MX2007000911A

MX2007000911A - Nevibolol y sus sales farmaceuticamente aceptables, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas de nevibolol.

Info

Publication number: MX2007000911A
Application number: MX2007000911A
Authority: MX
Inventors: Rakesh Sheth; Srinivasarao Veeravenk Attanti; Hasmukh Mathurbhai Patel; Vinodkumar Gupta; Sunil Sadanand Nadkarni
Original assignee: Torrent Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2004-07-30
Filing date: 2005-08-01
Publication date: 2007-04-12
Also published as: ATE512961T1; PL1737847T3; RU2007106103A; US8604222B2; US8633241B2; JP5837975B2; AU2005278782A1; CN101006081B; WO2006025070A2; JP5757005B2; EP1741712A2; EP1737847B1; CN101862322A; EP1741712A3; HRP20080297T3; KR100896266B1; BRPI0513672A; RU2378272C2; JP2015057407A; US20130296583A1

Abstract

La presente invencion proporciona un proceso mejorado para la sintesis de nebivolol o sus sales farmaceuticamente aceptables, en particular, la sal clorhidrato de formula (I) (ver formula (I)). La presente invencion tambien proporciona una nueva forma, la forma T1, de nebivolol y sus sales farmaceuticamente aceptables. La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas y procesos para la preparacion de una forma farmaceutica oral solida del clorhidrato de nebivolol de formula (I), sin usar agente humectante y opcionalmente sin usar aglutinante y/o desintegrante.

Description

NEBIVOLOL Y SUS SALES FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES, PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE NEBIVOLOL CAMPO DE A INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un proceso mejorado para la síntesis de derivados de 2,22-imino bis etanol farmacéuticamente activos, es decir, [2R* [R* [R* (S*)]]] ] (X'-iminobis (metilen) ]bis- [6-fluoro-3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2 -metanol, es decir, nebivolol o sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular la sal clorhidrato (I) .

(I) El nebivolol es útil en el tratamiento y prevención de trastornos vascular coronarios . La presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas y procesos para la preparación de una forma farmacéutica oral sólida del clorhidrato de nebivolol de fórmula (I) , sin el uso de agente humectante y opcionalmente el uso de aglutinante y/o desintegrante. La presente invención también proporciona una nueva forma polimórfica del clorhidrato de nebivolol .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los bloqueadores beta se utilizan para el tratamiento de hipertensión, control de angina, arritmia, postinfección miocárdica, insuficiencia cardiaca, jaqueca o temblor idiopático. El nebivolol es un bloqueador beta-1 muy selectivo que es muy útil en el manejo de la hipertensión. La hipertensión (presión arterial alta) es un importante riesgo para la salud que afecta a más de 500 millones de personas en el mundo y su manejo requiere una terapia a largo plazo. Químicamente el nebivolol es un derivado del 2,2' -imino bis etanol, es decir, [2R* [R* [R* (S*) ] ] ] ] <,<•- [iminobis (metilen) ] bis [6-fluoro-3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol . El documento EP 744 946 Bl expone que el nebivolol es una mezcla en proporciones iguales de 2 enantiómeros que tienen, respectivamente, la configuración SRRR- y RSSS . Métodos para la preparación del nebivolol se exponen en los documentos EP-0145067 y EP-0334429. El documento EP 0145067 Bl describe un proceso para la conversión del 6-fluoro-3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2- carboxialdehido (VI) en mezclas isoméricas de 6-fluoro-3 , 4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-benzopirano (VII) . Esta reacción implica el uso de hidruro de sodio como base, el cual es sumamente peligroso. Por otra parte, la pureza del producto, es decir, el 6-fluoro-3 , 4-dihidro-2-oxiranil-2H-1-benzopirano (VII) obtenido con el hidruro de sodio, es baja de aproximadamente 62 a 65%, lo cual es inaceptable. La mezcla de oxiranos representados por la fórmula (VII) se separa por cromatografía en columna como se muestra en el Esquema (I) para obtener el isómero A de (VII) (es decir, VII-A) a partir de la primera fracción y el isómero B de (VII) (es decir, VII-B) de la segunda fracción.

Esquema I El isómero A de (VII) se trata con bencilamina y se obtiene el isómero A de (VII) bencilado (es decir, el intermediario I) , el cual se hace reaccionar con el isómero B en presencia de ácido oxálico para obtener la sal oxalato de nebivolol bencilado (VIII-a) , como se muestra en el Esquema II . Por otra parte, la sal oxalato (VlII-a) así obtenida se tiene que tratar con un álcali para obtener nebivolol bencilado como base libre (VIII) .

ESQUEM& II De este modo, como se puede observar en el Esquema II, la reacción entre el intermediario I y (VII-B) incluye la purificación por cromatografía en columna y después el tratamiento con ácido oxálico para formar la sal oxalato. El tratamiento con ácido oxálico da como resultado la separación de los diasterómeros indeseados (RSRR + SRSS) de los isómeros deseados (RSSS + SRRR) , debido a la diferencia en solubilidades entre los isómeros deseados y los indeseados. Por otra parte, la sal del ácido oxálico tiene que convertirse a nebivolol bencilado a la forma de base libre mediante tratamiento con álcali. Las múltiples etapas en el proceso lo hacen laborioso y generan un aumento en el consumo de recursos y en el tiempo del ciclo de fabricación del ingrediente activo farmacéutico. También, se observa que la pureza del nebivolol bencilado a la forma de base libre es relativamente baja. El documento EP 334429 Bl expone un proceso específico para la preparación del isómero RSSS del nebivolol en forma individual . El proceso para la preparación del RSSS nebivolol en forma individual, implica el uso de reactivos peligrosos como el cloruro de tionilo, hidruro de sodio e hidruro de diisobutil aluminio (DIBAL) , costosos reactivos ópticamente activos como (+) -1,2, 3,4,4a, 9 , 10 , 1Oa-octahidro-1, 4a-dimetil-7- (1-metiletil-1-fenatrenmetanamina [ (+) -dehidroabietilamina] y recursos como cromatografía en columna y bajas temperaturas. El proceso también incluye un gran número de etapas por lo que se incrementa el uso de insumos, mano de obra y tiempo requerido para completar el ciclo de producción, lo que hace al proceso muy costoso a nivel comercial . Por otra parte, el documento EP 744946B1 describe un proceso para obtener el clorhidrato de nebivolol a partir de una mezcla que contiene los isómeros deseados (RSSS + SRRR) de nebivolol base contaminados con los diasterómeros indeseados (RSRR + SRSS) , en el proceso se utiliza etanol en la reacción y también como solvente de recristalización. La mayor desventaja del proceso es que como materia prima usa el nebivolol base impuro que contiene diferentes impurezas por lo que se obtiene muy bajo rendimiento (6.6%) en los isómeros deseados (que tienen las configuraciones SRRR y RSSS) del clorhidrato de nebivolol. Además, el etanol es un solvente que se puede usar sólo en cantidades controladas debido a los estrictos requisitos regulatorios y por lo tanto su uso a escala industrial es limitado. De este modo, existe la necesidad de desarrollar un método para la síntesis de la mezcla diasteromérica deseada de alta pureza, con el que se reduzcan las impurezas isoméricas indeseables y se elimine el uso del peligroso hidruro de sodio y al mismo tiempo se reduzcan las etapas del proceso de síntesis del nebivolol. Se ha encontrado de manera sorprendente que el proceso para sintetizar el nebivolol según el proceso de la presente invención no sólo aumenta la pureza de la mezcla diasteromérica deseada en un número mínimo de etapas del proceso sino que también elimina el uso de sustancias químicas en el proceso. El nebivolol se usa principalmente para el tratamiento y prevención de trastornos vascular coronarios . Se toma una o dos veces al día según los requerimientos del paciente . El documento EP 0744946 expone composiciones farmacéuticas de nebivolol en las que el medicamento se encuentra en forma micronizada y con la adición de uno o más agentes humectantes, específicamente polisorbatos, como auxiliares. Esta patente enfatiza la necesidad de la micronización y posterior humectación ya que la administración oral del clorhidrato de nebivolol está limitada por su baja disolución cuando está en forma cristalina. Con el fin de lograr una buena disolución, el ingrediente activo tiene que estar suficientemente humectado . La micronización del clorhidrato de nebivolol según se requiere en el documento EP 0744946 Bl para preparar composiciones farmacéuticas, aumenta injustificadamente el tiempo del ciclo del proceso de fabricación. También requiere excesivos recursos como molienda y cernido, lo cual aumenta el costo de preparación del producto final . También se demuestra que al comparar la disolución de tabletas constituidas por nebivolol cristalino contra nebivolol micronizado, la velocidad de disolución de la tableta constituida por nebivolol cristalino (Ejemplo 6 del documento EP 744946) es menos de 50% después de 45 minutos. El documento EP 0145067 Bl proporciona la composición farmacéutica de derivados de 2,2 '-imino bis etanol en varias formas de dosificación, por ejemplo, gotas orales, solución inyectable, solución oral, tabletas recubiertas con película y lo similar. El uso de dodecil sulfato de sodio se describe en el documento EP 0145067 Bl en la preparación de tabletas recubiertas con película. El dodecil sulfato de sodio, es decir, lauril sulfato de sodio, (Wade, A. and Weller P.J., Handbook de Pharmaceutical Excipientes, 2nd ed. , 1994, página 448) es un agente humectante en el núcleo de la composición (tableta recubierta con película) . El documento WO 2002/087508 expone el nebivolol nitrosado y nitrosilado y sus metabolitos y la composición farmacéutica que lo contiene. Se expone que la biodisponibilidad de la composición se puede aumentar por micronización de la formulación mediante las técnicas convencionales como trituración, molienda, secado por aspersión y lo similar, en presencia de excipientes adecuados o agentes como fosfolípidos o surfactantes . De este modo, la literatura existente revela que las pruebas realizadas para usar la forma cristalina natural del nebivolol han dado como resultado baja velocidad de disolución y poca biodisponibilidad. Los intentos para combinar la forma cristalina con un agente humectante tampoco han sido muy satisfactorios. Para lograr la velocidad de disolución o la biodisponibilidad apropiadas del clorhidrato de nebivolol, se necesita el nebivolol micronizado. El proceso de micronización es muy costoso y tardado y requiere el uso de agente humectante . El agente humectante es un surfactante, una sustancia capaz de reducir la tensión superficial del líquido en el cual está disuelto. El efecto del surfactante sobre la membrana intestinal es más complejo. Se ha observado que la mayoría de los surfactantes interactúan con las membranas absorbentes (Bermejo, D.M. y Ruiz-Garcia, A., Business Briefing: Pharmatech 2003; páginas 1-7). El aumento de la permeabilidad y la lesión local son secuelas bastante relacionadas con la interacción de los surfactantes con la pared intestinal (Swenson, E.S., Milisen, W.B., Curatolo, W. , Pharm . Res . 1994 Aug; 11(8), páginas 1132-42) . Los surfactantes ingeridos pueden facilitar la penetración o absorción de compuestos potencialmente tóxicos o patogénicos, que a su vez pueden dar lugar a efectos adversos en otros órganos (Lieberman, H.A., Rieger, M.M. and Ban er, G.S., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms : Disperse Systems, 2n ed, Vol. 1, page 264).

