[go: up one dir, main page]

ME00298B - Farmaceutski preparat - Google Patents

Farmaceutski preparat

Info

Publication number
ME00298B
ME00298B MEP-2008-391A MEP39108A ME00298B ME 00298 B ME00298 B ME 00298B ME P39108 A MEP39108 A ME P39108A ME 00298 B ME00298 B ME 00298B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
preparation according
dihydroxy
preparation
vitamin
hydroxy
Prior art date
Application number
MEP-2008-391A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Erik Didriksen
Gert Høy
Original Assignee
Leo Pharmaceutical Products Ltd As Løvens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8094933&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME00298(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Leo Pharmaceutical Products Ltd As Løvens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab filed Critical Leo Pharmaceutical Products Ltd As Løvens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab
Publication of MEP39108A publication Critical patent/MEP39108A/xx
Publication of ME00298B publication Critical patent/ME00298B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Predmetni prona1αzak se odnosi na farmaceutski preparat za dermalnu upotrebu, pri čemu pomenuti preparat sadrži prvu farmakološki aktivnu komponentu A, koja sadrži bar jedan vitamin D ili analog vitamina D i drugu farmakološki aktivnu komponentu B koja sadrži bar jedan kortikosteroid.

Description

OBLAST PRONALASKA
Predmetni pronalazak se bavi farmaceutskim preparatima za dermalnu upotrebu koji sadrže bar jedan vitamin D ili analog vitamina D i bar jedan kortikosteroid. Konkretnije, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže dva ili više farmakološki aktivnih jedinjenja koja su niske kompatibilnosti sa aspekta pH vrednosti opitmalne stabilnosti, a poželjno, pomenuta farmakološki aktivna jedinjenja su bar jedan analog vitamina D i bar jedan kortikosteroid.
POZADINA PRONALASKA
U lečenju određenog broja stanja, uz korišćenje dermalne aplikacije, npr. u lečenju psorijaze, često je indikovana primena kombinovariog tretmana koji obuhvata dva ili čak i više različitih farmakološki aktivnih jedinjenja. Stoga, npr. u lečenju psorijaze, često se koristi kombinovani tretman koji uključuje steroidno jedinjenje, kao što je kortikosteroid, i analog vitamina D, kao što je kalcipotriol, pri čemu su oba aktivna jedinjenja formulisana u odvojenim preparatima.
Do sada, nije opisan farmaceutski preparat za topičnu upotrebu koji sadrži kombinaciju analoga vitamina D i topičnog steroida. Štaviše, ove dve vrste jedinjenja često imaju pH vrednosti optimalne stabilnosti koje se značajno razlikuju jedna od druge, što ne čini očiglednim da se pokuša da se pripremi topični farmaceutski preparat koji sadrži steroidno jedinjenje zajedno sa analogom vitamina D. U. S. patent broj 5, 565, 462 se odnosi na topične farmaceutske preparate koji sadrže određena ksantinska jedinjenja, pri čemu navedeni preparati mogu dodatno sadržati aktivna jedinjenja, kao što su steroidi i vitamin D i njegovi derivati. Međutim, nema opisa topičnog preparata koji sadrži i steroid i vitamin D ili njegov analog ili derivat, kao što nije opisan nijedan postupak za pripremanje takvog preparata.
Sledeći primer opisuje teškoće na koje se nailazi kada stručnjak želi da pripremi kombinovani preparat za topičnu upotrebu koji sadrži i vitamin D ili njegov analog ili derivat, i- topični steroid: Analog vitamina D kalcipotriol, kao i ostali primeri analoga vitamina D, zahtevaju pH vrednost iznad 8 za maksimalnu stabilnost, dok kortikosteroidi, kao što je betametazon (9-fluoro-11, 17, 21 -trihidroksi-16-metilpregna-1, 4-dien-3, 20-dion), radi maksimalne stabilnosti, zahtevaju pH vrednosti u opsegu od 4 do 6. Kako osnovni pomoćni materijali i aditivi koji se tradicionalno koriste u pripremanju topičnih formulacija, kao što su kreme i/ili masti, uključuju posedovanje neke vrste bazne ili kisele prirode ili sposobnosti reagovanja, do sada nije bilo moguće spojiti dva aktivna jedinjenja u jednu formulaciju uz zadržavanje dobre stabilnosti aktivnih jedinjenja.
Stoga, lekari su morali da dopuste pacijentima koji su se držali ovog dvokomponentnog režima, da vrše sekvencijalnu primenu dve kreme/masti, od kojih svaka sadrži jedno od jedinjenja formulisano na pH vrednosti maksimalne stabilnosti. Ovo može dovesti do nekompatibilnosti preparata, tako da pacijent mora, npr. da primenjuje jednu kremu/mast ujutru, a drugu uveče. Nema potrebe reći da, pod ovim uslovima, disciplinovanost pacijenta kao i korektno doziranje predstavlja problem. Richards, H. L. et al. objavili su u JAm Acad Dermatol 1999 Oct; 41 (4): 581-3 studiju o pacijentima sa psorijazom i njihovom pridržavanju režima lečenja. Oni su objavili da loše pridržavanje saveta o lečenju kod hroničnih stanja, kao što je psorijaza, predstavlja veliki izazov profesionalcima u zdravstvu: 39% učesnika je izjavilo da se ne pridržava preporučenog režima lečenja. Ova grupa bolesnika je imala, po sopstvenoj oceni, jači oblik psorijaze, bili su mlađi, i bili su u mlađem životnom dobu u trenutku pojave bolesti, u odnosu na onu grupu koja se pridržavala režima lečenja. Grupa nedisciplinovanih bolesnika je izjavila da psorijaza ima veći efekat na svakodnevni život.
Zbog toga, cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi farmaceutski preparat za dermalnu upotrebu pri čemu pomenuti preparat ublažava nepogodnosti dvokomponentnih ili multikomponentnih režima u lečenju psorijaze i drugih inflamatomih kožnih oboljenja, uključujući bolesti nokta. Obezbeđivanje pomenutog preparata će rezultirati značajnim poboljšanjem u kvalitetu života za veliku populaciju bolesnika od psorijaze, posebno onih koji spadaju u nedisciplinovanu grupu, koja, prema sopstvenoj oceni ima jači oblik psorijaze, koji su mlađi i kojima se bolest javila u mlađem životnom dobu, u poređenju sa grupom disciplinovanih pacijenata.
SUŠTINA PRONALASKA
Kako bi resio prethodno pomenute probleme, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske preparate za dermalnu upotrebu, pri čemu pomenuti preparati sadrže, prvu farmakološki aktivnu komponentu A, koja se sastoji od bar jednog vitamina D ili njegovog analoga, kao i drugu farmakološki aktivnu komponentu B, koja se sastoji od bar jednog kortikosteroida.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Kao prvu farmakološki aktivnu komponentu A, poželjno je upotrebiti jedinjenje, izabrano iz grupe koju čine: seokalcitol, kalcipotriol, kalcitriol, takalcitol, maksakalcitol, parikalcitol, falekalcitol, 1α, 24S-dihidroksi vitamin D2, i l(S), 3(R)-dihidroksi-20(R)-[((3-(2-hidroksi-2-propil)-fenil)-metoksi)-metil]-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10( 19)-trien, kao i
njihove smeše. Sintetički analozi vitamina D su poželjniji u preparatima predmetnog prona1αska u odnosu na prirodne vitamine D ili njihove derivate, pošto terapeutski efekti zadnje pomenutih mogu biti manje selektivni u lečenju kožnih oboljenja, kao što je psorijaza.
