ME00535B - Fuzionisana ciklična jedinjenja - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak daje jedinjenje predstavljeno formulom (I) Gdje je svaki od simbola objašnjen u opisu, ili njegovu so. Ovo jedinjenje,ili njegova so, ili njegov prolijek, ima modulatorno dejstvo na funkciju receptora GPR40, i korisno je kao sekretogog insulina, ili kao agens za profilaksu ili tretman dijabetesa, i slično.

Description

"Dos. C 7398/20 <br />TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED <br />FUZIONISANA CIKLICNA JEDINJENJA <br />OBLAST TEHNIKE <br />' pjc . - · lav <br />·~ K T <br />PO~GOAICA , . Markovica 1 S <br />Tel. 069-406-889; 081/248-377 <br />Ovaj pronalazak se odnosi na nova fuzionisana ciklicna jedinjenja, koja imaju <br />modulatorno dejstvo na funkciju receptora GPR40. <br />OSNOVA PRONALASKA <br />Pošto su agonisti receptora GPR40 korisni kao agensi za profilaksu i tretman dijabetesa <br />i slicnih bolesti, opisana su sledeca jedinjenja. <br />(1) W02004/041266 opisuje regulator funkcije receptora GPR40 koga cini jedinjenje <br />koje ima aromaticni prsten i grupu koja je u stanju da oslobada katjon. <br />(2) W02004/1 06276 opisuje jedi njenje predstavljeno sled ecom formulom (l): <br />Ar........._ {0 /(e <br />Xa~Xb <br />(l) <br />gde su: <br />je opciono supstituisana ciklicna grupa; Ar <br />prsten A je opsciono supstituisani prsten (ovaj prsten ne treba da je tiazol , oksazol, <br />imidazol i pirazol); <br />Xa i Xb svaki predstavlja prosta veza ili distancer, koji ima od 1 do 5 aroma u <br />glavnom lancu; <br />X e je O, S, SO ili S02; <br />00535 B<br />22 <br />I.Y je Yy __~~-( ')y ---(:( <br />~ ~, -~. \\~ ili · N <br />prsten B, <br />xd <br />predstavlja 5- do 7-moclani prsten; <br />je prosta veza, CH ili CH 2; i <br />R<br />1 <br />je opciono supstituisana hidroksi grupa. <br />(3) W02005/063729 opisuje jedinjenje predstavljeno sledecom formulom (l): <br />Rl <br />2-Q' E ~y;y RlO <br />R ~ ~ ro <br />-R3 l .-:9 <br />Rs o <br />Rll <br />gde su: <br />R<br />1 <br />R<br />3 <br />R<br />4 <br />i R<br />5 <br />' ' <br />svaki predstavlja atom vodonika, atom halogena, opciono <br />supstituisanu ugljovodonicnu grupu ili opciono supstituisanu hidroksilnu grupu; <br />R<br />10<br />i R<br />11 <br />svaki predstavlja atom vodonika, atom halogena ili C1 _<br />6<br />alkoksi grupa; <br />R <br />grupa; <br />R2 <br />je opciono supstituisana hidroksi grupa ili opciono supstituisana amino <br />predstavlja atom halogena, nitro grupa, opciono supstituisana <br />ugljovodonicna grupa, opciono supstituisana acil grupa ili opciono supstituisana <br />heterociklicna grupa; <br />E predstavlja prosta veza , opciono supstituisana C<br />1<br />_<br />4<br />alkilen grupa, -W<br />1<br />-0 -<br />W2-, -W<br />1<br />-S-W<br />2<br />- ili -W<br />1<br />-N(R<br />6<br />)-W<br />2<br />- (gde svaki od W<br />1 <br />i W<br />2 <br />predstavlja prostu vezu ili <br />opciono supstituisanu C1 _<br />3<br />alkilen grupu, a R<br />6 <br />je atom vodonika, opciono supstituisana <br />acil grupa, ili opciono supstituisana ugljovodonicna grupa); i <br />prsten S<br />1 <br />je opciono još supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju <br />izmedu : atom halogena, opciono supstiituisana ugljovodonicna grupa, opciono <br />supstituisna hidroksi grupa i opciono supstituisana amino grupa; <br />pod uslovom da R<br />1 <br />i R<br />3 <br />istovremeno ne predstavljaju H. <br />00535 B<br />33 <br />Medutim , ni jedan od ovih dokumenata ne opisuje konkretno jedinjenja iz ovog <br />pronalaska. <br />Pošto su jedinjenja dihidrobenzofurana korisna kao intermedijari u sintezi, opisana su <br />sledeca jedinjenja. <br />(1) W02004/1 06276 opisuje metil (6-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetat. <br />(2) He/vetica Chimica Acta (1982), 65(6), 1837-1852, opisuje opticko razdvajanje 7-<br />metoksi-3-(karboksimetil)-2,3-dihidrobenzofurana. <br />(3) W001 /14358 opisuje opticko razdvajanje 3-(karboksimetil)-2,3-dihidrobenzo-<br />furana. <br />OPIS PRONALASKA <br />Cilj ovog pronalaska je davanje novih fuzionisanih ciklicnih jedinjenja, koja su korisna <br />kao sekretogogi insulina ili agensi za profilaksu ili tretman dijabetesa, i slicno . <br />Ovi pronalazaci , obavivši intenzivna razna ispitivianja, su pronašli da jedinjenja <br />predstavljena formulom (l) koja sledi, neocekivano poseduju superiornu aktivnost <br />agonista prema receptoru GPR40, da pokazuju superiorna svojstva kao farmaceutski <br />proizvodi, kao što su stabilnost i slicno , da imaju narocito nisku toksicnost i poseduju <br />dobru farmakokinetiku , kao što je zadržavanje u krvi i slicno , na racun njihove specificne <br />hemijske strukture, pa stoga to mogu biti bezbedna i korisna farmaceutska sredstva za <br />profilaksu ili tretman patologije ili bolesti povezanih sa GPR40 kod sisara, što je dovelo <br />do ovog pronalaska. <br />Prema tome, ovaj pronalazak se odnosi na: <br />[1] jedinjenje predstavljeno formulom (l): <br />R4 <br />R2 <br />Rs <br />om-Y- coR (l) <br />R<br />1<br />-x-o <br />00535 B<br />44 <br />gde su: <br />R1 <br />predstavlja R<br />6<br />-80<br />2<br />- (gde je R<br />6 <br />neki supstituent), ili opciono supstituisana <br />1, 1-dioksidotetrahidrotiopiranil grupa; <br />X je prosta veza ili dvovalentna ugljovodonicna grupa; <br />R<br />2 <br />i R<br />3 <br />su jednaki ili razliciti , a svaki predstavlja atom vodonika, atom halogena, <br />opciono supstituisanu ugljovodonicnu grupu ili opciono supstituisanu hidroksi grupu; <br />R<br />4 <br />i R<br />5 <br />su jednaki ili razliciti , a svaki je C<br />1<br />_<br />6<br />alkil grupa, opciono supstituisana sa <br />jednom ili više hidroksi grupa; <br />prsten A je prsten bezena, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji <br />se biraju izmedu atoma halogena, opciono supstituisane ugljovodonicne grupe, opciono <br />supstituisane hidroksi grupe i opciono supstituisa~e amino grupe; <br />prsten B je 5- do 7-moclani prsten; <br />Y je prosta veza ili CH 2; i <br />R je opciono supstituisana hidroksi grupa, <br />ili njegova so (u nastavku ce se skraceno oznacavati kao jedinjenje (l)); <br />[2] jedinjenje (1) , u kome R<br />1 <br />predstavlja R<br />6<br />-80<br />2<br />- (gde je R<br />6 <br />supstituent); <br />[3] jedinjenje gore pomenutog [2], u kome R<br />6 <br />predstavlja C<br />1<br />_<br />6<br />alkil grupa; <br />[4] jedinjenje (1), u kome X predstavlja C1 _<br />6<br />alkilen grupa; <br />[5] jedinjenje (1), u kome su R<br />2 <br />i R<br />3 <br />jedanki ili razliciti , a svaki predstavlja atom <br />vodonika, atom halogena ili c 1-6alkil grupa; <br />[6] jedinjenje (1), u kome su R<br />4 <br />i R<br />5 <br />jednaki ili razliciti , a svaki predstavlja C<br />1<br />_<br />6<br />alkil <br />grupa; <br />[7] jedinjenje (l), u kome je prsten A nesupstituisani prsten benzena; <br />[8] jedinjenje (1), u kome prsten B predstavlja tetrahidrofuran ; <br />[9] jedinjenje (1) , u kome Y predstavlja CH<br />2<br />; <br />[1 O] jedinjenje (l), u kome R predstavlja hidroksi grupa; <br />[11] jedinjenje (1 ), koje se bira izmedu : <br />[(38)-6-( {4'-[(4-hidroksi-1, 1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoksi]-2' ,6'<br />dimetilbifenil-3-il}metoksi)-2 ,3-dihidro- 1 -benzofuran-3-il]sircetne kiseline, <br />[(38)-6-( {2' ,6' -dimetil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2 ,3-dihidro-1 -<br />benzofuran -3-il]sircetne kiseline, <br />00535 B<br />55 <br />[ (3S)-6-( {3 '-fluoro-2', 6' -d imetil-4' -[3-( meti lsulfon il) propoksi]-bifen i 1-3-il}metoksi)-2, 3-<br />dihidro-1-benzofuran-3-il]sircetne kiseline, <br />[(3S)-6-( {3' -hloro-2' ,6' -dimetil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]-bifen il-3-il}metoksi)-2,3-<br />dihidro-1-benzofuran-3-il]sircetne kiseline, <br />[(3S)-6-( {3' ,5' -dihloro-2' ,6' -dimetil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]-bifenil-3-il}metoksi)-2,3-<br />dihidro-1-benzofuran-3-il]sircetne kiseline, i <br />[(3S)-6-( {2' ,6-dietil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]-bifenil-3-il}metoksi)-2,3-dihidro-1-<br />benzofuran-3-il]sircetne kiseline; <br />[12] prolek jedinjenja (l); <br />[13] modulator funkcije receptora GPR40, koji cini jedi njenje (l) ili njegov prolek; <br />[14] farmaceutski agens koji sadrži jedi njenje (l) ili njegov prolek; <br />[15] farmaceutski agens gore pomenutog [14], koji predstavlja agens za profilaksu ili <br />tretman dijabetesa; <br />[16] postupak za profilaksu ili tretman dijabetesa kod sisara, koji se sastoji od <br />ordin iranja efikasne kolicine jedi njenja (l) ili njegovog proleka tom sisaru; <br />[17] upotreba jedinjenja (l) ili njegovog proleka za proizvodnju agensa za profilaksu ili <br />tretman dijabetesa; <br />[18] (6-hidroksi-2 ,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)sircetna kiselina ili njena so; <br />[19] postupak za dobijanje opticki aktivnog oblika jedinjenja predstavljenog formulom <br />(lli): <br />z <br />(Ill) <br />COR <br />gde su: <br />Z je atom halogena ili opciono supstituisana hidroksi grupa; i <br />R je opciono supstituisana hidroksi grupa ili njena so (u nastavku ce se obeležavati <br />skraceno kao jedinjenje (lli)), koji se sastoji od podvrgavanja jedinjenja, predstavljenog <br />formulom (ll): <br />00535 B<br />66 <br />z <br />(ll) <br />COR <br />gde je svaki od simbola definisan gore, ili njegove soli (u nastavku ce se skraceno <br />obeležavati kao jedinjenje (ll)), <br />reakciji asimetricne redukcije; <br />i slicno . <br />Jedinjenja iz ovog pronalaska imaju superiorna svojstva u smislu aktivnosti agonista <br />receptora GPR40, pokazujuci superiorna svojstva kao farmaceutski proizvodi, kao što <br />su stabilnost i slicno , a narocito imaju nisku toksicnost i pokazuju dobru kinetiku, kao što <br />je zadržavanje u krvi i slicno , pa stoga se mogu bezbedno i korisno upotrebiti za <br />profilaksu ili tretman patologije ili bolesti povezanih sa receptorom GPR40 kod sisara. <br />DETALJAN OPIS PRONALASKA <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, \"atom halogena\" u ovoj projavi predstavlja atom fluora, <br />atom hlora, atom broma i atom joda. <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, \"opciono supstituisanu ugljovodonicnu grupu\" u ovoj <br />prijavi predstavljaju na primer, \"opciono supstituisana C1-ealkil grupa\", \"opciono <br />supstituisana c 2 -ealkenil grupa\", \"opciono supstituisana c 2-ealkinil grupa\", \"opciono <br />supstituisana c 3-acikloalkil grupa\", \"opciono supstituisana c 6 -14aril grupa\", \"opciono <br />supstituisana C7 -1 e aralkil grupa\", i slicno. <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C<br />1<br />_<br />6<br />alkil grupa\", u ovoj prijavi može se pomenuti, <br />na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, <br />neopentil, heksil, i slicno. <br />00535 B<br />77 <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C2-<br />6<br />alkenil grupa\", u ovoj prijavi se može <br />pomenuti, na primer, vinil, propenil, izopropenil, 2-buten-1-il, 4-penten-1 -il, 5-heksen-1 -<br />il, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C<br />2<br />_<br />6<br />alkinil grupa\", u ovoj prijavi se može pomenuti, <br />na primer, 2-butin-1 -il, 4-pentin-1-il, 5-heksin-1-il, i slicno. <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C3-acikloalkil grupa\", u ovoj prijavi može se <br />pomenuti, na primer, ciklopropil , ciklobutil, ciklopentil , cikloheksil , i slicno. <br />Ukoliko se drugac ije ne naglasi, kao \"C<br />6<br />_<br />1<br />4aril grupa\", u ovoj prijavi može se pomenuti, <br />na primer, fenil, 1-naftil, 2-naftil, 2-bifenilil, 3-bifenilil, 4-bifenilil, 2-antril, i slicno . Ovaj <br />C6-14aril može biti delimicno zasicen , a kao delimicno zasiceni C6 -14aril, može se <br />pomenuti, na primer tetrahidronaftil , i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C7 -16aralkilil grupa\", u ovoj prijavi može se <br />pomenuti, na primer, benzil, fenetil, difenilmetil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil, 2,2-difeniletil, <br />3-fenilpropil, 4-fenilbutil , 5-fenilpentil, 2-bifenililmetil, 3-bifenililmetil, 4-bifenililmetil, i <br />slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"opciono supstituisana hidroksi grupa\", u ovoj prjavi <br />se može pomenuti na primer, \"hidroksi grupa\", \"opciono supstituisana C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi <br />grupa\", \"opciono supstituisana heterocikliloksi grupa\", \"opciono supstituisana C6-14 <br />ariloksi grupa\", \"opciono supstituisana c 7 -1 6 aralkiloksi grupa\", i slicno. <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi grupa\", u ovoj prijavi se može <br />pomenuti, na primer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi , terc butoksi, pentiloksi, heksiloksi, i slicno. <br />00535 B<br />88 <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C1 -6alkoksi-C1 -6alkoksi grupa\", u ovoj prijavi se <br />može pomenuti, na primer, metoksimetoksi, metoksietoksi, etoksimetoksi, etoksietoksi, i <br />slicno . <br />Kao \"heterocikliloksi grupa\", u ovoj prijavi se može pomenuti hidroksi hgrupa <br />supstituisana sa \"heterociklicnom grupom\". Kao poželjni primeri hetrocikliloksi grupe <br />mogu se pomenuti tetrahidropiraniloksi, tiazoliloksi , piridiloksi , pirazoliloksi, <br />oksazoliloksi, tieniloksi, furiloksi, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C<br />6<br />-14ariloksi grupa\", u ovoj prijavi se može <br />pomenuti, na primer, fenoksi , 1-naftiloksi, 2-naftiloksi, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C7-1 6aralkiloksi grupa\", u ovoj prijavi se može <br />pomenuti, na primer, benziloksi, fenetiloksi, i slicno. <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"opciono supstituisana merkapto grupa\", u ovoj <br />prijavi se može pomenuti, na primer, \"merkapto grupa\", \"opciono supstituisana alkiltio <br />grupa\", \"opciono supstituisana heterocikliltio grupa\", \"opciono supstituisana C6-1 4ariltio <br />grupa\", \"opciono supstituisana c 7-1 6 aralkiltio grupa\", i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C<br />1<br />_<br />6<br />alkiltio grupa\", u ovoj prijavi se može <br />pomenuti, na primer, metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, sek-butiltio, terc<br />butiltio, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"heterocikliltio grupa\", u ovoj prijavi se može <br />pomenuti merkapto grupa, supstituisana sa \"heterociklicnom grupom\", koja se pominje <br />niže. Kao poželjni primeri heterocikliltio grupe, mogu se pomenuti tetrahidropiraniltio, <br />tiazoliltio, piridiltio, pirazoliltio, oksazoliltio, tieniltio, furiltio, i slicno. <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C<br />6<br />_ 14ariltio grupa\", u ovoj prijavi se može <br />pomenuti, na primer, feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio, i slicno . <br />00535 B<br />99 <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C7-1saralkiltio grupa\", u ovoj prijavi se može <br />pomenuti, na primer, benziltio, fenetiltio, i slicno . <br />Ukoliko se drugac ije ne naglasi, kao \"heterociklicna grupa\", u ovoj prijavi se može <br />pomenuti na primer, 5- do 14-toclana (monociklicna , biciklicna ili triciklicna) <br />heterociklicna grupa, koja sadrži, kao konstitutivni atom, pored atoma ugljenika, jednu ili <br />dve vrste 1 do 4 hetero-atoma, koji se biraju izmedu atoma azota, atoma sumpora i <br />atoma kiseonika, poželjno: (i) 5- do 14-clana (poželjno 5- do 1 O-clana) aromaticna <br />heterociklicna grupa, (ii) 5- do 1 O-clana ne-aromaticna heterociklicna grupa i slicno . Od <br />ovih, poželjna je 5- ili 6-toclana aromaticna heterociklicna grupa. Specificno , to su <br />aromaticne heterociklicne grupe, kao što su tienil (npr. 2-tienil, 3-tienil) , furil (npr. 2-furil, <br />3-furil), piridil (npr. 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil), tiazolil (npr. 2-tiazolil , 4-tiazolil, 5-tiazolil), <br />oksazolil (npr. 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil), pirazinil, pirimidinil (npr. 2-pirimidinil, <br />4-pirimidinil), pirolil (npr. 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil), imidazolil (npr. 1-imidazolil, 2-<br />imidazolil, 4-imidazolil), pirazolil (npr. 1-pirazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil), triazolil (npr. 1-<br />triazolil , 2-triazolil), tetrazolil, piridazinil (npr. 3-piridazinil, 4-piridazinil), izotiazolil (npr. 3-<br />izotiazolil, 4-izotiazolil, 5-izotiazolil), izoksazolil (npr. 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-<br />izoksazolil), indolil (npr. 1-indolil, 2-indolil, 3-indolil), 2-benzotiazolil, 2-benzooksazolil, <br />benzimidazolil (npr. 1-benzimidazolil, 2-benzimidazolil), benzo[b]tienil (npr. 2-<br />benzo[b]tienil, 3-benzo[b]tienil), benzo[b]furanil (npr. 2-benzo[b]furanil, 3-<br />benzo[b]furanil), hinolil (npr. 2-hinolil, 3-hinolil, 4-hinolil, 5-hinolil, 8-hinolil), izohinolil <br />(npr. 1-izohinolil, 3-izohinolil, 4-izohinolil, 5-izohinolil) i slicno ; <br />kao nearomaticne heterociklicne grupe, mogu se pomenuti grupe kao što su pirolidinil <br />(npr. 