ME00198B

ME00198B - Novi oblik s-omeprazola

Info

Publication number: ME00198B
Application number: MEP-2008-249A
Authority: ME
Inventors: Hana Cotton; Anders Kronstroem; Anders Mattson; Eva Moeller
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1998-05-25
Publication date: 2011-02-10
Also published as: DE69814069T2; SA05260296B1; CA2290963A1; MEP18008A; EP0984957B3; US8466175B2; MY127793A; DE122012000017I1; MA26500A1; ID29306A; DE69814069T3; PT1273581E; PL193546B1; DK0984957T3; PT984957E; WO1998054171A1; MY120745A; HRP980263B1; RS50005B; EP0984957B1

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na novi oblik (-)-enantiomera 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazola, tj. S-omeprazola. Određenije, odnosi se na novi oblik trihidrata magnezijumove soli S-omeprazola. Prikazani pronalazak se takođe odnosi na pripremanje takvog oblika magnezijumove soli S-omeprazola i farmaceutske kompozicije koje ga sadrže. Ovaj pronalazak se odnosi na novi oblik (-)-enantiomera 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazola, tj. S -omeprazola. Određenije, odnosi se na novi oblik trihidrata magnezijumove soli S -omeprazola. Prikazani pronalazak se takođe odnosi na pripremanje takvog oblika magnezijumove soli S -omeprazola i farmaceutske kompozicije koje ga sadrže.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na novi oblik (-)-enantiomera 5-metoksi-2-[[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinii)metil]sulfinil]-1 H-benzimidaz: ola, tj S-omeprazola. Detaljnije, odnosi se na novi oblik trihidrata magnezijumove soli S-enantiomera omeprazola. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupake dobijanja ovog oblika soli magnezijum-S-omeprazola i farmaceutske kompozicije koje ga sadrže.

U EP 5129 opisani su jedinjenje 5-metoksi-2-[[[(4«metoksi-3, 5-dirnetil-2-piridinil)metll]suifinil]-1H-benzimidazol, koje ima generičko ime omeprazot i njegova terapeutski prihvatljiva so. Specifične alkalne soli omeprazola su opisane u EP 124 495. Omeprazol je inhibttor protonske pumpe, tj. efikasan inhibitor lučenja želudačne kiseline, pa je koristan kao agens protiv čira na želudcu, U najopštijem smislu, omeprazol se može koristiti za prevenciju i lečenje oboljenja povezanih sa želudačnom kiselinom kod sisara, a naročito kod čoveka.

Omeprazol je sulfoksid i hiralno jedinjenje, a pri tome atom sumpora je sterogeni centar. Prema tome, omeprazol je racemska smeša njegova dva pojedinačna enantiomera, R- i S-enantiomera omeprazola, koji će se ovde zvati R-omeprazol i S-omeprazol. Apsolutne konfiguracije enantiomera omeprazola su određene rentgenskim proučavanjem N-alkilovanog derivata (+)-enantiomera kada nije u obliku soli. Nađeno je da ovaj (+)-enantiomer kada nije u obliku soli i (-)-enantiomer kada nije u obliku soli, imaju R- i S-konfiguraciju, respektivno, a nađeno je da (+)-enantiomer magnezijumove soli i (-)-

enantiomer magnezijumove soli, imaju R- i S-konfiguraciju, respektivno. Uslovi za merenje optičke rotacije svakog od ovih enantiomera, opisani su u WO 94/27988.

Izvesne sofi pojedinih enantiomera omeprazola i njihovo dobijanje, opisani su u WO 94/27988. Ova jedinjenja imaju poboljšana farmakokinetička i metabolička svojstva koja daju poboljšani terapeutski profil, kao što je niži stepen interindividualnih varijacija.

WO 96/02535 opisuje postupak dobijanja pojedinih enantiomera omeprazola i njegovih soli, a WO 96/01623 opisuje podesne obiike doziranja u obliku tableta za, na primer, magnezijumove soli R- i S-omeprazola.

Slika 1 pokazuje rentgenski difraktogram na prahu tnhidrata soli magnezijum-S-omeprazola dobijene prema ovom pronalasku.

