 2: Gélucire 44/14®/Labrasol®/glico-furol en proporciones 72/18/10; Sistema 3: Gélucire 44/14®/Labrasol®/DMSO en proporciones 80/20/10; • Sistema 4: Gélucire 44/14®/Labrasol®/glico-furol en proporciones 80/20/10; Sistema 5: Gélucire 44-/14®/Plurol oleico®
/Transcutol®/DMSO en proporciones 54/18/18/10; Sistema 6: Gélucire 44/14®/Plurol oleico®/Transcutol®/glicofurol en proporciones 54/18/18/10;
Sistema 7: Maisine 35-1®/Cremophor EL®/DMSO en proporciones 45/45/10; • Sistema 8: Maisíne 35-1®/Cremophor EL®/glico-furol en proporciones 45/45/10; • Sistema 9: Aceite de soja/Maisine 35-1®/Cremo-phor
EL®/etanol/DMSO en proporciones 27/27/28,8/7,2/10; • Sistema 10: Aceite de soja/Maisine 35-1®/Cremo-phor EL®/etanol/glicofurol en proporciones 27/27/28,8/7,2/10: • Sistema 11: Aceite de soja/Maisine 35-1®/Cremo-phor EL®/Transcutol®/DMSO en proporciones 27/27/28,8/7,2/10: • Sistema 12: Aceite de soja/Maisine 35-1®/Cremo-phor EL®/Transcutol®/glicofurol: 27/27/28,8/7,2/10: • Sistema 13: Aceite de soja/Maisine 35-1®/Cremophor EL®/Transcutol®/DMSO en proporciones 27,2/27,2/29,2/7,4/9: • Sistema 14: Aceite de soja/Maisine 35-1®/Cremo-phor
EL®/Transcutol®/glicofurol en proporciones 27,2/27,2/29,2/7,4/9: Sistema 15: Gélucire 44/14®/Plurol oleico®/Transcutol®/glicofurol en proporciones: 55/18/18/9; Sistema 16: Gélucire 44/14®/Plurol oleico®/Transcutol®/DMSO en proporciones 55/18/18/9. La invención tiene también por objeto composiciones farmacéuticas que comprenden un principio activo y una mezcla auto-emulsionante de excipientes lipidióos, de tensioactívos y, en su caso, de co-tensioactívos tales como se definen más adelante. A título de ejemplo experimental, estos sistemas se han aplicado a principios activos tales como la molécula A (éster etílico del ácido (2S)-2-(naftaleno-1-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil)-et¡l)-benzoilamino)-propiónico) o la molécula B (ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-(4-(3-(1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil)propiloxi)-fenil)propiónico), que son compuestos de la familia de los "Antagonistas de los Receptores de Adhesión de Osteoclastos" (O.A. R.A.) desarrollados en el marco de la prevención y del tratamiento de la osteoporosis tales como se definen en las solicitudes de patentes internacionales WO 99/32457 y WO 99/37621. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan de la manera siguiente: 1. Adición del excipiente lipídico, del tensioactivo y, en su caso, del co-tensioactivo. Los excipientes semi-sólidos requieren un precalentamiento, 2. Mezcla por agitación hasta la obtención de una solución homogénea, 3. Disolución del principio activo en un disolvente tal como el DMSO, el glicofurol o uno de los excipientes que entran en la composición de las emulsiones y de las microemulsiones, 4. Adición del principio activo disuelto a la mezcla de excipiente lipídico, de tensioactivo y, en su caso, de co-tensioactivo,
. En su caso, calentamiento o tratamiento por ultrasonidos hasta la obtención de una solución homogénea. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden presentarse en diferentes formas según el caso: • En cápsula de gelatina dura llena de la mezcla de excipientes semipastosa, pastosa o líquida, • En cápsula blanda llena de la mezcla de excipientes semipastosa, pastosa o líquida, • En ampolla sellada llena de la mezcla de excipientes líquida, • En recipiente tipo botella de jarabe llena de la mezcla de excipientes líquida Además de su actividad que permite aumentar la absorción intestinal, pueden reseñarse otras ventajas. Las formulaciones de acuerdo con la invención permiten aumentar la permeabilidad aparente de un principio activo en el sentido AB (desde el lado apical hacia el lado basolateral) y disminuir la misma en el sentido BA (desde el lado basolateral hacia el lado apical) con relación a una formulación de control (Figura 1, anexo 1). Las formulaciones de acuerdo con la invención permiten igualmente aumentar la acumulación intracelular de un principio activo con relación a una formulación de control (Figura 4, anexo 1).
Por último, las mismas permiten estabilizar un principio activo en el líquido intestinal (por ejemplo duodenal) protegiendo el principio activo contra la hidrólisis enzimática (Figura 5, anexo 1). Por otra parte, ciertos excipientes de acuerdo con la invención pueden utilizarse en inyección para inhibir la glicoproteína P de las células cancerosas a fin de aumentar la penetración celular del principio activo en las células tumorales. La invención tiene, así pues, por objeto la aplicación de mezclas auto-emulsionantes de excipientes lipidíeos, de tensioactivos y, en su caso, de co-tensioactivos para la preparación de una solución inyectable que permite inhibir la glicoproteína P de las células cancerosas y aumentar la penetración celular del principio activo en las células tumorales. Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin limitarla, no obstante. Ejemplos de aplicación 1) Modo operatorio 1.1) Moléculas y formulaciones estudiadas a) Molécula A: Formulaciones para el estudio in vitro Las formulaciones de molécula A para el estudio in vitro en la rata se indican en la Tabla 1.
