KR100661879B1 - 항암 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 항암 의약, 특히 파클리탁셀의 약제학적 투여 형태에 관한 것으로서, 활성 의약은 저장 안정성 자기-유화 초기농축물로서 제제화된다.

파클리탁셀, 자기-유화, 소수성 성분, 친수성 성분, 계면활성제

Description

항암 조성물{Anticancer Compositions}

본 발명은 암 치료제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 치료 투여를 위한 수 불용성 항암 의약, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀 및 이의 유도체와 유사체를 포함하는 탁산의 신규한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

파클리탁셀 (Paclitaxel)은 탁산 (taxane)이고, 태평양의 주목과 같은 탁서스 브레비폴리아 (Taxus brevifolia) 종에서 소량으로 존재하는 테르페노이드류 화합물이다. 상기 화합물은 탁소이드, 탁신 또는 탁산으로 통칭되는 것으로서, 난소암, 림프종 및 유방암에서 강력한 항암 특성을 갖는다. 한편 상기 물질의 물에서의 낮은 용해도 때문에, 현재 파클리탁셀의 상업적인 약제는 폴리옥시에틸화 피마자유 (크레모포르(Cremophor)™EL) 및 탈수 알코올의 혼합물 1 ㎖에 의약 6 ㎎을 용해하여 제조된다. 상업적으로 구입 가능한 파클리탁셀 제제는 단지 정맥내 투여 용도를 갖는다. 경구 투여할 수 있는 파클리탁셀의 상업적인 제제는 없다. 상업적인 주사용 제제는 특히 장시간 주입을 요구하는 치료에서는 물리적으로 불안정하다. 주입액은 알코올 및 크레모포르™EL 각각이 최대 10%까지 함유할 수 있 다. 상기 파클리탁셀 제제의 물리적 안정성은 제제화 과정에서 크레모포르™EL의 양을 증가시켜 향상시킬 수 있으나, 이는 부작용 발생율을 증가시킨다. 미합중국 특허 제 5,681,846호는 의약 및 크레모포르™의 농도를 감소시키고, 알코올의 함량을 증가시킨 제제를 개시하고 있다.

파클리탁셀 및 다른 의약 제제내의 크레모포르™EL의 부작용은 호흡곤란증, 저혈압, 혈관부종 및 우티카리아와 관련된 유과민성 반응이다. 크레모포르™EL은 정맥내 주입 튜빙 및 주입 백으로 일반적으로 사용되는 폴리머로부터 추출되는 디에틸헥실-프탈레이트와 같은 추출 가소제로서 공지되어 있다. 상기 가소제는 이의 높은 농도에 노출된 환자에게 성인 호흡 곤란증 (ARDS)과 같은 독성 반응을 촉진하는 것으로 알려져 있다.

파클리탁셀 및 다른 항암 의약의 물에 대한 용해도를 증가시키기 위하여 다양한 방법이 사용되고 있고, 예컨대 미합중국 특허 제 5,437,055, WO 97/10849 및 WO 97/33552에 교시된 수용성 폴리머와 수 불용성 의약 부위의 접합이 있다. WO 94/12031은 파클리탁셀와 크레모포르™EL, 무수알코올 및 시트르산의 조성물이 안정성을 증가시킴을 교시하고 있으나, 파클리탁셀의 용해도를 증가시키는 지 여부에 대해서는 언급이 없다. Sharma 등 (Pharm.Res. 11:889-896, 1994)는 리포좀 제제를 이용하여 크레모포르™EL을 제거하고, 담체의 독성을 감소시킨다. 다른 접근 방법은 물내의 오일 유탁액 (미합중국 특허 제 5,616,330호)을 이용하여 크레모포르™EL 유리 파클리탁셀 제제를 제조하는 것이다. 상기한 제제중 후자의 2종은 낮은 의약 로딩의 측면에서 한계를 갖고 있다. 또 다른 접근 방법은 WO 94/26728 에 개시된 바와 같이 파클리탁셀의 수용성 제제를 제조하기 위하여 시클로덱스트린을 이용하는 것이다.

본 발명은 항암 의약, 특히 파클리탁셀, 도세탁셀 및 이의 유도체 및 유사체와 같은 탁산 그리고 다른 항암 의약의 안전하고 안정된 주사용 및 구강 투여용 제제에 대한 강한 요구에 기초를 두고 있다.