Slika 2 pokazuje rentgenski difraktogram na prahu soli kalijum-S-omeprazola dobijene i korišćene u ovom pronalasku (videti primere 2 i 3).

Slika 3 pokazuje rentgenski difraktogram na prahu dihidrata soli magnezijum-S-omeprazola dobijene i korišćene u ovom pronalasku (videti primer 5).

Slika 4 pokazuje rentgenski difraktogram na prahu dihidrata soli magneztjum-S-omeprazola koji je polimorf dihidrata prikazanog na Slici 3 (videti primer 6). Ovaj dihidrat soli magnezijum-S-omeprazola je dobijen t može se koristiti u dobijanju tihidrata soli magnezijum-S-omeprazola prema ovom pronalasku.

Slika 5 pokazuje rentgenski difraktogram na prahu soli magnezijum-S-omeprazola dobijene u skladu sa Primerom A u WO 96/01623.

Nađeno je da se so magnezijum-S-omeprazola javlja u nizu strukturno različitih oblika, Predmet sadašnjeg pronalaska je da se dobije suštinski čist trihiefrat magnezijumove soii S-omeprazola, koji će se u nastavku nazivati jedinjenje ovog pronalaska. Ovaj trihidrat soli magnezijum-S-omeprazola se može dobiti kao dobro definisano jedinjenje. Ovaj pronalazak takođe daje postupak dobijanja i postupak razlikovanja soli magnezijum-S-omeprazola tnhidrata od drugih oblika soli magnezijum-S-omeprazola.

Jedinjenje ovog pronalaska ima pogodnosti, zato što je stabilnije od odgovarajućih jedinjenja magnezijumovih soli koja su poznata od ranije, pa je stoga lakše rukovanje i skladištenje. Takođe, jedinjenje ovog pronalaska je lakše za karakterizaciju, zato što postoji u dobro definisanom stanju. Pored toga, jedinjenje ovog pronalaska se lakše sintetizuje na reproduktibiian način, pa je stoga lakše za rukovanje pri proizvodnji na veliko.

So magnezijum-S-omeprazol trihidrat dobijena u skladu sa ovim pronalaskom, suštinski je bez magnezijumovih soli R-omeprazola. So magnezijum-S-omeprazol trihidrat dobijena u skladu sa ovim pronalaskom, takođe je suštinski bez ostalih oblika soli magnezijum-S-omeprazola, takvih kao što su odgovarajuća jedinjenja magnezijumovih soli ranije opisana u ovoj oblasti tehnike, i dihidrata koji su korišćeni prilikom dobijanja jedinjenja trihidrata, u skladu sa ovim pronalaskom.

Jedinjenje ovog pronalaska karakterišu položaji i inteziteti glavnih signala na rengentskom difraktogramu praha, ali se takođe može karakterisati i konvencionalnom FT-IR spektroskopijom. Ove karakteristike ne pokazuje ni jedan drugi oblik soli magnezijum-S-omeprazola, pa se stoga so magnezijum-S-omeprazoi trihidrat lako razlikuje od bilo kog drugog kristalnog oblika soli magnezijum-S-omeprazola, ranije opisanog u tehnici. Jedinjenje ovog pronalaska karakteriše izrazita kristalnost tj. ono ima veću kristalnost nego bilo koji drugi oblik soii magnezijum-S-omeprazola ranije opisan u tehnici. Pod nazivom 'bilo koji drugi oblik' podrazumevaju se anhidrati, hidrati, solvati i polimorfni oblici ili njegovi amorfni oblici ranije opisan: u tehnici, Primeri bilo kojih drugih oblika soli magnezjjum-S-omeprazola su, ali nisu istim ograničeni, anhidrati, monohidrati, dihtdrati, seskvihiđrati, trihidrati, alkoholati, kao što su metanoiati i etanolati i njihovi polimorfni ili amorfni oblici.

Jedinjenje ovog pronalaska se može takođe karakterisati njegovom jediničnom ćelijom.

