MX2007000765A - Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1). - Google Patents

Abstract

Se describen nuevas formas de sal de hemi calcio del acido [R-metiletil)-3-fenil-4- [(fenilamino)carbonil]-1 H-pirrol-1 -heptanoico designadas Forma XX, Forma XXI, Forma XXII, Forma XXIII, Forma XXIV, Forma XXV, Forma XXVI, Forma XXVII, Forma XXVIII, Forma XXIX y Forma XXX, caracterizadas por su difraccion de rayos X de polvo, RMN en estado solido y/o espectroscopia Raman, como tambien metodos para la preparacion y composicion farmaceutica de las mismas, que son utiles como agentes para tratar la hiperlipidemia, hipercolesterolemia, osteoporosis, hiperplasia prostatica benigna (BPH) y enfermedad de Alzheimer.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE SAL DE CALCIO DEL ACIDO (R-(R*,R*))-2-(4- FLUOROFENIL)-BETA,GAMA-DlHIDROXI-5-(1-METILETIL)-3-FENIL-4- ((FENILAMINO)CARBONIL)-1H-PIRROL-1-HEPTANOICO Í2:1) CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas formas de atorvastatina calcica, que se conoce con el nombre químico sal de hemi calcio del ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-D,D-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1 H-pirrol-1 -heptanoico útiles como agentes farmacéuticos, a métodos para su producción y aislamiento, a composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos y un vehículo farmacéuticamente aceptable, como también a métodos para usar dichas composiciones para tratar a sujetos, incluyendo seres humanos, que padecen hiperlipidemia, hipercolesterolemia, osteoporosis, hiperplasia prostética benigna y enfermedad de Alzheimer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La conversión de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG¬ CoA) a mevalonato es una etapa temprana y limitante de la ruta biosintética del colesterol. Esta etapa es catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa de catalizar esta conversión.

Como tales, las estatinas son, de forma colectiva, potentes agentes de disminución de lípidos. La atorvastatina calcica, que se describe en la patente estadounidense No 5,273,995, incorporada a la presente por referencia, actualmente se comercializa como Lipitor® y tiene el nombre químico trihidrato de sal de calcio del ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-D,p-dihidroxi-5-(1 -metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino) carbonil]-1 H-pirrol-1 -heptanoico (2:1 ) y la fórmula La atorvastatina calcica es un inhibidor selectivo y competitivo de HMG-CoA reductasa. Como tal, la atorvastatina calcica es un potente compuesto reductor de lípidos y por lo tanto es útiles como agente hipolípidémico y/o hipocolesterolémico. Se ha descrito una cantidad de patentes que describen la atorvastatina, formulaciones de atorvastatina, como también procedimientos e intermedios clave para preparar atorvastatina. Éstas incluyen las patentes estadounidenses números 4,681 ,893; 5,273,995; 5003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251 ; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,397,792; 5,342,952; 5,298,627; 5,446,054; 5,470,981 ; 5,489,690; 5,489,691 ; 5,510,488; 5,686,104; 5,998,633; 6,087,511 ; 6,126,971 ; 6,433,213; y 6,476,235, que se incorporan en la presente memoria por referencia. Además, una cantidad de solicitudes de patentes internacionales y patente publicadas han descrito formas cristalinas de atorvastatina, como también procedimientos para preparar atorvastatina amorfa. Éstas incluyen patentes estadounidenses 5,969,156; US 6,121 ,461 ; US 6,605,729; WO 00/71116; WO 01/28999; WO 01/36384; WO 01/42209; WO 02/41834; WO 02/43667; WO 02/43732; WO 02/051804; WO 02/057228; WO 02/057229; WO 02/057274; WO 02/059087; WO 02/072073; WO 02/083637; WO 02/083638; WO 03/050085; WO 03/070702; y la patente internacional WO 04/022053. La atorvastatina se prepara como su sal de calcio, es decir, sal de calcio del ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-D,a-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1 H-pirrol-1 -heptanoico (2:1 ). La sal de calcio es conveniente, ya que permite que la atorvastatina se formule convenientemente, por ejemplo, en comprimidos, cápsulas, pastillas, polvos y similares para administración oral. El procedimiento mediante el cual se produce la atorvastatina calcica necesita ser uno compatible con la producción a gran escala. Además, es conveniente que el producto tenga una forma fácilmente filtrable y fácil de secar. Finalmente, es conveniente desde el punto de vista económico que el producto sea estable por períodos de tiempo extensos sin la necesidad de condiciones de conservación especiales. A su vez, se ha descrito que las formas amorfas en una diversidad de fármacos exhiben características de disolución diferentes y, en algunos casos, patrones de biodisponibilidad diferentes en comparación con las formas cristalinas (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990; 38; 2003-2007). Para algunas indicaciones terapéuticas, un patrón de biodisponibilidad puede favorecerse con otro. En el transcurso de desarrollo del fármaco, en general se supone que es importante descubrir la forma cristalina más estable del fármaco. Esta forma cristalina más estable es la forma que probablemente tendrá la mejor estabilidad química y, por ende, la mayor duración en una formulación. No obstante, es también ventajoso tener múltiples formas de un fármaco, p. ej., sales, hidratos, polimorfismos, formas cristalinas y no cristalinas. No existe una forma física ideal para un fármaco, ya que las diferentes formas físicas proporcionan diferentes ventajas. La búsqueda de la forma más estable y de dichas otras formas es ardua y el resultado es impredecible. El desarrollo exitoso de un fármaco exige que satisfaga ciertos requerimientos para ofrecer un tratamiento terapéuticamente eficaz para los pacientes. Estos requerimientos se dividen en dos categorías: (1 ) requerimientos de elaboración exitosa de las formas de dosificación, y (2) requerimientos de administración y disposición exitosa del fármaco después de que se ha administrado la formulación del fármaco al paciente. Existen muchas clases de formulaciones de fármacos para administración mediante diversas vías, y la forma óptima del fármaco para las distintas formulaciones tiende a ser diferente. Tal como se mencionó anteriormente, una formulación de fármaco debe tener una duración suficiente para permitir la distribución exitosa a los pacientes que necesitan tratamiento. Además, una formulación de fármaco debe proveer el fármaco en una forma que se disolverá en el tubo digestivo del paciente cuando se administre en forma oral. Para administración oral en una forma de administración de liberación inmediata, como un comprimido, cápsula, suspensión o sachet de liberación inmediata, en general es conveniente tener una sal del fármaco o una forma del fármaco que tenga gran solubilidad, con el fin de asegurar la disolución completa de la dosis y una óptima biodisponibilidad. Para algunos fármacos, particularmente fármacos de baja solubilidad o fármacos de poca humectación, puede ser ventajoso utilizar una forma de fármaco no cristalina, que en general tendrá una solubilidad inicial mayor que una forma cristalina cuando se administre al tubo digestivo. Una forma no cristalina de un fármaco frecuentemente es menos estable químicamente que una forma cristalina. Por lo tanto, es ventajoso identificar formas de fármaco no cristalinas que sean suficientemente estables químicamente para proveer un producto práctico que sea lo suficientemente estable para mantener su potencia por tiempo suficiente para permitir la elaboración, embalaje, conservación y distribución de la forma de administración a pacientes en todo el mundo. Por otra parte, existen formas de administración que funcionan mejor si la forma del fármaco es menos soluble. Por ejemplo, una forma de administración en comprimido masticable o una suspensión o un sachet expone la lengua directamente al fármaco. Para dichas formas de administración, es conveniente minimizar la solubilidad del fármaco en la boca, con el fin de mantener una porción del fármaco en estado sólido, minimizando el mal sabor. Para dichas formas de administración, a menudo es conveniente usar una forma de sal o cristalina de baja solubilidad. Para formas de administración inyectables u orales de liberación controlada, p. ej., formas de administración subcutáneas o intramusculares, la solubilidad del fármaco deseada es una función compleja de la vía de administración, dosis, diseño de la forma de administración y la duración deseada de la liberación. Para un fármaco que tiene gran solubilidad, puede ser conveniente utilizar una sal o polimorfismo de menor solubilidad para una forma de administración de liberación controlada, a fin de auxiliar en el logro de una liberación lenta a través de una disolución lenta. Para un fármaco que tiene baja solubilidad, puede ser necesario utilizar una sal o polimorfismo cristalino de solubilidad superior, o una forma no cristalina con el fin de lograr un índice de disolución suficiente para soportar el índice de liberación del fármaco deseado desde la forma de administración de liberación controlada. En las formas de administración en cápsulas de gelatina blanda ("geles blandos"), el fármaco se disuelve en una pequeña cantidad de un disolvente o vehículo tal como aceite de triglicéridos o polietilenglicol y se encapsula en una cápsula de gelatina. Una forma de fármaco óptima para esta forma de administración es una que tiene una gran solubilidad en un vehículo de gel blando adecuado. En general, un fármaco que es más soluble en un aceite de triglicéridos será menos soluble en agua. La identificación de una forma de fármaco adecuada para una forma de administración en gel blando requiere el estudio de diversas sales, polimorfismos, formas cristalinas y no cristalinas. Por lo tanto, se puede observar que la solubilidad deseada de un fármaco depende del uso que se tenga como fin, y no todas las formas del fármaco son equivalentes. Para que la forma de un fármaco sea útil desde el punto de vista práctico para la terapia humana o animal, es conveniente que la forma del fármaco exhiba una higroscopicidad mínima. Las formas de administración que contienen fármacos altamente higroscópicos requieren envases protectores y pueden exhibir una disolución alterada si se conservan en un ambiente húmedo. Por lo tanto, es conveniente identificar los polimorfismos y sales cristalinas no higroscópicos de un fármaco. Si un fármaco no es cristalino o si se desea una forma no cristalina para mejorar el índice de solubilidad y disolución, entonces es conveniente identificar una sal o forma no cristalina que tenga una baja higroscopicidad en comparación con otras sales o formas no cristalinas. Un fármaco, cristalino o no cristalino, puede existir en forma anhidra o como un hidrato o solvato o hidrato/solvato. El estado de hidratación y el estado de solvatación de un fármaco afectan su conducta de solubilidad y disolución.