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil), oksazolidinil (npr. 2-oksazolidinil), imidazolinil <br />(npr. 1-imidazolinil , 2-imidazolinil, 4-imidazolinil), piperidinil (npr. piperidino, 2-piperidinil, <br />3-piperidinil, 4-piperidinil), piperazinil (npr. 1-piperazinil, 2-piperazinil), morfolinil (npr. 2-<br />morfolinil, 3-morfolinil, morfolina), tiomorfolinil (npr. 2-tiomorfolinil , 3-tiomorfolinil, <br />tiomorfolino), tetrahidropiranil , i slicno , <br />i slicno. <br />00535 B<br />10l O <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C1 -6alkil-karbonil grupa\", u ovoj prijavi se može <br />pomenuti, na primer, acetil, izobutanoil, izopentanoil, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C1 _<br />6<br />alkoksi-karbonil grupa\", u ovoj prijavi se može <br />pomenuti, na primer, metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, terc butoksikarbonil, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C<br />3<br />_<br />8<br />cikloalkil-karbonil grupa\", u ovoj prijavi se <br />može pomenuti, na primer, ciklopentilkarbonil , cikloheksilkarbonil , i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C6 -1 4aril-karbonil grupa\", u ovoj prijavi se može <br />pomenuti, na primer, benzoil, 1-naftoil, 2-naftoil, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C<br />7<br />_<br />16<br />aralkil-karbonil grupa\", u ovoj prijavi se može <br />pomenuti, na primer, fenilacetil , 2-fenilpropanoil, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C<br />6<br />-1 4ariloksi-karbonil grupa\", u ovoj prijavi se može <br />pomenuti, na primer, fenoksikarbonil , naftiloksikarbonil, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C<br />7<br />_<br />1 6<br />aralkiloksi-karbonil grupa\", u ovoj prijavi se <br />može pomenuti, na primer, benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"heterociklil-karbonil grupa koja sadrži azot\", u ovoj <br />prijavi se može pomenuti, na primer, pirolidinilkarbonil, piperidinilkarbonil, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C1-6alkilsulfonil grupa\", u ovoj prijavi se može <br />pomenuti, na primer, metilsulfonil, etilsulfonil, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C<br />6<br />_<br />14<br />arilsulfonil grupa\", u ovoj prijavi se može <br />pomenuti, na primer, fenilsulfonil , 1-naftilsulfonil, 2-naftilsulfonil, i slicno. <br />00535 B<br />11ll <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C1 _<br />6<br />alkilsulfinil grupa\", u ovoj prijavi se može <br />pomenuti, na primer, metilsulfinil, etilsulfinil, i slicno. <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"C<br />6<br />_<br />14<br />arilsulfinil grupa\", u ovoj prijavi se može <br />pomenuti, na primer, fenilsulfinil, 1-naftilsulfinil, 2-naftilsulfinil, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"opciono esterifikovana karboksilna grupa\", u ovoj <br />prijavi se može pomenuti, na primer, karboksilna grupa, C1 -6alkoksi-karbonilna grupa, <br />c 6-14ariloksi-karbonilna grupa, c 7-16aralkiloksi-karbonilna grupa, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"opciono halogenovana C1-6alkil grupa\", u ovoj <br />prijavi se može pomenuti, gore-pomenuta \"C1 _<br />6<br />alkil grupa\" opciono supstituisana sa 1 <br />do 5 gore pomenutih \"atoma halogena\". Na primer, mogu se pomenuti metil, etil, propil, <br />izopropil, butil, sek-butil, terc-butil , izobutil, trifluorometil, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"opciono halogenovana C1_<br />6<br />alkoksi grupa\", u ovoj <br />prijavi se može pomenuti gore-pomenuta \"C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi grupa\" opciono supstituisana sa 1 <br />do 5 gore-pomenutih \"atoma halogena\". Na primer, mogu se pomenuti, metoksi, etoksi, <br />izpropoksi, terc-butoksi, trifluorometoksi , i slicno. <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"mono- ili di-C1-6alkil-amino grupa\", u ovoj prijavi se <br />može pomenuti amino grupa koja je mono- ili di-supstituisana sa gore pomenutom \"C1_<br />6 <br />alkil grupom ili grupama\". Na primer, metilamina, etilamino, propilamino, dimetilamino, <br />dietilamino, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"mono- ili di-C6-14aril-amino grupa\", u ovoj prijavi <br />se može pomenuti, amino grupa mono- ili di-supstituisana sa gore-pomenutom \"C6-14arl <br />grupom ili grupama\". Na primer, fenilamino, difenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino, i <br />slicno . <br />00535 B<br />1212 <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"mono- ili di-C7-1<br />6<br />aralkil-amino grupa\", u ovoj prijavi <br />se može pomenuti, amino grupa mono- ili di-supstituisana sa gore pomenutom \"C7-16 <br />aralkil grupom iiii grupama\". Na primer, benzilamino, fenetilamino, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"N-C<br />1<br />_<br />6<br />alkii-N-C<br />6<br />_<br />14<br />aril-amino grupa\", u ovoj prijavi <br />može se pomenuti amino grupa supstituisana gore pomenutom \"C<br />1<br />_<br />6<br />alkil grupom\" i gore <br />pomenutom \"C6-14aril grupom\". Na primer, N-metii-N-fenilamino, N-etii-N-fenilamino, i <br />slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"N-C<br />1<br />_<br />6<br />alkii-N-C<br />7<br />_<br />1 6<br />aralkil-amino grupa\", u ovoj <br />prjavi se može pomenuti amino grupa supstituisana sa gore pomenutom \"C<br />1<br />_<br />6<br />alkil <br />grupom\" i gore pomenutom \"C7-16aralkil grupom\". Na primer, N-metii-N-benzilamino, N etii-N-benzilamino, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"mono- ili di-C1_<br />6<br />alkil-karbamoil grupa\", u ovoj <br />prijavi se može pomenuti karbamoil grupa mono- ili di-susptituisana sa gore pomenutom <br />\"C1 -<br />6 <br />alkil grupom ili grupama\". Na primer, metilkarbamoil, etilkarbamoil, <br />dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, etilmetilkarbamoil, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"mono- ili di-C<br />6<br />_<br />1 4<br />aril-karbamoil grupa\", u ovoj <br />prijavi se može pomenuti karbamoil grupa mono- ili di-susptituisana sa gore pomenutom <br />\"C6-14 aril grupom iiii grupama\". Na primer, fenilkarbamoil , 1-naftilkarbamoil, 2-<br />naftilkarbamoil, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"mono- ili di-C<br />3<br />_<br />8<br />cikloalkil-karbamoil grupa\", u ovoj <br />prijavi se može pomenuti karbamoil grupa mono- ili di-susptituisana sa gore pomenutom <br />\"C3-scikloalkil grupom iiii grupama\". Na primer, ciklopropikarbamoil i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"mono- ili di-C<br />7<br />_<br />16<br />aralkil-karbamoil grupa\", u ovoj <br />prijavi se može pomenuti karbamoil grupa mono- ili di-susptituisana sa gore pomenutom <br />\"C7-16aralkil grupom iiii grupama\". Na primer, benzilkarbamoil i slicno . <br />00535 B<br />1313 <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"mono- ili di-5- ili 7-moclana heterociklil-karbamoil <br />grupa\", u ovoj prijavi se može pomenuti, karbamoil grupa mono- ili di-supstituisana sa 5-<br />do 7-moclanom heterociklicnom grupom ili grupama. Kao 5- do 7-moclana <br />heterociklicna grupa, može se pomenuti heterociklicna grupa koja sadrži kao atom koji <br />izgraduje prsten, pored atoma ugljenika, još jednu ili dve vrste, od 1 do 4, heteroatoma, <br />koji se biraju izmedu atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika. Kao poželjni <br />pri meri \"mono- ili di-5- do 7 -moclanih heterociklil-karbamoil grupa\", mogu se pom enuti <br />2-piridilkarbamoil, 3-piridilkarbamoil, 4-piridilkarbamoil, 2-tienilkarbamoil, 3-<br />tienilkarbamoil , i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"mono- ili di-C1 _<br />6<br />alkil-sulfamoil grupa\", u ovoj prijavi <br />može se pomenuti sulfamoil grupa mono- ili di-supstituisana sa gore pomenutom \"C<br />1<br />_<br />6 <br />alkil grupom ili grupama\", na primer metilsulfamoil, etilsulfamoil, dimetilsulfamoil, <br />dietilsulfamoil, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"mono- ili di-C<br />6<br />_<br />14<br />aril-sulfamoil grupa\", u ovoj prijavi <br />se može pomenuti sulfamoil grupa mono- ili di-supstituisana sa gore pomenutom \"C<br />6<br />_<br />1 4 <br />aril grupom ili grupama, na primer, fenilsulfamoil, difenilsulfamoil, 1-naftilsulfamoil, 2-<br />naftilsulfamoil, i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"mono- ili di-C<br />7<br />_<br />1 6<br />aralkil-sulfamoil grupa\", u ovoj <br />prijavi može se pomenuti sulfamoil grupa mono- ili di-supstituisana sa gore pomenutom <br />\"C7-16aralkil grupom ili grupama\", na primer, benzilsulfamoil, i slicno. <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"opciono supstituisana C<br />1<br />_<br />6<br />alkil grupa\", \"opciono <br />supstituisana c 2 -6 alkenil grupa\", \"opciono supstituisana c 2-6alkinil grupa\", \"opciono <br />supstituisana C1_<br />6<br />alkoksi grupa\" i \"opcino supstituisanaC<br />1<br />_<br />6<br />alkiltio grupa\", u ovoj prijavi <br />može se poemnuti, na primer, \"C1 -6 alkil grupa\", \"C2 -5alkenil grupa\", \"C2-6 alkinil grupa\", <br />C1 -6 alkoksi grupa\" i \"C1 _<br />6<br />alkiltio grupa\", od kojih svaka, u položajima koji se mogu <br />supstituisati, može opciono imati 1 do 5 supstituenata, koji se biraju izmedu : <br />(1) atom halogena; <br />00535 B<br />14(2) hidroksi grupa; <br />(3) amino grupa; <br />(4) nitro grupa; <br />(5) cijana grupa; <br />14 <br />(6) heterociklicna grupa (poželjno furil , piridil , tienil , pirazolil, tiazolil , oksazolil), opciono <br />supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju izmedu atoma halogena, hidroksi <br />grupe, amino grupe, nitro grupe, cijana grupe, opciono halogenovane c1 -6alkil grupe, <br />mono- ili di-C 1_<br />6<br />alkil-amino grupe, C6-1 4aril grupe, mono- ili di-C6-14aril-amino grupe, C3-s <br />cikloalkil grupe, C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi grupe, C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi-C 1-6alkoksi grupe, C1 -6alkiltio grupe, C1 -6 <br />alkilsulfinil grupe, c1 -6alkilsulfonil grupe, opciono esterifikovane karboksilne grupe, <br />karbamoil grupe, tiokarbamoil grupe, mono- ili di-C 1_<br />6<br />alkil-karbamoil grupe, mono- ili di C6_14aril-karbamoil grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di-C1 _<br />6<br />alkil-sulfamoil grupe i mono<br />ili di-C6-14aril-sulfamoil grupe; <br />(7) mono- ili di-C1-6alkil-amino grupa; <br />(8) mono- ili di-C<br />6<br />_1<br />4<br />aril-amino grupa; <br />(9) mono- ili di-C7-1<br />6<br />aralkil-amino grupa; <br />(1 O) N-C1_<br />6<br />alkii-N-C<br />6<br />_1 4aril-amino grupa; <br />(11) N-C1-6alkii-N-C7-1 6aralkil-amino grupa; <br />(12) c 3-scikloalkil grupa; <br />(13) opciono halogenovana c 1-6alkoksi grupa; <br />(14) c 1-6alkiltio grupa; <br />(15) c 1-6alkilsulfinil grupa; <br />(16) c 1-6alkilsulfonil grupa; <br />(17) opciono esterifikovana karboksilna grupa; <br />(18) c 1-6alkil-karbonilna grupa; <br />(19) c 3-scikloalkil-karbonilna grupa; <br />(20) c 6-14aril-karbonilna grupa; <br />(21) karbamoil grupa; <br />(22) tiokarbamoil grupa; <br />(23) mono- ili di-C 1_<br />6<br />alkil-karbamoil grupa; <br />(24) mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupa; <br />00535 B<br />1515 <br />(25) mono- ili di-5- do 7-moclana heterociklil-karbamoil grupa; <br />(26) C1 -5alkil-karbamoilamino grupa (npr. acetilamino, propionilamino) opciono <br />supstituisana sa karboksilnom grupom ili grupama; <br />(27) C6-14aril grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju izmedu <br />atoma halogena, hidroksilne grupe, amino grupe, nitro grupe, cijana grupe, opciono <br />halogenovane C1 -6alkil grupe, mono- ili di-C1 -6alkil-amino grupe, C6-1<br />4<br />aril grupe, mono- ili <br />di-C6-14aril-amino grupe, C3_<br />8<br />cikloalkil grupe, C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi grupe, C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi-C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi <br />grupe, C1-6alkiltio grupe, C1 -6alkilsulfinil grupe, C<br />1<br />_<br />6<br />alkilsulfonil grupe, opciono <br />esterifikovane karboksilne grupe, karbamoil grupe, tiokarbamoil grupe, mono- ili di-C 1-6 <br />alkil-karbamoil grupe, mono- ili di-C<br />6<br />_<br />14<br />aril-karbamoil grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di<br />C1 -6alkil-sulfamoil grupe i mono- ili di-C6-14aril-sulfamoil grupe; <br />(28) C<br />6<br />-14aril grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju izmedu <br />atoma halogena, hidroksilne grupe, amino grupe, nitro grupe, cijana grupe, opciono <br />halogenovane C<br />1<br />_<br />6<br />alkil grupe, mono- ili di-C<br />1<br />_<br />6<br />alkil-amino grupe, C<br />6<br />_<br />1 4<br />aril grupe, mono- ili <br />di-C6-14aril-amino grupe, C3-scikloalkil grupe, C<br />1<br />-6alkoksi grupe, C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi-C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi <br />grupe, C1-6alkiltio grupe, C1 -6alkilsulfinil grupe, C<br />1<br />_<br />6<br />alkilsulfonil grupe, opciono <br />esterifikovane karboksilne grupe, karbamoil grupe, tiokarbamoil grupe, mono- ili di-C<br />1<br />_<br />6 <br />alkil-karbamoil grupe, mono- ili di-C<br />6<br />_<br />14<br />aril-karbamoil grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di<br />C1-6alkil-sulfamoil grupe i mono- ili di-C<br />6<br />_<br />14<br />aril-sulfamoil grupe; <br />(29) heterocikliloksi grupa; <br />(30) sulfamoil grupa; <br />(31) mono- ili di-C<br />1<br />_<br />6<br />alkil-sulfamoil grupa; <br />(32) mono- ili di-C6-14aril-sulfamoil grupa; <br />(33) C7-16aralkoksi grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju <br />izmedu atoma halogena, hidroksilne grupe, amino grupe, nitro grupe, cijana grupe, <br />opciono halogenovane C1-6alkil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-amino grupe, C6-14aril grupe, <br />mono- ili di-C6-14aril-amino grupe, C3-scikloalkil grupe, C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi grupe, C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi-C<br />1<br />_<br />6 <br />alkoksi grupe, C1 -6alkiltio grupe, C<br />1<br />_<br />6<br />alkilsulfinil grupe, C<br />1<br />_<br />6<br />alkilsulfonil grupe, opciono <br />esterifikovane karboksilne grupe, karbamoil grupe, tiokarbamoil grupe, mono- ili di-C 1-6 <br />alkil-karbamoil grupe, mono- ili di-C<br />6<br />_<br />14<br />aril-karbamoil grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di<br />C1-6alkil-sulfamoil grupe i mono- ili di-C<br />6<br />-14aril-sulfamoil grupe; <br />00535 B<br />1616 <br />i slicno . <br />Kao \"opciono supstituisana C<br />3<br />_<br />8<br />cikloalkil grupa\", \"opciono supstituisana C<br />6<br />_<br />1 4<br />aril grupa\", <br />\"opciono supstituisana C<br />7<br />_<br />16<br />aralkil grupa\", \"opciono supstituisana heterociklicna grupa\", <br />\"opciono supstituisana heterocikliloksi grupa\", \"opciono supstituisana c 6-14ariloksi <br />grupa\", \"opciono supstituisana C7-16aralkiloksi grupa\", \"opciono supstituisana <br />heterocikliltio grupa\", \"opciono supstituisana c 6-14ariltio grupa\" i \"opciono supstituisana <br />C7-16aralkiltio grupa\", u ovoj prijavi mogu se pomenuti, na primer, \"C3-acikloalkil grupa\", <br />\"C<br />6<br />_<br />1<br />4aril grupa\", \"C<br />7<br />_<br />16<br />aralkil grupa\", \"heterociklicna grupa\", \"heterocikliloksi grupa\", <br />\"C6-14 ariloksi grupa\", \"C7-16aralkiloksi grupa\", \"heterocikliltio grupa\", \"C6-14ariltio grupa\" i <br />\"C7-1<br />6 <br />aralkiltio grupa\", od kojih svaka, u položajima koji se mogu supstitucionisati, ima <br />opciono od 1 do 5 supstituenata, koji se biraju izmedu : <br />(1) atom halogena; <br />(2) hidroksi grupa; <br />(3) amino grupa; <br />(4) nitro grupa; <br />(5) cijana grupa; <br />(6) opciono supstituisana c1 -6alkil grupa; <br />(7) opciono supstituisana c 2-6alkenil grupa; <br />(8) opciono supstituisana c 2-6alkinil grupa; <br />(9) C6-1 4aril grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju izmedu <br />atoma halogena, hidroksi grupe, amino grupe, nitro grupe, cijana grupe, opciono <br />halogenovane C1 -6alkil grupe, mono- ili di-C 1-5alkil-amino grupe, C6-14aril grupe, mono- ili <br />di-C<br />6<br />_<br />14<br />aril-amino grupe, C<br />3<br />_<br />8 <br />cikloalkil grupe, C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi grupe, C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi-C1 -6alkoksi <br />grupe, c 1-6alkiltio grupe, c1 -6 alkilsulfinil grupe, c1 -6alkilsulfonil grupe, opciono <br />esterifikovane karboksilne grupe, karbamoil grupe, tiokarbamoil grupe, mono- ili di-C 1-5 <br />alkil-karbamoil grupe, mono- ili di-C<br />6<br />_ 14aril-karbamoil grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di<br />C1 -6alkil-sulfamoil grupe i mono- ili di-C6-14aril-sulfamoil grupe; <br />(1 O) C<br />6<br />_<br />14<br />ariloksi grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju <br />izmedu atoma halogena, hidroksi grupe, amino grupe, nitro grupe, cijana grupe, <br />opciono halogenovane C<br />1<br />-6alkil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-amino grupe, C6-14aril grupe, <br />00535 B<br />1717 <br />mono- ili di-Cs-14aril-amino grupe, C3-B cikloalkil grupe, C1 -salkoksi grupe, C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi-C<br />1<br />_<br />6 <br />alkoksi grupe, c 1 -salkiltio grupe, c 1-6 alkilsulfinil grupe, c 1 -salkilsulfonil grupe, opciono <br />esterifikovane karboksilne grupe, karbamoil grupe, tiokarbamoil grupe, mono- ili di-C 1-6 <br />alkil-karbamoil grupe, mono- ili di-Cs-14aril-karbamoil grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di<br />C1-salkil-sulfamoil grupe i mono- ili di-Cs-14aril-sulfamoil grupe; <br />(11) C7-1saralkiloksi grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju <br />izmedu atoma halogena, hidroksi grupe, amino grupe, nitro grupe, cijana grupe, <br />opciono halogenovane C1 -salkil grupe, mono- ili di-C<br />1<br />-salkil-amino grupe, C<br />6<br />_<br />1 4<br />aril grupe, <br />mono- ili di-Cs-1 4aril-amino grupe, C3-B cikloalkil grupe, C<br />1<br />-salkoksi grupe, C<br />1<br />-salkoksi-C<br />1<br />_<br />6 <br />alkoksi grupe, c 1 -salkiltio grupe, c 1-6 alkilsulfinil grupe, c 1-salkilsulfonil grupe, opciono <br />esterifikovane karboksilne grupe, karbamoil grupe, tiokarbamoil grupe, mono- ili di-C 1-6 <br />alkil-karbamoil grupe, mono- ili di-Cs-14aril-karbamoil grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di<br />C1 -salkil-sulfamoil grupe i mono- ili di-C s-14aril-sulfamoil grupe; <br />(12) heterociklicna grupa (poželjno furi! , piridil, tienil, pirazolil , tiazolil , oksazolil) , opciono <br />supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju izmedu atoma halogena, hidroksi <br />grupe, amino grupe, nitro grupe, cijana grupe, opciono halogenovane C1-salkil grupe, <br />mono- ili di-C1 _<br />6<br />alkil-amino grupe, C<br />6<br />_<br />1<br />4aril grupe, mono- ili di-C<br />6<br />_ 1<br />4<br />aril-amino grupe, C<br />3<br />_<br />8 <br />cikloalkil grupe, C1 -salkoksi grupe, C1 -salkoksi-C 1-salkoksi grupe, C1 -salkiltio grupe, C1 -s <br />alkilsulfinil grupe, c 1 -salkilsulfonil grupe, opciono esterifikovane karboksilne grupe, <br />karbamoil grupe, tiokarbamoil grupe, mono- ili di-C1 _<br />6<br />alkil-karbamoil grupe, mono- ili di<br />Cs-14aril-karbamoil grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di-C1 _<br />6<br />alkil-sulfamoil grupe i mono ili di-Cs-14aril-sulfamoil grupe; <br />(13) mono- ili di-C1 -salkil-amino grupa; <br />(14) mono- ili di-C s-14aril-amino grupa; <br />(15) mono- ili di-C<br />7<br />_1<br />6<br />aralkil-amino grupa; <br />(16) N-C1 -salkii-N-Cs-14aril-amino grupa; <br />(17) N-C1 -salkii-N-C7-1<br />6<br />aralkil-amino grupa; <br />(18) c 3-scikloalkil grupa; <br />(19) opciono supstituisana c 1 -salkoksi grupa; <br />(20) opciono supstituisana c 1 -salkiltio grupa; <br />(21) c 1-salkilsulfinil grupa; <br />00535 B<br />1818 <br />(22) c1 -6alkilsulfonil grupa; <br />(23) opciono esterifikovana karboksilna grupa; <br />(24) c 1-6alkil-karbonilna grupa; <br />(25) c 3-acikloalkil-karbonilna grupa; <br />(26) c 6-14aril-karbonilna grupa; <br />(27) karbamoil grupa; <br />(28) tiokarbamoil grupa; <br />(29) mono- ili di-C1-<br />6<br />alkil-karbamoil grupa; <br />(30) mono- ili di-C<br />6<br />-14aril-karbamoil grupa; <br />(31) mono- ili di-5- do 7-moclana heterociklil-karbamoil grupa; <br />(32) sulfamoil grupa; <br />(33) mono- ili di-C1 -6alkil-sulfamoil grupa; <br />(34) mono- ili di-C6 -14aril-sulfamoil grupa; <br />(35) C<br />1<br />_<br />6<br />alkil-karbamoilamino grupa (npr. acetilamino, propionilamino), opciono <br />supstituisana sa karboksilnom grupom ili grupama; <br />(36) heterocikliloksi grupa; <br />i slicno. <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"opciono supstituisana amino grupa\", u ovoj prijavi <br />se može pomenuti amino grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta, koji se <br />biraju izmedu : <br />(1) opciono supstituisane c1 -6alkil grupe; <br />(2) opciono supstituisane c 2-6alkenil grupe; <br />(3) opciono supstituisane c 2-6alkinil grupe; <br />(4) opciono supstituisane c 3-acikloalkil grupe; <br />(5) opciono supstituisane c 6-14aril grupe; <br />(6) opciono supstituisane c 1-6alkoksi grupe; <br />(7) opciono supstituisane acil grupe; <br />(8) opciono supstituisane heterociklil grupe (poželjno