MXPA06015031A

MXPA06015031A - Nuevo proceso para la preparacion de modificaciones cristalinas para usarse en la preparacion de sal de sodio de esomeprazol.

Info

Publication number: MXPA06015031A
Application number: MXPA06015031A
Authority: MX
Inventors: Martin Bohlin; Ursula Noreland
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2004-06-24
Filing date: 2005-06-20
Publication date: 2007-02-08
Also published as: WO2006001753A1; CN103121992A; NZ551970A; CN103772360A; AU2005257709C1; CA2570795C; US8658799B2; AU2005257709B2; JP5457632B2; JP2008503574A; US20080039503A1; BRPI0512522A; CN1972928A; EP1765806A1; KR20130140918A; KR20130038949A; CA2570795A1; JP2012246316A; AU2005257709A1; HK1197065A1

Abstract

La presente invencion se refiere a un nuevo proceso para la preparacion de modificaciones cristalinas para usarse en la preparacion de la sal de sodio de esomeprazol. Ademas, la presente invencion tambien se refiere al uso de las nuevas modificaciones cristalinas para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, las composiciones farmaceuticas que las contienen asi como las modificaciones cristalinas en si.

Description

NUEVO PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE MODIFICACIONES CRISTALINAS PARA USARSE EN LA PREPARACIÓN DE SAL DE SODIO DE ESOMEPRAZOL Campo de la invención La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la preparación de modificaciones cristalinas para usarse en la preparación de sal de sodio de esomeprazol. Además, la presente invención también se refiere al uso de nuevas modificaciones cristalinas para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, las composiciones farmacéuticas que las contienen, así como las modificaciones cristalinas en si. Antecedentes de la invención El omeprazol, es decir, el compuesto 5-metoxi-2- [ { (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-bencimidazol, y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo, se describen en EP 5129. Algunas sales alcalinas específicas del omeprazol se describen en EP 124 495. El omeprazol es un sulfóxido y un compuesto quiral, en donde el átomo de azufre está en el centro estereogénico. Por lo tanto, el omeprazol es una mezcla racémica de sus dos enantiómeros individuales, el enantiómero R- y el S- del omeprazol, el último tiene el nombre genérico de esomeprazol. El esomeprazol de ha lanzado recientemente como una nueva generación de inhibidores de bomba de protones, en donde el ingrediente farmacéutico activo es la sal de esomeprazol REF: 178070 magnesio. El esomeprazol muestra mejoras en el tratamiento del BERD en comparación con los medicamentos previos. Las configuraciones absolutas de los enantiómeros de omeprazol han sido determinadas por un estudio de rayos X de un derivado N-alquilado del enantiómero (+) en forma no salina. Se descubrió que el enantiómero (+ ) de la forma no salina y el enantiómero (-) de la forma no salina tienen la configuración R y S, respectivamente, y también se descubrió que el enantiómero (+) de la sal de magnesio y el enantiómero (-) de la sal de magnesio tienen la configuración R y S, respectivamente. Las condiciones para la medición de la rotación óptica para cada uno de estos enantiómeros se describen en WO 94/27988. Ciertas sales de los enantiómeros indicíales del omeprazol y su preparación se describen en WO 94/27988. Estos compuestos tienen propiedades farmacocinéticas y metabólicas mejoradas, las cuales les dan un perfil terapéutico mejorado tal como un menor grado de variación interindividual. La WO 96/02535 describe un proceso para la preparación de los enantiómeros individuales de omeprazol y las sales de los mismos, incluyendo una sal sódica. La WO 98/54171 describe un proceso para la preparación de la sal de magnesio del enantiómero S de trihidrato de omeprazol, en donde una sal de potasio de S-omeprazol se usa como un intermediario. La WO 00/44744 describe una sal de potasio de S-omeprazol, libre de metanol. La WO 03/089408 (Sun Pharmaceutical Industries Limited) describe sales de esomeprazol de metales alcalinos o alcalinotérreos, incluyendo una sal de sodio. Breve descripción de las figuras La Figura 1 es un difractograma de Rayos X en polvo de la modificación C de la sal de sodio de esomeprazol. La Figura 2 es una versión aumentada de la Figura 1. La Figura 3 es un difractograma de rayos X en polvo de la modificación E de la sal de sodio de esomeprazol. La Figura 4 es una versión aumentada de la Figura 3. La Figura 5 es un difractograma de rayos X en polvo de la modificación H de