ME00015B - Preparat za kateter i njegova upotreba - Google Patents
Preparat za kateter i njegova upotrebaInfo
- Publication number
- ME00015B ME00015B MEP-2008-80A MEP8008A ME00015B ME 00015 B ME00015 B ME 00015B ME P8008 A MEP8008 A ME P8008A ME 00015 B ME00015 B ME 00015B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- catheter
- plasminogen activator
- preparation
- effective amount
- sample
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 claims abstract description 41
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 claims abstract description 41
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 claims abstract description 41
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims abstract description 35
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical group CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 75
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 claims description 42
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 claims description 42
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 34
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 claims description 28
- 229960000216 tenecteplase Drugs 0.000 claims description 28
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 claims description 23
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 17
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 17
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 16
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 10
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 claims description 8
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 229960002917 reteplase Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 claims description 6
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims 5
- 102100033571 Tissue-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 77
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 64
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 29
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 29
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 28
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 28
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 27
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 26
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 26
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 26
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 24
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 23
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 21
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 19
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 19
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 18
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 17
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 14
- 229940099983 activase Drugs 0.000 description 13
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 13
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 12
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 12
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 12
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 12
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 12
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 11
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 11
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 10
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 10
- 241000125205 Anethum Species 0.000 description 9
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 9
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 8
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 8
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 8
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 8
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 8
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 7
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 7
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 6
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 6
- 239000006150 trypticase soy agar Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 101100238610 Mus musculus Msh3 gene Proteins 0.000 description 5
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 5
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 101100468275 Caenorhabditis elegans rep-1 gene Proteins 0.000 description 4
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 4
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 4
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- -1 hydrocarbon acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 4
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 229950007919 egtazic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 2
- RJGYJMFQWGPBGM-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCN1 RJGYJMFQWGPBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 206010064687 Device related infection Diseases 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229960003600 silver sulfadiazine Drugs 0.000 description 2
- UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N silver(1+) sulfadiazinate Chemical compound [Ag+].C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)[N-]C1=NC=CC=N1 UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- ACTRVOBWPAIOHC-XIXRPRMCSA-N succimer Chemical compound OC(=O)[C@@H](S)[C@@H](S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 229960004267 taurolidine Drugs 0.000 description 2
- AJKIRUJIDFJUKJ-UHFFFAOYSA-N taurolidine Chemical compound C1NS(=O)(=O)CCN1CN1CNS(=O)(=O)CC1 AJKIRUJIDFJUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007343 taurultam Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000021476 total parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- FFRVQTGCNAGNJO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(CN)N1CCCC1 FFRVQTGCNAGNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQXBXLDXSQURK-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanesulfonamide Chemical class NCCS(N)(=O)=O MVQXBXLDXSQURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 230000010736 Chelating Activity Effects 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 241000721047 Danaus plexippus Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000191070 Escherichia coli ATCC 8739 Species 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 229920002306 Glycocalyx Polymers 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 108010031891 KHRR 296-299 AAAA T103N Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013494 PH determination Methods 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 101100412093 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) rec16 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 206010062546 Thrombosis in device Diseases 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011111 UV-scan method Methods 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010062910 Vascular infections Diseases 0.000 description 1
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000000941 anti-staphylcoccal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001407 anti-thrombic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229960003093 antiseptics and disinfectants Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 244000057196 artichoke thistle Species 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N dimercaprol Chemical compound OCC(S)CS WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001051 dimercaprol Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 210000004517 glycocalyx Anatomy 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000663 medical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 229940116243 retavase Drugs 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960005346 succimer Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 238000011003 system suitability test Methods 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- WGIWBXUNRXCYRA-UHFFFAOYSA-H trizinc;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WGIWBXUNRXCYRA-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 210000002620 vena cava superior Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011746 zinc citrate Substances 0.000 description 1
- 235000006076 zinc citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068475 zinc citrate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)
Abstract
Preparat koristan zauklanjanje ugrušaka krvi vezanih za fibrin iz katetera koji sadrži vodu,fibrinolitički efektivnu količinu aktivatora plazminogena i zaštitno efektivnukoličinu bakte-riostatičkog organskog alkohola. Preparat ne sadrži helatirajućiagens.
Description
PREPARAT KATETERA I NJEGOVA UPOTREBA
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak odnosi se na područje stacionarnih medicinskih naprava, posebno na katetere, kao i na područje postupaka i preparate za ispiranje, zatvaranje, pripremanje i obavijanje ovih medicinskih naprava. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate korisne za povećanje protoka u kateteru i sprečavanje infekcija u kateterima koji imaju potencijal za taloženje fibrina ili sa prethodno postojećim ugrušcima vezanim za fibrin.
Stanje tehnike
Sistemi za isporuku se široko koriste u medicini kao način za uvođenje tečnih materijala, koji mogu uključivati lekove, hranjive sastojke ili druge aktivne agense, na određenu lokaciju kod pacijenta. Ovakvi sistemi vrlo često uključuju upotrebu katetera, koji su, za mnogo primena, hirurški ili intravenski locirani ili prišiveni na mesto za dugotrajno davanje željenog materijala. Tipični sistemi uključuju centralne katetere kao što su oni koji mogu da se upotrebe za ukupnu parenteralnu ishranu (TPN) koji se koriste, na primer, kod sindroma kartkih creva (tokom celog života), onde gde postoji rizik od sepse ili endokarditisa. Takvi sistemi takođe uključuju katetere i drenove koji su uključeni u peritonealne dijalize za one koji imaju terminalno otkazivanje bubrega, koji, ako se inficiraju, mogu dovesti do peritonitisa sa ozbiljnim posledicama.
Unutarvaskularni kateteri su među najčešće korišćenim medicinskim napravama. Takvi kateteri se rutinski stavljaju u vaskularni sistem pacijenta za mnoge procedure i često se ostavljaju na tom mestu tokom produženih perioda. Jedan tip sistema za isporuku, koji se koristi nekoliko godina u tretmanu stanja kod čoveka, sadrži rezervoar ili komoru male zapremine subkutano implantirane ispod zavoja koji ima direktan pristup preko katetera u kardiovaskularni sistem. Takvi sistemi su poznati kao sistemi luke. Pošto su luka i intravaskularni kateter direktni putevi iz spoljne sredine u krvotok pacijenta, prisustvo katetera ili luke predstavlja gotovo stalni ili kontinuirani potencijal za uvođenje mikroorganizama u krvotok pacijenta.
Danas je generalno poznato da stacionarna kateterizacija kod medicinskih, hirurških, ginekoloških, uroloških i drugih pacijenata može dovesti do ozbiljne infekcije urogenitalnog trakta. Praktičari su razvili mnogo protokola koji se odnose na stavljanje, upotrebu, pričvršćivanje i otklanjanje naprava koje služe za rukovanje tečnostima i druge procedure vezane za katetere. Cilj gotovo svih tih procedura je da se izbegne uvođenje mikroorganizama u krvotok pacijenata.
Razvijen je jedan broj postupaka za redukovanje rizika infekcije, koji inkorporiraju anti-infektivne agense u medicinske naprave, od kojih se ni jedan nije klinički dokazao kao potpuno zadovoljavajući. Poželjno je da ovakve naprave obezbeđuju efektivne nivoe anti-infektivnog agensa tokom kompletnog perioda u kojem se koristi naprava. Može biti problematično da se dostigne ovakav odloženi način davanja, zato što može biti potreban mehanizam za dispergovanje anti-infektivnog agensa tokom produženog perioda vremena i inkorporacija dovoljnih količina anti-infektivnog agensa može štetno uticati na površinske karakteristike naprave. Teškoće koje se susreću u obezbeđivanju efektivne anti-mikrobijalne zaštite rastu sa razvijanjem patogena rezistentnih na lekove.
Trenutna standardna nega vaskularnih katetera uključuje ispiranje zapremine katetera sa anti-koagulantom, kao što je heparin, da se spreči koagulisanje krvi u i oko vrha katetera i opstrukcija protoka tečnosti kroz kateter. Sem toga, heparin nema anti-mikrobijalnu aktivnost i, sem toga, ako se ne kontroliše pažljivo, može dovesti do toga da anti-koagulacioni postupci odu predaleko, predstavljajući tako rizik od hemoragije. Heparin može takođe dovesti do formiranja antitela, vodeći do ozbiljnih autoimunih stanja trombocitopenije indukovane heparinom (HIT), što udvostručuje trombocite i još više povećava rizik krvarenja. Na taj način, infekcije, kao i tromboidna okluzija, produžuju da se često javljaju uprkos profilaktičkoj upotrebi ispiranja heparinom. Poznavanje patogeneze i mikrobiologije centralnih venskih infekcija vezanih za kateter je neophodno da obezbedi sprečavanje ovog problema.
Staphylococcus epidermidis i S. aureus su odgovorni za 75% infekcija vezanih za centralni venski kateter (CVC). Vrste Candida čine sledećih 10% do 15% takvih infekcija. Nađeno je da upotreba anti-staphylococcal-nih antibiotika u sprečavanju ove infekcije redukuje CVC vezane bakterijske infekcije, ali samo uz cenu pojavljivanja veće stope gljivičnih (Candida) infekcija.
Takođe je zapažena korelacija između trombogeneze i infekcije. U osnovi, traka fibrina koja uzastopno deluje tako da prekriva unutrašnje i spoljašnje površine katetera, obuhvata stacionarne vaskularne katetere. Ova fibrinska obloga obezbeđuje mikroorganizmima, kao što su Staphylococci i Candida, pojačani kapacitet pričvršćivanja za površinu katetera. Za razliku od ovih određenih mikroba, gram negativni bacili ne pričvršuju se dobro za fibrin i fibronektin. Preparat koji zaustavlja formiranje fibrina bio bi zato posebno koristan u sprečavanju kolonizacije sa Staphylococci i Candida i tome slično, na mestima stacionarnih katetera.
Kada se medikament uvodi u pacijenta preko katetera, praktičar obično započinje uvođenje sa rastvorom za ispiranje koji može sadržati antikoagulant kao što je heparin. Namena rastvora za ispiranje je da pomeri medikament iz katetera tako da se cela doza isporuči, i da ostavi ostatak napunjen u kateteru tako da se krv pacijenta nevraća u kateter i verovatno formira ugrušak koja će suziti kalibar katetera. Prema tome, kada je kateter ponovo potreban uzastopno, kateter koji je ispran na odgovarajući način je potpuno sposoban i spreman za sledeću upotrebu.
Root i sar., Antimicrob. Agents Chemother., 32: 1627-1631 (1988) publikovali su studiju u kojoj su izneti efekti katetera od dinatrijum etilen diamin tetrasirćetne kiseline (EDTA), jedinjenja dobro poznatog po svojim helatirajućim karakteristikama in vivo i koje se široko koristi kao antikoagulant in vitro. U.S. patent br. 5,363,754 otkriva da su farmaceutski preparati mešavine minociklina i EDTA bili korisni u održavanju otvorenosti luke katetera. U.S. patent br. 5,091,442 otkriva tubularne proizvode, kao što su kondomi i kateteri koji su zadržavali anti-mikrobijalnu efektivnost putem inkorporacije ne-jonskog slabo rastvorljivog anti-mikrobijalnog agensa, kao što je triklosan. Anti-mikrobski agens može biti distribuiran putem proizvoda, ili obavijen na njemu. U.S. patent br. 5,362,754 otkriva farmaceutski preparat koji uključuje minociklin i EDTA za održavanje protočnosti katetera. U.S. patent br. 5,362,754 iznosi upotrebu mešavine minociklina i EDTA (M-EDTA) da se održi protočnost luke katetera.
Purchase i sar., Nephron, 58: 119-20 (1991) otkrivaju upotrebu helatora kalcijuma, uključujući citrate, za tu svrhu. Butovic i sar., Artif. Organs., 22: 945-7 (1998) otkrivaju da su citrati i poligelin, koji je plazma supstrat napravljen od kostiju krava, bili podjednako efektivni kao i heparin u održavanju katetera. U izlaganju prezentiranom na 36-om godišnjem sastanku Američkog društva nefrologa, održanom 2-5. novembra 1997. u San Antoniju, Tex., Sodemann i sar., izneli su da zamena katetera zbog infekcije može biti izbegnuta rutinskom primenom koncentrisane mešavine gentamicin/citrat.
Međutim, jedan od citratnih helatora za dijalizu katetera označen kao TRICITRASOLä ima određene sporedne efekte. Kod nekih pacijenata registrovana je disgensija tokom kratkog perioda odmah nakon injekcije citrata. Nedavno je FDA iznela slučaj pacijenta koji je umro kratko nakon injekcije citrata kao blokatora katetera (Stas i sar., Nephrol Dial Transplant, 16: 1521-1522 (2001): FDA izdanja upozorenja u odnosu na triCitrasol (zaštićena marka) antikoagulante katetera za dijalizu. FDA Talk Paper TOO-16, 14 April 2000.
U.S. patent br. 5,019,096 otkriva medicinske naprave otporne na infekcije koje sadrže sinergističku kombinaciju soli srebra (kao što je srebro sulfadijazin) i hlorheksidina. U.S. patent br.5,777,640 iizveštava o polimernim medicinskim proizvodima koji sadrže anti-infektivne agense, hlorheksidin i triklosan. U.S. patent br. 5,362,754 otkriva preventivno formiranje glikokaliksa na kateteru putem obavijanja sa EDTA i/ili minociklinom, sprečavajući tako bakterijske i gljivične infekcije. U.S. patent br. 6,258,797 otkriva borbu protiv infekcije ili sepse u kateteru i sistemu luke korišćenjem rastvora za zaključavanje mikroba od taurolidina ili taurultama.
U.S. patent br. 6,166,007 otkriva anti-mikrobijalne katance koji sadrže derivate taurinamida i ugljovodoničnih kiselina i/ili njihovih soli za sprečavanje infekcije i koagulacije krvi u ili blizu medicinske prostetičke naprave nakon što je naprava bila ubačena u pacijenta. EP 1,040,841 opisuje sprečavanje formiranja tromboze i/ili rasta bakterija na površini koja sadrži tečnost sistema za isporuku putem kontaktiranja površine sa tečnošću koja sprečava trombozu koja ima anti-koagulacioni agens, taurolidin, i/ili taurultam. EP 882,461 otkriva medicinsku napravu koja ima i fiziološku i anti-mikrobijalnu aktivnost koja sadrži bazni materijal, unakrsno vezani obavijajući film formiran na površini osnovnog materijala i svaku od fiziološki aktivnih supstanci i anti-mikrobijalne supstance vezane za obavijajući film.
Boorgu i sar., ASAIO J., 46 (6): 767-770 (nov. 2000) publikovali su o pomoćnoj antibiotik/antikoagulant terapiji zaključavanja u tretmanu bakteremija vezanih sa upotrebom subkutano implantirane dodatne naprave za hemodijalizu. Za napravu su pričvršćena dva katetera koja su implantirana u venu cava superior ili desni atrium. Terapija zaključavanja antibiotik/antikoagulant iziskuje instaliranje i antibiotika i antikoagulanta u napravu. Vidi takođe Schwartz i sar., Journal of Clinical Oncology., 8 (9): 1591-1597 (1990) i Kamal i sar., JAMA, 265(18): 2364-2368 (1991).
Wiernikowski i sar., Am. J. Pediatr Hematol Oncol. 13 (2): 137-140 (1991) otkriva da bakteriostatički rastvori za ispiranje sprečavaju infekcije katetera u poređenju sa normalnim fiziološkim rastvorom. Vercaigne i sar., Pharmacotherapy, 20: 394-9 (2000) procenjuju heparin plus antibiotike kao rastvore za zaključavanje da se spreči infekcija. Patel i sar., Thromb Hemost, 82: 1205-6 (1999) otkrivaju uspešnu upotrebu r-hirudina niske doze za periodičnu dijalizu kateterske tromboze kod pacijenta sa trombocitopenijom indukovanom heparinom. Darouiche i sar., Nutrition, 13 (4) (suplement): 26S-19S (1997) iznose da sprečavanje vaskularne infekcije vezane za kateter može biti postignuto koristeći anti-mikrobijalne agense koji uključuju primenu površinskih dezinfektanata kao što je hlorheksidin, upotrebu subkutanih manžetni impregniranih srebrom (za kratkotrajne CVC-ove), ispiranje katetera sa kombinacijom anti-mikrobijalnih i anti-trombnih agenasa, i obavijanje katetera bilo sa antiseptičkim (hlorheksidin i srebro sulfadijazin) ili anti-mikrobijalnim agensima (minociklin i rifampin).
Antibakterijski rastvori za zaključavanje bili su upotrebljavani da se očiste kateteri. Na primer, U.S. patent br. 6,174,537 otkriva rastvor za ispiranje katetera. Vidi takođe Sodermann i sar., Blood Purif., 19: 251-254 (2001) DIALOCKÔ i CLS; TUBXÔ Heparin ispirajući rastvor za zaključavanje (Wyeth-Ayerst); i Henricksn i sar., J. Clin Oncol., 18: 1269-1278 (2000) za sprečavanje CVC-vezanih infekcija i trombotskih događaja koristeći rastvor za ispiranje vankomicin/cipro-floksacin/heparin.
Implantabilni CVC-ovi sa mekom manžetnom kao što je QUINTIN PERMCATHÔ CVC (Quinton Instrument Co., Seattle, WA) se povećano koriste kod pacijenata sa krajnjim stupnjem bubrežne bolesti kao načini za stalni pristup. Njihova glavna ograničenja, sem infekcija, su tromboza i neadekvatan protok krvi. Da se spreče ove komplikacije heparin se korisi konvencionalno za pripremanje QUINTIN PERMCATHÔ CVC između sesija dijalize. Schenk i sar., Amer. J. Kidney Diseases, 35: 130-136 (Jan. 2000) pokazali su da je rekombinantni aktivator tkivnog plazminogena (rt-PA) bio superioran u odnosu na heparin, za pripremanje QUINTIN PERMCATHÔ CVC između sesija hemodijalize. Međutim, Schenk i sar., su koristili 2 mg alteplase plus SWFI (sterilna voda za injekcije, USP), koji ne sprečava rast bakterija.