furil, piridil, tienil , pirazolil, tiazolil, <br />oksazolil); <br />(9) sulfamoil grupe; <br />00535 B<br />19(1 O) mono- ili di-C1 _<br />6<br />alkil-sulfamoil grupe; <br />(11) mono- ili di-C<br />6<br />_ 14aril-sulfamoil grupe; <br />19 <br />i slicno. Ako \"opciono supstituisanu amino grupu\" prdstavlja amino grupa supstituisana <br />sa 2 supstituenta, ovi supstituenti mogu formirati heterocikl koji sadrži azot, zajedno sa <br />susednim atomom azota. Kao \"heterocikl koji sadrži azot\", na primer, 5- do 7-moclani <br />heterocikl, koji sadrži azot kao atom koji izgraduje prsten pored atoma ugljenika, može <br />se pomenuti najmanje jedan atom azota i opciono još jedan ili dva heteroatoma, koji se <br />biraju izmedu atoma kiseonika , atoma sumpora i atoma azota. Kao poželjni primeri <br />heterocikla koji sadrži azot, mogu se pomenuti pirolidin, imidazolidin, pirazolidin, <br />piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, tiazolidin , oksazolidin , i slicno . <br />Ukoliko se drugacije ne naglasi, kao \"opciono supstituisana acil grupa\", u ovoj prijavi <br />mogu se pomenuti grupe predstavljene formulom: -COR<br />7<br />, -CO-OR<br />7<br />, -S0<br />2<br />R<br />7<br />, -SOR<br />7<br />, <br />-PO(OR<br />7<br />)(0R<br />8<br />), -CO-NR<br />78<br />R<br />88 <br />i -CS-NR<br />78<br />R<br />88<br />, gde su R<br />7 <br />i R<br />8 <br />jednaki ili razliciti , a svaki <br />predstavlja atom vodonika, opciono supstituisana ugljovodonicna grupa ili opciono <br />supstituisana heterociklicna grupa, a R<br />78 <br />i R<br />88<br />, su jednaki ili razliciti , a svaki predstavlja <br />atom vodonika, opciono supstituisana ugljovodonicna grupa ili opciono supstituisana <br />heterociklicna grupa, ili R<br />78 <br />i R<br />88 <br />mogu, zajedno sa susednim atomom azota, formirati <br />opciono supstituisan heterocikl koji sadrži azot, i slicno . <br />Kao \"heterocikl koji sadrži azot\" u \"opciono supstituisanom heterociklu koji sadrži azot\", <br />koji formiraju R<br />78 <br />i R<br />88 <br />zajedno sa susednim atomom azota, mogu se pomenuti na <br />primer, 5- do 7 -moclani heterocikl koji sadrži azot, a koji kao konstituente prsten a <br />sadrži, pored atoma ugljenika i najmanje jedan atom azota i opciono još 1 do 2 <br />hetroatoma, koji se biraju izmedu atoma kiseonika, atoma sumpora i atoma azota. Kao <br />poželjni primeri \"heterocikla koji sadrži azot\", mogu se pomenuti pirolidin, imidazolidin, <br />pirazolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin , tiazolidin , oksazolidin i slicno . <br />Heterocikl koji sadrži azot, obicno sadrži 1 do 2 supstituenta u položajima koji se mogu <br />supstituisati. Kao supstituenti, mogu se pomenuti hidroksi grupa, opciono halogenovana <br />C1 -6alkil grupa, C6-14aril grupa, C7-1 6aralkil grupa i slicno. <br />00535 B<br />2020 <br />Kao poželjni primeri \"opciono supstituisane acil grupe\", mogu se pomenuti: <br />formil grupa; <br />karboksilna grupa; <br />karbamoil grupa; <br />c 1 -6alkil-karbonil grupa; <br />c 1-6alkoksi-karbonil grupa; <br />c 3-acikloalkil-karbonil grupa; <br />c 6-14aril-karbonil grupa; <br />c 7-16aralkil-karbonil grupa; <br />c 6-1 4ariloksi-karbonil grupa; <br />c 7-16aralkiloksi-karbonil grupa; <br />mono- ili di-C 1_<br />6<br />alkil-karbamoil grupa; <br />mono- ili di-C 6-14aril-karbamoil grupa; <br />mono- ili di-C<br />3<br />_<br />8<br />cikloalkil-karbamoil grupa; <br />mono- ili di-C7-1<br />6<br />aralkil-karbamoil grupa; <br />C1 -6alkilsulfonil grupa; <br />C<br />6<br />_1 4arilsulfonil grupa, opciono supstituisana sa nitro grupom ili grupama; <br />heterociklil koji sadrži azot-karbonil grupa; <br />c 1-6alkilsulfinil grupa; <br />c 6-1 4arilsulfinil grupa; <br />tiokarbamoil grupa; <br />sulfamoil grupa; <br />mono- ili di-C1-6alkil-sulfamoil grupa; <br />mono- ili di-C<br />6<br />-14aril-sulfamoil grupa; <br />mono- ili di-C7-1<br />6<br />aralkil-sulfamoil grupa; <br />i slicno . <br />Svaki simbol u formuli (l) detaljno je opisan u nastavku. <br />R<br />1 <br />je R<br />6<br />-S0<br />2<br />- (gde R<br />6 <br />predstavlja neki supstituent), ili je opciono supstituisana 1,1-<br />dioksidotetrahidrotiopiranil grupa. <br />00535 B<br />2121 <br />Kako se ovde koristi, kao \"supstituent\" u R<br />6<br />, može se pomenuti \"opciono supstituisana <br />ugljovodonicna grupa\", \"opciono supstituisana heterociklicna grupa\", \"opciono <br />supstituisana hidroksi grupa\", \"opciono supstituisana amino grupa\", \"opciono <br />supstituisana merkapto grupa\", \"cijano grupa\", \"opciono supstituisana acil grupa\", <br />\"atom halogena\" i slicno . <br />Poželjno je da R<br />6 <br />predstavlja opciono supstituisana ugljovodonicna grupa, poželjnije <br />c 1-6alkil grupa (poželjno metil, etil). <br />Pomenuta \"1, 1-dioksidotetrahidrotiopiranil grupa\" u \"opciono supstituisanoj 1,1-<br />dioksidotetrahidrotiopiranil grupi\" za R<br />1<br />, opciono može da ima 1 do 5 supstituenata, <br />poželjno 1 do 3, u položajima koji se mogu supstituisati. Kao \"supstituent\" mogu se <br />koristiti supstituenti dati za primer u gore pomenutoj \"opciono supstituisanoj C3-scikloalkil <br />grupi\". Ako \"1, 1-dioksidotetrahidrotiopiranil grupa\" ima dva ili više supstituenata, ti <br />supstituenti mogu biti isti ili razliciti. <br />Poželjan \"supstituent\" je hidroksi grupa i slicno . <br />Poželjno je da R<br />1 <br />predstavlja C<br />1<br />_<br />6<br />alkilsulfonil grupa (poželjno metilsulfonil, etilsulfonil) ili <br />1, 1-dioksidotetrahidrotiopiranil grupa, od kojih je svaka opciono susptituisana sa 1 do 3 <br />supstituenta koji se biraju izmedu hidroksi grupe i slicno , poželjnije C1 _<br />6<br />alkilsulfonill <br />grupa (poželjno metilsulfonil, etilsulfonil), ili 1, 1-dioksidotetrahidrotiopiranil grupa <br />opciono supstituisana sa hidroksi grupom ili grupama. <br />Kao sledeca realizacija , poželjno je da R<br />1 <br />predstavlja R<br />6<br />-S0<br />2<br />- (gde R<br />6 <br />predstavlja <br />supstituent), poželjnije C1 _<br />6<br />alkilsulfonil grupa (poželjno metilsulfonil, etilsulfonil). <br />X predstavlja prosta veza ili dvovalentna ugljovodonicna grupa. <br />00535 B<br />2222 <br />Kao \"dvovalentna ugljovodonicna grupa\" u X, može se pomenuti, na primer, lanac <br />dvovalentne ugljovodonicne grupe, dvovalentna ciklicna ugljovodonicna grupa, <br />dvovalentni lanac-ciklicna ugljovodonicna grupa. Specificno , to su: <br />(1) C1-1oalkilen grupa (npr. -CHz-, -(CHz)z-, -(CHz)3-, -(CHz)4-, -(CHz)s-, -(CHz)6 -, <br />-CHCH 3-, -C(CH3)z-, -(CH(CH3 ))z-, -(CHz)zC(CH3 )z-, -(CHz)3C(CH3)z-; <br />(2) Cz-1oalkenilen grupa (npr. - CH=CH-, -CHz-CH=CH-, CH=CH-CHz, <br />-CH=CH-CHz-CHz-, -C(CH3)z-CH=CH-, -CHz-CH=CH-CHz-, -CHz-CHz-CH=CH-, <br />-CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH z-CHzCHz-); <br />(3) Cz-1oalkinilen grupa (npr. -C=C-, -CH z-C=C-, -CHz-C=C-CHz-CHz-); <br />(4) c 3-acikloalkilen grupa (npr. 1 ,2-ciklopropilen, 1 ,3-ciklobutilen, 1 ,3-ciklopentilen, 1,3-<br />cikloheksilen , 1 ,4-cikloheksilen, 1 ,4-cikloheptilen, 1 ,5-ciklooktilen) ; <br />(5) c 6-14arilen grupa (npr. fenilen (npr. 1 ,2-fenilen , 1 ,3-fenilen, 1 ,4-fenilen), naftilen (npr. <br />1 ,2-naftilen, 1 ,3-naftilen, 1 ,4-naftilem, 1 ,5-naftilen, 1 ,6-naftilen, 1 ,7-naftilen, 1 ,8-naftilen, <br />2,3-naftilen, 2,6-naftilen, 2,7-naftilen), bifenilen (npr. 2,2'-bifenilen, 3,3'-bifenilen , 4,4' bifenilen) i slicno . Ovaj C<br />6<br />_<br />1 4<br />arilen može biti delimicno zasicen , a kao delimicno zasiceni <br />C6-14arilen može se pomenuti, na primer, tetrahidronaftilin, i slicno) ; <br />(6) kombinacija bilo koja dva, izabrana izmedu gore pomenutih (1) do (5) (npr. metilen<br />fenilen , fenilen-metilen, etilen-fenilen , fenilen-etilen , metilen-cikloheksilen, cikloheksilen metilen, metilen-naftilen, naftilen-metilen); <br />i slicno . <br />X poželjno je da predstavlja prosta veza ili C1 -1 oalkilen grupa (poželjno C<br />1<br />_6alkilen grupa, <br />poželjnije ravan lanac C1-<br />3<br />alkilen grupe), poželjnije C1 _<br />6<br />alkilen grupa (poželjno ravan <br />lanac C<br />1<br />-3alkilen grupe, poželjnije -(CH<br />2<br />)3-) . <br />R<br />2 <br />i R<br />3 <br />su jednaki ili razliciti , a svaki predstavlja atom vodonika , opciono supstituisana <br />ugljovodonicna grupa ili opciono supstituisana hidroksi grupa. <br />Poželjno je da su R<br />2 <br />i R<br />3 <br />jednaki ili razliciti , a svaki predstavlja: <br />atom vodonika; <br />atom halogena; ili <br />00535 B<br />2323 <br />c 1 -6alkil grupa (poželjno metil), a <br />poželjnije je da svaki od R<br />2 <br />i R<br />3 <br />predstavlja atom vodonika. <br />R<br />4 <br />i Rs su jednaki ili razliciti , a svaki predstavlja C<br />1<br />_<br />6<br />alkil grupa, opciono supstituisana sa <br />hidroksi grupom ili grupama. <br />Poželjno je da su R<br />4 <br />i Rs jednaki ili razliciti , a da svaki predstavlja C<br />1<br />_<br />6<br />alkil grupa, <br />poželjnije je da svaki od R<br />4 <br />i Rs predstavlja metil. <br />Prsten A je prsten benzena, koji opciono ima još supstituent(e), koji se biraju izmedu <br />atoma halogena, opciono supstituisane ugljovodonicne grupe, opciono supstituisane <br />hidroksi grupe i opsciono supstituisane amino grupe. <br />Poželjno je da prsten A predstavlja prsten benzena, još opciono supstituisan sa 1 do 3 <br />supstituenta koji se biraju izmedu : <br />atoma halogena; <br />c 1 -6alkil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 c 6 -14ariloksi grupe (poželjno fenoksi) ; <br />C1-6alkoksi grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 C6-14aril grupe (poželjno fenil); i <br />c 6-14ariloksi grupe (poželjno fenoksi) , <br />poželjnije je da prsten benzena još opciono ima 1 do 3 supstituenta koji se biraju <br />izmedu atoma halogena, c 1-6alkil grupe i c 1 -6alkoksi grupe, a narocito je poželjan <br />nesupstituisani prsten benzena. <br />Prsten B predstavlja 5- do 7-clani prsten. <br />Kao \"5- do 7-clani prsten\" u prstenu B, mogu se pomenuti, na primer, 5- do 7-clani <br />aromaticni prstenovi, kao što je prsten bezena, 5- do 7-clan i aromaticni heterocikli i <br />slicno ; 5- do 7-clani nearomaticni prstenovi, kao što je 5- do 7-clani aliciklicni <br />ugljovodonik, 5- do 7 -clani nearomaticni heterocikl i slicno . <br />00535 B<br />2424 <br />Kao 5- do 7-clani aromaticni heterocikl, može se pomenuti na primer, 5- do 7-clani <br />monociklicni aromaticni heterocikl, koji sadrži kao konstituent prstena, pored atoma <br />ugljenika, i 1 do 4 heteroatoma, koji se biraju izmedu atoma kiseonika, atoma sumpora i <br />atoma azota. <br />Kao poželjni primeri monociklicnih aromaticnih heterocikla, mogu se pomenuti, furan , <br />tiofen , piridin, pirimidin, piridazin, pirazin, pirol, imidazol , pirazol, izoksazol, izotiazol, <br />oksazol, tiazol, oksidazol, tiadiazol, triazol, tetrazol , triazin , i slicno. <br />Kao 5- do 7-clani aliciklicni ugljovodonik, može se pomenuti zasiceni ili nezasiceni <br />alic iklicni ugljovodonik, koji ima 5 do 7 atoma ugljenika, kao što su na primer, Cs-7 <br />cikloalkan , C<br />5<br />_<br />7<br />cikloalken , i slicno . <br />Kao poželjni primeri C<br />5<br />_ycikloalkalna, mogu se pomenuti ciklopentan, cikloheksan , <br />cikloheptan, i slicno . <br />Kao poželjni primeri C<br />5<br />_<br />7<br />cikloalkena, mogu se pomenuti ciklopenten , cikloheksen , <br />ciklohepten , i slicno . <br />Kao 5- do 7-clani nearomaticni heterocikl, može se pomenuti na primer, 5- do 7-clani <br />monociklicni nearomaticni heterocikl, koji sadrži kao konstituent prstena, pored atoma <br />ugljenika, i 1 do 4 heteroatoma, koji se biraju izmedu atoma kiseonika , atoma sumpora i <br />atoma azota. <br />Kao poželjni primeri monociklicnih nearomaticnih heterocikla, mogu se pomenuti <br />dihidrofuran, tetrahidrofuran , dihidrotiofen, tetrahidrotiofen , pirilidin, pirolin, pirazolidin, <br />pirazolin, piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin , heksametilenimin, oksazolidin, <br />oksazolin, tiazolidin, tiazolin , imidazolidin, imidazolin, azepan, oksazepan, <br />tetrahidropiridin , dihidropiridin i slicno . <br />00535 B<br />2525 <br />Poželjno je da prsten B predstavlja 5- do ?-clani monociklicni nearomaticni heterocikl, <br />poželjnije tetrahidrofuran. To jest, prsten predstavljen kao <br />(8 <br />je <br />~u 'l <br />~ <br />l ili (je:). <br />a narocito je poželjan <br />~u 'j <br />~-<br />Y predstavlja prosta veza ili CH 2. Poželjno je da Y predstavlja CH2. <br />R je opciono supstituisana hidroksi grupa. <br />Kako se ovde koristi , \"supstituent\" koga ima \"opciono supstituisana hidroksi grupa\", <br />poželjno je da predstavlja c 1-6alkil grupa. <br />Poželjno je da R predstavlja: hidroksi grupa; ili C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi grupa (poželjno metoksi), <br />poželjnije hidroksi grupa. <br />U formuli (1) , delimicnu strukturu: <br />~Y--COR <br />poželjno je da predstavlja (2 ,3-dihidro- 1 -benzofuran-3-il)sircetna kiselina, odnosno <br />('yo) <br />~ <br />COOH <br />00535 B<br />2626 <br />Izuzetno, jedinjenje (1), koje ima strukturu ((3S)-2 ,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)sircetne <br />kiseline, ima odlicnu aktivnost agon ista receptora GPR40, pa je stoga poželjno. <br />Kao poželjni primeri jedinjenja (1) , mogu se pomenuti sledeca jedinjenja. <br />[Jedinjenje A] <br />Jedinjenje (l) u kome: <br />R1 <br />predstavlja c 1-6alkilsulfonil grupa (poželjno metilsulfonil, etilsulfonil), ili 1 '1-<br />dioksidotetrahidrotiopiranil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 <br />supstiteunta koji se biraju izmedu hidroksi grupe i slicno <br />[poželjno je da R<br />1 <br />predstavlja C<br />1<br />_<br />6<br />alkilsulfonil grupa (poželjno metilsulfonil, etilsulfonil), <br />ili 1, 1-dioksidotetrahidrotiopiranil grupa, opciono supstituisana sa hidroksi grupom ili <br />grupama]; <br />X predstavlja prosta veza ili C<br />1<br />_<br />6<br />alkilen grupa (poželjno C1 -3alkilen grupa <br />ravnog lanca); <br />R<br />2 <br />i R<br />3 <br />su jednaki ili razliciti , a svaki je <br />atom vodonika; <br />atom halogena; ili <br />c 1-6alkil grupa (poželjno metil); <br />R<br />4 <br />i R<br />5 <br />su jednaki ili razliciti , a svaki je C1 _<br />6<br />alkil grupa (poželjno metil); <br />prsten A je prsten benzena, koji opciono još ima 1 do 3 supstituenta koji se biraju <br />izmedu atoma halogena, C<br />1<br />_<br />6<br />alkil grupe i C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi grupe (poželjan je nesupstituisani <br />prsten benzena); <br />prsten B je 5- do 7-clani monociklicni nearomaticni heterocikl (poželjno <br />tetrahidrofuran) ; <br />Y je CH 2; i <br />R je hidrioksi grupa ili C1-5alkoksi grupa [poželjno je da R predstavlja hidroksi <br />grupa]. <br />[Jedinjenje B] <br />Jedinjenje (1) , u kome su: <br />00535 B<br />2727 <br />R1 <br />je C1-6 alkulsulfonil grupa (poželjno metilsulfonil, etilsulfonil), ili 1,1-<br />dioksidotetrahidrotiopiranil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 <br />supstituenta koji se biraju izmedu hidroksi grupe i slicno <br />[poželjno je da R<br />1 <br />predstavlja C<br />1<br />_<br />6<br />alkilsulfonil grupa (poželjno metilsulfonil, etilsuilfonil) ili <br />1, 1-dioksidotetrahidrotiopiranil grupa, opciono supstituisana sa hidroksi grupom ili <br />grupama]; <br />X predstavlja prosta veza ili C1-6alkilen grupa (poželjno C<br />1<br />_3alkilen grupa <br />ravnog lanca); <br />R<br />2 <br />i R<br />3 <br />su jednaki iiii razliciti , a svaki je <br />atom vodonika; <br />atom halogena; ili <br />c 1 -6alkil grupa (poželjno metil); <br />R<br />4 <br />i Rs <br />su jednaki ili razliciti , a svaki je C<br />1<br />_<br />6<br />alkil grupa (poželjno metil, etil), opciono <br />supstituisana sa hidroksi grupom ili grupama <br />[poželjno je da su R<br />4 <br />i Rs jednaki ili razliciti , a da je svaki C<br />1<br />_<br />6<br />alkil grupa (poželjno metil)]; <br />prsten A <br />izmedu <br />je prsten benzena, koji opciono ima još 1 do 3 supstituenta, koji se biraju <br />atoma halogena; <br />c 1-6alkil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 c 6-14ariloksi grupe (poželjno fenoksi) ; <br />c 1 -6 alkoksi grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 c 6-14aril grupa (poželjno fenil); i <br />c 6-14ariloksi grupe (poželjno fenoksi) <br />[poželjno je da prsten A predstavlja prsten benzena, koji opciono ima još 1 do 3 <br />supstituenta koji se biraju izmedu atoma halogena, c 1-6alkil grupe i c 1-6alkoksi grupe, a <br />narocito je poželjan nesupstituisani prsten benzena]; <br />prsten B je 5- do 7-clani monociklicni nearomaticni heterocikl (poželjno <br />tetrahidrofuran); <br />Y predstavlja CH 2; <br />R je hidroksi grupa ili C1 -6alkoksi grupa <br />[poželjno je da R predstavlja hidroksi grupa]. <br />[Jedinjenje C] <br />Jedinjenje (l) koje se bira izmedu : <br />00535 B<br />2828 <br />[(3S)-6-( {4'-[(4-hidroksi-1 , 1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoksi]-2' ,6' dimetilbifenil-3-il}metoksi)-2 ,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]sircetna kiselina (Primer 6), <br />[(3S)-6-( {2', 6' -dimetil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2 ,3-dihid ro-1-<br />benzofuran-3-il]sircetna kiselina (Primer 1 0), <br />[(3S)-6-( {3' -fluoro-2' ,6' -dimetil-4' -[3-( metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2,3-<br />dihidro-1-benzofuran-3-il]sircetna kiselina (Primer 13), <br />[(3S)-6-( {3' -hloro-2' ,6' -dimetil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2,3-<br />dihidro-1-benzofuran-3-il]sircetna kiselina (Primer 22), <br />[(3S)-6-( {3' ,5' -dihloro-2' ,6' -dimetil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2 ,3-<br />dihidro-1 -benzofuran-3-il]sircetna kiselina (Primer 24), i <br />[(3S)-6-( {2' ,6' -dietil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2 ,3-di hidro-1-<br />benzofuran-3-il]sircetna kiselina (Primer 26). <br />Kao so jedinjenja (1) , mogu se pomenuti na primer, soli metala, amonijumova so, soli <br />organskih baza, soli neorganskih kiselina, soli organskih kiselina, soli baznih ili kiselih <br />aminokiselina i slicno . <br />Poželjni primeri soli metala su soli alkalnih metala, kao što su natrijumova so, <br />kalijumova so i slicno ; soli zemnoalkalnih metala, kao što su kalcijumova so, <br />magnezijumova so, barijumova so i slicno ; aluminijumova so, i slicno. <br />Poželjni primeri soli organskih baza su so sa trimetilaminom, trietilaminom , piridinom, <br />pikolinom, 2,6-lutidinom, etanolaminom dietanolaminom, trietanolaminom , <br />cikloheksilaminom , dicikloheksilaminom, N,N'-dibenziletilendiaminom, i slicno . <br />Poželjni primeri soli sa neorganskom kiselinom , su so sa hlorovodonicnom kiselinom , <br />bromovodonicnom kiselinom, azotnom kiselinom , sumpornom kiselinom , fosfornom <br />kiselinom i slicno. <br />Poželjni primeri soli sa organskom kiselinom su so sa mravljom kiselinom , sircetnom <br />kiselinom , trifluorosircetnom kiselinom , ftalnom kiselinom , fumarnom kiselinom , <br />00535 B<br />2929 <br />oksalnom kiselinom, vinskom kiselinom , maleinskom kiselinom , limunskom kiselinom, <br />cilibarnom kiselinom , jabucnom kiselinom , metansulfonskom kiselinom , <br />benzensulfonskom kiselinom , p-toluensulfonskom kiselinom , i slicno . <br />Poželjni primeri soli sa baznom aminokiselinom su so sa argininom , lizinom, ornitinom i <br />slicno . Poželjni primeri soli da kiselom aminokiselinom su so sa asparaginskom <br />kiselinom , glutaminskom kiselinom i slicno . <br />Od gorepomenutih soli, poželjna je farmakološki prihvatljiva so. <br />Prolek jedinjenja (l) je jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (l) reakcijom sa <br />enzimom, želudacnom kiselinom itd., pod fiziološkim uslovima u živom telu , to jest, <br />jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (l) enzimatskom oksidacijom, redukcijom , <br />hidrolizom , itd .; jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (l) hidrolizom itd ., sa <br />želudacnom kiselinom i slicno . <br />Primeri proleka jedinjenja (l) su jedinjenje u kome je amino grupa u jedinjenju (l) <br />acetilovana, alkilovana ili fosforilovana (npr. jedinjenje u kome je amino grupa u <br />jedinjenju (l) eikozanoilovana, alanilovana, pentilaminokarbonilovana, (5-metil-2-okso-<br />1 ,3-dioksolen-4-il)metoksikarbonilovana, tetrahidrofuranilovana, pirolidilmetilovana, <br />pivaloiloksimetilovana ili terc-butilovana) ; jedinjenje u kome je hidroksi hgrupa jedinjenja <br />(l) acilovana, alkilovana, fosforilovana ili borilovana (npr. jedinjenje u kome je hidroksi <br />grupa jedinjenja (l) acetilovana, propanoilovana, pivaloilovana, sukcinilovana, <br />fumarilovana, alanilovana ili dimetilaminometilkarbonilovana); jedinjenje u kome je <br />karboksilna grupa jedinjenja (l) esterifikovana ili amidovana (npr. jedinjenje u kome je <br />karboksilna grupa jedinjenja (l) C1-6alkil esterifikovana, fenil esterifikovana, karboksimetil <br />esterifikovana, dimetilaminometil esterifikovana, pivaloiloksimetil esterifikovana, <br />etoksikarboniloksietil esterifikovana, ftalidil esterifikovana, (5-metil-2-okso-1 ,3-<br />dioksolen-4-il)metil esterifikovana, cikloheksiloksikarboniletil esterifikovana ili <br />metilamidovana), i slicno . Od ovih, poželjno je jedinjenje u kome je karboksilna grupa <br />jedinjenja (l) esterifikovana sa C1 _<br />6<br />alkil grupom , kao što je metil, etil, terc-butil i slicno . <br />00535 B<br />3030 <br />Ova jedinjenja se mogu dobiti iz jedinjenja (l) u skladu sa postupcima koji su poznati <br />kao takvi . <br />Prolek jedinjenja (l) može biti jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (l) pod <br />fiziološkim uslovima, kao što je opisano u \"Development of Pharmaceutical Products\", <br />vol , 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990). <br />U nastavku ce se objasniti postupci dobijanja jedinjenja (l). <br />Svaki simbol jedinjenja u shematskim prikazima shema koje slede, je definisan gore, <br />ukoliko se posebno ne ukaže. Svako od jedinjenja, opisanih u ovim shemama, može da <br />formira so, ukoliko to ne inhibira reakciju , a kao so, mogu se pomenuti one koje su <br />slicne solima jedinjenja (l) . <br />Jedinjenje koje se dobija u svakom od koraka, može se takode koristiti kao sirovi <br />proizvod , u obliku reakcione smeše u sledecoj reakciji , ili se može izolovati iz reakcione <br />smeše, u skladu sa nekim konvencionalnim postupkom, pa dalje precišcavati <br />postupkom razdvajanja , kao što je rekristalizacija, destilacija, hromatografija i slicno . <br />Jedinjenje (l) (npr. jedinjenja predstavljena formulama (la) i (la') (koja ce se skraceno <br />obeležavati kao jedinjenje (la) i jedinjenje (la'), respektivno), mogu se dobiti, na primer, <br />u skladu sa postupkom prikazani m u Shemi 1, koja sledi , ili nekim postukom koji je <br />njemu analogan. <br />SHEMA 1 <br />00535 B<br />3131 <br />R~ <br />_.;.._ .).._--..._ ~ <br />.L <br />+ <br />H Om <br />Rt_X .-0~R<br />5 <br />~ l B Y-GOR' <br />M (VII) <br />,.,~ <br /><~ ~~om <br />l ././ . l B Y-GOOH <br />RLx-o R<br />5 <br />. ~ <br />~ R<br />3 <br />(la) <br /><stej [Korak l <br />om <br />~ l B Y-COR' <br />~ <br />(la? <br />[Korak <br />ll <br />l l [Korak <br />R~ <br />M <br />~' <br />_l <br />om <br />1' ~ <br />~ / B Y-COR' <br />R - X - 0 R<br />5 <br />(IV) <br />~orak <br />[Korak <br />ll ,. K~O'(JG)Y-cOOH <br />R-X-0 R~ ~ <br />R~ <br />n <br />RJ (IV) <br />R~ <br />_l <br />.L <br />+ <br />HO m <br />1' ~ <br />~ l B Y-COR' R-X-0 R<br />5 <br />(Vl) <br />(VII) <br />gde R<br />1 <br />predstavlja R<br />6<br />-S- (gde je R<br />6 <br />definisano gore), ili tetrahidrotiopiranil grupa, R' je <br />opciono supstituisana C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi grupa, L je odlazeca grupa ili hidroksi grupa, a ostali <br />simboli su definisani gore. <br />[Korak 1A] <br />00535 B<br />3232 <br />Kada L predstavlja hidroksi grupa, jedinjenje (la) se može dobiti podvrgavanjem <br />jedinjenja predstavljenog formulom (V) i jedinjenja predstavljenog formulom (VII) <br />(skraceno , jedinjenja (V) i jedinjenja (VII), respektivno) reakciji Mitsunobu-a <br />(\"Synthesis\", 1981 , strane 1-27). <br />U reakciji Mitsunobu-a jedinjenje (V) i jedinjenje (VII) reaguju u prisustvu azodikarbonil <br />jedinjenja (npr. dietil azodikarboksilata, diizopropil azodikarboksilata, 1,1 '<br />(azodikarbonil)dipiperidina) i fosfina (npr. trifenilfosfina, tributilfosfina). <br />Kolicina jedinjenja (VII) koja se koristi, obicno je od oko 0,2 do oko 5 mol, poželjno oko <br />0,5 do oko 2 mol, na 1 mol jedinjenja (V). <br />Kolicine azodikarbonil jedinjenja i fosfina, koje se koriste obicno su od oko 1 do oko 5 <br />mol, poželjno oko 1 do oko 2 mol, na 1 mol jedinjenja (V), respektivno. <br />Pogodno je da se ova reakcija vodi korišcenjem rastvaraca koji je inertan prema <br />reakciji . iako ovaj rastvarac nije posebno ogranicen , sve dok reeakcija tece , poželjni su <br />na primer, etri, kao što je dietiletar, diizopropiletar, difeniletar, tetrahidrofuran , 1,4-<br />dioksan, 1 ,2-dimetoksietan, i slicno ; aromaticni ugljovodonici, kao što su benzen, toluen , <br />i slicno ; zasiceni ugljovodonici, kao što je cikloheksan , heksan, i slicno ; amidi, kao što je <br />N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, heksametilfosformaid, i slicno ; halogenovani <br />ugljovodonici, kao što je dihlorometan, hlorofform, ugljentetrahlorid, 1 ,2-dihloroetan, i <br />slicno ; nitrili, kao što je acetonitril, propionitril, i slicno ; ketoni , kao što je aceton, <br />etilmetilketon, i slicno ; sulfoksidi, kao što je dimetilsulfoksid, i slicno ; mešani ovi <br />rastvaraci , i slicno . <br />Temperatura reakcije je obicno od -20 do 200°C, poželjno od O do 1 00°C. Vreme <br />reakcije je obicno od 5 min do 1 OO h, poželjno od 30 min do 72 h. <br />Kada L predstavlja odlazeca grupa, jedinjenje (la') se može dobiti reagovanjem <br />jedinjenja (V) sa jedinjenjem (VII) u prisustvu baze. <br />00535 B<br />3333 <br />Kao odlazeca grupa L, može se pomenuti, na primer, atom halogena, opciono <br />halogenovana c 1-6alkilsulfoniloksi grupa (npr. metansulfoniloksi, etansulfoniloksi, <br />trihlorometansulfoniloksi , etansulfoniloksi, trihlorometansulfoniloksi , trifluorometan<br />sulfoniloksi), c 6-1 oarilsulfoniloksi grupa, koja opciono ima supstituent(e) [na primer, c 6-1 0 <br />arilsulfoniloksi grupa (npr. fenilsulfoniloksi, naftilsulfoniloksi), koja opciono ima 1 do 3 <br />supstituenta koji se biraju izmedu c1 -6alkil grupe, c 1-6alkoksi grupe i nitro grupe, i slicno ; <br />specificno , mogu se pomenuti fenilsulfoniloksi , m-nitrofenilsulfoniloksi, p toluensulfoniloksi, i slicno] , aciloksi grupa (npr. trihloroacetoksi, trifluoroacetoksi) , i <br />slicno . <br />Kao baza, mogu se pomenuti , na primer, hidroksidi alkalnih metala, kao što su litijum hidroksid , natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid , i slicno ; hidroksidi zemnoalkalnih <br />metala, kao što je barijum-hidroksid, i slicno ; karbonati alkalnih metala, kao što su <br />natrijum-karbonat, kalijum-karbonat, cezijum-karbonat, i slicno ; hidrogenkarbonati <br />alkalnih metala, kao što je natrijum-hidrogenkarbonat, i slicno ; fosfati alkalnih metala, <br />kao što je trikalijum-fosfat, i slicno ; acetati, kao što je natrijum-acetat, amonijum-acetat, i <br />slicno ; aromaticni amini, kao što su piridin, lutidin, i slicno ; tercijarni amini, kao što su <br />trietilamin , tripropilamin , tributilamin , N-etildiizopropilamin, cikloheksildimetilamin , 4-<br />dimetilaminopiridin, N,N-dimetilanilin, N-metilpiperidin, N-metilpirolidin, N-metilmorfolin, i <br />slicno ; hidridi alkalnih metala, kao što su natrijum-hidrid, kalijum-hidrid , i slicno ; amidi <br />metala, kao što je natrijum-amid, litijum-diizopropilamid, litijum-heksametildisilazid, i <br />slicno ; alkoksidi alkalnih metala, koji imaju 1 do 6 atoma ugljenika, kao što su natrijum metoksid, natrijum-etoksid, natrijum-terc-butoksid , kalijum-terc-butoksid , i slicno ; <br />organski litijumi, kao što je metil-litijum, n-butil-litijum, sek-butil-litijum, terc-butil-litijum, i <br />slicno , i slicno . <br />Kolicina jedinjenja (VII) koja se koristi, obicno je od oko 0,2 mol do oko 10 mol, poželjno <br />od oko 0,5 do oko 2 mol , na 1 mol jedinjenja (V). <br />Kolicina baze koja se koristi, obicno je od oko 1 do oko 1 O mol, poželjno od oko 1 do <br />oko 3 mol, na 1 mol jedinjenja (V). <br />00535 B<br />3434 <br />Pogodno je da se ova rerakcija obavlja korišcenjem rastvaraca koji je inertan prema <br />reakciji. Kao takav rastvarac , mogu se pomenuti oni koji su dati kao primer u Koraku <br />1A-(i). <br />Temperatra reakcije je obicno od -70 do 150°C, poželjno od -20 do 100°C. Vreme <br />reakcije je obicno od 1 O min, pa do 1 OO h, poželjno od 20 min, pa do 72 h. <br />[Korak 1 B] <br />Jedinjenje predstavljeno formulom (IV') (skraceno , jedinjenje (IV')), može se dobiti <br />reagovanjem jedinjenja predstavljenog formulom (Vl) (skraceno , jedinjenja (Vl)), sa <br />jedinjenjem (VII), u skladu sa postupkom prikazanim u Koraku 1A, ili sa nekim njemu <br />analognim postupkom. <br />[Korak 2A] <br />Jedinjenje (la) se može dobiti podvrgavanjem jedinjenja (la') reakciji hidrolize. <br />Ova reakcija hidrolize se obavlja korišcenjem neke kiseline ili baze, u skladu sa nekim <br />konvencionalnim postupkom. <br />Kao kiselina, mogu se pomenuti, na primer, minearlne kiseline, kao što su <br />hlorovodonicna kiseilna, sumporna kiselina, i slicno ; Lewis-ove kiseline, kao što je bor<br />trihlorid, bor-tribromid, i slicno ; organske kiseline, kao što su trifluorosircetna kiselina, p<br />toluensulfonska kiselina, i slicno , i slicno . Lewis-ova kiselina može se koristit paralelno <br />sa tiolom ili sulfidom. <br />Kao baza, mogu se pomenuti, na primer, hidroksidi alkalnih metala, kao što je litijum<br />hidroksid, natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid , i slicno ; hidroksidi zemnoalkalnih <br />metala, kao što je barijum-hidroksid, i slicno ; karbonati alkalnih metala, kao što su <br />natrijum-karbonat, kalijum-karbonat, i slicno ; alkoksidi alkalnih metala, koji imaju 1 do 6 <br />atoma ugljenika, kao što su natrijum-metoksid, natrijum-etoksid, kalijum-terc-butoksid , i <br />slicno ; organske baze (ukljucujuci hidrate), kao što su trietilamin, imidazol, formamidin , i <br />slicno , i slicno. <br />00535 B<br />3535 <br />Kolicina kiseline ili baze, koja se koristi, obicno je od oko 0,5 do oko 1 O mol, poželjno od <br />oko 0,5 do oko 6 mol, na 1 mol jedi njenja (la'). <br />Reakcija hidrolize se obavlja bez upotrebe rastvaraca , ili korišcenjem rastvaraca <br />inertnog prema reakciji. lako rastvarac nije posebno ogranicen , sve dok se reakcija <br />odigrava, poželjni su, na primer, alkoholi, kao što su metanol, etanol, propanol, i slicno ; <br />aromaticni ugljovodonici, kao što su benzen, toluen, i slicno ; zasiceni ugljovodonici, kao <br />što je cikloheksan , heksan, i slicno ; organske kiseline, kao što su mravlja kiselina, <br />sircetna kiselina, i slicno ; etri, kao što je tetrahidrofuran , 1 ,4-dioksan, 1 ,2-dimetoksietan, <br />i slicno ; amidi, kao što su N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, i slicno ; <br />halogenovani ugljovodonici, kao što su dihlorometan, hloroforom ugljentetrahlorid, 1,2-<br />dihloroetan, i slicno ; nitrili, kao što je acetonitril, propionitril, i slicno ; ketoni , kao što je <br />aceton, etilmetilketon, i slicno ; sulfoksidi, kao što je dimetilsulfoksid, i slicno ; voda ; <br />smeše ovih rastvaraca , i slicno . <br />Temperatura reakcije je obicno od -10 do 200°C, poželjno od O do 120°C. Vreme <br />reakcije obicno je od 1 O min do 1 OO h, poželjno od 1 O min do 24 h. <br />[Korak 28] <br />Jedinjenje (IV) može se dobiti podvrgavanjem jedi njenja (IV') reakciji hidrolize. <br />Ova reakcija hidrolize se obavlja u skladu sa postupkom prikazanim u Koraku 2A, ili sa <br />nekim postupkom analognim ovom. <br />[Korak 3A] <br />Jedinjenje (la) se može dobiti podvrgavanjem jedinjenja (IV) reakciji oksidacije. <br />Ova reakcija oksidacije obicno se obavlja korišcenjem oksidansa, u skladu sa nekim <br />konvencionalnim postupkom. Kao oksidans može se pomenuti, na primer, vodonik<br />peroksid, persircetna kiselina, m-hlorobenzoeva kiselina, terc-butilvodonikperoksid , <br />kalijum-peroksisulfat, natrijum-metaperjodat, natrijum-perborat, natrijum-hipohlorid, <br />azotna kiselina, <br />osmijum(VII)oksid, <br />hromna kiselina, <br />rutenijum(VII)oksid , <br />halogen, ozon, singlet kiseonika, i slicno . <br />natrijum-bihromat, kalijum-permanganat, <br />jodobenzen-dihlorid, jodobenzen-diacetat, <br />00535 B<br />3636 <br />Kolicina oksidansa, koji se koristi , odreduje se u skladu sa vrstom upotrebljenog <br />oksidansa. Ona je obicno od oko 0,25 do oko 10 mol, poželjno od oko 0,5 do oko 5 mol, <br />na 1 mol jedinjenja (IV). <br />Pogodno je da se ova reakcija obavlja korišcenjem rastvaraca koji je inertan prema <br />reakciji. Kao takav rastvarac , mogu se pomenuti oni, koji su dati kao primer, u Koraku <br />2A. <br />Temperatura reakcije je obicno od -1 O do oko 200°C, poželjno od O do 120°C. Vreme <br />reakcije je obicno od 1 O min do 1 O h, poželjno od 1 O min do 24 h. <br />[Korak 38] <br />Jedinjenje (la') se može dobiti podvrgavanjem jedinjenja (IV') reakciji oksidacije. <br />Ova reakcija oksidacije se obavlja u skladu sa postupkom prikazanim u Koraku 3A, ili <br />postupkom koji je analogan ovom. <br />Jedinjenje (VII), koje se koristi u gore pomenutoj Shemi 1, može se dobiti, na primer, u <br />skladu sa postupcima koji su opisani u Journal of Medicinal Chemistry, vol ,. 39, str. <br />4928-4934 (1996); Bioorganic and Medicinal Chemistry, vol ,. 9, str. 1325-1335 (2001 ); <br />Heterocycles, vol 41 ., strane 647-650 (1995); Journal of Medicinal Chemistry, vol. 43, <br />strane 2049-2063, (2000); Journal of Chemical Society Perkin Transactions, str. 2895-<br />2900 (1996), i slicno , ili nekim analognim postupkom ovome. <br />Jed inje nje (V) i jedinjenje (Vl), koja se koriste u gore pomenutoj Shemi 1, mogu se <br />dobiti, na primer, u skladu sa postupkom prikazanim u Shemi 2, koja sledi, ili postupkom <br />koji je analogan ovom. <br />00535 B<br />3737 <br />SHEMA 2 <br />R4 . R4 <br />R*L'I [Korak 4A] l R*L'I [Korok l R '-.. A-- A' A . R\" <br />l ~ ~ 1' l ~ 5 1' ~ /./-..... • o <br />HO R-X-0 R R -X-O <br />Rl Rl <br />(VIli) <br />(IX) <br />/ l <br />(X) <br />J l IKorok <br />/ <br />1 L_!Korak <br />R\"l [Korak 4C] 1 <br />R4 <br />R~ <br />).._ ,l, 1\"\\ .!l <br />o~ l t~ <br />,, <br />R\" <br />1( <br />HO- \"'Y ' R\" <br />-<br />c!.._v_r.~Rs <br />o <br />l l [Korak 7C] <br />\" <br />(Xl) <br />(Xli) <br />JlrKorok l <br />J l [Korok <br />R2 <br />-::::::' <br />l~ <br />HO <br />R!.._X-0 \"' <br />L l [Korok l \"~' <br />(Xlii) <br />------------- . Ff (V) <br />[Korak <br />~ ~'~~.A ~L <br />(Vl) <br />gde R\" predstavlja atom vodonika ili opciono supstituisanu C1 -6alkoksi grupu, L' <br />predstavlja odlazecu grupu, a ostali simboli su definisani gore. <br />Kao \"odlazeca grupa\" za L', mogu se pomenuti one koje su date kao primer za gore <br />pomenutu L. <br />[Korak 4A] <br />Jedinjenje predstavljeno formulom (IX) (skraceno , jedinjenje (IX)), može se dobiti <br />reagovanjem jedinjenja predstavljenog formulom (VIli) (skraceno jedinjenja (VIli)) sa <br />00535 B<br />3838 <br />jedinjenjem, predstavljenim formulama: R<br />1<br />·-X-L\" (skraceno jedinjenje R<br />1<br />'-X-L\") ili 1-oksa-<br />6-tiaspiro[2.5]oktan , u skladu sa postupkom prikazanim u Koraku 1A, ili nekim, njemu <br />analognim postupkom. <br />Ovde L\" predstavlja odlazecu grupu ili hidroksi grupu, a ostali simboli su definisani gore. <br />Kao \"odlazeca grupa\" L\", mogu se pomenuti one koje su gore pomenute za L. <br />[Korak 48] <br />Jedinjenje predstavljenoo formulom (X) (skraceno jedinjenje (X)), može se dobiti <br />reagovanjem jedinjenja predstavljenog formulom (Xl) (skraceno jedinjenja (Xl)), sa <br />jedinjenjem R<br />1<br />'-X-L\" ili sa 1-oksa-6-tiaspiro[2.5]oktanom, u skladu sa postupkom <br />prikazanim u Koraku 1A, ili nekim sa njim nekim analognim postupkom. <br />[Korak 4C] <br />Jedinjenje predstavljeno formulom (Xli) (skraceno jedinjenje (Xli)) može se dobiti <br />reagovanjem jedinjenja (Xl) sa jedinjenjem predstavljenim formulom R<br />1<br />-X-L\" (skraceno , <br />jedinjenje R<br />1<br />-X-L\") ili sa 1-oksa-6-tiaspiro[2,5]oktan 6,6-dioksidom, u skladu sa <br />postupkom prikazanim u Koraku 1A, ili sa nekim njemu analognim postupkom. <br />[Korak 40] <br />Jedinjenje (V) se može dobiti reagovanjem jedinjenja predstavljenog formulom (Xlii) <br />(skraceno , jedinjenje (Xlii)) sa jedinjenjem R<br />1<br />-X-L\" ili sa 1-oksa-6-tiaspiro[2.5]oktan 6,6-<br />dioksidom, u skladu sa postupkom prikazanim u Koraku 1A, ili sa nekim njemu <br />analognim postupkom. <br />[Korak 4E] <br />Jedinjenje (Vl) se može dobiti reagovanjem jedinjenja (Xlii) sa jedinjenjem R<br />1<br />'-X-L\" ili sa <br />1-oksa-6-tiaspiro[2.5]oktanom, u skladu sa postupkom prikazanim u Koraku 1A, ili sa <br />nekim njemu analognim postupkom <br />[Korak SA] <br />Jedinjenje (X) se može dobiti podvrgavanjem jedinjenja (Xl) i jedinjenja predstavljenog <br />formulom : Ar-M (skraceno , jedinjenje Ar-M) reakciji kuplovanja; ili konvertovanjem L' u <br />jedinjenju (Xl) u metal (npr. kalijum , natrijum, litijum, magnezijum, bakar, cink, kalaj, <br />talijum , i slicno , sa kojim se može kompleksirati) , u skladu sa poznatim postupkom, pa <br />00535 B<br />3939 <br />podvrgavanjem nastalog jedinjenja i jedinjenja predstavljenog formulom: Ar-L\" <br />(skraceno , jedinjenja (AR-L\"), reakciji kuplovanja. <br />Ovde Ar predstavlja <br />~R\" , <br />o <br />gde je M metal (npr. kalijum , natrijum, litijum, magnezijum, bakar, cink, kalaj , talijum , i <br />slicno , sa kojim se može kompleksirati), L\" je odlazeca grupa, a drugi simboli su <br />definisani gore. Kao \"odlazeca grupa\" za L\", mogu se pomenuti one koje su kao primer <br />date za gore pomenutu L. <br />Reakcija kuplovanja se obicno obavlja u prisustvu baze. Kao baza, mogu se pomenuti <br />na primer, hidridi alkalnih metala, kao što su natrijum-hidrid, kalijum-hidrid , i slicno ; <br />hidroksidi alkalnih metala, kao što su litijum-hidroksid, natrijum-hidroksid, kalijum<br />hidroksid, i slicno ; hidroksidi zemnoalkalnih metala, kao što su magnezijum-hidroksid, <br />kalcijum-hidroksid , barijum-hidroksid, i slicno ; karbonati alkalnih metala, kao što su <br />natrijum-karbonat, kalijum-karbonat, cezijum-karbonat, i slicno ; hidrogenkarbonati <br />alkalnih metala, kao što su na primer natrijum-hidrogenkarbonat, kalijum<br />hidrogenakarbonat, i slicno ; fosfati alkalnih metala, kao što je trikalijum-fosfat, i slicno ; <br />alkoksidi alkalnih metala, koji imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, kao što su natrijum metoksid , natrijum-etoksid, natrijum-terc-butoksid, i slicno ; organske baze, kao što je <br />trimetilamin , trietilamin , diizopropiletilamin, piridin, pikolin, N-metilpirolidin, N<br />metilmorfolin, 1 ,5-diazabiciklo[4.3.0]-5-nonen, 1 ,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,8-<br />diazabiciklo[5.4.0]-7 -undecen, i slicno; organski litijumi, kao što su metil-litij um, n-butil<br />litijum, sek-butil-litijum, terc-butil-litijum, i slicno ; amidi metala, kao što su natrijum-amid, <br />litijum-diizopropilamid, litijum-heksametildisilazid, i slicno , i slicno . <br />Kolicina jedi njenja Ar-M , ili jedi njenja Ar-L\", koja se koristi , obicno je od oko O , 1 do oko <br />1 O mol, poželjno od oko 0,5 do oko 2 mol, na 1 mol jedi njenja (IX). Kolicina baze koja se <br />00535 B<br />4040 <br />koristi, obicno je od oko 1 do oko 20 mol, poželjno od oko 1 do oko 5 mol , na 1 mol <br />jedinjenja (IX). <br />Pogodno je da se reakcija kuplovanja obavlja korišcenjem rastvaraca inertnog prema <br />ovoj reakciji . lako rastvarac nije posebno ogranicen , sve dok tece reakcija, poželjni su <br />na primer, alkoholi, kao što je metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, terc<br />butanol, i slicno ; etri, kao što je 1 ,4-dioksan, tetrahidrofuran , dietiletar, terc butilmetiletar, diizopropiletar, 1 ,2-dimetoksietan, i slicno ; estri, kao što je etilformijat, <br />etilacetat, n-butilacetat, i slicno ; halogenovani ugljovodonici, kao što su dihlorometan <br />hloroform, ugljentetrahlorid, trihloroetilen , i slicno ; ugljovodonici, kao što su n-heksan, <br />benzen, toluen , i slicno ; amidi, kao što su N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, i <br />slicno ; nitrili, kao što su acetonitril, propionitril, i slicno ; sulfoksidi, kao što je <br />dimetilsulfoksid, i slicno ; sulfolan; heksametilfosforoamid; voda ; smeše ovih rastvaraca , <br />i slicno . <br />Reakcija kuplovanja se može ubrzati metalom kao katalizatorom , koji se može upotrebiti <br />ako je neophodno. Metali kao katalizatori, poželjni su kompleksi metala sa raznim <br />ligandima, a mogu se upotrebiti na primer, jedinjenja paladijuma [npr. <br />paladijum(ll)acetat, tetrakis(trifenilfosfin)paladij um(O), bis(trifenilfosfin)paladijum( ll) <br />hlorid, dihlorobis(trietilfosfin)paladijum(ll), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum-2 ,2'-<br />bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftil, kompleks paladijum(ll)acetata i 1,1 '-<br />bis(difenilfosfino)ferocena]; jedinjenja nikla (npr. tetrakis(trifenilfosfin)nikai(O), <br />bis(trietilfosfin)nikal(ll)h lori d, bis(trifenilfosfin)nikal(ll)hlorid; jedi njenja rodij uma [npr. <br />tris(trifenilfosfin)rodijum(lll)hlorid]; jedinjenja kobalta; jedinjenja bakra [npr. bakar-oksid, <br />bakar(ll)hlorid]; jedinjenja platine, i slicno. Odo ovih, poželjna su jedinjenja paladijuma, <br />nikla i bakra. <br />Kolicina metala kao katalizatora, koja se koristi, obicno je od oko 0,000001 do oko 5 <br />mol, poželjno od oko 0,0001 do oko 0,2 mol, na 1 mol jedinjenja (IX). Ako se u ovoj <br />reakciji koristi metal kao katalizator, koji je nestabilan prema kiseoniku , poželjno je da <br />se ova reakcija obavlja u struji nekog neaktivnog gasa (npr. argon ili azot). <br />00535 B<br />4141 <br />Temperatura reakcije obicno je od -10 do 250°C, poželjno od O do 150°C. lako vreme <br />reakcije varira, zavisno od vrste jedinjenja (IX), jedinjenja Ar-M ili jedinjenja Ar-L\", <br />metala kao katalizatora , baze i rastvaraca , temperature reakcije i slicno, obicno je to od <br />1 min do 200 h, poželjno od 5 min do oko 1 OO h. <br />[Korak 58] <br />Jedinjenje (Xl) se može dobiti podvrgavanjem jedinjenja (VIli) i jedinjenja Ar-M reakciji <br />kuplovanja. <br />Ova reakcija kuplovanja se može obaviti u skladu sa postupkom prikazanim u Koraku <br />5A, ili po nekom njemu analognom postupku. <br />[Korak GA] <br />Jedinjenje (Xli) se može dobiti podvrgavanjem jedinjenja (X) reakciji oksidacije. <br />Ova reakcija oksidacije se može obaviti u skladu sa postupkom prikazanim u Koraku <br />3A, ili sa nekim postupkom koji je njemu analogan. <br />[Korak 7A] <br />Jedi njenje (V) se može dobiti iz jedi njenja (Xli) . <br />Jedinjenje (V), u kome je L hidroksidna grupa [u nastavku ce se ponekad skracivati kao <br />jedinjenje (V')], može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja (Xlii) reakciji redukcije. <br />Ova reakcija redukcije se obicno obavlja korišcenjem redukcionog sredstva u skladu sa <br />nekim konvencionalnim postupkom. Kao redukciono sredstvo, mogu se pomenuti na <br />primer, hidridi metala, kao što je aluminijum-hidrid, diizobutilaluminijum-hidrid, <br />tributilinhidrid , i slicno ; komleksi hidrida metala, kao što je natrijum-cijanoborhidrid, <br />natrijum-troacetoksiborhidrid, natrijum-borhidrid, litijum-aluminijum-borhidrid, i slicno ; <br />kompleksi bora, kao što su kompleks boran-tetrahidrofuran, kompleks boran<br />dimetilsulfid, i slicno ; alkilborani, kao što je teksilboran , diziamilboran, i slicno ; diboran, <br />metali, kao što su cink, aluminijum, kalaj, gvožde , i slicno ; alkalni metali, kao što su <br />natrijum, litijum, i slicno/tecni amonijak (Birch-ova redukcija) , i slicno . <br />00535 B<br />4242 <br />Kolicina redukcionog sredstva koje se koristi, odreduje se prema vrsti redukcionog <br />sredstva. Na primer, kolicina hidrida metala, komleksa hidrida metala, kompleksa <br />borana, alkil borana ili diborana, koja treba da se upotrebi, obicno je od oko 0,25 do oko <br />1 O mol, poželjno od oko 0,5 do oko 5 mol, na 1 mol jedinjenja (Xli), a kolicina metala <br />(sadržaj alkalnog metala koji se koristi u Birch-ovoj redukciji) , koja se koristi ,obicno je od <br />oko 1 do oko 20 mol, poželjno od oko 1 do oko 5 mol, na 1 mol jedinjenja (Xli) . <br />Pogodno je da se reakcija redukcije obavlja koristeci rastvarac , inertan prema ovoj <br />reakciji . lako ovaj rastvarac nije posebno ogranicen , sve dok reakcija tece , poželjni su , <br />na primer, alkoholi , kao što su metanol , etanol, 1-propanol, 2-propanol , terc-butanol , i <br />slicno ; etri , kao što je dietiletar, diizopropiletar, difeniletar, tetrahidrofuran , 1 ,4-dioksan , <br />1 ,2-dimetoksietan, i slicno ; aromaticni ugljovodonici, kao što su benzen , toluen , i slicno ; <br />zasiceni ugljovodqnici, kao što su cikloheksan , heksan, i slicno ; amidi, kao što su N,N<br />dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid , heksametilfosforamid, i slicno ; organske kiseline , <br />kao što su mravlja kiselina, sircetna kiselina , propionska kiselina , trifluorosircetna <br />ki~elina , metansuflonska kiselina , i slicno; smeše ovih rastvaraca, i slicno . <br />Temperatura reakcije je obicno od -20 do 1 00°C, poželjno od O do 80°C. lako vreme <br />reakcije varira , zavisno od reagensa ili rastvaracla koji se koriste, to je obicno od 1 O min <br />do 1 OO h, poželjno od 30 min do 50 h. <br />Jedinjenje (V), tJ. kome L predstavlja odlazecu grupu, može se dobiti reagovanjem <br />jedinjenja (V') sa agensom za halogenovanje ili sa agensom za sulfonovanje. <br />Kao agens za halogenovanje može se upotrebiti , na primer, tionilhlorid, fosfor-tribromid , <br />i slicno . U tom slucaju se dobija jedi njenje (V) u kome L predstavlja atom halogena (npr. <br />hlora, broma). <br />Reakcija jedinjenja (V') sa agensom za halogenovanje obavlja se bez rastvaraca , ili <br />korišcenjem rastva·raca koji je inertan prema ovoj reakciji . Za rastvarac inertan prema <br />ovoj reakciji , mogu se pomenuti, na primer, halogenovani ugljovodonici, kao što su <br />7398 20AM .DOC mart/2010 <br />00535 B<br />4343 <br />dihlorometan, hlorofor, ugljentetrahlorid, i slicno ; aromaticni ugljovodonici, kao što su <br />benzen, toluen, ksilen , i slicno ; etri, kao što je dietiletar, diizopropiletar, terc butilmetiletar, tetrahidrofuran , 1 ,4-dioksan, 1 ,2-dimetoksietan, i slicno ; estri, kao što je <br />metilacetat, etilacetat, n-butilacetat, terc-butilacetat, i slicno , i slicno. Alternativno, agens <br />za halogenovanje se može upotrebiti u višku , kao zamena za rastvarac . <br />Kolicina agensa za halogenovanje koji se koristi , obicno je od oko 1 do oko 1 O mol, <br />poželjno od oko 1 do oko 5 mol, na 1 mol jedinjenja (V'). <br />Temperatura reakcije je obicno od -20 do 1 00°C, poželjno od O do 80°C. Vreme reakcije <br />je obicno od 1 O min do 1 OO h, poželjno od 30 min do 48 h. <br />Kao agens za sulfonovanje, može se upotrebiti, na primer, sulfonilhalid, kao što su <br />metansulfonil hlorid, benzensulfonilhlorid, p-toluensulfonil hlorid, i slicno ; anhidridi <br />sulfonske kiseline, kao što je anhidrid metansulfonske kiseline, anhidrid <br />trifluorometansulfonske kiseline, i slicno , i slicno . U ovom slucaju , može se dobiti <br />jedinjenje (V), u kome L predstavlja, na primer, metansulfoniloksi, benzensulfoniloksi, p<br />toluensulfoniloksi, i slicno . <br />Reakcija jedinjenja (V') sa agensom za sulfonilovanje obicno se obavlja u rastvaracu <br />inertnom prema ovoj reakciji , a u prisustvu baze. Kao rastvarac inertan prema ovoj <br />reakciji , može se pomenuti onaj koji je gore pomenut u reakciji jedinjenja (V') sa <br />agensom za halogenovanje. <br />Kolicina agensa za halogenovanje koja se koristi , obicno je od oko 1 do oko 1 O mol, <br />poželjno od oko 1 do oko 5 mol, na 1 mol jedinjenja (V'). <br />Kao baza, mogu se pomenuti, na primer, amini, kao što je trietilamin, N-metilmorfolin, i <br />slicno ; hidrogenkarbonati alkalnih metala, kao što su natrijum-hidrogenkarbonat, <br />kalijum-hidrogenkarbonat, i slicno ; karbonati alkalnih metala, kao što je kalijum karbonat, i slicno , i slicno . <br />00535 B<br />4444 <br />Kolicina baze koja se koristi obicno je od oko 1 do oko 1 O mol, poželjno od oko 1 do oko <br />5 mol, na 1 mol jedinjenja (V'). <br />Temperatura reakcije je obicno od -20 do 1 00°C, poželjno od -1 oo do 80°C. Vreme <br />reakcije je obicno od 1 O min do 24 h, poželjno od 30 min do 8 h. <br />[Korak 78] <br />Jedinjenje (Xlii) se može dobiti iz jedinjenja (Xl), u skladu sa postupkom prikazanim u <br />Koraku 7 A, ili postupkom koji je analogan njemu. <br />[Korak 7C] <br />Jedinjenje (Vl) se može dobiti iz jedinjenja (X), u skladu sa postupkom prikazanim u <br />Koraku 7A, ili postupkom koji je analogan njemu. <br />Jedinjenja (VIli), jedinjenje R<br />1<br />·-X-L\", jedinjenje R<br />1<br />-X-L\", jedinjenje Ar-M i jedinjenje Ar-L\", <br />koja se koriste u gore pomenutoj Shemi 2, komercijalno su lako dostupna, a mogu se <br />takode dobiti postupcima koji su poznati, ili postupcima koji su im analogni. <br />Iz jedinjenja (VII), može se dobiti aktivni oblik (6-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-<br />il)sircetne kiseline (koja je narocito korisno jedinjenje), ili njena so, ili jedinjenje (lli) , na <br />primer u skladu sa postupkom prikazanim u Shemi 3 koja sledi, ili nekim njemu <br />analognim postupkom. <br />SHEMA 3 <br />zyyo) <br />~ <br />COR <br />[Korak 8] <br />ZY'r~> <br />~ <br />COR <br />(ll) <br />(Ill) <br />gde je atom ugljenika, oznacen sa *, asimetricni atom ugljenika, a ostali simboli su <br />definisani gore. <br />[Korak 8] <br />Opticki aktivni oblik jedinjenja (lli) može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja (ll) reakciji <br />asimetricne redukcije. <br />00535 B<br />4545 <br />Ova reakcija asimetricne redukcije pogodno je da se obavlja hidrogenovanjem, uz <br />upotrebu katalizatora, opticki aktivnog kompleksa rodijum-fosfin, u prisustvu baze. <br />Opticki aktivni kompleks rodijum-fosfin se može dobiti iz opticki aktivnog fosfina i <br />kompleksa rodijuma, u skladu sa poznatim postupkom, pa izolovanjem ili <br />precišcavanjem , u skladu sa poznatim nacinima (npr. koncentrovanjem , ekstrakcijom sa <br />rastvaracem , frakcionacijom , kristalizacijom , rekristalizacijom , hromatografijom). <br />Opticki aktivni kompleks rodijum-fosfin se može takode dobiti dodavanjem opticki <br />aktivnog fosfina i kompleksa rodijuma u reakcioni sistem. <br />U tom slucaju , vreme i redosled dodavanja opticki aktivnog fosfina i kompleksa rodijuma <br />u reakcioni sistem nisu posebno ograniceni , tako da se mogu istovremeno dodavati u <br />reakcioni sistem, ili dodavati odvojeno u porcijama. <br />Poželjan opticki aktivan fosfin je na primer, 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftil (u <br />nastavku ce se skracivati kao BINAP); derivati BINAP-a koji imaju jedan ili više <br />supstituenata (npr. C1-5alkil grupu, C6-1 4aril grupu i slicno) na naftil prstenu BINAP-a, na <br />primer, 2,2'-bis-(difenilfosfino)-6,6'-dimetil-1 , 1 '-binaftl; derivati Bl NAP-a u kojima je nafti l <br />prsten BINAP-a delimicno hidrogenovan, na primer, 2,2'-bis-(difenilfosfino)-<br />5,6,7,8,5',6',7',8'-oktahidro-1 ,1'-binaftil (H8 BINAP); derivati BINAP-a koji imaju od 1 do <br />5 supstituenata (npr. C1-6alkil grupa i slicno) na prstenu benzena vezanom za atom <br />fosfora u Bl NAP-u, na primer, 2,2'-bis-(di-p-tolilfosfino)-1, 1 '-binaftil (toi-BINAP), 2,2' bis[bis(3,5-dimetilfenil)fosfino-1 , 1 '-binaftl (xyi-BINAP); 2,2'-bis(dicikloheksilfosfino)-6,6'<br />dimetil-1, 1 '-bifenil (BICHEP); 2,3-bis(difenilfosfino)butan (CHIRAPHOS), 1-cikloheksil-<br />1 ,2-bis(difenilfosfino)etan (CYCPHOS), 1 ,2-bis[(2-metoksifenil)fenilfosfino]etan <br />(DIPAMP), 1 ,2-bis(difenilfosfino)propan (PROPHOS), 2,4-bis(difenilfosfino)pentan <br />(SKEWPHOS), 1-[1 ',2-bis(difenilfosfino)ferocenil]etilendiamin (BPPFA), 1-supstituisani-<br />3,4-bis(difenilfosfino)piroliidin (DEGPHOS), 2,3-0-izopropiliden-2,3-dihidroksi-1 ,4-<br />bis(difenilfosfino)butan (DIOP), supstituisani-1 ,2-bisfosforanobenzen (DuPHOS), <br />supstituisani-1 ,2-bisfosforanoetan (BPE), 5,6-bis-(difenilfosfino)-2-norbornen <br />.; <br />00535 B<br />4646 <br />(NORPHOS), N,N'-bis)difenilfosfino)-N,N'-bis(1-feniletil)etilendiamin (PNNP), 2,2' difenilfosfino-1 , 1 '-biciklopentil (BICP), 4, 12-bis(difenilfosfino)-[2,2]-paraciklofan <br />(PhanePHOS), N-supstituisani-N-difenilfosfino-1-[2-( difenilfosfino )ferocenil]etilamin <br />(BoPhoz), 1-[2-(2-supstituisani-fosfino)ferocenil]etil-2-supstituisani-fosfin (Josiphos), 1-<br />[2-(2'-2-supstituisani-fosfinofrenil)ferocenil]etil-2-supstituisani-fosfin (Walpos), 2,2'-bis(a N,N-dimetilaminofenilmetil)-1 , 1 '-bis(2-supstituisani-fosfino)ferocen (Mandyphos), 2-<br />supstituisani-fosfino-2-[a-(N ,N-dimetilamino)-o-2-supstituisani-fosfinofenil-metil]ferocen <br />(Taniaphos), 1, 1-bis(2-supstituisani-fosfotano)ferocen (Ferro TANE), supstituisani<br />Solphos islicno . Od ovih, su poželjni DIP; DuPHOS, PSE, BoPhoz, Josiphos, Walphos, <br />Mandyphos, Taniapos, FerroTANE i slicno , a narocito poželjni su FerroTANE i BPE. <br />Poželjni kompleksi rodijuma su, na primer, <br />acetilacetonatobis(ciklookten)rodijum(l), <br />acetilacetonatobis( etilen)rodijum(l), <br />acetilacetonatobis(1 ,5-ciklookatdien)rodijum(l), <br />bis(1 ,5-ciklookatdien)rodijumtetrafluoroborat(l), <br />(1 ,5-ciklooktadien)rodijumtrifluorometansulfonat(l), <br />hlorobis(ciklookten)rodijum(l) dimer, <br />hlorobis(etilen)rodijum(l) dimer, <br />hloro(1 ,5-cikloaktadien)rodijum(l) d imer, <br />hloro(dikarbonil)rodijum(l) dimer, <br />hloronorbornandienrodijum(l) dimer, <br />h lorotris(trifen ilfosfi n )rod i j u m (l), <br />hidroksi(1 ,5-ciklooktadien)rodijum(l) d imer, <br />dikarbonilacetonilacetonatrodijum(l), <br />dikarbonil(pentametilciklopentandienil)rodijum(lll), i slicno . <br />Medu ovima, poželjni su bis(1 ,5-ciklooktadien)rodijum tetrafluoroborat(l) i bis(1 ,5-<br />ciklooktadien)rodijum trifluorometansulfonat(l), a narocito je poželjan bis(1 ,5-<br />ciklooktadien)rodijum trifluorometansulfonat(l). <br />00535 B<br />4747 <br />lako kolicina opticki aktivnog kompleksa rodijum-fosfin , koja treba da se upotrebi, zavisi <br />od reakcionog suda, nacina reakcije i slicno , na primer, ona se krece od oko O , 1 do oko <br />0,00001 mol, poželjno od oko 0,2 do oko 0,0001 mql, na 1 mol jedinjenja (ll). <br />Kao baza koja se koristi u ovoj reakciji, mogu se pomenuti , na primer, hidroksidi alkalnih <br />metala, kao što su kalijum-hidroksid, natrijum-hidroksid, cezijum-hidroksid, i slicno ; <br />alkoksidi alkalnih metala, koji imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, kao što su litijum metoksid, natrijum-metoksid, kalijum-metoksid, litijum-etoksid, natrijum-etoksid, kalijum<br />etoksid, litijum-propoksid, natrijum-propoksid, kalijum-propoksid, litijum-izopropoksid, <br />natrijum-izopropoksid, kalijum-izopropoksid , kalijum-terc-butoksid, i slicno ; tiolakoksidi <br />alkalnih metala, koji imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, kao što je natrijum-tiometoksid, i <br />slicno , i slicno . Medu ovima, poželjni su hidroksid alkalnog metala i alkoksid alkalnog <br />metala, a narocito je poželjan alkoksid alkalnog metala koji ima od 1 do 6 atoma <br />ugljenika. <br />Kolicina baze koja se koristi je od oko 0,01 do oko 1 OO mol, poželjno od O , 1 do oko 1 O <br />mol, na 1 mol jedinjenja (ll ). <br />Ova reakcija se ob icno obavlja u rastvaracu . lako rastvarac nije narocito ogranicen , sve <br />dok je inertan prema reakciji i može da rastvori jedinjenje polaznog materijala i <br />katalizator, mogu se koristiti , na primer, aromaticni ugljovodonici, kao što su toluen, <br />ksilen, i slicno ; alifaticni ugljovodonici, kao što su heptan, heksan, i slicno ; halogenovani <br />ugljovodonici , kao što je metilenhlorid, i slicno ; etri, kao što su dietiletar, tetrahidrofuran , <br />i slicno ; alkoholi, kao što su metanol, etanol, 2-propanol, butanol, benzilalkohol, i slicno ; <br />nitrili, kao što je acetonitril, i slicno ; amidi, kao što je N,N-dimetilformamid, i slicno <br />sulfoksidi, kao što je dimetilsulfoksid, i slicno , i slicno . Ovi rastvaraci se mogu koristiti u <br />smeši u odgovarajucem odnosu. Poželjno je da rastvarac bude alkohol, a narocito je <br />poželjan metanol. <br />Gore pomenuti rastvarac i poželjno je da se koriste u ovoj reakciji posle sušenja <br />deaeracije. <br />00535 B<br />4848 <br />Kolicina rastvaraca koja treba da se koristi odreduje se na odgovarajuci nacin , u skladu <br />sa rastvorljivošcu jedinjenja (ll) i slicno . Na primer, kada se kao rastvarac koristi alkohol <br />(poželjno metanol), reakcija napreduje u stanju koje se krece od sistema skoro bez <br />rastvaraca , pa do sistema u kome je ne manje od 1 OO-struke mase alkoholnog <br />rastvaraca , relativno prema jedinjenju (ll). Obicno , poželjno je da se rastvarac koristi od <br />oko 2-, pa do oko SO-struke mase, relativno prema jedinjenju (ll). <br />Hidrogenovanje se može obaviti bilo kojom šaržnom reakcijom i kontinualnom <br />reakcijom . Pored toga, ovo hidrogenovanje se obavlja u prisustvu vodonika , pri cemu je <br />pritisak vodonika, na primer, od 1 do 200 bar, poželjno od 1 do 1 O bar. <br />Temperatura reakcije je obicno od -30 do 1 00°C, poželjno od 1 O do 80°C, poželjnije <br />izmedu 20 i 50°C. Vreme reakcije je obicno od 0,5 do 48 