El punto de fusión de un fármaco puede variar para las diferentes sales, polimorfismos, formas cristalinas y no cristalinas. Con el fin de permitir la elaboración de comprimidos en prensas de comprimidos comerciales, es conveniente que el punto de fusión del fármaco sea mayor que aproximadamente 60DC, preferiblemente mayor que 100DC para prevenir que el fármaco se funda durante la elaboración del comprimido. Una forma de fármaco preferida en este caso es aquella que tiene el punto de fusión más alto. Además, es conveniente tener un alto punto de fusión para asegurar la estabilidad química de un fármaco sólido en una forma de administración sólida a altas temperaturas de conservación ambiental que tienen lugar a la luz directa del sol y en áreas geográficas tales como aquellas cercanas al ecuador. Si se desea una forma de administración en gel blando, se prefiere una forma del fármaco que tenga un bajo punto de fusión para minimizar la cristalización del fármaco en la forma de administración. Por lo tanto, se puede observar que el punto de fusión deseado de una forma del fármaco depende del uso que se tenga como fin, y no todas las formas del fármaco son equivalentes. Cuando la dosis del fármaco es elevada, o si se desea una forma de administración de dosis pequeña, la selección de una sal, hidrato o solvato afecta la potencia por peso unitario. Por ejemplo, la sal de un fármaco con un contraión de peso molecular superior tendrá una potencia del fármaco inferior por gramo que una sal del fármaco con un contraión de peso molecular inferior. Es conveniente elegir una forma del fármaco que tenga la más alta potencia por peso unitario. El método de preparación de los polimorfismos cristalinos y las formas no cristalinas varía ampliamente de un fármaco a otro. Es conveniente que se utilicen disolventes mínimamente tóxicos en estos métodos, particularmente para la última etapa sintética y, particularmente si el fármaco tiene una tendencia a existir como un solvato con el disolvente utilizado en al última etapa de síntesis. Las formas de fármaco preferidas son aquellas que utilizan menos disolventes tóxicos en su síntesis. La capacidad de un fármaco de formar buenos comprimidos a escala comercial depende de una diversidad de propiedades físicas del fármaco, como los índices para Formación de Comprimidos (Tableting índices) descritos en Hiestand H, Smith D. índices of tableting performance. Powder Technology, 1984;38:145-159. Estos índices se pueden utilizar para identificar formas de un fármaco, p. ej., de atorvastatina calcica, que tienen resultados en la formación de comprimidos. Uno de dichos índices es el índice de Fractura por Fragilidad (the Brittle Fracture Index o BFI), que refleja la fragilidad y se gradúa de 0 (bueno - baja fragilidad) a 1 (malo - alta fragilidad). Otros índices o medidas útiles de propiedades mecánicas, propiedades de flujo y eficacia de formación de comprimidos incluyen tensión de compresión, densidad absoluta, fracción sólida, dureza a la penetración dinámica, ductilidad, módulo de elasticidad, módulo de elasticidad reducida, dureza a la penetración cuasiestática, coeficiente de cizalladura, resistencia a la tracción, resistencia a la tracción comprometida, índice de unión en el mejor caso, índice de unión en el peor caso, índice de unión frágil/viscoelástica, índice de tirantez, número viscoelástico, ángulo eficaz de fricción interna (de una prueba celular de cizallamiento), cohesividad (de una prueba de avalancha de polvo) y variabilidad de flujo. Una cantidad de estas medidas se obtienen en compactos de fármacos, preferiblemente preparados usando una prensa hidráulica triaxial. Muchas de estas medidas se describen también en Hancock B, Carlson G, Ladipo D, Langdon B y Mullarney M. Comparison of the Mechanical Properties of the Crystalline and Amorphous Forms of a Drug Substance. International Journal of Pharmaceutics, 2002;241 :73-85. Las propiedades de la forma del fármaco que afectan al flujo son importantes no solo en la elaboración de la forma de administración en comprimidos, sino también en la elaboración de cápsulas, suspensiones y sachets. La distribución del tamaño de partícula de un fármaco en polvo también puede tener grandes efectos en los procedimientos de elaboración, particularmente efectos en el flujo de polvo. Las diferentes formas de fármacos tienen diferentes distribuciones del tamaño de partícula características. A partir de la descripción anteriormente expuesta en este documento, es claro que no existe ninguna forma de fármaco que sea ideal para todas las aplicaciones terapéuticas. Por lo tanto, es importante buscar una diversidad de formas de fármaco únicas, p. ej., sales, polimorfismos, formas no cristalinas, que se puedan utilizar en distintas formulaciones. La selección de una forma de fármaco para una formulación o aplicación terapéutica específica requiere considerar una diversidad de propiedades, tal como se describió anteriormente, y la forma óptima para una aplicación en particular podrá ser una que tenga una buena propiedad importante específica, si bien otras propiedades pueden ser aceptables o ligeramente aceptables. Sorprendente e inesperadamente, se han descubierto ahora nuevas formas de atorvastatina calcica. Por lo tanto, la presente invención provee formas novedosas de atorvastatina calcica designadas Formas XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX. Las formas novedosas de atorvastatina son más puras, más estables o tienen una elaboración y/o propiedades físicas ventajosas comparadas con las formas de atorvastatina previamente descritas. En general, las formas novedosas de atorvastatina calcica descritas en esta solicitud tienen alta solubilidad acuosa y altos índices de disolución. Esto es una ventaja para las formas de liberación inmediata, ya que dichas formas necesitan disolverse por completo en el estómago antes de pasar al tubo digestivo. Además, algunas de las formas nuevas se pueden preparar usando disolventes que no son tóxicos. Esto evita cualquier disolvente residual y su toxicidad. A su vez, algunas de las formas nuevas tienen baja higroscopicidad lo que, como se explicó anteriormente en la presente memoria, es conveniente desde un aspecto de embalaje o manipuleo. Además, algunas de las formas nuevas tienen propiedades de elaboración de comprimidos ventajosas y convenientemente se pueden formar en un comprimido. Además, algunas de las formas nuevas se pueden preparar fácil y directamente, lo que provee una ventaja económica. Además, algunas de las formas nuevas son físicamente estables y no se convierten fácilmente en otras formas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, la presente invención se refiere a la Forma XX de atorvastatína calcica caracterizada por el siguiente patrón de difracción por rayos X de polvo (XRPD) expresado en términos de grado 2T e intensidades relativas con una intensidad relativa de >10% y un ancho de pico relativo medido en un difractómetro Shimadzu con radiación CuKa: grado 2T Intensidad Ancho de pico relativa3 relativob 7.5 - 9.0 M vb 17.5-26.0 S vb a s = fuerte; m = mediano b vb = muy ancho (ancho de pico >1 grados 2T) En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a la Forma XXI de atorvastatina calcica caracterizada por el siguiente patrón de difracción por rayos X de polvo (XRPD) expresado en términos de grado 2T e intensidades relativas con una intensidad relativa de >10% y un ancho de pico relativo medido en un difractómetro Shimadzu con radiación CuKa: grado 2T Intensidad Ancho de pico relativa3 relativob 3.1 W b 4.1 W b 5.0 W b 6.3 W b 7.6 S b 8.6 M b, sh 9.2 W b, sh 10.1 W b 12.2 W b 16.7 M vb 18.2 M vb 19.2 M vb 20.1 M vb 20.5 W vb 23.1 M vb, sh 29.6 W yb 3 s = fuerte; m = mediano; w = débil b b = ancho, sh = hombro, vb = muy ancho (ancho de pico >1 grados 2T) En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a la Forma XXII de atorvastatina calcica caracterizada por el siguiente patrón de difracción por rayos X de polvo (XRPD) expresado en términos de grado 2T e intensidades relativas con una intensidad relativa de >10% y un ancho de pico relativo medido en un difractómetro Shimadzu con radiación CuKa: Grado 2T Intensidad Ancho de pico relativa3 relativob 4.0 M b 4.9 W b 8.0 M b 10.0 S b 11.1 W b 11.7 W b 12.2 W b 13.1 W b, sh 13.5 M b 14.0 W b 14.8 W b, sh 16.1 M b 16.4 M b, sh 17.0 M b 17.4 M b, sh 17.7 M b, sh 19.2 W b 20.0 M b 20.3 M b 21.3 W b 22.6 W b 24.5 W vb 27.0 W b 28.1 W b 28.9 W vb 29.4 W yb 3 s = fuerte; m = mediano; w = débil b b = ancho, sh = hombro, vb = muy ancho (ancho de pico >1 grados 2T) En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a la Forma XXIII de atorvastatina calcica caracterizada por el siguiente patrón de difracción por rayos X de polvo (XRPD) expresado en términos de grado 2T e intensidades relativas con una intensidad relativa de >10% y un ancho de pico relativo medido en un difractómetro Shimadzu con radiación CuKa: grado 2T Intensidad relativa3 Ancho de pico relativob 3.2 W b 4.1 W b 5.0 W b 6.3 W b 7.2 W b, sh 7.7 S b 8.1 M b 8.5 M b 9.1 W b 10.1 W b 10.5 W b 12.1 W b 12.8 W b 13.3 W b 16.7 M vb 18.4 M vb 19.1 M b 20.2 M vb 21.0 W b 21.4 M b 23.2 M vb 24.3 W b 25.2 W b 29.3 W b 3 s = fuerte; m = mediano; w = débil b b = ancho, sh = hombro, vb = muy ancho (ancho de pico >1 grados 2T) En un quinto aspecto, la presente invención se refiere a la Forma XXIV de atorvastatína calcica caracterizada por el siguiente patrón de difracción por rayos X de polvo (XRPD) expresado en términos de grado 2T e intensidades relativas con una intensidad relativa de >10% y un ancho de pico relativo medido en un difractómetro Shimadzu con radiación CuKa: Grado 2T Intensidad Ancho de i pico relativa3 relativo 2.9 m b 4.6 w b 5.2 w b 7.4 m b, sh 7.8 s b 8.7 m b 9.5 s b 10.0 w b 12.2 w vb 12.5 w b 13.4 w b 13.9 w b 17.3 w vb 18.0 m b 18.6 m b 19.0 m b 20.6 w B 21.2 w vb 22.3 w vb 22.7 s b 23.2 m b, sh 24.2 w b 24.5 w vb 25.0 w vb 26.4 w vb 28.8 w vb 31.8 w b a s = fuerte; m = mediano; w = débil b b = ancho, sh = hombro, vb = muy ancho (ancho de pico >1 grados 2T) En un sexto aspecto, la presente invención se refiere a la Forma XXV de atorvastatina calcica caracterizada por el siguiente patrón de difracción por rayos X de polvo (XRPD) expresado en términos de grado 2T e intensidades relativas con una intensidad relativa de >10% y un ancho de pico relativo medido en un difractómetro Shimadzu con radiación CuKa: Grado 2T Intensidad relativa3 Ancho de pico relativo 3.1 w b 5.2 w vb 6.4 w sh, b 7.4 s vb 7.9 w sh, vb 8.7 m vb 10.4 w vb 12.0 w vb 12.7 w vb 16.6 m vb 18.1 m vb 19.2 m vb 20.0 m b 20.7 m b 22.8 m vb 23.2 m vb 24.4 m vb 25.6 w vb 26.5 w vb 29.3 w yb a s = fuerte; m = mediano; w = débil b b = ancho, sh = hombro, vb = muy ancho (ancho de pico >1 grados 2T) En un séptimo aspecto, la presente invención se refiere a la Forma XXVI de atorvastatina calcica caracterizada por el siguiente patrón de difracción por rayos X de polvo (XRPD) expresado en términos de grado 2T e intensidades relativas con una intensidad relativa de >10% y un ancho de pico relativo medido en un difractómetro Shimadzu con radiación CuKa: Grado 2T Intensidad Ancho de pico relativa3 relativo6 3.7 w b 7.3 w b, sh 8.4 s b 9.0 s b 12.2 w b 16.0 w vb 17.1 m vb 17.7 m vb 18.7 m b 20.1 s b 20.7 m b, sh 22.3 m vb 23.0 m vb 25.2 m vb 28.7 w vb a s = fuerte; m = mediano; w = débil b b = ancho, sh = hombro, vb = muy ancho (ancho de pico >1 grados 2T) En un octavo aspecto, la presente invención se refiere a la Forma XXVII de atorvastatina calcica caracterizada por el siguiente patrón de difracción por rayos X de polvo (XRPD) expresado en términos de grado 2T e intensidades relativas con una intensidad relativa de >10% y un ancho de pico relativo medido en un difractómetro Shimadzu con radiación CuKa: grado 2T Intensidad Ancho de i pico relativa3 relativo6 3.5 w b, sh 3.9 m b 4.6 w b 7.1 w vb, sh 7.5 s b 7.9 m vb, sh 9.6 m b 9.9 m b 10.6 w b 11.8 w b 13.0 w vb 15.3 w b 16.6 w vb 17.2 w vb 18.7 s b 22.6 w vb 23.8 w b 25.1 w b a s = fuerte; m = mediano; w = débil b b = ancho, sh = hombro, vb = muy ancho (ancho de pico >1 grados 2T) En un noveno aspecto, la presente invención se refiere a la Forma XXVIII de atorvastatina calcica caracterizada por el siguiente patrón de difracción por rayos X de polvo (XRPD) expresado en términos de grado 2T e intensidades relativas con una intensidad relativa de >10% y un ancho de pico relativo medido en un difractómetro Shimadzu con radiación CuKa: grado 2T Intensidad relativa3 Ancho de pico relativo 7.6 s b 9.5 m b 12.2 w b 16.5 m b 17.0 m b 18.0 w b 19.2 w b 19.5 w b, sh 20.5 m b 20.9 w b 21.5 w b 21.8 w b, sh 22.3 m vb 23.3 w b 23.8 w b a s = fuerte; m = mediano; w = débil b b = ancho, sh = hombro, vb = muy ancho (ancho de pico >1 grados 2T) En un décimo aspecto, la presente invención se refiere a la Forma XXIX de atorvastatína calcica caracterizada por el siguiente patrón de difracción por rayos X de polvo (XRPD) expresado en términos de grado 2T e intensidades relativas con una intensidad relativa de >10% y un ancho de pico relativo medido en un difractómetro Shimadzu con radiación CuKa: grado 2T Intensidad relativa3 Ancho de pico relativo6 8.0 m b 10.2 w b 11.5 m b 14.5 w b 15.3 w b 16.2 m vb 18.0 m b 19.6 m b 20.2 m b 20.6 w b 21.4 w b 22.3 m b 23.0 m b 23.9 w b 24.2 m b 24.9 s b 25.9 w vb 26.9 w b 28.6 w b 29.1 w b 30.4 w b 30.9 w b 3 s = fuerte, m = mediano; w = débil b b = ancho, sh = hombro, vb = muy ancho (ancho de pico >1 grados 2T) En un décimo primer aspecto, la presente invención se refiere a la Forma XXX de atorvastatina calcica caracterizada por el siguiente patrón de difracción por rayos X de polvo (XRPD) expresado en términos de grado 2T e intensidades relativas con una intensidad relativa de >10% y un ancho de pico relativo medido en un difractómetro Shimadzu con radiación CuKa: grado 2T Intensidad Ancho de pico relativa3 relativo6 3.1 s b 9.0 m b 9.7 w b 10.5 w b 12.0 w b 16.5 w b 17.0 m b 19.0 m b 19.3 w b, sh 19.9 w b 20.9 m b 21.1 w b 21.6 s b 22.5 m vb 24.3 m b 26.7 w b 27.0 w b 27.6 w b 29.6 w b 31.8 w b a s = fuerte; m = mediano; w = débil b b = ancho, sh = hombro, vb = muy ancho (ancho de pico >1 grados 2T) Como inhibidores de HMG-CoA reductasa, las nuevas formas de atorvastatina calcica son útiles como agentes hipolipidémicos e hipocolesterolémicos, como también como agentes en el tratamiento de la osteoporosis, hiperplasia prostética benigna (BPH) y enfermedad de Alzheimer. Incluso otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica para administrar una cantidad eficaz de las Forma XX, Forma XXI, Forma XXII, Forma XXIII, Forma XXIV, Forma XXV, Forma XXVI, Forma XXVII, Forma XXVIII, Forma XXIX o Forma XXX de atorvastatina calcica en la forma de administración unitaria en los métodos de tratamiento anteriormente mencionados. Finalmente, la presente invención se refiere a métodos para la producción de las Forma XX, Forma XXI, Forma XXII, Forma XXIII, Forma XXIV, Forma XXV, Forma XXVI, Forma XXVII, Forma XXVIII, Forma XXIX o Forma XXX de atorvastatina calcica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La invención también se describe mediante los siguientes ejemplos no limitativos que se refieren a las Formas XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX y XXX adjuntas, cuyos detalles particulares se exponen a continuación. La figura 1 difractograma de la Forma XX de atorvastatina calcica realizado en un difractómetro Shimadzu XRD-6000. La figura 2 difractograma de la Forma XXI de atorvastatina calcica realizado en un difractómetro Shimadzu XRD-6000. La figura 3 difractograma de la Forma XXII de atorvastatina calcica realizado en un difractómetro Shimadzu XRD-6000. La figura 4 difractograma de la Forma XXIII de atorvastatina calcica realizado en un difractómetro Shímadzu XRD-6000. La figura 5 difractograma de la Forma XXIV de atorvastatina calcica realizado en un difractómetro Shimadzu XRD-6000. La figura 6 difractograma de la Forma XXV de atorvastatina calcica realizado en un difractómetro Shimadzu XRD-6000.

