ME00341B - Postupak za dobijanje amino krotoniluih jedinjenja - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na poboljšani postupak pripreme 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N, N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -ii] amino} -7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolina i pogodne soli 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N, N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolina za primenu u vidu farmaceutske aktivne supstance.

Description

Pronalazak se odnosi na poboljšani postupak pripreme aminokrotonilnih jedinjenja kao što je na primer 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N, N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin i njegove farmakološki prihvatljive soli, pogotovo 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N, N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((iS)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin dimaleat, kao i 4-[(3-hloro-4-fluorofeniljamino] -6- {[4-(N, N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -ii] amino} -7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin dimaleat i na njihovu primenu za pripremanje farmaceutskih kompozicija.

4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N, N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin ima sledeću strukturu:

i već je poznata iz WO 02/50043, koja opisuje jedinjenja sa vrednim farmakološkim osobinama, uključujući naročito inhibicioni efekat na signalnoj transdukciji posredstvom tirozinkinaze i inhibicioni efekat na signalnoj transdukciji posredstvom receptora Epidermalnog Faktora Rasta (EGF-R, eng. epidermal growth factor receptor). Stoga, jedinjenja ovoga tipa su pogodna za lečenje obolenja, pogotovo za lečenje tumomih obolenja, obolenja pluća i respiratornog trakta i obolenja gastrointestinalnog trakta i žučnog kanala i žučne bešike.

WO 02/50043 opisuje metod pripremanja gde su aminokrotonilna jedinjenja (IV), kao što je 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6- {[4-(N, N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -il]-amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin, dobijena u jednom reakcionom sudu iz

odgovarajuće komponente anilina (II), bromokrotonske kiseline (III), oksalilne kiseline i sekundarnog amina (vidi Dijagram 1).

Dijagram 1:

U ovom postupku prinos je iznosio najviše 50 %. U dodatku, prečišćavanje je uopšteno vršeno kolonskom hromatografijom. Stoga, metod pripreme na industrijskom nivou 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino] -6- {[4-(N, N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -iljamino} -7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolina nije pogodan. Osim toga, metod je imao nedostatak u tome što veća količina bromokrotonske kiseline nije komercijalno dostupna, a takođe odgovarajući metil bromokrotonat je dostupan samo sa čistoćom od približno 80 %. Ovi uslovi takođe škode prilagođavanju ovog postupka industrijskoj proizvodnji 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4-(N, N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l -iljamino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolina.

U shvatanju gore navedenog nedostatka poznate metode proizvodnje, cilj navedenog pronalaska jeste da obezbedi postupak koji dozvoljava proizvodnju aminokrotonilarilamida, pogotovo 4-[(3-hloro-4-fluorofeniI)amino]-6-{[4-(N, N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iIoksi)-hinazolina, primenom polaznih materijala visoke čistoće koja su lako dostupna i bez većeg tehničkog troška. Ovaj novi postupak bi stoga takođe trebao biti pogodan za sintezu na industrijskom nivou za komercijalnu primenu.

Ovaj cilj je postignut postupkom, prema pronalasku, za pripremanje 4-[(3-hloro-4-fluorofeniljamino] -6- {[4-(N, N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -ii] amino} -7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolina i drugih aminokrotonilnih jedinjenja. U dodatku da bude industrijski praktičan sa visokim prinosom, metod sinteze prema pronalasku takođe ima prednost veoma dobre hemijske čistoće i niskog sadržaja cis-, manjeg od 0. 1%.

U postupku prema pomalasku odgovarajuće jedinjenje aminoarila (V) reaguje sa di-(C1-4-alkilj-fosfonosirćetnom kiselinom, poželjno sa dietilfosfonosirćetnom kiselinom, u pogodnom rastvaraču, posle dogovarajuće aktivacije, poželjno sa 1, 1-karbonildiimidazolom, 1, 1-karbonilditriazolom ili propanfosfonskim anhidridom, pogotovo poželjno sa 1, 1-karbonildiimidazolom, prema Dijagramu 2. Rastvarač koji je upotrebljen može biti na primer, tetrahidrofuran (THF), dimetilformamid (DMF) ili etil acetat.