h, poželjno od 1 do 24 h. <br />Optick i aktivni oblik jedinjenja (lli), dobijenog reakcijom asimetricne redukcije, može se <br />precistiti na poznate nacine (npr. frakcionom rekristalizacijom , postupkom na hiralnoj <br />koloni). <br />U svakoj od gore pomenutih reakcija, kada polazno jedinjenje ima amino grupu, <br />karboksilnu grupu, hidroksi grupu ili merkapto grupu kao supstituent, obicno se može u <br />ove grupe uvesti zaštitna grupa iz hemije peptida, i slicno . Uklanjanjem zaštitne grupe, <br />koje je neophodno posle ove reakcije, dobija se posmatrano jedinjenje. <br />Na primer, kao zaštitna grupa za amino funkciju , može se upotrebiti formil grupa; C1-6 <br />alkil-karbonil grupa (npr. acetil, propionil), benzoil grupa, C1 _<br />6<br />alkoksi-karbonil grupa (npr. <br />metoksikarbonil, etoksikarbonil, terc-butoksikarbonil (Boc)), aliloksikarbonil grupa <br />(AIIoc), feniloksikarbonil grupa, fluorenilmetiloksikarbonil grupa (Fmoc), C7-1oaralkiloksi karbonil grupa (npr. benziloksikarbonil), tritil grupa, ftaloil grupa, ditiasukcionoil grupa i <br />N,N-dimetilaminometilen grupa, a svaka opciono može da ima supstituent(e), i slicno . <br />Kao supstituent koriste se na primer, fenil grupa, atom halogena, C<br />1<br />_<br />6<br />alkil-karbonil grupa <br />(npr. acetil, propionil, valeril), opciono halogenovana C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi grupa, nitro grupa i <br />slicno. Broj supstituenata je oko 1 do 3. <br />00535 B<br />4949 <br />Kao zaštitna grupa za karboksilnu funkciju, korste se na primer, C1_<br />6<br />alkil grupa, alil <br />grupa, benzil grupa, fenil grupa, tritil grupa i trialkilsilil grupa (npr. trimetilsilil , terc<br />butildimetilsilil, triizopropilsilil) , od kojih svaka opciono može da ima supstituent(e), i <br />slicno . Kao supstituent koriste se na primer, atom halogena, formil grupa, C<br />1<br />_<br />6<br />alkil karbonil grupa (npr, acetil, propionil, valeril) , opciono halogenovana C1 _<br />6<br />alkoksi grupa, <br />nitro grupa, C1 -6alkil grupa, C<br />6<br />-1oaril grupa (npr. fenil , naftil), i slicno . Broj supstituenata <br />je oko 1 do 3. <br />Kao zaštitna grupa hidroksi funkcije, može se upotrebiti, na primer, formil grupa; C<br />1<br />_<br />6 <br />alkil grupa, c 7-1oaralkil grupa, c 1-6alkil-karbonil grupa (npr. acetil, propionil), benzoil <br />grupa, feniloksikarbonil grupa, c 7-1oaralkiloksi-karbonil grupa (npr. benziloksikarbonil), <br />c 7-1oaralkil-karbonil grupa (npr. , benzilkarbonil), tetrahidropiranil grupa, tetrahidrofuranil <br />grupa, furanil grupa i trialkilsilil grupa (npr. trimetilsilil, terc-butildimetilsilil , triizopropilsilil) , <br />a svaka opciono može da ima supstituent(e), i slicno . Kao supstituent, koriste se na <br />primer, atom halogena, c 1-6alkil grupa, c 7-1oaralkil grupa (npr. benzil), c 6-1oaril grupa <br />(npr. fenil , naftil), C1-6alkoksi grupa, nitro grupa, i slicno . Broj supstituenata je oko 1 do <br />4. <br />Kao zaštitna grupa za merkapto funkcionalnost, može se koristiti na primer, C1 _<br />6<br />alkil <br />grupa i C<br />7<br />_<br />20<br />aralkil grupa (npr. , benzil, tritil) , od kojih svaka opciono može da ima <br />supstituent(e), i slicno . Kao supstituent se koriste, na primer, atom halogena, C1-6alkil <br />grupa, fenil grupa, c 7-1oaralkil grupa (npr. benzil), c 1-6alkoksi grupa, nitro grupa, i slicno . <br />Broj supstituenata je oko 1 do 4. <br />Za eliminisanje zaštitne grupe koristi se neki poznati postupak ili njemu analogan <br />postupak. Na primer, koristi se tretman sa kiselinom , bazom, ultravioletnim zracima, <br />hidrazinom, fenilhidrazinom , natrijum-N-metilditiokarbamatom , tetrabutilamonijum fluoridom , paladijum(ll)acetatom, i slicno , ili redukcija. <br />U svakom od gore pomenutih koraka reakcije, ukoliko se to želi , jedinjenje iz ovog <br />pronalaska se može sintetizovati korišcenjem hidrolize, deprotekcije, acilovanja, <br />00535 B<br />5050 <br />alkilovanja, hidrogenovanja, oksidacije, redukcije, produžavanja lanca ugljenikovih <br />atoma i reakcijom zamene supstituenta, bilo same ili kombinacijom dve ili više ovih <br />operacija. Za te reakcije, na primer, mogu se koristiti postupci koji su opisani u \"Shin <br />Jikken Kagaku Koza\", vol. 14 i 15, 1977 (Maruzen Press) i slicno . <br />Kada se željeni proizvod dobija u slobodnom obliku korišcenjem gore pomenutih <br />reakcija, taj proizvod se može konvertovati u so nekim konvencionalnim postupkom, a <br />ako se dobije kao so, ovaj proizvod se može konvertovati u slobodni oblik ili u neku <br />drugu so, pomocu nekog od konvencionalnih postupaka. Ovako dobijena jedinjenje iz <br />ovog pronalaska može se izolovati i precistiti od reakcione smeše na poznate nacine , <br />kao što su prenos faze, koncentrovanje ekstrakcija rastvaracem , frakcionacija, <br />kristalizacija , rekristalizacija , hromatografija i slicno . <br />Ako je jedinjenje (l) prisutno kao konfiguracioni izomer (stereoizomer), dijastereomer, <br />konformer, ili slicno , svaki od njih se može izolovati gore pomenutim postupcima <br />razdvajanja i precišcavanja , prema potrebi. Pored toga, ako je jedinjenje (l) u obliku <br />racemata, oni se mogu razdvojiti u S- i R-oblike bilo kojim konvencionalnim optickim <br />razdvajanjem. <br />Ako jedinjenje (l) obuhvata stereoizomere, oba izomera pojedinacno i smeše svih <br />izomera su obuhvacene obimom ovog pronalaska. <br />Pored toga , jedinjenje (l) može biti hidrat ili da ne bude hidrat. Hidrat jedinjenja (l) <br />normalno pokazuje odlicnu stabilnost pri cuvanju . <br />Jedinjenje (l) može biti obeleženo sa nekim izotopom (npr., <br />3<br />H, <br />14<br />C, <br />35<br />S i slicno) , ili <br />slicno . <br />Pošto jedinjenje (l) i njegov prolek (u nastavku ovi se skupno skracuju nazivom <br />jedinjenje iz ovog pronalaska) imaju funkciju modulatornog delovanja na receptor <br />GPR40, a narocito aktivnost agonista receptora GPR40, a imaju nisku su toksicnost <br />00535 B<br />5151 <br />(npr. delovanje na hematološke parametre, kao što su broj crvenih krvnih zrnaca, <br />vrednost hematokrita, koncentracija hemoglobina, MCH , MCHC, MCV, broj trombocita , <br />broj leukocita, broj retikulocita u krvi, klasifikacija leukocita, i slicno ; na biohemijske <br />parametre krvi , kao što su ukupni proteini, albumin, odnos A/G , glukoza, ukupni <br />holesterol, trigliceridi , azot uree, kreatinin , ukupni bilirubin, AST, ASL T, LDH , ALP, CK, <br />Na, K, Cl, kalcijum, neorganski fosfor, retinol (vitamin A) , i slicno) , zatim neznatne <br />sporedne efekte (npr, akutna toksicnost , hronicna toksicnost , genetska toksicnost , <br />reproduktivna troksicnost , kardiotoksicnost , interakcija sa lekovima, karcinogenicnost) , <br />oni predstavljaju korisne i bezbedne modulatore funkcije receptora GPR40, poželjno <br />agonista GPR40. <br />Jedinjenje iz ovog pronalaska pokazuje superiorno modulatorsko delovanje na funkciju <br />receptora GPR40 kod sisara (npr. miš, pacov, hrcak , zec, macka , pas, govece , ovca, <br />majmun, humano bice) i korisno je kao modulator fiziološke funkcije u kojoj ucestvuje <br />receptor GPR40, ili kao agens za profilaksu ili tretman patologije ili bolesti u kojoj <br />ucestvuje receptor GPR40. <br />Odredenije , jedinjenje iz ovog pronalaska je korisno kao modulator izlucivanja insulina <br />(poželjno kao sekretogog insulina), kao hipoglikemicki agens i kao protektor 13 celija <br />pankreasa. <br />Posebno, jedinjenje iz ovog pronalaska je korisno kao sekretogog sadržaja glukoze u <br />krvi koji zavisi od insulina, zahvaljujuci njegovoj aktivnosti agonista receptora GPR40. <br />To jest, za razliku od sulfonilurea, jedinjenje iz ovog pronalaska je korisno kao <br />sekretogog insulina koji ne izaziva hipoglikemiju. <br />Pored toga, jedinjenje iz ovog pronalaska je korisno kao agens za profilaksu ili tretman <br />bolesti kao što su dijabetes, neuskladena tolerancija glukoze, ketoza, acidoza, <br />dijabetske komplikacije (npr. dijabetska neuropatija, dijabetska nefropatija, dijabetska <br />retinopatija, makroangiopatija, dijabetska gangrena), makularni edem, hiperlipidemija, <br />genitalni poremecaj, bolest kože, artropatija, osteopenija, arterioskleroza, trombotske <br />00535 B<br />5252 <br />bolesti, dispepsija, poremecaj memorije i ucenja , depresija, depresija i manija, <br />šizofrenija, pomanjkanje pažnje usled poremecaja hiperaktivnosti, poremecaj vida, <br />poremecaj apetita (npr. hiperoreksija), gojaznost, hipoglikemija, hipertenzija, edem, <br />rezistentost prema insulinu, nestabilni dijabetes, masna atrofija, alergija na insulin , <br />insulinoma, lipotoksicnost , hiperinsulinemija, kanceri (npr. kancer dojke), metabolicki <br />sindrom, imune bolesti (npr. imunodeficitarnost), inflamatorne bolesti (npr. enteritis, <br />artritis, alergija), multipla skleroza, akutni poremecaj bubrega, i slicno . Ovde, dijabetes <br />obuhvata tip l dijabetesa, tip ll dijabetesa, trudnicki dijabetes i dijabetes usled <br />gojaznosti. Pored toga, hiperlipidemija obuhvata hipertrigliceridemiju, hiperholestero<br />lemiju, hipo-lipoproteinemiju-visoke gustine, hiperlipidemiju posle obroka, i slicno . <br />Za dijagnosticke kriterijume dijabetesa, Japansko društvo za dijabetes je 1999. godine <br />objavilo nove dijagnosticke kriterijume. U skladu sa ovim izveštajem, dijabetes je stanje <br />koje pokazuje bilo koji nivo ispoštavanja glukoze u krvi (koncentracija glukoze u <br />intravenoznoj plazmi) koji nije manji od 126 mg/dl, u testu oralne tolerancije glukoze od <br />75 g (75 g OGTT, od engl. oral glucose tolerance test) , ako sadržaj posle 2 h <br />(koncentracija glukoze u intravenoznoj plazmi) nije manji od 200 mg/dl, a neispošteni <br />sadržaj glukoze u krvi (koncentracija glukoze u intravenoznoj plazmi) nije manji od 200 <br />mg/dl. Stanje, koje ne spada unutar gore pomenutog dijabetesa, a razlicito je od \"stanja <br />koje pokazuje ispoštavanje sadržaja glukoze u krvi (koncentracija glukoze u <br />intravenoznoj plazmi) manje od 11 O g/ dl ili u testu oralne tolerancije glukoze od 75 g <br />(75 g OGTT) sadržaj posle 2 h (koncentracija glukoze u intravenoznoj plazmi) manji od <br />140 mg/dl\" (normalni tip) , naziva se \"granicnim tipom\". <br />Pored toga, ADA (American Diabetes Association) i WHO (svetska zdravstvena <br />organizacija) su objavili novi dijagnosticki kriterijum za dijabetes. <br />U skladu sa ovim izveštajima, dijabetes je stanje koje pokazuje sadržaj ispoštavanja <br />glukoze u krvi (koncentracija glukoze u intravenoznoj plazmi) koji nije manji od 126 <br />mg/dl, ili u testu oralne tolerancije glukoze od 75 g, sadržaj posle 2 h (koncentracija <br />glukoze u intravenoznoj plazmi) koji nije manji od 200 mg/dl. <br />00535 B<br />5353 <br />U skladu sa gore pomenutim izveštajima ADA i WHO, neuskladena tolerancija glukoze <br />je stanje koje pokazuje test oralne tolerancije glukoze od 75 g, sadržajem posle 2 h <br />(koncentracija glukoze u intravenoznoj plazmi) koji nije manji od 140 mg/dl, a manji je <br />od 200 mg/dl. U skladu sa izveštajem ADA, stanje koje pokazuje sadržaj ispoštavanja <br />glukoze u krvi (koncentracija glukoze u intravenoznoj plazmi) koji nije manji od 1 OO <br />mg/dl, a manji od 126 mg/dl, naziva se IFG (lmpaired Fasting Glucose, neuskladeno <br />ispoštavanje glukoze). U skladu sa izvešzajem WHO, IFG oznacava stanje koje <br />pokazuje sadržaj ispoštavanja glukoze u krvi (koncentracija glukoze u intravenoznoj <br />plazmi) koji nije manji od 110 mg/dl, a manji je od 126 mg/dl i naziva se IFG (lmpaired <br />Fasting Glycemia, neuskladeno ispoštavanje glikemije). <br />Jedinjenje iz ovog pronalaska se može takode koristiti kao agens za profilaksu ili <br />tretman dijabetesa, granicnog tipa, neuskladene tolerancije glukoze, IFG (neuskladenog <br />ispoštavanja glukoze) i IFG (neuskladenog ispoštavanja glikemije), što se odreduje u <br />skladu sa gore pomenutim novim dijagnostickim kriterijumima . Pored toga, jedinjenje iz <br />ovog pronalaska može da spreci napredovanje granicnog tipa, neuskladene tolerancije <br />glukoze, IFG (neuskladenog ispoštavanja glukoze) i IFG (neuskladenog ispoštavanja <br />glikemije), u dijabetes. <br />Jedinjenje iz ovog pronalaska korisno je takode kao terapeutski agens za dijabetes sa <br />sekundranim poremecajem od sulfoniluree, i pruža superioran efekat lucenja insulina i <br />hipoglikemicki efekat kod pacijenata od dijabetsa, kod kojih jedinjenja sulfoniluree i <br />sekretogogi insulina koji deluju na ispoštavanje, ne pružaju efekat izlucivanja insulina, <br />pa stoga ne obezbeduju dovoljan hipoglikemicki efekat. <br />Ovde se kao jedinjenje sulfoniluree, može navesti jedi njenje koje ima skelet sulfoniluree <br />ili je njen derivat (npr. tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, <br />tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide, glybuzole, i slicno). <br />Kao sekretogog insulina koji brzo deluje, može se pomenuti jedinjenje koje promoviše <br />izlucivanje isnulina iz f3-celija pankreasa, na isti nacin kao jedinjenje sulfoniluree, mada <br />00535 B<br />5454 <br />nema skelet sulfoniluree, kao što su jedinjenja glinida (npr. repaglinide, senaglinide, <br />nateglinide, mitiglinide ili kalcijumove soli njihovih hidrata, itd.), i slicno . <br />Jedinjenje iz ovog pronalaska pokazuje nisku toksicnost i može se bezbedno ordinirati <br />oralno, parenteralno (npr. površinska, rektalno, intravenozno ordiniranje) u obliku <br />jedinjenja iz ovog pronalaska takvo kako je, ili nakon što se pomeša sa farmakološki <br />prihvatljivim nosacem , dajuci farmaceutski preparat, u skladu sa poznatim postupcima <br />koji se obicno koriste u postupcima proizvodnje farmaceutskih preparata. <br />Oblik za doziranje gore pomenutog farmaceutskog preparata, može biti na primer, oralni <br />agens, kao što su tablete (ukljucujuci tablete za pod jezik i oralno dezintegrabilne <br />tablete) , kapsule (ukljucujuci meke kapsule i mikro kapsule) , granule, praškovi, pastile, <br />sirupi, emulzije, suspenzije, i slicno ; ili parenteralni agens, kao što su injekcije, (npr. <br />potkožne injekcije, intravenozne injekcije, intramuskularne injekcije, intraperitonealne <br />injekcije, infuzije), spoljašnji agens (npr. transdermalni preparati, masti), supozitorije <br />(npr. rektalne supozitorije, vaginalne supozitorije), pelete, nazalni preparati, pulmonarni <br />preparati (inhalacije), oftalmološki preparati i slicno. <br />Ovi preparati mogu biti preparati sa kontrolisanim oslobadanjem (npr. mikrokapsule sa <br />odloženim oslobadanjem) , kao što su preparati sa trenutnim oslobadanjem , preparati sa <br />odloženim oslobadanjem , i slicno . <br />Sadržaj jedinjenja iz ovog pronalaska u farmaceutskom preparatu je od oko 0,01 do oko <br />1 OO m as%, u odnosu na ceo p repa rat. lako doza varira zavisno od subjekta kome se <br />ordinira, od puta ordiniranja, bolesti, stanja, i slicno , na primer, jedinjenje iz ovog <br />pronalaska (kao aktivni sastojak) može da se ordinira oralno pacijentu sa dijabetesom <br />(telesne mase oko 60 kg) sa od oko 0,01 do oko 30 mg/kg telesne mase na dan, <br />poželjno od oko O , 1 do oko 20 mg/kg tel esne mase na dan, poželjnije od oko 1 do oko <br />20 mg/kg telesne mase na dan, što se može obaviti u jednoj ili u nekoliko porcija na <br />dan. <br />00535 B<br />5555 <br />Kao gore pomenuti farmakološki prihvatljiv nosac , mogu se pomenuti razne organske i <br />neorganske nosece supstance, koje se konvencionalno koriste kao materijal za <br />preparate. Na primer, mogu se pomenuti dodatak, lubrikant, vezivo, dezintegrant u <br />cvrstim preparatima; rastvarac , pomocno sredstvo za rastvaranje, agens za <br />suspendovanje, izotonicni agens, pufer i agens za smirivanje u tecnim preparatima, i <br />slicno . Ukoliko je potrebno, mogu se koristiti konvencionalni aditivi, kao što su <br />prezervativi, antioksidati, agensi za bojenje, zasladivaci , agensi za adsorbovanje, <br />agesni za kvašenje, i slicno . <br />Kao dodatak, mogu se pomenuti, na primer, laktoza, saharoza, D-manitol, skrob, <br />kukuruzni skrob, kristalna celuloza , laki anhidrid silicijumove kiseline, i slicno . <br />Kao lubrikant, mogu se pomenuti, na primer, magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, talk, <br />koloidni silicijum-dioksid, i slicno . <br />Kao vezivo, mogu se pomenuti, na primer, kristalna celuloza, saharoza, D-manitol, <br />dekstrin, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, polivinilpirolidon, skrob, <br />saharoza, želatin, metilceluloza, natrijum-karboksimetilceluloza, i slicno. <br />Kao dezintegrant, mogu se pomenuti, na primer, skrob, karboksimetilceluloza, kalcijum<br />karboksimetilceluloza, natrijum-karboksimetilceluloza, L-hidroksipropilceluloza, i slicno. <br />Kao rastvarac , mogu se pomenuti, na primer, voda za injekcije, alkohol, propilenglikol, <br />macrogol, susamovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, i slicno . <br />Kao pomocno sredstvo za rastvaranje, mogu se pomenuti, na primer, polietilenglikol, <br />propilenglikol, D-manitol, benzilbenzoat, etanol, trisaminometan, holesterol, <br />trietanolamin , natrijum-karbonat, natrijum-citrat, i slicno. <br />Kao agens za suspendovanje, mogu se pomenuti, na primer, surfaktanti, kao što je <br />steariltrietanolamin, natrijum-laurilsulfat, alurilaminopropionat, lecitin, benzalkonijum-<br />00535 B<br />5656 <br />hlorid, benzetonijumhlorid, glicerolmonostearat, i slicno ; hidrofilni polimeri, kao što je <br />polivinilalkohol, polivinilpirolidon, natrijum-karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksi<br />metilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, i slicno . <br />Kao izotonicni agens, mogu se pomenuti, na primer, glukoza, D-sorbitol, natrijum-hlorid, <br />glicerin, D-manitol, i slicno . <br />Kao pufer, mogu se pomenuti, na primer, puferi, kao što su fosfati , acetati, karbonati, <br />citrati , i slicno . <br />Kao agens za smirivanje, može se pomenuti na primer, benzilalkohol i slicno . <br />Kao prezervativ, mogu se pomenuti, na primer, p-hidroksibenzoati, hlorobutanol, <br />benzilalkohol, fenetilalkohol , dehidrosircetna kiselina, sorbinska kiselina, i slicno. <br />Kao antioksidant, mogu se pomenuti, na primer, sulfiti, askorbinska kiselina, a-tokoferol, <br />i slicno. <br />Kao agens za bojenje, mogu se pomenuti, na primer, jestivi pigmenti rastvorni u vodi <br />(npr. boje za hranu, kao što su boje za hranu Food Color Red No. 2 i 3, Food Color <br />Yellow No. 4 i 5, Food Color Blue No. 1 i 2, i slicno) , pigmenti nerastvorni u vodi (npr. <br />aluminijumova so gore pomenutog jestivog u vodi rastvornog pigmenta, i slicno) , <br />prirodni pigmenti (npr. [3-karoten, hlorofil, crveni oksid gvožda , itd.), i slicno . <br />Kao zasladivac , mogu se pomenuti, na primer, natrijum-saharin, dikalijum-glicirrizinat, <br />aspartam, stevia, i slicno. <br />Pored toga , jedinjenje iz ovog pronalaska se može koristiti u kombinaciji sa drugim <br />lekovima, koji su razliciti od ovog pronalaska. <br />00535 B<br />5757 <br />Kao lekovi koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska (u <br />nastavku ce se skratiti u prateci lek), mogu se pomenuti, na primer, drugi terapeutski <br />agensi za dijabetes, terapeutski agensi za komplikacije dijabetesa, terapeutski agensi <br />za hiperlipidemiju, antihipertenzivni agensi, agensi protiv gojaznosti, diuretici, <br />hemoterapeutski agensi, imunoterapeutski agensi, antiinflamatorni agensi, <br />antitrombotski agensi, terapeutski agensi za osteoporozu, vitamini , agensi protiv <br />demencije, terapeutski agensi za poliuriju ili urinarnu inkontinenciju, terapeustki agensi <br />za dizuriju, i slicno . Specificno , mogu se pomenuti sledeci agensi. <br />Primeri drugih terapeutskih agenasa za dijabetes obuhvataju preparate insulina (npr. <br />preparati animalnog insulina ekstrahovani iz pankreasa goveda ili svinja; preparati <br />humanog insulina genetski sintetizovani, korišcenjem Escherichia coli ili kvasca; cink <br />insulin; protaminski cink insulin; fragmenti ili derivati insulina (npr. INS-1 ), oralni <br />preparat insulina), modulatori funkcije PPAR (npr. pioglitazone ili njegova so (poželjno <br />hidrohlorid), rosiglitazone ili njegova so (poželjno maleat), Reglixane, Netoglitazone, <br />FK-614, Rivoglitazone , jedinjenja opisana u W001/38325, Tesaglitazar, Ragaglitazar, <br />Muraglitazar, ON0-5816, Edaglitazone, LM-4256, Metaglidasen (MBX-1 02), <br />Naveglitazar, MX-6054, LY-510929, Balaglitazone, T-131 ili njegova so, THR-0921) , <br />inhibitori a.