Sledeći primeri jedinjenja vitamina D koja čine prvu farmakološki aktivnu komponentu A, a kojima nije ograničen obim zaštite predmetnog prona1αska, su:
alfakalcidol, 1α-hidroksi-vitamin D2, 1α-hidroksi-vitamin D5,
l (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(5-etil-5-hidroksi-l-heptil)-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(6-hidroksi-6-metil-1 -heptil)-9, 10-secopregna-5(2), 7(E) 10( 19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(6-hidroksi-6-metilhept-l (E)-en-1 -il-9, 10)-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien,
l(S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(6-etil-6-hidroksi-l -oktil)-9, 10)-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien,
l(S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(7-hidroksi-7-metil-l-oktil)-9, 10)-secopregna-5(2), 7(E), 10(19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(7 -hidroksi-7 -metilokt-1 (E)-en-l -il-9, 10)-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(6'-metil-1 '-heptil)-9, 10-secopregna-5(z), 7(E), 10( 19)-trien,
l(S), 3(R)-Dihidroksi-20(S)-(5'-hidroksi-5'-metil-l'-heksiloksi)-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien,
l(S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(4'-hidroksi-4'etil-r-. heksiloksi)-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10( 19)-trien,
l(S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(6'-hidroksi-r-heksiloksi)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(5'-hidroksi-5'-etil-1 ’-heptiloksi)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10, 19-trien,
l(S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(5'-hidroksi-5'-metil-l'-heksiloksi)-9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7(E), 10( 19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(5'-metil- l’-heksiloksi)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10( 19)trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(4'-hidroksi-4'-( 1 "-propil)-1 '-heptiloksi)-9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7(E), 10( 19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(4'-hidroksi-4'-metil-1 '-pentiloksi)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien,
l(S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(3'-hidroksi-3'-metil-r-butiloksi)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19) trien,
1 (S), 3 (R)-Dihidroksi-20(S)-(4-hidroksi-4-metil-1 -pentil)-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10( 19)-trien,
l(S), 3(R)-Dihidroksi-20(S)-(5-etil-5-hidroksi-l-hept-il)-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(S)-(5-etil-5-hidroksi-hept-1 (E)-en-1 -ii), 9, 10-secopregna-5(2), 7(E), 10( 19)-trien,
l(S), 3(R)-Dihidroksi-20-(5'-hidroksi-5’-metil-heksa-r(E), 3'(E)-dien-r-il)-9, 10-secopregna-5 (2), 7(E), 10(19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20-(5'-etil-5’hidroksi-hepta-1 '(E), 3'(E)-dien-1 ’-il)-9, 10-secopregna-5 (Z), 7(E), 10( 19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20-(6'-hidroksi-heksa-1 '(E), 3'(E)-dien-1 '-il)-9, 10-secopregna-5 (Z), 7 (E), 10( 19)-trien,
l (S), 3(R)-Dihidroksi-20-(5'-ciklopropil-5'-hidroksi-penta-l, (E), 3'(E)-dien-l'-il)-9, 10-secopregna-5(Z)-7(E), 10, 19-trien (5'(R) i 5’(S) izomeri),
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20-(6'-hidroksi-6'-metil-hepta-1 r(E), 3 "(E)-dien-1 '-il)-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10( 19)-trien,
l(S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(3-(2-hidroksi-2-pentil)-fenilmetoksi)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10( 19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(3-(3-hidroksi-3-propil)-fenilmetoksi)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10( 19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(4-hidroksi-4-metil-1 -pentiloksimetil)-9, l 0-secopregna-5 (Z), 7(E), 10(19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(4-hidroksi-4-metil-1 -pent-2-iniloksimetil)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien,
l (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(4-hidroksi-4-trifluorometil-5, 5, 5-trifluoro-l-pent-2-iniloksimetil)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10( 19)-trien, l(S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-[3-(2-hidroksi-2-propil)-fenoksimetil]-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien,
l (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(3-hidroksi-3-etil-l-pentiltiometil)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E); 10(19)-trien,
l (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(3-hidroksi-3-etil-l-pentilsulfonilmetil)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10( 19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(3-(( 1 -hidroksi-1 -metil)etil)feniltiometil)-9, 10-seco pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien,
l (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(3, 3-difluoro-4-hidroksi-4-metil-l-pentiloksimetil)-9, 10-seco-pregna-5(Z)-7(E), 10( 19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(6'-etil-6'-hidroksi-okt-1 '-in-1 '-il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E)-10( 19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(7'-etil-7'-hidroksi-non-1 ’-in-1 '-il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E)-10( 19)-trien,
1 (S), 3 (R)-Dihidroksi-20(R)-( 1, 5 -dihidroksi-5-etil-2-heptin-1 -il)-9, 1O-seco-pregna-5(Z), 7(E)-10(19)-trien, izomer A,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(5-etil-5-hidroksi-1 -metoksi-2-heptin-1 -il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E)-10( 19)-trien, izomer A,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(1 -etoksi-5-etil-5-hidroksi-2-heptin-l -il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E)-10(19)-trien, izomer A,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-( 1 -metoksi-4-hidroksi-4-etil-2-heksin-1 -il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E)-10(l9)-trien, izomer A,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-( 1 -etoksi-4-hidroksi-4-etil-2-heksin-1 -il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E)-10(19)-trien, izomer A,
l (S), 3(R)-Dihidroksi-20-(4-etil-4-hidroksi-l-heksin-l-il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E)-10(19), 17(20)(Z)-tetraen,
l (S), 3(R)-Dihidroksi-20'(5-etil-5-hidroksi-l-heptin-l-il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E)-10(19), 17(20)(Z)-tetraen,
1 (S), 3 (R)-Dihidroksi-20-(6-etil-6-hidroksi-1 -oktin-1 -il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10( 19), 17 (20)(Z)-tetraen,
l (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(5-etil-4, 4-difluoro-5-hidroksi-heptiloksi)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien,
l (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(4, 4-dihloro-5-hidroksi-5-metil-heksiloksi)-9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7(E)-10( 19)-trien,
l (S), 3(R)-Dihpdroksi-20(R)-(4, 4-difluoro-5-hidroksi-5-metil-heksiloksi)-9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7(E)-10(19)-trien,
l (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(4-fluoro-4-metil-pentil-oksi)-9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7(E), 10(19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(4-etil-4-fiuoro-heksil-oksi)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10( 19)-trien,
l (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(5-fluoro-5-metil-heksil-oksi)-9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7(E), 10( 19)-trien,
1 (S), 3(R), 20(S)-T rihidroksi-20-(4-etil-4-hidroksi-1 -heksil)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10( 19)-trien,
1 (S), 3 (R)-Dihidroksi-20(S)-metoksi-20-(4-etil-4-hidroksi-1 -heksil)-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10( 19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(S)-etoksi-20-(4-etil-4-hidroksi-1 -heksil)-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien,
l (S), 3(R)-Dihidroksi-20(S)-[3-(2-hidroksi-2-metil-l-propoksi)-prop-lE-en-l-il]-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7 (E), 10( 19)-trien,
l (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(4-etil-4-hidroksi-l-heksiltio)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10( 19)-trien,
l (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-[5-metil-5-hidroksi-l-heksiltio]-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien,
l (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-[3-(l-metil-l-hidroksietil)benziltio]-9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7E), 10(19)-trien, .
l (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(3-metil-3-hidroksi-l-butiltio)-9, 10-seco-pregna-5(Z)-7(E), 10(19)-trien,
l(S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(5-etil-5-hidroksi-hept-l(E)-en-3-in-l-il)-9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7(E), 10( 19)-trien,
24-okso-1 (S), 3(R), 25-Trihidroksi-20(S)-9, 10-seco-holesta-5(Z), 7(E), 10, 19-trien, l(S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(3-okso-4-hidroksi-4-etil-l-heksiloksi)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10( 19)-trien,
1 (S), 3, (R)'Dibidroksi-20-metil-18-(5-metil-5-hidroksi-heksiloksi)-9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10( 19)-trien,
1 (S), 3 (R)-Dihidroksi-20-metil-18-(4-etil-4-hidroksi-heksiloksi)-9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7(E), 10( 19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20-metil-18-(4-etil-4-hidroksi-heks-j2-iniloksi)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien, ,
l (S), 3(R)-Dihidroksi-20-metil-18-(4-hidroksi-4-metilpentiloksi)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10( 19)-trien,
1 (S), 3 (R)-Dihidroksi-20-metil-18-(4-hidroksi-4-metilpent)-2-in-1 -iloksi)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20-metil-18-(3, 1 -hidroksi-1 -metiletil)fenilmetiloksi)-9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7(E), 10(19)-trien,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-( 1 -metoksi-4-hidroksi-4-metil-1 -pentil)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien, izomer A,
l (S); 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(l-etoksi-4-hidroksi-4-metil-l-pentil)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien, izomer A,
l (S), 3(R), 25-Trihidroksi-(20(S)-9, 10-seco-holesta'5(Z), 7(E), 10(19), 23(E)-tetraen,
l (S), 3(R)-Dihidroksi-(20(S)-(6'-hidroksi-6'-metil-4'(E)-hepten-l 'il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien,
1 (S), 3(R), 22(S), 25-Tetrahidroksi-20(R), 9, 10-seco-holesta-5(Z), 7(E), 10( 19), 23(E)-tetraen,
22(S)-Etoksi-1 (S)-3(R), 25-trihidroksi-10(R)-9, 10-seco-holesta-5(Z), 7(E), 10( 1, 23(E)-tetraen;
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(S)-(3 -(1 -hidroksi-1 -metiletil)fenoksimetil)-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19), 16-tetraen ili odgovarajući 20(R) izomer,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(S)-(3-(l -hidroksi-1 -metiletil)feniltiometil)-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19), 16-tetraen ili odgovarajući 20(R) izomer,
1 (S), 3 (R)-Dihidroksi-20(S)-(4-hidroksi-4-metilpent-1 -il)-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19), 16-tetraen,
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(5-etil-5-hidroksihept-1 -il)-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19), 16-tetraen ili odgovarajući 20(S) izomer, l(S), 3(R)-Dihidroksi-20(R)-(5-etil-5-hidroksihepta-l(E), 3(E)-dien-l-il)-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19), 16-tetraen ili odgovarajući 20(S) izomer;
1 (S), 3 (R)-Dihidroksi-20(R)-(3-ciklopropil-3-hidroksiprop-1 (E)-en-1 -il)-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19), 16-tetraen (24(S) izomer) ili odgovarajući 24(R) izomer, i
1 (S), 3(R)-Dihidroksi-20(1, 5-dihidroksi-5-etil-2-heptin-1 -il)-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19), 17(20)Z-tetraen, oba 22-izomera.