Zatvaranja pristupne centralne venske naprave (CVAD) ili blokiranje zbog formiranja krvnog ugruška (tromb) unutar ili na vrhu CVAD katetera su česti problemi koji mogu blokirati davanje terapeutika pacijentima. Procene sugerišu da 25% CVAD-ova postaju zatvoreni, sa trombozom kao najčešćom etiologijom (Haire i sar., Thromb Haemost, 72: 543-547 (1994); Rubin, J. Clin. Oncol., 1: 572-573 (1983); Lokich i sar., J. Clin. Oncol., 3: 710-717 (1985)). U 1994-oj, Haire i sar., supra, izveli su dvostruko-slepi, očekivani, trijal po principu slučajnosti urokinaze u odnosu na alteplase (t-PA) u disfunkcionalnoj kateterski radiografski dokazanoj zapušenosti sa trombom. Kateteri su tretirani sa 2 mg alteplase ili 10,000 U urokinaze koja je ostavljena da se zadrži u napravi tokom 2 časa. Nakon najmanje dva tretmana, alteplase je obnovio funkciju u više katetera nego urokinaza (89% prema 59% (p = 0.013)).
4. septembra 2001. U.S. Food and Drug Administration (FDA) odobrila je trombolitički agens CATHFLOÔ ACTIVASEÒ (alteplase) t-PA, za uspostavljanje funkcije za CVAD-ove, što se ustanovljuje sposobnošću da se krv povuče. CATHFLOÔ ACTIVASEÒ t-PA je dostupan u vijalu od 2 mg, za upotrebu kod pojedinačnog pacijenta, i to je jedini trombolitik dostupan na tržištu za ovakvu namenu i pruža medicinskim profesionalcima mogućnosti za vijabilan tretman CVAD komplikacija koje mogu sprečiti zbrinjavanje pacijenta. Jedan vijal CATHFLOÔ ACTIVASEÒ t-PA sadrži 2.2 mg alteplase, 77 mg L-arginina, 0.2 mg POLYSORBATE 80Ô emulzifikatora i fosforne kiseline da se dotera pH na približno 7.3.
T-PA je bio je vezan za druge materijale a ne za vaskularne katetere. Vidi, na primer, Zhou i sar., J. Control Release, 55: 281-295 (1998); Greco i sar., Ann Vasc. Surg, 9: 140-145 (1995) i Woodhouse i sar., Biomaterials, 17: 75-77 (1996).
U.S. pat. br. 5,688,516 otkriva upotrebu odabranih kombinacija helatirajućeg agensa, antikoagulanta ili anti-trombičnog agensa, sa ne-glikopeptidom anti-mikrobijalnog agensa, kao što su tetraciklični antibiotici, da bi se obavila medicinska naprava i inhibirala infekcija katetera. Poželjne kombinacije uključuju minociklin ili druge ne-glikopeptide anti-mikrobijalnog agensa zajedno sa EDTA, EGTA, DTPA, TTH, heparinom, i/ili hirudinom u farmaceutski prihvatljivom razblaživaču. U.S. pat. br. 6,187,768 na sličan način otkriva upotrebu anti-mikrobijalnog agensa i antikoagulanta, anti-trombotičnog agensa, ili helatirajućeg agensa da se održi protočnost stacionarnih medicinskih naprava kao što su kateteri i za sprečavanje infekcija uzrokovanih rastom bakterija u kateterima.
Uprkos tome gore opisanim doprinosima u praksi, i dalje produžuje da postoji potreba za ne toksičnim postupkom za uklanjanje krvnih ugrušaka vezanih za fibrin iz katetera, posebno stacionarnih medicinskih naprava. Postoji i dalja potreba za sprečavanje i uklanjanje fibrina iz takvih naprava, posebno pošto određene bakterije imaju mesta vezivanja koja favorizuju prilepljivanje za fibrin.
Opis pronalaska
Predmetni pronalazak otkriva rastvore jedinstvene po njihovoj sposobnosti da dostignu sledeće potrebe, koje nisu zasnovane na anti-koagulaciji, anti-trombocitima ili helatirajućim aktivnostima i ne uključuju upotrebu antibiotika, na koje sisari mogu razviti rezistentnost. Predmetni pronalazak rešava potrebe postavljene ovde putem upotrebe aktivatora plazminogena u zajednici sa dezinfikantom koji se korisit kao zaštita, uglavnom organskim alkoholom koji služi za tu sposobnost. Nastali preparat ima, ne samo fibrinolitičku aktivnost, već takođe sprečava rast patogena, posebno u obavijenim kateterima i prošao je USP standarde.
Pronalazak je u obliku u kojem je zaštićen. Posebno, u jednom aspektu predmetni pronalazak obezbeđuje preparat koristan za uklanjanje krvnih ugrušaka veznih za fibrin iz katetera koji sadrži vodu, fibrinolitički efektivne količine aktivatora plazminogena, i zaštitno efektivnu količinu bakteriostatičkih organskih alkohola, pri čemu preparat ne sadrži helatirajući agens.
U drugom aspektu pronalazak obezbeđuje paket sa više pregrada koji sadrži fibrinolitički efektivnu količinu aktivatora plazminogena, pregradu koja sadrži vodu koja sadrži zaštitno efektivnu količinu bakteriostatičkog organskog alkohola, pri čemu ni jedna pregrada ne sadrži helatirajući agens, i uputstva za mešanje sadržaja obe pregrade i za upotrebu nastale mešavine da se uklone krvni ugrušci vezni za fibrin iz katetera koji sadrži takve krvne ugruške.
U još jednom aspektu pronalazak obezbeđuje paket sa više pregrada koji sadrži pregradu koja sadrži od oko 0.1 do 10 mg/mL prirodne-sekvence t-PA ili tenekteplase i pregradu koja sadrži vodu koja sadrži oko 0.5 do 1.2% (v/v) od benzil alkohola, izopropanola, ili etanola, gde ni jedna pregrada ne sadrži helatirajući agens, i uputstva za mešanje sadržaja obe pregrade i za upotrebu nastale mešavine da se uklone krvni ugrušci vezni za fibrin iz katetera koji sadrži takve krvne ugruške.
Poželjna količina benzil alkohola, koji je ovde poželjni alkohol, je oko 0.8 – 1.1%. Ovaj raspon i širi raspon od oko 0.5 do 1.2% su dovoljni da inhibiraju rast mikroba ali da očuvaju stabilnost i funkciju aktivatora plazminogena. Prednost ovih alkohola je u tome što oni ne dovode do rezistencije na antibiotike.
U još jednom obliku, pronalazak obezbeđuje postupak za uklanjanje ugrušaka krvi veznih za fibrin iz katetera koji sadrži takve krvne ugruške sadržeći kontaktiranje katetera sa gornjim preparatom tokom najmanje 5 dana.
U još jednom daljem obliku, pronalazak obezbeđuje kateter obavijen sa gore identifikovanim preparatom.
Kratak opis ilustracija
Slika 1 pokazuje redukovane SEC hromatograme rekonstituisanog rt-PA (1 mg/mL sa BWFI, BNS i SWFI) nako 14 dana čuvanja na 37oC u staklenim vijalima.
Detaljni opis poželjnih oblika
Definicije
Onako kako se ovde koristi ''kateter'' odnosi se na medicinsku napravu generalno konstruisanu od plastičnih polimera kao što su, na primer, poliuretan, silikon ili drugi takvi polimeri sa namenom isporuke medicinske terapije u krv koja protiče. Takvi kateteri predstavljaju široko mnoštvo stacionarnih medicinskih naprava kao što je urinarni kateter, vaskularni kateter kao što je CVC ili periferni intravenski kateter, arterijski kateter, trahealni kateter, Swan-Ganz kateter, kateter za hemodijalizu, umbilikalni kateter, perkutani ne-tunelski silikonski kateter, tunelski centralni venski kateter sa manžetnom i subkutana venska luka i tome slično.
''Vaskularni kateter'' se koristi ovde da se opiše kateter koji uključuje vaskularni sistem i uključuje periferne katetere i CVC-ove, dugotrajne naprave sa manžetnom, kratkotrajne, naprave koje nisu sa manžetnom i implatabilne luke. CVC-ovi koji su isti kao i centralne venske pristupne naprave (CVAD-ovi), uključuju ubačene centralne katetere (PICC linije), spoljne naprave sa manžetnom, katetere koji nisu sa manžetnom, ne-tunelizovane i subkutano tunelizovane katetere, katetere za hemodijalizu i luke.
Kateteri koji su ovde poželjni su stacionarni kateteri kao što je CVC, poželjno tunelizovani CVC sa manžetnom, periferni intravenski kateter, arterijski kateter, Swan-Ganz-ov kateter, kateter za hemodijalizu, umbilikalni kateter, perkutani ne-tunelizovani silikonski kateter ili subkutana centralna venska luka. Takođe je poželjan urinarni kateter ili peritonealni kateter. Dodatno su poželjni intravenski kateter, onaj koji je proizveden od biomedicinskih poliuretana ili silikona, ili vaskularni kateter.
Onako kako se ovde koristi ''pripremanje'' ili ''preparat'' odnosi se na preparat, rastvor, formulaciju ili tome slično što je mešavina postavljenih sastojaka.
Onako kako se ovde koriste termini ''kontakt'', ''kontaktiranje'' i tome slično znače izlaganje reagensu, na bilo koji način, kao što je obavijanje, inkubiranje, itd.
Termini ''omotač'', ''obavijeni'' i td. onako kako se ovde koriste odnose se na potapanje, apsorpciju, tretiranje i/ili impregniranje katetera sa preparatom.
Onako kako se ovde koristi, ''bakteriostatički organski alkohol'' označava organski alkohol koji je dezinfikant koji se koristi kao sredstvo za čuvanje, i nije klasifikovan kao antibiotik ili nije u klasi antibiotika. Dezifikanti, koji su hemikalije koje inhibiraju ili ubijaju mikroorganizme, definisani su u Osnovnoj i kliničkoj farmakologiji, 8. izdanje (2001), sekcija VII. Hemoterapeutski lekovi. Poglavlje 50. Raznovrsni antimikrobijalni agensi – dezinfektanti, antiseptici i sterilanti. Zaštitna sredstva su hemikalije koje se koriste da se spreči kvarenje preparata od strane mikroba. Dezinfektanti se koriste kao zaštita da se spreči prekomeran rast bakterija i gljiva u farmaceutskim preparatima. Oni mogu biti efektivni u sprečavanju rasta mikroorganizama tako što ih kontaminiraju, i moraju imati dovoljnu rastvorljivost i stabilnost da ostanu aktivni, kao što je to po Ellenhorn-ovoj Medicinskoj toksikologiji 2. izdanje (1997), Odeljak IV. Hemikalije. Poglavlje 57. Antiseptici i dezinfektanti. Primeri takvih prezervativa organskih alkohola uključuju etanol, izopropanol i benzil alkohol, koji su ovde preferirani, dok je najpoželjniji benzil alkohol. Benzil alkohol, koji je hidrofoban, može uništiti ćelijske zidove i membrane mikroorganizama, denaturisati proteine i inaktivirati enzime.
''Bakteriostatička voda za injekcije'' ili ''BWFI'' odnosi se na mešavinu vode i različite količine benzil alkohola i vode bez drugih sastojaka kao što je definisano od strane farmakopeje Sjedinjenih Država (USP).
Onako kako se koristi ovde ''sterilna voda za injekcije'' ili ''SWFI'' je sterilna voda sama bez bilo kojeg drugog sastojka.
Onako kako se koristi ovde ''normalni fiziološki rastvor'' ili ''NS'' je mešavina vode sa odgovarajućom količinom (kao što je 0.9% (w/v)) natrijum hlorida, bez drugih sastojaka.
Onako kako se koristi ovde, ''bakteriostatički normalni fiziološki rastvor'' ili ''BNS'' odnosi se na sterilnu vodu sa odgovarajućom količinom (kao što je 0.9% (w/v)) natrijum hlorida, i sa odgovarajućom količinom (t.j., onom koja je efektivna u zaštiti) bakteriostatičkog organskog alkohola kao što je benzil alkohol bez bilo kog drugog sastojka.
Onako kako se ovde koristi termin ''aktivator plazminogena'' označava fibrinolitički jedno- ili dvo-lančani aktivator plazminogena, uključujući urinarni aktivator plazminogena u prirodnom ili varijantnom obliku, aktivator tkivnog plazminogena u prirodnom obliku kao što je ACTIVASE® alteplase t-PA ili varijantni oblik kao što je r-PA (reteplase); RETAVASE®; Centokor, Inc.) i tenekteplase (dizajnirana t-PA varijanta T103N, N117Q, K296A, H297A, R298A, R299A dostupni kao TNKASEÔ zaštićeno ime od strane Genentech, Inc. i opisano, na primer, u U.S. patentu br. 5,612,029), kao i urokinaza (npr., ABBOKINAZE®; Abbott), koja može biti prirodni molekul koji se prirodno javlja ili varijanta urokinaze koja ima funkciju fibrinolitika u rastvaranju ugrušaka u krvi i sprečavanja i uklanjanja fibrina. Poželjno je aktivator plazminogena prirodna sekvenca t-PA, fibrinolitička varijanta t-PA, prirodna sekvenca urokinaze, ili varijanta fibrinolitičke urokinaze. Još poželjnije, aktivator plazminogena je prirodna sekvenca t-PA, fibrinolitička varijanta t-PA ili prirodna sekvenca urokinaze. Još više poželjan aktivator plazminogena je prirodna sekvenca t-PA ili fibrinolitička varijanta t-PA. Još poželjnije varijanta t-PA je tenekteplase ili reteplase. Najpoželjniji aktivator plazminogena je prirodna sekvenca t-PA ili tenekteplase.
Onako kako se koristi ovde, ''helatirajući agens'' označava agens koji se koristi za helatiranje, kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA), DMSA, deferoksamin, dimerkaprol, zink citrat, TRICITRASOLÔ (kalcijum citrat helator), kombinacija bizmuta i citrata, penicilamina, sukcimera ili etidronata. Etilen glikol-bis-(beta-aminoetil etar)-N,N,N',N'-tetrasirćetna kiselina (EGTA) i dietilentriamin pentasirćetna kiselina (DTPA) i njihove soli su drugi poznati helatirajući agensi, kao i edetat dinatrijum kalcijuma, trietilen tetramin dihidrohlorid i oni koji heliraju divalentne katjone metala kao što su Ca, Mg, Mn, Fe i Zn.
Načini za izvođenje pronalaska
Predmetni pronalazak obezbeđuje preparat koristan za uklanjanje ugrušaka krvi vezanih za fibrin iz katetera koji sadrže vodu, fibrinolitički efektivnu količinu aktivatora plazminogena i efektivnu količinu bakteriostatičkog organskog alkohola dovoljnu za čuvanje. Preparat ne sadrži helatirajući agens.
Voda poželjno sadrži bakteriostatički organski alkohol sa kojim se započinje. Generalno postoje četiri tipa razblaživača koji se koriste da razblaže rekonstitutivne lekove: BWFI, SWFI, BNS i NS. Predmetni pronalazak uključuje samo one koji su bakteriostatički, tj., BWFI i BNS. Poželjno je voda koja sadrži alkohol baktericidna voda za injekcije ili je bakteriostatičan normalni fiziološki rastvor.
pH preparata ovde mora biti odgovarajući za biološku upotrebu. Obično će preparat ili rastvor predmetnog pronalaska imati pH u rasponu od oko 3 do 7, poželjno oko 3.5 do 6.5 i najpoželjnije od oko 4.5 do 6.5. Preparat će normalno biti na fiziološkom pH. Ako je neophodno, pH se može doterati dodavanjem kiseline ili baze, kao što su mineralna kiselina, na primer, hlorovodonična kiselina, ili, poželjno neka koja neće prouzrokovati kiselost, kao što je, na primer, sirćetna, maleična ili laktonska kiselina. Takođe se mogu upotrebiti drugi postupci za doterivanje pH, poznati onima sa iskustvom u praksi.
Ispitivanje, da li je količina aktivatora plazminogena u preparatu fibrinolitički efektivna, može se obaviti, na primer, putem in vitro ogleda lizisa ugruška, kao što su oni opisani u primerima obezbeđenim ovde.
Zaštitno efektivna količina alkohola može se odrediti, na primer, putem testa anti-mikrobijalne efektivnosti koji je postavljen dole u primerima. Poželjna je količina aktivatora plazminogena od oko 0.1 do 10 mg/mL i zaštitno efektivna količina organskog alkohola je preferentno od oko 0.5 do 1.2% (v/v). Još poželjnije je fibrinolitički efektivna količina aktivatora plazminogena od oko 0.3 do 5 mg/mL, još poželjnije od oko 0.5 do 4 mg/mL, i najpoželjnije od oko 1 do 3 mg/mL. Najpoželjnija količina organskog alkohola je od oko 0.8 do 1.1% (v/v).
Preparat pronalaska je poželjno izložen uslovima koji gotovo u potpunosti ovde čine mikroorganizme ne-vijabilnim i pakovan je u zapečaćenu posudu, kao što je siringa, vijal zatvoren pregradom, ili ampula koja je u potpunosti otporna na prolazak mikroorganizama. Poželjno, zapečaćena posuda sadrži alikvot rastvora za ispiranje koji je dovoljan da izvede jednu proceduru ispiranja katetera. Za posebne primene, može biti poželjna veća posuda koja sadrži dovoljnu količinu rastvora da podeli višestruke alikvote za proceduru ispiranja individualnog katetera.
Postupak za ispiranje intravenskog katetera uključuje obezbeđivanje pomešanog rastvora kao što je postavljeno gore i kontaktiranje katetera sa takvim rastvorom tokom najmanje dva časa. Postupak uključuje punjenje naprave za rukovanje sa tečnošću, poželjno siringe, sa alikvotom rastvora dovoljnim da izvede proceduru ispiranja katetera. Poželjna količina za proceduru ispiranja je generalno oko jedan do tri mililitra. Praktičar zatim pričvršćuje siringu za ciljni intravaskularni kateter koji zahteva ispiranje i stavlja rastvor u kateter, kompletirajući tako proceduru ispiranja.