U sledećem aspektu, sadašnji pronalazak obezbeđuje postupke za dobijanje trihidrata soli magnezijum-S-omeprazola, koji se sastoje od

a) tretiranja soli magnezijum-S-omeprazola u bilo kom obliku, na primer dobijenog u skaldu sa postupkom koji je poznat u tehnici, kao što je Primer A u WO 96/01623, koji je

ovde uključen kroz ovaj citat, sa vodom, na podesnoj temperaturi, za podnesno vreme. Pod podesnom temperaturom se podrazumeva temperatura koja indukuje transformaciju polaznog materijala u proizvod, bez razgradnje bilo kog od ovih jedinjenja. Primeri takvih podesnih temperatura su, ali nisu njima ograničeni, sobna temperatura i temperature iznad nje. Pod podesnim vremenom se podrazumeva vreme koje vodi viškoj konverziji polaznog materijala u proizvod, bez izazivanja bilo kakve razgranje bilo koje od komponenata, tj, koji vodi viskom prinosu. Ovo podesno vreme će varirati zavisno od upotrebljene temperature, na način koji je dobro poznat onima koji su verzirani u ovoj oblasti tehnike. Ukoliko je viša temperatura, potrebno je kraće vreme da bi se dobila željena konverzija. Količina vode nije krucijalna, a zavisiće od uslova u postupku koji se koriste. So magnezijum-5-omeprazol trihidrata se posle toga izdvaja iz vodene suspenzije, na primer, filtriranjem ili centrifugiranjem, a zatim suši do konstantne težine; ili

b) oksidovanja 5-metoksi-2-[[[(4-metoksi-3, 5-dimetil -2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazola sa oksidacionim sredstvom i hirainim titanijumskim kompleksom, opciono u prisustvu baze. Oksidacija je izvodi u organskom rastvaraču, na primer toluenu ili dihlorometanu.

Sirovi proizvod se konvertuje u odgovarajuću kalijumovu so tretmanom sa izvorom kalijuma, kao što je kalijum-hiđroksid u metanolu ili kalijum-metilat u metanolu, nakon čega sledi izolovanje nastale soli.

Nastala so kaliju m-S-omeprazola se zatim konvertuje u odgovarajuću so magnezij uma, tretiranjem sa izvorom magenzijuma, kao što je magnezijunvsuifat, u nižem alkoholu, kao što je metanol. Opciono, rastvor se filtrira, a taloženje inicira dodavanjem nerastvarača, kao što je aceton. Proizvod se filtrira, pa se opciono ispere vodom i dalje se tretira kao što je gore opisano pod a). Alternativno, kalijumova so se može tretirati sa izvorom magnezijuma, kao što je magnezijum-sulfat u vodi, a za izolovanje soli magnezijum-S-omeprazol trihidrata može se koristiti i bilo koja druga konvencionala tehnika transformacije kalijumove soli u odgovarajuću magnezijumovu so, koja je unutar obima ovog pronalaska.

Jedinjenje ovog pronalaska, tj. so magnezijum-S-omperazol trihidrat, dobijeno u skladu sa sadašnjim pronalaskom, može se analizirati XRPD tehnikom, koja je dobro pozata.

Količina vode u soli magnezijum-S-omeprazol trihidrata se određuje termogravimetrijskom analizom, tehnikom koja je dobro poznata.

Jedinjenje prema ovom pronalasku je efikasan inhbitor lučenja želudačne kiseline, a i korisno je kao sredstvo protiv čira. U širem smislu, može se koristiti za prevenciju i tečenje stanja povezanih sa želudačnom kiselnom kod sisara, a naročito čoveka, kao što su na pr. refluksni ezofagitis, gastritis, duodenitis, čir na želudcu i čir na dvanaestopalačnom crevu. Dalje, može se koristiti za lečenje drugih gastrointestinalnih poremećaja, gde je poželjan efekat inhibicije želudačne kiseline, na pr. kod pacijenta pod NSAID terapijom, kod pacijenata sa dispepsijom koja nije uzrokovana čirom na želudcu, kod pacijenata sa simptomatičnim oboljenjem gastro-ezofagusnog refluksa i kod pacijenata sa gastrinomom. Jedenjenje prema ovom pronalasku se može takođe koristiti kod pacijenata u situacijama intenzivne nege, kod pacijenata sa akutnim krvarenjem u gornjem delu gastrointestinalnog trakta, pre i posle operacije, da bi se sprečila aspiracija želudačne kiseline i kod sprečavanja i lečenja stresno dobijenog čira. Dalje jedinjenje ovog pronalaska se može koristiti za lečenje psorijaze, kao i za lečenje Helicobacter-ijskih infekcija i bolesti povezanih sa njima, Jedinjenje ovog pronalaska se može takođe koristiti za lećenje zapaljivih stanja kod sisara, uključujući čoveka.