미합중국 특허 제 5,407,683호는, 계면활성제의 부재하에서 용액으로서 스쿠알렌내의 파클리탁셀을 함유하고, 수용성 수크로오스 용액을 첨가한 후 물의 증발시켜 제조되는 조성물을 개시하고 있다. 물과의 혼합에 의해 제조된 최종 글라스는 2 내지 10 ㎛의 입자 크기를 갖는 유탁액을 형성한다. 상기 글라스의 제조는 의약으로 사용하기 전에 완벽하게 제거되어야 하는 바람직하지 않은 유기 용매의 사용을 요구한다.

Quay 등은 담체 오일로서 비타민 E로 구성된 통상적인 물내의 오일 유탁액 시스템을 개시하고 있고 (WO 98/30205), 상기 담체내에 의약이 폴리에틸렌글리콜 및 관련 계면활성제와 함께 용해되어 있다. 통상적인 유탁액은 제한된 저장 수명을 갖고 있고, 후반부에서 실시되는 열에 의한 멸균 또는 필터에 의한 멸균 처리가 어렵다. 통상적인 유탁액의 입자 크기는 일반적으로 마이크로에멀젼보다 상당히 크다.

마이크로에멀젼은 열역학적으로 안정되고, 유탁액의 입자 크기에 따라 선택적으로는 투명 또는 불투명하다. 미아크로에멀젼은 200 nm 미만, 일반적으로는 20-100 nm의 드롭리트 크기를 갖는다. 통상적인 유탁액과는 반대되게, 마이크로 에멀젼은 어떠한 에너지 유입 없이 자기 유화에 의하여 수용액상의 존재하에서 형성된다. 물이 없는 경우에는, 상기 자기 유화 시스템은 친유성 의약이 용해되어 있는 오일과 계면활성제의 투명한 혼합물로 존재한다.

Wheeler 등은 포스파티딜글리세롤 또는 포스파티딜에탄올아민과 같은 극성 지질의 단층에 의해 도포되는 파클리탁셀, 오일 및 폴리에틸렌 글리콜-결합 지질의 혼합물을 함유하는 유탁액 제제를 개시하고 있다 (미합중국 특허 제 5,478,860호). 상기 혼합물은 적합한 압력에서 수용액상의 존재하에서의 균질화 처리 이후에, 100 nm의 입자 크기를 갖는 유탁액이 된다. 한편, 상기 입자 크기가 평균 크기인지 또는 최소 크기인지는 알려져 있지 않고 수를 고려한 (number weighted) 입자 크기인지 또는 부피를 고려한 (volume weighted) 입자 크기인지가 알려져 있지 않다. 성분을 초기에 용해하는 경우에 필요한 바람직하지 않은 유기 용매에 대한 필요성은 상기 유기 용매가 사용전에 제거된다 하더라도, 바람직하지 않다. 상기 방법은 정교한 증발 단계 뿐만 아니라 고압 균질화 과정에 의해 에너지 유입을 요구하며 이는 전체적인 비용을 추가시킨다. 진정 마이크로에멀젼의 초기농축물 (preconcentrate)는 일반적으로 비수용성이고, 이는 수용성 현탁액내의 정규의 유탁액보다 보다 긴 저장 수명을 제공한다.

Lacy 등은 소화 가능한 오일을 함유하는 소수성 의약 및 계면활성제들의 조합의 구강 투여를 위한 캡슐 운반 시스템을 개시한다 (미합중국 특허 제 5,645,856호). 계면활성제의 선택은 오일의 인 비보 지방분해을 억제하도록 행해진다.

Eugster은 오일 및 1종 또는 그 이상의 계면활성제를 포함하는 파클리탁셀 및 이의 유사체에 대한 초마이크로에멀젼 시스템을 개시하고 (스위스국 특허 CH 688 504 A5), 상기 시스템은 2.2-3 nm의 평균 입자 크기를 갖는 의약 제제를 제공하여 유탁액이 아닌 용액을 제공하게 된다. 한편 상기 제제가 경구, 주사 또는 국부 투여용으로 유용한지 여부는 알려져 있지 않다.

