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CN104803992A - 阿法替尼盐的晶型 - Google Patents

阿法替尼盐的晶型 Download PDF

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CN104803992A
CN104803992A CN201510025436.0A CN201510025436A CN104803992A CN 104803992 A CN104803992 A CN 104803992A CN 201510025436 A CN201510025436 A CN 201510025436A CN 104803992 A CN104803992 A CN 104803992A
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CN
China
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crystal form
ray powder
powder diffraction
degrees
afatinib dimaleate
Prior art date
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Pending
Application number
CN201510025436.0A
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Inventor
罗勇峰
刘浩泉
杨凤智
寇景平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sunshine Lake Pharma Co Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及阿法替尼二马来酸盐的新晶型及其制备方法，所述新晶型的X-射线粉末衍射图中在2θ为17.57,22.52,28.12,32.19,33.33,39.42度的位置的有峰，或者所述新晶型的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.28,12.27,17.17,21.22,24.75,26.34度的位置有峰；所述新晶型具备较好的晶型稳定性和粉末流动性，可用于药物制剂。

Description

阿法替尼盐的晶型
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及阿法替尼二马来酸盐的晶型及其制备方法。
背景技术
阿法替尼(Afatinib)，化学名为(2E)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉；是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，其二马来酸盐已经被批准用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)等疾病，阿法替尼二马来酸盐结构如式(1)所示：
PCT申请WO2005037824和WO2013052157等文献公开了阿法替尼二马来酸盐的晶型A、晶型B等多种晶型、用途等；但晶型是影响药品质量的重要因素，同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性等理化性质方面可能会存在极大差异，从而对药物的储存转移、应用、稳定性、生物利用度、疗效等产生影响；因此，为了得到有效的晶型，需要对阿法替尼二马来酸盐的结晶行为进行全面的考察，以得到满足生产要求的晶型。
发明内容
发明概述
第一方面提供了阿法替尼二马来酸盐的晶型II。
第二方面提供了阿法替尼二马来酸盐的晶型III。
第三方面提供了阿法替尼二马来酸盐的晶型II和晶型III的制备方法。
第四方面提供了阿法替尼二马来酸盐的晶型II和/或或晶型III在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的应用。
第五方面提供了包含阿法替尼二马来酸盐的晶型II和/或晶型III的药物组合物。
术语定义
“晶型”是指化合物在晶格中的分子的独特的有序排列和/或构象。
在本发明中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
X-射线粉末衍射“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少有80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在图中。
“相对强度”是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶型的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是大约+/-0.2个单位，大约+/-0.1个单位或大约+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
“良溶剂”是指在该溶剂中，阿法替尼二马来酸盐的溶解度大于1克/升，或者大于2克/升，或者大于3克/升，或者大于4克/升，或者大于5克/升，或者大于6克/升，或者大于7克/升，或者大于8克/升，或者大于9克/升，或者大于10克/升，或者大于15克/升，或者大于20克/升，或者大于30克/升，或者大于40克/升，或者大于50克/升，或者大于60克/升，或者大于70克/升，或者大于80克/升，或者大于90克/升，或者大于100克/升。