Svaki podesan put ordiniranja se može koristiti da bi pacijent dobio efektivnu dozu soli magnezijum S-omeprazol trihidrata u skladu sa ovim pronalaskom. Na primer, mogu se koristiti oralne ili parenteralne formulacije i slične. Dozni oblici su kapsule, tablete, disperzije, suspenzije i slično.

Obezbeđena je i farmaceutska kompozicija koja sadrži so magnezijum-S-omeprazo! trihidrat prema ovom pronalasku kao aktivni sastojak, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili dodatkom i opciono drugim terapeutskim sastojcima. Kompozicije koji sadrže i druge terapeutske sastojke su naročito interesantne pri lečenju Helicobacter-ijskih infekcija. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje i upotrebu soli magnezijum-S-omeprazol trihidrata iz ovog pronalaska u proizvodnji ieka za upotrebu u lečenju stanja povezanih sa želudačnom kiselinom i postupak lečenja

stanja povezanih sa želudaćnom kiselinom, postupak koji podrazumeva ordiniranje subjektu koji pati od pomenutog stanja terapeutski efikasne količine magnezijum-S-omeprazol trihidrata u skladu sa ovim pronalaskom.

Kompozicije prema pronalasku uključuju kompozicije pogodne za oralno ili paranteralno ordiniranje. Najpoželjnij način davanja je oralni put. Kompozicije mogu biti konvencionalno predstavljene u jediničnom doznom obliku, a dobijene bilo kojim postupkom poznatim u oblasti farmacije.

Prilikom primene pronalaska, najpodesniji način davanja kao i iznos terapeutske doze soli magnezijum-S-omeprazol trihidrata u skladu sa ovim pronalaskom u svakom pojedinačnom slučaju će zavisiti od prirode i ozbiljnosti bolesti koja treba da se leči. Doza i frekvenca dozetakođe mogu da variraju u skladu sa starošću, telesnom težinom i reagovanjem svakog pojedinog pacijenta. Za pacijente koji imaju Zollonger-EUison-ov sindrom mogu biti potrebni posebni zahtevi, kao što je potreba za većim dozama, nego za obične pacijente. Đeca i pacijenti sa oboljenjima jetre, obično bolje prolaze sa dozama koje su nešto niže od prosečnih. Tako, kod nekih stanja može da bude neophodno, da se koriste doze izvan opsega koji će se navesti u nastavku, na primer, dugotrajna lečenja mogu zahtevati niže doze. Ove više i niže doze su u okviru obima sadašnjem pronalaska. Dnevne doze mogu varirati između 5 mg i 300 mg.

Obično podesan oblik oralne doze jedinjenja ovog pronalaska pada u opseg od 5 mg do 300 mg ukupne dnevne doze, ordinirane jedanput u jedinstvenoj dozi ili u jednako podeljenim dozama. Poželjan opseg doziranja je od 10 do 80 mg.

Jedinjenje ovog pronalaska se može kombinovati kao aktivna komponenta u intimnoj smeši sa farmaceutskim nosačem, u skladu sa konvencionalnim tehnikama, kao što je oralna formulacija opisana u WO 96/01623 i EP 247 983, čiji su opisi ovde uključeni u celini kroz ovaj citat.

Mogu se takođe koristiti kombinovani preparati koji sadrže so magnezijum-S-omeprazol trihidrata i druge aktivne sastojke. Primeri takvih aktivnih sastojaka su, ali nisu njima ograničeni, anti-bakterijska jedinjenja, ne-stereoidni anti-infiamatorni agensi, antacidni agensi, alginati i prokinetički agensi.