Tabla 1: Formulaciones de molécula A utilizadas en el estudio in vitro.
b) Molécula A: Formulación para el estudio in vivo Las formulaciones de molécula A para el estudio in vivo en la rata se indican en la Tabla 2. Tabla 2: Formulaciones de molécula A para el estudio in vivo en la rata.
c) Cepas Caco-2 Las cepas Caco-2 utilizadas en los ensayos son células Caco-2, clon TC7. Esta línea se utiliza para optimizar las formulaciones y para investigar el o los mecanismos de absorción a fin de identificar el parámetro limitante del paso intestinal de principios activos. Estas células se han cultivo y mantenido de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en la técnica. 1.2) Determinación de la solubilidad de la molécula A en diferentes disolventes La solubilidad de la molécula A se determina en agua purificada y en diferentes tampones que presentan valores de pH que se escalonan entre 1,2 y 8 (1,5; 2,5; 3,5; 4,5; 5,8; 6,8; 7,4 y 8,0) Para 1 ml de solución acuosa, se añaden 10 mg de molécula A. Las suspensiones se agitan durante 24 horas a 25°C, y se centrifugan luego. La cantidad de molécula A en el sobrenadante se determina por HPLC, y se comprueba el pH del sobrenadante. La solubilidad aparente de la molécula A en diferentes aceites, tensioactivos, co-tensioactivos, DMSO y glicofurol se ha determinado igualmente. A 1 g de cada vehículo se añaden pequeñas cantidades de molécula A. La solubilizacíón se efectúa por tratamiento con ultrasonidos a 25°C. Se comprueba la disolución visualmente y por microscopía óptica. La solubilidad se estima con aproximación de 1 mg. 1.3) Preparación de las formulaciones ensayadas en los modelos Caco-2 y en la rata: a) Formulaciones utilizadas para estudiar el mecanismo de permeabilidad de la molécula A en los modelos celulares Caco-2/TC7 A fin de evaluar la escala de permeabilidad de la molécula A disuelta en el DMSO en función de la concentración, se preparan dos soluciones. La primera, en la cual se añadirá la molécula A marcada con 14C, tiene una concentración de 4,3 x 10* M; en la segunda, en la cual se añadirá manitol 1 C, la concentración es 5 x 10"2 M. Estas soluciones de DMSO se diluyen a continuación en un tampón 25 mM HBSS/HEPES (pH 7,4), al cual se han añadido 0.4 µCi/ml de 14C-manitol o 0.4 µCi/ml de molécula A marcada con 14C (correspondiente a 7 µM), a fin de obtener concentraciones finales de molécula A de 7, 10, 50 ó 100 µM. La concentración final de DMSO en cada solución donante se ajusta a 0.5%. Como controles se utilizan soluciones donantes que contienen
0.5% de DMSO, pero que no contienen cantidad alguna de compuesto. Para analizar el papel de la glicoproteína P en el mecanismo de transporte de la molécula A, se preparan soluciones donantes que contienen 10 µM de molécula A y 100 µM de verapamil, nicardipino, o progesterona y se evalúa y compara la permeabilidad de la molécula
A con la obtenida sin el modulador de la glicoproteína P. b) Efectos de los disolventes utilizados sobre la permeabilidad en un modelo de célula Caco-2/TC7 Para estudiar el efecto del glicofurol y del macrogol 300 sobre la permeabilidad de la molécula A: • Se disuelve la molécula A en el glicofurol a fin de obtener soluciones de 4,3 x 103 M o 5 x 10"3 M. Éstas se diluyen a continuación en el tampón HBSS/HEPES, al cual se han añadido 0.4 µCi/ml de 1 C-manitol o 0.4 µCi/ml de molécula A marcada con 14C (véase anteriormente), para obtener soluciones donantes cuya concentración final de molécula A es de 50 µM y cuyo contenido final de glicofurol es de 1%. • Se disuelve la molécula A en el macrogol 300 a fin de obtener soluciones de 0,3 x 10"3 M o 103 M. Las mismas se diluyen a continuación en un tampón HBSS/HEPES, al cual se han añadido 0.4 µCi/ml de 14C-manitol o 0.4 µCi/ml de molécula A marcada con 14C (véase anteriormente), para obtener soluciones donantes cuya concentración final de molécula A es de 50 µM y cuyo contenido final de macrogol 300 en la solución donante es de 5%. • La solución donante testigo que contiene 0.5% de DMSO y 5 x 10"5 M de molécula A se prepara como se ha indicado anteriormente. c) Efecto de las formulaciones sobre la permeabilidad de la molécula A en un modelo de célula Caco-2/TC7 Las diferentes formulaciones se preparan por mezcla, en las condiciones apropiadas, de los excipientes lipidíeos, los tensioactivos y los co-tensioactivos, seguida por agitación enérgica durante 30 segundos (Tabla 1). Cuando se utilizan excipientes semi-sólidos, los mismos se disuelven previamente al baño maría a 50°C.