Kao druga farmakološki aktivna komponenta B, poželjno je da se koristi topični steroid iz grupe I, II ili III, a još poželjnije da to bude steroid s1αbog ili srednjeg dejstva (grupe I i II). Komponenta B se poželjno bira iz grupe koju čine betametazon (9-fluoro-11, 17, 21 -trihidroksi-16-metilpregna-l, 4-dien-3, 20-dion) i njegovi estri kao što su 21-acetat, 17-adamantoat, 17-benzoat, 17-valerat i 17, 21-dipropionat, alklometazon i njegovi estri, kao što je dipropionat, klobetazol i njegovi estri, kao stoje propionat, klobetazon i njegovi estri, kao što je 17-butirat, dezoksimetazon, diflukortolon i njegovi estri, diflorazon i njegovi estri, kao stoje diacetat, fluokinonid, flumetazon i njegovi estri, kao stoje piva1αt, fluokinolon i njegovi etri i estri, kao što je acetonid, flutikazon i njegovi estri, kao što je propionat, flupredniden i njegovi estri, kao što je acetat, halkinonid, hidrokortizon i njegovi estri, kao stoje 17-butirat, mometazon i njegovi estri, kao što je furoat, i triamkinolon i njegovi etri i estri, kao što je acetonid, kao i njihove smeše. Poželjniji primeri kortikosteroida su betametazon ili njegovi estri, kao što su 17-valerat ili 17, 21-dipropionat, klobetazol ili njegovi estri, kao što je propionat, triamkinolon, ili njegovi etri, kao što su acetonid, acetonid-21-N-benzoil-2-metil-P-a1αninat ili acetonid-21-(3, 3-dimetilbutirat) ili hidrokortizon ili njegovi estri, kao što je 17-butirat.
Štaviše, predmetni prona1αzak se odnosi na farmaceutske preparate za dermalnu upotrebu koji sadrže bar jedan vitanim D ili analog vitamina D i bar jedan kortikosteroid, i koji pokazuju veću efikasnost u lečenju psorijaze i drugih inf1αmatomih kožnih oboljenja kod ljudi i drugih sisara, u odnosu na bilo koju od farmakološki aktivnih komponenti uzetu posebno. Pomenuta efikasnost se poželjno meri u procentualnoj promeni PASI poena kod psorijaze i njoj srodnih kožnih bolesti, kao što su sebo-psorijaza i seboreični dermatitis.
PASI (Psoriasis Area and Severity Index - indeks površine i jačine psorijaze) poeni daju ocenu obima i jačine psorijaze kod pacijenta. Za izračunavanje PASI poena, koriste se sledeće formule:
Ruke 0, 2 (R+T+S)E = X Torzo 0, 3 (R+T+S)E = Y Noge 0, 4 (R+T+S)E = Z
gde su R - poeni za crvenilo, T - poeni za debljinu, S - poeni za obim, a E - poeni za stepen, pri čemu se poeni dodeljuju prema skali od 0 do 4, kao što sledi:
0 = bez oboljenja, 1 = <10%, 2 = 10-29%, 3 = 30-49% i 4 = 50-69%. Zbir X + Y + Z daje ukupan broj PASI poena koji mogu varirati od 0 do 64, 8.
OPIS CRTEŽA
Slika 1 je grafička ilustracija procentualne promene PASI poena dobijene tokom četvoronedeljnog kliničkog tretmana u kojoj je efikasnost preparata predmetnog prona1αska koji je sadržavao kalcipotriol hidrat (52, 2 pg/g) i betametazon dipropionat (0, 643 mg/g) poređena sa preparatom u istom vehikulumu koji je sadržavao samo kalcipotriol hidrat (52, 2 pig/g) i preparatom u istom vehikulumu koji je sadržavao samo betametazon dipropionat (0, 643 mg/g). Slika 1 pokazuje efikasnost preparata predmetnog prona1αska koja daleko nadmašuje efikasnost koju mogu postići dva preparata sa pojedinačnim komponentama. Pramena u PASI poenima u grupi pacijenata koja je tretirana preparatom predmetnog prona1αska, oslikava uspeh u lečenju psorijaze kakav do sada nije bio postignut tretiranjem sa komercijalnim preparatima koji sadrže ili kalcipotriol ili betametazon, ili sa naizmeničnim tretmanom sa datim komercijalnim preparatima, dokazujući na taj način prednost u tome što su dve aktivne komponente prisutne u istom preparatu (EOT = kraj tretmana).
Slika 2 predstavlja tabelu koja pokazuje procentualne promene u PASI poenima pri svakoj poseti kao i na kraju tretmana, za isto kliničko ispitivanje opisano za Sliku 1.
Slika 3 je histogram koji pokazuje procenat pacijenata sa dobrim odzivom, kao rezultat istraživačeve ocene ukupne efikasnosti prilikom svake posete i na kraju tretmana, u istom kliničkom ispitivanju kao i za Sliku 1. Pacijenti sa dobrim odzivom su defmisani kao pacijenti kod kojih su uočena značaj na poboljšanja ili potpuno iščeznuće oboljenja.
Slika 4 predstavlja tabelu koja pokazuje procenat pacijenata sa dobrim odzivom kao rezultat istraživačeve ocene ukupne efikasnosti prilikom svake posete i na kraju tretmana, (uporedi sa Slikom 3), u istom kliničkom ispitivanju kao i za Sliku 1.
TOPIČNE FORMULACIJE
U poželjnoj realizaciji, predmetni prona1azak obezbeđuje topični farmaceutski preparat u obliku masti, kreme, losiona, poželjno losiona za g1avu, tečne masti ili drugog razmazljivog, tečnog ili polutečnog preparata, koji je poželjno, ne-vodeni, ili u obliku emulzije ulja u vodi ili vode u ulju. U jednoj poželjnoj realizaciji, preparat predmetnog prona1αska je monofazni preparat, tj. preparat koji sadrži jedan sistem rastvarača, kao što je mast.
U dodatnoj, poželjnoj realizaciji, predmetni prona1azak obezbeđuje ne-vodeni farmaceutski preparat za dermalnu uporebu, pri čemu pomenuti preparat sadrži prvu farmakološki aktivnu komponentu A, koju čini bar jedan analog vitamina D, drugu farmakološki aktivnu komponentu B, koju čini bar jedan kortikosteroid, pri čemu je razlika između pH vrednosti optimalne stabilnosti za prvu farmakološki aktivnu komponentu A i pH vrednosti optimalne stabilnosti za drugu farmakološki aktivnu komponentu B, bar 1 i bar jednu komponentu rastvarača C, koja je izabrana iz grupe koju čine:
(i) jedinjenja opšte formule R3(OCH2C(R1)H)xOR2 (I), naznačene time što je x
u osegu od 2 do 60, R1 je u svakoj od x jedinica nezavisno izabran iz H ili CH3,
R2 je C1-20 alkil ili benzoil sa pravim ili razgranatim 1αncem, i R3 je H ili
fenilkarboniloksi,
(ii) di-(pravi ili razgranati)-C4-10 alkil estri C4-8 dikaboksilnih kiselina,
(iii) pravi ili razgranti C12-18 alkil benzoati,
(iv) pravi ili razgranati C2-4 alkil estri pravih ili razgranatih C10-18 alkanskih ili akenskih kiselina,
(v) propilenglikol diestri sa C8-14 alkanskim kiselinama i
(vi) razgranati primami C18-24 alkanoli i naznačeno time što su komponente A i B definisane gore.
Otkriveno je da u takvoj kombinaciji preparata koji sadrže komponentu rastvarača C, aktivne komponente mogu koegzistirati bez degradacije, uprkos različitim zavisnostima stabilnosti od vrednosti pH. Tendencije aktivnih jedinjenja da utiču jedno na drugo, sa aspekta pH vrednosti, je minimizovana ili eliminisana.