Aktivacija se može izvoditi bilo kojim mogućim metodama vezivanja amida, odn. na primer sa 1, 1-karbonildiimidazolom,, 1-karbonilditriazolom, DCC (N, N-dicikloheksilkarbodiimid), EDC (N’-(dimetilaminopropil)-N-etilkarbodiimid), TBTU (O-(benzotriazol-l-il)-N, N, N’, N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat), tiazolidin-2-tionom ili prevođenjem u odgovarajuće kiselinske hloride, moguće primenom tionil hlorida. Ako se želi, aktivacija se može izvoditi primenom organske baze kao što je trietilamin ili piridin, dok DMAP (dimetilaminopiridin) može biti dodatno dodat. Pogodni rastvarači uključuju DMF, THF, etil acetat, toluen, hlorisane ugljovodonike ili njihove smeše.

U formuli koja sledi X označava metin grupu ili atom azota,

Ra označava benzil, 1-feniletil ili 3-hloro-4-fluorofenil grupu i R1 označava ravno-lančanu ili razgranatu C1-4-alkil grupu.

Postupak je poželjno upotrebljen za jedinjenja u kojima X označava atom azota,

Ra označava 3-hloro-4-fluorofenil grupu i R1 označava etil grupu.

Dijagram 2:

a) di-(C1-4-alkil)-fosfonosirćetna kiselina, aktivni agens

Prema tome arilamid (VI) dobijen u visokom prinosu i sa visokom čistoćom reaguje sa odgovarajućim 2-aminoacetaldehidom primenom odgovarajuće organske ili neorganske baze u smislu Wittig-Homer-Emmons-ove reakcije (Dijagram 3). Ova reakcija se može izvoditi direktno ili posle izdvajanja jedinjenja (VI), na primer taloženjem, dodatkom terc-butilmetil etra, na primer. Pogodne baze uključuju na primer DBU (l, 5-diazabiciklo[4. 3. 0] non-5-en), natrijum hidroksid i kalijum hidroksid, od kojih su natrijum hidroksid i kalijum hidroksid poželjniji, a kalijum hidroksid je naročito poželjan. Umesto aldehida odgovarajući ekvivalent, npr. hidrat ili acetat, može biti upotrebljen, iz kojeg je otpušten aldehid (ranije ili in situ).

Dijagram 3:

b) aldehid, baza, THF/voda

Upotrebljeni acetali mogu biti na primer jedinjenja sledećeg opšteg tipa:

u kojima R2 i R5 u svakom slučaju predstavljaju ravno-lančanu ili razgranatu C1-C4-alkil grupu, pri čemu grupe mogu biti identične ili različite.

Poželjno

R3 i R4 u svakom slučaju predstavljaju metil grupu i R2 i R5 u svakom slučaju predstavljaju etil grupu.

Prema tome, dobijeni aminokrotonilarilamid formule (VII), na primer 4-[(3-hloro-4-fluorofeniljamino] -6- {[4-(N, N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -iljamino} -7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin formule (I), može potom biti preveden u njegove soli, pogotovo njegove fiziološke prihvatljive soli, metodama poznate per se (same po sebi). Poželjno su prevedena u fumarate, tartrate ili maleate. Naročito su poželjni dimaleat 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6- {[4-(N, N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -iljamino} -7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin strukturne formule (Ia) i prevođenje 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6- {[4-(N, N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -iljamino} -7-((S)-

tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolina u njegov dimaleat kao što je prikazano u Dijagramu 4. Kako bi se ovo postiglo jedinjenje (I) je rastvoreno u pogodnom rastvaraču, kao što je na primer metanol, izopropanol, n-butanol ili etanol, opciono sa dodatkom vode, poželjno etanolu, i kombinovano sa kristalisanom maleinskom kiselinom ili rastvorom maleinske kiseline, uz zagrevanje. Kada je etanol upotrebljen kao rastvarač, postupak se poželjno izvodi na temperaturi između 60 i 75°C primenom etanskog rastvora maleinske kiseline. Uslovi reakcije su poželjno izabrani tako da željena so kristališe što je moguće brže. Poželjno oko 2 ekvivalenta maleinske kiseline je upotrebljeno. Posle kristalizacije, smeša je ohlađena do temperature okoline, mešana i kristali koji sadrže jedinjenje (Ia) su odvojeni.