La figura 7 difractograma de la Forma XXVI de atorvastatina calcica realizado en un difractómetro Shimadzu XRD-6000. La figura 8 difractograma de la Forma XXVII de atorvastatina calcica realizado en un difractómetro Shimadzu XRD-6000. La figura 9 difractograma de la Forma XXVIII de atorvastatina calcica realizado en un difractómetro Bruker. La figura 10 difractograma de la Forma XXIX de atorvastatina calcica realizado en un difractómetro Bruker. La figura 11 difractograma de la Forma XXX de atorvastatina calcica realizado en un difractómetro Shimadzu XRD-6000. La figura 12 difractograma de ángulo pequeño de la Forma XX de atorvastatina calcica. La figura 13 difractograma de ángulo pequeño de la Forma XXII de atorvastatina calcica. La figura 14 difractograma de ángulo pequeño de la Forma XXIV de atorvastatina calcica. La figura 15 dífractograma de ángulo pequeño de la Forma XXV de atorvastatina calcica. La figura 16 difractograma de ángulo pequeño de la Forma XXVII de atorvastatina calcica. La figura 17 difractograma de ángulo pequeño de la Forma XXX de atorvastatina calcica. La figura 18 espectro Raman de la Forma XX de atorvastatina calcica. La figura 19 espectro Raman de la Forma XXII de atorvastatina calcica. La figura 20 espectro Raman de la Forma XXIV de atorvastatina calcica. La figura 21 espectro Raman de la Forma XXV de atorvastatina calcica. La figura 22 espectro Raman de la Forma XXVII de atorvastatina calcica. La figura 23 espectro Raman de la Forma XXVIII de atorvastatina calcica. La figura 24 espectro de resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido de la Forma XX de atorvastatina calcica. La figura 25 espectro de resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido de la Forma XXII de atorvastatina calcica. La figura 26 espectro de resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido de la Forma XXIV de atorvastatina calcica. La figura 27 espectro de resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido de la Forma XXV de atorvastatina calcica. La figura 28 espectro de resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido de la Forma XXVII de atorvastatina calcica. La figura 29 espectro de resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido de la Forma XXVIII de atorvastatina calcica.