탁산을 신코닌 (WO 97/27855) 또는 시클로스포린, 케토코나졸 등 (WO 97/15269)와 같은 다른 의약와 동시-투여하여 탁산의 구강 활성을 개선하는 여러 시도가 있었다. 이와 유사하게, WO 97/48689는 의약의 구강 생적합성을 개선하기 위하여 항암 의약과 함께 다양한 탄소고리 화합물의 사용을 개시하고 있다. 상기 3가지 방법은, 약리학적 활성이 크게 상이한 2차 의약을 투여하고 있어 복합 의약 치료의 단점을 갖고 있다. 실질적으로 상기한 의약 조합 접근 방법은, 허가를 위한 전임상 및 임상적 요구 사항이 크게 증가되기 때문에 결국 비용 및 거래시장에 나오는 시간을 증가시키고, 이에 의약 개발 과정에 익숙한 사람들에 의해 취해지는 최후적인 방법이 된다.

본 발명에 있어서, 수용성 매체에서 자기 유화하여 약 10 nm 내지 약 10 마이크론의 평균 입자 크기를 갖으며 개선된 생적합성을 나타내는, 안정된 특정 항암 의약 제제, 특히 탁산의 제제을 제공할 수 있다는 것은 경이로운 것이다. 또한, 본 발명은 높은 에너지의 유입 없이 (즉, 분산을 유발하는 혼합 에너지 이외) 분산하여 최대 약 10 마이크론의 평균 크기를 갖는 드롭리트를 형성할 수 있는 자기-유 화 초기농축물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 최소 1종의 소수성 성분, 최소 1종의 친수성 성분 및 최소 1종의 계면활성제를 포함하는 담체내에 용해화되어 있는 유효성분으로서의 항암 의약을 포함하는 자기-유화 초기농축물 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 있어서의 자기-유화 시스템 및 이에 대응하는 초기농축물은 소수성 성분으로서, 트리글리세리드, 디글리세리드, 모노글리세리드, 유리 지방산, 그리고 지방산 에스테르 (히드록시알칸 또는 디히드록시알칸의 지방산 에스테르와 같은) 및 이의 유도체로부터 개별적으로 선택되는 또는 조합으로 선택되는 성분이다. 바람직하게는 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제이거나 또는 비이온성 계면활성제의 혼합물이다. 또한, 본 발명은 선택적으로 친수성 성분, 예컨대 평균 분자량이 1000 또는 그 미만인 에탄올과 같은 히드록시알칸 및/또는 1,2-프로필렌 글리콜과 같은 디히드록시알칸 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것에 특징이 있다.

본 발명의 조성물은 수 불용성 의약 뿐만 아니라 소수성 성분 및 선택적 친수성 성분, 그리고 최소 1종의 계면활성제를 포함한다. 적합한 계면활성제의 예는 다음과 같다:

1. 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르; 예, 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르; 예, 폴리소르베이트류로 공지된 종류 및 "트윈(Tween)" 상표명으로 판매되는 제품.

2. 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예, 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테 르 및 "미르즈(Myrj)" 상표명으로 판매되는 것.

3. 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 예, 크레모포르™으로 판매되는 제품. 특히 적합하게는 폴리옥실 35 피마자유 (크레모포르™EL) 및 폴리옥실 40 수소화 피마자유 (크레모포르™RH40)가 있다.

4. α-토코페롤, α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (비타민 E TPGS), α-토코페롤 팔미테이트 및 α-토코페롤 아세테이트.

5. PEG-8 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 (상업적으로 라브라솔(Labrasol)로 공지됨), PEG-4 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 (Labrafac Hydro WL 1219), PEG-32 글리세릴 라우레이트 (Gelucire 44/14), PEG-6 글리세릴 모노 올리에이트 (Labrafil M 1944 CS), PEG-6 글리세릴 리놀리에이트 (Labrafil M 2125 CS).

6. 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 카프릴레이트/카프레이트와 같은 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르; 또한 트랜스쿠톨(Transcutol: Gattefosse, Westwood, NJ)로 상업적으로 공지된 디에틸렌글리콜-모노에틸에테르 (DGME).

7. 스판(Span: 예, Span 20) 상표명으로 판매되는 것과 같은 소르비탄 지방산 에스테르.

8. 플루로닉(Pluronic) 또는 폴록사머(Poloxamer) 상표명으로 판매되는 것과 같은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체.