Poželjno je da je maksimalna razlika u pH vrednosti optimalne stabilnosti između farmakološki aktivnih jedinjenja bar 1, 5, poželjnije, bar 2, konkretno, bar 2, 5, još konkretnije, bar 3, posebno, bar 4, kao što je bar 5.
U gore defmisanoj opštoj formuli (I), poželjno je da faktor x (koji označava broj jedinica u okviru zagrada) bude u opsegu od 4 do 50, još poželjnije, od 4 do 40, konkretno od 4 do 30, posebno od 5 do 25, specijalnije od 10 do 20, kao što je oko 15. Dalje je poželjno da R1 bude CH3.
Poželjno je da je pomenuta komponenta C izabrana iz jedinjenja opšte formule H(OCH2C(R1)H)xOR2 (II), gde su R1, x i R2 prethodno definisani, ili njihovih smeša.
Kao primeri za prethodno definisane tipove (i)-(vi) za rastvaračku komponentu C, a koji ne ograničavaju obim zaštite predmetnog prona1αska, mogu se pomenuti sledeća jedinjenja, uključujući i njihova trgovačka imena:
Ar1amol E (polioksietilen(15) stearil etar),
Ar1amol DoA (diizooktil estar adipinske kiseline),
Ar1asolve 200 (polioksietilen-20-izoheksadecil etar),
Eutanol G (2-oktildodekanol),
Finsolv (izostearil benzoat),
Finsolv P (polioksipropilen-15-stearil etar benzoat),
Izopropil estri pravih ili razgranatih C10-C18 alkanskih ili alkenskih kiselina, kao što su izopropil-miristat, izopropil-palmitat, izopropil-izostearat, izopropil-linolat i izopropil-monooleat,
Miglyol 840 (propilen glikol diestar kaprilne i kaprinske kiseline),
DPPG (propilen glikol dipelagonat),
Procetyl AWS (CH3(CH2)14CH2(OCH(CH3)CH2)5-(OCH2)20OH).
Preparati predmetnog prona1αska mogu se pripremiti u sag1αsnosti sa postupcima koji su dobro poznati stručnjaku iz ob1αsti farmacije. Tako se ne-vodeni preparati mogu pripremiti inkorporiranjem komponenti u dobro poznati masni ili losionski bazni ekscipijens, kao što je beli, meki parafin (takođe poznat kao vazelin) ili Plastibase™ (baza dobijena iz polietilena (srednje MW oko 21000) i parafinskog ulja) ili ESMA-P™ (mikrokristalni vosak). Primera radi, priprema preparata predmetnog prona1αska se tipično vrši topljenjem belog, mekog parafina, dodavanjem rastvora (tipično, koncentracije u opsegu od 0, 0005 do 2, 5 masenih %) analoga vitamina D u potrebnoj količini rastvaračke komponente C, npr. Ar1amol E, nakon čega se dodaje disperzija kortikosteroidne komponente B u parafinskom ulju, tipične veličine čestice od 0, 1 do 20 pm, nakon čega se smeša h1adi. Tipični opseg ude1a različitih komponenti u pripremljenom preparatu predmetnog prona1αska je 0, 005 do 0, 1 masenih % za kortikosteroidnu komponentu B, od 0, 0001 do 0, 025 masenih % za analog vitamina D, tj. komponentu A i od 1 do 20 masenih % rastvaračke komponente C, dok je ostatak tipično primami bazni ekscipijens, kao što je gore pomenuti beli, meki parafin i/ili parafinsko ulje. Preparat takođe može sadržati druge često korišćene aditive kao što su antioksidansi (npr. a-tokoferol).
Preparati predmetnog prona1aska, u poređenju sa terapijom sa jednim jedinjenjem ili kombinovanom terapijom iz stanja tehnike, obezbeđuju sledeće teraputske prednosti u lečenju kožnih bolesti, kao što su psorijaza, sebo-psorijaza i njima srodna oboljenja:
• Kliničko ispitivanje je pokazalo da je lečenje pacijenata obolelih od psorijaze sa preparatom predmetnog prona1αska koji je sadržao kalcipotriol i betametazon, rezultiralo u bržem izlečenju i efikasnijem lečenju plaka u odnosu na one pacijente koji su lečeni samo sa jednim od aktivnih jedinjenja.
• Preparat koji objedinjuje analog vitamina D i topični steroid obezbeđuje sinergičnost u obliku dodatne koristi za pacijenta, pored direktnih terapeutskih vrednosti aktivnih supstanci. Pokazano je da se neželjeni propratni efekti iritacije kože usled analoga vitamina D, kao što je kalcipotriol, ublažavaju simultanom primenom steroida, kao što je betametazon, na kožu zahvaćenu psorijazom, pri čemu je to moguće postići samo korišćenjem dvokomponentnih ili višekomponentnih režima lečenja, pri čemu se analog vitamina D i steroid ne mogu istovremeno primeniti na obolelu kožu zbog nekompatibilnosti preparata. Kada su se i analog vitamina D i topični steroid koristili u kombinovanom tretmanu psorijaze, do sada je bilo neophodno da se primenjuju odvojeno, tipično jedan ujutru, a drugi uveče, što je činilo nemogućim postizanje bilo kakvog sinergičnog efekta ova dva tipa aktivnih jedinjenja (uporediti Ortonne, J. P., Nouv. Dermatol., 1994, 13(10), p. 746-751), ili tamo gde je kod dvokomponentnih režima i uočen određen stepen sinergičnog efekta, kao što je manja iritacija kože (uporediti Kragballe, K. et al. Br J Dermatol 1998 Oct; 139(4): 649-54, i Ruzicka, T. et Lorenz, B. Br J Dermatol 1998, 138(2), 254-58), značajan deo obolelih od psorijaze nije imao koristi usled ne pridržavanja režimu lečenja.
• Zadovoljavajući medicinski tretman kožnih oboljenja, kao što je psorijaza, se može ostvariti za kraće vreme korišćenjem preparata predmetnog pronalska, što rezultira u smanjenju steroidnih sporednih efekata, kao što su atrofija kože i njeno opuštanje. Osim toga, može se predvideti da bi čak i blaži steroid iz grupe I, kao što je hidrokortizon koji se sada ne primenjuje u lečenju psorijaze, bio efikasan u smanjivanju ili čak eliminisanju iritacije kože koja često prati tretman kalcipotriolom.
• Stoga, tolerancija na tretman bi se značajno poboljšala usled smanjivanja sporednih efekata aktivnih jedinjenja.
• Uputstva za lečenje bi bila jednostavnija kada bi se koristio jedan preparat, što bi rezultiralo u poboljšanju pridržavanja pacijenata režimu lečenja, kao i u povećanju verovatnoće efikasnijeg lečenja mnogo veće populacije obolelih od psorijaze.
• Uputstva za lečenje bi bila jednostavnija kada bi se koristio jedan preparat, što bi rezultiralo u povećanoj bezbednosti pacijenta.
Predmetni prona1αzak se takođe odnosi na poželjni farmaceutski preparat predmetnog prona1αska koji je posebno koristan u lečenju kožnih, psorijaznih oboljenja koja su dodatno iskomplikovana gljivičnim infekcijama i koji dodatno sadrži antigljivični agens, izabran npr. iz grupe koju čine mikonazol, klotrimazol, terbinatin, ciklopiroks, bifonazol, nistatin, ketokonazol, ekonazol i amorolfin.
Poželjno, preparati predmetnog pronalska ne sadrže druga terapeutski efikasna jedinjenja izabrana iz grupe koju čine derivati ksantina, pentoksifilin, propentofilin i torbafilin ili bilo koji drugi ksantini ili ksantinski derivati.
Predmetni prona1αzak se takođe odnosi na postupak lečenja psorijaze i njoj srodnih kožnih bolesti, koji obuhvata topičnu primenu efikasne količine preparata predmetnog prona1αska na pacijentu kome je potrebno takvo lečenje. Pomenuti postupak poželjno sadrži topičnu primenu medicinski dovoljne doze pomenutog preparata jedanput ili dvaput dnevno.
Preparat predmetnog prona1αska poželjno sadrži 0, 001-0, 5 mg/g ili ml, ili poželjnije, 0, 001-0, 025 mg/g ili ml pomenute komponente A i 0, 05-0, 1 mg/g ili ml pomenute komponente B.
Predmetni prona1azak je dodatno ilustrovan sledećim primerima, koji ne predstavljaju ograničenje obima zaštite predmetnog pronalska.
PRIMER 1
Mast koja sadrži kalcipotriol i betametazon dipropionat
919, 3 g belog, mekog parafina se istopi na 80 °C, nakon čega se h1adi do 70 °C posle čega se održava ta temperatura. Zatim se 52, 2 mg kalcipotriol hidrata (50 mg kalcipotrio1α) rastvori u 50 g Ar1amol-a E (polioksipropilen-15 stearil etar) kako bi se dobio rastvor (Rastvor 1). Rastvor 1 se zatim po1αko dodaje, uz mešanje, u istopljeni parafin.