Antes de cualquier formulación, la molécula A se disuelve en
DMSO o en glicofurol, para obtener en cada disolvente soluciones de concentraciones 4,3 x 10 "3 M o 5 x 103 M. Se añaden 40 µCi/ml de molécula A marcada con 14C en las soluciones de 4,3 x 10~3 M, de tal manera que la concentración teórica de molécula A sea de 5 x 10"3 M. A las soluciones de 5 x 103 M se añaden 40 µCi/ml de 14C-manitol. Cada una de las soluciones así obtenidas se diluye a continuación en las mezclas consideradas de excipientes lipidíeos y de tensioactivos y, en su caso, de co-tensioactivos, dando formulaciones que contienen el disolvente (DMSO o glicofurol) al 10% y la molécula A a 5 x 10"4M. Estas formulaciones se diluyen en tampón HBSS/HEPES 25 mM para obtener las soluciones donantes, cuya concentración final de molécula A es 5 x 10"5 M, que contienen 0.4 µCi/ml de molécula A marcada con 14C o bien 0.4 µCi/ml de 4C-manitol, y cuya proporción de excipiente lipídico es inferior a 1%. A fin de evaluar los efectos de las formulaciones, en el lado apical, sobre los transportes del manitol y de la molécula A en el sentido BA, se han preparado también soluciones de placebo que contienen las formulaciones pero no la molécula A. d) Formulaciones estudiadas in vivo en la rata 1) Administración intravenosa La molécula A marcada con 1 C se inyecta en una mezcla 50/50 (v/v) de glicofurol/agua a una concentración de 1,5 mg/ml (145,9 µCi/ml), lo que corresponde a la dosis farmacológica. El glicofurol se ha elegido como el disolvente que permite la administración de la cantidad deseada de principio activo, en el límite del volumen máximo administrable por vía intravenosa en la rata (1 ml/kg). 2) Administración oral Las formulaciones se preparan como se ha indicado en la Tabla 2. La molécula A marcada con 14C (220 µCi) se disuelve primeramente en DMSO o glicofurol para obtener soluciones con una concentración final de 5 mg/ml (488,9 µCi/ml). Estas se añaden a continuación a mezclas lipídicas para obtener las formulaciones descritas en la Tabla 2, siendo la concentración final de molécula A marcada con 14C 0.45 mg/ml. Se prepara una solución testigo por disolución de la molécula A marcada con 1 C (220 µCi) en el macrogol 300 a una concentración final de 0.5 mg/ml (44 µCi/ml). Antes de cualquier administración oral en la rata, las formulaciones se diluyen en dos volúmenes de agua. La solución testigo de macrogol 300 se diluye en agua a fin de obtener una concentración final de 0,15 mg/ml (13,2 µCi/ml). Las formulaciones y el control así preparados permiten administrar en la rata 1,5 mg/kg en un volumen inferior a 10 ml/kg. 1.4) Estudio del transporte a) Las células y el aparato utilizado En los estudios de transporte, se depositan células en las pasadas 12 a 32 a una densidad de 5 x 105 células/filtro sobre filtros de policarbonato de 12 mm de diámetro, en cajas multipocillo (Transwell®, Costar). Las células se incuban a 37°C durante 21 a 28 días, en medio completo complementado con penicilina (100 Ul/ml) y estreptomicina (100 µg/ml) (Invitrogen). Se utiliza un conjunto de 6 pocilios para determinar los valores de permeabilidad de la molécula A (en la dirección AB o BA) para cada solución dada. b) Las formulaciones y las soluciones utilizadas Cuando se estudia el transporte AB, el medio basolateral se reemplaza por tampón HBSS/HEPES fresco (1,5 ml) y el medio apical (0.5 ml) por la solución donante. Cuando se estudia el transporte BA, y con excepción de las formulaciones lipídicas descritas en la Tabla 1, el medio apical se reemplaza por tampón HBSS/HEPES fresco, y el medio basolateral por la solución donante. Para estudiar el efecto de las formulaciones lipídicas sobre la permeabilidad de la molécula A en la dirección BA, se añade en el lado basolateral una formulación testigo de molécula A de 50 µM en un tampón HBSS/HEPES que contiene 0.5% de DMSO, y se añade una solución de control en el lado apical. c) Extracción y tratamiento de las muestras A T = 0, se extraen 100 µl de la solución radiactiva para cuantificar la radiactividad inicial. Cada 30 min durante 120 min, se toma una muestra de 500 µl en el lado basolateral o de 250 µl en el lado apical para el estudio del transporte AB y BA respectivamente. Las muestras se reemplazan inmediatamente por tampón HBSS/HEPES fresco o por la formulación de placebo (en el caso de experimentos con formulaciones lipídicas en la dirección BA). Las muestras se miden por recuento del centelleo ß, después de adición de un líquido de centelleo, Aqueous Counting Scintillant (ACS, Amersham, Buckinghamshire, Reino Unido), con corrección de "quenching" en modo de marcación simple (LKB Wallac 1214, Broma, Suecia). Para los estudios del transporte en la dirección AB con 7 µM y 100 µM de molécula A, la cuantificación se verifica por LC/MS/MS.