la sal de sodio de esomeprazol. Descripción Detallada de la invención De modo sorprendente se ha descubierto que durante la preparación de la sal de sodio de esomeprazol, se forman varias modificaciones cristalinas novedosas. Algunos de estos nuevos intermediarios son estables y por lo tanto es posible aislarlos y caracterizarlos. Otros tienen vidas demasiado cortas para caracterizarlos y aun otros son cristalinos mientras se encuentran en un estado húmedo, pero se transforman en varias formas amorfas tras el secado y por lo tanto es difícil caracterizarlos. Durante el proceso de secado, estas modificaciones pueden pasar a través de varias formas adicionales con menos contenido cristalino. Se piensa que todas las modificaciones cristalinas se pueden obtener por el siguiente proceso. El proceso de la presente invención hace mejor uso de las nuevas modificaciones cristalinas y de sus propiedades, haciendo posible producir esomeprazol sódico en un modo más efectivo y eficiente. El presente proceso es ventajoso puesto que permite que la sal de esomeprazol sódico se prepare directamente a partir de la sal de potasio correspondiente, con alto rendimiento y buena calidad, usando modificaciones cristalinas con buenas propiedades de filtrado. Los méritos adicionales son alta reproducibilidad, buena capacidad de procesamiento que incluye seguridad y el uso de un sistema de solventes principal en todo el proceso, preferiblemente que incluye el paso de oxidación y los pasos y manipulaciones subsecuentes. Más preferiblemente, se usa el mismo sistema de solventes en la presente invención que el que se usa para preparar la sal de potasio de esomeprazol . El proceso de la presente invención comprende esencialmente los siguientes pasos: i) Disolver la forma neutra del esomeprazol en un solvente adecuado Si; ii) Agregar un solvente adecuado S2 adicional; iii) Agregar aproximadamente 1 equivalente modal de sal de sodio de una base adecuada B. iv) Permitir que la sal de sódica de esomeprazol se cristalice y aislar la sal formada. En una modalidad de la presente invención, la forma neutra del esomeprazol se prepara a partir de la sal de potasio de esomeprazol correspondiente y más o menos inmediatamente se realizan los pasos subsecuentes definidos arriba. Si es así, la sal de potasio de esomeprazol se puede preparar mediante cualquiera de los métodos descritos en la técnica previa y después se suspende en el solvente Si. Después se ajusta el pH para producir esomeprazol en su forma neutra. Este ajuste del pH se puede realizar mediante la adición de aproximadamente 1 equivalente molar de un ácido adecuado HA, preferiblemente como una solución acuosa. Los ejemplos de tal ácido HA comprende, pero no se limitan a todos los ácidos minerales que formen una sal de potasio soluble en agua, por ejemplo, el ácido clorhídrico y el ácido acético. Después se desecha la fase acuosa y la fase orgánica se lava opcionalmente con agua o salmuera. La forma neutra del esomeprazol esta lista ahora para ser usada, más o menos inmediatamente, en los pasos ii) a iv) definidos arriba. En otra modalidad de la presente invención se prepara la forma neutra del eeomeprazol a partir de la sal de magnesio de esomeprazol correspondiente y más o menos inmediatamente se realizan los pasos los pasos subsecuentes definidos arriba. En una modalidad de la presente invención el solvente Si es tolueno. En una modalidad de la presente invención el solvente S2 es metanol . En una modalidad de la presente invención el solvente S2 es etanol . En una modalidad de la presente invención el solvente S2 es alcohol isopropílico. En una modalidad de la presente invención, la base B es hidróxido. En una modalidad de la presente invención, la base B se agrega como una solución acuosa. En una modalidad de la presente invención, la cristalización en el paso iv) se inicia por siembra. En una modalidad de la presente invención, el paso iii) de arriba se lleva a cabo antes del paso ii) . La sal de sodio de esomeprazol aislada en el paso iv) dependerá de cual solvente S2 se usó. La sal de sodio de esomeprazol se seca después y durante el proceso del secado se remueve la mayor parte del solvente S2 junto con algo de agua adicional. Las sales de sodio de esomeprazol de acuerdo con los Ejemplos se cristalizan mientras están en un estado húmedo, pero se transforman en varias formas amorfas tras el secado. Durante el proceso de secado las modificaciones cristalinas aisladas pueden pasar por varias formas adicionales con menos contenido cristalino.