Betametazon (0, 5 g, u obliku 0, 643 g njegovog dipropionata) u čestičnom obliku (99% <15 pm) se disperguje u 30 g parafmskog ulja kako bi se dobi1α Disperzija 1. Disperzija 1, kao i 20 mg a-tokofero1α se dodaju, uz mešanje, u smešu kalcipotriola i parafina, nakon čega se smeša h1αdi do ispod 30 °C kako bi se dobio preparat predmetnog prona1αska sa sledećim sastavom:
PRIMER 2 Test stabilnosti
Hemijska stabilnost dve aktivne komponente je testirana nakon skladištenja tokom 1 meseca na 40 °C i tokom 3 meseca na 25 °C i 40 °C, respektivno. Kvantitativni sadržaj kalcipotriola je utvrđen putem HPLC (hromatografija tečne faze visokih performansi).
Kalcipotriol je ekstrahovan iz preparata u smešu metanola i 0, 0IM diamonijum-hidrogenfosfata (70: 30) i kvantifikovan pod sledećim uslovima za HPLC: kolona: oko 125 mm, 0 4 mm (unutrašnji prečnik), kolona od nerđajućeg čelika sa LiChrospher RP-18, 5 pm; mobilna faza: acetonitril-metanol-0, 01M vodeni rastvor amonijum-fosfata pH 6 (20: 50: 30); protok: oko 2 ml/min; detekcija: UV detektor sa podešavanjem talasne dužine, podešen na 265 nm. Kalcipotriol i ostale s njim srodne supstance su izdvojepe postupkom HPLC reverzne faze koji je prethodno opisan; kolona: Superspher RP-18, 4 µm; protok: 1, 2 ml/min. Kvantitativni sadržaj betametazon dipropionata je određen putem HPLC.
Betametazon dipropionat je ekstrahovan iz preparata u smešu acetonitrila i vode (50: 55) i kvantifikovan pod sledećim uslovima za HPLC: kolona: oko 125 mm, 0 4 mm (unutrašnji prečnik), kolona od nerđajućeg čelika sa LiChrospher RP-18, 5 pm; mobilna faza: acetonitrikvoda (50: 55). Protok: 2 ml/min. Detekcija: UV detektor sa podešavanjem talasne dužine, podešen na 240 nm. Ostale srodne supstance pored betametazona su kvantifikovane postupkom HPLC reverzne faze koji je analogan prethodno opisanom. Betametazon: kvantifikovan je kao što je gore opisano uz izuzetak mobilne faze: acetonitril: metanol: 0, 05M puferpH 7 (25: 5: 70).
Rezultati su prikazani u sledećoj Tabeli 1.
Tabe1α 1
Iz Tabele 1 se vidi da su i kalcipotriol i estar betametazona veoma stabilni pri uslovima ispitivanja.
Stabilnost kalcipotrio1a je upoređivana sa sličnom mašću gde je propilen glikol korišćen kao rastvarač, a 1anolin kao emulzifikator. Preparat uporedne masti je bio isti sa aspekta sadržaja kalcipotrio1a i betametazon-dipropionata, poed toga što je sadržao 10% (masenih) propilen gliko1a, 10% (masenih) anhidrovanog 1anolina i 80% (masenih) belog, mekog parafina. Uporedna mast je usk1adištena tokom 2, 5 meseci na 5 °C i 40 °C, respektivno. Utvrđivan je samo sadržaj supstanci srodnih kalcipotriolu, na prethodno opisan način. Rezultati su prikazani u Tabeli 2.
Tabela 2
Supstance srodne kalcipotriolu
Kao što se vidi iz rezultata, kalcipotriol se skoro u potpunosti razložio u uporednom preparatu pri uslovima ispitivanja, za razliku od preparata predmetnog prona1αska, gde se kalcipotriol, u suštini, zadržao bez raz1αganja.
PRIMER 3
Medicinski losion za kožu koji sadrži dvofazni sistem rastvarača 1 g sadrži:
Postupak za pripremanje 1 kg losiona:
U oko 714 g vode, rastvori se 2, 5 g dinatrijum-fosfata i 3 g diazolidinil uree. Rastvor se zagreje do 60-70 °C, čime se dobija vodena faza. Zajedno sa 200 g izoheksadekana, na 6070 °C se istopi 30 g polioksipropilen-2-stearil etra, a tome se doda rastvor 52, 2 mg kalcipotriol hidrata u 50 g polioksipropilen-15-stearil etra, čime se dobija uljna faza. Dve faze se mešaju i tokom homogenizacije se u smeši disperguje 643 mg betametazon-dipropionata, nakon čega se losion, uz mešanje, hladi do sobne teperature. Preparat je stabilan na 25 °C tokom više od 14 dana.

Claims (25)

1.    Farmaceutski preparat za dermalnu upotrebu, naznačen time što sadrži prvu farmakološki aktivnu komponentu A koja se sastoji od bar jednog vitamina D ili . analoga vitamina D i drugu farmakološki aktivnu komponentu B koja se sastoji od bar jednog kortikosteroida, naznačene time što je razlika između pH vrednosti optimalne stabilnosti za pomenutu prvu komponentu A i pH vrednosti optimalne stabilnosti za pomenutu drugu komponentu B, bar 1, pri čemu preparat dalje sadrži bar jednu rastvaračku komponentu C koja je izabrana iz grupe koju čine: (i)    jedinjenja opšte formule R3(OCH2C(R')H)xOR2 (I), naznačena time što x je u opsegu od 2 do 60, R1 u svakoj od x jedinica je nezavisno H ili CH3, R2 je C1-20 alkil ili benzoil sa pravim ili razgranatim 1ancem i R3 je H ili fenilkarboniloksi, (ii)    di-C4-10 alkil (sa pravim ili razgranatim 1ancem) estri C4-C8 dikarboksilnih kiselina, (iii)    C12-18-alkil benzoati sa razgranatim ili pravim 1αncem, (iv)    C2-4 alkil estri sa razgranatim ili pravim 1ancem C10-18-alkanskih ili -alkenskih kiselina sa razgranatim ili pravim 1ancem, (v)    propilenglikol diestri sa C8-14alkanskim kiselinama, i (vi)    primami C18-24 alkanoli sa razgranatim 1ancem.
2.    Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što je pomenuti analog vitamina D izabran iz grupe koju čine seokalcitol, kalcipotriol, kalcitriol, takalcitol, maksakalcitol, parikalcitol, falekalcitriol, 1α, 24S-dihidroksi vitamin D2, i l(S), 3(R)-dihidroksi-20(R)-[((3-(2-hidroksi-2-propil)-fenil)-metoksi)-metil]-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien, kao i njihove smeše.
3. Preparat prema zahtevu 2, naznačen time što je pomenuti analog vitamina D izabran iz grupe koju čine kalcipotriol, kalcitriol, takalcitol, maksakalcitol, i l(S), 3(R)-dihidroksi-20(R)-[((3-(2-hidroksi-2-propil)-fenil)-metoksi)-metil]-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien, kao i njihove smeše.
4. Preparat prema bilo kome od zahteva 1-3, naznačen time što je analog vitamina D efikasan protiv psorijaze i njoj srodnih kožnih bolesti kod ljudi i drugih sisara.
5.    Preparat prema zahtevu 4, naznačen time što je pomenuti analog vitamina D kalcipotriol ili njegov hidrat.
6.    Preparat prema bilo kome od zahteva 1-5, naznačen time što je pomenuti kortikosteroid izabran iz grupe koju čine betametazon, klobetazol, klobetazon, dezoksimetazon, diflukortolon, diflorazon, fluokinonid, flumetazon, fluokinolon, flutikazon, flupredniden, halkinonid, hidrokortizon, mometazon, triamkinolon i njihovi farmaceutski prihvatljivi estri i acetonidi, kao i njihove smeše.
7.    Preparat prema zahtevu 6, naznačen time što su pomenuti estri ili acetonidi izabrani iz grupe koju čine 17-valerat, 17-propionat, 17, 21-dipropionat, acetonid, acetonid-21-N-benzoil-2-metil-β-a1aninat, acetonid-21-(3, 3-dimetilbutirat) i 17-butirat.
8.    Preparat prema bilo kome od zahteva 1-5, naznačen time što je pomenuti kortikosteroid izabran iz grupe koju čine kortikosteroidi sa umerenim ili b1αgim dejstvom.