Dijagram 4:

c) maleinska kiselina, etanol

Polazno jedinjenje formule (V) se može na primer dobiti kao što je pokazano u saglasnosti sa metodama poznatim iz literature.

Komponente hinolina jedinjenja formule (V), u kojoj X = CH, se mogu dobiti polazeći od komercijalno dobijenog 3-fluoro-6-nitrofenola (XIV) alkilacijom, menjanjem atoma fluora sa amino grupom i reakcijom sa estrima etoksiakrilne kiseline, estrima etoksimetilen-cijanosirćetne kiseline ili estrima etoksimetilen-malonske kiseline (Dijagram 5a).

Prema tome dobijeno jedinjenje (XVII) je potom prevedeno ujedinjenje (XVIII) kao što je opisano u Dijagramu 6 za analogni hinazolin

Dijagram 5a:

Za dobijanje jedinjenja (V) u kome X = N, sledeći postupak je primenjen:

Polazeći od komercijalno dobijene 4-hloro-antranilne kiseline (VII; X= Cl) hinazolinon (IX) je dobijen reakcijom sa formamidin-acetatom, a potom je nitrovan primenom sumporne kiseline i koncentrovane azotne kiseline (Dijagram 5b).

Alternativno, 4-fluoro-antranilna kiselina se takođe može upotrebiti kao polazni materijal.

Dijagram 5b:

d) formamidin-acetat

e) H2SO4, HNO3 konc.

Željeni regioizomer (X) dobijen nitrogenovanjem je potom hlorisan, i hlorisani proizvod (XI) reaguje irt situ sa odgovarajućim aminom (Dijagram 6).

Dijagram 6:

f) SOCI2, acetonitril

g) RaNH2

Dobijeno jedinjenje formule (XII) reaguje sa (S)-(+)-3-hidroksitetrahidrofuranom kako bi obrazovalo jedinjenje (XII). Hidrogenizacijom jedinjenja (XIII) ili jedinjenja (XVIII) iz Dijagrama 5a dobija se odgovarajući prinos polaznog jedinjenja (V) (dijagram 7).

Dijagram 7:

h) (S)-(+)-3-hidroksi-tetrahidrofuran

i) H2

Pronalazak se takođe odnosi na 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N, N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((iS)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin dimaleat. Ova so e naročito pogodna za farmaceutsku primenu kao da postoji u samo jednoj kristalnoj modifikaciji, koja je osim toga anhidrovana i veoma stabilna.

Za farmaceutsku primenu aktivna supstanca ne samo što treba da pokazuje željenu aktivnost, već takođe treba da se prilagodi dodatnim potrebama u cilju da dozvoli da se primenjuje kao farmaceutska kompozicija. Ovi parametri su u velikom opsegu povezani sa fizikohemijskom prirodom aktivne supstance.

Bez ograničenja, primeri ovih parametara su stabilnost efekta polaznog materijala pod raznim uslovima okoline, stabilnost tokom proizvodnje farmeceutske formulacije i stabilnost finalnih lekovitih kompozicija. Farmaceutska aktivna supstanca koja se koristi za dobijanje farmaceutskih kompozicija bi trebala da ima visoku stabilnost koja mora biti garantovana čak i pod raznim uslovima okoline. Ovo je naročito bitno kako bi se sprečila primena farmaceutskih kompozicija koje sadrže, u dodatku na stvarnu aktivnost supstance, njihove probojne proizvode, na primer. U takvom slučaju sadržaj aktivne supstance u farmaceutskim formulacijama bi mogao biti manji nego što je navedeno.