Todas las sales de sodio de esomeprazol que se pueden obtener por el presente proceso se pueden secar usando los procesos de secado convencionales, según sea apropiado, para transformarlas en las varias formas amorfas. El procedimiento de secado influenciará ligeramente la posición y las intensidades de los picos en los difractogramas de rayos X de las modificaciones C, E y H del esomeprazol sódico. Con el fin de reproducir completamente los difractogramas de las Figuras 1 a 3, es importante seguir cuidadosamente el procedimiento de los Ejemplos. Las ligeras desviaciones de los mismos pueden influenciar la posición y las intensidades de los picos en los difractogramas de rayos X. Las modificaciones cristalinas de la presente invención son por lo tanto más útiles como intermediarios, debido a sus buenas propiedades de filtrado. Sin embargo estas se pueden secar completamente y se formulan en una composición farmacéutica a ser usada en los pacientes en necesidad de la mis a . Cuando se usa el metanol como el solvente S2 entonces la modificación C de la sal de sodio de esomeprazol es la modificación cristalina aislada. Cuando se usa el etanol como el solvente S2 entonces la modificación E de la sal de sodio de esomeprazol es la modificación cristalina aislada. Cuando se usa el alcohol isopropílico como el solvente S2 entonces la modificación de la sal de sodio de esomeprazol H es la modificación cristalina aislada. Para evitar la duda se debe entender que cuando en esta especificación se califica un paso del proceso o las actividades similares por "definido más arriba", "se define más arriba" o "definido arriba", el paso abarca la primera definición que ocurre y la definición más amplia así como cada una y todas las otras definiciones para ese paso. La frase "más o menos inmediatamente" como se usa en la presente especificación se debe entender para denotar que el paso o la acción subsecuente se deben llevar a cabo en tal tiempo para evitar la degradación del compuesto activo. Este paso subsecuente se puede llevar a cabo por lo tanto considerablemente posteriormente en el tiempo a condición de que se haya tomado el cuidado debido para evitar la degradación del compuesto activo. Los solventes Si adecuados comprenden, pero no se limitan a, tolueno. Los solventes S2 adecuados comprenden, pero no se limitan a metanol, etanol y alcohol isopropílico. Las bases B adecuadas comprenden, pero no se limitan a hidróxidos, metoxidos y etoxidos y preferiblemente se agregan como soluciones acuosas. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevas modificaciones cristalinas estables de sal de sodio de esomeprazol . La sal de sodio de esomeprazol puede existir en más de una modificación cristalina. Las modificaciones o formas cristalinas se designan de aquí en adelante como modificaciones C, E, y H de la sal de sodio de esomeprazol. La notación C, E y H se refieren al orden en el tiempo en el cual se crearon las modificaciones cristalinas, no a su estabilidad termodinámica relativa. Un aspecto de la presente invención es proporcionar la modificación C de la sal de sodio de esomeprazol. La modificación C de la sal de sodio de esomeprazol se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción de rayos X en polvo similar al de la figura 1, que exhibe substancialmente los siguientes picos principales con los valores de d y las intensidades; Los picos o puntos máximos identificados con los valores d calculados a partir de la fórmula de Bragg y las intensidades, han sido extraídos del difractograma de la modificación C de sal de sodio de esomeprazol. Sólo los picos principales, los cuales son los más característicos, significativos, distintos y/o reproducibles, han sido tabulados, pero los picos se pueden extraer, usando los métodos convencionales, a partir del difractograma. La presencia de estos picos principales, reproducibles dentro del límite de error, es suficiente para la mayoría de las circunstancias para establecer la presencia de dicha modificación cristalina. Las intensidades relativas son menos confiables y en lugar de valores numéricos se usan las siguientes definiciones; vs (muy fuerte) : >15% s (fuerte): 7-15% int . reí. m (media): 3-7% int. reí. w (débil): 1-3% int. reí. vw (muy débil): <1% int. reí. *Las intensidades relativas se derivan de los difractogramas medidos con aberturas variables. Un aspecto adicional de la presente invención es proporcionar la modificación E de la sal de sodio de esomeprazol. La modificación E de la sal de sodio de esomeprazol se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción de rayos X en polvo, similar al de la figura 1, que exhibe substancialmente los siguientes valores de intensidades; Los picos identificados con los valores d calculados de la fórmula de Bragg y las intensidades, se han extraído del difractograma de la modificación E de la sal de sodio de esomeprazol. Sólo los picos principales, que son los más característicos, significativos, distintos y/o reproducibles, han sido tabulados, pero se pueden extraer los picos adicionales, usando los métodos convencionales, a partir del difractograma. La presencia de estos picos principales, reproducibles y dentro del límite de error, es para la mayoría de los casos, suficiente para establecer la presencia de dicha modificación cristalina. Las intensidades relativas son menos confiables y en lugar de valores numéricos se usan las siguientes definiciones: vs (muy fuerte) : >15% s (fuerte): 8-15% int. reí. m (media): 5-8% int. reí. w (débil): 1-5% int. reí. v (muy débil): <1% int. reí. *Las intensidades relativas se derivan de los difractogramas medidos con aberturas variables. La modificación H de la sal de sodio de esomeprazol se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción de rayos X en polvo, similar al de la figura 1, que exhibe substancialmente los siguientes valores de intensidades; Los picos identificados con los valores d calculados de la fórmula de Bragg y las intensidades, se han extraído del difractograma de la modificación H de la sal de sodio de esomeprazol. Sólo los picos principales, que son los más característicos, significativos, distintos y/o reproducibles, han sido tabulados, pero se pueden extraer los picos adicionales usando los métodos convencionales a partir del difractograma. La presencia de estos picos principales, reproducibles y dentro del límite de error, es para la mayoría de los casos, suficiente para establecer la presencia de dicha modificación cristalina. Las intensidades relativas son menos confiables y en lugar de valores numéricos se usan las siguientes definiciones: vs (muy fuerte): >50% int. reí. s (fuerte): 27-50% int. reí. m (media): 11-27% int. reí. w (débil): 