El surfactante puede facilitar su propia entrada y la de otro material en el organismo y así introducirse en la circulación sistémica (Lieberman, H.A., Rieger, M.M. and Banker, G.S., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms : Disperse Systems, 2nd ed. , Vol. 1, página 264). El polisorbato 60 u 80 afectan la integridad de la mucosa intestinal (Lieberman, H.A. , Rieger, M.M. y Banker, G.S., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms : Disperse Systems, 2nd ed. , Vol. 1, página 261). El polisorbato 80 puede aumentar la absorción de substancias oleosolubles (www.lactosa.co.uk/milkallergy/foodadditives400.html) . El manejo de la hipertensión es una terapia a largo plazo, por lo que resulta prudente evitar el uso de agentes humectantes en la formulación de nebivolol . Grandes dosis de polisorbato 80 como agente humectante en las formulaciones farmacéuticas producen espasmos abdominales y diarrea (http://www.jtbker.com/msds/englishhtml/t7683.htm) . También, se ha encontrado que las composiciones farmacéuticas que contienen polisorbato 80 causan alergia en varios pacientes (http : //www.hei .utah. edu/patientdocs/hci/drugd/docetaxel .htm) . El polisorbato 20 y el polisorbato 4Q también deben evitarse en las formulaciones ya que están prohibidos en algunos países (http: //www. lactosa. co.uk/milkallergy/foodadditives400.html) . Por lo tanto, desde hace tiempo se ha detectado la necesidad de tener composiciones de nebivolol que sean seguras y eficaces y al mismo tiempo económicas y que se obtengan con un proceso de fabricación eficiente . Los inventores de la presente han descubierto con inesperadamente que las composiciones farmacéuticas de la presente invención preparadas con nebivolol como ingrediente activo sin usar agente humectante, exhiben excelentes características de disolución que también se encontraron comparables con respecto a la formulación comercial . También se encontró de manera sorpresiva que el clorhidrato de nebivolol podría formularse no sólo sin el agente humectante sino que opcionalmente sin el uso de aglutinante o desintegrante y sin ocasionar retardo en las características de disolución del medicamento.

OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN De este modo, es un objetivo de la presente invención proporcionar un proceso mejorado para la síntesis de un derivado farmacéuticamente activo del 2 , 2 ' imino bis etanol, es decir, [2R* [R* [R* (S*) ] ] ] ] a,a'- iminobis (metilen) ] bis [6-fluoro-3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran- 2 -metanol, es decir, nebivolol base o su sal clorhidrato de formula (I) presentada anteriormente. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso simple y económico para la síntesis del nebivolol base o su sal clorhidrato, que comprende un número mínimo de etapas y no utiliza en la síntesis sustancias químicas peligrosas . Otro objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen clorhidrato de nebivolol como ingrediente activo y uno o más auxiliares, sin la incorporación de agente humectante, para lograr el perfil de disolución deseado. Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar un proceso para la fabricación de una forma farmacéutica sólida como tabletas o cápsulas, de una manera simple y económica. Otro objetivo más de la presente invención es la preparación de una forma farmacéutica sólida de clorhidrato de nebivolol y uno o más auxiliares, sin el uso de agente humectante y opcionalmente sin el uso de aglutinante y opcionalmente sin el uso de desintegrante . Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una nueva forma polimórfica del nebivolol y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular, de la sal clorhidrato y proporcionar también su proceso de preparación. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar el uso en el tratamiento de la hipertensión, de una composición farmacéutica del clorhidrato de nebivolol de la presente invención preparada sin el uso de agente humectante .

SUMARIO DE A INVENCIÓN De este modo, según un primer aspecto de la presente invención se proporciona un proceso mejorado para la síntesis del derivado farmacéuticamente activo del 2,2'imino bis etanol, es decir, el [2R* [R* [R* (S*) ] ] ] ] a,a'-iminobis (metilen) ] bis [6-fluoro-3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2 -metanol, es decir, el nebivolol o su hidrohaluro, más específicamente, la sal clorhidrato de nebivolol, según se muestra en la Figura (I) , (9 en donde El 6-fluoro-3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2- carboxial ehido (VI) se convierte a una mezcla isomérica de oxiranos representados por la fórmula (VII) , en presencia de terbutóxido de potasio como base, y la reacción entre el isómero A de (VII) bencilado (es decir, el intermediario I) y el isómero B (VII-B) y el aislamiento del producto de reacción se llevan a cabo en presencia de un solvente orgánico en condiciones de tiempo y temperatura controlados, dando lugar a la formación de la base libre de nebivolol bencilado (IX) . Según un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona el nebivolol sintetizado medíante el proceso de la presente invención. Según otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas de nebivolol que contienen nebivolol o sus sales farmacéuticamente aceptables formuladas sin utilizar agentes humectantes. Por otra parte, la presente invención también proporciona una forma farmacéutica sólida de clorhidrato de nebivolol y uno o más auxiliares, sin agente humectante, opcionalmente sin utilizar aglutinante y/o desintegrante, y un proceso para la preparación de la misma. Según otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un proceso para la fabricación de la composición farmacéutica de la presente invención. En otro aspecto más de la presente invención, se proporciona una nueva forma polimórfica del nebivolol y sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad de la invención, el área superficial específica preferida del clorhidrato de nebivolol es 0.2 x 103 m2/kg a 1.95 x 103 m2/kg.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE A INVENCIÓN Por lo tanto , la presente invención proporciona un proceso mej orado para la preparación de [2R* [R* [R* (S* ) ] ] ] ] a, a ' - [iminobis (metilen) ] bis [6-fluoro- 3 , 4 -dihidro-2H-l-benzopíran-2-metanol , es decir, nebivolol de fórmula (IX) o sus sales farmacéuticamente aceptables como la sal clorhidrato que se muestra en la fórmula (I) .

© Según la presente invención, el nebivolol se prepara por la ruta sintética que se presenta a continuación en el Esquema III : Isquema III (DI) (IV) En la presente, las etapas de reacción para la preparación del nebivolol que comienzan a partir del compuesto (II) según el Esquema III, se describirán a continuación: La 5-fluoro-2-hidroxiacetofenona (II) se trató con terbutóxido de potasio y oxalato de dietilo para obtener ácido 6-fluoro-4-oxo-4H-l-benzopiran-2-carboxílico (III) conforme a la reacción 1 como se muestra a continuación, mediante un proceso conocido (JP 2218675) .

Reacción 1 El ácido 6-fluoro-4-oxo-4H-l-benzopiran-2- carboxílico (III) se hizo reaccionar con paladio al 10% sobre carbón, en ácido acético como solvente y en atmósfera de nitrógeno, se obtuvo ácido 6-fluoro-3 , 4-dihidro-2H-l- benzopiran-2-carboxílico (IV) como se muestra a continuación en la reacción 2, mediante un proceso conocido (US 4,654,362) .

CU) (iv) Reacción 2 El ácido 6~fluoro-3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-carboxílico (IV) se convierte a la amida (V-A) por medio de la amina RR'NH y un agente activador ácido tal como se indica en la reacción 3 (a) , Reacción 3 (a) en donde, R y R' de manera independiente son H, alquilo o fenilo, opcionalmente unidos entre sí con o sin un heteroátomo como 0, N o S. El alquilo es alquilo Cx a C6 de cadena recta o ramificada. En la reacción 3 (a) correspondiente a la formación de la amida (V-A) a partir del ácido (IV) , la amina RR'NH se puede seleccionar a partir del grupo de aminas primarias o secundarias . La amina primaria se selecciona a partir de aminas primarias alifáticas o aromáticas, mientras que la amina secundaria se selecciona a partir de aminas secundarias cíclicas o no cíclicas, en donde la sustitución sobre el nitrógeno es, de manera independiente, alifática o aromática o una combinación de las dos. De preferencia, se usan las aminas secundarias. Con más preferencia, aminas secundarias cíclicas. Las aminas se pueden seleccionar a partir del grupo formado por dimetilamina, dietilamina, N-metilfenilamina, pirrolidina, piperidina, N,0-dimetilhidroxilamina y morfolina. La amina preferida es piperidina. El agente activador conforme a la reacción 3 (a) se selecciona a partir del grupo formado por cloruro de tionilo, etilcloroformato, anhídrido acético, tricloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, diciciohexilcarbodiimida, N,N' -carbonildiimidazol y clorosacarina. Los agentes activadores preferidos son el cloruro de tionilo y el etilcloroformato. En una modalidad preferida, el ácido 6-fluoro- 3 ,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2 -carboxílico (IV) se convierte en piperidinamida del ácido 6-fluoro-3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-carboxílico (V) utilizando cloruro de tionilo y piperidina en tolueno como solvente, según se indica a continuación en la reacción 3.

Reacción 3 La reducción de la amida (V-A) para obtener el 6-fluoro-3 , 4~dihidro-2H-l-benzopiran-2-carboxialdehído de fórmula (VI) se lleva a cabo utilizando un alcoxi hidruro metálico, en donde el grupo alcoxi es -0 (Cx-C4) alquilo sustituido o sin sustituir y en caso de sustitución, sustituido por -O (C3.-C4) alquilo, la parte metálica contiene un metal seleccionado a partir del grupo formado por Li o Na.

Reacción 4<a> El agente reductor constituido por el alcoxi hidruro metálico se selecciona a partir del grupo formado por bis (2 -metoxietoxi) aluminio hidruro de sodio, dietoxialumino dihidruro de litio y tri- ter-butoxialuminio hidruro de litio. El agente reductor preferido es bis (2-metoxietoxi aluminio hidruro de sodio . La piperidinamida del ácido 6-fluoro-3 , 4-dihidro- 2H-l-benzopiran-2-carboxílico (V) se redujo utilizando vitride, es decir, bis (2-metoxietoxi) aluminio hidruro de sodio en tolueno para obtener 6-fluoro-3 , -dihidro-2H-l- benzopiran-2-carboxialdehído (VI) según se muestra en la reacción 4.

El 6-fluoro-3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-carboxialdehído (VI) se hizo reaccionar con yoduro de trimetil sulfoxonio en presencia de una la base terbutóxido de potasio y como solvente sulfóxido de dimetilo, se obtuvo una mezcla isomérica de oxiranos representados por la fórmula (VII) , la cual opcionalmente se puede destilar, como se indica en la reacción 5.