Apsorpcija vlage redukuje sadržaj farmaceutske aktivne supstance na račun dobijanja težine koja je izazvana povečanjem sadržaja vode. Farmaceutske kompozicije sa tendencijom da apsorbuju vlagu moraju da se zaštite od vlage tokom skladištenja, npr. dodatkom pogodnih suvih agenasa ili skladištenjem lekova u sredini koja je zaštićena od vlage. Pored toga, povećanje sadržaja vlage može da redukuje sadržaj farmaceutske aktivne supstance tokom proizvodnje ukoliko je lek izložen sredini koja nije zaštićena od vlage na bilo koji način. Poželjno, farmaceutska aktivna supstanca bi stoga trebala da ima samo ograničenu higroskopnost.

Pošto je kristalna modifikacija aktivne supstance važna za sadržaj reprodukcione aktivne supstance, postoji potreba da se razjasni što je više moguće bilo koji pošto jeći polimorfizam aktivne supstance koji je prisutan u kristalnom obliku. Ukoliko pošto je različite polimorfne modifikacije aktivne supstance, čuvanje mora da osigura da se kristalna modifikaciona supstanca ne menja u toku kasnije farmaceutske priprema koja se dobija iz nje. Inače, ovo može da ima štetan efekat na reprodukcioni potencijal leka. Protiv ovoga, poželjne su aktivne supstance koje su okarakterisane samo sa lakim polimorfizmom.

Drugi kriterijum koji može biti od izuzetne važnosti pod izvesnim uslovima koji zavisi od izbora formulacije ili izbora postupka proizvodnje jeste rastvorljivost aktivne supstance. Ako se na primer farmaceutski rastvori pripremaju (npr. za infuziju) bitno je da aktivna supstanca bude dovoljno rastvorljiva u fiziološkom prihvatljivom rastvaraču. Takođe je za lekove koji se uzimaju oralno jako bitno da aktivna supstanca bude dovoljno rastvorljiva.

Problem navedenog pronalaska jeste da obezbedi farmaceutsku aktivnu supstancu koja ne samo daje okarakterisana visokom farmakološkom zaštitom već takođe zadovoljava što je više moguće gore navedene fizikohemijske potrebe.

Ovaj problem je rešen sa 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N, N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin dimaleatom.

4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N, N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin dimaleat ima tačku topljenja na 178°C (cf. termoanaliza prikazana na Slici 2). Kristalni 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N, N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin dimaleat je dalje ispitan sa difrakcijom X-zraka na uzorcima praška. Dobijeni dijagram je prikazan na Slici 1.

Sledeća Tabela prikazuje podatke dobijene u ovoj analizi:

Tabela: Refleksije X-zraka na uzorcima praška

i intenziteti (standardizovani) 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N, N-dirnetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetrahidroftiran-3-iloksi)-hinazolm dimaleata

U prethodnoj Tabeli vrednost “2 Θ [°]” označava ugao difrakcije u stepenima, a vrednost “dhkl [Å]” označava specifikovanu razdaljinu u Å između ravni rešetke.

Dijagrami X-zraka na uzorcima praška su snimljeni, unutar obima navedenog pronalska, primenom Bruker D8 Advanced difraktometra koji je snabdeven sa PSD detektorom i Cu anodom kao izvorom x-zraka (CuKαl radijacija, λ = 1. 5418 Å, 40 kV, 40 mA).

Sledeći Primeri ilustruju pronalazak:

Primeri:

Primer 1

Dietil {[4-(3-hloro-4-fluoro-fenilamino)-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin-6-ilkarbamoill-metil} -fosfonat_

3. 58 kg 1, 1-karbonildiimidazola (22. 16 mola) je dodato u 12. 8 litara tetrahidrofurana i na 40 °C je kombinovano sa 4. 52 kg (22. 16 mola) dietilfosfonosirćetnom kiselinom koja je rastvorena u 6. 5 litara tetrahidrofurana. Smeša je mešana 30 minuta na 40 °C. Rezultujući rastvor se odnosi na rastvor A.