Ovaj postupak se može upotrebiti da se uklone prethodno postojeći krvni ugrušci u gotovo svakom tuneliranom ili netuneliranom kateteru. Kao deo održavanja katetera ili režima ispiranja, kateter je najpoželjnije ispran sa ovim preparatom, na primer, jednom nedeljno, jednom svaka 4 dana, jednom svaka 2 dana, jednom dnevno (približno svakih 24 časa), dva puta dnevno, svaka četiri časa ili ako je potrebno u skladu sa potrebama pacijenta, što će biti poznato svakom iskusnom praktičaru. Režim ispiranja katetera može se jednostavno odvijati svaki put kada se kateter menja. U poželjnom aspektu postupka, kateter treba da se ispira sa ovim preparatima još frekventnije u intervalima od četiri časa.
I ako se postupak ovog pronalaska primenjuje na uvođenje preparata u katetere koji su već na mestu, oni sa iskustvom u praksi će shvatiti da kontaktiranje ili obavijanje katetera izvan tela sa preparatom može sprečiti deponovanje fibrina na takvim površinama nakon njegove implantacije i redukuje mesta za rast bakterija. Tako, površina katetera, kao što su kateteri za hemodijalizu, može biti pretretirana sa ovim preparatom. Kateter se može tretirati sa preparatom inicijalno i zatim, nakon insercije, podvrgnuti ponovljenom periodičnom ispiranju.
Posebni primerni kateteri, koji se mogu pripremiti i obaviti sa preparatima predmetnog pronalaska obezbeđeni su u gornjoj listi. U postupku obavijanja aktivator plazminogena, voda, i alkohol su prisutni u količinama tako da njihova kombinacija, u tretiranom delu, ima efektivne fibrinolitičke i zaštitne aktivnosti. U specifičnom obliku, kateter je poliuretanski ili silikonski kateter (ili neki napravljen od sličnih polimera) koji su tretirani sa (tj., potopljeni ili apsorbovani u) rastvorom za tretman kao što je postavljeno gore. Površina katetera o kojem je reč je zatim izložena preparatu tokom perioda vremena dovoljnog da se omogući formiranje filma ili omotača od preparata na izloženoj površini naprave. Ako je tečnost, preparat će se ostaviti da se osuši na površini naprave tako da formira film.
Količina ovog preparata injekciranog u kateter će biti dovoljna da ga popuni. Takve naprave, kada su one kateteri za hemodijalizu, obično imaju unutrašnje zapremine u rasponu od oko 0.1 do 10 mL. Takve količine će naravno varirati sa dužinom i prečnikom tube naprave, koja, inter alia, može biti funkcija veličine pojedinačnog pacijenta.
Ako se krvni ugrušci vezani za fibrin uklone iz katetera, kateter može biti kontaktiran sa ovim rastvorom tokom najmanje 5 dana, poželjno oko 6 do 15 dana.
Predmetni pronalazak u još jednom aspektu obezbeđuje kit ili paket. U jednom obliku kit ili paket sadrži kontejnersku napravu, kao što je siringa izdeljenu na pregrade koji sadfrže najmanje dve pregrade sa sredstvom. Jedna pregrada ili kontejnerska naprava sadrži fibrinolitički efektivnu količinu aktivatora plazminogena kao što je t-PA i druga kontejnerska naprava ili pregrada sadrži vodu koja sadrži zaštitno efektivnu količinu bakteriostatičkog organskog alkohola. Kao i u preparatu, nijedna pregrada ne sadrži helatirajući agens. Paket takođe sadrži uputstva za mešanje sadržaja obe pregrade da se koristi nastala mešavina da bi se uklonili krvni ugrušci vezani za fibrin iz katetera koji sadrži takve krvne ugruške. t-PA može biti liofilizirani prah koji je u obliku suvog praha, zatim rekonstituisan kada je pomešan sa vodom da se obezbedi rastvor pogodan za upotrebu. Kit može dodatno uključiti kontejner koji je nosač sredstva adaptiran da primi sadržaje dve pregrade. Ovaj paket može biti kit, gde je svaka pregrada odvojeni kontejner kao što je vijal ili ampula, ili paket može biti siringa sa više pregrada.
Različite karakteristike i aspekti predmetnog pronalaska su dalje ilustrovani putem primera koji slede. Dok su ti primeri prezentirani da pokažu nekom sa iskustvom u praksi kako da radi u okviru pronalaska, oni nisu namenjeni ni na koji način da ograniče obim pronalaska. Otkrića iz svih citata ovde su u potpunosti inkorporirana referencom.
PRIMER 1 (uporedni)
Sadržaj
Testiranje je izvedeno kao što je opisano niže da se procene anti-mikrobijalne karakteristike 2 mg/mL ACTIVASE® t-PA kada je rekonstituisan u SWFI. Ovaj uzorak nije zadovoljio zahteve USP anti-mikrobijalnog testa efektivnosti.
USP anti-mikrobijalni test efektivnosti
Ovaj test je upotrebljen da se proceni efikasnost sredstva za čuvanje u formulaciji ili da se proceni unutrašnja anti-mikrobijalna aktivnost aktivnog sastojka. Opisan je u USP 24, ''Mikrobijalni testovi/ (51) Testiranje antimikrobijalne efektivnosti, strane 1809-1811''.
A. Materijali i glavna oprema
1. Organizmi koji su korišćeni kao izazivači bili su Escherichia coli, ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa, ATCC 9027, Staphylococcus aureus, ATCC 6538, Candida albicans, ATCC 10231 i Aspergilus niger, ATCC 16404.
2. Medijumi, snabdevači i glavna oprema bili su:
Trypticase soy agar (TSA)
Sabouraud dekstorza agar (SDA)
Fosfatni puferizovani fiziološki rastvor (PBS), sterilni, pH 7.2 ± 0.2
Sterilne konične tube od 50 mL
Sterilne metlice i serološke pipete
Spektrofotometar
Brojač kolonija, Quebec ili ekvivalent
Inkubatori na 2-8oC, 22.5 ± 2.5 oC, i 32.5 ± 2.5 oC
B. Procedure
1. Pripremanje inokuluma:
Suspenzija svakog organizma je pripremljena tako da se dostigne približna koncentracija od 1 x 108 jedinica koje formiraju kolonije (CFU)/mL. Svaka od pet epruveta koje su sadržale 10 mL uzorka inokulirane su sa 0.05 mL svakog od odgovarajućih izazivajućih organizama, što je rezultiralo početnom koncentracijom od oko 1 x 105 (CFU)/mL, i 1 x 106 (CFU)/mL od test preparacija. Početna populacija vijabilnih organizama u svakoj test preparaciji je izračunata na osnovu koncentracije organizama u svakoj standardizovanoj inokuli pomoću Pour Plate postupka. Postupak je uobičajena mikrobiološka tehnika za brojanje organizama u test uzorku. Test uzorak je razblažen sa sterilnim fiziološkim rastvorom i pipetiran u sterilnu patrijevu šolju. Tada je istopljeni agar (hranjivi medijum) izliven u petrijeve šolje i pomešan sa uzorkom i inkubiran na standardizovanoj temperaturi i vremenu. Ovaj postupak daje kolonije koje se formiraju kroz agar – ne samo na površini.
Približno 10 mL uzorka je sabrano u epruvetu koja je ostavljena ne inokulirana da posluži kao negativna kontrola. U T = dan, 14. danu i 28. danu, populacija svakog organizma u inokuliranim uzorcima i u negativnoj kontroli je određena pomoću Pour Plate postupka, verifikovanim postupkom za brojanje ploča. Uslovi inkubacije za Pour Plate postupak prikazani su u tabeli 1.
2. Verifikacija Pour Plate postupka
Uzorak je sterilno razblažen da se dobije 10-1 i 10-2 razblaženje. Porcije od 1 mL svakog uzorka razblaženja dodane su u svaku od 5 petrijevih šolja. Za svaki uzorak razblaženja, alikvot od 0.1 mL koji je sadržao približno 1 x 103 CFU/mL svakog izazivačkog organizma, dodan je u njegovu odgovarajuću petrijevu šolju. Paralelno je ista zapremina inokuluma svakog organizma alikvotovana u svaku od dve ploče bez razblaženja uzoraka radi potvrđivanja brojanja. Porcija od 15-20 mL molten agara držana na približno 45oC je dodana svakoj ploči i mešana lagano da se pomešaju sadržaji. Ploče su ostavljene da očvrsnu i inkubirane su kao što je naznačeno u tabeli 1.
3, Pripremanje uzorka
10 mL uzorka je isporučeno u svaki od pet vijala. Svaki vijal je obeležen odvojeno sa ''EC'', ''PA'', ''SA'', ''CA'' i ''AN'', tako da je jedan vijal obeležen za svaki organizam koji treba da se testira. Deset mL uzorka je isporučeno u svaki vijal obeležen kao negativna kontrola. Alternativno, za isporučivanje i gornje korake obeležavanja, 20 mL uzorka je isporučeno u svaki vijal.
4. Određivanje biološkog trošenja
Koristeći negativnu kontrolu, biološka potrošnja uzorka je određena putem Pour Plate postupka. Medijum i uslovi inkubiranja bili su upotrebljeni kao što je postavljeno u tabeli 1.
5. Inokulacija uzorka
0.05 mL suspenzije svakog od organizama je inokulirano na 1 x 108 CFU/mL u odgovarajućem vijalu sa uzorkom koji je sadržao 10 mL uzorka. Upotrebljena zapremina suspenzije inokuluma bila je 0.5% zapremine uzorka. Mešavina je vorteksovana snažno. Konačna koncentracija test preparata je bila približno 1 x 105 CFU/mL. Alternativno, ako je 20 mL zapremine uzorka upotrebljeno u svakom vijalu, za gornji korak inokulacije iporučeno je 0.1 mL suspenzije svakog od izazivača.
6. Potvrda brojanja početne koncentracije
Brojanje ploče svakog standardizovanog inokuluma je određeno (1.0 x 108 CFU/mL) putem Pour Plate postupka, Upotrebljeni medijum i uslovi inkubiranja bili su oni koji su postavljeni u tabeli 2. Brojanja ploča su obavljena u duplikatu da se dobije prosečno brojanje ploče svakog standardizovanog inokuluma. Početna koncentracija svakog izazivačkog organizma u test preparaciji je izračunata koristeći sledeću jednačinu:
S x I/P
gde su
S = prosečna koncentracija organizama standardizovane suspenzije (1.0 x 108 CFU/mL)
x = 108 CFU/mL
I = zapremina inokuluma (0.5 mL)
P = zapremina test preparacije (10 mL)
7. ^uvanje uzorka i test intervali
Inokulirani kontejneri i negativna kontrola su inkubirani na 22.5 ± 2.5 oC zaštićeni od svetla. Svaki kontejner je sakupljen u predviđenoj vremenskoj tački u tabeli 2. Brojanja ploča inokuliranih uzoraka i negativna kontrola su obavljeni sa Pour Plate postupkom. Brojanje ploče je obavljeno u duplikatu. Medijum i uslovi inkubacije upotrebljeni su kao što je postavljeno u tabeli 1.
TABELA 1
Uslovi inkubiranja za Pour Plate postupak
Organizam
Pogodni medijum
Inkubacija
Temperatura (oC)
Inkubacija
Vreme (dani)
E. coli ATCC 8739
TSA
32.5 ± 2.5
3-5
P. aeruginosa ATTC 9027
TSA
32.5 ± 2.5
3-5
S. aureus ATCC 6538
TSA
32.5 ± 2.5
3-5
C. albicans ATCC 10231
SDA
22.5 ± 2.5
3-5
A. niger ATCC 16404
SDA
22.5 ± 2.5
3-7
TABELA 2
Vremnske tačake plejtovanja za parenterale
0 č
6 č
24 č
7 d
14 d
28 d
USP (bakterija, kvasac i buđ
NA
NA
NA
R
R
R
EP (bakterija)
R
R
R
R
R
R
EP (kvasac i buđ)
R
NA
NA
R
R
R
NA = nije primenjivo
R = potrebno
C. Kriterijumi prihvatanja
1. Za validnu studiju izazivanja, koncentracija izazivačkih organizama u svakoj test preparaciji je bila između 1 x 105 CFU/mL i 1 x 105 CFU/mL. Nije bilo bio štete koja se mogla registrovati u upotrebljenom uzorku u postupku brojanja procenje ploče.
2. Za postupak brojanja validne ploče, prosečna vrednost obnovljenog inokuluma na svakom nivou razblaženja mora biti veća od ili jednaka 50% prosečnog brojanja za odgovarajuću kontrolu. Ako je prosečno brojanje obnovljenog inokuluma pri razblaženju manje od 50% sva brojanja pri razblaženju smatraju se validnim.
D. Interpretacija
1. USP
Za bakterije, mora da bude ne manje od 1.0 log redukcije od početnog izračunatog brojanja na 7 dana, ne manje od 3.0 log10 redukcije od početnog brojanja na 14 dana, i bez povećanja od 14-og dana brojanja na 28 dana.
Za kvasac i buđ, ne bi trebalo da bude povećanja od početnog izračunatog brojanja na 7, 14 i 28 dana. ''Bez povećanja'' je definisano kao ne više od 0.5 log10 jedinice više od prethodno izmerene vrednosti.
2. EP
Kriterijumi za procenu anti- mikrobijalne aktivnosti za parenteralne preparacije su u tabeli 3 u terminima log redukcije u broju vijabilnih mikroorganizama protiv vrednosti dobijenih za inokulum.
TABELA 3
EP kriterijumi za procenu anti-mikrobijalne aktivnosti za parenterijale
Log redukcija
Kriterijum*
6 č
24 č
7 d
14 d
28 d
Bakterija
A
2
3
-
-
NR
Bakterija
B
-
1
3
-
NI
Gljiva
A
-
-
2
-
NI
Gljiva
B
-
-
-
1
NI
NR = nema oporavka
NI = nema povećanja. ''Nema povećanja'' je definisan kao da nema više od 0.3 log10 jedinica nego u prethodnom merenju
* Kriterijum A izražava preporučenu efikasnost koja treba da bude dostignuta.
U opravdanim slučajevima gde se kriterijum A ne može dostići, na primer, iz razloga povećanog rizika od štetne reakcije, kriterijum B mora biti zadovoljen.
Test sa ACTIVASE® t-PA i SWFI
A. Materijali, oprema i procedure
Uzorak je bio 2 mg/mL ACTIVASEÒ alteplase t-PA u vijalima SWFI koji sadrži benzil alkohol.
Izazivački organizmi i svi medijumi, snabdevači i glavna oprema bili su oni koji su postavljeni u gornjem testu. Upotrebljena procedura bila je ista kao što je opisano u gornjem testu i inkubacioni uslovi bili su kao i u tabeli 1. Kriterijumi prihvatljivosti i interpretacija bili su isti kao i u gornjem testu.
Rezultati
Izračunata početna koncentracija izazivačkih organizama u svakoj test preparaciji bila je 1 x 105 CFU/mL i 1 x 106 CFU/mL (Tabela 4).
Nije bilo detektabilne biološke štete u uzorcima koristeći Pour Plate postupak (Tabela 5).
Postupak brojanja ploče je protvrđen korišćenjem Pour Plate postupka. Prosečno obnavljanje inokuluma pri razblaženju od 10-1 uzorka bilo je veće od ili jednako 50% od proseka odgovarajuće kontrole (Tabela 6).
Za P. aeruginosa i S. aureus bilo je više od jednake 1.3 log10 redukcije od izračunate koncentracije u danu 7, manje od 3.0 log10 redukcije u danu 14 i više od ili jednako 3.6 log10 redukcije u danu 28 (Tabele 7 i 8). Za E. coli bilo je manje od 1.0 log10 redukcije od izračunate početne koncentracije u danu 7 i manje od 3.0 log10 redukcije u danu 14 i danu 28 (Tabele 7 i 8).
Za kvasac i buđ bilo je više od ili jednako 0.6 log10 redukcije od izračunate početne koncentracije u danu 7, više od ili jednako 1.0 log10 redukcije u danu 14 i više od ili jednako 1.6 log10 redukcije u danu 28 (Tabele 7 i 8).
TABELA 4
Izračuante početne koncentracije izazvanog organizma
Izazivački organizmi
Koncentracija suspenzije (CFU/mL)
Izračunate početne koncentracije (CFU/mL)
P. aeruginosa
7.7 x 107
3.9 x 105
E. coli
1.2 x 108
6.0 x 105
S. aureus
3.9 x 107
2.0 x 105
C. albicans
7.2 x 107
3.6 x 105
A. niger
1.2 x 108
6.0 x 105
TABELA 5
Biošteta uzoraka na osnovu Pour Plate postupka
Medijum
CFU obnovljen iz 10-1 razblaženja uzorka
Biošteta (CFU/mL)
TSA
0
<10
SDA
0
<10
TABELA 6
Prosečna vrednost obnovljenog inokuluma na osnovu Pour Plate postupka
Izazivački organizam
Prosečni inokulisani CFU
Prosečni obnovljeni CFU iz 10-1 razblaženja
Prosečni procenat obnavljanja (%)
P. aeruginosa
65
48
74
E. coli
93
110
118
S. aureus
43
55
129
C. albicans
84
74
88
A. niger
59
46
79
TABELA 7
Prosečna vrednost obnovljenog inokuluma na osnovu Pour Plate postupka
Izazivački organizam
Početna izračunata brojanja (CFU/mL)
7 dana (CFU/mL)
14 dana (CFU/mL)
28 dana (CFU/mL)
P. aeruginosa
3.9 x 105
6.3 x 103
1.1 x 104
50
E. coli
6.0 x 105
1.2 x 105
1.3 x 106
7.2 x 105
S. aureus
2.0 x 105
9.1 x 103
7.4 x 102
55
C. albicans
3.6 x 105
<100
<10
<10
A. niger
6.0 x 105
1.5 x 105
5.8 x 104
1.4 x 104
Negativna kontrola
<10
<10
<10
<10
TABELA 8
Log redukcija mikrobijalne populacije nakon 28 dana
Izazivački organizami
Log redukcija
7 dana
14 dana
28 dana
P. aeruginosa
1.8
1.5
3.9
E. coli
0.7
-0.3
-0.1
S. aureus
1.3
2.4
3.6
C. albicans
>3.6
>4.6
>4.6
A. niger
0.6
1.0
1.6
Diskusija
U testu bakterijske antimikrobijalne efektivnosti ovaj uzorak nije postigao USP zahteve. Bilo je <1.0 log10 redukcije izračunate početne koncentracije u danu 7 za E. coli. U danu 14 log redukcija sva tri bakterijska test organizma bila je <3.0 log10. Za kavasac i buđ nije bilo povećnja od početnog izračunatog brojanja u danima 7, 14 i 28.