La figura 30 espectro de resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido de la Forma XXX de atorvastatina calcica. La figura 31 espectro de resonancia magnética nuclear 19F en estado sólido de la Forma XX de atorvastatina calcica. La figura 32 espectro de resonancia magnética nuclear 19F en estado sólido de la Forma XXII de atorvastatina calcica. La figura 33 espectro de resonancia magnética nuclear 19F en estado sólido de la Forma XXIV de atorvastatina calcica. La figura 34 espectro de resonancia magnética nuclear 19F en estado sólido de la Forma XXV de atorvastatina calcica. La figura 35 espectro de resonancia magnética nuclear 19F en estado sólido de la Forma XXVII de atorvastatina calcica. La figura 36 espectro de resonancia magnética nuclear 19F en estado sólido de la Forma XXVIII de atorvastatina calcica. La figura 37 espectro de resonancia magnética nuclear 19F en estado sólido de la Forma XXX de atorvastatina calcica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las Forma XX, Forma XXI, Forma XXII, Forma XXIII, Forma XXIV, Forma XXV, Forma XXVI, Forma XXVII, Forma XXVIII, Forma XXIX o Forma XXX de atorvastatina calcica se pueden caracterizar por patrones de difracción por rayos X de polvo, por sus espectros de resonancia magnética nuclear en estado sólido (RMN) y/o sus espectros Raman. Las "formas" de atorvastatina calcica descritas en la presente invención pueden existir como cristales desordenados, cristales líquidos, cristales plásticos, mesofases y similares. Las formas que se relacionan a través del desorden tendrán esencialmente las mismas posiciones principales de picos pero el proceso de desordenación causará el ensanchamiento de estos picos. Para muchos de los picos más débiles, el ensanchamiento podrá ser tan intenso que ya no serán visibles por encima del fondo. El ensanchamiento del pico causado por el desorden podrá además causar errores en la ubicación de la posición exacta del pico.

Difracción por rayos x de polvo Las Forma XX, Forma XXI, Forma XXII, Forma XXIII, Forma XXIV, Forma XXV, Forma XXVI, Forma XXVII, Forma XXVIII, Forma XXIX y Forma XXX de atorvastatina calcica se caracterizan por su patrón de difracción por rayos X de polvo. Por lo tanto, los patrones de difracción por rayos X de polvo de las Formas XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII y XXX se llevaron a cabo en un difractómetro de rayos X Shimadzu XRD-6000 usando radiación Cu Ka. Este instrumento está equipado con un tubo de rayos X de foco fino. La tensión y la intensidad de corriente del tubo se ajustaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Las rendijas de divergencia y de dispersión se ajustaron a 1 o, y la rendija de recepción se ajustó a 0.15 mm. La radiación de difracción se detectó mediante un detecto de centelleos de Nal. Se utilizó un barrido continuo theta-dos theta a 3°C/min (etapa 0.4 seg/0.02°) de 2.5 a 40 °2T. Se analizó un estándar de silicio cada día para vigilar la alineación del instrumento. Los datos se recogieron y analizaron usando XRD-6000 V. 4.1. Se prepararon muestras para análisis poniéndolas en un soporte de aluminio. Los patrones de difracción por rayos X de polvo de las Formas XXVIII y XXIX se llevaron a cabo en un difractómetro Bruker D5000 usando radiación Cu KQ. El instrumento se equipó con un tubo de rayos X de foco fino. La tensión y la intensidad de corriente del tubo se ajustaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Las rendijas de divergencia y de dispersión se ajustaron a 1 mm y la rendija de recepción se ajustó a 0.6 mm. Se detectó radiación difractada por un detector Kevex PSI. Se utilizó un barrido continuo theta-dos theta a 2.4 min (etapa 1 seg/0.04°) de 3.0 a 40 °2T. Se analizó un patrón de alúmina para comprobar la alineación del instrumento. Los datos se recogieron y analizaron usando la versión 7.0 del software Bruker axs. Se prepararon muestras para análisis poniéndolas en un soporte de cuarzo. Se debería observar que Bruker Instruments adquirió Siemans; por consiguiente, un instrumento Bruker D5000 es prácticamente lo mismo que uno Siemans D5000. Para efectuar una medición de difracción por rayos X en un instrumento Bragg-Brentano como el sistema Shimadzu o el sistema Bruker utilizados para las mediciones descritas en la presente memoria, la muestra típicamente se coloca en un soporte que tiene una cavidad. El soporte de muestra se presiona por un portaobjetos de vidrio o elemento equivalente para asegurar una superficie aleatoria y una altura apropiada de la muestra. El soporte de la muestra se coloca entonces en el instrumento Shimadzu. El haz de rayos X incidente se dirige a la muestra, inicialmente en un ángulo pequeño relativo al plano del soporte, y luego se mueve a través de un arco que aumenta continuamente el ángulo entre el haz incidente y el plano del soporte. Las diferencias de la medición asociadas con dichos análisis por rayos X de polvo son consecuencia de una diversidad de factores que incluyen: (a) errores en la preparación de la muestra (p. ej., altura de la muestra), (b) errores de los instrumentos (p. ej., errores de muestra plana), (c) errores de calibración, (d) errores del operador (incluyendo aquellos errores presentes al determinar las ubicaciones de los picos) y (e) la naturaleza del material (p. ej., errores de orientación preferida y transparencia). Los errores de calibración y los errores de altura de las muestras a menudo ocasionan un desplazamiento de todos los picos en la misma dirección. Las pequeñas diferencias en la altura de la muestra cuando se utiliza un soporte plano conducen a grandes desplazamientos en las posiciones de los picos de XRPD. Un estudio sistemático demostró que, usando un Shimadzu XRD-6000 en la configuración Bragg-Brentano típica, la diferencia en la altura de la muestra de 1 mm conduce a desplazamientos de picos tan altos como de 1 °2T (Chen et al.; J Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001 ; 26.63). Estos desplazamientos se pueden identificar a partir del Difractograma de rayos X y se pueden eliminar compensando el desplazamiento (aplicando un factor de corrección sistemático a todos los valores de las posiciones de los picos) o recalibrando el instrumento. Como ya se mencionó, es posible rectificar las mediciones a partir de diversas máquinas, aplicando un factor de corrección sistémico para llevar las posiciones de los picos a un equilibrio. En general, este factor de corrección llevará las posiciones de los picos medidas en Shimadzu o Bruker a un equilibrio con las posiciones de los picos esperadas, que podrán estar en el intervalo de 0 a 0.2 ° 2T. Los cuadros 1-11 enumeran las posiciones de los picos en grados 2T, las intensidades relativas y los anchos de los picos relativos para los patrones de difracción por rayos X de polvo de cada forma de atorvastatina calcica descrita en la presente solicitud. Las posiciones de los picos relativamente angostas fueron escogidas por el software Shimadzu usando ajustes por defecto. Los patrones de difracción por rayos X de polvo fueron procesados por la versión 2.6 del software Shimadzu XRD-6000 para encontrar automáticamente las posiciones de los picos. La "posición del pico" significa la intensidad máxima de un perfil de distribución intensidad agudo. Para maximizar la exactitud y precisión, se considera todo el perfil de distribución de intensidad cuando se seleccionan las posiciones de los picos. Se consideraron las puntas de intensidad de cristales grandes y las fluctuaciones de intensidad esperadas del ruido al escoger la posición del pico. Los siguientes procedimientos se utilizaron con el algoritmo de Shimadzu XRD-6000 "Basic Process" versión 2.6: 1. Se realizó un emparejamiento en todos los patrones. 2. Se sustrajo el fondo para hallar la intensidad relativa neta de los picos. 3. Un pico a partir de la longitud de onda CuKa alfa2 (1.5444 Á) se sustrajo del pico generado por el pico CuKa alfal (1.5406Á) a 50% de intensidad para todos los patrones. Los valores por defecto del software se utilizaron para escoger los picos y todas las posiciones de los picos se redondearon a 1/10°. Algunos de los patrones XRPD exhibieron patrones muy difusos y muy ruidosos y las posiciones de los picos se determinaron manualmente, y se expresaron como un intervalo de grado 2 theta (desde el comienzo del pico ancho hasta el fin del pico ancho). Todas las posiciones de los picos se redondearon a 0.1 °2T. Las siguientes abreviaturas se utilizan para describir la intensidad del pico (s = fuerte; m = mediano; w = débil) y el ancho del pico (b = ancho (donde ancho se refiere a los anchos de los picos entre 0.2 y 1.0 grados 2T), sh = hombro, vb = muy ancho (donde muy ancho se refiere a los picos con ancho de pico >1 grados 2T)).