Primeri koji slede će dalje ilustrovati dobijanje jedinjenja ovog pronalaska, u skladu sa različtitim putevima dobijanja, uključujući i nove intermedijere. Ovi primeri nemaju nameru da ograniče obim ovog pronalaska, koji je ranije definisan, ili kao što će biti iskazan kroz patentne zahteve koji slede

Primeri

Primer 1

Trihidrat magnezijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinii)-meiiljs ulfinil]-1 H-benzimidazola

Vlažnim kristalima soli magnezijum-S-omeprazola, dobijenih prema Primeru 4 niže, doda se voda (157 kg). Smeša se zagreva do 38°C uz mešanje i ostavi 3 sata. Kristali se profiltriraju i osuše pod vakumom. Prinos 31, 6 kg.

Rentgenska difrakctona analiza je obavljena na uzorku gore dobijenih kristala po standardnim postupcima koji se mogu naći u na primer Kitaigorodsky, A. I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; ili Klug, H. P. i Alexander L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Analiza je dala difraktogram prikazan na Slici 1. Glavni signali, sa položajima i relativnim intenzitetima su izvučeni sa difraktograma na Slici 1 i dati u Tabeli 1 u nastavku. Relativni intenziteti su manje pouzdani, pa su umesto brojnih vrednosti korišćene sledeće definicije:

Neki vrlo slabi signali, koji su nađeni na difraktogramu su izostavljeni iz Tabele 1.

Primeri 2 i 3 koji slede prikazuju dobijanje kalijumove soli koja može biti korišćena kao polazni materijal u primerima 4 i 7.

Primer 2

Kalijumova so S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)•metil]sulfinil]-1H-benzimidazola

Rastvor 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1 H-benzimidazoIa (15, 4 g, 46, 8 mmol) u toluenu (70 ml) zagreje se do 50°C, pa se dodaju voda (0, 05 ml, 2, 8 mmol) i D-(-)-dietiltartarat (2, 02 g, 9. 82 mmol). Reakciona smeša se 20 min. mesa. Doda se titanijum(IV)izopropoksid (1, 34 g, 4, 68 mmol), pa se reakciona smeša 45 min. mesa. Smeša se ohladi na 30°C, pa se doda diizopropiletilamin (0, 91 g, 7, 01 mmol), a zatim kumenhidroperoksid (9, 52 g, 51, 89 mmol). Nastala smeša se 3 sata mesa na 30°C. Doda se metanol (40 ml), a zatim kalijum-hidroksid (3, 05 g, 46. 8 mmol) u metanolu (30 ml). Dodaju se kristali za zasejavanje i reakciona smeša se mesa na 35°C u toku noći.

Staloženi proizvod se filtrira, opere metanolom i toluenom i osuši pod vakumom. Prinos 9, 74 g (54%).

Primer 3

Kalijumova so S-5-metoksi-2-[[(4-metoksh3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazola

Rastvoru 5-metoksi-2-[({4-metoksh3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1 H-benzimidazola u toluenu (370 ml, 211, 5 g/l) doda se voda (157, 6 pl), tako da je sadržaj vode 0, 031 mas%, a zatim doda D-(-) -dietiftartarata (8, 55 ml). Rastvor se zagreje na 50°C, pa se 20 min, mesa na ovoj temperaturi. Doda se titanijum(IV)izopropoksid (7, 15 ml), pa se reakcija ostavi 45 min. na 50°C, Temperatura se snizi na 30°C, pa se doda diizopropiletilamin (6, 2 ml). Dodaje se kumenhidroperoksid odgovarajućom brzinom, tako da se temperatura održava između 28 i 34°C, Posle 2 sata temperatura se podigne na 35°C, pa se doda kalijum-metoksid (24, 55 g) u metanolu (222 ml). Posle 14 sati smeša se filtrira, a kristali operu metanolitoluenom (240 ml, 1: 1), pa metanolom (120 ml) i osuše. Prinos 79 g (74%), ee >99, 9%,

[α]D20=+28, 7⁰ (c=1%, voda); Sadržaj 89% je kalijumova so S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazola (11% je metanol).