Reacción - 5 De este modo, la presente invención evita en la reacción anterior el uso de hidruro de sodio como base. Debido al cambio de la base, la pureza del producto de reacción, es decir, el oxirano (VII) es considerablemente más alta. La pureza del oxirano obtenido al usar el terbutóxido de potasio como base es superior a 75% antes de la destilación del producto, en comparación con la pureza de 60 a 65% antes de la destilación del producto obtenido al usar como base el hidruro de sodio, por el procedimiento descrito en el documento EP 0145067 Bl . El proceso de la presente invención tiene la ventaja de evitar el uso del peligroso hidruro de sodio y también de mejorar la pureza del oxirano . La mezcla de oxiranos se separó por cromatografía en columna para eluir en primer término la fracción pura (isómero A, es decir. VII-A) , es decir, el (A) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-benzopirano del documento EP 0 145 067. Por otra parte, al eluir se obtuvo la segunda fracción (isómero B, es decir, VII-B) , es decir, el (B) -6-fluoro-3 ,4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-benzopirano del documento EP 0 145 067. La separación cromatográfica de los dos isómeros A y B se llevó a cabo (EP 0 145 067) (Esquema-I) usando gel de sílice como fase estacionaria y una mezcla de hexanos y acetato de etilo como eluyente. Si la carga de material es en cantidad más alta, la purificación por cromatografía en columna se puede hacer de manera simultánea en varias columnas (más de una columna) . La cromatografia en columna dio el isómero A al principio y después el isómero B. Con base en la pureza de las fracciones provenientes de la columna, éstas se pueden mezclar entre sí y usarse para una reacción posterior.

EscjTie a - 1 El compuesto (A) 6-f luoro-3 , -dihidro-2-oxiranil-2H-1 -benzopirano (VII-A) se hizo reaccionar con bencilamina en alcohol isopropílico y se obtuvo el compuesto (A) 6-f luoro-3 , 4-dihidro-alf a- [ [ (fenilmetil) amino] -metil] -2H-1-benzopiran-2 -metanol (intermediario I ) , esto se hizo mediante un proceso conocido (Patente de los Estados Unidos 4 , 654 , 362 ) , como se indica en la reacción 6 .

Reacción El compuesto (A) 6-fluorodihidro-a- [ [ (fenilmetil) amino] -metil] -2H-l-benzopiran- 2 -metanol (intermediario I) se hizo reaccionar con el compuesto (B) 6-fluoro-3 , 4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-benzopirano (VII-B) en presencia de un solvente orgánico y se aisló a una temperatura de -5 a -25°C, se mantuvo la masa de reacción a la temperatura de aislamiento durante más de 2 horas y se obtuvo el nebivolol bencilado tal como se muestra en la reacción 7 a continuación.

Reacción. - 7 En la presente invención, la reacción entre el isómero A de (VII) bencilado (es decir, el intermediario I) y el isómero B (VII-B) se llevó a cabo en un solvente orgánico y se aisló a una temperatura de -5 a -25°C lo cual directamente dio lugar a la formación del nebivolol base bencilado (IX) con sólo los isómeros deseados (que tienen configuración SRRR y RSSS) . Inesperadamente se ha observado en la presente invención, que cuando el aislamiento se lleva a cabo a baja temperatura, en particular a una temperatura de -5 a -25°C, produce los estereoisómeros deseados prácticamente puros (pureza HPLC> 90.0%), que opcionalmente se pueden purificar después en un solvente alcohólico como metanol o etanol, para obtener el estereoisómero deseado en una forma muy pura (pureza HPLC >98.5%), en comparación con el proceso descrito en la técnica anterior, en donde los isómeros deseados se obtienen con pureza considerablemente menor (pureza HPLC < 60.0%) incluso después de purificaciones repetitivas de la sal oxalato del nebivolol bencilado. El solvente orgánico que se usa en la reacción 7, se selecciona a partir del grupo formado por alcoholes, esteres, cetonas y acetonitrilo. En una modalidad de la invención, el alcohol se selecciona a partir del grupo formado por metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol n-propílico, n-butanol, isobutanol. El una modalidad preferida, el alcohol que se utiliza es metanol. En otra modalidad, los esteres se seleccionan a partir del grupo formado por acetato de etilo, acetato de n-butilo. En otra modalidad más, las cetonas se seleccionan a partir del grupo formado por acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona (MIBK) . El aislamiento se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de -5 a -25°C, de preferencia en un intervalo de -10 a -20°C y con más preferencia, en un intervalo de -10 a -15°C. La masa de reacción se mantiene a la temperatura de aislamiento durante un periodo de 2 a 40 horas, de preferencia, durante un periodo de 4 a 30 horas, con mayor preferencia, durante un periodo de 8 a 20 horas y con la máxima preferencia, durante un periodo de 10 a 15 horas. De este modo, el proceso de la presente invención tiene las siguientes ventajas: (i) Evita el uso de la cromatografía en columna, (ii) Evita la preparación de la sal oxalato y los pasos de recristalización de la misma, y (iii) Evita la posterior conversión de la sal oxalato a nebivolol bencilado a la forma de base libre mediante el tratamiento con un álcali. Por lo tanto, comparado con el proceso de la técnica anterior, el proceso de la presente invención lleva a una disminución en el número de etapas del proceso, por lo que es más económico y eficiente. Por otra parte, la reacción de hidrogenación se llevó a cabo utilizando paladio al 10% sobre carbón para la reacción de desbencilación del nebivolol base bencilado (VIII) y obtener el nebivolol base (IX) , mediante un proceso conocido (Patente de los Estados Unidos 4,654,362) según la reacción 8 siguiente.

(OQ Reacción - 8 El nebivolol se puede convertir a sus sales de adición farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con los ácidos adecuados. Los ácidos apropiados son, por ejemplo, ácidos inorgánicos, como un ácido derivado de halógeno, por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico; o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, etandioico, propandioico, butandioico, (Z) -2-butendioico, (E) -2-butendioico, 2-hidroxibutandioico, 2 , 3-dihidroxibutandioico, 2-hidroxi-l ,2,3-propantricarboxílico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, 4-metilbencensulfónico , ciclohexansulfamico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico . En una modalidad preferida, la sal de adición con ácido es el clorhidrato. El nebivolol base (IX) se convirtió a clorhidrato de nebivolol (I) utilizando un solvente orgánico y ácido clorhídrico (reacción 9) . En la presente invención se observó que la preparación de clorhidrato de nebivolol en alcoholes, esteres o tiene un rendimiento casi cuantitativo en comparación con otros solventes orgánicos. El presente proceso para la conversión del nebivolol base a la sal clorhidrato de nebivolol en presencia de alcohol como solvente da lugar a un producto con un rendimiento casi cuantitativo. De este modo, mediante el proceso de la presente invención, se puede preparar en alto rendimiento un clorhidrato de nebivolol que contenga sólo la mezcla isomérica deseada .

CK) Reacción - 9 Los solventes para la conversión en clorhidrato de nebivolol o incluso para purificación adicional se pueden seleccionar a partir del grupo formado por alcoholes, esteres, cetonas, solventes halogenados, acetonitrilo y agua o mezclas de los mismos. En una modalidad de la invención, el alcohol que se usa para la conversión se puede seleccionar a partir del grupo formado por metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol y lo similar. En otra modalidad, el éster se puede seleccionar a partir del grupo formado por acetato de etilo, acetato de n-butilo y lo similar. En otra modalidad más, la cetona se puede seleccionar entre acetona o metil isobutil cetona (MIBK) . En otra modalidad, se pueden usar solventes halogenados como dicloruro de metileno, para la conversión del nebivolol base a clorhidrato de nebivolol . También, el clorhidrato de nebivolol se puede preparar haciendo reaccionar el nebivolol base y cloruro de hidrógeno alcohólico como HCl metanólico, HCl etanólico, HCl n-propanólico, HCl isopropanólico, HCl n-butanólico. También, se puede lograr el mismo resultado al pasar HCl gaseoso a través de la solución de nebivolol base en la que solvente usado puede ser de los que se mencionaron antes .

Clorhidrato de nebivolol forma TI La presente invención también presenta una nueva forma amorfa del nebivolol y sus sales farmacéuticamente aceptables, denominada forma TI. El polimorfismo es la presencia de distintas formas cristalinas de un solo compuesto, tienen la misma fórmula molecular, pero cada polimorfo puede tener distintas propiedades físicas. Un solo compuesto puede tener varias formas polimórficas, cuyas propiedades físicas pueden ser distintas y diferentes, por ejemplo, diferentes perfiles de solubilidad, diferentes temperaturas de fusión y diferentes picos de difracción de rayos x. Debido a los diferentes perfiles de solubilidad de los polimorfos, la identificación de polimorfos farmacéuticos es esencial para la preparación de formas farmacéuticas dosificadas con perfiles de solubilidad predecibles. El término "amorfo" en el sentido que se utiliza en la presente se refiere a un estado físico que no es cristalino y puede verificarse por difracción de rayos X, espectroscopia de infrarrojo y otros medios, entre los que se incluyen, la observación con microscopio de luz polarizada y calorimetría diferencial de barrido. En el sentido que se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas que se mencionan comúnmente en la literatura farmacéutica. Los ácidos orgánico típicos utilizados para formar estas sales incluyen los ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, y lo similar. También se pueden usar sales derivados de ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos , ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Estas sales farmacéuticamente aceptables incluyen acetato, acetato de fenilo, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxíbenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftalen- 2-benzoato, bromuro, isobutirato fenilbutirato, beta- hidroxibutírato, cloruro, cinamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, lactato, maleato, hidroximaleato, malonato, mesilato, nitrato, oxalato, ftalato, fosfato, monohidrógeno fosfato, dihidrógeno fosfato, metafosfato, pirofosfato, propionato, fenilpropionato, salicilato, succinato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencensulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencensulfonato, etansulfonato, 2-hidroxiet nsulfonato, metansulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2 -sulfonato, p-toluensulfonato, xilensulfonato, tartrato, y lo similar. Una sal preferida es la sal clorhidrato . En una modalidad especialmente preferida, la invención proporciona la sal clorhidrato de nebivolol, en forma amorfa. Esta forma amorfa se puede obtener mediante técnicas como la de secado por aspersión, liofilización y lo similar. En una modalidad preferida la esta forma se obtiene mediante la técnica convencional de secado por aspersión con un secador por aspersión LabPlant SPD-005®. El clorhidrato de nebivolol se disuelve en un alcohol como metanol y se calienta hasta obtener una solución transparente o se ajusta el pH de una solución/suspensión de nebivolol base en alcohol a un valor inferior a 2.0 utilizando HCl acuoso/HCl alcohólico/HCl gas, la cual se seca por aspersión en un periodo de 2 a 5 horas , después se aisla el clorhidrato de nebivolol forma TI. El término "aislamiento" consiste en filtración, secado o cualesquier otra técnica conocida para el experto en la técnica. El alcohol que se usa en la preparación del clorhidrato de nebivolol forma TI se selecciona a partir del grupo formado por metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, y lo similar y mezclas de los mismos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE AS FIGURAS Figura 1: Esta figura presenta el patrón de difracción de la forma TI parcialmente amorfa del clorhidrato de nebivolol obtenido según la presente invención. Figura 2 : Esta figura presenta el patrón de difracción de rayos x de la forma cristalina del clorhidrato de nebivolol obtenido según el proceso descrito en el documento EP0145067. Figura 3 : Esta figura presenta el patrón de difracción de rayos x comparativo y superpuesto de la forma TI y la forma cristalina del clorhidrato de nebivolol obtenido según la presente invención. Figura 4: Esta fotografía es una imagen microscópica del clorhidrato de nebivolol cristalino, tomada con el microscopio AXIOLAB . Figura 5 : Esta fotografía es una imagen microscópica del clorhidrato de nebivolol secado por aspersión, tomada con el microscopio AXIOLAB. Figura 6 : Curva de concentración plasmática media y tiempo, del nebivolol de prueba contra la formulación de referencia.