CUADRO 1 Lista de pico XPRD para la forma XX grado 2T Intensidad relativa3 Ancho de pico relativo" 7.5 - 9.0 m vb 17.5-26.0 s vb as=fuerte; m = mediano; w = débil bb=ancho; sh=hombro; vb=muy ancho (ancho de pico > 1 grados 2T) CUADRO 2 Lista de pico XPRD para la Forma XXI grado 2T Intensidad relativa3 Ancho de pico relativcr 3.1 w b 4J w b 5.0 w b 6.3 w b 7.6 s b 8.6 m b, sh 9.2 w b, sh 10.1 w b 12.2 w b 16.7 m vb 18.2 m vb 19.2 m vb 20J m vb 20.5 w vb 23J m vb, sh 29.6 w yb as=fuerte; m = mediano; w = débil bb=ancho; sh=hombro; vb=muy ancho (ancho de pico > 1 grados 2T) CUADRO 3 Lista de pico XPRD para la Forma XXII grado 2T Intensidad relativa3 Ancho de pico relativo" 4.0 m b 4.9 w b 8.0 m b 10.0 s b 11.1 w b 11.7 w b 12.2 w b 13.1 w b, sh 13.5 m b 14.0 w b 14.8 w b, sh 16.1 m b 16.4 m b, sh 17.0 m b 17.4 m b, sh 17.7 m b, sh 19.2 w b 20.0 m b 20.3 m b 21.3 w b 22.6 w b 24.5 w vb 27.0 w b 28.1 w b 28.9 w vb 29.4 w vb as=fuerte; m = mediano; w = débil bb=ancho; sh=hombro; vb=muy ancho (ancho de pico > 1 grados 2T) CUADRO 4 Lista de pico XPRD para la Forma XXIII grado 2T Intensidad relativa Ancho de pico relativo ~ 2 w b 4J w b 5.0 w b 6.3 w b 7.2 w b, sh 7.7 s b 8.1 m b 8.5 m b 9.1 w b 10.1 w b 10.5 w b 12.1 w b 12.8 w b 13.3 w b 16.7 m vb 18.4 m vb 19.1 m b 20.2 m vb 21.0 w b 21.4 m b 23.2 m vb 24.3 w b 25.2 w b 29.3 w b s=fuerte; m = mediano; w = débil b=ancho; sh=hombro; vb=muy ancho (ancho de pico > 1 grados 2T) CUADRO 5 Lista de pico XPRD para la Forma XXIV grado 2T Intensidad relativa Ancho de pico relativo 2.9 m b 4.6 w b 5.2 w b 7.4 m b, sh 7.8 s b 8.7 m b 9.5 s b 10.0 w b 12.2 w vb 12.5 w b 13.4 w b 13.9 w b 17.3 w vb 18.0 m b 18.6 m b 19.0 m vb 20.6 w b 21.2 w vb 22.3 w vb 22.7 s b 23.2 m b, sh 24.2 w b 24.5 w vb 2 255..00 ww vb 26.4 w vb 28.8 w vb 31.8 w b as=fuerte; m = mediano; w = débil bb=ancho; sh=hombro; vb=muy ancho (ancho de pico > 1 grados 2T) CUADRO 6 Lista de pico XPRD para la Forma XXV Grado 2T Intensidad relativa Ancho de pico relativo 3.1 w b 5.2 w vb 6.4 w sh, b 7.4 s vb 7.9 w sh, vb 8.7 m vb 10.4 w vb 12.0 w vb 12.7 w vb 16.6 m vb 18.1 m vb 19.2 m vb 20.0 m b 20.7 m b 22.8 m vb 23.2 m vb 24.4 m vb 25.6 w vb 26.5 w vb 29.3 w vb as=fuerte; m = mediano; w = débil bb=ancho; sh=hombro; vb=muy ancho (ancho de pico > 1 grados 2T) CUADRO 7 Lista de pico XPRD para la Forma XXVI grado 2T Intensidad relativa3 Ancho de pico relativo" _ 3.7 w 7.3 w b, sh 8.4 s b 9.0 s b 12.2 w b 16.0 w vb 17.1 m vb 17.7 m vb 18.7 m b 20.1 s b 20.7 m b, sh 22.3 m vb 23.0 m vb 25.2 m vb 28.7 w vb as=fuerte; m = mediano; w = débil ' -* lancho; sh=hombro; vb=muy ancho (ancho de pico > 1 grados 2T) CUADRO 8 Lista de pico XPRD para la Forma XXII grado 2T Intensidad relativa Ancho de pico relativo __ _ b, sh 3.9 m b 4.6 w b 7.1 w vb, sh 7.5 s b 7.9 m vb, sh 9.6 m b 9.9 m b 10.6 w b 1 1.8 w b 13.0 w vb 15.3 w b 16.6 w vb 17.2 w b 18.7 s b 22.6 w vb 23.8 w b 25.1 w b s=fuerte; m = mediano; w = débil bb=ancho; sh=hombro; vb=muy ancho (ancho de pico > 1 grados 2T) CUADRO 9 Lista de pico XPRD para la Forma XXVIII grado 2T Intensidad relativa Ancho de pico relativo 7.6 s b 9.5 m b 12.2 w b 16.5 m b 17.0 m b 18.0 w b 19.2 w b 19.5 w b, sh 20.5 m b 20.9 w b 21.5 w b 21.8 w b, sh 22.3 m vb 23.3 w b 23.8 w b as=fuerte; m = mediano; w = débil b=ancho; sh=hombro; vb=muy ancho (ancho de pico > 1 grados 2T) CUADRO 10 Lista de pico XPRD para la Forma XXIX grado 2T Intensidad relativa3 Ancho de pico relativo" __ _- _ 10.2 w b 11.5 m b 14.5 w b 15.3 w b 16.2 m vb 18.0 m b 19.6 m b 20.2 m b 20.6 w b 21.4 w b 22.3 m b 23.0 m b 23.9 w b 24.2 m b 24.9 s b 25.9 w vb 26.9 w b 28.6 w b 29.1 w b 30.4 w b 30.9 w b as=fuerte; m = mediano; w = débil bb=ancho; sh=hombro; vb=muy ancho (ancho de pico > 1 grados 2T) CUADRO 11 Lista de pico XPRD para la Forma XXX grado 2T Intensidad relativa3 Ancho de pico relativo" ~3J s b 9.0 m b 9.7 w b 10.5 w b 12.0 w b 16.5 w b 17.0 m b 19.0 m b 19.3 w b, sh 19.9 w b 20.9 m b 21.1 w b 21.6 s b 22.5 m vb 24.3 m b 26.7 w b 27.0 w b 27.6 w b 29.6 w b 31.8 w b as=fuerte; m = mediano; w = débil bb=ancho; sh=hombro; vb=muy ancho (ancho de pico > 1 grados 2T) El cuadro 12 enumera combinaciones de picos 2T para las Formas XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX y XXX de atorvastatina calcica, es decir, un conjunto de líneas de difracción por rayos X que son únicas para cada forma.