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 2, 23 (s, 3H), 2, 24 (s, 3H), 3, 71 (s, 3H), 3, 75 (s, 3H), 4, 40 (d, 1H), 4, 78 (d, 1H), 6, 58 (dd, 1H), 7, 00 (d, 1H), 7, 35 (d, 1H), 8, 25 (s, 1H).

Proizvodi Primera 2 i 3 su analizirani koristeći rentgensku difrakciju praha, kao što je opisano u Primeru 1, i dali su difraktogram pokazan na slici 2 i dat niže u Tabeli 2. Neki dodatni signali niskog intenziteta, koji su nađeni na difraktogramu, izostavljeni su iz Tabele 2.

Primer 4

Magnezijumova so S-5-metoksi-2-[[(4~metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazola

Metanol (148 kg) se doda u katijumovu so S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridnil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazol (71 kg, sadržaj metanola 13%). Uz mešanje ovoj smeši se doda MgSO4 x 7H20 (40 kg). Posle 70 min. smeša se filtrira, a filtrat opere metanolom (46 kg). Rastvor se koncentruje do zapremine od 100 litara, pa se doda aceton (253 kg), a nastala smeša se ostavi da stoji 4 sata. Staloženi proizvod se filtrira, pa opere acetonom i vodom. Vlažni kristali se koriste neposredno, kao što je opisano u Primeru 1.

Primer 5

Dihidrat magnezijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazola

Uzme se 5, 0 g vlažnog proizvoda iz Primera 4, u kome je sadržaj suve supstance približno 74%, pa preko noći suši pod vakumom na 35°C, dajući 3, 58 g (2, 68 mmol) dihidrata magnezijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-rnetoksi-3, 5-dimetiI-2-piridinil)-metil]sulfinil]’1 H-benzimidazola, nazvanog oblik B.

Proizvod je analiziran rentgenskom difrakcijom praha, kao što je opisano u Primeru 1, a analiza je dala difraktogram koji je prikazan na Slici 3 i dat u Tabeli 3, u nastavku. Neki dodatni signali niskog intenziteta, koji su nađeni na difraktogramu, izostavljeni su iz Tabele 3.

Konverzija soli magnezijum-S-omeprazol dihidrata u trihidrat

Ovaj materijal se zatim transformiše u trihidrat soli magnezijum-S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetiI-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bezimidazofa, koristeći postupak opisan za vlažnu supstancu u Primeru 1.

Primer 6

Dihidrat magnezijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil]-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazoia

Metanolni rastvor magnezijumove soli S-5-metoksi-2-f[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazola je dobijen kao što je opisano u Primem 4. Ovaj rastvor magnezijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinit)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazola (1, 86 g) u 5 ml melanola se koncentriše uparavanjem dok ne preostane 1, 58 ml metanola. Zatim se doda smeša od 1, 6 ml vode i 6, 32 ml acetona Rastvor se ostavi da kristališe tokom 26 sati na sobnoj temperaturi. Dobijeni kristali se filtriraju i osuše na 40°C pod sniženim pritiskom, dajući 1, 17 g dihidrata magnezijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metiI]sulfinil]-1H-benzimidazola, nazvanog Oblik A.

Ovaj proizvod je analiziran rentgenskom difrakcijom praha, kao što je opisano u Primeru 1, dajući difraktogram koji je prikazan na Slici 4 i dat u tabeli 4, u nastavku. Neki dodatni signali niskog intenziteta, koji su nađeni na difraktogramu, izostavljeni su iz Tabele 4.

Primer 7

Trihidrat magnezijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]- 1H-benzimidazola

Rastvori se 22, 0 g (29, 1 mmol) kalijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimiđazola u 40 ml vode. Rastvor se zaseje sa 0, 11 g (0, 1 mmol) trihidrata magnezijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazoIa: Tokom perioda od 3 sata doda se 22 ml (69, 6 mmol) MgSO4 (aq). Suspenzija se filtrira, a talog mućka u vodi približno 30 min, pa se kristali filtriraju i osuše (35⁰C, vakum).

Prinos 9, 15 g (11, 6 mmol; 80%). Supstanca ima čistoću (HPLC): 99, 8 površinskih %, sadržaj Mg: 3, 40 mas% i ee,: 99. 8%.