d) Verificación de la integ ridad mem branal Antes de cada experimento de transporte , se verifica la confluencia de las células Caco-2 midiendo el valor de la resistencia eléctrica trans-epitelial con ayuda de un instrumento End hom (WP I ) provisto de electrodos planos . Este valor es del orden de 360 O.cm2 para monocapas de células Caco-2 confluentes . Para los experimentos de transporte se utilizan únicamente Caco-2 confluentes y diferenciadas. Al final de cada estudio de transporte, se verifica de n uevo la integ ridad de la monocapa midiendo el valor de la resistencia eléctrica trans-epitelial . Se considera que la integ ridad membranal de la monocapa de Caco-2 está comprometida cuando el valor de la resistencia eléctrica trans-epitelial decrece en más de 25% y la permeabilidad aparente al man itol es superior a 1 0~6 cm/s. e) Cálculo del flujo En condiciones de eq uilibrio, el valor de los flujos unid ireccionales en la d irección AB y la d irección BA se calcula con ayuda de la ecuación siguiente: J = dQ/dt x 1 /A dQ representa la cantidad de principio activo (impu lsos/min) acumulada en el compartimiento receptor d urante el intervalo de tiempo dt, y A es la superficie expuesta de la monocapa ( 1 , 1 3 cm2) . f) Cálculo de la permeabilidad aparente. La permeabilidad aparente (Pßpp> del manítol o de la molécula A se obtiene a partir del flujo u nidi reccional aplica ndo la ecuación siguiente: ' app ~ L»? C, es el número de impulsos/ml inicial en el medio donante, g) Cálculo de la fracción extrapolada absorbida. La fracción absorbida extrapolada se calcula de acuerdo con la ecuación (Pontier et al., J. Pharm. Sci. 2001 90: 1608-1619):
La fracción absorbida extrapolada se calcula para los estudios de transporte en la dirección AB, aceptando la hipótesis de que ni la solubilidad, ni la tasa de disolución, ni el mecanismo de eflujo, ni la estabilidad en el tracto gastro-intestinal constituyen una barrera para la absorción oral. 1.5) Estudio de la concentración intracelular: a) Determinación del flujo y de la acumulación intracelular La acumulación intracelular de la molécula A se evalúa en paralelo con estudios de transporte en las direcciones AB y BA, utilizando o bien una formulación donante testigo, o bien una solución donante que contiene la formulación B, conteniendo cada una de estas formulaciones la molécula A marcada con 14C a 5 x 10"5 M. Cuando la formulación B se ensaya en la dirección BA, el lado basolateral contiene una solución donante testigo, y el lado apical está lleno con el placebo de la formulación B. Como en el caso de los estudios de transporte, la totalidad de los ingredientes no sobrepasa 1% del medio. Se utiliza un total de 24 pocilios para cada formulación, en cada dirección. TU Determinación de los flujos A T = 0, 30, 60, 120 y 180 minutos, se toman muestras del medio, sea del lado apical, sea del lado basolateral a fin de determinar los valores de los flujos (en DPM/cm2.h) en las direcciones AB y BA, como se describe anteriormente. F21 Determinación de la acumulación intracelular En paralelo, para cada uno de estos tiempos, se vacían completamente 6 pocilios de cualquier medio, y los filtros correspondientes se recuperan y se lavan con PBS (solución salina tamponada con fosfato) a 4°C. Estos filtros, que llevan las células Caco-2, se introducen en un tubo que contiene 1 ml de una mezcla 50/50 (vol/vol) de tampón HBSS/HEPES y de etanol (95% vol). Después de nueva puesta de suspensión de las células por tratamiento con ultrasonidos durante 1 min, se centrifuga el líquido a 1000 g durante 5 min. Se toma una muestra de 200 µl del sobrenadante, y se somete a recuento la radiactividad en el contador de centelleo. Los resultados se expresan en desintegraciones por minuto (DPM) acumuladas en un volumen celular aparente de 1 cm3. Para el cálculo del volumen de las monocapas, se establecen las hipótesis siguientes: cada célula forma un cilindro cuya altura es 17,9 µm y cuyo diámetro es 13,3 µm, y cada monocapa contiene 1,1 x 106 células por cm2, como ha sido consignado (Pontier et al., J. Pharm. Sci. 2001, 90: 1608-1619). El volumen aparente de las monocapas que crecen sobre un filtro de policarbonato de 1,13 cm2 es entonces de 1,24 x 10"2 cm3. Para cada tiempo, se calcula el valor medio de los recuentos de los 6 pocilios correspondientes (en DPM/cm3). b) Evaluación de la permeabilidad a través de las membranas apicales y basolaterales Para calcular los valores de permeabilidad aparente del compartimiento intracelular hacia el lado basolateral (CB), y del compartimiento intracelular hacia el lado apical (CA), para la formulación de control y para la formulación B, se establece la hipótesis