CUADRO 12 Formas XXI. XXII. XXIII. XXIV. XXV. XXVI. XXVII. XXVIII. XXIX y XXX. 15 20 Además, el cuadro 13 enumera combinaciones adicionales de picos 2T para las Formas XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX y XXX de atorvastatina calcica, es decir, un conjunto adicional de líneas de difracción por rayos X que son únicas para cada forma.

CUADRO 13 Formas XX. XXI. XXII. XXIII. XXIV. XXV. XXVI. XXVII. XXVIII. XXIX y XXX Difracción por rayos x de polvo de ángulo pequeño Metodología Materiales en polvo de diferentes lotes de atorvastatina calcica se rellenaron en capilares de rayos X de vidrio o cuarzo de 1 a 2 mm de diámetro. Los experimentos de Difracción por Rayos X de Ángulo Pegueño (SAXD) se realizaron en la línea del haz ID2, European Synchrotron Radiation Facility (ESRF), Grenoble, Francia. La longitud de onda de radiación fue 0.996 (monocromador de silicio con corte en canal). Las imágenes de SAXD en dos dimensiones se registraron usando el detector de dispositivo acoplado a carga (CCD) intensificado por imágenes y los datos se expresaron como espaciado recíproco q en unidades nm"1. El tiempo de exposición se ajustó para usar la dinámica máxima de los detectores para cada muestra particular y fue inferior a 1 s en la mayoría de los casos. Las imágenes en dos dimensiones se normalizaron hasta una escala de intensidad absoluta después de efectuar las correcciones del detector estándar y se integraron en forma azimutal para obtener las curvas de difracción por rayos X en 1 dimensión correspondientes. Las posiciones de los picos se midieron usando el ajuste gaussiano que usa un solo análisis de picos. Las escalas q de SAXD y WAXD (difracción por rayos X de ángulo ancho) se calibraron con polvos de behenato de plata y silicio, respectivamente. El cuadro 14 muestra los picos de SAXRD para las Formas XX, XXII, XXIV, XXV, XXVII y XXX de atorvastatina calcica.

CUADRO 14 Datos de SAXRD Espectroscopia raman Metodología El espectro Raman se obtuvo en un accesorio Raman interconectado a un espectrómetro infrarrojo Nicolet Magna 860 Fourier. El accesorio utiliza una longitud de onda de excitación de 1064 nm y aproximadamente 0.45 W de energía láser con granate de aluminio e itrio impurificado con neodimio (Nd:YAG). El espectro representa 6 ó 128 barridos co-añadidos adquiridos a una resolución de 4 cm"1. La muestra se preparó para el análisis colocando una porción en un tubo de vidrio de 5 mm de diámetro y posicionando este tubo en el espectrómetro. Los cuadros de picos se generaron usando el software Nicolet con umbral por defecto y ajustes de sensibilidad. El espectrómetro se calibró (longitud de onda) con azufre y ciciohexano al momento del uso. El cuadro 15 muestra los espectros Raman para las Formas XX, XXII, XXIV, XXV, XXVII y XXVIII de atorvastatina calcica.

CUADRO 15 Lista de picos Raman (Posiciones de los picos en números de onda (cm" XXII 618 820 855 998 1033 1157 1243 1364 1410 1526 1603 1671 3059 XXIV 133 217 247 298 422 500 617 643 697 789 811 825 857 900 925 961 1000 15 1034 1056 1112 1160 1179 1240 1301 1370 1398 1413 1473 20 1527 1603 1651 2263 2555 2922 2972 3062 10 15 Resonancia magnética nuclear (rmn) en estado sólido Metodología Los espectros de RMN 13C y RMN 19F en estado sólido se obtuvieron a 293K en un espectrómetro de RMN de 500 MHz.

Aproximadamente 80 mg de muestra se rellenaron firmemente a un centrifugador de 4 mm ZrO para análisis. Los espectros en estado sólido en una dimensión se recogieron a presión ambiente y 293 K en un espectrómetro de RMN de diámetro interior grande Bruker-Biospin Avance DSX de 500 MHz usando una sonda de rotación en ángulo mágico con polarización cruzada (CPMAS) Bruker HFX BL de 4 mm. Para minimizar las bandas laterales de rotación, la velocidad de rotación se ajustó a 15.0 kHz, la velocidad de rotación especificada máxima para la sonda HFX BL de 4 mm. Los picos de 13C CPMAS y 19F MAS se registraron usando el software Bruker-Biospin TOPSPIN 1.3, ajustando adecuadamente la ventana espectral y la intensidad umbral de los picos para eliminar la captación de la bandas laterales rotatorias. El parámetro de sensibilidad de detección (PC) se ajustó típicamente hasta 0.5. 13C CPMAS Los espectros 13C en una dimensión se recogieron usando rotación en ángulo mágico con polarización cruzada 1H-13C (CPMAS). Para optimizar la sensibilidad de la señal, el tiempo de contacto de la polarización cruzada se ajustó hasta 2.3 ms, y la potencia de desacoplamiento se ajustó hasta 80 kHz. Los espectros de carbono se adquirieron con aproximadamente 1.100 barridos con una demora de reciclado de 8 segundos. Se referenciaron usando una muestra externa de adamantano, ajustando su resonancia campo arriba hasta 29.5 ppm. 19F MAS Los espectros 19F unidimensionales se recogieron usando una rotación en ángulo mágico (MAS) con desacoplamiento de protones. El campo de desacoplamiento se ajustó hasta aproximadamente 65 kHz. Los tiempos de relajación 1H T1 detectados por 19F se calcularon en base a los experimentos de recuperación de inversión. Para todas las muestras, el fondo de la sonda se redujo sustrayendo la señal de los barridos intercalados, durante los cuales se aplicó un pulso de presaturación 19F. Los espectros se adquirieron con aproximadamente 64 barridos con una demora de reciclado de 10 segundos. Se hizo referencia a las muestras usando una muestra externa de ácido trifluoroacético (diluido hasta 50% vol/vol por H20), ajustando su resonancia hasta -76.54 ppm. El cuadro 16 muestra el espectro de RMN en estado sólido 13C para las Formas XX, XXII, XXIV, XXV, XXVII, XXVIII y XXX de atorvastatina calcica. El cuadro 17 muestra el espectro de RMN en estado sólido 19F para las Formas XX, XXII, XXIV, XXV, XXVII, XXVIII y XXX de atorvastatina calcica.

CUADRO 16. Datos de CPMAS 13C 10 15 L? 15 20 Referencia usando un estándar externo de adamantano cristalino, ajustando su resonancia campo arriba hasta 29.5 ppm.

CUADRO 17 Datos de MAS 19F Referencia usando una muestra externa de ácido trifluoroacético (diluido hasta 50% vol/vol por H20), ajustando su resonancia hasta -76.54 ppm.