9. 글리세롤 트리아세테이트.

10. 글리세롤 모노디코코에이트 (Imwitor 928), 글리세롤 모노카프릴레이트 (Imwitor 308), 및 모노- 및 디-아세틸화 모노글리세리드와 같은 모노글리세리드 및 아세틸화 모노글리세리드.

적합한 계면활성제는 상기한 것에 한정되는 것은 아니며, 초기농축물의 의약 특성을 강화할 수 있는 어떠한 화합물 또는 화합물들을 포함한다.

본 발명에 따른 조성물은 의약, 1종 또는 그 이상의 소수성 성분, 1종 또는 그 이상의 친수성 성분, 1종 또는 그 이상의 계면활성제 뿐만 아니라, 그레이푸르트 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물과 같은 시토크롬 P450 효소의 억제제 또는 P-당단백질 운반계의 억제제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 상기한 성분 뿐만 아니라, 약제학적으로 허용되는 중합체성 물질 또는 무기 물질, 항산화제, 보전제, 향미제 또는 감미제 등과 같은 1종 또는 그 이상의 성분, 첨가제 또는 희석제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 상온에서 액상 또는 고상할 수 있다. 본 발명의 조성물은 액상의 조성물, 융해 조성물, 또는 그래뉼 또는 분말 (조성물이 상온에서 고상이고 충진전에 냉각되고 처리된 경우)의 형태로 연성 또는 경성의 젤라틴 캡슐내에 충진될 수 있다. 또한, 캡슐 또는 정제에 코팅이 이용될 수 있다. 또한 초기농축물은 물에 의해 희석되어 안정된 유탁액을 얻게되고, 이는 식음용 제제, 또는 예컨대 수용성 매체에 의한 적합한 희석후에 주사용으로 패키징된 제제로서 이용될 수 있다.

항암 의약을 포함하는 본 발명의 자기-유화 초기농축물은 소수성 성분, 계면활성제 및 선택적인 친수성 성분을 포함하여야 한다. 상기 계면활성제 및 친수성 성분은 본 발명 조성물이 수용성 매체에서 약 10 nm 내지 약 10 마이크론의 평균 입자 크기를 갖는 자기-유화 시스템을 형성하기 위하여 필요로 하는 것이다. 또한, 이들 물질은 제제내에서 항암 의약의 용해도 및 안정성을 개선한다. 소수성 성분이 제제내에 적합한 양으로 포함되지 않는 경우에는, 조성물이 수용성 매체와 혼합되는 경우 및/또는 저장하는 경우에 의약의 침전이 발생하기 때문에 필요로 하는 것이다. 친수성 성분 및 계면활성제 성분에 대하여도 이와 유사한 현상이 발생한다.

상기한 사실에 기초하여, 수 불용성 의약을 소수성 성분, 계면활성제 및 소수성 성분 (사용되는 경우)의 적합한 조합 또는 혼합물과 혼합이 안정된 마이크로에멀젼 초기농축물을 수득하는 데 필수적이고, 상기 초기농축물은 수용성 매체와 혼합되는 경우에 약 10 nm 내지 약 10 마이크론의 평균 입자 크기를 갖는 안정된 분산액을 얻게 한다.

바람직한 소수성 성분은 트리글리세리드, 디글리세리드, 모노글리세리드, 유리 지방산, 그리고 지방산 에스테르 및 이의 유도체 각각 또는 조합이다. 소수성 성분의 예는 예컨대, C8-C12 지방산 사슬을 갖는 합성 매체 사슬 트리글리세리드 또는 미글리올(Miglyol) 810, 812, 818, 829 및 840으로 판매되는 다른 유도 (합성) 트리글리세리드와 같은 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/카프레이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 카프릴릭/카프릭/리놀레익 트리글리세리드, 리놀 레산, 리놀레산 에틸 에스테르, 자유 지방산으로서의 어류성유, EPAX 6000 FA, EPAX 4510 TG로 판매되는 것과 같은 상기 물질의 에스테르화 산물 및 에스테르 교환 반응 산물의 각각 또는 이의 조합을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 추가적인 예는 식물성유 그리고 식물성유 (대두유, 알몬드유, 해바리기유, 올리드유 또는 옥수수유)을 개별적으로 혼합하여 제조되거나 또는 글리세롤과의 에스테르 교환 반응 산물로서의 C12-18 지방산 모노-, 디-, 및 트리글리세리드를 포함한다.