de que los valores de flujo obtenidos en los estudios de transporte en las direcciones AB y BA reflejan una transferencia de masa desde el interior de las células hacia el exterior, sea en el lado basolateral para la dirección AB (expresándose JAB en DPM/cm2. h), sea en el lado apical para la dirección BA (expresándose JBA en DPM/cm2. h). Se postula también que los flujos JAB y JBA son ambos dependientes de las concentraciones intracelulares CCAB y CCBA (expresadas en DPM/cm3) calculadas a partir de las experiencias de acumulación intracelular efectuadas en paralelo con los estudios de transporte correspondientes, en las direcciones AB y BA respectivamente. En este caso, los flujos medidos en la dirección AB (JAB) y en la dirección BA (JBA) son iguales al flujo del interior hacia el exterior de la célula en la membrana basolateral (JCB) y para la membrana aplical (JCA) respectivamente. Las permeabilidades membranales se calculan según las ecuaciones:
CB app - a*8 / cc? J*3 / C AB
P CA _ TBA / Ce8* = j« / ? AB CB CA app y Pa son las permeabilidades membranales medias en las direcciones CB y CA, respectivamente. Los valores de las permeabilidades membranales medias se calculan con ayuda de cada uno de los 24 pocilios correspondientes a la condición estudiada. Los valores de los flujos medios y de concentraciones ¡ntracelulares medias se calculan también con ayuda de cada uno de los 24 pocilios que corresponden a la condición estudiada. Se calcula también la desviación estándar de la población de los 24 pocilios. 1.6) Estabilidad de la molécula A en el fluido duodenal humano: Para cada ensayo de estabilidad, se descongela el volumen necesario de una muestra de fluido duodenal humano congelada inmediatamente después de la extracción. Una centrifugación de 15 min a 1000 g elimina las sustancias que se asemejan a moco. El pH del sobrenadante se ajusta por adición de tampón MES (1250 mM en PBS CMF) a 6,40, un valor próximo al valor medio del pH del fluido duodenal fresco. La molécula A se disuelve en DMSO y, o bien se diluye directamente en el tampón HBSS/HEPES (testigo), o se prepara en las formulaciones antes de dilución en HBSS/HEPES para obtener una microemulsión. La concentración final en los dos casos es de
"4 M. Las formulaciones precalentadas a 37°C se añaden al fluido duodenal mantenido a 37°C en una relación 1/1 (v/v) y se mezclan inmediatamente, a fin de que la concentración final de la molécula A sea 5.10"5 M. A T = 0 (inmediatamente después de la mezcladura), y a T = 5,
, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos, se extraen muestras de 100 µl de cada preparación y se mezclan con el mismo volumen de acetona a 4°C, para detener la reacción enzimática. Las muestras se centrifugan a continuación (1000 g durante 5 min) y el sobrenadante se ensaya por un método validado (LC/MS/MS). 1.7 Estudio in vivo Se utilizan 18 ratas Sprague-Dawley (IFFA-Credo, St. Germain sur l'Arbresle, Francia) que pesan 300-320 g cada una y se alimentan con una mezcla estándar de laboratorio (UAR 113,
Villemoisson sur Orge, Francia). Después de un periodo de ayuno de
18 horas, se reparten las ratas en 6 grupos iguales, antes de recibir una dosis de molécula A de 1,5 mg/kg, sea por vía oral (10 ml/kg), o por vía intravenosa (1 ml/kg).
Las condiciones utilizadas en el estudio in vivo se describen en la Tabla 2. Para la administración oral, un volumen de cada una de las tres formulaciones ensayadas se mezcla con dos volúmenes de agua y se agita enérgicamente, a fin de obtener una emulsión homogénea que contiene la molécula A a una concentración de 0,15 mg/ml. La concentración final en cada una de estas formulaciones es idéntica a la de la formulación de control que contiene PEG, es decir 0,15 mg/ml (14,67 µCi/ml). Cada formulación se administra a continuación a cuatro grupos de ratas por sonda esofágica. El volumen de administración (10 ml/kg) se ajusta al peso corporal para tener una dosis de 1,5 mg/kg. Otros dos grupos de animales reciben la solución testigo glic/w a través de la vena caudal a una dosis de 1,5 mg/kg en un volumen de 1 ml/kg. Para cada uno de los grupos que han recibido la formulación por vía intravenosa, se recoge la sangre por incisión de la carótida en un tiempo de 5 min (0,083 h). Para todos los grupos restantes, las muestras de sangre (0,2 ml) se recogen al cabo de 0,25; 0.5; 1; 2 y 4 horas por extracción retro-orbital; a las 6 horas, la extracción se hace por incisión en la carótida. Las muestras se recogen en tubos tratados con heparinato de litio y se guardan a 4°C. Se separa el plasma de la sangre total por centrifugación a 2000 g durante 10 min a 4°C. La radiactividad presente en las fracciones plasmáticas se mide en el contador de centelleo. La concentración de molécula A marcada con 14C en el plasma se expresa en mg.eq/l. El porcentaje de absorción (fap °) de molécula A después de la administración oral se calcula como se indica a continuación:
fap'° - (AUC '°./ AÜC1*^^) x 100
AUCp 0 es la superficie bajo la curva de concentración en plasma de 0 a 6 horas, después de la administración oral. AUC' med?a es la superficie bajo la curva de concentración en plasma de 0 a 6 horas, después de administración intravenosa. Para estos cálculos, se establece la hipótesis de que el aclaramiento total de la radiactividad es el mismo, cualquiera que sea la vía de administración del producto (oral o intravenosa). Se calcula la fracción absorbida para cada animal, y se calculan a continuación el valor medio y la desviación estándar para cada grupo de animales que reciben una formulación oral. 2. Resultados Ejemplo 1: Molécula A. En una formulación de control, la molécula A se somete a un transporte asimétrico, con un valor PappBA, dependiendo de la concentración, de 15 a 24 veces mayor que Pa p B (Figura 1, anexo 1). Este efecto es modulado por el verapamil o el nicardipino (Figura 2, anexo 1); el mismo es debido por tanto a la acción de la glicoproteína P que se opone al paso trans-epitelial en el sentido de la absorción de la molécula A. Por otra parte, la solubilidad de la molécula A es baja (0.4 mg/ml) en un medio acuoso al pH fisiológico del intestino. Por último, la molécula A es inestable en el fluido duodenal humano (Figura 5, anexo 1). La combinación de estos tres factores - permeación baja, solubilidad baja, inestabilidad - da como resultado una absorción muy débil del principio activo por vía oral: menos de 1% a partir de una suspensión. 1. Efecto de las formulaciones sobre la acción de la glicoproteína P sobre el transporte de la molécula A a) Efecto sobre el transporte de la molécula A a través de la monocapa Caco-2 En experimentos de transporte a través de la monocapa, donde las formulaciones ensayadas se encuentran en la solución donante, PappBA disminuye y PappAB aumenta con relación al control. Los disolventes utilizados para preparar estas formulaciones, el glicofurol y el macrogol 3000, no tienen efecto alguno sobre los valores Papp (Figura 3, anexo 1). La relación PappBA/PaPpAB no es mayor que 1,8 a 4,7 según las formulaciones utilizadas, mientras que es 18,3 para el control, lo que indica que el eflujo activo de la molécula A se ve afectado por las formulaciones. b) Efecto sobre la acumulación intracelular de la molécula A en la monocapa Caco-2 Se han medido en paralelo la acumulación intracelular de molécula A marcada con 14C y el flujo a través de las células, en experimentos de transporte a través de la monocapa de Caco-2. Cuando el compartimiento apical (es decir en contacto con la glicoproteína P) contiene la formulación B, el valor medio de la acumulación intracelular de molécula A marcada con 14C (CCAB y CCBA) aumenta con relación al control, cualquiera que sea el sentido del transporte: dicho valor es mayor con un factor 8,5 en el sentido AB y con un factor 3,7 en el sentido BA (Tabla 3). Cuando el compartimiento apical contiene una solución de control (0.5% DMSO), PappCA es mayor que PappCB con un factor 4,2, debido al transporte activo de la molécula A por la glicoproteína P. Por el contrario, en presencia de formulación B en el compartimiento apical, PapPCA y Pa CB son iguales, lo que indica que el transporte activo está inhibido. Tabla 3: Acumulación intracelular y permeabilidad aparente de la molécula A
2) Efecto de las formulaciones sobre la solubilidad de la molécula A La solubilidad de la molécula A en soluciones acuosas eS muy baja a pH fisiológico (0.4 mg/ml). En glicofurol y macrogol 300, utilizados en las formulaciones ensayadas, la solubilidad de la molécula A es, respectivamente, de 6 mg/ml y 2 mg/ml. 3) Efecto de las formulaciones sobre la estabilidad de la molécula A Se ha medido la estabilidad de la molécula A en el fluido duodenal humano. En una formulación de control, 30% del principio activo se ha hidrolizado al cabo de 120 minutos. Por el contrario, en el mismo tiempo, están presentes siempre 100% y 85% de la molécula A con las formulaciones B y F, respectivamente. 4) Efecto de las formulaciones sobre la absorción de la molécula A Se ha administrado la molécula A en diferentes formulaciones
(Tabla 2) por vía oral a ratas. En un sistema disolvente tal como el PEG, la absorción es sólo 25%. La absorción es 100% para cada una de las tres formulaciones utilizadas (Tabla 4). Tabla 4: Porcentaje de absorción (fA°) después de administración oral de las formulaciones en la rata.