Adicionalmente, las Formas XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX y XXX de atorvastatina calcica se pueden caracterizar por una difracción por rayos X de polvo y un espectro de resonancia magnética nuclear 19F en estado sólido. Por ejemplo: Una Forma XXII de atorvastatina calcica que tiene una difracción de rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuKa: 10.0, 16.1 , y 19.2, y una resonancia magnética nuclear 19F en estado sólido que tiene los siguientes desplazamientos químicos en partes por millón: -1 12.0, -114.8 y -118.9. Una Forma XXIV de atorvastatina calcica que tiene una difracción de rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuKa: 7.4, 9.5 y 12.2, y una resonancia magnética nuclear 19F en estado sólido que tiene los siguientes desplazamientos químicos expresados en partes por millón: -114.0, -116.8 y -117.9. Una Forma XXV de atorvastatina calcica que tiene una difracción de rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuKa: 7.4, 8.7 19.2y 20.0, y una resonancia magnética nuclear 19F en estado sólido que tiene los siguientes desplazamientos químicos expresados en partes por millón: -113.2, -116.3 y -118.4. Una Forma XXVII de atorvastatina calcica que tiene una difracción de rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuKg: 3.9, 7.5, y 18.7, y una resonancia magnética nuclear 19F en estado sólido que tiene los siguientes desplazamientos químicos en partes por millón: -112.2, -113.0 y -117.2. Una Forma XXVIII de atorvastatina calcica que tiene una difracción de rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuKa: 7.6, 9.5, 20.5 y 22.3, y una resonancia magnética nuclear 19F en estado sólido que tiene los siguientes desplazamientos químicos expresados en partes por millón: -116.4, -117.1 y -119.2. Una Forma XXX de atorvastatina calcica que tiene una difracción de rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuKa: 3.1 , 9.0, y 21.6, y una resonancia magnética nuclear 19F en estado sólido que tiene los siguientes desplazamientos químicos en partes por millón: -116.7 y -118.6. Las formas de atorvastatina calcica descritas en la presente invención pueden existir en las formas anhidras como también contener diversas cantidades de agua y/o disolventes. En general, estas formas son equivalentes a las formas anhidras y tienen como fin estar incluidas dentro del alcance de la presente invención. Las formas de atorvastatina calcica de la presente invención, independientemente del grado de agua y/o disolvente que tienen difractogramas por rayos X de polvo equivalentes, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Las nuevas formas de atorvastatina calcica descritas en la presente solicitud poseen propiedades ventajosas. La capacidad de un material para formar buenos comprimidos a escala comercial depende de una diversidad de propiedades física del fármaco tales como, por ejemplo, los Tableting índices descritos en Hiestand H. and Smith D., índices of Tableting Performance, Powder Technology, 1984, 38; 145-159. Estos índices se pueden utilizar para identificar las formas de atorvastatina calcica que tienen resultados superiores de formación de comprimidos. Uno de dichos índices es el índice de Fractura por Fragilidad (BFI), que refleja la fragilidad y se clasifica de 0 (bueno-baja fragilidad) a 1 (malo - alta fragilidad). 4 La presente invención provee un procedimiento para la preparación de las Formas XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX y XXX de atorvastatina calcica que comprende formar atorvastatina calcica a partir de una disolución o suspensión bajo condiciones que producen las Formas XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX y XXX de atorvastatina calcica. Las condiciones precisas bajo las cuales se forman las Formas XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX y XXX de atorvastatina calcica se pueden determinar empíricamente y únicamente es posible proporcionar una serie de métodos que se han encontrado adecuados en la práctica. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar y administrar en una amplia variedad de formas de administración oral y parenteral. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar transdérmicamente. Será obvio para aquellos experimentados en la técnica que las siguientes formas de administración pueden comprender como el componente activo un compuesto de la presente invención. Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y granulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden también actuar como diluyentes, agentes saporíferos, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material de encapsulación. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen entre dos y diez hasta aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de baja fusión, manteca de cacao y similares. El término 'preparación' tiene como fin incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como un vehículo que provee una cápsula en la que el ingrediente activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo que está, por lo tanto, asociado a éste. De forma similar, se incluyen sellos y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y pastillas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Para preparar supositorios, una cera de baja fusión, como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, se funde primero y el componente activo se dispersa allí en forma homogénea, como con agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes del tamaño apropiado, se deja enfriar y por consiguiente se solidifica. Las preparaciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones, enemas de retención y emulsiones, por ejemplo, agua o disoluciones acuosas de propilenglicol. En el caso de inyección parenteral, se pueden formular preparaciones líquidas en disolución acuosa de polietilenglicol. Las disoluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo agentes colorantes, saporíferos, estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden elaborar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión conocidos. También se incluyen las preparaciones en forma sólida destinadas a convertirse, brevemente antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes sintéticos y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. La preparación farmacéutica es preferiblemente en la forma de administración unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de administración unitaria pude ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de administración unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello o pastilla en sí mismo, o puede ser una serie adecuada de cualquiera de éstos en forma envasada. La cantidad de componente activo en una preparación para administración unitaria podrá variarse o ajustarse entre 0.5 mg y 100 mg, preferiblemente 2.5 y 80 mg de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición también puede contener, sí se desea, otros agentes terapéuticos compatibles. En el uso terapéutico como agentes hipolipidémicos y/o hipocolesterolémicos y agentes para tratar BPH, osteoporosis y enfermedad de Alzheimer, las Formas XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX y XXX de atorvastatina calcica utilizadas en el método farmacéutico de la presente invención se administran a una dosis inicial de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 80 mg diarios. Se prefiere un intervalo de dosis diario de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 20 mg. Sin embargo, las dosis pueden variarse dependiendo de los requerimientos del paciente, la gravedad de la condición que se está tratando y el compuesto que se está utilizando. La determinación de la dosis apropiada para una situación concreta se encuentra dentro de la técnica. En general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Después, se aumenta la dosis con pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en cada circunstancia. Por conveniencia, la dosis total diaria se puede dividir y administrar en porciones a lo largo del día si se desea. Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran los métodos preferidos por los inventores para preparar los compuestos de la invención: EJEMPLO 1 sal de hemi calcio del ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil) ,D-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1 H-pirrol-1 -heptanoico (Formas XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX y XXX de atorvastatina calcica). 9 Forma XX de atorvastatina calcica Método A Se suspendió una muestra de 12.2 g de la Forma I de atorvastatina calcica (patente estadounidense No. 5,969,156, que se incorpora a la presente memoria por referencia) en 300 mL de metanol (MeOH):H20 (95:5, vohvol) y se sónico. La suspensión resultante se filtró en un matraz de 1 L. La muestra se evaporó en un evaporador giratorio con un baño de agua sin calentar y el vacío se proporcionó con un aspirador. El sólido obtenido se secó a vacío a temperatura ambiente durante toda la noche para proveer la Forma XX de atorvastatina calcica.

Método B Se disolvió una muestra de 24 mg de la Forma I de atorvastatina calcica (patente estadounidense No. 5,969,156) en 7 mL de etanol (EtOH):H20 (4:1 , v:v) y se filtró a través de un filtro de nylon de 0.2 µm. La disolución resultante se evaporó en un vial abierto hasta secarse para proveer la Forma XX de atorvastatina calcica.

Forma XXI de atorvastatina calcica Método A Se disolvió una muestra de 3.6 g de la Forma I de atorvastatina calcica (patente estadounidense No. 5,969,156) en 10 mL de tetrahidrofurano: agua (9:1 , vol/vol) a 43 °C. Se filtró una parte alícuota de 1 mL en un vial y se añadió gota a gota aproximadamente 1 mL de acetonitrilo pre-calentado (ACN). La disolución clara se dispuso en un refrigerador. Los sólidos formados al cabo de 1 día se recuperaron con filtración a vacío y se secaron al aire a temperatura ambiente para proveer la Forma XXI de atorvastatina calcica.

Método B Se suspendió una muestra de 10.5 g de la Forma I (patente estadounidense No. 5,969,156) en 450 mL de alcohol isopropílico (IPA)/50 mL H20 (9:1 ) a temperatura ambiente durante 20 días. La muestra se filtró luego a vacío. La muestra se suspendió entonces en 450 mL de ACN/ 50 mL H20 (9:1 ) durante toda la noche. La muestra se filtró a vacío durante 5 horas para proveer la Forma XXI de atorvastatina calcica.

Forma XXII de atorvastatina calcica Se mezcló una muestra de 11.5 g de la Forma XX de atorvastatina calcica (preparada tal como se describió anteriormente) con 29 L de MeOH y se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 1 día. La muestra se secó luego a vacío a temperatura ambiente durante 1 día. El sólido recuperado se mezcló con 29 mL de MeOH y se suspendió en un agitador orbital a temperatura ambiente por menos de 1 hora. El gel que se formó se mezcló luego con 40 mL adicionales de MeOH y se suspendió en el agitador orbital a temperatura ambiente durante 3 días. Los sólidos se secaron a vacío a temperatura ambiente durante 1 día para proveer la Forma XXII de atorvastatina calcica.

Forma XXIII de atorvastatina calcica Método A Se suspendió una muestra de 1.5 g de la Forma I de atorvastatina calcica (patente estadounidense No. 5,969,156) con aproximadamente 75 mL de ACN:agua (9:1 , vol/vol) en un matraz y se dispuso en un bloque agitador orbital a temperatura ambiente durante 1 día. La muestra se dividió en cuatro porciones y se centrifugó, y el sobrenadante se decantó y se desechó. Los sólidos recuperados se retomaron al bloque agitador durante 1 hora. Las muestras se secaron al aire durante menos de 1 día. Las cuatro porciones se recombinaron y la muestra se secó adicionalmente al aire a condiciones ambiente durante 3 horas para proveer la Forma XXIII de atorvastatina calcica.

Método B Se suspendió una muestra de 11.0 g de la Forma I de atorvastatina calcica (patente estadounidense No. 5,969,156) con aproximadamente 430 mL de ACN:agua (9:1 , vol/vol) en una placa agitadora magnética a temperatura ambiente a 500 rpm durante 2 días. La muestra se filtró a vacío a través de un filtro con membrana de nylon de 0.22 µm y los sólidos filtrados se secaron a condiciones ambiente durante 1 día para proporcionar la Forma XXIII de atorvastatina calcica.