3-11% int. reí. vw (muy débil) : <3% int. reí. *Las intensidades relativas se derivan de los difractogramas medidos con aberturas variables. La cristalización de las modificaciones cristalinas de la presente invención a partir de un sistema de solvente adecuado, que contiene una pluralidad de solventes, se puede conseguir al alcanzar la supersaturación en sus sistema de solventes por evaporación del solvente, por reducción de temperatura, y/o vía la adición de anti-solventes (es decir, un solvente en el cual las modificaciones cristalinas son muy poco solubles) . Si se cristaliza el anhidrato o el solvato, se asocia con la cinética y las condiciones de equilibrio de la modificación cristalina respectiva en la condición específica. Por lo tanto, como se puede apreciar por las personas experimentadas, la modificación cristalina que se obtiene depende tanto de la cinética y de la termodinámica del proceso de cristalización. Bajo ciertas condiciones termodinámicas (el sistema de solventes, la temperatura, la presión y la concentración del compuesto de la invención) , una modificación cristalina puede ser más estable que otra (o en realidad que cualquier otra) . Sin embrago, las modificaciones cristalinas que tiene una estabilidad termodinámica relativamente baja pueden ser favorecidas cinéticamente. Por lo tanto, además de los factores cinéticos, tales como el tiempo, el perfil de impurezas, la agitación, la presencia o ausencia de semillas, etc. También pueden influenciar la modificación cristalina que se cristaliza. Con el fin de asegurar que se prepare una modificación cristalina particular en ausencia substancial de otras modificaciones cristalinas, la cristalización de lleva a cabo preferiblemente por sembrado con cristales de semilla de la modificación cristalina deseada. Esto se aplica en particular a cada una de las modificaciones cristalinas específicos las cuales se describen en los Ejemplos. Las modificaciones C, E, y H de la sal de sodio de esomeprazol que se pueden obtener de acuerdo con la presente invención están substancialmente libres de otras formas cristalinas y no cristalinas de la sal de sodio de esomeprazol. El término "forma eubstancialmente libre de otras formas cristalinas y no cristalinas de la salina de esomeprazol sódico" se debe considerar que significa que la forma cristalina deseada de la sal de sodio de esomeprazol contienen menos del 15%, preferiblemente menos del 10%, más preferiblemente menos del 5% de cualquier otra forma de la forma salina de esomeprazol sódico. Las modificaciones cristalinas de la presente invención son efectivas como inhibidores de la secreción de ácido gástrico, y por lo tanto son útiles como agentes antiulcerosos. En un sentido más general, estos se pueden usar para la prevención y el tratamiento de condiciones relacionadas con el ácido gástrico, y en especial en el hombre, incluyendo, por ejemplo, esofagitis por reflujo, gastritis, duodenitis, úlcera gástrica y ulcera duodenal. Además, estas se pueden usar para el tratamiento de otros trastornos gastrointestinales donde es deseable el efecto inhibidor del ácido gástrico, por ejemplo, en los pacientes de terapia NSAID, en los pacientes con Dispepsia no Ulcerosa, en los pacientes con la enfermedad de reflujo gastro-esofágico sintomático, y en pacientes con gastrónomas. Estas también se pueden usar en pacientes en situación de cuidado intensivo, en pacientes con sangrado gastrointestinal superior agudo, pre-y post-operativamente para prevenir la aspiración de ácido gástrico, para prevenir y tratar la ulceración por estrés, y el asma, y para el mejoramiento del sueño. Además, las modificaciones cristalinas de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la psoriasis así como en el tratamiento de infecciones de Helicobacter y enfermedades relacionadas. Las modificaciones cristalinas de la invención también se pueden usar para el tratamiento de condiciones inflamatorias en mamíferos, incluyendo el hombre. Se puede emplear cualquier ruta de administración adecuada para proveer a los pacientes con una dosificación efectiva de las modificaciones cristalinas. Por ejemplo, se pueden emplear formulaciones perorales o parenterales, incluyendo i.v. y las similares. Las formas de dosificación incluyen cápsulas, tabletas, dispersiones, suspensiones, soluciones y las similares. Se provee además una composición farmacéutica que comprende las modificaciones cristalinas de la presente invención, como ingredientes activo, en asociación con un portador, diluyente o excipiente aceptable farmacéuticamente y otros ingredientes farmacéuticos activos. Las composiciones que comprenden otros ingredientes terapéuticos son de interés en el tratamiento de las condiciones listadas arriba. La invención también provee el uso de las modificaciones cristalinas en la fabricación de medicamentos para usarse en dichas condiciones así como un método para tratar una condición relacionada con el ácido gástrico, el cual método comprende administrar a los sujetos que sufren de dicha condición una cantidad efectiva farmacéuticamente de las modificaciones cristalinas. Las composiciones de la invención incluyen las composiciones adecuadas para la administración peroral, i.v., o parenteral. La ruta más preferida es la ruta i.v. las composiciones se pueden presentar convenientemente en formas de dosificación unitarias y, se preparan por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de la farmacia galénica. En la práctica de la invención, la ruta de administración más adecuada así como la magnitud de la dosis terapéutica dependerán de la naturaleza y de la severidad de la enfermedad a ser tratada. La dosis, y la frecuencia de la dosis, también pueden variar de acuerdo con la edad, el peso corporal y la respuesta del paciente individual. Pueden ser necesarios requerimientos especiales para los pacientes que tienen el síndrome de Zollinger-Ellison, tal como una necesidad por dosis mayores que los pacientes promedio. Los niños y los pacientes con enfermedades del hígado por lo general se beneficiarán de dosis que son algo menores que el promedio. Por lo tanto, en algunas condiciones puede ser necesario usar las dosis fuera de los rangos establecidos abajo, por ejemplo, los tratamientos a largo plazo pueden requerir dosis menores. Tales dosis más altas y más bajas están dentro del ámbito de la presente invención. Tales dosis diarias pueden variar entre 5 mg y 300 mg. En general, una forma de dosificación oral adecuada del compuesto de la invención puede cubrir un rango de dosificación de 5 mg a 300 mg de dosis total diaria, administrados en una dosis individual o en dosis divididas por igual. Un rango de dosificación preferido es de 10 mg a 80 mg.