Caracterización de la forma TI del clorhidrato de nebivolol La forma TI del clorhidrato de nebivolol de formula (I) se caracteriza por los siguientes datos: El clorhidrato de nebivolol forma TI se caracteriza mediante un patrón de difracción de rayos x de polvos (XRPD) como se representa en la Figura 1, se puede diferenciar de la forma cristalina por medio de los ángulos de difracción de polvos de rayos X (2?, grados) , valores d e intensidades relativas, como se muestra en el Cuadro 1 a continuación : CUADRO 1 La forma TI del clorhidrato de nebivolol se distingue de la forma cristalina a través de lo siguiente: Ausencia de picos a aproximadamente 11.67 + 0.2, 16.54 ± 0.2, 22.75+ 0.2, 25.41 ± 0.2, 29.81+ 0.2, 31.56± 0.2, 32.09± 0.2 grados dos theta. Presencia evidente de picos en 5.4330 + 0.2, 11.1544 ± 0.2 y 19.7730 ± 0.2 grados dos theta.

Composición farmacéutica La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de una forma farmacéutica sólida, de preferencia tableta o cápsula, de clorhidrato de nebivolol (I) y uno o más auxiliares, sin el uso de agente humectante. También, la presente invención proporciona la forma farmacéutica sólida de clorhidrato de nebivolol y uno o más auxiliares, sin el uso de agente humectante, opcionalmente sin utilizar aglutinante y opcionalmente sin utilizar desintegrante y presenta también el proceso para la preparación de las mismas. La composición farmacéutica según la presente invención es, de preferencia, la forma de tableta o cápsula. El ingrediente activo utilizado en la presente composición farmacéutica es el clorhidrato de nebivolol, que opcionalmente se puede tamizar a través de un tamiz malla # 100. La forma farmacéutica sólida en tableta o cápsula de la presente invención, se prepara con el ingrediente activo, es decir, clorhidrato de nebivolol y excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados a partir del grupo formado por diluyentes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, agentes de deslizamiento y otros excipientes farmacéuticamente aceptables o auxiliares, pero no agente humectante . Los diluyentes se pueden seleccionar a partir del grupo formado por lactosa, almidón, fosfato dibásico de calcio anhidro, fosfato tribásico de calcio, caolín, sacarosa, manitol, carbonato de calcio precipitado, sorbitol, maltodextrina, derivados de celulosa entre los que se incluyen celulosa en polvo, celulosa microcristalina y otros materiales conocidos para la persona con experiencia ordinaria en la técnica. Los aglutinantes se pueden seleccionar a partir del grupo formado por polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa, acacia, ácido algínico, hidroxi propilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, azúcar comprimible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, almidón pregelatinizado y otros materiales conocidos para la persona con experiencia ordinaria en la técnica . Los desintegrantes se pueden seleccionar a partir del grupo formado por almidón, almidón glicolato de sodio o croscarmelosa sódica, crospovidona, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, goma guar y otros materiales conocidos para la persona con experiencia ordinaria en la técnica. Los lubricantes se pueden seleccionar a partir del grupo formado por ácido esteárico, polietileneglicol, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, estearato de zinc, aceite de ricino hidrogenado, sílice, sílice coloidal, almidón de maíz, silicato de calcio, silicato de magnesio, hidrogel de sílice y otros materiales conocidos para la persona con experiencia ordinaria en la técnica. Los agentes de deslizamiento se pueden seleccionar a partir del grupo formado por dióxido de silicio coloidal, sílice coloidal, almidón de maíz, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, sílice coloidal, hidrogel de sílice y otros mates la persona con experiencia ordinaria en la técnica. Otros solventes farmacéuticos se seleccionan a partir de los grupos formados por metanol, acetona y agua purificada. El área superficial específica preferida para el clorhidrato de nebivolol según la presente invención, es entre 0.2 x 103 m2/kg y 1.95 x 103 m2/kg. La composición de la presente invención contiene los ingredientes en la proporción que se indica a continuación. La cantidad de nebivolol o sus sales farmacéuticamente aceptables tiene como base el requerimiento de dosificación para humanos.

CUADRO - 2 Sr. No. Ingrediente en la presente invención Mínimo (%)i Máximo (%) 1. Nebivolol o sus sales 0.5 10.00 farmacéuticamente aceptables 2. Diluyente 78.00 93.05 3. Aglutinante (opcional) 0.5 5.00 4. Desintegrante (opcional) 0.5 10.00 5. Lubricante 0.25 3.00 6. Agente de deslizamiento 0.25 3.00 La forma farmacéutica sólida de la presente invención que contiene nebivolol o sus sales farmacéuticamente aceptables se prepara según las siguientes etapas: (I) a. Preparar una mezcla en polvo tamizando lactosa, almidón y croscarmelosa sódica a través de un tamiz malla # 60 y mezclándolas. b. Preparar la solución de nebivolol o su sal farmacéuticamente aceptable e hidroxipropil metilcelulosa o povidona en metanol o un solvente adecuado y agua . - c. Adsorber la solución obtenida en la etapa (b) anterior en la mezcla seca de diluyentes obtenida en la etapa 1 (a) . d. Secar el producto resultante de la etapa (c) anterior y hacer una granulado con agua. e. Secar los granulos húmedos a 60 °C y tamizar los granulos secos a través de un tamiz malla #30. f. Lubricar los granulos de la etapa (e) con croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina y estearato de magnesio y mezclar en una mezcladora. g. Comprimir los granulos obtenidos en la etapa (IV) para obtener tabletas o vaciar los granulos en cápsulas . O (I) Tamizar nebivolol o su sal farmacéuticamente aceptable, lactosa, almidón y croscarmelosa sódica a través de un tamiz malla #60 y mezclarlos adecuadamente. (II) Preparar una solución aglutinante con hidroxipropil metilcelulosa o povidona en solventes de granulación acuosos o no acuosos . (III) En un mezclador de alta velocidad granular la mezcla de polvos obtenida en la etapa (I)-c ó (I7) con la solución aglutinante preparada en la etapa II y secar los granulos en un secador de lecho fluido . (IV) Lubricar los granulos obtenidos en la etapa (III) con croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina y estearato de magnesio y mezclar en un mezclador de jaula. (V) Comprimir los granulos obtenidos en la etapa (IV) para formar tabletas o vaciar los granulos en cápsulas . De este modo, mediante el método anterior más simple y menos costoso, la disolución que se obtiene es al menos de 75% en 45 minutos, sin el uso de agente humectante, como se muestra en los ejemplos relevantes. En toda esta especificación y en las reivindicaciones adjuntas los términos "comprende, contiene" e "incluye" y variaciones como "constituida por" , "que comprende", "incluye", "que incluye" se interpretarán como incluyentes, a menos que el contexto lo requiera de otro modo. Es decir, el uso de estos términos puede implicar la inclusión de un elemento o elementos no mencionados específicamente . Los detalles de la invención, sus objetivos y ventajas se explican con más detalle a continuación con respecto a las ilustraciones ejemplificativas y no limitativas. Los ejemplos son sólo ilustrativos y no limitan el alcance esta invención y resultará obvio para os expertos en la técnica que es posible hacer varias modificaciones o cambios en las etapas del proceso y también en las composiciones sin desviarse del alcance la invención y por lo tanto estarán comprendidas dentro del ámbito y espíritu de este enfoque y alcance de la misma.

EJEMPLOS Ej emplo 1 Preparación de piperidina ida del ácido 6-fluoro-3 ,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-carboxílico (V) 120 ml de tolueno y 0.8 ml de dimetilformamida se adicionaron a 40 g de ácido 6-fluoro-3 ,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-carboxílico (IV) con agitación y a temperatura ambiente. Se adicionó cloruro de tionilo (32 g) y la mezcla de reacción se calentó a 60-70° C y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. El cloruro de tionilo y el tolueno se eliminaron por destilación a presión reducida. A la mezcla de reacción, se le adicionaron 160 ml tolueno y se enfrió. A esta mezcla se le adicionaron lentamente a temperatura ambiente 88 ml de piperidina y se mantuvo en agitación durante 30 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCl diluido. La fase acuosa se extrajo con tolueno y las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl diluido y después con agua. El solvente orgánico se eliminó a presión reducida y se obtuvieron 40 g del compuesto esperado, obtenido como sólido. Como alternativa, también se puede usar el siguiente procedimiento. A 100 g de ácido 6-fluoro-3 , 4- dihidro-2H-l-benzopiran-2-carboxílico (IV) se le adicionaron 1500 ml de cloruro de metileno y 70 g de trietilamina a 20°"40°C. La mezcla de reacción se enfrió entre 0o y -5°C y lentamente se adicionaron 57 g de etilcloroformato durante un periodo de 30 a 45 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura entre 0o y -5o C durante 1 h. Después, se adicionaron 55 g de piperidina durante un periodo de 30 a 45 minutos, mientras que la temperatura se mantuvo entre 0o y -5o C. La mezcla de reacción se mantuvo a 0°-5°C durante 1.5 h hasta el término de la reacción. Se adicionó 1 litro de agua a 0°-5° C y el pH se ajustó a 2.0 con ácido clorhídrico concentrado a 15o- 20° C. La mezcla se agitó durante 0.5 h y las fases se separaron. La fase de cloruro de metileno se lavó con 2 litros de agua y luego el cloruro de metileno se eliminó completamente por destilación a vacío una temperatura máxima de 45°C. Se adicionaron 200 ml de hexano el cual se eliminó por destilación. Nuevamente, se adicionaron 200 ml de hexano y se agitó a 20°-40° C durante 0.5 h y luego se enfrió a 0°-5° C. La mezcla se mantuvo entre 0o y 5°C durante 1 h, se filtró y se lavó con 100 ml de hexano enfriado a 0°-5° C y se obtuvieron 110 g de peso en base seca (temperatura de secado de 55° a 60° C en horno con aire caliente durante 6 horas) , del compuesto esperado, obtenido como sólido.

Ej emplo 2 Preparación de 6-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-carboxialdehído (VI) A 40 g de amida (V) se le adicionaron 400 ml de tolueno. A esta mezcla, lentamente se le adicionó solución de vitrida (mezcla de 44 g de vitrida en tolueno) a 10-15°C. Se adicionó metanol a la mezcla de reacción la cual se acidificó son HCl diluido. La mezcla de reacción se extrajo con tolueno y se concentró a presión reducida, se obtuvieron 26 g del compuesto esperado.