PRIMER 2
Sažetak
Testiranje je obavljeno kao što je otkriveno gore za anti-mikrobijalnu efektivnost da se proceni efikasnost 0.8% benzil alkohola kao sredstva za čuvanje u 2 mg/mL ACTIVASE® t-PA u odnosu na USP zahteve. Ovaj uzorak zadovoljava zahteve USP testa anti-mikrobijalne efektivnosti.
Materijali, oprema i procedure
Uzorak je bio ACTIVASE® t-PA (2 mg/mL) u vijalu sa 0.8% benzil alkohola. Specifično, razblaživač je bio sterilna voda plus odgovarajuća količina benzil alkohola za konačnu koncentraciju od 0.8%.
Izazivački organizmi bili su oni opisani u primeru 1.
Medijumi, snabdevači i glavna oprema bili su isti kao što je napomenuto u primeru 1.
Postupak koji je upotrebljen bio je isti kao onaj koji je opisan u primeru 1 i uslovi inkubacije bili su kao u tabeli 1. Kriterijumi prihvatanja i interpretacije bili su isti kao u primeru 1.
Rezultati
Rezultati su bili isti kao u tabeli 4 i tabeli 5 za izračunate početne koncentracije izazivačkih organizama u svakoj test preparaciji (između 1 x 105 i 1 x 106 CFU/mL) i za bioštetu u uzorku koristeći Pour Plate postupak (nije se mogla konstatovati biošteta). Postupak brojanja ploče je potvrđen koristeći Pour Plate postupak. Prosečan obnovljeni inokulum pri razblaženju uzorka od 10-1 bio je veći od ili jednak 50% proseka odgovarajuće kontrole (tabela 9). Za bakterije, bilo je >3.3 log10 redukcije od izračunate početne koncentracije u danu 7, i >4.3 log10 redukcije u danu 14 i danu 28 (tabele 10 i 11). Za kvasac i buđ, bila je veća od ili jednaka >3.1 log10 redukcije od izračunate početne koncentracije u danu 7 i veća od 4.6 log10 redukcije u danu 14 i danu 28 (tabele 10 i 11).
TABELA 9
Proseči oporavljeni inokulum na osnovu Pour Plate postupka
Izazivački organizam
Prosečni inokulisani CFU
Prosečni CFU obnovljen od 10-1 razblaženja
Prosečni procenat obnavljanja
P. aeruginosa
65
60
92
E. coli
93
99
106
S. aureus
43
55
129
C. albicans
84
82
97
A. niger
59
50
85
TABELA 10
Mikrobijalna populacija nakon 28 dana
Izazivački organizam
Početna izračunata brojanja (CFU/mL)
7 dana (CFU/mL)
14 dana (CFU/mL)
28 dana (CFU/mL)
P. aeruginosa
3.9 x 105
<100
<10
<10
E. coli
6.0 x 105
<100
<10
<10
S. aureus
2.0 x 105
<100
<10
<10
C. albicans
3.6 x 105
<100
<10
<10
A. niger
6.0 x 105
500
<10
<10
Negativna kontrola
<10
<10
<10
<10
TABELA 11
Log redukcija mikrobijalne populacije nakon 28 dana
Izazivački organizam
Log redukcija
7 dana
14 dana
28 dana
P. aeruginosa
>3.6
>4.6
>4.6
E. coli
>3.8
>4.8
>4.8
S. aureus
>3.3
>4.3
>4.3
C. albicans
>3.6
>4.6
>4.6
A. niger
>3.1
>4.8
>4.8
Zaključci
Ovaj uzorak zadovoljava zahteve USP anti-mikrobijalnog testa efektivnosti.
PRIMER 3
Sažetak
Testiranje je obavljeno kao što je otkriveno gore za anti-mikrobijalnu efektivnost da se proceni efikasnost 0.9% benzil alkohola kao sredstva za čuvanje u 2 mg/mL ACTIVASE® t-PA u odnosu na USP zahteve. Ovaj uzorak zadovoljava zahteve USP testa anti-mikrobijalne efektivnosti.
Materijali, oprema i procedure
Uzorak je bio ACTIVASE® t-PA (2 mg/mL) u vijalu sa 0.9% benzil alkohola. Specifično, razblaživač je bio sterilna voda plus odgovarajuća količina benzil alkohola za konačnu koncentraciju od 0.9%.
Izazivački organizmi bili su oni opisani u primeru 1.
Medijumi, snabdevači i glavna oprema bili su isti kao što je napomenuto u primeru 1.
Postupak koji je upotrebljen bio je isti kao onaj koji je opisan u primeru 1 i uslovi inkubacije bili su kao u tabeli 1. Kriterijumi prihvatanja i interpretacije bili su isti kao u primeru 1.
Rezultati
Rezultati su bili isti kao u tabeli 4 i tabeli 5 za izračunate početne koncentracije izazivačkih organizama u svakoj test preparaciji (između 1 x 105 i 1 x 106 CFU/mL) i za bioštetu u uzorku koristeći Pour Plate postupak (nije se mogla konstatovati biošteta). Postupak brojanja ploče je potvrđen koristeći Pour Plate postupak.. Prosečan obnovljeni inokulum pri razblaženju uzorka od 10-1 bio je veći od ili jednak 50% proseka odgovarajuće kontrole (tabela 12). Za bakterije, bilo je >3.3 log10 redukcije od izračunate početne koncentracije u danu 7, i >4.3 log10 redukcije u danu 14 i danu 28 (tabele 13 i 14). Za kvasac i buđ, bila je veća od ili jednaka >3.6 log10 redukcije od izračunate početne koncentracije u danu 7 i veća od 4.6 log10 redukcije u danu 14 i danu 28 (tabele 13 i 14).
TABELA 12
Proseči oporavljeni inokulum na osnovu Pour Plate postupka
Izazivački organizam
Prosečni inokulisani CFU
Prosečni CFU obnovljen od 10-1 razblaženja
Prosečni procenat obnavljanja
P. aeruginosa
65
58
89
E. coli
93
91
97
S. aureus
43
43
100
C. albicans
84
76
90
A. niger
59
38
65
TABELA 13
Mikrobijalna populacija nakon 28 dana
Izazivački organizam
Početna izračunata brojanja (CFU/mL)
7 dana (CFU/mL)
14 dana (CFU/mL)
28 dana (CFU/mL)
P. aeruginosa
3.9 x 105
<100
<10
<10
E. coli
6.0 x 105
<100
<10
<10
S. aureus
2.0 x 105
<100
<10
<10
C. albicans
3.6 x 105
<100
<10
<10
A. niger
6.0 x 105
<100
<10
<10
Negativna kontrola
<10
<10
<10
<10
TABELA 14
Log redukcija mikrobijalne populacije nakon 28 dana
Izazivački organizam
Log redukcija
7 dana
14 dana
28 dana
P. aeruginosa
>3.6
>4.6
>4.6
E. coli
>3.8
>4.8
>4.8
S. aureus
>3.3
>4.3
>4.3
C. albicans
>3.6
>4.6
>4.6
A. niger
>3.8
>4.8
>4.8
Zaključci
Ovaj uzorak zadovoljava zahteve USP anti-mikrobijalnog testa efektivnosti.
U jednoj početnoj primeni, rastvor CATHFLOÔ ACTIVASE® (alteplase) 2.2 mg liofiliziranog praha rekonstituisanog sa 2.2 mL 0.9% benzil alkohola u sterilnoj bakteriostatičkoj vodi za injekcije (koncentracija 1 mg/mL) možse se staviti unutar vaskularnog katetera u podjednakoj zapremini u odnosu na početnu zapreminu. Rastvor se zatim može usisati iz katetera i podeliti pre upotrebe katetera za medicinsku namenu.
PRIMER 4
Sažetak
Testiranje je obavljeno kao što je otkriveno gore za anti-mikrobijalnu efektivnost da se proceni efikasnost 1.0% benzil alkohola kao prezervativa u 2 mg/mL ACTIVASE® t-PA u odnosu na USP zahteve. Ovaj uzorak zadovoljava zahteve USP testa anti-mikrobijalne efektivnosti.
Materijali, oprema i procedure
Uzorak je bio ACTIVASE® t-PA (2 mg/mL) u vijalu sa 1.0% benzil alkohola. Specifično, razblaživač je bio sterilna voda plus odgovarajuća količina benzil alkohola za konačnu koncentraciju od 1.0%.
Izazivački organizmi bili su oni opisani u primeru 1.
Medijumi, snabdevači i glavna oprema bili su isti kao što je napomenuto u primeru 1.
Postupak koji je upotrebljen bio je isti kao onaj koji je opisan u primeru 1 i uslovi inkubacije bili su kao u tabeli 1. Kriterijumi prihvatanja i interpretacije bili su isti kao u primeru 1.
Rezultati
Rezultati su bili isti kao u tabeli 4 i tabeli 5 za izračunate početne koncentracije izazivačkih organizama u svakoj test preparaciji (između 1 x 105 i 1 x 106 CFU/mL) i za bioštetu u uzorku koristeći Pour Plate postupak (nije se mogla konstatovati biošteta). Postupak brojanja ploče je potvrđen koristeći Pour Plate postupak. Prosečan obnovljeni inokulum pri razblaženju uzorka od 10-1 bio je veći od ili jednak 50% proseka odgovarajuće kontrole (tabela 15). Za bakterije, bilo je >3.3 log10 redukcije od izračunate početne koncentracije u danu 7, i >4.1 log10 redukcije u danu 14 i danu 28 (tabele 16 i 17). Za kvasac i buđ, bila je veća od ili jednaka >3.6 log10 redukcije od izračunate početne koncentracije u danu 7 i veća od 4.6 log10 redukcije u danu 14 i danu 28 (tabele 16 i 17).
TABELA 15
Prosečni obnovljeni inokulum na osnovu Pour Plate postupka
Izazivački organizam
Prosečni inokulisani CFU
Prosečni CFU obnovljen od 10-1 razblaženja
Prosečni procenat obnavljanja
P. aeruginosa
65
64
98
E. coli
93
94
101
S. aureus
43
43
101
C. albicans
84
79
94
A. niger
59
48
81
TABELA 16
Mikrobijalna populacija nakon 28 dana
Izazivački organizam
Početna izračunata brojanja (CFU/mL)
7 dana (CFU/mL)
14 dana (CFU/mL)
28 dana (CFU/mL)
P. aeruginosa
3.9 x 105
<100
<10
<10
E. coli
6.0 x 105
<100
<10
<10
S. aureus
2.0 x 105
<100
<10
<10
C. albicans
3.6 x 105
<100
<10
<10
A. niger
6.0 x 105
50
<10
<10
Negativna kontrola
<10
<10
<10
<10
TABELA 17
Log redukcija mikrobijalne populacije nakon 28 dana
Izazivački organizam
Log redukcija
7 dana
14 dana
28 dana
P. aeruginosa
>3.6
>4.6
>4.6
E. coli
>3.8
>4.8
>4.8
S. aureus
>3.3
>4.3
>4.3
C. albicans
>3.6
>4.6
>4.6
A. niger
>4.1
>4.8
>4.8
Zaključci
Ovaj uzorak zadovoljava zahteve USP anti-mikrobijalnog testa efektivnosti.
PRIMER 5
Sažetak
Testiranje je obavljeno kao što je otkriveno gore za anti-mikrobijalnu efektivnost da se proceni efikasnost 1.1% benzil alkohola kao prezervativa u 2 mg/mL ACTIVASE® t-PA u odnosu na USP zahteve. Ovaj uzorak zadovoljava zahteve USP testa anti-mikrobijalne efektivnosti.
Materijali, oprema i procedure
Uzorak je bio ACTIVASE® t-PA (2 mg/mL) u vijalu sa 1.1% benzil alkohola. Specifično, razblaživač je bio sterilna voda plus odgovarajuća količina benzil alkohola za konačnu koncentraciju od 1.1%.
Izazivački organizmi bili su oni opisani u primeru 1.
Medijumi, snabdevači i glavna oprema bili su isti kao što je napomenuto u primeru 1.
Postupak koji je upotrebljen bio je isti kao onaj koji je opisan u primeru 1 i uslovi inkubacije bili su kao u tabeli 1. Kriterijumi prihvatanja i interpretacije bili su isti kao u primeru 1.
Rezultati
Rezultati su bili isti kao u tabeli 4 i tabeli 5 za izračunate početne koncentracije izazivačkih organizama u svakoj test preparaciji (između 1 x 105 i 1 x 106 CFU/mL) i za bioštetu u uzorku koristeći Pour Plate postupak (nije se mogla konstatovati biošteta). Postupak brojanja ploče je potvrđen koristeći Pour Plate postupak.. Prosečan obnovljeni inokulum pri razblaženju uzorka od 10-1 bio je veći od ili jednak 50% proseka odgovarajuće kontrole (tabela 18). Za bakterije, bilo je >3.3 log10 redukcije od izračunate početne koncentracije u danu 7, i >4.3 log10 redukcije u danu 14 i danu 28 (tabele 19 i 20). Za kvasac i buđ, bila je veća od ili jednaka >3.6 log10 redukcije od izračunate početne koncentracije u danu 7 i veća od 4.6 log10 redukcije u danu 14 i danu 28 (tabele 19 i 20).
TABELA 18
Proseči oporavljeni inokulum na osnovu Pour Plate postupka
Izazivački organizam
Prosečni inokulisani CFU
Prosečni CFU obnovljen od 10-1 razblaženja
Prosečni procenat obnavljanja
P. aeruginosa
65
61
94
E. coli
93
118
127
S. aureus
43
54
127
C. albicans
84
77
91
A. niger
59
47
79
TABELA 19
Mikrobijalna populacija nakon 28 dana
Izazivački organizam
Početna izračunata brojanja (CFU/mL)
7 dana (CFU/mL)
14 dana (CFU/mL)
28 dana (CFU/mL)
P. aeruginosa
3.9 x 105
<100
<10
<10
E. coli
6.0 x 105
<100
<10
<10
S. aureus
2.0 x 105
<100
<10
<10
C. albicans
3.6 x 105
<100
<10
<10
A. niger
6.0 x 105
<100
<10
<10
Negativna kontrola
<10
<10
<10
<10
TABELA 20
Log redukcija mikrobijalne populacije nakon 28 dana
Izazivački organizam
Log redukcija
7 dana
14 dana
28 dana
P. aeruginosa
>3.6
>4.6
>4.6
E. coli
>3.8
>4.8
>4.8
S. aureus
>3.3
>4.3
>4.3
C. albicans
>3.6
>4.6
>4.6
A. niger
>3.8
>4.8
>4.8
Zaključci
Ovaj uzorak zadovoljava zahteve USP anti-mikrobijalnog testa efektivnosti.
PRIMER 6
Sažetak
Alteplase (2 mg/vijal rt-PA) je rekonstituisan u 1 mg/mL sa BWFI, BNS i SWFI. Stabilnost proteina nakon rekonstitucije u staklenom vijalu je praćena na 37oC tokom 2 nedelje. Nakon 14 dana čuvanja na 37oC, svi rekonstituisani rastvori bili su bistri i bezbojni. Koncentracije proteina (1.1 ± 0.02 mg/mL) i pH 7.2 ± 0.03) ostala je nepromenjena. Procenat monomera sa prirodnim SEC pokazao je postupno smanjenje za 1-3% i 4-5% nakon jedne i dve nedelje na 37oC, respektivno. Smanjenje procenta aktivnosti jednog-lanca i aktivnosti lizisa ugruška (in vitro) je zapaženo nakon jedne nedelje na 37oC. Međutim, procenat aktivnosti jednog-lanca i aktivnosti lizisa ugruška (in vitro) je drastično redukovan nakon 14 dana na 37oC. Još proteolitičkog isecanja molekula je zapaženo za rastvor proteina rekonstituisanog sa SWFI zatim sa BWFI i BNS. Prema tome, alteplase (2 mg/vijal rt-PA) rekonstituisan sa BWFI, BNS, ili SWFI do 1 mg/mL je bio relativno stabilan na 37oC. tokom jedne nedelje.
Materijali i postupci
A. Materijali
- Alteplase (2 mg vijal rt-PA)
- BWFI, USP, 20 mL (Abbott)
- Bakteriostatički 0.9% natrijum hlorid (w/v) (BNS) injekcija, USP, 20 mL (Abbott)
- SWFI, USP, 20 mL (Abbott)
B. Postupci
Alteplase (2 mg/vijal rt-PA) je rekonstituisan u 1 mg/mL sa BWFI, BNS ili SWFI (u duplikatu). Rekonstituisani rastvori proteina su čuvani na 37oC. Stabilnost rekonstituisaniog proteina nakon čuvanja tokom 3 časa, 7 dana i 14 dana na 37oC procenjena je ogledom koji je opisan dole.
Za brojanje čestica sa HIAC/ROYCO, izveden je odvojeni eksperiment. Alteplase (2 mg/vijal rt-PA) je rekonstituisan sa BWFI, BNS ili SWFI (u duplikatu) u 1 mg/mL. ^etiri vijala po grupi za svaku vremensku tačku je kombinovano zajedno u pojedinačni vijal (originalni stakleni vijal od 5 mL). Brojanje čestica (3 x 1 mL uzorkovanja, odbacivanje prvog puštanja) obavljeno je na T = 2, 3 časa, 7 dana i 14 dana nakon čuvanja na 37oC.