9.    Preparat prema zahtevu 8, naznačen time što je pomenuti kortikosteroid hidrokortizon ili njegov 17-butirat estar.
10. Preparat prema bilo kome od zahteva 1-9, naznačen time što je u obliku ne-vodenog preparaja.
11. Preparat prema zahtevu 10, naznačen time što je mast.
12. Preparat prema zahtevu 11, naznačen time što ima sledeći sastav
13.    Preparat prema bilo kome od zahteva 1-9, naznačen time što je losion.
14.    Preparat prema zahtevu 13, naznačen time što ima sledeći sastav
15.    Preparat prema bilo kome od zahteva 1-14, naznačen time što pokazuje veću efikasnost u lečenju psorijaze i njoj srodnih kožnih oboljenja, kod ljudi i drugih sisara, u odnosu na efikasnost koja se postiže korišćenjem preparata koji pojedinačno sadrže pomenute komponente A i B.
16.    Preparat prema zahtevu 15, naznačen time što je pomenuta efikasnost izmerena kao i procentualna u PASI poenima.
17.    Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što je pomenuta komponenta C izabrana iz jedinjenja opšte formule H(OCH2C(R1)H)xOR2 (II) i njihovih smeša, gde su R1, x i R2 definisani kao u zahtevu 1.
18.    Preparat prema zahtevu 17, naznačen time što R1 je CH3.
19.    Preparat prema zahtevu 17, naznačen time što je pomenuta komponenta C, polioksipropilen-15-stearil etar.
20.    Preparat prema bilo kome od zahteva 1-19, naznačen time što sadrži 0, 001-0, 25 mg/g ili ml, pomenute komponente A i 0, 005-0, 1% (maseni), pomenute komponente B.
21.    Preparat prema bilo kome od zahteva 1-20, naznačen time što dodatno sadrži anti-gljivični agens, poželjno izabran iz grupe koju čine mikonazol, klotrimazol, trebinafin, ciklopiroks, bifonazol, nistatin, ketokonazol, ekonazol i amorolfm.
22.    Preparat prema bilo kome od zahteva 1-21, naznačen time što ne sadrži derivate ksantina, izabrane iz grupe koju čine pentoksifilin, propentofilin i torbafilin ili bilo koji drugi ksantin ili ksantinski derivat.     .
23. Upotreba preparata prema bilo kome od zahteva 1-22, naznačena time što se koristi za pripremanje medikamenta za topični tretman psorijaze i srodnih kožnih oboljenja kod ljudi i drugih sisara.     ,
24.    Postupak za lečenje psorijaze i srodnih kožnih bolesti, naznačen time što obuhvata topičnu primenu efektivne količine preparata prema bilo kome od zahteva 1-22, na pacijentu kome je takvo lečenje potrebno.
25. Postupak prema zahtevu 24, naznačen time što sadrži topičnu primenu medicinski dovoljne doze pomenutog preparata, jednom ili dva puta dnevno.
MEP-2008-391A 1999-04-23 2000-01-27 Farmaceutski preparat ME00298B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199900561 1999-04-23
PCT/DK2000/000033 WO2000064450A1 (en) 1999-04-23 2000-01-27 Pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MEP39108A MEP39108A (en) 2011-02-10
ME00298B true ME00298B (me) 2011-05-10

Family

ID=8094933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2008-391A ME00298B (me) 1999-04-23 2000-01-27 Farmaceutski preparat

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6753013B1 (me)
EP (5) EP2450043B1 (me)
JP (4) JP4426729B2 (me)
KR (1) KR100694526B1 (me)
CN (1) CN1173703C (me)
AU (1) AU774600B2 (me)
BG (1) BG65115B1 (me)
BR (3) BR122012030847B1 (me)
CA (1) CA2370565C (me)
CY (5) CY1113967T1 (me)
CZ (1) CZ303142B6 (me)
DK (5) DK2455083T3 (me)
ES (5) ES2432691T3 (me)
HK (1) HK1045650B (me)
HR (1) HRP20010779B1 (me)
HU (1) HU230045B1 (me)
IL (2) IL145983A0 (me)
IS (1) IS6120A (me)
LT (2) LT3146969T (me)
ME (1) ME00298B (me)
MX (1) MXPA01010676A (me)
NO (1) NO329486B1 (me)
NZ (1) NZ515142A (me)
PL (1) PL199123B1 (me)
PT (5) PT1178808E (me)
RS (1) RS52182B (me)
RU (1) RU2238734C2 (me)
SI (3) SI2915534T1 (me)
SK (1) SK287653B6 (me)
WO (1) WO2000064450A1 (me)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8263580B2 (en) * 1998-09-11 2012-09-11 Stiefel Research Australia Pty Ltd Vitamin formulation
DK2455083T3 (da) 1999-04-23 2013-09-30 Leo Pharma As Farmaceutisk sammensætning til dermal anvendelse omfattende calcipotriol og betamethason til behandling af psoriasis
WO2006120681A2 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Dermipsor Ltd. Compositions and methods for skin care
US20090098065A1 (en) * 2000-01-11 2009-04-16 Avikam Harel Composition and methods for the treatment of skin disorders
EP1330468B1 (en) * 2000-09-18 2007-08-01 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Sulphur analogues of 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesterone (21oh-6op) for treating excess of glucocorticoids
AU9163701A (en) 2000-10-27 2002-05-06 Leo Pharma As Topical composition containing at least one vitamin D or one vitamin D analogue and at least one corticosteroid
US20090143328A1 (en) * 2001-08-13 2009-06-04 Mcdonald George Method of Treating Cancer by Administration of Topical Active Corticosteroids
US20030175314A1 (en) * 2001-11-19 2003-09-18 Didriksen Erik Johannes Pharmaceutical composition for dermal application
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US20080138296A1 (en) * 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
JP2006505583A (ja) 2002-10-25 2006-02-16 フォーミックス エルティーディー． 化粧剤および医薬用フォーム
US20080031907A1 (en) * 2002-10-25 2008-02-07 Foamix Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US10117812B2 (en) * 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US8900554B2 (en) 2002-10-25 2014-12-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition and uses thereof
US20050101576A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
EP1458678A1 (en) * 2002-11-18 2004-09-22 Teva Pharmaceutical Industries Limited A crystallization method for purification of calcipotriene
EP1854466A1 (en) * 2002-12-17 2007-11-14 Galderma Research & Development, S.N.C. Pharmaceutical composition comprising a combination of calcitriol and clobetasol propionate
DE60316724T2 (de) * 2002-12-17 2008-07-17 Galderma S.A. Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend calcitriol und clobetasolpropionat
FR2848454B1 (fr) * 2002-12-17 2007-03-30 Galderma Res & Dev Composition pharmaceutique comprenant une association de calcitriol et d'un corticosteroide
JP2004359585A (ja) * 2003-06-03 2004-12-24 Medorekkusu:Kk 被膜形成型の副腎皮質ステロイド薬含有外用製剤
FR2856301B1 (fr) 2003-06-23 2007-08-03 Galderma Res & Dev Composition sous forme de spray comprenant un actif pharmaceutique, au moins un silicone volatile et une phase non polaire non volatile
US8795693B2 (en) * 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
AR045241A1 (es) * 2003-08-12 2005-10-19 Novartis Consumer Health Sa Composicion topica que comprende terbinafina e hidrocortisona
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8404667B2 (en) * 2006-12-29 2013-03-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Compounds, compositions, kits and methods of use to orally and topically treat acne and other skin conditions by 19-Nor vitamin D analog
US20070299041A1 (en) * 2004-05-26 2007-12-27 Cedars-Sinai Medical Center Induction of innate immunity by vitamin d3 and its analogs
EP1758589A1 (en) * 2004-06-17 2007-03-07 Galderma S.A. Composition for the treatment of psoriasis comprising a silicone agent, a corticosteroid and vitamin d or a derivative thereof
CA2567684A1 (en) * 2004-06-17 2005-12-29 Galderma S.A. Composition in the form of a spray comprising a combination of clobetasol propionate and calcitriol, an alcohol phase and an oily phase
FR2871695B1 (fr) 2004-06-17 2008-07-04 Galderma Sa Composition pharmaceutique comprenant un agent silicone et deux principes actifs solubilises