“不良溶剂”是指能够促进溶液过饱和和/或结晶化的溶剂。在一些实施例中，阿法替尼二马来酸盐在不良溶剂中的溶解度小于0.001克/升，小于0.1克/升，小于0.0克/升，小于0.3克/升，小于0.4克/升，小于0.5克/升，小于0.6克/升，小于0.7克/升，小于0.8克/升，小于1克/升，小于2克/升，小于3克/升，小于4克/升，小于5克/升，小于6克/升，小于7克/升，小于8克/升，小于9克/升，或小于10克/升。
在一些实施例中，阿法替尼二马来酸盐在良溶剂中的溶解度大于其在不良溶剂中的溶解度，因此良溶剂和不良溶剂在体系中是相对而言的。在某些实施例中，以在良溶剂中的溶解度为计算基础，阿法替尼二马来酸盐在良溶剂和不良溶剂中的溶解度相差大约10％，或20％，或30％，或40％，或50％，或60％，或70％，或80％，或90％。在某些实施例中，阿法替尼二马来酸盐在良溶剂中的溶解度比在不良溶剂中的溶解度大约高10％，或20％，或30％，或40％，或50％，或60％，或70％，或80％，或90％。
在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、或10％的差异。
发明详述
第一方面，发明人通过研究开发了阿法替尼二马来酸盐的晶型II。
阿法替尼二马来酸盐的晶型II的X-射线粉末衍射图中在2θ为28.12度的位置有峰。
在一实施例中，阿法替尼二马来酸盐的晶型II的X-射线粉末衍射图中在2θ为17.57,22.52,28.12,32.19,33.33,39.42度的位置有峰。
在一实施例中，阿法替尼二马来酸盐的晶型II的X-射线粉末衍射图中在2θ为16.77,17.57,22.09,22.52,26.77,28.12,32.19,33.33,33.82,38.33,39.42度的位置的一处或多处有峰。
在一实施例中，阿法替尼二马来酸盐的晶型II的X-射线粉末衍射图中在2θ为16.77,17.57,22.09,22.52,26.77,28.12,32.19,33.33,33.82,38.33,39.42度的位置有峰。
在一实施例中，阿法替尼二马来酸盐的晶型II的X-射线粉末衍射图中在2θ为4.77,6.77,16.77,17.57,18.30,22.09,22.52,26.77,28.12,30.68,32.19,33.33,33.82,37.99,38.33,39.42度的位置的一处或多处有峰。
在一实施例中，阿法替尼二马来酸盐的晶型II的X-射线粉末衍射图中在2θ为4.77,6.77,16.77,17.57,18.30,22.09,22.52,26.77,28.12,30.68,32.19,33.33,33.82,37.99,38.33,39.42度的位置有峰。
在一实施例中，阿法替尼二马来酸盐的晶型II的X-射线粉末衍射图中在2θ为4.77,6.77,16.77,17.57,18.30,22.09,22.52,25.13,25.44,26.77,27.30,28.12,29.73,30.68,32.19,33.33,33.82,37.99,38.33,39.42度的位置的一处或多处有峰。
在一实施例中，阿法替尼二马来酸盐的晶型II的X-射线粉末衍射图中在2θ为4.77,6.77,16.77,17.57,18.30,22.09,22.52,25.13,25.44,26.77,27.30,28.12,29.73,30.68,32.19,33.33,33.82,37.99,38.33,39.42度的位置有峰。
在一实施例中，阿法替尼二马来酸盐的晶型II的X-射线粉末衍射图中在2θ为28.12度的位置有峰，其相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％，或者为100％。
一实施例中，阿法替尼二马来酸盐晶型II的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示，其中衍射角2θ为28.12度的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％，或者为100％。
一实施例中，阿法替尼二马来酸盐晶型II的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示，其中衍射角2θ为28.12度的峰的相对强度大于90％，或者大于95％，或者大于99％，或者为100％。
所述阿法替尼二马来酸盐的晶型II具有较好的晶型稳定性、粉末流动性，有利于储存、生产工艺中操作，可用于药物制剂。
第二方面，发明人通过研究开发了阿法替尼二马来酸盐的晶型III。
阿法替尼二马来酸盐的晶型III的X-射线粉末衍射图中在2θ为24.75度的位置有峰。
在一实施例中，阿法替尼二马来酸盐的晶型III的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.28，12.27，17.17，21.22，24.75，26.34度的位置有峰。
在一实施例中，阿法替尼二马来酸盐的晶型III的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.28，11.17，12.27，17.17，20.29，21.22，22.41，23.52，24.75，26.34,27.80，30.63度的位置的一处或多处有峰。
在一实施例中，阿法替尼二马来酸盐的晶型III的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.28，11.17，12.27，17.17，20.29，21.22，22.41，23.52，24.75，26.34,27.80，30.63度的位置有峰。
在一实施例中，阿法替尼二马来酸盐的晶型III的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.28，7.51，11.17，12.27，17.17，19.23，20.29，21.22，22.41，23.52，24.75，26.34，27.80，28.43，30.63，33.83度的位置的一处或多处有峰。