C. Ogledi
(1) Boja i bistrina. Svaki uzorak u staklenom vijalu je ispitan u svetlosnoj kutiji snabdevenoj sa crnom i belom pozadinom. Boja i jasnoća uzorka su određeni na osnovu toga.
(2) HIAC/ROYCO. četiri vijala rastvora rekonstituisanog proteina kombinovani su za merenje. Procedura za analizu određene materije za parenteralne male zapremine bila je upotrebljena sa modifikacijom da je zapremina uzorka od 1 mL bila testirana koristeći siringu od 1 mL umesto 5 mL zapremine koristeći siringu 10 mL. Zabeležena su brojanja čestica u rasponu veličine od ³ 10 i ³ 25 mm.
(3) pH. pH odabranih alikvotova je određen koristeći RADIOMETER PHM 93Ô pH metar snabdeven sa kombinacijom pH elektroda (Microelectrodes, Inc.). pH metar je standardizovan sa pH 4.1 i 7.0 standardnim puferima (Malinckrodt, Inc.). 20 mL alikvotova je preneto u ependorf tubu od 0.5 mL radi merenja.
(4) Koncentracije na osnovu UV. Koncentracija proteina je određena UV apsorpcijom na 280 nm. Upotrebljen je UV/VIS diodni područni spektrofotometar (HP8253A) sa kvarcnom kivetom za merenje, dužine puta 1 cm. Uzorci su razblaženi 10 do 12.5 puta sa puferom za formulisanje. Merenje je obavljeno sa slepom probom u odnosu na odgovarajuću referencu i uzet je UV skan od 240 do 400 nm. Koncentracija proteina izračunata je na sledeći način: konc., mg/mL = (A280-A320)/1.9, gde je 1.9 apsorptivnost (mL/mg-cm) rt-PA na 280 nm.
(5) % monomera putem prirodnog SEC. TSK 3000SWXLÔ (ToSoHaas, 300 x 7.5 mm i.d., 5 mm) kolona je upotrebljena na HP1090Ô tečnoj hromatografskoj koloni (LC) snabdevenoj sa Diode-Array detektorom. Mobilna faza bila je 0.2 M arginin, 0.12 M amonijum sulfat, 10% izopropanol, pH 7.3. Stopa protoka bila je 1 mL/min. Uzorci (ekvivalent 50 mg rt-PA) su injektirani u singlet i sakupljni su hromatogrami sa detekcijom na 280 nm. Procenat monomera je izračunat na sledeći način:
% monomera = (područje pika monomera / pik ukupnog područja pripisanog proteina) x 100
(6) % jednog lanca pomoću redukovanog SEC. TSK 3000SWXLÔ (ToSoHaas, 300 x 7.5 mm i.d., 5 mm) kolona je upotrebljena na HP1090Ô LC snabdevenoj sa Diode-Array detektorom. Mobilna faza bila je 0.2 M natrijum fosfat, 0.1% SDS, pH 6.8. Stopa protoka bila je 1 mL/min. Uzorci (ekvivalent 12.5 mg rt-PA) su inkubirani sa 20 mM DTT (konačna koncentracija) na 37oC tokom 3-5 min. i injektirani pojedinačno. Hromatogrami su praćeni sa detekcijom na 214 nm. Procenat jednog lanca (SC) izračinat je na sledeći način
% SC = (područje prvog glavnog pika / zbir prvog i drugog područja glavnog pika) x 100
(7) Aktivnost lizisa prečišćenog ugruška za rt-PA. Potencija proteina je procenjena ogledom lizisa prečišćenog ugruška opisanog u primeru 7 niže. Uzorci su razblaženi za raspon ogleda (200-1000 ng/mL) u dve koncentracije sa razblaživačem. Razblaživanja su izvedena dan pre ogleda i razblaženi uzorci su čuvani na 2-8oC sve do analize sledećeg dana. rt-PA rreferentni materijali su razblaženi slično kao unutrašnja referenca.
Rezultati
Rezultati ispitivanja prikazani su u tabelama 21 i 22. nakon 14 dana čuvanja na 37oC, svi rekonstituisani rastvori bili su bistri i bezbojni. Koncentracije proteina (1.1 ± 0.02 mg/mL) i pH (7.2 ± 0.03) ostala je nepromenjena. Tabela 21 pokazuje brojanja pomoću HIAC/ROYCO rekonstruisanog alteplase (2 mg/vijal rt-PA, n=1) na 1 mg/mL sa BWFI, BNS i SWFI nakon čuvanja na 37oC. Tabela naznačava povećanje u brojanju čestica (³ 10 i 25 mm) za sve rastvore proteina nakon rekonstitucije u poređenju sa samim razblaživačem. Međutim, svi rezultati su dobro u okviru USP ograničenja za injekcije male zapremine (SVI, vidi tabelu 23). Izgleda da se pojavljuje smanjenje brojanja čestica za rekonstituisani produkt proleka čuvan tokom vremena na 37oC. Rezultati brojanja čestica takođe su pokazali manji broj brojanja za rastvore proteina rekonstituisane sa BWFI i BNS nego SWFI.
Svi rekonstituisani rastvori imaju 94-95% monomera preostalog nakon 14 dana na 37oC (tabela 22). Testovi i % jednog lanca i aktivnost lizisa ugruška (in vitro) pokazali su smanjenje nakon jedne nedelje na 37oC. % jednog lanca je viši za rastvore proteina rekonstituisanog sa BWFI ili BNS nego sa SWFI. Bez ograničenja na bilo koju teoriju, to može biti rezultat zaštitnog inhibiranja proteolitičke aktivnosti. Nakon dve nedelje na 37oC, procenat jednog lanca za rastvore proteina rekonstituisane sa SWFI pao je do jednakog ili manjeg od 50%, koji je ispod stabilnosti specifikacije (³ 55%) za pojedinačni lanac u rt-PA.
U dodatku na pretvaranje jednog lanca u dva lanca, redukcija SEC hromatograma rekonstituisanog rastvora proteina nakon dve nedelje na 37oC dala je isečke/fragmente molekula, sugerišući povećano proteolitičko isecanje na povišenim temperaturama tokom vremena (vidi sliku 1). Slika 1 jasno pokazuje da je sem isečaka ili fragmenata, više pretvaranja jednog lanca u dva lanca rt-PA zapaženo u rekonstituisanom rt-PA sa SWFI nego sa BWFI ili BNS nakon čuvanja na 37oC tokom 14 dana.
Aktivnost lizisa ugruška (in vitro) naznačila je da su svi rekonstituisani rastvori alteplase (1 mg/mL) zadržali više od ili jednako 100% potencije nakon tri časa na 37oC (tabela 23). Svi uzorci su bili bezbojni ili bistri. Aktivnost je počela da pada nakon jedne nedelje čuvanja na 37oC, ali oko 90% aktivnosti (u odnosu na početnih, T=0) je još uvek ostalo. Postojala je drastična redukcija aktivnosti nakon dve nedelje na 37oC, sa samo 44-65% preostale aktivnosti.
TABELA 21
Brojanja čestica sa HIAC/ROYCO rekonstituisane alteplase (1 mg/mL, 2 mg/vijal rt-PA) čuvane na 37oC tokom 3 časa, 7 dana i 14 dana
HIAC/ROYCO
> 10 mm/mL
> 10 mm/vijal
> 25 mm/mL
> 25 mm/mL
T=0: BWFI rt-PA/BWFI
89
725.5
196
1596
5.5
7
12
15
T=0: BNS rt-PA/BNS
50
474.5
110
1044
7
8.5
15
19
T=3 č, 37oC: BWFI rt-PA/BWFI
1
474
2
948
0
3.5
0
8
T=3 č, 37oC: BNS rt-PA/BNS
10.5
200
23
440
0
1
0
2
T=0: SWFI rt-PA/SWFI
10.5
603
23
1327
0
10.5
0
23
T=0: BWFI rt-PA/BWFI
2.5
877.5
6
1931
0
18.5
0
41
T=0: BNS rt-PA/BNS
2
225
4
495
0
2.5
0
6
T=7 d, 37oC: SWFI rt-PA/SWFI
13.5
302.5
30
666
0
0
0
0
T=7 d, 37oC: BWFI rt-PA/BWFI
2
132.5
4
292
0
1
0
2
T=7 d, 37oC: BNS rt-PA/BNS
2
32.5
4
72
0
5.5
0
1
T=0: SWFI rt-PA/SWFI
6.5
796.5
14
1752
0
6
0
13
T=0: BWFI rt-PA/BWFI
4.5
564
10
1241
0
13.5
0
30
T=0: BNS rt-PA/BNS
1
587
2
1291
0
4
0
9
T=14 d, 37oC: SWFI rt-PA/SWFI
4.4
491
10
1080
0
2.5
0
6
T=14 d, 37oC: BWFI rt-PA/BWFI
1.3
56.3
3
124
0
3
0
7
T=14 d, 37oC: BNS rt-PA/BNS
0.5
55
1
23
0
0
0
0
TABELA 22
Stabilnost rekonstruisane alteplase (2 mg/vijal rt-PA) u 1 mg/mL sa BWFI, BNS i SWFI u staklenim vijalima na 37oC
pH
Konc.
(prema
SEC)
mg/mL
Nativni SEC
(% monomera)
RedukcijaSEC
(% SC)
Lizis ugruška
(mg/mL)
(x 103lU/mg)
Relativni
% aktivnosti*
T=0:
rtPA/
EWFI
A
7.23
1.11
98.7
85.5
0.97+0.02
5.07
100
B
7.24
1.11
98.6
85.5
1. 00+0.01
5.23
100
T=0:
rtPA/
ENS
A
7.18
1.11
98.4
85.5
1. 03+0.02
5.38
100
B
7.19
1.09
98.3
85.5
0.99+0.05
5.27
100
T=0:
rtPA/
SWFl
A
7.26
1.10
98.3
85.5
1. 07+0.02
5.64
100
B
7.25
1.10
98.2
85.4
1. 04+0.04
5.48
100
T=3č
37°C:
rtPA/
BWFI
A
7.24
1.12
98.3
85.2
1.08+0.005
5.59
110
B
7.25
1.08
98.2
98.3
1. 01+0.035
5.42
104
T=3 č
37°C:
rtPA/
ENS
A
7.18
1.11
98.0
85.3
1.07+0.01
5.59
104
B
7.20
1.10
97.9
85.3
1.04+0.015
5.48
104
T=3 č,
37°C:
rtPA/
SWFI
A
7.25
1.11
98.2
85.2
1. 04+0.04
5.43
96
B
7.25
1.10
98.1
85.2
1.11+0.035
5.85
107
T=7d,
37°C:
rtPA/
BWFI
A
7.25
1.12
95.9
72.8
0.86+0.03
4.45
88
B
7.26
1.11
96.2
73.0
0.92+0.025
4.81
92
T=7d,
37°C:
rtPA/
BNS
A
7.20
1.10
96.9
75.1
0.91+0.045
4.80
89
B
7.20
1.07
97.0
74.9
0.89+0.005
4.82
91
T=7d,
7°C:
rtPA/
SWFl
A
7.28
1.11
97.5
68.7
1. 00+0.03
5.23
93
B
7.27
1.12
97.2
67.6
0.94+0.01
4.87
89
T=14d
37°C:
rtPA/
EWFI
A
7.26
1.10
94.5
58.0
0.56+0.02
2.95
58
B
7.27
1. 09
93.8
58.4
0.57+0.03
3.03
58
T=14d
37°C:
rtPA/
BNS
A
7.22
1.11
94.0
62.2
0.62+0.015
3.24
60
B
7.22
1.10
93.9
62.1
0.62+0
3.27
62
T=14d
37°C:
rtPA/
SWFI
A
7.31
1.16
94.0
49.2
0.73+0
3.65
65
B
7.29
1.16
93.9
49.0
0.48+0.01
2.40
44
* % aktivnosti (IU/mg) u odnosu na početni (T=0).
TABELA 23
Ograničenja za određene materije u injekcijama
Injekcije male-zapremine, SVI (po osnovnom sadržaju)
> 10 mm
> 25 mm
Svetlosno zamračenje
6000
600
Mikroskopski
25
3
Zaključci
Alteplase (2 mg/vijal rt-PA) rekonstituisan sa bwfi, bns ili SWFI u 1 mg/mL je relativno stabilan na 37oC tokom jedne nedelje u staklenom vijalu. Veruje se da će BNS rastvor biti antimikrobijalan, pošto je benzil alkohol taj koji je aktivan sastojak. Testiranje stabilnosti koristeći BNS bilo je pozitivno, tj., alteplase je bio stabilan i funkcionalan.
PRIMER 7
Sažetak
Testom efektivnosti nađeno je da je T-PA razblažen sve do 0.01 mg/mL u normalnom fiziološkom rastvoru litički aktivan u lizisu ugruška. U takvom testu, trombin i fibrinogen su pomešani zajedno da produkuju fibrin; plazminogen i rt-PA su pomešani zajedno da produkuju plazmin; i zajedno fibrin i plazmin liziraju ugrušak. Test meri efektivnost t-PA da deluje sa plazminogenom da se formira plazmin i tako se lizira ugrušak.
Materijali i postupci
A. Materijali:
Altaplase (2 mg/vijal rt-PA) je razblažen do koncentracije od 0/01, 0.025, 0.05 i 0.1 mg/mL konačne koncentracije proteina u 0.9% NaCl (normalni fiziološki rastvor, NS) koji je sadržao IV vreće (Baxter i/ili Abbott, 250 mL). Specifično, rt-PA, masa proteina, je razblažena do 1 mg/mL (ekvivalent 50 mg formulacije u vijalu, 0.004% TWEEN 80Ô površinskog sredstva) sa filtriranom MILLI-QÔ vodom, ili 100 mg rt-PA vijalom je rekonstituisano u 1 mg/mL (0.008-0.011% TWEEN 80Ô površinskog sredstva) sa sterilnom vodom za injekcije, USP (SWFI) koristeći 60-cc BD siringu i 18G iglu dirktno ubačene u gumenu pregradu vijala u centru kolača. Vijal je nežno pomešan laganim inverzijama ili delovanjem putem okretanja sve dok kolač nije potpuno rastvoren. IV razblaživač (0.9% NaCl, NS) je odbačen i zamenjen sa istom količinom rekonstituisanog ili razblaženog 1 mg/mL rt-PA kao što sledi:
Konačna konc. (mg/mL) Zapremina (mL) uklonjena iz 250 mL IV vreće·
(zatim zamenjena sa istom zapreminom od 1 mg/mL rt-PA)
0.05 12.5 (30 cc BD sirenga i 18G igla)
0.024 6 (10 cc BD sirenga i 22G igla)
0.01 2.5 (3 ili 5 cc BD sirenga i 22G igla)
· prepunjenost kesa nije se računala
Nakon razblaživanja u IV kese (n=2 za svaku koncentraciju), kese su lagano pomešane putem invertovanja (oko 20-24 puta). Alikvot od 10 mL je povučen iz ulazne luke IV kese koristeći 10 cc BD siringu i 22G iglu. Alikvot (t=0) je podeljen direktno u prozirni stakleni vijal od 20 cc tipa I radi vizuelnog ispitivanja. Na sličan način ekvivalenti placeba od 0.025 i 0.05 mg/mL su takođe fizički ispitani.
B. Ogledi:
1. Vizuelna isnpekcija
Svaki alikvot je ispitan u svetlosnoj kutiji snabdevenoj sa crnom i belom pozadinom. Alikvoti su upoređeni na podjednakim zapreminama SWFI ili filtriranom MILLI-QÔ vodom u staklenim vijalima iste veličIne koji su poslužili kao kontrola. Boja i bistrina alikvotova su zabeleženi shodno tome.
2. Test lizisa prečišćenih ugrušaka (mikrocentrifugalni analizator (test 1) i čitač ploče (test 2)):
Potencija alteplase t-PA proteina je procenjena ogledom lizisa prečišćenog ugruška opisanim niže. Uzorci su razblaženi do raspona ogleda (200-1000 ng/mL) u tri ili dve koncentracije sa razblaživačem. Razblaživanja su obavljena dan pre ogleda i razblaženi uzorci čuvani su na 2-8oC sve do analize sledećeg dana. Rt-PA referentni materijal je razblažen slično kao u internoj referenci.
a. Oprema:
Upotrebljen je IL MONARCH mikrocentrifugalni analizator model br. 761Ô, koji se sastoji od analizatorske opreme sa fluorescencijom i sposobnostima raspršivanja svetla i ugrađenim računarom i opremom za punjenje.
b. Reagensi:
-1% (v/v POLYSORBATE 80Ô emulsifikator (JT Baker).
- pufer za ogled: 0.06 M natrijum fosfat (0.0114 F NaH2PO4 x H2O, 0.0486 F Na2HPO4) sa 0.02% (w/v) NaN3 i 0.01% (v/v) POLYSORBATE 80Ô emulsifikator, pH 7.4 ± 0.1.
- Trombin čoveka (30-40 jedinica/mL) (Calbiochem) koji je držan u neotvorenom vijalu zamrznut na ili ispod -60oC sve dok nije bio spreman za upotrebu.
- Plazminogen je držan zamrznut na ili ispod -60oC sve do upotrebe.
- Biocell fibrinogen pripremljen na sledeći način: fibrinogen i pufer za lizis ugruška dovedeni su na sobnu temperaturu. Ukupno 7 mL pufera za lizis ugruška dodano je u vijal. Vijal je začepljen i obavijen parafilmom. Vijal je stavljen na svoju bočnu stranu u posudu ili zalepljen u orbitalnom šejkeru. Brzina je postavljena na između 4 i 5. Vijal je protresan sve do jednog časa, dok je istovremeno proveravan da se vidi koliko dobro se rastvara kolač. Kada je kolač bio potpuno rastvoren, rastvor je prenesen u Falcon tubu od 50 mL. Vijal je ispran najmanje tri puta sa puferom za lizis ugruška, i ispirci su preneti u Falcon tubu da se uhvate bilo koji preostali globuli ili čestice. Rastvor je doveden u konačnu zapreminu od 30 mL koristeći obeležja na tubi. Tuba je zatvorena parafilmom i stavljena u šejker tokom 15-30 minuta. Sav protein je rastvoren nakon mućkanja. Rastvor je postavljen na led tokom najmanje 2-3 časa i lagano mućkan periodično. Koristeći WHATMANÔ br. 1 papir, rastvor je filtriran odlivanjem rastvora iz taloga. Filtrirani rastvor je držan na ledu.