FR2871697B1 (fr) * 2004-06-17 2007-06-29 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques, une phase alcoolique, au moins un silicone volatile et une phase huileuse non volatile
FR2871698B1 (fr) * 2004-06-17 2008-07-04 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques et une phase huileuse
FR2871693B1 (fr) * 2004-06-17 2006-08-25 Galderma Sa Utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant du calcitriol et du propionate de clobetasol pour le traitement du psoriasis
FR2871694B1 (fr) * 2004-06-17 2008-07-04 Galderma Sa Composition pharmaceutique comprenant un onguent oleagineux et deux principes actifs solubilises
FR2871700B1 (fr) * 2004-06-17 2006-11-17 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques, une phase alcoolique, et une phase huileuse
FR2871696B1 (fr) * 2004-06-17 2006-11-10 Galderma Sa Composition topique pour le traitement du psoriasis
BRPI0511389A (pt) * 2004-06-17 2007-12-04 Galderma Sa composição e seu uso
FR2871699A1 (fr) * 2004-06-17 2005-12-23 Galderma Sa Composition de type emulsion inverse contenant du calcitrol et du 17-propionate de clobetasol, et ses utilisations en cosmetiques et en dermatologie
JP2006131544A (ja) * 2004-11-05 2006-05-25 Medorekkusu:Kk 皮膚疾患治療用外用剤
DE602005021245D1 (de) * 2004-11-22 2010-06-24 Wisconsin Alumni Res Found 2-methylen-19,26,27-trinor-(20s)-1-alpha-hydroxyvitamin d3 and dessen verwendungen
WO2006111426A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-26 Galderma S.A. Composition of film-forming solution type, comprising vitamin d or a derivative thereof and a corticosteroid, and use thereof in dermatology
FR2884419B1 (fr) * 2005-04-19 2007-06-22 Galderma Sa Composition de type solution filmogene comprenant de la vitamine d ou un de ses derives et un corticosteroide, et son utilisation en dermatologie
US9173835B2 (en) * 2005-05-10 2015-11-03 Dermipsor Ltd. Compositions and methods for treating hyperproliferative epidermal diseases
JP5612263B2 (ja) * 2005-06-01 2014-10-22 スティーフェル リサーチ オーストラリア ピーティーワイ リミテッド ビタミン製剤
US20080152596A1 (en) * 2005-07-19 2008-06-26 Foamix Ltd. Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
JP5204088B2 (ja) 2006-03-17 2013-06-05 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ 医薬中間体の異性化
ATE444071T1 (de) * 2006-08-17 2009-10-15 Klever Mode S L Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von hauterkrankungen
CN101505725A (zh) * 2006-08-29 2009-08-12 特瓦制药工业有限公司 包含含维生素D的化合物和皮质类固醇化合物的具有低pH相容性的稳定的药理学活性组合物
JP2010504994A (ja) * 2006-09-28 2010-02-18 ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション ２−メチレン−（２０ｓ，２５ｓ）−１９，２７−ジノル−（２２ｅ）−ビタミンｄ類縁体
US7741314B2 (en) * 2006-09-28 2010-06-22 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-Methylene-(20R,25S)-19,27-Dinor-(22E)-Vitamin D Analogs
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
FR2909284B1 (fr) * 2006-11-30 2012-09-21 Galderma Sa Nouvelles compositions sous forme d'onguent sans vaseline comprenant un derive de vitamine d et eventuellement un anti-inflammatoire steroidien
ES2272198B1 (es) * 2006-12-28 2008-06-01 Laboratorios Viñas S.A. Procedimiento para la obtencion de hidrato de calcipotriol.
EP1970049A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-17 Drug Delivery Solutions Limited Polyaphron topical composition with vitamin D and corticosteroid
EP1970048A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-17 Drug Delivery Solutions Limited Polyaphron topical composition with vitamin D
US10265265B2 (en) 2007-03-15 2019-04-23 Drug Delivery Solutions Limited Topical composition
EP2008651A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Drug Delivery Solutions Limited A bioerodible patch
HU227970B1 (en) 2007-07-10 2012-07-30 Egis Gyogyszergyar Nyrt Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
WO2009069006A2 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Foamix Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2009072007A2 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Foamix Ltd. Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof
US20090192228A1 (en) * 2008-01-28 2009-07-30 Actavis Group Ptc Ehf Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods
US9220701B2 (en) * 2008-10-03 2015-12-29 Nexmed Holdings, Inc. Stabilized composition for treating psoriasis
RU2396081C1 (ru) * 2008-12-29 2010-08-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтическая композиция для лечения дерматозов, поддающихся глюкокортикостероидной терапии, и способ ее получения
WO2010125470A2 (en) 2009-04-28 2010-11-04 Foamix Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof
WO2010129062A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Jason Carbol Pharmaceutical composition including a corticosteroid and a vitamin d analog having improved stability
WO2011013008A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
WO2011013009A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
US20110053898A1 (en) * 2009-08-26 2011-03-03 Glenmark Generics Ltd Topical composition comprising vitamin d analogue and corticosteroids
LT2482822T (lt) 2009-10-01 2018-09-10 Adare Pharmaceuticals, Inc. Geriamosios kortikosteroidų kompozicijos
MX359879B (es) 2009-10-02 2018-10-12 Foamix Pharmaceuticals Ltd Composiciones tópicas de tetraciclina.
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
CN102770121B (zh) * 2009-12-22 2014-10-15 利奥制药有限公司 包含溶剂混合物和维生素d衍生物或类似物的药物组合物
ES2529506T3 (es) 2010-06-11 2015-02-20 Leo Pharma A/S Una composición farmacéutica para aspersión que comprende un análogo de la vitamina D y un corticosteroide
US8685381B2 (en) 2010-10-23 2014-04-01 Joel Schlessinger Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin
US8968755B2 (en) 2010-10-23 2015-03-03 Joel Schlessinger Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin
HRP20191711T1 (hr) 2011-03-14 2019-12-13 Drug Delivery Solutions Ltd Oftalmološki pripravak
US11154535B2 (en) 2012-07-31 2021-10-26 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US10045935B2 (en) 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
CN103110648A (zh) * 2013-01-25 2013-05-22 江苏圣宝罗药业有限公司 钙泊三醇倍他米松软膏及其制备方法
CN105102438B (zh) 2013-01-29 2019-04-30 埃维克辛公司 抗炎症和抗肿瘤的2-氧代噻唑类和2-氧代噻吩类化合物
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
CN104666312B (zh) * 2015-02-12 2017-11-07 重庆华邦制药有限公司 含有卡泊三醇和二丙酸倍他米松的制剂
MA41818A (fr) * 2015-03-27 2018-01-30 Leo Pharma As Timbre à micro-aiguilles pour administration d'un principe actif à la peau
TW201636025A (zh) * 2015-04-15 2016-10-16 Maruho Kk 皮膚用之醫藥組成物
KR101641372B1 (ko) * 2015-05-08 2016-07-20 (주)동구바이오제약 안정성과 피부투과율이 향상된 약학 조성물
CN107157917B (zh) * 2016-03-08 2019-12-27 上海通用药业股份有限公司 一种用于治疗银屑病的软膏的制备方法
CN107157920B (zh) * 2016-03-08 2019-12-27 上海通用药业股份有限公司 一种包含维生素d或其衍生物的半固体制剂的制备方法
CN107157918B (zh) * 2016-03-08 2019-12-27 上海通用药业股份有限公司 一种用于银屑病治疗的半固体制剂的制备方法
CN107157919B (zh) * 2016-03-08 2019-12-27 上海通用药业股份有限公司 一种用于治疗银屑病的半固体制剂的制备方法
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
TWI728172B (zh) 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
CA2978573A1 (en) 2016-09-08 2018-03-08 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating rosacea and acne
WO2019072353A1 (en) * 2017-10-11 2019-04-18 Elmasry Mohamed Zakria Ahmed Ali TOPICAL PHARMACEUTICAL PREPARATION OF BETAMETHASONE, CALCIPOTRIOL AND ROSE OIL FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS
EP3542788A1 (en) 2018-03-19 2019-09-25 MC2 Therapeutics Limited Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate
FR3083701B1 (fr) 2018-07-13 2020-08-14 Gifrer Barbezat Liniment oleo-alcalin
JP7350985B2 (ja) * 2020-03-19 2023-09-26 シオノギヘルスケア株式会社 ベタメタゾン吉草酸エステル含有組成物
US12005067B2 (en) * 2020-12-04 2024-06-11 Incyte Corporation JAK inhibitor with a vitamin D analog for treatment of skin diseases
CN115177586A (zh) * 2022-08-31 2022-10-14 江苏知原药业股份有限公司 一种卡泊三醇组合物

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB892127A (en) * 1958-03-03 1962-03-21 Merck & Co Inc Therapeutic preparations comprising steroids and vitamin d
DK116528A (me) * 1966-09-30
US4083974A (en) 1977-03-07 1978-04-11 The Upjohn Company Topical steroidal anti-inflammatory preparations containing polyoxypropylene 15 stearyl ether
JPS59139315A (ja) * 1983-01-31 1984-08-10 Taisho Pharmaceut Co Ltd クリ−ム剤
US4569935A (en) * 1983-03-17 1986-02-11 University Of Tennessee Research Corp. Topical treatment of psoriasis with imidazole antibiotics
US4610978A (en) * 1983-03-22 1986-09-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions containing 1α-hydroxycholecalciferol for topical treatment of skin disorders and methods employing same
JP2522962B2 (ja) * 1986-09-19 1996-08-07 中外製薬株式会社 乾癬治療剤
US4847071A (en) 1987-10-22 1989-07-11 The Procter & Gamble Company Photoprotection compositions comprising tocopherol sorbate and an anti-inflammatory agent
GB8821129D0 (en) * 1988-09-09 1988-10-12 Unilever Plc Cosmetic composition
GB8904154D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
GB9004544D0 (en) 1990-03-01 1990-04-25 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment ii
US5087620A (en) * 1990-05-17 1992-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Controlled dermal penetration enhancement using imidazoles
US5185150A (en) 1990-08-24 1993-02-09 Wisconsin Alumni Research Fdn. Cosmetic compositions containing 19-nor-vitamin D compounds
IL99368A (en) 1991-09-02 1996-01-19 Teva Pharma Preparations for the treatment of psoriasis and atopic dermatitis, which contain the result of xanthine
GB9226860D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment
USRE39706E1 (en) * 1993-01-15 2007-06-26 Leo Pharma A/S Crystalline form of a vitamin D analogue
GB9314400D0 (en) * 1993-07-12 1993-08-25 Leo Pharm Prod Ltd Produktionsaktieselskab) chemical compounds
JPH07173053A (ja) * 1993-12-20 1995-07-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 抗微生物剤
JP3506474B2 (ja) * 1994-01-07 2004-03-15 帝人株式会社 安定性の向上した乾癬治療剤
TW460296B (en) * 1994-09-01 2001-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Topical ketoconazole emulsion compositions without sodium sulfite
US5840925A (en) * 1995-06-29 1998-11-24 Hauser, Inc. Trioxane dimer compounds having antiproliferative and antitumor activities
WO1997013518A1 (en) * 1995-10-10 1997-04-17 Marilyn Strube Treatment of pruritus with vitamin d and analogs thereof
FR2740042B1 (fr) * 1995-10-23 1997-11-14 Oreal Support, et composition contenant ce support et un actif cosmetique ou dermatologique stabilise
SG70009A1 (en) * 1996-05-23 2000-01-25 Hoffmann La Roche Vitamin d3 analogs
JPH1067757A (ja) * 1996-06-21 1998-03-10 Ss Pharmaceut Co Ltd トリアゾール誘導体またはその塩
JPH10139669A (ja) * 1996-11-05 1998-05-26 Teijin Ltd 脂漏性角化症治療剤
ATE312087T1 (de) * 1997-05-16 2005-12-15 Woman & Infants Hospital Zyklische äther vitamin d3 verbindungen, 1alfa(oh) 3-epi-vitamin d3 verbindungen und deren verwendungen
WO1998051664A1 (en) * 1997-05-16 1998-11-19 Women & Infants Hospital 3-epi vitamin d2 compounds and uses thereof
US6372233B1 (en) * 1997-12-09 2002-04-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Lotions containing vitamin D3 derivatives
KR20010032892A (ko) * 1997-12-09 2001-04-25 나가야마 오사무 비타민 ｄ３유도체를 함유하는 크림제
JPH11188054A (ja) * 1997-12-25 1999-07-13 Lion Corp 皮膚外用部材
JPH11246329A (ja) * 1998-02-27 1999-09-14 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
BR9904847B1 (pt) * 1998-03-04 2010-07-13 loção em emulsão de vitamina d3 ativa.
US5886038A (en) * 1998-03-24 1999-03-23 Panda Pharmaceuticals, L.L.C. Composition and method for treatment of psoriasis
US5990100A (en) 1998-03-24 1999-11-23 Panda Pharmaceuticals, L.L.C. Composition and method for treatment of psoriasis
DK2455083T3 (da) 1999-04-23 2013-09-30 Leo Pharma As Farmaceutisk sammensætning til dermal anvendelse omfattende calcipotriol og betamethason til behandling af psoriasis

Also Published As

Publication number Publication date
NO20015175L (no) 2001-10-23
DK3146969T3 (en) 2018-08-27
RU2238734C2 (ru) 2004-10-27
JP5886999B2 (ja) 2016-03-16
SI2915534T1 (sl) 2018-10-30
DK1178808T4 (da) 2019-09-02
LT3146969T (lt) 2018-09-25
NO329486B1 (no) 2010-10-25
ES2432691T3 (es) 2013-12-04
JP2008297309A (ja) 2008-12-11
HRP20010779B1 (hr) 2011-02-28
AU2278300A (en) 2000-11-10
YU75701A (sh) 2005-07-19
CY1114420T1 (el) 2016-08-31
IL145983A (en) 2006-08-20
EP2455083B1 (en) 2013-09-18
EP2915534A1 (en) 2015-09-09
LT2915534T (lt) 2018-06-25
BRPI0009956B1 (pt) 2014-11-11
MEP39108A (en) 2011-02-10
CA2370565C (en) 2008-11-25
ES2671785T3 (es) 2018-06-08
AU774600B2 (en) 2004-07-01
HU230045B1 (hu) 2015-06-29
NZ515142A (en) 2004-01-30
PT2455083E (pt) 2013-10-09
NO20015175D0 (no) 2001-10-23
PT3146969T (pt) 2018-10-18
EP3146969A1 (en) 2017-03-29
DK2450043T3 (en) 2016-09-12
HK1045650B (zh) 2005-04-08
EP2915534B1 (en) 2018-03-14
BR122012030846B1 (pt) 2021-04-27
CZ20013739A3 (cs) 2002-06-12
SI3146969T1 (en) 2018-08-31
CY1118206T1 (el) 2017-06-28
US6753013B1 (en) 2004-06-22
DK2915534T3 (en) 2018-06-14
BR122012030846B8 (pt) 2021-05-25
CY1113967T1 (el) 2016-07-27
BRPI0009956B8 (pt) 2021-07-06
ES2674563T3 (es) 2018-07-02
ES2388425T3 (es) 2012-10-15
JP2002542293A (ja) 2002-12-10
IS6120A (is) 2001-10-22
PT2915534T (pt) 2018-06-20
CA2370565A1 (en) 2000-11-02
EP1178808B1 (en) 2012-05-30
PT2450043T (pt) 2016-10-12
JP4426729B2 (ja) 2010-03-03
HUP0200879A2 (en) 2002-08-28
DK1178808T3 (da) 2012-07-30
EP2450043A1 (en) 2012-05-09
JP2013075923A (ja) 2013-04-25
EP2450043B1 (en) 2016-08-17
EP3146969B1 (en) 2018-06-20
JP5721926B2 (ja) 2015-05-20
BRPI0009956A (pt) 2002-01-08
SK287653B6 (sk) 2011-05-06
WO2000064450A1 (en) 2000-11-02
CN1351499A (zh) 2002-05-29
BG65115B1 (bg) 2007-03-30
PL199123B1 (pl) 2008-08-29
CN1173703C (zh) 2004-11-03
KR20010110803A (ko) 2001-12-13
CY1120313T1 (el) 2019-07-10
RS52182B (sr) 2012-10-31
ES2388425T5 (es) 2020-02-12
EP2455083A1 (en) 2012-05-23
BR122012030847B1 (pt) 2021-07-06
HUP0200879A3 (en) 2004-04-28
KR100694526B1 (ko) 2007-03-13
SK15182001A3 (sk) 2002-06-04
HRP20010779A2 (en) 2002-12-31
EP1178808A1 (en) 2002-02-13
CZ303142B6 (cs) 2012-05-02
ES2602450T3 (es) 2017-02-21
DK2455083T3 (da) 2013-09-30
HK1045650A1 (en) 2002-12-06
PT1178808E (pt) 2012-08-16
SI1178808T1 (sl) 2012-10-30
CY1120659T1 (el) 2019-12-11
MXPA01010676A (es) 2003-08-20
PL351387A1 (en) 2003-04-07
BG106030A (en) 2002-05-31
JP2015155451A (ja) 2015-08-27
IL145983A0 (en) 2002-07-25
EP1178808B2 (en) 2019-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME00298B (me) Farmaceutski preparat
JP5699169B2 (ja) 少なくとも１つのビタミンｄまたは１つのビタミンｄアナログおよび少なくとも１つのコルチコステロイドを含有する局所用組成物
AU2001291637A1 (en) Topical composition containing at least one vitamin D or one vitamin D analogue and at least one corticosteroid
HK1236104A1 (en) Ointments for the topical treatment of psoriasis
HK1236104A (en) Ointments for the topical treatment of psoriasis
HK1077208B (en) Topical composition containing at least one vitmin d or one vitamin d analogue and at least one corticosteroid