在一实施例中，阿法替尼二马来酸盐的晶型III的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.28，7.51，11.17，12.27，17.17，19.23，20.29，21.22，22.41，23.52，24.75，26.34，27.80，28.43，30.63，33.83度的位置有峰。
在一实施例中，阿法替尼二马来酸盐的晶型III的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.28，7.51，10.49，11.17，12.27，17.17，17.84，18.53，19.23，20.29，21.22，22.41，23.52，24.75，25.74，26.34，26.71，27.80，28.43，30.63，33.83，38.27度的位置的一处或多处有峰。
在一实施例中，阿法替尼二马来酸盐的晶型III的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.28，7.51，10.49，11.17，12.27，17.17，17.84，18.53，19.23，20.29，21.22，22.41，23.52，24.75，25.74，26.34，26.71，27.80，28.43，30.63，33.83，38.27度的位置有峰。
在一实施例中，阿法替尼二马来酸盐晶型III的X-射线粉末衍射图基本上如图2所示，其中衍射角2θ为24.75度的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％，或者为100％。
在一实施例中，阿法替尼二马来酸盐晶型III的X-射线粉末衍射图基本上如图2所示，其中衍射角2θ为24.75度的峰的相对强度大于90％，或者大于95％，或者大于99％，或者为100％。
所述阿法替尼二马来酸盐的晶型III具有较好的晶型稳定性、粉末流动性，有利于储存、生产工艺中操作，可用于药物制剂。
第三方面，这里还提供了所述阿法替尼二马来酸盐晶型II和晶型III的制备方法。
一种制备阿法替尼二马来酸盐晶型II或晶型III的方法包括：将阿法替尼二马来酸盐加热溶解于良溶剂中，降温，除去溶剂后收集晶体，得到产物。
在一实施方式中，所述加热溶解于良溶剂中的加热温度为室温至溶剂的回流温度的任一值。在一实施方式中，阿法替尼二马来酸盐在加热回流条件下溶解于良溶剂中。
所述良溶剂选自乙酸异丙酯，甲苯和二甲苯中的一种或多种。
所述降温包括将温度较低至析出晶体温度。在一些实施方式中，将温度降低至25℃-5℃。在一些实施方式中，将温度降低至30℃-零下5℃。在一些实施方式中，将温度降低至25℃-15℃。在一些实施方式中，将温度降低至25℃-20℃。在一些实施方式中，将温度降低至20℃-10℃。在一些实施方式中，将温度降低至15℃-5℃。在一些实施方式中，将温度降低至5℃-零下5℃。在一些实施方式中，将温度降低至-5℃-0℃。
在一实施方式中，将阿法替尼二马来酸盐加热溶于甲苯中，降温，收集晶体，得到晶型II产物。
在一实施方式中，将阿法替尼二马来酸盐加热溶于乙酸异丙酯中，降温，收集晶体，得到晶型II产物。
在一实施方式中，将阿法替尼二马来酸盐加热溶于到二甲苯中，降温，收集晶体，得到晶型III产物。
在一实施方式中，将阿法替尼二马来酸盐在65℃-75℃溶于乙酸异丙酯，然后缓慢降温至25℃-5℃，除去溶剂后得到晶型II产物。
在一实施方式中，阿法替尼二马来酸盐在65℃-75℃溶于乙酸异丙酯，然后在1.5小时-2小时内降温至20℃-15℃，除去溶剂后收集晶体，得到晶型II产物。
在一实施方式中，将阿法替尼二马来酸盐在70℃-80℃溶于甲苯，然后在1.5小时-2小时内降温至20℃-15℃，除去溶剂后收集晶体，得到晶型II产物。
在一实施方式中，将阿法替尼二马来酸盐在75℃-85℃溶于二甲苯，然后降温至25℃-5℃，除去溶剂后收集晶体，得到晶型III产物。
第四方面，这里提供了阿法替尼二马来酸盐的晶型II和/或晶型III在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的应用。
第五方面，这里提供了包含阿法替尼二马来酸盐的晶型II和/或晶型III的药物组合物。
所述的阿法替尼二马来酸盐晶型II和/或晶型III可以与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，制备成口服药物的各种固体剂型，包括胶囊，片剂等；还可以与各种赋形剂或载体制备成固体分散体等，然后制备成各种固体制剂。
在一些实施方式中，所述惰性赋形剂或载体包括微晶纤维素、乳糖、或聚维酮。
在一些实施方式中，阿法替尼二马来酸盐的晶型II和/或晶型III的药物组合物含有硬脂酸镁。
在一些实施方式中，阿法替尼二马来酸盐的晶型II和/或晶型III的药物组合物含有胶体二氧化硅。
阿法替尼二马来酸盐晶型II和/或晶型III的治疗有效量重量百分比在整个混合物占约0.1％至99.5％，在一些实施例中为约0.5％至75％重量的重量百分比存在于上述药物制剂中。
附图说明
图1示阿法替尼二马来酸盐的晶型II的X-射线粉末衍射图(XRPD)；
图2示阿法替尼二马来酸盐的晶型III的X-射线粉末衍射图(XRPD)。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升。
本发明中，X-射线粉末衍射检测条件为：仪器型号：PANalytical Empyrean；Cu靶kα，波长扫描范围：3°-40°；在X-射线粉末衍射图中，纵坐标为用计数(counts)表示的衍射强度(Intensity)，横坐标为用度(°)表示的衍射角2θ(2Theta)。
实施例1
将阿法替尼0.50g加入到5mL乙酸异丙酯中，加热至70℃，溶清后加入二马来酸盐0.24g，停止加热，继续搅拌，1.5小时-2小时内降温至20℃-15℃，过滤，所得固体35℃真空干燥12小时时，得到固体0.59g；检测XRPD，为晶型II产物，见图1。