) Molécula A: Resumen de los resultados Los resultados muestran que las formulaciones de acuerdo con la invención permiten: • Aumentar la permeabilidad aparente en el sentido AB y disminuir la misma en el sentido BA con relación a una formulación de control (Figura 3, anexo 1) • aumentar la acumulación intracelular de la molécula A con relación a una formulación de control (Figura 4, anexo 1) • estabilizar la molécula A en el líquido duodenal protegiendo el principio activo contra la hidrólisis enzimática (Figura
, anexo 1). • Obtener una absorción completa en el animal en tanto que la misma es sólo 25% en un sistema disolvente tal como el PEG 300 y que la biodisponibilidad absoluta es inferior a 1% a partir de una suspensión (Tabla 4). Ejemplo 2: Molécula B. Los resultados del transporte a través de monocapas Caco-2 muestran que la molécula B sufre un eflujo por la glicoproteína P. En efecto, en una formulación que contiene 0.5% de DMSO, se obtienen los resultados siguientes: Papp en el sentido AB: 4,4 x 10"7 cm/s Papp en el sentido BA: 2,1 x 10~6 cm/s Una formulación que contiene 1,7% de Gélucire 44/14®/Labrasol® en las proporciones 80/20 en el medio de transporte permite modular el paso de la molécula B a través de las monocapas Caco-2 de la manera siguiente: Aumento del transporte en el sentido AB (sentido de la absorción) con un factor de 5,9 con relación a un medio que contiene 0.5% de DMSO: la permeabilidad aparente (Papp) pasa de 4,4 x 10"7 cm/s a 2,6 x 10"6 cm/s. Figura 1 : Permeabilidad de la molécula A en las dos direcciones (AB y BA) en monocapas de células Caco-2. Figura 2: Modulación de la permeabilidad de la molécula A a través de las monocapas celulares Caco-2 en las dos direcciones AB y BA, por el verapamil, el nicardipino y la progesterona a 100 µM en la solución donante. Figura 3: Efecto de diferentes formulaciones sobre la permeabilidad de la molécula A a través de las monocapas de células Caco-2 en las dos direcciones AB y BA. Figura 4: Acumulación intracelular de C14-molécula A (50 µM) en las dos direcciones AB y BA, con una formulación testigo (0.5% DMSO) y la formulación B. Figura 5: Estabilidad en el fluido duodenal humano de la molécula A formulada en DMSO, o en las formulaciones A, B o F.
Claims (35)
- REIVINDICACIONES 1. Aplicación de mezclas auto-emulsionantes (SEEDS: Self Emulsifying Drug Delivery System) de excipientes lipidíeos, tensioactivos y, en su caso, co-tensioactivos para la preparación de composiciones farmacéuticas administrables por vía oral, que contienen uno o más principios activos y que tienen por efecto aumentar la absorción del o de los principios activos por un mecanismo que implica la inhibición de las bombas de eflujo.
- 2. Aplicación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque las mezclas comprenden además un disolvente tal como el DMSO o el glicofurol.
- 3. Aplicación de mezclas auto-emulsionantes (SEEDS) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 para la preparación de composiciones farmacéuticas administrables por vía oral que tienen por efecto aumentar la absorción del o de los principios activos por un mecanismo que implica: la inhibición de las bombas de eflujo y el aumento de la solubilidad del principio activo.
- 4. Aplicación de mezclas auto-emulsionantes (SEEDS) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 para la preparación de composiciones farmacéuticas administrables por vía oral que tienen por efecto aumentar la absorción del o de los principios activos por un mecanismo que implica: la inhibición de las bombas de eflujo y - el aumento de la estabilidad del principio activo en el tracto gastro-intestinal.
- 5. Aplicación de mezclas auto-emsulsionantes (SEEDS) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 para la preparación de composiciones farmacéuticas administrables por vía oral que tienen por efecto aumentar la absorción del o de los principios activos por un mecanismo que implica: la inhibición de las bombas de eflujo, el aumento de la solubilidad del principio activo y el aumento de la estabilidad del principio activo en el tracto gastro-intestinal.
- 6. Aplicación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la bomba de eflujo es la glicoproteína P.
- 7. Aplicación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque las partículas formadas después de interacción con un medio acuoso, y en particular el líquido duodenal, tienen un tamaño inferior a 100 nm.
- 8. Aplicación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque los excipientes lipidíeos se seleccionan entre los glicéridos, los ácidos grasos y sus derivados, los fosfolípidos, los glicolípidos y los esteróles.
- 9. Aplicación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque los excipientes lipidíeos se seleccionan entre los compuestos siguientes: - linoleato de glicerol, monooleato de glicerol, oleato/linoleato de glicerol, laurato de glicerilo, oleato de 3-poliglicerilo, - aceite de soja, triglicéridos de ácido cáprico/caprílico/láurico, y el ácido oleico.
- 10. Aplicación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque los tensioactivos son hidrófilos.
- 11. Aplicación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque los tensioactivos son lipófilos.
- 12. Aplicación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque los tensioactivos se seleccionan entre los compuestos siguientes: caprilato/caprato de glícerilo, Cremophor EL®, y oleato de polioxietilen-sorbitán.
- 13. Aplicación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque los co-tensioactivos se seleccionan entre los compuestos siguientes: éter monoetílico del dietilenglicol, monocaprilato de propilenglicol, - etanol absoluto, y macrogol 800 a 300.
- 14. Aplicación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la mezcla se compone de Gélucire 44/14®/Plurol oleico®/Transcutol®/DMSO, en proporciones que pueden variar respectivamente entre 50 y 60, 15 y 20, 15 y 20, y 5 y 15. 15. Aplicación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la mezcla se compone de Gélucire 44/14®/Plurol oleico®/Transcutol®/glícofurol, en proporciones que pueden variar respectivamente entre 50 y 65, 15 y 25, 15 y 25, y 5 y
- 15.
- 16. Aplicación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la mezcla se compone de Gélucire 44/14®/Labrasol®/DMSO, en proporciones que pueden variar respectivamente entre 65 y 85, 15 y 25, y 5 y 15.