Ejemplo 3 Preparación de 6-fluoro-3, 4-dihidro-2-oxiranil-2H-1-benzopirano (VII) A 234 ml de sulfóxido de dimetilo se adicionaron 32 g de yoduro de trimetil sulfoxonio. A esta mezcal se le adicionó terbutóxido de potasio (16 g) y se agitó durante 1 h a 20-40 °C. La mezcla de reacción se enfrió y se le adicionó una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 2 en sulfóxido de dimetilo (26 ml) y la temperatura se mantuvo entre 20° y 40°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se enfrió en agua fría. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se concentró a presión reducida, después se destiló y se obtuvieron 19.6 g de 6-fluoro-3 , 4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-benzopirano (VII) en forma de una mezcla oleosa de A y B . La mezcla del isómero A (VII-A) y el isómero B (VII-B) se separaron por cromatografía en columna utilizando gel de sílice como fase estacionaria y una mezcla de hexano y acetato de etilo como eluyente. 6.75 g de la mezcla de isómeros A y B se eluyeron con una mezcla de hexano : acetato de etilo (en una proporción de 97:3), hasta que el isómero A se separó por completo. La columna se eluyó después con una mezcla de hexano : acetato de etilo (en la proporción de 90:10) para obtener el isómero B. Los eluatos del isómero A y el isómero B se evaporaron y se obtuvieron, respectivamente, 2.6 g del isómero A (VII-A) en forma de aceite y 1.4 g del isómero B (VII-B) . % Pureza obtenida: 78-82% Ej emplo 4 Preparación de (A) 6-fluorodihidro-a- [[ (fenilmetil) amino] -metil] -2H-l-benzopiran-2-metanol (intermediario I) . Se adicionaron 10.65 g del isómero A (VII-A) a 31.9575 ml de alcohol isopropílico y después 7.13 g. de bencilamina. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y se enfrió a 0-5° C. El sólido se filtró y purificó con alcohol isopropílico (27 ml) y se obtuvieron 8.52 g del compuesto esperado.

Ej emplo 5 Preparación nebivolol base (VIII) bencilado 10 g de isómero B (VII-B) y 14.70 g de amina A (intermediario I) se adicionaron a 50 ml de metanol y se calentó a 65-70°C. La masa de reacción se mantuvo a la misma temperatura durante 15 h. Después, la masa se enfrió a 50-55° C y se le adicionaron 30 ml de metanol. Luego se enfrió a una temperatura entre -10 y -15° C y a esta misma temperatura se mantuvo en agitación durante 12 h. El material se filtró, se lavó con 5 ml de metanol a una temperatura entre -10 y -15° C, se filtró y se secó a 40-45°C durante 8 h. Se obtuvieron 11.5 g del compuesto esperado.

Ej emplo 6 Preparación de nebivolol base (IX) Nebivolol base bencilado (VIII) (5.85 g) junto con 2-metoxietanol (117 ml) y 0.351 g de paladio sobre carbón (10%) se adicionaron al hidrogenador. Se aplicó una presión entre 160 y 170 psi con gas hidrógeno y se calentó a 70-75° C. Las condiciones de temperatura y presión se mantuvieron durante 3 h hasta el término de la reacción. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de (18 g) un lecho Hyflow para separar el catalizador. El filtrado se evaporó y se obtuvieron sólidos, los sólidos e aislaron en metanol (38 ml) a 0-5°C. El sólido se secó y se obtuvieron 4.0 g de nebivolol base .

Ej emplo 7 Preparación nebivolol HCl (I) con metanol como solvente de reacción y purificación del nebivolol HCl (I) Se adicionaron 70 ml de metanol y 3.5 g de ácido clorhídrico a 10 g de nebivolol base (IX) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 28-32° C. El material se filtró y se lavó con metanol frío. Después se filtró a sequedad. El material húmedo se sometió a reflujo en 300 ml de metanol durante 30 min y luego se filtró a través de un lecho Hyflow. El metanol se eliminó por completo con metanol y al residuo se le adicionaron 100 ml de alcohol isopropílico y después se mantuvo en agitación durante 30 min a 60-65°C. Se enfrió a 25-30°C. El material se agitó nuevamente a 28-32°C durante 3 horas. El material se filtró, se lavó con 20.0 ml de alcohol isopropílico y se secó a 60-65°C durante 8 h para obtener 10.5 g de clorhidrato de nebivolol (I) . Intervalo de fusión: 223-227 °C Rendimiento (%) -. 96.33% Pureza por HPLC: 99.89% Ej emplo - 8 Preparación de nebivolol HCl (I) con alcohol isopropílico como solvente de reacción y purificación del nebivolol HCl (I) 70 ml de alcohol isopropílico y 3.5 g de ácido clorhídrico se adicionaron a 10 g de nebivolol base (IX) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 28-32 °C. El material se filtró, se lavó con 10.0 ml de alcohol isopropílico y se filtró a sequedad. El material húmedo se sometió a reflujo en 300 ml de metanol durante 30 min y luego se filtró a través de un lecho Hyflow. El metanol se eliminó por destilación completamente y al residuo se le adicionaron 100 ml de alcohol isopropílico y la mezcla se agitó otros 30 min más a 60-65°C. Se enfrió a 28-32 °C. El material se mantuvo en agitación a 28-32°C durante 3 h, se filtró y se lavó con 20.0 ml de alcohol isopropílico y se secó a 60-65°C durante 8 h. SE obtuvieron 10.6 g de clorhidrato de nebivolol (I) . Intervalo de fusión: 223-227 °C Rendimiento (%) : 97.24% Pureza HPLC: 99.16% Ej emplo - 9 Preparación de nebivolol HCl (I) a partir de nebivolol base (IX) con etanol como solvente de reacción y purificación de nebivolol HCl (I) 70 ml de etanol y 3.5 g de ácido clorhídrico se adicionaron a 10 g de nebivolol base (IX) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 28-32 °C . El material se filtró, se lavó con 10.0 ml de etanol y se filtró a sequedad. El material húmedo se sometió a reflujo en 300 ml de metanol durante 30 min y luego se filtró a través de un lecho Hyflow. El metanol se eliminó completamente por destilación y al residuo se le adicionaron 100 ml de alcohol isopropílico y la mezcla se agitó otros 30 min más a 60-65°C. Se enfrió a 28-32 °C, el material se mantuvo en agitación a 28-32 °C durante 3 h, se filtró y se lavó con 20.0 ml de alcohol isopropílico y por último se secó a 60- 65°C. Se obtuvieron 10.5 g de clorhidrato de nebivolol (I). Luego, el material se tamizó a través de un tamiz de malla # 100. Intervalo de fusión: 223-227°C Rendimiento (%) : 96.33% Pureza por HPLC: 99.45% Ejemplo 10 Preparación de clorhidrato de nebivolol (I) a partir de nebivolol base bencilado (VIII) Nebivolol base bencilado (40.0 g) junto con 2-metoxietanol (300 ml) y paladio al 10% sobre carbón (6.0 g) se adicionaron al hidrogenador . Se aplicó una presión de 160-170 psi con gas hidrógeno y se calentó a 70-75°C. Las condiciones de temperatura y presión se mantuvieron durante 3.0 h y el término de la reacción se verificó por cromatografía en capa fina/cromatografía de líquidos de alta resolución (TLC/HPLC) . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho Hyflow para separar el catalizador. El filtrado se calentó a 65-70°C y después se adicionaron 14.0 ml de ácido clorhídrico (35%) . La masa de reacción se agitó durante 2.0 h. El material se filtró y luego se adicionó metanol (800.0 ml) y se calentó a 60-65°C hasta obtener una solución transparente. Se filtró en un lecho Hyflow. El filtrado se destiló a vacío hasta que quedó 20% del volumen. La masa de reacción se enfrió a 0-5°C y se mantuvo en agitación a la misma temperatura durante 2.0 h. El material se filtró y se secó a 55-60°C para obtener 28.0 g del compuesto esperado. Pureza por HPLC: 99.99% Ejemplo 11 Preparación de la forma TI A 2100 ml de metanol se le adicionaron 60.0 g de clorhidrato de nebivolol a temperatura ambiente. La masa de reacción se calentó a 50-60°C hasta obtener una solución transparente . La solución transparente se secó por aspersión durante un periodo de 3.5 horas a una velocidad de alimentación de 10-12 ml/min, una temperatura de entrada de alimentación de 65 a 110 °C y una temperatura de salida de 65 a 75 °C. El producto se secó otra vez a 60-65°C durante 10.0 h para obtener 38.0 g de la forma TI.

Ejemplo 12 Preparación de la forma TI A 2100 ml de metanol se le adicionaron 60.0 g de nebivolol base a temperatura ambiente . El pH de la masa de reacción se ajustó a un valor inferior a 2.0 mediante la adición de HCl concentrado (16.20 g) y se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente. Luego, La solución transparente se secó por aspersión durante 3.5 horas a una velocidad de alimentación de 10-12 ml/min, una temperatura de entrada de alimentación de 65 a 110 °C y una temperatura de salida de 65 a 75 °C. El producto se secó otra vez a 60- 65°C durante 10.0 h para obtener 38.0 g de la forma TI. Datos de difracción de polvos de rayos X: se presentan en el Cuadro 1 Preparación de forma farmacéutica sólida Los ingredientes usados en la preparación de la forma farmacéutica sólida que contiene el clorhidrato de nebivolol de la presente invención, se presentan a continuación junto con el método de preparación. En todos lo ejemplos siguientes, la disolución de las- tabletas preparadas se determinó en un aparato de paletas . La velocidad de rotación se fijó a 50 + 2 revoluciones por minuto, el medio de disolución constituido por HCl 0.1 N se mantuvo a una temperatura constante de 37°C (fluido gástrico simulado a pH 1.2). El volumen total del fluido de disolución fue de 500 ml .

Ejemplo 13 Preparación dé tableta El material resultante, es decir, el clorhidrato de nebivolol del ejemplo 8 se usa para la preparación de la forma farmacéutica sólida de los siguientes ejemplos.

Composición de la tableta Cuadro - 3 Ingredientes Cantidad mg/tableta Por ciento en peso Clorhidrato de nebivolol equivalente 5.45 2.72 a 5 mg de nebivolol Lactosa 125.05 62 ..53 Almidón* 30.00 15 ;.oo Croscarmelosa sódica 12.00 6. 00 Hidroxipropil metilcelulosa 3.00 1. 50 (HPMC 6 cps) Celulosa microcristalina (Avicel PH 102) 23.00 11.50 Estearato de magnesio 1.00 0. .50 Dióxido de silicio coloidal 0.50 0. .25 * 8% (2.4 mg/tableta) almidón adicional añadido para compensar la pérdida de humedad en el secado .