바람직한 친수성 성분은 평균 분자량 1000 또는 그 미만을 갖는 1,2-프로필렌 글리콜, 에탄올 및 폴리에틸렌 글리콜의 각각 또는 그 조합이다. 보다 바람직한 친수성 성분은 1,2-프로필렌 글리콜 및 에탄올의 각각 또는 그 조합이다. 친수성 성분으로서 특히 바람직한 것은 1,2-프로필렌 글리콜과 에탄올의 조합 또는 혼합물이다.

본 발명 조성물내의 의약과 다른 성분의 상대적인 비율은 본 발명 조성물이 자기-유화 초기농축물로서 운반되는가 아니면 물에 의해 희석된 다음에 운반되는가에 의해 결정되며, 또한 본 발명 제제의 특정 성분 및 소망하는 물리적 특성에 의해 결정된다. 자기-유화 초기농축물에서의 특히 바람직한 농도의 한계는 다음과 같다:

1. 오일상: 초기농축물의 10 내지 80 wt%. 오일상은 트리글리세리드, 디글리세리드, 모노글리세리드, 유리 지방산, 프로필렌 글리콜 모노 또는 디에스테르 그리고 유리 지방산, 이의 에스테르 및 유도체 각각 또는 조합으로 구성된다.

2. 계면활성제의 축적양: 초기농축물의 20 내지 80 wt%.

3. 친수성 성분의 축적양, 예컨대 평균 분자량 1000 또는 그 미만의 1,2-프로필렌 글리콜 및/또는 에탄올 및/또는 폴리에틸렌 글리콜의 양: 초기농축물의 0 내지 40 wt%. 모든 성분의 총합은 100%이다.

본 발명의 교시 사항을 상기한 의학적 상태에 적용하는 것은 상기한 제제를 제조하는 업계의 당업자에게 자명하고, 상기한 의학적 상태를 다루는 당업자에게 자명하다. 본 발명의 추가적인 특징 및 이점은 하기의 바람직한 구현예에 개시되어 있고, 이는 본 발명의 구체적인 실시예일 뿐 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 다음의 실시예에서, 성분들은 하기의 양으로 적합한 용기내에서 무게 측정이 실시된 것이다. 하기의 모든 실시예에서, 적합한 혼합 및 가열에 의해 맑은 액체가 수득되었다.

도 1은 파클리탁셀 초기농축물에 대하여 얻어진 약력학적 프로필이다.

다음 실시예에 기재된 제제는 오일 성분을 계면활성제 및 공동 계면활성제와 혼합하고 기재된 것과 같이 의약 분말을 첨가하여 제조하였다. 조성물은 실온에서 또는 용해화 과정을 촉진시키기 위하여 40-50℃로 가열하여 제조될 수 있다. 기계적 혼합 및 교반에서부터 음파 파쇄까지 다양한 혼합 기술이 이용될 수 있다. 모든 조성물은 하기하는 바와 같이 실온에서 액상 또는 반-고상 초기농축물이 된 다.

초기농축물로부터 마이크로에멀젼을 형성시키는 효율의 측정은 초기농축물을 물 또는 유사 (simulated) 장액으로 적당한 혼합 또는 쉐이킹을 하면서 20-50배로 희석하여 실시되었다. 이어, 입자 크기 분석은 광자 상호연관 분광학 기초 입자 크기 측정기, Nicomp 370을 이용하여 실시하였다. 하기의 실시예에 기재된 데이타는 부피를 고려한 (volume weighted) 입자 크기이다.