6. 39 kg (17. 05 mol) N4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-7-(tetrahidrofuran-3-iloksi)hinazolin-4, 6-diamina je dodato u 26. 5 litara tetrahidrofurana i na 40°C kombinovan sa rastvorom A i mešan 2 sata na 30°C. Suspenziji je dodato 64 litre terc-butilmetiletra i posle hlađenja do 20 °C talog je uklonjen centrifugiranjem. Ispran je sa smešom od 16 litara tetrahidrofurana i 16 litara terc-butilmetiletra i potom sa 32 litre vode i osušen na 50 °C.

Prinos: 6. 58 kg (69. 8%) belog kristala, sadržaj: HPLC 99. 1 FI%

Primer 2

(E)-4-dimetilamino-but-2-enoična kiselina-[4-(3-hloro-4-fluoro-fenilamino)-7-((S)-tetrahidrofnran-3-iloksi)-hinazolin-6-il]-amid____

U 4. 4 litre vode je dodato 5. 6 litara 30 % hlorovodonićne kiseline (53. 17 mola). Potom je u kapima dodato 4. 28 kg 95 % (dimetilamino)-acetaldehid-dietilacetala (26. 59 mola) u toku 20 minuta na 30°C. Reakcioni rastvor je mešan 8 sati na 35°C, ohlađen do 5°C i skladišten pod argonom. Ovaj rastvor se odnosi na rastvor B.

4. 55 kg (68. 06 mola) kalijum hidroksida je rastvoreno u 23. 5 litara vode i ohlađen na -5°C. Ovaj rastvor se odnosi na rastvor C.

5. 88 kg (10. 63 mola) dietil ((4-(3-hloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin-6-ilkarbamoil)-metil)-fosfonata i 0. 45 kg litijum hlorida (10. 63 mola) je dodato u 23. 5 litre tetrahidrofurana i ohlađeno do -7 °C. Hladan rastvor C je dodat u toku 10 minuta. Zati je dodat rastvor B na -7°C u toku 1 sata. Posle mešanja narednih sat na -5 °C reakciona smeša je zagrevana na 20°C i kombinovana sa 15 litara vode. Posle hlađenja do 3°C suspanzija je filtrirana usisavanjem, talog je ispran sa vodom i osušen. Prinos: 5. 21 kg sirovog proizvoda, 100 %, sadržaj vode: 6. 7 %

Kristalizacija sirovog proizvoda je izvedena sa butil acetatom / metilcikloheksanom Prinos: 78 % čistoće HPLC 99. 4 FI%, sadržaj vode 5. 4 %

Primer 3

(E)-4-dimetilamino-but-2-enoična kiselina-(4-(3-hloro-4-fluoro-fenilamino)-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloksi)-hinazolin-6-il)-amid dimaleat 6. 0 kg (12. 35 mola) (E)-4-dimetilamino-but-2-enoične kiseline-(4-(3-hloro-4-fluoro-fenil-ainino)-7-((S)-tetiahidiofuran-3-iloksi)-hinazolin-6-il)-amida je dodato u 84 litre ctanola i zagrevano do 70°C i kombinovano sa rastvorom od 2. 94 kg (25. 31 mola) maleinske kiseline u 36 litara etanola. Posle kristalizacije, prvo je smeša ohlađena do 20 °C i mešana 2 sata, potom 3 sata na 0°C. Talog je filtriran usisavanjem, ispran sa 19 litara etanola i osušen u vakuumu na 40°C.