Procedimiento : El clorhidrato de nebivolol 5.45 mg, 2.72% p/p) se tamizó a través de un tamiz malla # 60 y la lactosa 125.05 mg, 62.53% p/p), croscarmelosa sódica 5.00 mg, 2.5% p/p) Y almidón 30.00 mg, 15.00% p/p) se pasaron a través de un tamiz malla # 60. Los materiales tamizados se mezclaron entre sí. 3 mg, 1.50% p/p) de hidroxipropil metil celulosa (6 cps) se disolvieron en 30 ml de agua purificada (se precalentó a 70°C) y se usó como solución de granulación para preparar granulos a partir de la mezcla anterior hasta que se obtuvo la masa con la consistencia requerida. Se necesitaron 25 ml más de agua purificada. La masa húmeda se pasó a través de un tamiz malla # 08 y los granulos húmedos se secaron en un secador de bandeja a 70°C hasta que la pérdida al secado fue de 1.28%. Los granulos secos se pasaron a través de un tamiz malla # 20 y se mezclaron con una mezcla de compresión que contenía 23.0 mg, 11.50% p/p) de celulosa microcristalina (Avicel PH 102), 0.5 mg, 0.25% p/p) de dióxido de silicio coloidal, 7.0 mg, 3.50% p/p) de croscarmelosa sódica y 1.0 mg, 0.50% p/p) de estearato de magnesio, previamente tamizados a través de un tamiz malla # 60. La mezcla final asó obtenida se comprimió en tabletas de 200 mg en una máquina tableteadora por compresión con punzones de 7.93 mm (10/32 pulgadas) para tabletas redondas y planas de bordes biselados.

Perfil de disolución del clorhidrato de nebivolol de la presente invención a pH 1.2 (fluido gástrico simulado) La disolución de las tabletas preparadas según el Ejemplo 13 se presenta en el Cuadro 4.

Cuadro El producto Nebilet" de referencia es la tableta de clorhidrato de nebivolol de la compañía innovadora Janssen Pharmaceutica. La velocidad de disolución de las tabletas preparadas en la presente invención fue mayor a 75% en 45 minutos. De este modo, la disolución de las tabletas preparadas según la presente invención es aceptable .

Ejemplo 14 Preparación de la tableta El material resultante del ejemplo 8, es decir, el clorhidrato de nebivolol , se usa en la preparación la forma farmacéutica sólida en los siguientes ejemplos.

Composición de la tableta Cuadro 5 Ingredientes Cantidad mg/tableta Por ciento en peso Clorhidrato de nebivolol 5.45 2 .72 (equivalente a 5mg de nebivolol) Lactosa 125.05 62 .53 Almidón* 30.00 15 . 00 Croscarmelosa sódica 12.00 6 . 00 Polivinil pirrolidona 3.00 1.50 Celulosa microcristalina (Avicel PH 102) 23.00 11.50 Estearato de magnesio 1.00 0 .50 Dióxido de silicio coloidal 0.50 0 .25 * 8% (2.4 mg/tableta) más de almidón adicionado para compensar la pérdida de humedad al secado.

Procedimiento El clorhidrato de nebivolol (5.45 mg, 2.72% p/p) se tamizó a través de un tamiz malla # 60, la lactosa (125.05 mg, 62.53% p/p), croscarmelosa sódica (5.00 mg, 2.5% p/p) y almidón (30.00 mg, 15.00% p/p) se pasaron todas a través de un tamiz malla # 60. Los materiales tamizados se mezclaron entre sí. 3 mg, 1.50% p/p) de polivinilpirrolidona K-30 se disolvieron en 30 ml de agua purificada precalentada a 70°C, la solución se usó como solución de granulación para preparar granulos a partir de la mezcla anterior, hasta que se obtuvo la masa con la consistencia requerida. Se necesitaron 25 ml más de agua purificada. La masa húmeda se pasó a través de un tamiz malla # 08 y los granulos húmedos se secaron en un secador de bandeja a 70 °C hasta que la pérdida al secado fue de 1.258%. Los granulos secos se pasaron a través de un tamiz malla # 20 y se mezclaron con una mezcla de compresión constituida por 23.0 mg, 11.50% p/p) de celulosa microcristalina (Avicel PH 102), 0.5 mg, 0.25% p/p) de dióxido de silicio coloidal, 7.0 mg, 3.5% p/p) de croscarmelosa sódica and 1.0 mg, 0.50% p/p) de estearato de magnesio, previamente tamizados a través de un tamiz malla # 60. La mezcla final así obtenida se comprimió en forma de tabletas de 200 mg en una máquina tableteadora por compresión con punzones de 7.93 mm (10/32 pulgadas) para tabletas redondas y planas de bordes biselados .

Perfil de disolución del clorhidrato de nebivolol de la presente invención a pH 1.2 (jugo gástrico simulado) La disolución de tabletas preparadas según el Ejemplo 14 se presenta en el Cuadro 6.

Cuadro 6 El Nebilet® utilizado como referencia es la tableta de "'clorhidrato de nebivolol de la compañía innovadora Janssen Pharmaceutic . La velocidad de disolución de las tabletas preparadas en la presente invención fue mayor de 75% en 45 minutos. De este modo, la disolución de las tabletas preparadas según la presente invención es aceptable.

Ejemplo 15 Preparación de tableta El material resultante, es decir, el clorhidrato de nebivolol del ejemplo 7 se usa en la preparación de la forma farmacéutica sólida, en los siguientes ejemplos.

Preparación de tabletas by método de granulación en húmedo (sustancia activa adsorbida en los excipientes) . Los ingredientes usados en la presente invención, en la preparación de tabletas que contienen clorhidrato de nebivolol por adsorción de la sustancia activa en los excipientes y la aplicación del método de granulación en húmedo, se presentan a continuación junto con el método para la preparación de las tabletas. Etapa A: Fórmula para la adsorción de la sustancia activa en los excipientes Cuadro 7 Ingredientes Cantidad en mg/tableta Por ciento en peso Clorhidrato de nebivolol equivalente 5.45 2.86 a 5 mg de nebivolol (cristalino) Lactosa 144.62 75.99 Almidón* 34.50 18.13 Croscarmelosa sódica 5.75 3.02 Metanol * 8% más de almidón adicionado para compensar la pérdida de humedad al secado.

Procedimiento Se adicionó clorhidrato de nebivolol (5.45 mg, 2.86% p/p) (2% más para compensar pérdidas) a una solución de metanol (2780 ml) con agitación (solución al 1% p/v de sustancia activa en metanol), se pasaron lactosa (144.62 mg, 75.99% p/p), croscarmelosa sódica (28.75 mg, 3.02% p/p) y almidón (34.5 mg, 18.13% p/p) a través de un tamiz malla # 60. Los materiales tamizados se mezclaron entre sí. Esta mezcla se adicionó a la charola de fluidización, en la que se adsorbió la solución de sustancia activa, utilizando un procesador de lecho fluido (proceso de rociado descendente (top spray) ) . Etapa B: Preparación de tabletas por el método de granulación en húmedo Los ingredientes usados en la presente invención en la preparación de las tabletas que contienen clorhidrato de nebivolol, por el método de granulación en húmedo, se presentan a continuación junto con el método de preparación de las tabletas.

Cuadro 8 Ingredientes Cantidad mg/tableta Por ciento en peso Clorhidrato de nebivolol adsorbido en la 190.325 82.75 mezcla obtenida en la etapa A Hidroxipropil metil celulosa 3.45 1.50 . (HPMC 6 cps) Croscarmelosa sódica 8.05 3.50 Celulosa microcristalina (Avicel PH 102) 26.45 11.50 Estearato de magnesio 1.15 0.50 Dióxido de silicio coloidal 0.575 0.25 Procedimiento 3 .45 mg, 1 . 50% p/p) de hidroxipropil metil celulosa ( 6 cps) se disolvieron en 35 ml de agua purificada precalentada a 70 °C y después enfriada . Esta solución se utilizó como la solución de granulación para preparar granulos al mezclarla con la mezcla de clorhidrato de nebivolol adsorbido, hasta que se obtuvo la masa con la consistencia requerida. Se necesitaron 25 ml más de agua purificada. La masa húmeda se secó en un secador de bandeja a 70°C hasta que la pérdida al secado fue de 1.48%. Los granulos secos se tamizaron a través de un tamiz malla # 20 y se mezclaron con un lubricante constituido por 26.45 mg, 11.50% p/p) de celulosa microcristalina (Avicel PH 102), 0.575 mg, 0.25% p/p) de dióxido de silicio coloidal, 8.05 mg, 3.50% p/p) de croscarmelosa sódica y 1.15 mg, 0.50% p/p) de estearato de magnesio, previamente tamizados a través de un tamiz malla # 60. La mezcla final así obtenida se comprimió en forma de tabletas con peso promedio de 230 mg, en una en una máquina tableteadora por compresión con punzones de 8.73 mm (11/32 pulgadas) para tabletas redondas y caras planas de bordes biselados.

Perfil de disolución del clorhidrato de nebivolol de la presente invención a pH 1.2 (jugo gástrico simulado) La disolución de las tabletas preparadas según el Ejemplo 15 se presenta en el Cuadro 9.

Cuadro 9 Ejemplo 16 Preparación de la tableta El material resultante, es decir, el clorhidrato de nebivolol del ejemplo 8 se usa para la preparación de la forma farmacéutica sólida, en los siguientes ejemplos.

Composition de tableta Cuadro 10 Ingrediente Por ciento Cantidad mg/ ab en peso Clorhidrato de nebivolol 5.45 2. 73 Lactosa 158.05 79 .03 Croscarmelosa sódica 12 6. 00 Celulosa microcr stalina 23 13 .50 Dióxido de silicio coloidal 0.5 0. 25 Estearato de magnesio 1 0. 50 Procedimiento : El clorhidrato de nebivolol 5.45 mg, 2.72% p/p) se tamizó a través de un tamiz malla # 60, la lactosa (158.05 mg, 79.03% p/p) y la croscarmelosa sódica (5.00 mg, 2.5% p/p) se pasaron a través de un tamiz malla # 60. Los materiales tamizados se mezclaron entre sí. Como solución de granulación se utilizaron 35 ml de agua purificada para preparar granulos a partir de la mezcla tamizada, hasta que se obtuvo una masa con la consistencia requerida. La masa húmeda se pasó a través de un tamiz malla # 08 y los granulos húmedos se secaron en un secador de bandeja a 70°C hasta que la pérdida al secado fue de 0.65%. Los granulos secos se pasaron a través de un tamiz malla # 20 y se mezclaron con una mezcla de compresión constituida por 23.0 mg, 11.50% p/p) de celulosa microcristalina, 0.5 mg, 0.25% p/p) de dióxido de silicio coloidal, 7.0 mg, 3.5% p/p) de croscarmelosa sódica y 1.0 mg, 0.50% p/p) de estearato de magnesio, previamente tamizados a través de un tamiz malla # 60. La mezcla final así obtenida se comprimió en forma de tabletas de 200 mg, en una máquina tableteadora por compresión con punzones de 7.93 mm (10/32 pulgadas) para tabletas redondas y planas de bordes biselados.