실시예 1

성 분	양 (g)
미글리올 840	1.971
크레모포르™RH40	2.190
임위터(Imwitor) 308	0.767
라브라솔	0.548
파클리탁셀	0.175
합 계	5.651

평균 입자 크기: 31 nm

실시예 2

성 분	양 (g)
미글리올 840	4.820
크레모포르™RH40	4.990
임위터(Imwitor) 308	1.750
라브라솔	1.250
파클리탁셀	0.489
트랜스쿠톨	2.000
합 계	15.299

평균 입자 크기: 13 nm

실시예 3

성 분	양 (g)
미글리올 840	1.396
크레모포르™RH40	1.551
임위터(Imwitor) 308	0.543
라브라솔	0.388
파클리탁셀	0.122
그래이프푸르트 추출물	0.400
합 계	4.400

평균 입자 크기: 30 nm

실시예 4

성 분	양 (g)
미글리올 840	1.560
크레모포르™RH40	1.610
임위터(Imwitor) 308	0.565
라브라솔	0.405
파클리탁셀	0.285
에탄올	0.575
합 계	5.000

평균 입자 크기: 14 nm

실시예 5

성 분	양 (g)
미글리올 812	1.435
트윈 80	2.150
리포이드 E80	0.705
대두유	0.178
리놀레산	0.174
에탄올	0.305
파클리탁셀	0.068
합 계	5.000

평균 입자 크기: 102 nm

실시예 6

파클리탁셀 마이크로에멀젼 초기농축물의 생적합성은 실시예 1에 기재된 제제를 이용하여 평가하였다. 파클리탁셀은 약 10 kg 체중의 8 마리 수컷 개에게 2.5 mg/kg 또는 5 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 제제는 하룻밤동안 단식시킨 다음 아침에 캡슐의 형태로 투여되었고, 이어 물을 투여하였다. 투여를 한 2시간 후에 음식과 물에 대하여 자유로운 접근을 허용하였다. 상이한 시간 (전투여, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시간)에서 혈액 시료를 채취하고, EDTA로 안정화시킨 다음, 진공 저장기에 놓고, 2-8℃에서 저장하였다. 이어, 혈액 시료를 액상-액상 방법을 이용하여 추출하였고, HPLC/UV로 분석하였다. 생적합성 계산은 구강 투여된 파클리탁셀 마이크로에멀젼 초기농축물과 상업적으로 구입한 정맥내 투여 제제의 약력학 (PK) 프로필을 비교하여 실시하였다. 25% 내지 60%의 적합성 값을 얻었다. 도 1은 파클리탁셀 초기농축물에 대하여 얻어진 전형적인 약력학적 프로필이다.

본 발명은 가장 실제적이고 바람직한 구현예를 고려하여 개시되었으나, 본 발명의 범위는 상기 개시된 구현예에 한정되는 것은 아니고, 첨부된 청구범위의 요지내에 포함되는 다양한 변형 및 균등물을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (25)

1. 삭제
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 마이크로 에멀젼내의 탁산(taxane)의 저장-안정성 자기-유화 초기농축물에 있어서, 상기 마이크로 에멀젼은 다음과 같은 성분을 포함하고, 상기 초기농축물은 수용성 매체와 혼합되는 경우에 10 마이크론 이하의 평균 입자크기를 나타냄을 특징으로 하는 탁산의 저장-안정성 자기-유화 초기농축물:

   (i) 트리글리세리드, 디글리세리드, 모노글리세리드, 유리 지방산, 지방산 에스테르, 어류성유, 식물성유 또는 이의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 소수성 성분 10 내지 80 wt%;

   (ii) 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 계면활성제상 20 내지 80 wt%;

   (iii) 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 0-35 wt%; 및

   (iv) 평균 분자량이 1000 이하인 히드록시알칸, 디히드록시알칸, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 친수성 성분 0.1 내지 40 wt%.
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 삭제
14. 삭제
15. 삭제
16. 삭제
17. 삭제
18. 삭제
19. 삭제
20. 삭제
21. 삭제
22. 제 8 항에 있어서, 상기 초기농축물은 P-당단백질 운반계의 억제제 또는 P450 효소의 억제제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 탁산의 저장-안정성 자기-유화 초기농축물.
23. 제 22 항에 있어서, 상기 억제제는 그레이프 푸르트 추출물 또는 이의 성분인 것을 특징으로 하는 탁산의 저장-안정성 자기-유화 초기농축물.
24. 제 8 항, 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 상기 친수성 성분은 1,2-프로필렌 글리콜, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 탁산의 저장-안정성 자기-유화 초기농축물.
25. 제 8 항에 있어서, 상기 소수성 성분은 프로필렌 글리콜, 디카프릴레이트/카프레이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드 및 카프릴릭/카프릭/리놀레익 트리글리세리드로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 탁산의 저장-안정성 자기-유화 초기농축물.

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