Proizvod je analiziran koristeći rentgensku difrakciju praha, a rezultati su saglasni sa Slikom 1 i Tabelom 1.

Referentni primer A

Magnezijumova so S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridiniI)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazola

(Ovaj postupak je u saglasnosti sa postupkom koji je opisan u primeru A u WO 96/01623),

Rastvori se magnezijum (0, 11 g, 4. 5 mmol) i reaguje sa metanolom (50 ml) na 40⁰C uz katalitičku količinu metilenhlorida. Reakcija se vodi pod azotom i završi se posle pet sati. Na sobnoj temperaturi, rastvoru magnezijum-metoksida doda se smeša dva enantiomera [90%(-)izomera i 10%(+)-izomera] S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H'benzimidazola (2. 84 g, 8, 2 mmol). Smeša se 12 sati mesa, a nakon toga se doda mala količina vode (0, 1 ml) da bi se istaložile neorganske magnezijumove soli. Posle 30 min, mešanja, ove neorganske soli se filtriraju, a rastvor koncentriše na rotacionom uparivaču. Ostatak je sada koncentrovani metanolski rastvor smeše enantiomera (tj. naslovnog jedinjenja kontaminiranog sa (+)-izomerom), optičke čistoće (ili enantiomernog viška, (enantimeric execess, e. e.)) od 80%. Ova smeša se

razblaži sa acetonom (100 ml), pa posle 15 minuta mešanja na sobnoj temperaturi dobije se beli talog. Dodatnih 15 min. mešanja i zatim filtriranje daje 1, 3 g (50%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala. Izvršena je hiralna analiza kristala i matičnog luga hromatografijom na analitičkoj hiralnoj koloni. Nađena je optička čistoća kristala 98, 4 e. e., a matičnog luga 64. 4% e. e.. prema tome, optička čistoća (e. e. ) je porasla sa 80% na 98. 4% jednostavno kristalizacijom magnezijumove soli iz smeše acetona i metanola. Proizvod je bio kristalan, što je pokazala rentgenska difrakcija praha, a sadržaj magnezjjuma je bio 3, 44%, što je pokazala atomska absorpciona spektroskopija. [α]D20=-131, 5° (c=0, 5%. metanol).

Proizvod je analiziran rentgenskom difrakcijom praha, kao što je opisano u primeru 1 i dobijen je difraktogram koji je pokazan na Slici 5 i dat u Tabeli 5 u nastavku. Neki dodatni vrlo slabi signali koji su nađeni u difraktogramu, izostavljeni su iz Tabele 5.

Claims

1. So magnezijum-S-omeprazol trihidrat.

2. So magnezijum-S-omeprazot trihidrat prema zahtevu 1, naznačena time, što je izrazito kristalna.

3. So magnezijum-S-omeprazot trihidrat prema zahtevu 1, naznačena time, što je stabilna.

4. So magnezijum-S-omeprazol trihidrat prema zahtevu 1r naznačena time, što ima sledeće glavne signale u difraktogramu rentgenskih zraka na prahu:

5. Postupak dobijanja soli magnezijum-S-omeprazol trihidrata prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što se sastoji u tretiranju bilo kog oblika soli magnezijum-S-omeprazola sa vodom.

6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što dalje sadrži stupanj izolovanja i sušenja tako dobijene soli magnezijum-S-omeprazol trihidrata.

7. Postupak dobijanja soli magnezijum-S-omeprazol trihidrata definisane prema bilo kom od zahteva 1-4, naznačen time, što postupak sadrži pretvaranje soli kalijum-S-omeprazola u odgovarajuću so magnezijum-S-omeprazola, tretiranjem pomenute kalijumove soli sa izvorom magnezijuma u vodi.

8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što je pomenuti izvor magnezijuma magnezijum sulfat.

9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži so magnezijum-S-omeprazola trihidrata prema bilo kom od zahteva 1-4 kao aktivni sastojak zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima i opciono drugim terapeutskim sastojcima.

10. Upotreba soli magnezijum-S-omeprazola trihidrata definisane u bilo kom od zahteva 1-4, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju poremećaja u vezi sa želudačnom kiselinom.