Perfil de disolución del clorhidrato de nebivolol de la presente invención a pH 1.2 (jugo gástrico simulado) La disolución de las tabletas preparadas según el Ejemplo 16 se presenta en el Cuadro 11.

Cuadro 11 El Nebilet® utilizado como referencia es la tableta de clorhidrato de nebivolol de la compañía innovadora Janssen Pharmaceutica. La velocidad de disolución de las tabletas preparadas en la presente invención fue mayor de 75% en 45 minutos. De este modo, la disolución de las tabletas preparadas según la presente invención es aceptable.

Ejemplo 17 Preparación de la tableta El material resultante, es decir, el clorhidrato de nebivolol del ejemplo 7, se usa en la preparación de la forma farmacéutica sólida, en los siguientes ejemplos.

Composición de la tableta Cuadro 12 Ingrediente Cantidad mg/tab Por ciento en peso Clorhidrato de nebivolol 5.45 2.41 Lactosa 179-125 79.07 Croscarmelosa sódica 13.8 6.09 Celulosa microcristalina 26.45 11.68 Dióxido de silicio coloidal 0.575 0.25 Estearato de magnesio 1.15 0.51 Procedimiento El clorhidrato de nebivolol (5.45 mg, 2.41% p/p) se adicionó con agitación a metanol (solución al 1% p/v de solución de sustancia activa en metanol) . Se pasó lactosa (179.125 mg, 79.07% p/p) a través de un tamiz malla # 60. Esta mezcla se adicionó a la charola de fluidización, en la que se adsorbió la solución de sustancia activa, utilizando un procesador de lecho fluido (proceso de rociado descendente ( top spray) ) .

Preparación de tabletas por el método de granulación en húmedo Los ingredientes usados en la presente invención en la preparación de tabletas que contienen clorhidrato de nebivolol por el método de granulación en húmedo se presentan a continuación junto con el método de preparación de las tabletas.

Procedimiento Se usó agua purificada como solución de granulación para preparar los granulos, mezclándola con la mezcla de clorhidrato de nebivolol adsorbido hasta que se obtuvo la masa con la consistencia requerida. La masa húmeda se secó en un secador de bandeja a 70°C hasta que la pérdida al secado fue de 0.71%. Los granulos secos se pasaron a través de un tamiz malla # 20 y se mezclaron con un lubricante constituido por 26.45 mg, 11.67% p/p) de celulosa microcristalina, 0.575 mg, 0.25% p/p) de dióxido de silicio coloidal, 13.8 mg, 6.09% p/p) de croscarmelosa sódica y 1.15 mg, 0.51% p/p) de estearato de magnesio, previamente tamizado a través de un tamiz malla # 60. La mezcla final así obtenida se comprimió en forma de tabletas con un peso promedio de 226.55 mg en una máquina tableteadora por compresión con punzones de 8.73 mm (11/32 pulgadas) para tabletas redondas y caras planas de bordes biselados .

Perfil de disolución del clorhidrato de nebivolol de la presente invención a pH 1.2 (jugo gástrico simulado) La disolución de tabletas preparadas según el Ejemplo 17 se presenta en el Cuadro 13.

Cuadro 13 Ejemplo 18 Preparación de la tableta El material resultante, es decir, el clorhidrato de nebivolol del Ejemplo 8 se usa en la preparación de forma farmacéutica sólida, en los siguientes ejemplos.

Composición de la tableta Cuadro 14 Ingrediente Cantidad mg/'tab Por ciento en peso Clorhidrato de nebivolol 5.450 2.73 Lactosa 170.050 85.03 Celulosa microcristalina 23.000 11.50 Dióxido de silicio coloidal 0.500 0.25 Estearato de magnesio 1.000 0.50 Procedimiento: Clorhidrato de nebivolol (5.45 mg, 2.73% p/p) y lactosa (170.05 mg, 85.03% p/p) se pasaron a través de un tamiz malla # 60. Los materiales tamizados se mezclaron entre sí. Se usaron 35 ml de agua purificada como la solución de granulación para prepare los granulos a partir de la mezcla tamizada, hasta que la masa obtenida tuvo la consistencia requerida. La masa húmeda se pasó a través de un tamiz malla # 08 y los granulos húmedos se secaron en un secador de bandeja a 70 °C hasta que la pérdida al secado fue de 0.39%. Los granulos secos se pasaron a través de un tamiz malla # 20 y se mezclaron con una mezcla de compresión constituida por 23.0 mg, 11.5% p/p) de celulosa microcristalina, 0.5 mg, 0.25% p/p) de dióxido de silicio coloidal y 1.0 mg, 0.50% p/p) de estearato de magnesio, previamente tamizados a través de un tamiz malla # 60. La mezcla final así obtenida se comprimió en forma de tabletas de 200 mg en una máquina tableteadora por compresión con punzones de 7.93 mm (10/32 pulgadas) para tabletas redondas y planas de bordes biselados.

Perfil de disolución del clorhidrato de nebivolol de la presente invención a pH 1.2 (jugo gástrico simulado) La disolución de tabletas preparadas según el Ejemplo 18 se presenta en el Cuadro 15.

Cuadro 15 El Nebilet® utilizado como referencia es la tableta de clorhidrato de nebivolol de la compañía innovadora Janssen Pharmaceutica. La velocidad de disolución de las tabletas preparadas en la presente invención fue mayor de 75% en 45 minutos. De este modo, la disolución de las tabletas preparadas según la presente invención es aceptable.

Ejemplo 19 Preparación de la tableta El material resultante, es decir, el clorhidrato de nebivolol del Ejemplo 8 se usa en la preparación de la forma farmacéutica sólida, en los siguientes ejemplos. Composición de la tableta Cuadro 16 Ingrediente Cantidad [ mg/tab Por ciento en peso Clorhidrato de nebivolol 5.450 2.56 Lactosa 179.125 84.20 Celulosa microcristalina 26.450 12.43 Dióxido de silicio coloidal 0.575 0.27 Estearato de magnesio 1.150 0.54 Procedimiento Se adicionó con agitación clorhidrato de nebivolol (5.45 mg, 2.56% p/p) a metanol (solución al 1% p/v de sustancia activa en metanol) . 179.125 mg de lactosa (84.20% p/p) se pasaron a través de un tamiz malla # 60. Esta mezcla se vació en la charola de fluidización, en la que se adsorbió la solución de sustancia activa, utilizando un procesador de lecho fluido (proceso de rociado descendente (top spray) ) .

Preparación de tabletas por el método de granulación en húmedo Los ingredientes usados en la presente invención en la preparación de tabletas que contienen clorhidrato de nebivolol por el método de granulación en húmedo, se presentan a continuación junto con el método de preparación de las tabletas .

Procedimiento Se usaron 50 ml de agua purificada como solución de granulación para preparar los granulos, mezclándola con la mezcla de clorhidrato de nebivolol adsorbido, hasta que se obtuvo la masa con la consistencia requerida. La masa húmeda se secó en un secador de bandeja a 70 °C hasta que la pérdida al secado fue de 1.12%. Los granulos secos se tamizaron a través de un tamiz malla # 20 y se mezclaron con un lubricante constituido por 26.45 mg, 12.43% p/p) de celulosa microcristalina, 0.575 mg, 0.27% p/p) de dióxido de silicio coloidal y 1.15 mg, 0.54% p/p) de estearato de magnesio, previamente tamizados a través de un tamiz malla # 60. La mezcla final así obtenida se comprimió en forma tabletas con un peso promedio de 212.75 mg en una máquina tableteadora por compresión con punzones de 8.73 mm (11/32 pulgadas) para tabletas redondas y de caras planas de bordes biselados.

Perfil de disolución del clorhidrato de nebivolol de la presente invención a pH 1.2 (jugo gástrico simulado) La disolución de las tabletas preparadas según el Ejemplo 1.9 se presenta en el Cuadro 17.

Cuadro 17 El Nebilet " utilizado como referencia es la tableta de clorhidrato de nebivolol de la compañía innovadora Janssen Phar aceutica. La velocidad de disolución de las tabletas preparadas en la presente invención fue mayor de 75% en 45 minutos. De este modo, la disolución de las tabletas preparadas según la presente invención es aceptable .

Ejemplo 20 Preparación de la tableta El material resultante, es decir, el clorhidrato de nebivolol del Ejemplo 10 se usa en la preparación de la forma farmacéutica sólida, en los siguientes ejemplos.

Composición de la tableta Cuadro 18 Ingrediente Cantidad mg/tableta Por ciento en peso Lactosa monohidrato 143.475 62.38 (Pharmatose 200M) Almidón de maíz 34.50 15.00 Croscarmelosa sódica (AC-DI-SOL ) 6.90 3.00 i Clorhidrato de nebivolol 5.45 2.37 Metanol Hipromelosa (6 cps) 3.45 1.50 Agua purificada Croscarmelosa sódica (AC-DI-SOL ) 6.90 3.00 Celulosa Microcristalina 26.45 11.5 (Avicel PH102) Sílice coloidal anhidra 0.575 0.25 Estearato de magnesio 2.30 1.00 Procedimiento : Se preparó una solución de 5.45 mg, 2.37% p/p) de clorhidrato de nebivolol y 3.45 mg, 1.5% p/p) de hipromelosa en 440 mg de metanol y 10 mg de agua. Lactosa (143.475 mg, 62.38% p/p), almidón de maíz (34.50 mg, 15% p/p) (8% más para compensar pérdidas) y croscarmelosa sódica (3.45 mg, 3% p/p) se tamizaron a través de un tamiz malla # 40. Los materiales tamizados se vaciaron en el recipiente de un procesador de lecho fluido [fluid bed processor o FBP) . La solución de clorhidrato de nebivolol e hipromelosa se adsorbió en la mezcla fluidificada del recipiente del procesador de lecho mediante el proceso de rociado descendente. La mezcla se secó al término de la adsorción de la sustancia activa en la solución aglutinante el aglutinante. Entonces la mezcla se granuló con 28 mg agua. Los granulos húmedos se secaron en el procesador de lecho fluido a 60° C. Los granulos secos se tamizaron a través de un tamiz malla # 30 y se mezclaron con celulosa microcristalina (26.45 mg, 11.5% p/p), croscarmelosa sódica 3.45 mg, 3% p/p), dióxido de silicio coloidal (0.575 mg, 0.25% p/p) previamente tamizados a través de un tamiz malla # 40 y estearato de magnesio (2.30 mg, 1% p/p) tamizado. La mezcla final así obtenida se comprimió en forma de tabletas con un peso promedio de 230 mg en una máquina tableteadora por compresión con punzones de 9.0 mm para tabletas redondas cóncavas de bordes biselados ranuradas en una cara.

Perfil de disolución del clorhidrato de nebivolol de la presente invención a pH 1.2 (jugo gástrico simulado) La disolución de las tabletas preparadas según el Ejemplo 20 se presenta en el Cuadro 19.