El compuesto de la invención se puede combinar como el componente activo en mezclas intimas con un portador farmacéutico, de acuerdo con las técnicas convencionales, tal como las formulaciones orales descritas en WO 96/01623 y EP 0 247 983, las descripciones de las cuales se incorporan por este motivo como un todo, como referencia. También se pueden preparar preparaciones de combinación que comprenden los compuestos de la invención y otros ingredientes activos. Los ejemplos de tales ingredientes activos incluyen, pero no se limitan a compuestos antibacterianos, agentes antiinflamatorios no esferoidales, agentes antiácidos, alginatos y agentes procinéticos . Los compuestos de la invención se pueden procesar antes de su formulación en una formulación farmacéutica adecuada. Por ejemplo, la modificación cristalina puede ser molida o triturada en partículas pequeñas. Para evitar las dudas, "tratamiento" incluye el tratamiento terapéutico, así como la profilaxis de una condición. La presencia de las substancias adicionales en una muestra, parecidas a los excipientes farmacéuticos, a ser caracterizadas por la difracción de rayos X de polvos puede por supuesto ocultar algunos de los picos pequeños en algunas de las modificaciones cristalinas caracterizadas arriba. Este hecho sólo puede por supuesto no demostrar que la modificación cristalina no está presente en la muestra. Bajo tales circunstancias se debe usar el cuidado debido y la presencia de substancialmente todos los picos principales en el patrón de difracción de rayos X en polvo podrían ser suficientes para caracterizar la modificación cristalina. Se prefiere por lo tanto analizar las modificaciones cristalinas de la presente invención sin la presencia de las substancias adicionales. La invención se ilustra, pero no de ningún modo se limita, por los siguientes ejemplos. Ejemplos Procedimientos Generales Se llevó a cabo el análisis de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sobre los ejemplos preparados de acuerdo con los métodos estándar, por ejemplo, aquellos descritos en Giacovazzo, C. et al., (1995), Fundamentáis of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. y Zinder, R. L. (1996) , Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, Nueva York; Buba, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, Londres; o Klug, H. P. y Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, Nueva York. El análisis de difracción de rayos X se llevó a cabo usando un X'Pert MPD de Phillips por 16 minutos de 1 a 40° 2?. Las muestras se analizaron sin referencia interna puesto que la adición puede afectar el tiempo consumido en la preparación de la muestra y por lo tanto influencia la posición y las intensidades de los picos en los difractogramas de rayos X. los valores máximos medidos han sido ajustados con base en las experiencia previas (-0.05° 2?) . El cálculo en los valores d se hizo después. Los valores de distancia de XRPD pueden variar en el rango de ±2 en el último decimal dado. Ejemplo 1.1 Preparación de la modificación C de la sal de sodio de esameprazol El esomeprazol K (11.89) se disolvió en agua (50 ml) y se agregó tolueno (80 ml) . Después, el pH se ajustó a aproximadamente 7 agregando ácido acético (5.89 ml, 25% v/v). Las dos fases se mezclaron por 10 minutos y después se les permitió separarse. La fase acuosa se removió y la fase orgánica restante se lavó con solución acuosa de NaCl (50 ml , 10%). Después de la separación de fases se agregó metanol (4.24 ml) a la fase de tolueno y, después se agregó 1 eq de NaOH (1.52 ml , ac, 45%) . La solución se sembró con 25 mg de Eso-Na.