- Referentni materijal (standard ACTIVASE® t-PA). Svi rastvori koji su sadržali t-PA držani su u polistirenskim ili polipropilenskim kontejnerima.
c. Pripremanje standarda:
Počevši sa referentnim materijalom, pripremljeno je 10 mg/mL standardnog štok rastvora. Razblaženje je zabeleženo na listovima za podatke ogleda. Preostali standardi su pripremljeni u skladu sa sledećom shemom razblaženja. Svi standardi su držani na ledu i nestajanje standardne krive je bilo je 12 časova od vremena pripremanja.
Standard rt-PA izvor Ogledni pufer
200 ng/mL 200 mL standardnog štoka 9.8 mL
400 ng/mL 400 mL standardnog štoka 9.6 mL
600 ng/mL 600 mL standardnog štoka 9.4 mL
800 ng/mL 800 mL standardnog štoka 9.2 mL
1000 ng/mL 1000 mL standardnog štoka 9.0 mL
Pripremanje standardnog štok rastvora i preostalih standarda je ponovljeno da se pripreme dve standardne krive.
d. Pripremanje uzorka:
i. Početno pripremanje
Ako je uzorak bio konačni vijal liofiliziranog materijala, on je rekonstituisan volumetrijski do 1 mg/mL vode za injekcije (WFI). Ako je uzorak bio sterilna masa materijala, on je razblažen do 1 mg/mL sa WFI.
ii. Pripremanje štoka uzorka
Koristeći mikropipetu, 100 mL od 1.0 mg/mL rt-PA uzorka je pipetirano u 15 mL polistirenske tube. Ukupno 9.90 mL oglednog pufera je dodano u tubu koristeći graduisanu polistirensku pipetu od 10 mL ili volumetrijsku pipetu plus mikropipetu. Ovaj rastvor je dizajniran kao jednostavni štok rastvor.
iii. Priprema radnog uzorka
Koristeći mikropipetu, 600 mL štok rastvora uzorka je pipetirano u polistirensku tubu od 15 mL. 9.40 mL oglednog pufera dodano je u tubu koristeći graduisanu polistirensku pipetu od 10 mL ili volumetrijsku pipetu plus mikropipetu. Ovo je bio uzorak rastvora koji treba da se napuni u čašu za uzorak. Razblaženi uzorci su čuvani na ledu.
iv. Koraci pripremanja štoka uzorka i pripremanja radnog uzorka ponovljeni su da se pripreme dva razblaženja uzorka.
v. Pozitivni ogled kontrole pripremanja
Kontrola je pripremljena rekonstituisanjem uzorka rt-PA u 1 mg/mL, pipetiranjem 0.5 mL alikvota u ependorf tube, i zaleđivanjem na -60oC. Nova tuba je odmrzavana svakog dana kada je ogled startovan. Kontrola je razblažena koristeći mL uzorka na isti način kao uzorak. Razblaženi kontrolni uzorci držani su na ledu.
e. Procedura za MONARCH 2000Ô analizator (ogled 1):
Ogled funkcioniše na sledeći način: Reagensi su supstance dodate u rastvor druge supstance da učestvuju u hemijskoj reakciji. U tom slučaju, sadržaj brodića 1 će reagovati sa sadržajem brodića 2 da se formira standardizovani tromb. Trombin (brodić 2), kad se pomeša sa plazminogenom i fibrinogenom (brodić 1), uzrokuje pretvaranje fibrinogena u fibrin i formira standardizovani ugrušak in vitro koji se sastoji od plazminogena i fibrina. Test uzorak t-PA je zatim izložen ugrušku. T-PA uzrokuje pretvaranje plazminogena u plazmin, i plazmin zatim razbija fibrin na delove lanca. Pošto se ugrušak razbije na delove, postoji promena u karakteristikama apsorpcije (svetlo). Apsorbanca je plotovana u odnosu na vreme.
Vrhovi pipeta analizatora su provereni da se uveri da su pravilno postavljeni i rezervoar vode je proveren da bi se uverili da je pun. Siringe su oslobođene od mehurića ako je to bilo potrebno i izveden je ciklus ispiranja.
Parametri analizatora prikazani su u tabeli 24.
Tabela 24
Parametri analizatora
Identifikacija parametara
Test kod
24
Ime testa
Opšta apsorbanca
Simbol testa
GNABS
Optički mod
Apsorbanca
Parametri punjenja
Tip punjenja
Analiza punjenja (krit.) inkubata
Slepa proba
da
Referentni tip
Razblaživač
Zapremina uzorka
20mL
Razblaženje uzorka
0 mL
Razblaženje reagensa
0 mL
1. reagens
200 mL
2. reagens
20 mL
Bar kod 1 reagensa
T1
Bar kod 2. reagensa
T2
Parametri akvizicije podataka
Tip analize
Mix
Puštanje
Temperatura
37oC
Vreme inkubacije
5 min
Vreme odlaganja
280 sec*
Vremenski interval
5 sec*
Broj tačaka podataka
90*
Filter 1
340 nm
Filter 2
340 nm
Monohromator 1
340 nm
Monohromator 1
340 nm
* ovi slučajevi moraju se uskladiti da se obezbedi potpuna akvizicija podataka.
Regensni brodić 1 pripremljen je dodavanjem 200 mL rekonstituisanog plazminogena u 10.0 mL filtriranog fibrinogena. Ovo je pomešano nežno i stavljeno u reagenski brodić 1. Reagenski brodić 1 je stavljen na prvu poziciju reagensne table analizatora.
Reagnsni brodić 2 je pripremljen dodavanjem 33 jedinice/mL rastvora trombina opisanog gore u reagensni brodić 2. Reagensni brodić 2 je stavljen na poziciju 2 analizatora.
^aše sa uzorkom od 0.25 mL stavljene su u prsten za uzorke. Koristeći odložive transfer pipete ili PIPETMANÔ pipete, čaše uzorka su filtrirane sa standardom, kontrolom i uzorcima kao što je naznačeno u tabeli 25, sugerisane sheme punjenja. Ako su puštana manje od dva uzorka, punjenje je obavljeno kao što je naznačeno i ogledni pufer ili voda su pipetirani u bilo koju praznu slučajnu čašu za uzorak.
Tabela 25
Sugerisana shema punjenja
Uzorak ID
Br. poklopca
Br. kivete
200 ng/mL standard (I)
1
3
400 ng/mL standard (I)
2
4
600 ng/mL standard (I)
3
5
800 ng/mL standard (I)
4
6
1000 ng/mL standard (I)
5
7
kontrolna rep 1 ogleda
6
8
200 ng/mL standard (II)
7
9
uzorak 1 dil rep1
8
10
uzorak 1 dil 2 rep 1
9
11
uzorak 2 dill rep 1
10
12
uzorak 2 dil 2 rep 1
11
13
kontrolna rep 2 ogleda
12
14
400 ng/mL standard (II)
13
15
uzorak 1 dill rep 2
14
16
uzorak 1 dil 2 rep 2
15
17
uzorak 2 dill rep 2
16
18
uzorak 2 dil 2 rep 2
17
19
kontrolna rep 3 ogleda
18
20
600 ng/mL standard (II)
19
21
uzorak 1 dill rep 3
20
22
uzorak 1 dil 2 rep 3
21
23
uzorak 2 dill rep 3
22
24
uzorak 2 dil 2 rep 3
23
25
kontrolna rep 4 ogleda
24
26
800 ng/mL standard (II)
25
27
uzorak 1 dill rep 4
26
28
uzorak 1 dil 2 rep 4
27
29
uzorak 2 dill rep 4
28
30
uzorak 2 dil 2 rep 4
29
31
kontrolna rep 5 ogleda
30
32
1000 ng/mL standard (II)
31
33
uzorak 1 dill rep 5
32
34
uzorak 1 dil 2 rep 5
33
35
uzorak 2 dill rep 5
34
36
uzorak 2 dil 2 rep 5
35
37
Dugme ''posebni zahtev'' je pritisnuto na MONARCHÔ analizatoru. Uneta je informacija za čašu uzorka. Dugme ''prihvati'' je pritisnuto dva puta. Nakon što je MONARCHÔ analizator završio pipetiranje, brodići sa reagensom su uklonjeni i stavljeni na led. Prsten sa uzorkom je uklonjen i stavljen u frižider na 2-8oC.
i. Određivanje krajnje tačke:
Krajnja tačka (vreme lizisa) može se odrediti pomoću programa za računar ili ručno. Za automatsko izračunavanje pomuću računara krajnja tačka je vreme potrebno da se lizira ugrušak, koje je određeno automatski. Za ručno određivavanje krajnje tačke, krajnja tačka je definisana kao prva vremenska tačka ispod 0.03 jedinice apsorbance gde je promena manja od 0.003 aps. jedinice. Specifično za ručno određivanje, krajnja tačka je određena iz podataka vremena apsorbance. Locirana je prva tačka apsorpcije manja od 0.0300. Krajnja tačka je određena kao vrednost prve apsorbance manja od 0.0300 ako je promena u apsorbanci između trenutne apsorbance i uzastopne apsorbance bila manja od 0.0030. Ako je delta apsorbanca bila veća od 0.0030, onda se pomera na očitavanje sledeće apsorbance i određuje delta apsorbanca. Krajnja tačka je bila prva vrednost apsorbance para (početna i uzastopna vrednost apsorbance) gde je delta apsorbanca bila manja od 0.0030.
ii. Izračunavanja:
Izačunata je srednja vrednost vremena lizisa za svaku tačku standardne krive. Koncentracije standarda (ng/mL) i srednja vrednost krajnje tačke vremena (koje je u sekundama) su pretvoreni u log vrednosti. Pripremljena je standardna kriva log koncentracija (x – osa) u odnosu na log vreme (y – osa).
Koristeći vrednosti nagiba i otsečka dobijene analizom linearne regresije, log koncentracije za svaki uzorak su izračunate iz log vremena lizisa (krajnja tačka). Antilogaritam dobijenih log koncentracija je uzet i pomnožen sa faktorom razblaženja (npr., 1667) da se dobiju jedinice/mL.
vreme log lizisa – y-otsečak 1 mg
*(jedinice/mL) = [ ] x x
nagib 1.000.000 ng
x (razblaženje uzorka x (1 jedinica/mg)
Pogodnost sistema standardne krive je procenjena koristeći test pogodnosti sistema. Za određivanje da bude validan u okviru tog testa, koeficijent korelacije za standarde mora biti između -0.997 i -1.000 i kontorola unutar ±10% njegove prihvaćene vrednosti. Ako nije postignuta pogodnost sistema, standardna kriva može se redefinisati analizom linearne regresije koristeći nešto manje od četiri tačke (tj., prvi i posledni standard mogu se isključiti.
Rezultati su izneti kao jedinice/vijal, jedinice/mg, jedinice/mL, IU/vijal, IU/mg, ili IU/mL, kao što se zahteva. Za kontrolu je uprosečeno svih pet replika. Pogodnost sistema je potvrđena kao što je opisano gore. Za konačne uzorke vijala, svih pet replika razblaženja po uzorku je uprosečeno. Prosečni rezultat je iznet iz razblaženja dva uzorka. Ovo je izneto u jedinicama/vijal, gde jedinice/vijal = prosečna jedinica/mL x mL x mL/vijal. Za masene uzorke, uprosečeno je pet replika po razblaženom uzorku. Prosečni rezulatat je iznet na osnovu razblaženja dva uzorka. Izveštaj je bio u jedinice/mg gde je:
* specifična aktivnost jedinice aktivnosti mL
=
(jedinice/mg) mg proteina/mL
* jedinice/mL ili jedinice/mg može se pretvoriti u internacionalne jedinice (IU)/mL ili (IU)/mg množenjem odgovarajućim konverzionim faktorom internacionalnih jedinica.
Za COA i testiranje stabilnosti, testiranje uzorka je ponovljeno koristeći jedan rotor na svaka tri dana. Izneti su prosečni rezultati za tri dana. Ogled može biti ponavljan na osnovu rezultata unutrašnje kontrole i/ili na osnovu određene ili neodređene greške. Konačni rezultati mogu se izneti kao prosečna vrednost višestrukih testova.
f. Procedura za ogled 2 čitača ploče:
^itač ploče je uključen i temperatura termostata je postavljena na 25oC. Lampa je ostavljena da se zagreje najmanje pola sata ili sat. Trombin je dodan u količini od 20 mL u svaki bunarčić. Trombin se može dodati iz rezervoara reagensa ili iz prethodne ploče koristeći višekanalnu pipetu. 20 mL po bunarčiću razblaženih standarda (u duplikatu) je dodano bunarčićima B2-B6 i C2-C6. 20 mL po bunarčiću iz kontrole dodano je bunarčićima D2-G2 i 20 mL uzoraka je dodano u preostale bunarčiće četvorostruko u vertikalnom formatu do maksimuma od devet uzoraka po ploči. Bunarčići u redovima B do G koji nisu sadržali standarde, kontrole ili uzorke treba da sadrže 20 mL oglednog rastvarača. rt-PA uzorci mogu se dodati individualno sa jednokanalnom pipetom ili iz prethodne ploče koristeći višekanalnu pipetu.
Predložena mapa ploče
200
400
600
800
1000
Ogled
Ogled
Ogled
Ogled
Ogled
ng
ng
ng
ng
ng
Dil
Dil
Dil
Dil
Dil
Std
Std
Std
Std
Std
200
400
600
800
1000
Ogled
Ogled
Ogled
Ogled
Ogled
ng
ng
ng
ng
ng
Dil
Dil
Dil
Dil
Dil
Std
Std
Std
Std
Std
Kontrola
Uzorak 1
Uzorak 2
Uzorak 3
Uzorak 4
Uzorak5
Uzorak 6
Uzorak
7
Uzorak
8
Uzorak9
"
“
"
“
"
"
"
“
"
“
“
“
"
"
"
“
“
"
“
“
"
“
“
"
“
“
“
"
“
“
Rastvor fibrinogena je ostavljen da dostigne sobnu temperaturu pre dodavanja plazminogena. 200 mL po bunarčiću fibrinogen-plazminogen je dodano u ploču što je moguće brže po celoj ploči.
Nakon dodavanja fibrinogen-plazminogen, ploča je odmah stavljena u čitač ploče i započeto je sakupljanje podataka. Prvo čitanje je obavljeno u okviru dva minuta od dodavanja fibrinogen-plazminogena na ploču, tako da je zabeležena maksimalna apsorbanca ugruška.
Apsorbanca ploče na 340 nm je sakupljena i pročitana u odgovarajućem intervalu vremena (obično 30 sekundi) sve dok apsorbanca polazne linije za sve bunarčiće nije dostignuta (obično jedan čas).
i. Izračunavanje:
Određivanje krajnje tačke (vreme polu-maksimuma lizisa) je urađeno na sledeći način: Vremena lizisa su izračunata kao vreme apsorbance potrebno da se dostigne polu-maksimum apsorbance. Maksimalna apsorbanca koja odgovara maksimalnoj neprozirnosti ugruška zabeležena za bunarčić. Apsorbanca pozadine odgovarala je minimumu apsorbance za ukupno lizirani ugrušak. Sirovi podaci (vreme lizisa u sekundama) uprosečeni su za svaki od standarda, kontrolu i replike uzoraka. Izračunat je log prosečnih vrednosti.
Standardna kriva je plotovana unošenjem podataka iz vremena lizisa (log sekunde – y-osa) u odnosu na rt-PA standardnu krivu koncentracije proteina (log ng/mL – x-osa).
Koristeći vrednosti nagiba i otsečaka dobijenih analizom linearne regresije, log koncentracije za svaki uzorak su izračunate iz log vremena lizisa (krajnja tačka). Antilogaritam dobijenih log koncentracija je uzet i pomnožen sa faktorom razblaženja (npr., 1667) da se dobiju jedinice/mL.
vreme log lizisa – y-otsečak 1 mg
*(jedinice/mL) = [ ] x x
nagib 1.000.000 ng
x (razblaženje uzorka x (1 jedinica/mg)
Za konačno uzorkovanje vijala, jedinice su iznete u jedinicama/vijal, gde je:
jedinice/vijal = prosečna jedinica/mL x mL/vijal.
Ako je specifična aktivnost potrebna za za sterilnu masu uzoraka, prosek svih pet replika iznet je u jedinice/mg gde je:
* specifična aktivnost jedinice aktivnosti mL
=
(jedinice/mg) mg proteina/mL
* jedinice/mL ili jedinice/mg može se pretvoriti u internacionalne jedinice (IU)/mL ili (IU)/mg množenjem odgovarajućim faktorom pretvaranja internacionalnih jedinica.
Određen je sistem pogodnosti. Za određivanje da bude validan, koeficijent korelacije za standarde mora biti između -0.995 i -1.000 i kontorola mora biti unutar ±10% njegove prihvaćene vrednosti. Ako nije postignuta pogodnost sistema, standardna kriva može se redefinisati analizom linearne regresije koristeći nešto manje od četiri tačke (tj., prvi i posledni standard mogu se isključiti.
rt-PA aktivnost je izneta kao jedinice/vijal, jedinice/mg, jedinice/mL, IU/vijal, IU/mg, ili IU/mL, kao što je potrebno na listi podataka. Ogled se može ponoviti na osnovu rezultata unutrašnje kontrole i/ili zasnovane na određenoj i neodređenoj grešci. Konačni rezultati mogu se izneti kao prosek višestrukih testova.
Rezultati:
Inspekcijom vijala, alteplase t-PA razblaženih do 0.01, 0.025 i 0.05 mg/mL sa NS, utvrđeno je da se oni pojavljuju kao bezbojni, bistri do neznatno opalescentni rastvori inicijalno i nakon 24 časa infuzije (bez filtriranja) na sobnoj temperaturi. U 0.1 mg/mL u NS, alteplase t-PA pojavio se kao neznatno zamućeni rastvor neposredno nakon razblaženja i ostao je kao takav tokom perioda infuzije.