Cuadro 19 Ejemplo-21 Datos comparativos de la biodisponibilidad de la tableta de nebivolol de la presente invención (formulación de prueba) y la tableta Nebilet® (formulación de referencia) Farmacocinética En un estudio de bioequivalencia, se incluyeron 24 personas voluntarias sanas y se aleatorizaron para someterse a la formulación de prueba (nebivolol 5mg de Torrent Pharmaceuticals Ltd. , India) o a la de referencia (Nebilet® 5mg de Berlin-Chemie AG, Alemania) . Los niveles plasmáticos de nebivolol se determinaron por el método LCMS/MS validado. Las concentraciones plasmáticas medias de nebivolol después de una dosis oral de 1 tableta (5 mg nebivolol) de la formulación de prueba o 1 tableta (5 mg nebivolol) de la formulación de referencia, se graficaron y se obtuvo la Figura VI . Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos. Para la las formulaciones de prueba y de referencia, la Cmax media lograda fue de 2.605 ± 0.66 ng/ml y 2.574 ± 0.78 ng/ml, respectivamente. No hubo diferencia significativa en el tmax medio entre las formulaciones de prueba y de referencia. El ABC(0-t) media observada para las formulaciones de prueba y de referencia fue de 17.33 ± 29.54 ng.h/ml y 17.71 ± 30.77 ng.h/ml, respectivamente. El ABC(o-8) media observada para las formulaciones de prueba y de referencia fue de 29.69 ± 62.72 ng.h/ml y 21.86 ± 41.96 ng .h/ml , respectivamente . El intervalo de confianza de 90% se calculó por el método ANOVA-log para el parámetro primario, la relación entre valores individuales (T/R) de ABC(0-t). ABC(0-8) y Cma? de nebivolol fue 0.93-1.04, 0.95-1.17 y 0.95-1.10.

Seguridad Hubo buena tolerancia al medicamento. No se notificaron eventos adversos de ninguno de los voluntarios incluidos en el estudio. En los resultados de laboratorio no se encontraron indicios de eventos adversos o reacciones adversas al medicamento.

CONCLUSIÓN Los parámetros farmacocinéticos mencionados para la formulación de nebivolol de prueba (nebivolol 5mg de Torrent Pharmaceuticals Ltd., India) y la de referencia (Nebilet 5mg de Berlin-Chemie AG, Alemania) fueron bioequivalentes con respecto al nebivolol como se muestra en el Cuadro 20.

Cuadro 20 Formulación Cmax media ABC(o-t) media ABC(o-a,. media (ng/ml) (ng/ml*hr) (ng/ml*hr) Nebivolol 5mg de Torrent 2.605 ± 0.66 17.33 ± 29.54 29.69 ± 62.72 Pharmaceuticals Ltd., India Nebilet 5mg de Berlin-Chemie AG, 2.574 ± 0.78 17.714 ± 30.77 21.86 + 41.96 Alemania Cmax - Concentración plasmática máxima lograda después de la administración del medicamento. ABC - Área bajo la curva.

Claims

EIVINDICACIONES :

1 . Proceso mej orado para la preparación de [2R* [R* [R* (S* ) ] ] ] ] a, oJ [iminobis (metilen) ] bis [6 - flúor o -3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2 -metanol , es decir, nebivolol base de fórmula (IX) o su sal clorhidrato, (IX) el proceso consta de las siguientes etapas : (a) hacer reaccionar (A) 6-fluorodihidro-a- [ [ (fenilmetil) amino] -metil] -2H-l-benzopiran-2-metanol, es decir, intermediario I con (B) 6-fluoro-3 , 4 -dihidro-2 -oxiranil-2H-l- benzopirano , de fórmula (VII -B) (vp-B) en presencia de un solvente orgánico adecuado como los que se definen en la presente, y aislar a una temperatura de -5 a -25°C, después mantener la masa de reacción a la temperatura de aislamiento durante un periodo de 2 a 40 horas para obtener el nebivolol bencilado de fórmula (VIII) , (b) desbencilar el nebivolol bencilado de fórmula (VIII) obtenido en la etapa (a) anterior para obtener el nebivolol base de fórmula (IX) usando paladio al 10% sobre carbón mediante un proceso conocido, (c) convertir el nebivolol base de formula (IX) obtenido en la etapa (b) anterior para obtener el clorhidrato de nebivolol de fórmula (I) , utilizando un solvente orgánico adecuado, como los definidos en la presente y ácido clorhídrico, (I) (d) aislar el producto de reacción de la etapa (c) anterior.

2. Proceso mejorado para la preparación de [2R* [R* [R* (S*)] ] ] ] a,a' - [iminobis (metilen) ]bis [6-fluoro-3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2 -metanol , es decir, nebivolol base de formula (IX) o su sal clorhidrato, (IX) que consiste en hacer reaccionar (A) 6- fluorodihidro-a- [ [ (fenilmetil) amino] -metil] -2H-1- benzopiran-2 -metanol , es decir, intermediario I con (B) 6-fluoro-3,4-dihidro-2~oxiranil-2H-l-benzopi no de fórmula (VII-B) (VH-B) en presencia de un solvente orgánico adecuado como los que se definen en la presente, aislar a una temperatura de -5 a -25°C y después mantener la amasa de reacción a la temperatura de aislamiento durante un periodo de 2 a 40 horas para obtener el nebivolol bencilado de fórmula VIII) .

3. El proceso según la reivindicación 1, en donde el solvente orgánico que se usa en la etapa (a) se selecciona a partir del grupo formado por alcohol, éster y cetona.

4. El proceso según la reivindicación 3, en donde el alcohol se selecciona a partir del grupo formado por metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol n- propílico, n-butanol, isobutanol.

5. El proceso según la reivindicación 3 , en donde el alcohol es metanol.

6. El proceso según la reivindicación 3, en donde el éster se selecciona a partir del grupo formado por acetato de etilo, acetato de n-butilo.

7. El proceso según la reivindicación 3, en donde la cetona se selecciona a partir del grupo formado por acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona (MIBK) .

8. El proceso según la reivindicación 1, en donde el aislamiento en la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de -10° a -15°C.

9. El proceso según la reivindicación 1 , en donde la masa de reacción de la etapa (a) se mantiene a la temperatura de aislamiento durante un periodo de 10 a 15 horas .

10. El proceso según la reivindicación 1, en donde el solvente orgánico usado en la etapa (c) se selecciona a partir del grupo formado por alcohol, éster, cetona, solvente halogenado, acetonitrilo y agua o mezclas de los mismos .

11. El proceso según la reivindicación 10, en donde el alcohol se selecciona a partir del grupo formado por metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol y lo similar.

12. El proceso según la reivindicación 10, en donde el alcohol es metanol.

13. El proceso según la reivindicación 10, en donde el alcohol es alcohol isopropílico.

14. El proceso según la reivindicación 10, en donde el alcohol es etanol .

15. El proceso según la reivindicación 1, en donde el clorhidrato de nebivolol obtenido en la etapa (c) es una mezcla de diastereoisómeros puros constituida por los isómeros RSSS y SRRR.

16. El proceso según la reivindicación 15, en donde la pureza de la mezcla de diastereoisómeros puros es mayor de 99.0%.

17. El proceso según la reivindicación 15, en donde la pureza de la mezcla de diastereoisómeros puros es mayor de 99.5%.

18. El proceso según la reivindicación 15, en donde la pureza de la mezcla de diastereoisómeros puros es mayor de 99.8%.

19. Una composición farmacéutica que contiene clorhidrato de nebivolol y un vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque la composición farmacéutica no contiene ningún agente humectante y opcionalmente contiene un aglutinante y/o un desintegrante.

20. La composición farmacéutica según la reivindicación 19, en donde la composición farmacéutica es una tableta o una cápsula.

21. La tableta según la reivindicación 20, prácticamente tiene la siguiente composición:

22. La composición farmacéutica según la reivindicación 19, en donde el clorhidrato de nebivolol está en el intervalo de 0.5% a 10% p/p; el diluyente está en el intervalo de 78% a 93.05% p/p; el lubricante está en el intervalo de 0.25% a 3% p/p; y el agente de deslizamiento está en el intervalo de 0.25% a 3% p/p; opcionalmente, el aglutinante está en el intervalo de 0.5% a 5% p/p; y/o el desintegrante está en el intervalo de 0.5% a 10% p/p.

23. La tableta según la reivindicación 20, caracterizada porque tiene una disolución mayor de 75% en 45 minutos .

24. Una forma amorfa del nebivolol o sus sales farmacéuticamente aceptables.

25. Una forma amorfa TI del clorhidrato de nebivolol .

26. Clorhidrato de nebivolol forma TI, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvos de rayos x que comprende picos a aproximadamente 5.4330 + 0.2, 11.1544 ± 0.2 & 19.7730 ± 0.2 grados dos theta.

27. Clorhidrato de nebivolol forma TI, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvos de rayos x en el que los picos a aproximadamente 11.67 + 0.2, 16.54 + 0.2, 22.75+ 0.2, 25.41 + 0.2, 29.81+ 0.2, 31.56± 0.2, 32.09 + 0.2 grados dos theta, están ausentes.

28. Clorhidrato de nebivolol forma TI, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos x (XRPD) de polvos como el que se representa en la Figura 1 y que se distingue de la forma cristalina por los ángulos de difracción de rayos X de polvos (2?, grados) , valores d y las intensidades relativas, tal como se muestra a continuación :

29. Un proceso para preparar clorhidrato de nebivolol forma TI que consta de las siguientes etapas : (a) disolver clorhidrato de nebivolol en un alcohol para formar una solución transparente ,- (b) secar la solución por aspersión o liofilización para formar clorhidrato de nebivolol forma TI; y (c) aislar el clorhidrato de nebivolol forma TI.

30. Un proceso para hacer clorhidrato de nebivolol forma TI, que consta de las siguientes etapas: (a) disolver o suspender nebivolol base en un alcohol; (b) adicionar ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno para reducir el pH de la solución o suspensión a un valor inferior a 2.0 ; (c) secar la solución/suspensión por aspersión o liofilización para formar el clorhidrato de nebivolol forma TI; y (d) aislar el clorhidrato de nebivolol forma TI .

31. Un proceso mejorado para la preparación de [2R*[R* [R* (S*)] ]]] a,a'~ [iminobis (metilen) ] bis [6-fluoro- 3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol, es decir, nebivolol base de fórmula (IX) o su sal clorhidrato, (IX) básicamente como se describe en la presente, en particular con referencia a los ejemplos anteriores.

32. Una composición farmacéutica que contiene clorhidrato de nebivolol y un vehículo farmacéuticamente aceptable sin el uso de agente humectante, básicamente como se describe en la presente, en particular con referencia a los ejemplos anteriores.

33. Clorhidrato de nebivolol amorfo, que se caracteriza básicamente por el patrón difracción de rayos x que se representa en la Figura 1.