La cristalización de dejó durante toda la noche con agitación, los cristales se filtraron por filtración al vacío y se lavaron rápidamente dos veces con tolueno (2 x 10 ml) . La torta del filtro húmeda resultante se secó en breve, por ejemplo 2-5 minutos, en aire, antes del análisis. Ejemplo 1.2 Preparación de modificación E de la sal de sodio de esomeprazol El esomeprazol K (11.89) se disolvió en agua (50 ml) y se agregó tolueno (80 ml) . Después, el pH se ajustó a aproximadamente 7 agregando ácido acético (5.89 ml, 25% v/v). Las dos fases se mezclaron por 10 minutos y después se les permitió separarse. La fase acuosa se removió y la fase orgánica restante se lavó con solución acuosa de NaCl (50 ml , 10%). Después de la separación de fases se agregó etanol (11.1 ml) a la fase de tolueno y, después se agregó 1 eq de NaOH (1.52 ml , ac, 45%) . La solución se sembró con 55 mg de Eso-Na. La cristalización de dejó durante toda la noche con agitación, los cristales se filtraron por filtración al vacío y se lavaron rápidamente dos veces con tolueno (2 x 10 ml) . La torta del filtro húmeda resultante se secó en breve, por ejemplo 2-5 minutos, en aire antes del análisis. Ejemplo 1.3 Preparación de la modificación H de la sal de sodio de esomeprazol El esomeprazol K (11.89) se disolvió en agua (50 ml) y se agregó tolueno (80 ml) . Después, el pH se ajustó a aproximadamente 7 agregando ácido acético (5.89 ml, 25% v/v). Las dos fases se mezclaron por 10 minutos y después se les permitió separarse. La fase acuosa se removió y la fase orgánica restante se lavó con solución acuosa de NaCl (50 ml , 10%). Después de la separación de fases se agregó 2-propanol (3.6 ml) a la fase de tolueno y, después se agregó 1 eq de NaOH (1.52 ml , ac, 45%) . La solución se sembró con 53 mg de Eso-Na.