U većini slučajeva, sve sakupljene frakcije tokom 24 časa za sve koncentracije pokazale su specifične aktivnosti veće od 90% kao što je procenjeno ogledom aktivnosti lizisa ugruška.
Zaključak
Obnovljeni t-PA (5 mg/mL) razblažen do 0.1, 0.02 i 0.05% mg/mL u 9% NaCl IV vreće (500 mL) je litički selektivan nakon 24 časa čuvanja u sredinskim uslovima.
PRIMER 8
Sažetak
Nađeno je da je tenekteplase razblažen do 0.01 mg/mL u normalnom fiziološkom rastvoru litički aktivan u testu efektivnosti lizisa ugruška. U takvom testu, trombin i fibrinogen su pomešani zajedno da se produkuje fibrin, plazminogen i tenekteplase su pomešani zajedno da se produkuje plazmin; i zajedno fibrin i plazmin liziraju ugrušak. Test meri efektivnost tenekteplase da deluje sa plazminogenom da formira plazmin i tako lizira ugrušak.
Materijali i postupci
A. Materijali i hemikalije
*Teneteplase, TNKASEÔ, 50 mg vijal
*0.9% NaCl injekcija, USP, 500 mL (Baxter)
*10 mL SWFI, USP (Abbott)
*3 cc, 5 cc i 10 cc BD siringe
*22G 1.5 igle
*5 cc WHEATONÔ tip I prozirni stakleni vijali
*20 nm sivi tečni stoperi od butil gume
B. Postupci
Tenecteplase (TNKASEÔ varijanta t-PA), dobijen od Genentech, Inc. (npr., U.S. pat. br. 5,612,029) (50 mg/vijal) je rekonstituisan do 5 mg/mL sa 10 mL SWFI. Koristeći siringu od 3 i 5 cc i 22G iglu, 1, 2 i 5 mL normalnog fiziološkog rastvora (NS) je uklonjeno iz odvojene IV vreće (500 mL NS, Baxter) u duplikatima. Ista zapremina je zamenjena sa rekonstituisanim produktom prolekom da se dobije konačna koncentracija tenekteplase unutar vreća od 0.01, 0.02 i 0.05 mg/mL. Vreće su zatim mešane lagano invertovanjem. Alikvot od 10 mL razblaženog rastvora tenekteplase je uzorkovan preko luke IV sa 10 cc siringom i raspršen u dva čista staklena vijala od 5 cc (6 mL u jednom i ostatak u drugom). IV vreće koje su sadržale razblaženi tenecteplase su stavljene na površinu radnog stola pod normalnim fluorescentnim svetlom u uslovima okoline tokom 24 časa. Dodatni alikvotovi (10 mL svaki) iz te IV vreće su uzorkovani nakon 8 i 24 časa čuvanja.
B. Ogledii
Određivanje pH je obavljeno koristeći RADIOMETER PHM 93Ô pH metar i mikroelektrodu (MI-410Ô, Microelectrode, Inc). pH metar je standardizovan sa pH 4.01 i 7.00 puferskim standardima pre merenja na temperaturi okoline.
Svi alikvotovi tenekteplase su podvrgnuti gornjem ogledu lizisa ugrušaka da se odredi bioaktivnost tenecteplase in vitro u ovim alikvotovima. Uzorci su razblaženi do dve ili tri različite koncentracije u okviru raspona ogleda (200-500 ng/mL) sa razblaživačem. Tenekteplase je upotrebljen kao unutrašnja referenca. Sve dobijene zapremine su normalizovane do tenekteplase kao referentnog materijala. Bioaktivnost je procenjena putem lizisa ugruška i nakon centrifugiranja.
Rezultati
Sažetak rezultata je prikazan u tabeli 26. Zapaženi pH (7.1-7.2) za više koncentracije tenecteplase (0.05 mg/mL u NS) bio je znatno viši od onog za niže koncentracije (pH 6.7-6.8 i pH 6.8-6.9 na 0.01 i 0.02 mg/mL, respektivno). Razlog za to je veća količina puferizovanog tenekteplase (5 mg/mL, pH 7.3) koji je dodat u IV vreću direktno iz početnog razblaženja. Ali su sve pH vrednosti ostale nepromenjene nakon 24 časa čuvanja u uslovima sredine.
Aktivnost lizisa ugruška i koncentracije proteina (određene sa RP-HPLC) bile su obavljene pre i nakon centrifugiranja alikvota svakog uzorka. To je urađeno tako da se obezbedi da nije bilo nikakvog taloženja koje nije bilo vidljivo golim okom koje nije uklonjeno pre ogleda, radi mnogo pouzdanije interpretacije rezultata. U svim slučajevima, rezultati nakon centrifugiranja su bili neznatno niži za obe aktivnosti i koncentracije nego pre centrifugiranja, sugerišući pojavljivanje male količine taloga. Tabela 26 pokazuje promenu procenta koncentracije pre i nakon centrifugiranja, koja naznačava da je gubitak proteina viši od 0.01 i 0.02 mg/mL početno nakon razblaživanja nego pri višim koncentracijama (0.5 mg/mL). Ova promena procenta pri nižoj koncentraciji (0.01 mg/mL) takođe je porasla sa vremenom čuvanja. Na 0.01 mg/mL, procenat promene u koncentraciji bio je 57% odmah nakon razblaženja i porastao je na 71% nakon 24 časa. Nije zapažena značajna promena na 0.02 i 0.05 mg/mL. Ovo zapažanje može se objasniti, bez ograničenja na bilo koju teoriju, sa izrazitom apsorpcijom proteina na nižoj koncentraciji koja se obično odigrava odmah i zasićije sa vremenom.
Tabela 27 pokazuje da je procenat obnavljanja proteina u odnosu na ciljne koncentracije od 0.01, 0.02 i 0.05 mg/mL bio 40-50%, 65% i 86-92%, respektivno. Procenat obnavljanja bio je podcenjen zato što ukupna zapremina unutar IV vreće nije bila uračunata i obnovljeni protein biće najmanje 10% niži nego što su očekivane ciljne koncentracije (procenjujući 10% prepunjavanja u vreći IV).
Aktivnost lizisa ugruška obnovljenog proteina (nakon centrifugiranja) nije se značajno promenila nakon 24 časa čuvanja u uslovima okoline. Ukupni procenat specifične aktivnosti obnovljenog proteina na 0.01, 0.02 i 0.05 mg/mL bio je ³ 92%, i ³ 80%, respektivno (tabela 27).
Tabela 26
Sažetak stabilnosti razblaženja tenekteplase u 0.9% NaCl IV vreće (500 mL)
Vreme
Ciljna konc.*
(mg/mL)
pH
Lizat ugruška
(-cent)
(mg/mL)
Lizat ugruška
(+cent)
(mg/mL)
konc.**
(-cent)
(mg/mL)
konc.**
( +cent)
(mg/mL)
%
Promena u konc.
(+cent)
T=0
0.01
6.70
0.006
0.004
0.007
0.004
57
T=0
0.01
6.73
0.006
0.004
0.007
0.004
57
T=0
0.02
6.83
0.015
0.012
0.017
0.013
76
T=0
0.02
6.93
0.015
0.012
0.017
0.013
76
T=0
0.05
7.12
0.040
0.037
0.048
0.045
94
T=0
0.05
7.15
0.041
0.036
0.047
0.046
98
T=8
sati
ambijent
0.01
-
0.007
0.005
0.007
0.004
57
T=8
sati
ambient
0.01
-
0.008
0.006
0.008
0.005
63
T=8
sati
ambijent
0.02
-
0.015
0.012
0.016
0.013
81
T=8
sati
ambient
0.02
-
0.013
0.012
0.016
0.013
81
T=8
sati
ambijent
0.05
-
0.039
0.034
0.047
0.045
96
T=8
0.05
-
0.039
0.037
0.047
0.045
96
sati
ambijent
T=24
0.01
6.77
0.007
0.005
0.007
0.005
71
sata
ambient
T=24
0.01
6.71
0.007
0.006
0.007
0.005
71
sata
ambijent
T=24
0.02
6.86
0.015
0.013
0.016
0.013
81
sata
--
ambijent
T=24
0.02
6.90
0.016
0.012
0.016
0.013
81
sata
ambijent
T=24
0.05
7.10
0.043
0.040
0.0480
0.043
90
sata
ambijent
T=24
0.05
7.07
0.043
0.040
0.0460
0.044
96
sata
ambijent
*Ciljne koncentracije. Prepunjene IV vreće nisu računate.
** Koncentracija prema RP-HPLC.
-cent = pre centrifugiranja
+cent = posle centrifugiranja
Tabela 27
Bioaktivnost, % obnavljanja proteina i % specifične aktivnostirazblažene tenekteplase nakon čuvanja
vreme
kone. *
(mg/rnL)
kone.**
(+cent)
(mg/mL)
% obnavljanja proteina
(od ciljne konc.)
Lizis ugruška
(+eent)
(mg/rnL)
% sepecifične aktivnosti
T=0
0.01
0.004
40
0.004
100
T=0
0.01
0.004
40
0.004
100
T=0
0.02
0.013
65
0.012
92
T=0
0.02
0.013
65
0.012
92
T=0
0.05
0.045
90
0.037
82
T=0
0.05
0.046
92
0.036
78
T=8 sati
ambijent
0.01
0.004
40
0.005
125
T=8 sati
ambijent
0.01
0.005
50
0.006
120
T=8 sati
ambijent
0.02
0.013
65
0.012
92
T=8 sati
Ambijent
0.02
0.013
65
0.012
92
T=8 sati
ambient
0.05
0.045
90
0.034
76
T=8 sati
ambijent
0.05
0.045
90
0.037
82
T=24 sata
0.01
0.005
50
0.005
100
ambient
T=24 sata
ambijent
0.01
0.005
50
0.006
120
T=24 sata
ambijent
0.02
0.013
65
0.013
100
T=24 sata
ambijent
0.02
0.013
65
0.012
92
T=24 sata
ambijent
0.05
0.043
86
0.040
93
T=24 sata
ambijent
0.05
0.044
88
0.040
91
*Ciljne koncentracije. Prepunjene IV vreće nisu računate.
** Koncentracija prema RP-HPLC.
+cent = posle centrifugiranja
% Obnavljanje proteina = [konc. (+cent), mg/mL / ciljna konc., mg/mL x 100%]
% specifične aktivnosti = [Lizis ugruška (+cent), mg/mL / konc. (+cent), mg/mL] x 100%
Zaključci
Kao i sa t-PA kao što je zabeleženo gore, oporavljeni tenekteplase (5 mg/mL) razblažen do 0.01, 0.02 i 0.05% mg/mL u 0.9% NaCl IV vreće (500 mL) bio je litički aktivan nakon 24 časa čuvanja u uslovima okoline.
Očekuje se da su prethodno opisana jedinjenja i preparati efektivni u sprečavanju pričvršćivanja i kolonizacije površina katetera od strane infektivnih organizama kao što su S. aureus, S. epidermidis i gljive.
GENENTECH, INC.
1 DNA Way
South San Francisco, CA 94080, SAD
Zastupnik:
PATENTNI ZAHTEVI
1. Preparat, naznačen time što je koristan za uklanjanje ugrušaka krvi vezanih za fibrin iz katetera koji sadrži vodu, fibrinolitički efektivnu količinu aktivatora plazminogena i zaštitno efektivnu količinu bakteriostatičkog organskog alkohola, pri čemu preparat ne sadrži hela-tirajući agens.
2. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što aktivator plazminogena je aktivator tkivnog-plazminogena ili urokinaza.
3. Preparat prema zahtevu 2, naznačen time što aktivator plazminogena je prirodna sekve-nca t-PA, prirodna sekvenca urokinaze, reteplase ili tenekteplase.
4. Preparat prema zahtevu 3, naznačen time što je aktivator plazminogena prirodna sekve-nca t-PA ili tenekteplase.
5. Preparat prema bilo kom od zahteva 1-4, naznačen time što je organski alkohol benzil alkohol, izopropanol ili etanol.
6. Preparat prema bilo kom od zahteva 1-5, naznačen time što je organski alkohol benzil alkohol.
7. Preparat prema bilo kom od zahteva 1-6, naznačen time što fibrinolitički efektivna količina aktivatora plazminogena je od oko 0.1 do 10 mg/mL i zaštitno efektivna količina orga-nskog alkohola je od 0.5 do 1.2% (v/v).
8. Preparat prema bilo kom od zahteva 1-7, naznačen time što fibrinolitički efektivna količina aktivatora plazminogena je od oko 0.3 do 4 mg/mL.
9. Preparat prema bilo kom od zahteva 1-8, naznačen time što je voda koja sadrži alkohol bakteriostatička voda za injekcije ili bakteriostatički normalni fiziološki rastvor.
10. Postupak za uklanjanje ugrušaka krvi vezanih za fibrin iz katetera koji sadrži takave ugrušake krvi, naznačen time što sadrži kontaktiranje katekera sa preparatom iz bilo kog od zahteva 1-9, tokom najmanje oko 5 dana.
11. Postupak prema zahtevu 10, naznačen time što je kateter konataktiran sa preparatom tokom 6 do 15 dana.
12. Kateter, naznačen time što je obavijen sa preparatom iz bilo kog od zahteva 1-9.
13. Kateter prema zahtevu 12, naznačen time što je stacionarni kateter.
14. Paket sa više pregrada, naznačen time što sadrži pregradu koja sadrži fibrinolitički efektivnu količinu aktivatora plazminogena, pregradu koja sadrži vodu koja sadrži zaštitno efektivnu količinu bakteriostatičkog organskog alkohola, pri čemu ni jedna pregrada ne sa-drži helatirajući agens, i uputstva za mešanje sadržaja obe pregrade i za upotrebu nasta-le mešavine da se uklone ugrušci krvi vezani za fibrin iz katetera koji sadrži takve ugruške krvi.
15. Paket prema zahtevu 14, naznačen time što aktivator plazminogena je aktivator tkivnog-plazminogena ili urokinaza.
16. Paket prema zahtevu 15, naznačen time što aktivator plazminogena je prirodna sekvenca t-PA, prirodna sekvenca urokinaze, reteplase ili tenekteplase.
17. Paket prema zahtevu 16, naznačen time što aktivator plazminogena je prirodna sekvenca t-PA ili tenekteplase.
18. Paket prema bilo kom od zahteva 14-17, naznačen time što je organski alkohol benzil alkohol, izopropanol, ili etanol.
19. Paket prema bilo kom od zahteva 14-18, naznačen time što je organski alkohol benzil alkohol.
20. Paket prema bilo kom od zahteva 14-19, naznačen time što je fibrinolitički efektivna količina aktivatora plazminogena od oko 0.1 do 10 mg/mL i zaštitno efektivna količina organskog alkohola je od oko 0.5 do 1.2% (v/v).
21. Paket prema bilo kom od zahteva 14-20, naznačen time što je fibrinolitički efektivna količina aktivatora plazminogena od oko 0.3 do 4 mg/mL.
22. Paket prema bilo kom od zahteva 14-21, naznačen time što je kit, gde je svaka pregrada odvojeni kontejner ili je paket siringa sa više pregrada.
23. Paket prema bilo kom od zahteva 14-22, naznačen time što je voda koja sadrži alkohol bakteriostatička voda za injekcije ili bakteriostatički normalni fiziološki rastvor.
24. Paket sa više pregrada, naznačen time što sadrži pregradu koja sadrži od oko 0.1 do 10 mg/mL prirodne sekvence t-PA ili tenektepalse i pregradu koja sadrži vodu koja sadrži od oko 0.5 do 1.2% (v/v) benzil alkohola, izopropanola ili etanola, gde ni jedna pregrada ne sadrži helatirajući agens i uputstva za mešanje sadržaja obe pregrade i za upotrebu nastale mešavine da se uklone ugrušci krvi vezane za fibrin iz katetera koji sadrži takve ugruške krvi.
GENENTECH, INC.
1 DNA Way
South San Francisco, CA 94080, SAD
Zastupnik:
PREPARAT KATETERA I NJEGOVA UPOTREBA
Apstrakt
Preparat koristan za uklanjanje ugrušaka krvi vezanih za fibrin iz katetera koji sadrži vodu, fibrinolitički efektivnu količinu aktivatora plazminogena i zaštitno efektivnu količinu bakte-riostatičkog organskog alkohola. Preparat ne sadrži helatirajući agens.
Claims (24)
1.Preparat, naznačen time što je koristan za uklanjanje ugrušaka krvi vezanih za fibrin iz katetera koji sadrži vodu, fibrinolitički efektivnu količinu aktivatora plazminogena i zaštitno efektivnu količinu bakteriostatičkog organskog alkohola, pri čemu preparat ne sadrži hela-tirajući agens.
2.Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što aktivator plazminogena je aktivator tkivnog-plazminogena ili urokinaza.
3.Preparat prema zahtevu 2, naznačen time što aktivator plazminogena je prirodna sekve-nca t-PA, prirodna sekvenca urokinaze, reteplase ili tenekteplase.
4.Preparat prema zahtevu 3, naznačen time što je aktivator plazminogena prirodna sekve-nca t-PA ili tenekteplase.
5.Preparat prema bilo kom od zahteva 1-4, naznačen time što je organski alkohol benzil alkohol, izopropanol ili etanol.
6.Preparat prema bilo kom od zahteva 1-5, naznačen time što je organski alkohol benzil alkohol.
7.Preparat prema bilo kom od zahteva 1-6, naznačen time što fibrinolitički efektivna količina aktivatora plazminogena je od oko 0.1 do 10 mg/mL i zaštitno efektivna količina orga-nskog alkohola je od 0.5 do 1.2% (v/v).
8.Preparat prema bilo kom od zahteva 1-7, naznačen time što fibrinolitički efektivna količina aktivatora plazminogena je od oko 0.3 do 4 mg/mL.
9.Preparat prema bilo kom od zahteva 1-8, naznačen time što je voda koja sadrži alkohol bakteriostatička voda za injekcije ili bakteriostatički normalni fiziološki rastvor.