Prinos: 8. 11 kg (91. 5%)

Tačka topljenja: 178 °C

1H-NMR (CD3OD): δ = 2. 47 + 2. 27 (m+m, 2H), 2. 96 (s, 6H), 4. 03 (m, 2H), 4. 07 + 3. 92 (m+m, 2H), 4. 18 + 4. 03 (m+m, 2H), 5. 32 (m, 1H), 6. 26 (s, 4H), 6. 80 (m, 1H), 6. 99 (m, 1H), 7. 27(s, 1H), 7. 30 (t, 1H), 7. 66 (m, 1H), 7. 96 (dd, 1H), 8. 62 (s, 1H), 9. 07 (s, 1H) ppm.

Claims (11)

1. Postupak za pripremanje jedinjenja opšte formule (VII) u kojoj X označava metin grupu ili atom azota, Ra označava benzil, 1 -feniletil ili 3-hloro-4-fluorofenil grupu i R3 i R4 označava ravno-lančanu ili razgranatu C1-4-aIkil grupu, koji obuhvata sledeće korake sinteze: a) reakciju jedinjenja opšte formule (V) u kojoj X označava metin grupu ili atom azota i Ra označava benzil, 1-feniletil ili 3-hloro-4-fluorofenil grupu, u pogodnom rastvaraču posle odgovarajuće aktivacije sa di-(C1-4-alkil)-fosfonosirćetnom kiselinom i b) reakciju rezultujućeg jedinjenja opšte formule (VI) u kojoj X označava metin grupu ili atom azota, Ra označava benzil, 1-feniletil ili 3-hloro-4-fluorofenil grupu, i R1 označava ravno-lančanu ili razgranatu C1-4-alkil grupu, sa aldehidom formule u kojoj R3 i R4 u svakom slučaju predstavljaju ravno-lančanu ili razgranatu C1-C4-alkil grupu, dok grupe mogu biti identične ili različite, ili odgovarajućim aldehidnim ekvivalentom, primenom pogodne organske ili neorganske baze.

2. Postupak za pripremanje 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N, N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolina, koji obuhvata sledeće korake sinteze: a) reakciju N4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-7-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin-4, 6-diamina u pogodnom rastvaraču posle odgovarajuće aktivacije sa di-(C1-4-alkil)-fosfonosirćetnom kiselinom i b)    reakciju rezultujućeg dialkilestra {[4-(3-hloro-4-fluoro-fenilamino)-7-((S}-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin-6-ilkarbamoil]-metil}-fosfonata sa aldehidom pripremljenim in situ iz odgovarajućeg (dimetilamino)-acetaldehid-dialkilacetala primenom pogodne organske ili neorganske baze.

3.    Postupak, prema zahtevu 2, gde je u koraku a) dietilfosfonosirćetna kiselina upotrebljena kao reagens.

4.    Postupak, prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što je u koraku b) DBU (1, 5-diaza-biciklo[4. 3. 0]non-5-en), natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid upotrebljen kao baza.

5.    Postupak, prema zahtevu 4, naznačen time, što je u koraku b) kalijum hidroksid upotrebljen kao baza.

6.    Postupak za pripremanje dimaleata 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N, N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolina, koji obuhvata korake a i b, prema zahtevu 1, kao i sledeći korak c): c)    prevođenje rezultujućeg 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N, N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolina u dimaleat reakcijom sa maleinskom kiselinom u pogodnom rastvaraču, uz zagrevanje.

7.    Postupak, prema zahtevu 6, naznačen time, što je etanol ili izopropanol upotrebljen kao rastvarač, opciono uz dodatak vode.

8.    Postupak, prema zahtevu 6 ili 7, naznačen time, što je bar 2 ekvivalenta maleinske kiseline upotrebljeno.

9.    4-[(3-Hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N, N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]-amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin dimaleat.

10.    Farmaceutske komozicije koje sadrže 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N, N- dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin dimaleat opciono zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razblaživača.

11. Primena 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N, N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin dimaleata za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je pogodna za lečenje benignih ili malignih tumora, za prevenciju i lečenje obolenja respiratornog trakta kao i za lečenje obolenja gastrointestinalnog trakta i žučnog kanala i žučne bešike.