La cristalización de dejó durante toda la noche con agitación, los cristales se filtraron por filtración al vacío y se lavaron rápidamente dos veces con tolueno (2 x 10 ml) . La torta del filtro húmeda resultante se secó en breve, por ejemplo 2-5 minutos, en aire antes del análisis. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

1. Proceso para la preparación de la sal de sodio de esomeprazol, caracterizado porque consta esencialmente de los siguientes pasos: i) disolver la forma neutra de esomeprazol en tolueno; ii) agregar un solvente adecuado adicional elegido del grupo que consiste de metanol, etanol y alcohol isopropílico; iii) agregar aproximadamente 1 equivalente molar de una sal de sodio de una base adecuada B; iv) permitir que la sal de sodio de esomeprazol se cristalice y aislar la sal formada.

2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es hidróxido.

3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B se agrega como una solución acuosa.

4. Sal de sodio de esomeprazol, caracterizada porque se puede obtener por un proceso que consta esencialmente de los siguientes pasos: i) disolver la forma neutra de esomeprazol en tolueno; ii) agregar un solvente adicional adecuado elegido de un grupo que consiste de metanol, etanol y alcohol isopropílico; iii) agregar aproximadamente 1 equivalente molar de una sal de sodio de una base B adecuada; iv) permitir que la sal de sodio se cristalice y aislar la sal formada.

5. Sal de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque B es hidróxido.

6. Sal de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque B se agrega como una solución acuosa.

7. Modificación C de la sal de sodio de esomeprazol, caracterizada porque comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos con los valores d 15.7, 7.9, 6.1, 5.3, 4.56, 3.59, 3.49, 3.17 Á, y/o esencialmente como se define en la Figura 1.

8. Modificación E de la sal de sodio de esomeprazol, caracterizada porque comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos con los valores d a 15.5, 11.8, 10.1, 6.4, 6.2, 5.4, 5.2, 4.28, 3.46, 3.40, 3.12 Á, y/o esencialmente como se define en la figura 2.

9. Modificación H de la sal de sodio de esomeprazol, caracterizada porque comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos con los valores d a 22.0, 18.1, 11.1, 6.3, 5.7, 5.3, 4.92, 4.56, 3.37 Á, y/o esencialmente como se define en la Figura 3.

10. Formulación farmacéutica, caracterizada porque, comprende una sal de sodio de esomeprazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9 en una mezcla con al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.

11. Método de tratamiento, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de una sal de sodio de esomeprazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, a un paciente en necesidad de la misma.