10.Postupak za uklanjanje ugrušaka krvi vezanih za fibrin iz katetera koji sadrži takave ugrušake krvi, naznačen time što sadrži kontaktiranje katekera sa preparatom iz bilo kog od zahteva 1-9, tokom najmanje oko 5 dana.
11.Postupak prema zahtevu 10, naznačen time što je kateter konataktiran sa preparatom tokom 6 do 15 dana.
12.Kateter, naznačen time što je obavijen sa preparatom iz bilo kog od zahteva 1-9.
13.Kateter prema zahtevu 12, naznačen time što je stacionarni kateter.
14.Paket sa više pregrada, naznačen time što sadrži pregradu koja sadrži fibrinolitički efektivnu količinu aktivatora plazminogena, pregradu koja sadrži vodu koja sadrži zaštitno efektivnu količinu bakteriostatičkog organskog alkohola, pri čemu ni jedna pregrada ne sa-drži helatirajući agens, i uputstva za mešanje sadržaja obe pregrade i za upotrebu nasta-le mešavine da se uklone ugrušci krvi vezani za fibrin iz katetera koji sadrži takve ugruške krvi.
15.Paket prema zahtevu 14, naznačen time što aktivator plazminogena je aktivator tkivnog-plazminogena ili urokinaza.
16.Paket prema zahtevu 15, naznačen time što aktivator plazminogena je prirodna sekvenca t-PA, prirodna sekvenca urokinaze, reteplase ili tenekteplase.
17.Paket prema zahtevu 16, naznačen time što aktivator plazminogena je prirodna sekvenca t-PA ili tenekteplase.
18.Paket prema bilo kom od zahteva 14-17, naznačen time što je organski alkohol benzil alkohol, izopropanol, ili etanol.
19.Paket prema bilo kom od zahteva 14-18, naznačen time što je organski alkohol benzil alkohol.
20.Paket prema bilo kom od zahteva 14-19, naznačen time što je fibrinolitički efektivna količina aktivatora plazminogena od oko 0.1 do 10 mg/mL i zaštitno efektivna količina organskog alkohola je od oko 0.5 do 1.2% (v/v).
21.Paket prema bilo kom od zahteva 14-20, naznačen time što je fibrinolitički efektivna količina aktivatora plazminogena od oko 0.3 do 4 mg/mL.
22.Paket prema bilo kom od zahteva 14-21, naznačen time što je kit, gde je svaka pregrada odvojeni kontejner ili je paket siringa sa više pregrada.
23.Paket prema bilo kom od zahteva 14-22, naznačen time što je voda koja sadrži alkohol bakteriostatička voda za injekcije ili bakteriostatički normalni fiziološki rastvor.
24.Paket sa više pregrada, naznačen time što sadrži pregradu koja sadrži od oko 0.1 do 10 mg/mL prirodne sekvence t-PA ili tenektepalse i pregradu koja sadrži vodu koja sadrži od oko 0.5 do 1.2% (v/v) benzil alkohola, izopropanola ili etanola, gde ni jedna pregrada ne sadrži helatirajući agens i uputstva za mešanje sadržaja obe pregrade i za upotrebu nastale mešavine da se uklone ugrušci krvi vezane za fibrin iz katetera koji sadrži takve ugruške krvi.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33336901P | 2001-11-26 | 2001-11-26 | |
| YU46204A RS46204A (sr) | 2001-11-26 | 2002-11-25 | Preparat za kateter i njegova upotreba |
| PCT/US2002/037878 WO2003045466A2 (en) | 2001-11-26 | 2002-11-25 | Catheter composition and uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MEP8008A MEP8008A (xx) | 2010-02-10 |
| ME00015B true ME00015B (me) | 2010-06-10 |
Family
ID=23302492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-80A ME00015B (me) | 2001-11-26 | 2002-11-25 | Preparat za kateter i njegova upotreba |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030206906A1 (me) |
| EP (1) | EP1455858A4 (me) |
| JP (1) | JP4458240B2 (me) |
| KR (2) | KR20100102745A (me) |
| CN (1) | CN100478027C (me) |
| AR (1) | AR037437A1 (me) |
| AU (2) | AU2002365408B2 (me) |
| BR (1) | BR0215098A (me) |
| CA (1) | CA2467645C (me) |
| CO (1) | CO5580795A2 (me) |
| EA (1) | EA007594B1 (me) |
| EC (2) | ECSP045123A (me) |
| HR (1) | HRP20040502A2 (me) |
| HU (1) | HUP0600436A3 (me) |
| IL (2) | IL162083A0 (me) |
| IS (1) | IS7275A (me) |
| ME (1) | ME00015B (me) |
| MX (1) | MXPA04004948A (me) |
| MY (1) | MY140404A (me) |
| NO (1) | NO331700B1 (me) |
| NZ (1) | NZ533029A (me) |
| PL (1) | PL371760A1 (me) |
| RS (1) | RS46204A (me) |
| TW (1) | TWI262794B (me) |
| UA (1) | UA81235C2 (me) |
| UY (1) | UY27550A1 (me) |
| WO (1) | WO2003045466A2 (me) |
| ZA (1) | ZA200404024B (me) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002365408B2 (en) | 2001-11-26 | 2008-04-24 | Genentech, Inc. | Catheter composition and uses thereof |
| US7128923B2 (en) * | 2003-03-31 | 2006-10-31 | Procyte Corporation | Preserved and stable compositions containing peptide copper complexes and method related thereto |
| AU2007290882B2 (en) * | 2006-08-28 | 2013-02-21 | Omnio Healer Ab | Novel drug target of preventing and treating periodontal disease, improving healing of periodontal wounds and promoting oral health |
| ES2451015T3 (es) * | 2006-08-28 | 2014-03-26 | Omnio Healer Ab | Candidatos contra la infección |
| US8916148B2 (en) | 2006-11-07 | 2014-12-23 | Genentech, Inc. | Tissue plasminogen activator variant uses |
| RU2323001C1 (ru) * | 2007-05-30 | 2008-04-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное предприятие "Техноген" | Фармацевтическая композиция, обладающая фибринолитическим действием |
| US8895047B2 (en) | 2007-06-01 | 2014-11-25 | Arrow International, Inc. | Combined fibrinolytic and antimicrobial catheter and uses thereof |
| CN103181893A (zh) * | 2007-09-07 | 2013-07-03 | 联合治疗公司 | 针对革兰氏阴性细菌具有选择性杀菌活性的缓冲液及其使用方法 |
| US9333280B2 (en) | 2009-02-25 | 2016-05-10 | Teleflex Medical Incorporated | Stabilized enzyme compositions |
| US8545459B2 (en) * | 2009-02-25 | 2013-10-01 | Teleflex Medical Incorporated | Stabilized enzyme compositions |
| EP2464406B1 (en) * | 2009-08-10 | 2016-10-26 | Proviflo, LLC | Catheter lock solutions utilizing tocopherol and mid-chain fatty acids |
| CN103083726A (zh) * | 2013-03-04 | 2013-05-08 | 昆明市第一人民医院 | 一种肝脏组织脱细胞液 |
| WO2016201269A2 (en) | 2015-06-11 | 2016-12-15 | Proviflo, Llc | Graft-port hemodialysis systems, devices and methods |
Family Cites Families (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI831484L (fi) | 1982-05-05 | 1983-11-06 | Genentech Inc | Plasminogen aktivator foer maenskovaevnad |
| US5000185A (en) | 1986-02-28 | 1991-03-19 | Cardiovascular Imaging Systems, Inc. | Method for intravascular two-dimensional ultrasonography and recanalization |
| US5019096A (en) * | 1988-02-11 | 1991-05-28 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Infection-resistant compositions, medical devices and surfaces and methods for preparing and using same |
| US5270198A (en) | 1988-05-20 | 1993-12-14 | Genentech, Inc. | DNA molecules encoding variants of tissue plasminogen activators, vectors, and host cells |
| GB8820945D0 (en) * | 1988-09-07 | 1988-10-05 | Smith & Nephew | Medical articles |
| FR2661790B1 (fr) * | 1990-05-03 | 1995-08-25 | France Etat | Dispositif d'amplification tres large bande continu-hyperfrequences, notamment realisable en circuit integre. |
| AU7998091A (en) * | 1990-05-17 | 1991-12-10 | Harbor Medical Devices, Inc. | Medical device polymer |
| US5399158A (en) | 1990-05-31 | 1995-03-21 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Method of lysing thrombi |
| US5363754A (en) * | 1991-09-03 | 1994-11-15 | Grainco Queensland Co-Operative Association Limited | Apparatus for preparing animal feedstuff from cotton seed |
| JPH05291891A (ja) * | 1992-02-14 | 1993-11-05 | Ricoh Co Ltd | 一次乱数パルス列発生回路装置 |
| WO1993024635A1 (en) * | 1992-06-03 | 1993-12-09 | Genentech, Inc. | Tissue plasminogen activator glycosylation variants with improved therapeutic properties |
| US5688516A (en) * | 1992-11-12 | 1997-11-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Non-glycopeptide antimicrobial agents in combination with an anticoagulant, an antithrombotic or a chelating agent, and their uses in, for example, the preparation of medical devices |
| US5362754A (en) | 1992-11-12 | 1994-11-08 | Univ. Of Tx Md Anderson Cancer Center | M-EDTA pharmaceutical preparations and uses thereof |
| RU2149871C1 (ru) | 1993-11-24 | 2000-05-27 | Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани | Изоксазолины и изоксазолы, способ подавления агрегации тромбоцитов, фармацевтическая композиция, подавляющая агрегацию тромбоцитов |
| US5849736A (en) | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
| US5885967A (en) * | 1994-03-04 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5509896A (en) | 1994-09-09 | 1996-04-23 | Coraje, Inc. | Enhancement of thrombolysis with external ultrasound |
| CA2178541C (en) * | 1995-06-07 | 2009-11-24 | Neal E. Fearnot | Implantable medical device |
| US5772640A (en) * | 1996-01-05 | 1998-06-30 | The Trustees Of Columbia University Of The City Of New York | Triclosan-containing medical devices |
| US5932299A (en) * | 1996-04-23 | 1999-08-03 | Katoot; Mohammad W. | Method for modifying the surface of an object |
| US5840733A (en) * | 1996-07-01 | 1998-11-24 | Redcell, Canada, Inc. | Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes |
| US5837688A (en) * | 1996-11-27 | 1998-11-17 | Gelfand; Mathew I. | Use of thrombolytic reagents for prevention of vascular disease |
| AU5526098A (en) | 1996-12-23 | 1998-07-17 | Biochem Pharma Inc. | Bicyclic thrombin inhibitors |
| GB9626795D0 (en) * | 1996-12-23 | 1997-02-12 | Geistlich Soehne Ag | Combating infection in delivery systems |
| US5981826A (en) * | 1997-05-05 | 1999-11-09 | Georgia Tech Research Corporation | Poly(vinyl alcohol) cryogel |
| JPH10328293A (ja) | 1997-06-04 | 1998-12-15 | Unitika Ltd | 医療用具及びその製造方法 |
| US6206914B1 (en) * | 1998-04-30 | 2001-03-27 | Medtronic, Inc. | Implantable system with drug-eluting cells for on-demand local drug delivery |
| US6166007A (en) * | 1998-07-02 | 2000-12-26 | Sodemann; Klaus | Antimicrobial locks comprising taurinamide derivatives and carboxylic acids and/or salts thereof |
| US6174537B1 (en) * | 1998-09-25 | 2001-01-16 | Becton, Dickinson And Company | Catheter flush solution and method for its use |
| JP2003526617A (ja) | 1999-03-11 | 2003-09-09 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | 種々の血栓塞栓性障害の予防および治療のための併用療法を提供する低分子量へパリンと血小板凝集阻害剤との相乗効果 |
| AU766089B2 (en) | 1999-03-11 | 2003-10-09 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin, tissue plasminogen activator (TPA), a GPIIb/IIIa antagonist, low molecular weight heparin or heparin |
| CA2302720C (en) | 1999-03-29 | 2009-07-14 | Ed Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Anticoagulant/sterilizing compositions and methods |
| US6187768B1 (en) * | 1999-06-01 | 2001-02-13 | Becton, Dickinson And Company | Kit for flushing medical devices and method of preparation |
| EP1060747A3 (en) * | 1999-06-16 | 2001-12-05 | New York Blood Center, Inc. | Fibrin(ogen) degradation and clot lysis by fibrinolytic metalloproteinase |
| US6592564B2 (en) * | 1999-07-23 | 2003-07-15 | Vasca, Inc. | Methods and kits for locking and disinfecting implanted catheters |
| US6350251B1 (en) | 2000-01-18 | 2002-02-26 | Biolink Corporation | Biocidal locks |
| US20010031981A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-10-18 | Evans Michael A. | Method and device for locating guidewire and treating chronic total occlusions |
| ES2306716T3 (es) | 2000-05-10 | 2008-11-16 | Ash Access Technology, Inc. | Disolucion de sellado de cateteres que incluye un foto-oxidante. |
| US6772640B1 (en) * | 2000-10-10 | 2004-08-10 | Mks Instruments, Inc. | Multi-temperature heater for use with pressure transducers |
| US20050215978A1 (en) | 2001-05-25 | 2005-09-29 | Ash Stephen R | Method of enhancing catheter patency using a citrate salt catheter lock solution |
| AU2002365408B2 (en) | 2001-11-26 | 2008-04-24 | Genentech, Inc. | Catheter composition and uses thereof |
| US20070014779A1 (en) | 2002-11-14 | 2007-01-18 | Genentech, Inc. | Plasminogen activator variant formulations |
| DE60311958T2 (de) | 2003-02-03 | 2007-11-08 | Polaschegg, Hans-Dietrich, Dr. | Zusammensetzung zur Prävention von Infektionen durch subkutane Prothesen |
| US7696182B2 (en) | 2004-11-02 | 2010-04-13 | Nd Partners, Llc | Antimicrobial locking solutions comprising taurinamide derivatives and biologically acceptable salts and acids, with the addition of small concentrations of heparin |
| US7749529B2 (en) | 2005-02-08 | 2010-07-06 | Ash Access Technology, Inc. | Catheter lock solution comprising citrate and a paraben |
| US8916148B2 (en) | 2006-11-07 | 2014-12-23 | Genentech, Inc. | Tissue plasminogen activator variant uses |
-
2002
- 2002-11-25 AU AU2002365408A patent/AU2002365408B2/en not_active Ceased
- 2002-11-25 IL IL16208302A patent/IL162083A0/xx unknown
- 2002-11-25 CN CNB028275578A patent/CN100478027C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-25 KR KR1020107019474A patent/KR20100102745A/ko not_active Ceased
- 2002-11-25 CA CA2467645A patent/CA2467645C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-25 HU HU0600436A patent/HUP0600436A3/hu unknown
- 2002-11-25 BR BR0215098-0A patent/BR0215098A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-25 EA EA200400712A patent/EA007594B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-25 US US10/304,666 patent/US20030206906A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-25 NZ NZ533029A patent/NZ533029A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-25 EP EP02791318A patent/EP1455858A4/en not_active Withdrawn
- 2002-11-25 KR KR10-2004-7007931A patent/KR20040054803A/ko not_active Abandoned
- 2002-11-25 JP JP2003546965A patent/JP4458240B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-25 UA UA20040605026A patent/UA81235C2/uk unknown
- 2002-11-25 MX MXPA04004948A patent/MXPA04004948A/es active IP Right Grant
- 2002-11-25 WO PCT/US2002/037878 patent/WO2003045466A2/en not_active Ceased
- 2002-11-25 PL PL02371760A patent/PL371760A1/xx unknown
- 2002-11-25 RS YU46204A patent/RS46204A/sr unknown
- 2002-11-25 HR HRP20040502 patent/HRP20040502A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-11-25 ME MEP-2008-80A patent/ME00015B/me unknown
- 2002-11-26 AR ARP020104542A patent/AR037437A1/es unknown
- 2002-11-26 MY MYPI20024411A patent/MY140404A/en unknown
- 2002-11-26 UY UY27550A patent/UY27550A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-26 TW TW091134325A patent/TWI262794B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 IL IL162083A patent/IL162083A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-05-21 IS IS7275A patent/IS7275A/is unknown
- 2004-05-24 ZA ZA2004/04024A patent/ZA200404024B/en unknown
- 2004-05-26 EC EC2004005123A patent/ECSP045123A/es unknown
- 2004-05-26 EC EC2004005123F patent/ECSDI045123S/es unknown
- 2004-06-03 CO CO04052140A patent/CO5580795A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-25 NO NO20042693A patent/NO331700B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-23 US US11/426,263 patent/US7829082B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-06-23 US US11/426,283 patent/US20060257390A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-07-15 AU AU2008203131A patent/AU2008203131A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2008203131A1 (en) | Catheter composition and uses thereof | |
| US6187768B1 (en) | Kit for flushing medical devices and method of preparation | |
| EP2440261B1 (en) | A catheter locking solution having antimicrobial and anticoagulation properties | |
| EP1628655B1 (en) | Antiseptic compositions, methods and systems | |
| US9380780B2 (en) | Transdermal venous access locking solutions | |
| RU2734929C2 (ru) | Раствор замка катетера и терапия с применением замка катетера | |
| US9433209B2 (en) | Transdermal venous access locking solutions | |
| Kingston et al. | Self-disinfecting plastics for intravenous catheters and prosthetic inserts | |
| CA2781703C (en) | A disinfectant catheter lock solution comprising citric acid and poly(hexamethylenebiguanide) | |
| EP2366397A1 (en) | Intravascular indwelling catheter lock solution containing acetic acid and container containing the same | |
| JP5930044B2 (ja) | 経皮的静脈アクセスロック溶液 | |
| RU2783927C2 (ru) | Раствор замка катетера и терапия с применением замка катетера | |
| HK1259863A1 (en) | Catheter locking solution and catheter locking therapy | |
| FUKUSHIMA et al. | PHARMACOKINETIC STUDIES OF CEFOPERAZONE AFTER BOLUS INJECTION IN PATIENTS WITH BENIGN PROSTATIC HYPERTROPHY |