Forma XXIV de atorvastatina calcica Se suspendió una muestra de 1.0 g que contenía una mezcla de atorvastatina calcica amorfa (patente estadounidense No. 60,87,511 , que se incorpora a la presente por referencia) y la Forma XX de atorvastatina calcica (preparada tal como se describió anteriormente) con 195 mL de ACN:agua (9:1 , vol/vol) en un matraz y se dispuso en una placa agitadora magnética ajustada a 55 °C y 500 rpm durante 1 día. La muestra se filtró a vacío usando un filtro con membrana de nylon de 0.22-µm y los sólidos se suspendieron con 195 mL de disolvente nuevo bajo las mismas condiciones durante 1 día. Nuevamente, la muestra se filtró a vacío usando un filtro con membrana de nylon de 0.22 µm y los sólidos se suspendieron con 195 mL del disolvente nuevo bajo las mismas condiciones durante 1 día. Los sólidos se aislaron por filtración a vacío y se secaron al aire en una placa de petri bajo condiciones ambiente durante 4 días para proveer la Forma XXIV de atorvastatina calcica.

Forma XXV de atorvastatina calcica Se suspendió una muestra de 58 mg de la Forma XX de atorvastatina calcica (preparada como se describió anteriormente) en 2 mL de ACN: agua (9:1 ) en una placa agitadora magnética durante 5 días y luego se filtró para proveer la Forma XXV de atorvastatina calcica.

Forma XXVI de atorvastatina calcica Método A Se suspendió una muestra de 2.0 g de la Forma I de atorvastatina calcica (patente estadounidense No. 5,969,156) con 0.57 mL de agua en un vial, se añadieron 5.1 mL de MeOH y la muestra se dispuso en un bloque agitador orbital entre 58 y 60 °C por 3 días. La muestra resultante se secó a vacío entre 70-75 °C durante 3 días para proveer la Forma XXVI de atorvastatina calcica.

Método B Se disolvió una muestra de 5.0 g de la Forma I de atorvastatina calcica (patente estadounidense No. 5,969,156) en 200 mL de 80:20 (vol/vol) agua/MeOH a 60°C. Después de formar una disolución, se formó una suspensión mientras se agitaba a 60 °C. La suspensión se aisló vía filtración a vacío después de 2.5 horas. El material se secó a vacío a 45°C durante toda la noche para proveer la Forma XXVI de atorvastatina calcica.

Forma XXVII de atorvastatina calcica Método A Se calentó una muestra de la Forma VIII de atorvastatina calcica (patente estadounidense No. 6,605,729, que se incorpora a la presente por referencia) en un soporte para muestras en una unidad para difracción por rayos X de polvo a temperatura variable a un índice en rampa de 5 °C/ minuto. La temperatura se mantuvo a 35D, 80D, 100D, 115D y 140 °C durante aproximadamente 15 minutos antes de alcanzar los 165 °C para proveer la Forma XXVII de atorvastatina calcica. La Forma XXVII de atorvastatina calcica permaneció inalterada tras enfriar hasta 40 °C.

Método B Se calentó una muestra de la Forma VIII de atorvastatina calcica (patente estadounidense No. 6,605,729) usando un XRPD de temperatura variable con condiciones de humedad que permanecieron sin control en todo el experimento. La muestra se calentó en una serie de 4 etapas a 35 °C. Siguió hasta 135 °C (manteniendo durante 13.5 min) y luego hasta 148 °C (manteniendo durante 15.5 min) antes de volver a 35 °C (manteniendo durante 15.5 min) para proveer la Forma XXVII de atorvastatina calcica. La Forma XXVII de atorvastatina calcica se obtuvo a 148 °C y permaneció inalterada tras enfriar hasta 35 °C.

Forma XXVIII de atorvastatina calcica Se suspendió una muestra de 0.3 g de atorvastatina calcica amorfa (patente estadounidense No. 6,087,511 ) con 1 mL de etilenglicol a 50 °C durante 24 horas. Los sólidos se aislaron por filtración a vacío bajo condiciones ambiente para proveer la Forma XXVIII de atorvastatina calcica.

Forma XXIX de atorvastatina calcica Se suspendió una muestra de 1.0 g de atorvastatina calcica amorfa (patente estadounidense No. 6,087,511 ) con 8 mL de agua: tetrahidrofurano (4:1 , vol/vol) a temperatura ambiente. La mezcla se sembró con atorvastatina calcica Forma XII (patente estadounidense No. 6,605,729) y se agitó bajo condiciones ambiente durante 5 horas. Los sólidos se aislaron por filtración a vacío para proveer la Forma XXIX de atorvastatina calcica.

Forma XXX de atorvastatina calcica Método A Se agitó una suspensión que contenía 3.0 g de atorvastatina calcica amorfa (patente estadounidense No. 6,087,511 ) y 24 mL de etilenglicol en un bloque agitador orbital a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 día. La suspensión se filtró a vacío y los sólidos se secaron al aire a temperatura ambiente durante 6 días para proveer la Forma XXX de atorvastatina calcica.

Método B Se expuso una muestra de 200 mg de la Forma I de atorvastatina calcica (patente estadounidense No. 5,969,156) a vapor de ACN a temperatura ambiente dentro de una cámara sellada durante dos meses para proveer la Forma XXX de atorvastatina calcica.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una Forma XXI de atorvastatina calcica que tiene una difracción por rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuKa: 3.1 , 4.1 , 5.0, 7.6, 16.7, 18.2, 19.2, 20.1 , 20.5 y 23.1. 2.- Una Forma XXII de atorvastatina calcica que tiene una difracción por rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuKa: 4.0, 8.0, 10.0, 13.5, 16.1 , 16.4, 17.0, 17.4, 19.2, 20.0 y 20.3. 3.- Una Forma XXIII de atorvastatina calcica que tiene una difracción por rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuKa: 4.1 , 5.0, 6.3, 7.7, 8.5, 9.1 , 10.5, 16.7, 18.4, 20.2 y 21.4. 4.- Una Forma XXIV de atorvastatina calcica que tiene una difracción por rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuK, ,: 2.9; 7.4; 7.8; 8.7; 9.5; 10.0, 12.2, 18.0, 18.6, 19.0 y 22.7. 5.- Una Forma XXV de atorvastatina calcica que tiene una difracción de rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuKa: 3.1 5.2, 7.4, 8.7, 10.4, 12.7, 16.6, 18.1 , 19.2, 20.0, 20.7, 23.2 y 24.4. 6.- Una Forma XXVI de atorvastatina calcica que tiene una difracción de rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuKa: 3.7, 8.4, 9.0, 17.1 , 17.7, 18.7, 20.1 , 22.3 y 23.0. 7.- Una Forma XXVII de atorvastatina calcica que tiene una difracción de rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuKa: 3.9, 4.5, 7.1 , 7.5, 9.6, 10.6, 11.8, 13.0, 15.3 y 18.7. 8.- Una Forma XXVIII de atorvastatina calcica que tiene una difracción de rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuKa: 7.6, 9.5, 12.2, 16.5, 17.0, 18.0, 20.5, 21.5 y 22.3. 9.- Una Forma XXIX de atorvastatina calcica que tiene una difracción de rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuKa: 8.0, 10.2, 11.5, 14.5, 15.3, 18.0, 19.6, 20.2, 22.3 y 24.9. 10.- Una Forma XXX de atorvastatina calcica que tiene una difracción de rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuKa: 3.1 , 9.0, 9.7, 12.0, 16.5, 17.0, 20.9, 21.6, 22.5 y 24.3. 11.- Una Forma XXII de atorvastatina calcica que tiene una difracción de rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuKa: 10.0, 16.1 , y 19.2, y una resonancia magnética nuclear 19F en estado sólido que tiene los siguientes desplazamientos químicos en partes por millón: -1 12.0, -114.8 y -118.9. 12.- Una Forma XXV de atorvastatina calcica que tiene una difracción por rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuKa: 7.4, 8.7 19.2y 20.0, y una resonancia magnética nuclear 19F en estado sólido que tiene los siguientes desplazamientos químicos expresados en partes por millón: -113.2, -116.3 y -118.4. 13.- Una Forma XXVII de atorvastatina calcica que tiene una difracción por rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuKa: 3.9, 7.5, y 18.7, y una resonancia magnética nuclear 19F en estado sólido que tiene los siguientes desplazamientos químicos en partes por millón: -112.2, -113.0 y -117.2. 14.- Una Forma XXVIII de atorvastatina calcica que tiene una difracción por rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuKa: 7.6, 9.5, 20.5 y 22.3, y una resonancia magnética nuclear 19F en estado sólido que tiene los siguientes desplazamientos químicos expresados en partes por millón: -116.4, -117.1 y -119.2. 15.- Una Forma XXX de atorvastatina calcica que tiene una difracción por rayos X de polvo que contiene los siguientes valores 2T medidos usando radiación CuKa: 3.1 , 9.0, y 21.6, y una resonancia magnética nuclear 19F en estado sólido que tiene los siguientes desplazamientos químicos en partes por millón: -116.7 y -118.6.