- 17. Aplicación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la mezcla se compone de Maisine 35-1®/Cremophor EL®/DMSO, en proporciones que pueden variar respectivamente entre 40 y 50, 40 y 50, y 5 y 15.
- 18. Aplicación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la mezcla se compone de Gélucire 44/14®/Labrasol®/glicofurol, en proporciones que pueden variar respectivamente entre 65 y 85, 15 y 25, y 5 y 15.
- 19. Aplicación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la mezcla se compone de Maisine 35- 1 /Cremophor EL /glicofurol, en proporciones que pueden variar respectivamente entre 40 y 50, 40 y 50 y 5 y 15.
- 20. Aplicación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la mezcla se compone de aceite de soja/Maisine 35-1®/Cremophor EL®/etanol/DMSO, en proporciones que pueden variar respectivamente entre 25 y 35, 25 y 35, 25 y 35, 5 y 15, y 5 y 15.
- 21. Aplicación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la mezcla se compone de aceite de soja/Maisine 35-1®/Cremophor EL®/etanol/glicofurol, en proporciones que pueden variar respectivamente entre 25 y 35, 25 y 35, 25 y 35, 5 y 15, y 5 y 15.
- 22. Aplicación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la mezcla se compone de aceite de soja/Maisine 35-1®/Cremophor EL®/Transcutol®/DMSO, en proporciones que pueden variar respectivamente entre 25 y 35, 25 y 35, 25 y 35, 5 y 15, y 5 y 15.
- 23. Aplicación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la mezcla se compone de aceite de soja/Maisine 35-1®/Cremophor EL®/Transcutol®/glicofurol, en proporciones que pueden variar respectivamente entre 25 y 35, 25 y 35, 25 y 35, 5 y 15, y 5 y 15.
- 24. Composiciones farmacéuticas que comprenden un principio activo y una mezcla auto-emulsionante (SEEDS) de excipientes lipidíeos, tensioactivos y, en su caso, co-tensioactivos tales como se definen en las reivindicaciones 8 a 13.
- 25. Composiciones farmacéuticas que comprenden un principio activo y una mezcla auto-emulsionante (SEEDS) de excipientes lipidíeos, tensioactivos y, en su caso, co-tensioactivos, tal como se define en las reivindicaciones 14 a 23.
- 26. Composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 24 y 25, caracterizada porque se encuentra en una cápsula de gelatina dura llena de la mezcla de excipientes semipastosa, pastosa o líquida.
- 27. Composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 24 y 25, caracterizada porque se encuentra en una cápsula blanda llena de la mezcla de excipientes semi-pastosa, pastosa o líquida.
- 28. Composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 24 y 25, caracterizada porque se encuentra en una ampolla sellada llena de la mezcla de excipientes líquidos.
- 29. Composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 24 y 25, caracterizada porque se encuentra en un recipiente de tipo botella de jarabe llena de la mezcla de excipientes líquida.
- 30. Composición farmacéutica que comprende las mezclas de acuerdo con las reivindicaciones 24 a 29, caracterizada porque el principio activo es el éster etílico del ácido (2S)-2-(naftaleno-1-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil)-etil)-benz-oilamino)-propiónico.
- 31 . Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 30, caracterizada porque la mezcla se compone de Gélucire 44/14®/Plurol oleico®/Transcutol®/DMSO en proporciones 54/1 8/1 8/1 0.
- 32. Composición fa rmacéutica que comprende las mezclas de acuerdo con las reivindicaciones 24 a 29 , caracterizada porq ue el principio activo es el ácido (2S)-2-benciloxicarbonilami no-3-(4-(3-( 1 ,4, 5 ,6-tetrahidropiri-mid in-2-ilcarbamoil)propiloxi)fenil)propión ico.
- 33. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 32 , caracterizada porque la mezcla se compone de Gélucire 44/14®/Labrasol® en proporciones 80/20.
- 34. Aplicación de mezclas auto-emulsionantes (SEEDS) de excipientes, tales como se definen de acuerdo con u na cualq u iera de las reivind icaciones 1 a 23, pa ra la preparación de u na solución inyectable q ue permite in h ibir la glicoprote ína P de las células cancerosas y aumentar la penetración celular del principio activo en las células tumorales.
- 35. Proced imiento de preparación de mezclas auto-emulsionantes (SEEDS) de excipientes, tales como se definen de acuerdo con una cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque comprende fases de: adición del excipiente lipídico, del tensioactivo y, en su caso, del co-tensioactivo, requiriendo los excipientes semi-sólidos un precalentamiento; - mezcla por agitación hasta obtención de u na solución homogénea; disolución del principio activo de un disolvente tal como el DMSO, el glicofurol o uno de los excipientes que intervienen en la composición de las emulsiones y de las microemulsiones; adición del principio activo disuelto a la mezcla de excipiente lipídico, de agente tensioactivo y, en su caso, de co-tensioactivo; en su caso, calentamiento o tratamiento por ultrasonidos hasta obtención de una solución homogénea.
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Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| GB0003685D0 (en) * | 2000-02-17 | 2000-04-05 | Univ Cardiff | Sensitisation of cellular material |
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