实施例2
将阿法替尼二马来酸盐0.74g加入到5mL甲苯中，加热至75℃溶解，搅拌30分钟，停止加热；继续搅拌，缓慢降温，在1.5小时-2小时内降温至20℃-15℃，然后过滤；所得固体45℃真空干燥12小时时，得到固体0.58g，检测XRPD，为晶型II产物。
实施例3
将阿法替尼二马来酸盐0.74g加入到5mL乙酸异丙酯中，加热至70℃，溶解后搅拌30分钟；停止加热，继续搅拌，缓慢降温，在1.5小时内降温至20℃-15℃，然后过滤；所得固体放在通风橱风干12小时，得到固体0.58g；检测XRPD，为晶型II产物。将风干所得产品在40℃真空干燥12小时后，检测XRPD，为晶型II产物。
实施例4
将0.50g阿法替尼游离碱加入到5mL二甲苯中，加热至80℃，澄清后加入马来酸0.25g；于80℃下搅拌反应15分钟后快速降至20℃-10℃，搅拌25分钟，过滤，所得产品在40℃真空干燥12小时后检测测XRPD，为晶型III产物，见如2。
实施例5
将0.74g阿法替尼二马来酸盐加入到5mL二甲苯中，加热至80℃，搅拌30分钟后放置空气中搅拌降温至20℃-15℃，然后再搅拌30分钟，过滤，所得固体40℃真空干燥12小时，得到产物0.56g；检测XRPD，为晶型III产物。
实施例6稳定性测试
根据中国药典2010年版附录XIX C的原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，对晶型II和晶型III样品分别使用双层PE袋封口包装后进行加速实验，放置条件：40℃±2℃，相对湿度：75％±5％恒温恒湿箱；30℃±2℃，相对湿度：65％±5％恒温恒湿箱；放置时间：1个月；在第3、15、30天时分别检测X-射线粉末衍射。
检测结果：X-射线粉末衍射检测显示放置1个月后所检测晶型II样品的晶型无变化。X-射线粉末衍射检测显示放置1个月后所检测晶型III样品的晶型无变化。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.阿法替尼二马来酸盐的晶型II或晶型III，其中，所述晶型II的X-射线粉末衍射图中在2θ为17.57,22.52,28.12,32.19,33.33,39.42度的位置的有峰；所述晶型III的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.28,12.27,17.17,21.22,24.75,26.34度的位置有峰。
2.权利要求1所述的晶型II，其X-射线粉末衍射图中在2θ为16.77,17.57,22.09,22.52,26.77,28.12,32.19,33.33,33.82,38.33,39.42度的位置有峰。
3.权利要求1所述的晶型II，其X-射线粉末衍射图中在2θ为4.77,6.77,16.77,17.57,18.30,22.09,22.52,26.77,28.12,30.68,32.19,33.33,33.82,37.99,38.33,39.42度的位置有峰；或者其X-射线粉末衍射图中在2θ为4.77,6.77,16.77,17.57,18.30,22.09,22.52,25.13,25.44,26.77,27.30,28.12,29.73,30.68,32.19,33.33,33.82,37.99,38.33,39.42度的位置有峰；或者其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
4.权利要求1-3任一所述的晶型II，其X-射线粉末衍射图中衍射角2θ为28.12度的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％，或者为100％。
5.权利要求1所述的晶型III，其X-射线粉末衍射图中在2θ为5.28,11.17,12.27,17.17,20.29,21.22,22.41,23.52,24.75,26.34,27.80,30.63度的位置有峰；或者其X-射线粉末衍射图中在2θ为5.28,7.51,11.17,12.27,17.17,19.23,20.29,21.22,22.41,23.52,24.75,26.34,27.80,28.43,30.63,33.83度的位置有峰；或者其X-射线粉末衍射图中在2θ为5.28,7.51,10.49,11.17,12.27,17.17,17.84,18.53,19.23,20.29,21.22,22.41,23.52,24.75,25.74,26.34,26.71,27.80,28.43,30.63,33.83,38.27度的位置有峰；或者其X-射线粉末衍射图基本上如图2所示。
6.权利要求1或5所述的晶型III，其X-射线粉末衍射图中衍射角2θ为24.75度的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％，或者为100％。
7.权利要求1-6任一所述的晶型II或晶型III的制备方法，包括：阿法替尼二马来酸盐在65℃-85℃溶解于良溶剂中，降温至25℃-5℃，除去溶剂后收集晶体，得到产物；所述良溶剂选自乙酸异丙酯，甲苯和二甲苯中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，阿法替尼二马来酸盐在70℃-80℃溶于甲苯中，在1.5小时-2小时内降温至20℃-15℃，除去溶剂后收集晶体，得到晶型II产物。
9.根据权利要求7所述的制备方法，阿法替尼二马来酸盐在65℃-75℃溶于乙酸异丙酯中，在1.5小时-2小时内降温至20℃-15℃，除去溶剂后收集晶体，得到晶型II产物。
10.根据权利要求7所述的制备方法，阿法替尼二马来酸盐在75℃-85℃溶于二甲苯中，然后降温至20℃-10℃，除去溶剂后收集晶体，得到晶型III产物。
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