-glukozidaze (npr. voglobose, acarbose, miglitol, emiglitate), bigvanidi (npr. <br />phenoformin, metformin, buformin ili njegova so (npr. hidrohlorid, fumarat, sukcinat), <br />sekretogogi insulina [sulfonilurea (npr. tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, <br />chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride), rapaglinide, <br />senaglinide, mitglinide ili kalcijumova so njegovog hidrata, nateglinide], agonisti <br />receptora GLP-1 [npr. GLP-1 , MR agens GLP-1 , NN-2211 , AC-2993 (exendin-4), BIM-<br />51 077, Aib(8,35)hGLP-1 (7,37)NH<br />2<br />, CJC-1131 ], inhibitori dipeptidil peptidaze IV (npr. <br />NVP-DPP-278, PT-1 OO, P32/98, P93/01 , NVP-DPP-728, Vildagliptin , Saxagliptin, T-<br />6666, sitagliptin, TS-021 , alogliptin ili njegova so (poželjno benzoat), 2-[[6-[(3R)-3-<br />amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2 ,4-diokso-1 (2H)-pirimidinil]metil]-4-<br />fluorobenzon itril, ili njegova so (poželjno sukcinat), 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-5-<br />fluoro-6-okso-6H-pirimidin-1-ilmetil]-benzonitril ili njegova so (poželjno tartarat) , agonisti <br />[3<br />3 <br />(npr. AJ-9677), agonisti amilina (npr. pramlintide), inhibitori fosfotirozin fosfataze (npr. <br />00535 B<br />5858 <br />natrijum-vanadat) , inhibitori glukoneogeneze (npr. inhibitori glikogen fosforilaze, <br />inhibitori glukoza-6-fosfataze, antagonisti glucagona), inhibitori SGL T (ko-transporter <br />natrij um-glukoze) (npr. T-1 095), inhibitori 11 (3-hidroksiteroidne dehidrogenaze (npr. <br />BVT-3498), adiponektin ili njegovi agonisti, inhibitori IKK (npr. AS-2868), lekovi koji <br />poboljšavaju rezistentnost prema leptinu, agonisti receptora somatostatina Uedinjenja <br />opisana u W001/25228, W003/42204, W098/44921 , W098/45285, W099/22735), <br />aktivatori glukokinaze (npr. R0-4389620, PSN-01 O , GIP (insulinotropni peptid zavisan <br />od glukoze), PACAP (polipeptid koji aktivira adenilat ciklazu hipofize), agonist GPR119 <br />(mpr. PSN119-1), i slicno . <br />Primeri terapeutskih agenasa za dijabetske komplikacije su inhibitori reduktaze aldoze <br />(npr. Tolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Zopolrestat, Fidarestat, Minalrestat, ranirestat, <br />CT.112), neurotrofni faktori i lekovi proizašli iz njih (npr. NGF, NT-3, BDNF, promoteri <br />stvaranja-lucenja neurotrofina, opisani u W001/14371 (npr. 4-(4-hlorofenil)-2-(2-metil-1-<br />imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoksi)propil]oksazol)), inhibitori protein kinaze C (PKC) (npr. <br />ruboxistaurin mezilat), inhibitori AGE (npr. AL T-945, pimagedine, pyratohanthine, N fenaciltiazolijum bromid (ALT-766), EX0-226, ALT-711 , Pyridorin, Pyridoxamine), <br />cistaci aktivnog kiseonika (npr. tioktinska kiselina), cerebralni vazodilatatori (npr. <br />tiapuride), agonsiti receptora somatostatina (npr. BIM23190), inhibitori apoptoze kinaze-<br />1 za regulaciju signala (ASK-1 ), i slicno. <br />Primeri terapeutskih agenasa za hiperlipidemiju su inhibitori reduktaze HMG-CoA (npr. <br />pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin ili <br />njegova so (npr. natrijumova so, kalcijumova so)), inhibitori sintaze skvalena (npr. <br />jedinjenja opisana u W097 /10224, kao što je N-[[(3R,5S)-1-(3-acetoksi-2,2-<br />dimetilpropil)-7 -hloro-5-(2,3-dimetoksifenil)-2-okso-1 ,2,3,5-tetrahidro-4, 1-<br />benzoksazepin-3-il]acetil]piperidin-4-sircetna kiselina) , jedinjenja fibrata (npr. <br />bezafibrate, clofibrate, simifibrate, clinofibrate), antioksidanti (npr. lipoinska kiselina , <br />probucol), inhibitori ACAT (npr. Avsimibe, Eflucimibe, Pactimibe), anjonske <br />izmenjivacke smole (npr. colestyramine, probucol, lekovi nikotinske kiseline (npr. <br />nicomol, niceritrol), etilikozapentat, biljni steroli (npr. soysterol, y-oryzanol), i slicno . <br />00535 B<br />5959 <br />Primeri antihipertenzivnih agenasa su inhibitori enzima za konverziju angiotenzina (npr. <br />captopril , enalapril, delapril), antagonsti angiotenzina ll (npr. losartan, candesartan <br />cilexetil, eprosartan, valsartan, telmisartan , irbesartan, olmesartan medoxomil, <br />tasosartan , 1-[[2' -(2,5-dihidro-5-okso-4H-1 ,2 ,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-2-etoksi-<br />1 H-benzimidazol-7-karboksilna kiselina), blokatori kalcijumovog kanala (npr. <br />manidipine, nifedipine, amlodipine, efoidipine, nicardipine), otvaraci kalijumovog kanala <br />(npr. levcromakalim, L-27152, AL0671 , NIP-121 ), clonidine i slicno. <br />Primeri agenasa protiv gojaznosti su agensi protiv gojaznosti koji deluju na centralni <br />nervni sistem (npr. dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, <br />amfepramone, dexamphetamine, mazindol, fenilpropanolamin , clobenzorex; antagonisti <br />receptora MCH (npr. SB-568849; SNAP-7941 ; jedi njenja opisana u W001 /82925 i <br />W001/87834) , antagonisti neuropeptida Y (npr. CP-422935), antagonisti receptora <br />kanabinoida (npr. SR-141716, SR-147778), antagonisti g reli na; inhibitori 11 [3-<br />hidroksisteroidne dehidrogenaze (npr. BVT-3498)), inhibitori lipaze pankreasa (npr. <br />orlistat, cetilistat (ATL-962)), agonosti [3<br />3 <br />(npr. AJ-9677), peptidni anoreksitanti (npr. <br />leptin, CNTF (cilijarni neurotrofni faktor), agonist holecistokinina (npr. lintitript, FPL-<br />15849), odvracac od jela (npr. P-57), inhibitori ACC2 (npr. CP-640186), i slicno . <br />Primeri diuretika su derivati ksantina (npr. natrijum-salicilat i teobromin , kalcijum-salicilat <br />i teobromin) , preparati tiazida (npr. athiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, <br />hydrochlorothiazide, hydroflumethiazde, benzylhydrochlorothiazide, penflutizide, <br />polythiazide, methyclothiazide), preparati antialdosterona (npr. spironolactone, <br />triamterene) , inhibitori dehidrataze karbonata (npr. acetazolamide), preparati <br />hlorobenzensulfonamida (npr. chlortalidone, mefruside, indapamide), azosemide, <br />isosorbide, etakrinska kiselina, piretanide, bumetanide, furosemide i slicno. <br />Primeri hemoterapeutskih agenasa su agensi za alkilovanje (npr. cyclophosphamide, <br />ifisfamide), metabolicki antagonisti (npr. methotrexte, 5-fluorouracil), antitumorni <br />antibiotici (npr. mitomycin, adriamycin), antitumorni agensi izvedeni iz biljaka (npr. <br />00535 B<br />6060 <br />vincristine, vindesine, Taxol) , cispaltin , carboplatin, etoposide, i slicno . Izmedu ovih <br />poželjnii su Furtulon i NeoFurtulon, koji su derivati S-fluorouracila. <br />Primeri imunoterapeutskih agenasa su komponente mikroorganizama ili bakterija (npr. <br />derivati muramil peptida, Picibanil), polisaharidi koji imaju aktivnost snaženja imuniteta <br />(npr. lentinan, schizophyllan, krestin), citokini, dobijeni tehnikma genetskog injžinjeringa <br />(npr. interferon, interleukin (IL)), faktori za stimulaciju kolonija (npr. faktor stimulacije <br />kolonije granulocita, erythropoietin), i slicno . Izmedu ovih, poželjni su interleukini, kao <br />što su IL-1 , IL-2, IL-12 i slicno. <br />Primeri antiinflamatornih agenasa su nesteroidni antiinflamatorni agensi, kao što su <br />aspirin, acetaminofen, indometacin i slicno . <br />Primeri antitrombotskih agenasa su heparini (npr. natrijum-heparin, kalcijum-heparin , <br />natrijum-dalteparin), warfarin-i (npr. kalijum-warfarin) , anti-trombinski lekovi (npr. <br />atrgatroban), tromboliticki agensi (npr. urokinase, tisokinase, alteplase, monteplase, <br />pamiteplase), inhibitori agregacije trombocita (npr. ticlopidine hidrohlorid, cilostazol, <br />etilikozapentat, natrijum-beraprost, sarpogrelate hidrohlorid), i slicno. <br />Primeri terapeutskih agenasa za osteoporozu su alfacalcidol, calcitriol , elcatonin, <br />calcitonin salmon, estriol, ipriflavone, pamidronate dinatrijum, alendronate natrijum <br />hidrat, incadronate dinatrijum, risedronate dinatrijum, i slicno. <br />Pri meri vitamina su vitamin 8<br />1<br />, vitamin 8<br />12<br />, i slicno. <br />Primeri agenasa protiv demencije su tacrine, donepezil, rivastigmine, galanthamine, <br />slicno . <br />Primeri terapeutskih agenasa protiv poliurije ili urinarne inkontinencije su flavoxate <br />hidrohlorid, oxybutynin hidrohlorid, propiverine hidrohlorid i slicno. <br />00535 B<br />6161 <br />Primeri terapeutskih agenasa za dizuriju su inhibitori acetilholin esteraze (npr. <br />distigmine) i slicno . <br />Pored toga, u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska mogu se koristiti lekovi koji <br />imaju poboljšano dejstvo na kaheksiju , utvrdeno na animalnim modelima i klinickim <br />situacijama, kao što su inhibitori ciklooksigenaze (npr. indomethacin), derivati <br />progesterona (npr. megestrol acetat) , glukosteroidi (npr. dexamethasone), <br />metoclopramidni agensi, tetrahidrokanabinolni agensi, agensi za poboljšanje <br />metaboliozma masti (npr. eikozapentanoinska kiselina) , hormonii rasta, IGF-1 , antitela <br />za faktore koji indukuju kaheksiju, kao što su TNF-a, UF, IL-6, oncostatin M i slicno . <br />Pored toga , u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalska takode se mogu koristiti <br />inhibitori glikozilovanja (npr. AL T-711 ), le kovi za promociju regeneracije nerava (npr. Y-<br />128, VX853, prosaptide), antidepresanti (npr. desipramine, amitriptyline, imipramine), <br />antiepileptici (npr. lamotrigine, trileptal , Keppra, Zonegran, Pregabalin, Harkoseride, <br />carbamazepine), agensi protiv aritmije (npr. mexiletine), ligandi receptora acetilholina <br />(npr. ABT-594), antagonisti receptora endotelina (npr. ABT-627) , inhibitori upijanja <br />monomaina (npr. tramadol) , narkoticki analgetici (npr. morfijum), agonist receptora <br />GABA (npr. gabapentin, agens gabapentin MR), agonsiti receptora a<br />2 <br />(npr. clonidine), <br />lokalni anlagetici (npr. capsaicin) , lekovi protiv anksioznosti (npr. benzotiazepini), <br />inhibitori fosfodiesteraze (npr. sildenafil), agonisti receptora dopamina (npr. <br />apomorphine), midazolam, Ketoconazole, i slicno . <br />Poželjno je da kombinaciju lekova predstavlja preparat insulina, modulator funkcije <br />PPAR (poželjno pioglitazone ili njegov hidrohlorid), inhibitor a2-glukozidaze (poželjno <br />voglibose), bigvanid (poželjno metformin ili njegov hidrohlorid), sulfonilurea (poželjno <br />glibenclamide, glimepiride), mitiglinide ili kalcijumova so njegovog hidrata, nateglinide, <br />inhibitor dipeptidil peptidaze IV (poželjno alogliptin ili njegov benzoat), 2-[[6-[(3R)-3-<br />amino-1-piperidnil]-3,4-dihidro-3-metil-2 ,4-dioksi-1 (2H)-pirimidinil]metil]-4-<br />fluorobenzonitril ili njegov sukcinat, 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-5-fluoro-6-okso-6H<br />pirimidin-1 -ilmetil]-benzonitril, ili njegov tartarat) , i slicno . <br />00535 B<br />6262 <br />Kombinovanjem jedinjenja iz ovog pronalaska sa pratecim lekom, mogu se postici <br />izuzetni efekti, kao što su: <br />(1) smanjena doza jedinjenja iz ovog pronalaska, ili prateceg le ka, u pored enju sa <br />pojedinacnim ordiniranjem jedinjenja iz ovog pronalaska ili prateceg leka, <br />(2) moguce uspostavljanje dugotrajnohg perioda tretmana, izborom prateceg leka koji <br />ima razlicito dejstvo i mehanizam od mehanizma jedinjenja iz ovog pronalaska, <br />(3) moguce planiranje efekta uzdržanog tretmana, preko izbora prateceg leka koji ima <br />razlicito dejstvo i mehanizam od mehanizma jedi njenja iz ovog pronalaska, <br />(4) sinergisticki efekat, koji se postiže kombinovanom upotrebom jedinjenja iz ovog <br />pronalaska i prateceg leka, i slicno . <br />Kada se jedinjenje iz ovog pronalaska i prateci lek koriste u kombinaciji, vreme <br />ordiniranja jedinjenja iz ovog pronalaska i prateceg leka nije ograniceno , pa se <br />jedinjenje iz ovog pronalaska i prateci lek mogu subjektu ordiniranja ordinirati <br />istovremeno, ili se mogu ordinirati u razdvojenim vremenima. Doziranje prateceg leka <br />se može odrediti u skladu sa dozom koja se klinicki koristi , a može se odabrati na <br />odgovarajuci nacin , zavisno od subjekta ordiniranja, puta ordiniranja, bolesti, <br />kombinacije, i slicno . <br />Kao nacin ordiniranja jedinjenja iz ovog pronalaska i prateceg leka, mogu se pomenuti <br />sledece metode: (1) Jedinjenje iz ovog pronalaska i prateci lek se istovremeno <br />formulišu, dajuci jedan preparat koji se ordinira. (2) Jedinjenje iz ovog pronalaska i <br />prateci lek se odvojeno formulišu , dajuci dve vrste preparata, koji se ordiniraju <br />istovremeno, istim putem ordiniranja. (3) Jedinjenje iz ovog pronalaska i prateci lek se <br />odvojeno formulišu, dajuci dve vrste preparata, koji se ordiniraju istim putem <br />ordinitranja, ali u razdvojenim vremenima. (4) Jedinjenje iz ovog pronalaska i prateci lek <br />se odvojeno formulišu , dajuci dve vrste preparata, koji se ordiniraju istovremeno, ali <br />razlicitim putevima ordiniranja. (5) Jedinjenje iz ovog pronalaska i prateci lek se <br />odvojeno formulišu, dajuci dve vrste preparata, koji se ordiniraju razlicitim putevima <br />ordiniranja i u razdvojenim vremenima (na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska i prateci <br />lek se ordiniraju ovim redosledom ili obrnutim redosledom) , i slicno . <br />00535 B<br />6363 <br />Ovaj pronalazak se odnosi takode na (6-hidroksi-2 ,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)sircetnu <br />kiselinu , koja je korisno jedinjenje kao polazni materijal pri dobijanju jedinjenja iz ovog <br />pronalaska, ili njegove soli. <br />Ovo jedinjenje se može dobiti, na primer, u skladu sa dole opisanim postupkom, koji se <br />pominje u Primeru 17. Ovo jedinjenje može biti racemat ili u opticki aktivnom obliku. Kao <br />so ovog jedinjenja, mogu se pomenuti soli koje su slicne solima jedinjenja (1), stim što <br />se prednost daje solima metala. <br />Pored toga, ovaj pronalazak daje i postupak za dobijanje opticki aktivnog oblika <br />jedinjenja prikazanog formulom (111) : <br />z <br />(lli) <br />COR <br />gde <br />Z predstavlja atom halogena ili opciono supstituisanu hidroksi grupu; a <br />R je opciono supstituisana hidroksi grupa, <br />ili njegove soli, koji se sastoji od podvrgavanja jedinjenja predstavljenog formulom (ll). <br />z <br />(ll) <br />COR <br />u kome je svaki od simbola definisan gore, <br />ili njegove soli, reakciji asimetricne redukcije. <br />Ovde je poželjno da Z predstavlja hidroksi grupa, ili C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi grupa, poželjnije hidroksi <br />grupa. <br />Poželjno je da R predstavlja hidroksi grupa ili C<br />1<br />_<br />6<br />alkoksi grupa, poželjnije hidroksi <br />grupa. <br />00535 B<br />6464 <br />Kao soli jedinjenja (ll) i jedinjenja (111) , mogu se pomenuti one koje su slicne solima <br />jedinjenja (1) , stim što se prednost daje solima metala. <br />PR IMERI <br />Ovaj pronalazak se dalje detaljno objašnjava pozivanjem na Referentne Primere, <br />Primere, Primere Formulacija i Eksperimentalne Primere, koji predstavljaju samo radne <br />primere i ne treba da se shvate kao ogranicavajuci , pošto se mogu promeniti bez <br />odstupanja od obima ovog pronalaska. <br />Naziv \"sobna temperatura\" u Referentnim Primerima i Primerima koji slede, ukazuje <br />obicno na opseg od oko 1 oo do oko 35°C. Hemijskii prinos je prinos izolovanog <br />proizvoda (mol/mol%), ili se dobija sa tecnom hromatografijom visoke performanse. <br />Opticka cistoca (asimetricni prinos) opticki aktivnih oblika se izracunava u skladu sa <br />enantiomernim viškom (% e.e.). Enantiomerni višak (e.e.) se odreduje iz sledece <br />formule: <br />(% e.e.) = 100x[(R)-(S)] l [(R) +(S)], ili <br />= 1 OOx[(S)- (R)] l [(R) + (S)] <br />gde (R) i (S) predstavljaju površinu svakog enantiomera u tecnoj hromatografiji visoke <br />performanse. <br />Rastvarac koji se koristi u hromatografiji je u vol% , a drugi \"%\" predstavlja mas%. <br />OH proton, NH proton itd. koji nije mogao biti potvrden , usled širokog pika u spektru <br />NMR protona, nisu ukljuceni u podatke. <br />Ostali simboli, koji se ovde koriste, oznacavaju sledece : <br />s sing let <br />d dub let <br />t triplet <br />q kvartet <br />m multi piet <br />00535 B<br />65br <br />j <br />širok <br />konstanta kuplovanja <br />Hz Herc <br />CDCI<br />3 <br />deuterizovani hloroform <br />DMSO-d<br />6 <br />deuterizovani dimetilsulfoksid <br />65 <br />(R,R)-Me-BPE (+ )-1 ,2-bis((2R,5R)-dimetilfosforano)etan <br />(S,S)-Et-FerroTane (-)-1 .1 '-bis((2S,4S)-2,4-dietilfosforano)ferocen <br />U Referentni Primerima i Primerima koji slede, temperatura topljenja, maseni spektar <br />(MS) i spektar nuklearne magnetne rezonancije (NMR) mereni su pod sledecim <br />uslovima. <br />Korišceni instrumenti za merenje temperature topljenja: merni aparat Yanagimoto za <br />tackasto mikrotopljenje, ili merni aparat Buchi, tip B-545, za tackasto topljenje. <br />Korišceni instrumenti za merenje MS: Waters Corporation ZMD, Waters Corporation <br />ZQ200 ili Micromass Ltd ., platform ll. <br />Postupak jonizacije: jonizacija raspršivanjem elektrona (ESI), ili hemijska jonizacija na <br />atmosferskom pritisku (APCI). Ukoliko se posebno ne naglasi, korišcena je ESI. <br />Instrumenti za merenje NMR: Varian Inc. Varian Gemini 200 (200 MHz), Varian Gemini <br />300 (300 MHz), Bruker BioSpin Corp. AVANCE 300, JEOL JNM-AL400. <br />U Referentnim Primerima i Primerima, obavljano je precišcavanje preparativnom HPLC, <br />pod sledecim uslovima. <br />Sprave za preparativnu HPLC: Gilson, Inc., sistem za precišcavanje velike propusne <br />moc i <br />Kolona: YMC Combiprep ODS-A S-5 IJm, 20x50 mm <br />Rastvarac : <br />Rastvor A: O , 1% trifluorosircetna kiselina - sa sadržajem vode <br />Rastvor B: O , 1% trifluorosircetna kiselina - sa sadržajem aceton itri la <br />00535 B<br />6666 <br />Gradijent, ciklus A: 0,00 min (rastvor A/rastvor B = 90/1 0), 1 ,20 min (rastvor A/rastvor B <br />= 90/10), 4,75 min (rastvor A/rastvor B= 0/100), 7,30 min (rastvor A/rastvor B= 0/100), <br />7,40 min (rastvor A/rastvor B= 90/1 0), 7,50 min (rastvor A/rastvor B = 90/1 O) <br />Gradijent, ciklus B: 0,00 min (rastvor A/rastvor B = 95/5), 1 ,OO min (rastvor A/rastvor B = <br />95/5), 5,20 min (rastvor A/rastvor B = 5/95), 6,40 min (rastvor A/rastvor B = 5/95),6,50 <br />min (rastvor A/rastvor B = 95/5), 6,60 min (rastvor A/rastvor B = 95/5). <br />Protok: 25 ml/min , postupak detekcije: UV 220 nm. <br />U Primerima brojcane vrednosti u zagradama za \"retenciono vreme\", u uslovima tecne <br />hromatografije visoke performanse, pokazuju odnos svakog optickog izomera koji je <br />dobijen, u smeši optickih izomera. <br />Referentni Primer 1 <br />4-(4-bromo-2,5-dimetilfenoksi)tetrahidro-2H-tiopiran <br />~~ J:):B• <br />~o ~ e~ <br />U rastvor 4-bromo-3,5-dimetilfenola (0,201 g, 1 ,OO mmol), tetrahidro-2H-tiopiran-4-ola <br />(0,130 g, 1,10 mmol) i trifenilfosfina (0,341 g, 1,30 mmol), u tetrahidrofuranu (5 ml), <br />dodaje se dietilazodikarboksialt (40% rastvor u toluenu , 0,591 ml, 1,30 mmol), pa se <br />ova smeša 1,5 h meša na sobnoj temperaturi. Dodaju se tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol <br />(0,0591 g, 0,500 mmol), trifenilfosfin (0, 157 g, 0,600 mmol) i dietilazodikarboksilat (40% <br />rastvor u toluenu, 0,272 ml, 0,600 mmol), pa se ova smeša još 1,5 h meša. Reakciona <br />smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak precisti hromatografijom na <br />koloni sa silikagelom (etilacetat:heksan = 0:100 - 20:80), dajuci naslovljeno jedinjenje <br />(0,261 g, prinos 86%), kao bezbojne kristale. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,93-2,07 (2H, m), 2,10-2,23 (2H, m) , 2,37 (6H , s), 2,49-2,61 (2H , <br />m), 2,85-2,98 (2H, m), 4,26-4,35 (1 H, m), 6,65 (2H, s). <br />Referentni Primer 2 <br />[2 ,6-dimetil-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-iloksi)fenil]boronska kiselina <br />00535 B<br />6767 <br />CH 9H <br />Q ~<br />8<br />'oH <br />o )lA <br />CH<br />3 <br />U rastvor 4-(4-bromo-3,5-dimetilfenoksi)tetrahidro-2H-tiopirana (3,01 g, 10,0 mmol) u <br />tetrahidrofuran u (50 ml), u kapima se dodaje rastvor n-butil-litij uma u heksan u (1 ,6 M, <br />6,57 ml, 10,5 mmol), na -75°C, pa se reakciona smeša 1,5 h meša na istoj temperaturi . <br />Doda se triizopropilborat (6,92 ml, 30,0 mmol), pa se smeša preko noci meša, za koje <br />vreme se smeša zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se ohladi ledom, pa <br />se doda 2M hlorovodonicna kiselina (50 ml), a smeša se meša 2,5 h. Razdvoje se <br />vodeni i organski sloj, a organski sloj se opere zasicenim rastvorom soli i zasicenim <br />rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi, uz istovremeno podešavanje pH na <br />neutralno. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, pa <br />koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se opere hladnim heksanom, dajuci <br />naslovljeno jedinjenje (1 ,89 g, prinos 71 %), kao bezbojne kristale. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,90-2,06 (2H , m), 2,09-2,23 (2H , m), 2,35 (6H, s), 2,48-2,62 (2H , <br />m), 2,83-2,98 (2H, m), 4,28-4,40 (1 H, m), 6,51 (2H, s), 6,59 (2H , s). <br />Referentni Primer 3 <br />metil 2', 6' -d imetil-4' -{tetra h id ro-2 H-tiopira n-4-i loksi)bifen i 1-3-karboksilat <br />Q<br />0<br />1 1 <br />Na nacin kao u Referentnom Primeru 6, naslovljeno jedinjenje je dobijena kao bezbojni <br />kristali, iz [2,6-dimetil-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-iloksi)fenil]boronske kiseline i metil 3-<br />bromobenzoata. <br />Prinos 86%. <br />Temp. topljenja 69-71 °C. <br />Referentni Primer 4 <br />metil 4'-[(1 , 1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oksi]-2' ,6'-dimetilbifenil-3-karboksilat <br />00535 B<br />6868 <br />o <br />o cluo ll <br />O, CH3 <br />o <br />CH<br />3 <br />U rastvor metil 2',6'-dimetil-4'-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-iloksi)bifenil-3-karboksilata (1 ,56 <br />g, 4,38 mmol) u etilacetatu (20 ml), dodaje se, uz hladenje u ledu, m-hloroperbenzoeva <br />kiselina (65%, 2,44 g, 9,20 mmol), pa se smeša 16 h meša, za koje vreme se dozvoli da <br />se smeša polako zagreje na sobnu temperaturu. Reakcionoj smeši se doda etilacetat. <br />Ova smeša se opere smešom zasicenog natrijum-hidrogenkarbonata u vodi i rastvora <br />natrijum-tiosulfata u vodi , a zatim zasicenim rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog <br />magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz <br />smeše etilacetat-heksan, dajuci naslovljeno jedi njenje (1 ,45 g, prinos 85%), kao <br />bezbojne kristale. <br />Temp. topljenja 180°C. <br />Referentni Primer 5 <br />{4-[(1, 1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oksi]-2' ,6'-dimetilbifenil-3-il}metanol <br />~u <br />O= <br />o <br />OH <br />U rastvor metil 4'-[(1 , 1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oksi]-2' ,6'-dimetilbifenil-3 <br />karboksi Iata {0, 128 g, 0,33 mmol) u tetrahidrofuran u (2 ml) , u malim porcijama i uz <br />hladenje ledom, dodaje se litijum-aluminijum-hidrid (80%, 15,7 mg, 0,33 mmol), pa se <br />smeša na toj temperaturi meša 1,5 h. Reakcionoj smeši se u malim porcijama dodaje <br />natrij um-sulfat 1 0-hidrat (0, 106 g, 0,33 mmol), pa se s meša 1 h meša na sobnoj <br />temperaturi . Nerastvorne supstance se odvoje filtriranjem kroz Celite, a filtrat se <br />koncentriše pod sniženim pritiskom, dajuci naslovljeno jedi njenje (0, 111 g, prinos 93%), <br />kao bezbojan amorfni prah. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,76 (1 H, t, J=5,6 Hz), 2,00 (6H , s), 2,29-2,44 (2H, m), 2,87-3,02 <br />(2H , m), 3,37-3,53 (2H , m), 4,63-4,70 (1 H, m), 4,74 (2H , d, J=5,6 Hz), 6,68 (2H , s), 7,05 <br />(1 H, dt, J=7,4 i 1,5 Hz), 7,12 (1 H, s), 7,31-7,38 (1 H, m), 7,42 (1 H, t, J=7,4 Hz). <br />00535 B<br />6969 <br />Referentni Primer 6 <br />4' -hidroksi-2' ,6' -dimetilbifenil-3-karbaldeh id <br />H <br />HO CH<br />3 <br />o <br />Rastvore se 4-bromo-3,5-dimetilfenol (1 0,3, g, 51 ,O mmol) i (3-formilfenil)boronska <br />kiselina (7,67 g. 51 ,2 mmol) u smeši 1 M rastvara natrij um-karbonata u vodi (150 ml), <br />etanola (50 ml) i toluena (150 ml). Posle zamene atmosfere argonom, doda se <br />tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(O) (2,95 g, 2,55 mmol), pa se reakciona smeša 24 h <br />meša na 80°C, u atmosferi argona. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi, pa se <br />doda voda. Smeša se zatim razblaži etilacetatom, a nerastvorne supstance odvoje <br />filtriranjem kroz Celite. Organski sloj filtrata se opere zasicenim rastvaram soli, osuši <br />iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, pa koncentriše pod sniženim pritiskom. <br />Ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat: heksan = 10:90 <br />do 40:60), dajuci naslovljeno jedinjenje (9,53 g, prinos 83%), kao svetložute kristale. <br />MS m/z 227 (M+Ht. <br />Referentni Primer 7 <br />1-oksa-6-tiaspiro[2.5]oktan <br />d <br />U suspenziju trimetilsulfoksonijumjodida (37, 1 g, 165,1 mmol) u dimetilsulfoksidu (120 <br />ml), lagano se dodaje natrij um-hidrid (60% u ulju, 6,1 O g, 152,4 mmol), na sobnoj <br />temperaturi , pa se smeša 4 h meša u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. U kapima <br />se tokom 20 min dodaje rastvor tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona (14,8 g, 127,0 mmol) u <br />dimetilsulfoksidu (60 ml), pa se reakcioni rastvor 14 h meša na sobnoj temperaturi . Ova <br />smeša se razblaži vodom , pa ekstrahuje dietiletrom. Organski sloj se redom opere, <br />vodom , pa zasicenim rastvaram soli, osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, pa <br />koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi , a <br />00535 B<br />7070 <br />istaloženi kristali se operu malom zapreminom heksana, pa osuše, dajuci naslovljeno <br />jedinjenje (8 ,22 g, prinos 50%), kao bezbojne iglice. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,69-1,82 (2H , m), 1,93-2,09 (2H , m), 2,56-2,73 (4H , m), 2,85-3,01 <br />(2H , m). <br />Referentni Primer 8 <br />4' -[( 4-h id roksitetra h id ro-2H-tiopi ran-4-il)metoksi]-2' 1 6' -d imetilbifen i 1-3-karbaldeh id <br />H <br />sefo <br />o <br />U rastvor 1-oksa-6-tiaspiro[2.5]oktana (6,33 g, 48,6 mmol) i 4'-hidroksi-2',6'<br />dimetilbifenil-3-karbaldehida (10,0 g, 44,2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (150 ml), <br />doda se na sobnoj temperaturi , kalij um-karbonat (6, 11 g, 44,2 mmol), pa se ova smeša <br />12 h meša na 1 00°C. Reakciona smeša se koncentri še pod sniženim pritiskom, a <br />ostatak neutrališe sa 1 M hlorovodonicnom kiselinom , pa se zatim smeša ekstrahuje <br />etilacetatom . Ovaj ekstrakt se osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, pa koncentriše <br />pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz diizopropiletra, dajuci naslovljeno <br />jedinjenje (12,3 g, prinos78%), kao bezbojne kristale. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,77-1 ,91 (2H , m), 2,00 (6H , s) , 2,06-2,16 (2H , m), 2,19 (1H , s) , <br />2,42-2,53 (2H , m), 3,04-3,18 (2H , m), 3,81 (2H , s) , 6,69 (2H , s) , 7,41 (1H , dt, J=7,5 i 1,5 <br />Hz), 7,59 (1 H, t, J=7,5 Hz), 7,66 (1 H, t, J=1 ,5 Hz), 7,87 (1 H, dt, J=7,5 i 1,5 Hz), 10,05 <br />(1 H, s). <br />Referentni Primer 9 <br />4-({[3' -(h id roksimeti 1)-2 1 6-d imetilbifen il-4-i l]oksi}metil)tetrah id ro-2 H-tiofu ran-4-ol <br />~ <br />OH r. '-Y\" ~ <br />UO ~'CH, OH <br />00535 B<br />7171 <br />U ledom ohladeni rastvor 4'-[(4-hidroksitetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoksi]-2',6' dimetilbifenil-3-karbaldehida (2, 12 g, 5,95 mmol) u smeši rastvaraca , tetrahidrofurana (8 <br />ml) i metanola (4 ml), dodaje se natrijum-borhidrid (0,225 g, 5,95 mmol), pa se smeša <br />na istoj temperaturi meša 20 min. Reakcioni rastvor se koncentriše pod sniženim <br />pritiskom, ostatku doda rastvor amonijum-hlorida u vodi, pa se dobijena smeša <br />ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvorom soli, osuši iznad <br />anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajuci naslovljeno <br />jedi njenje (1 ,87 g, prinos 88%), kao bezbojne kristale. <br />1<br />H NMR (CDCb) 8: 1,70 (1H , t, J=5,8 Hz), 1,76-1 ,90 (2H , m), 2,01 (6H, s), 2,05-2,16 <br />(2H , m), 2,20 (1 H, s), 2,40-2,53 (2H, m), 3,03-3,18 (2H , m), 3,80 (2H , s), 4,73 (2H , d, <br />J=5,8 Hz), 6,67 (2H, s), 7,02-7,09 (1H , s), 7,12 (1H , s), 7,31-7,37 (1H , m), 7,41 (1H , t, <br />J=7,4 Hz). <br />Referentni Primer 1 O <br />1-hidroksi-3,4,6-trimetilbenzaldehid <br />~e <br />§ <br />HO CH<br />3 <br />O H <br />U ledom ohladeni rastvor 2,3,5-trimetilfenola (13,6 g, 1 OO mmol) u dihlorometanu (20 <br />ml), u atmosferi azota, u kapima se, tokom 0,5 h, dodaje titanijum-tetrahlorid (41 ,7 g, <br />220 mmol), pa se reakciona smeša 1 h meša. Ukapava se dihlorometilmetiletar (11 ,5 g, <br />1 OO mmol), a smeša se još 6 h meša. Reakciona s meša se zatim tretira zasicenim <br />rastvorom amonijum-hlorida u vodi , pa ekstrahuje dihlorometanom. Ovaj ekstrakt se <br />redom opere razblaženom hlorovodonicnom kiselinom, zasicenim rastvorom natrijum<br />hidrogenkarbonata u vodi i zasicenim rastvorom soli, pa osuši iznad anhidrovanog <br />magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se precisti <br />hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat:heksan = 5:95 - 50:50), dajuci <br />naslovljeno jedinjenje (6,58 g, prinos 40%), kao svetlomrke kristale. <br />MS m/z 165 (M+Ht. <br />00535 B<br />72Referentni Primer 11 <br />2,3,5,6-tetrametifenol <br />CHa <br />H,C~ <br />HOY CHa <br />CH<br />3 <br />72 <br />Rastvori se 2-hidroksi-3,4,6-trimetilbenzaldehid (6,58 g, 40,1 mmol) u metanolu (120 <br />ml), pa se u atmosferi vod on ika (pritisak balona) doda 10% paladijum-ugljenik <br />(proizvod koji sad rdi 50% vode, 1 ,O g), pa se ova smeša 22 h meša na sobnoj <br />temperaturi. Katalizator se odvoji filtriranjem , a filtrat koncentriše pod sniženim <br />pritiskom. !staloženi kristali se rekristališu iz metanola, dajuci naslovljenoo jedinjenje <br />(0,73 g, prinos 12%), kao bezbojne kristale. Maticni lug se koncentriše pod sniženim <br />pritiskom , dajuci drugu žetvu (5, 1 O g, prinos 85%). <br />MS m/z 151 (M+Ht. <br />Referentni Primer 12 <br />4-bromo2,3,5,6-tetrametilfenol <br />CH<br />3 <br />H3C~Br <br />HOY CH3 <br />CH<br />3 <br />U suspenziju 2,3,5,6-tetrametilfenola (5, 1 O g, 34,0 mmol) u sircetnoj kiselini (90 ml), u <br />kapima se dodaje rastvor broma (1 ,98 ml, 38,6 mmol) u sircetnoj kiselini (30 ml), na <br />sobnoj temperaturi, pa se ova smeša 5 h meša. Reakciona smeša se koncentriše pod <br />sniženim pritiskom, a ostatak razblaži etilacetatom, pa redom opere, rastvaram <br />natrijum-tiosulfata u vodi i zasicenim rastvaram soli. Organski sloj se osuši iznad <br />anhidrovanog magnezijum-sulfata, pa koncentriše pod sniženim pritiskom. !staloženi <br />kristali se operu petroletrom, dajuci naslovljeno jedi njenje (5, 1 O g, prinos 66%), kao <br />svetložute kristale. Maticni lug se koncentriše pod sniženim pritiskom, pa opere <br />petroletrom , dajuci drugu žetvu (1 ,38 g, prinos 18%). <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 2,23 (6H, s), 2,40 (6H, s), 4,59 (1 H, s). <br />00535 B<br />7373 <br />Referentni Primer 13 <br />4' -hidroksi-2' ,3' ,5' ,6' -tetrametilbifenil-3-karbaldehid <br />H<br />3<br />C <br />H <br />HO <br />CH<br />3 <br />Na isti nacin , kao u Referentnom Primeru 6, naslovljeno jedinjenje je dobijene kao <br />bezbojni kristali, iz 4-bromo-2,3,5,6-tetrametilfenola i (3-formilfenil)boronske kiseline. <br />Prinos 79% <br />MS m/z 255 (M+Ht. <br />Referentni Primer 14 <br />3'-{hidroksimetil}-2,3,5,6-tetrametilbifenil-4-ol <br />H<br />3<br />C <br />OH <br />HO <br />e~ <br />Rastvor 4'-hidroksi-2',3',5',6'-tetrametilbifenil-3-karbaldehida {2,03 g, 8,00 mmol) u <br />smeši rastvaraca , metanola (1 O ml) i tetrahidrofurana (20 ml), se ohladi u ledu, dodaje <br />se natrijum-borhidrid (90%, 0,336 g, 8,00 mmol), pa se smeša 2 h meša pod azotom. <br />Reakciona smeša se tretira razblaženom hlorovodonicnom kiselinom , pa ekstrahuje <br />etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvorom soli, osuši iznad <br />anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni kristali <br />se rekristališu iz smeše heptan-etilacetat, dajuci naslovljeno jed inje nje (1 ,90 g, prinos <br />93%), kao bezbojne kristale. <br />Temp. topljenja 152-153°C. <br />Referentni Primer 15 <br />3-(metiltio )propil 4-metilbenzensulfonat <br />00535 B<br />7474 <br />o o <br />· \\\\If <br />H3c's~o .... s~ <br />~CH <br />3 <br />Ohladi se ledom rastvor 3-(metiltio)-1-propanola (5,30 g, 50,0 mmol), trietilamina (10,5 <br />ml, 75,0 mmol) i N,N,N',N'-tetrametil-1 ,6-heksandiamina (0,861 g, 5,00 mmol) u <br />toluenu (50 ml), pa se u atmosferi azota, ukapava rastvor p-toluensulfonilhlorida (14,3 <br />g, 75,0 mmol) u toluenu (50 ml). Po završetku ukapavanja smeša se još 3 h meša, za <br />koje vreme se smeša zagreje na sobnu temperaturu. Reakcionoj smeši se doda voda , <br />pa se smeša ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvorom soli, <br />osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak <br />se precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat: heksan = 10:90- 40:60), <br />dajuci naslovljeno jedinjenje (12,2 g, prinos 94%), kao bezbojno ulje. <br />MS m/z 261 (M+Ht . <br />Referentni primer 16 <br />3-(metilsulfonil)propil 4-metilbenzensulfonat <br />o o <br />H e ''<br />11 <br />3's~ .... s'Q <br />1;,\\ o l <br />oo .....:;. <br />CH3 <br />U rastvor 3-(metiltio)propil 4-metilbenzensulfonata (12,2 g, 46,9 mmol) u metanolu (250 <br />ml), u kapima se dodaje rastvor kalijum-peroksisulfata (komercijalno ime: OXON E, 57,7 <br />g, 93,8 mmol) u vodi (250 ml), uz hladenje ledom. Po završetku ukapavanja, smeša se <br />meša još 20 h, za koje vreme se lagano zagreje na sobnu temperaturu . Metanol se <br />ispari pod sniženim pritiskom, a smeša razblaži vodom, pa se organski materijal <br />ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvorom soli, osuši iznad <br />anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. !staloženi kristali se <br />operu smešom etilacetat-heptan, dajuci naslovljeno jedi njenje (13, 1 g, prinos 96%), kao <br />bezbojne kristale. <br />MS m/z 293 (M+Ht . <br />Referentni Primer 17 <br />00535 B<br />7575 <br />{2' 1 3' 15' 1 6' -tetrametil-4' -[3-{metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metanol <br />H<br />3<br />C <br />Hac's~o <br />1;\\\\ <br />o o <br />OH <br />CH<br />3 <br />U rastvor 3'-(hidroksimetil)-2,3,5,6-tetrametilbifenil-4-ola (0,616 g, 2,40 mmol) i 3-<br />(metilsulfonil)propil 4-metilbenzensulfonata (1 ,05 g, 3,60 mmol) u N,N-dimetilformamidu <br />(5 ml), doda se kalijum-karbonat (0,597 g, 4,32 mmol), pa se smeša 12 h meša u <br />atmosferi azota, na 90°C. Reakcionoj smeši se doda voda, pa se smeša ekstrahuje <br />etilacetatom. Ovaj ekstrakt se redom opere sa 1 M rastvaram natrij um-hidroksida u vodi i <br />zasicenim rastvaram soli, pa osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i <br />koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa <br />silikagelom (etilacetat:heksan = 40:60 - 80:20), a dobijeni kristali se rekristališu iz <br />smeše heptan-etilacetat, dajuci naslovljeno jedinjenje (0,577 g, prinos 85%), kao <br />bezbojne kristale. <br />Temp. topljenja 132-134°C. <br />Referentni Primer 18 <br />2' 1 6' -d imetil-4' -[3-(meti lsulfonil)propoksi]bifeni 1-3-karbaldehid <br />Hac,s~o <br />If\\\\ <br />o o <br />H <br />o <br />U rastvor 4'-hidroksi-2' ,6'-dimetilbifenil-3-karbaldehida (2,26 g, 10,0 mmol) i 3-<br />(metilsulfonil)propil 4-metilbenzensulfonata (3,51 g, 12,0 mmol) u N,N-dimetilformamidu <br />(20 ml), doda se kalijum-karbonat (1 ,80 g, 13,0 mmol), pa se smeša 24 h meša na <br />90°C, u atmosferi azota. Reakcionoj smeši se doda voda, pa se smeša ekstrahuje <br />etilacetatom. Ovaj ekstrakt se redom opere sa 1 M rastvaram natrijum-hidroksida u vodi i <br />zasicenim rastvaram soli, pa osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i <br />koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa <br />silikagelom (etilacetat:heksan = 40:60 - 80:20), a dobijeni kristali se rekristališu iz <br />00535 B<br />7676 <br />smeše heptan-etilacetat, dajuci naslovljeno jedinjenje (2,68 g, prinos 72%), kao <br />bezbojne kristale. <br />MS m/z 347 (M+Ht. <br />Referentni Primer 19 <br />{2', 6' -dimetil-4' -[3-(metilsu lfoni l) propoksi]bifen i 1-3-il}metanol <br />H3c's~o <br />If \\\\ <br />o o <br />OH <br />Rastvor 2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-karbaldehida (2,66 g, 67,68 <br />mmol) u smeš i rastvaraca , meta nola (1 O ml) i tetrahidrofurana (20 ml), ohladi se <br />ledom, pa se dodaje natrijum-borhidrid (90%, 0,323 g, 7,68 mmol), a smeša se u <br />atmosferi azota meša 6 h. Reakciona smeša se tretira razblaženim rastvorom <br />hlorovodonicne kiseline, pa ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim <br />rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-hidroksida i koncentriše pod <br />sniženim pritiskom. Dobijeni kristali se rekristališu iz smeše heptan-etilacetat, dajuci <br />naslovljeno jedinjenje (2,60 g, prinos 97%), kao bezbojne kristale. <br />1 <br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,68 (1 H, t, J=5,9 Hz), 2,00 (6H, s), 2,30-2,40 (2H , m), 2,97 (3H, s), <br />3,24-3,31 (2H, m), 4,13 (2H , t, J=5,7 Hz), 4,73 (2H , d, J=5,9 Hz), 6,64 (2H , s), 7,03-7,08 <br />(1H, m), 7,12 (1H, s), 7,31-7,37 (1H, m) , 7,41 (1H , t, J=7,5 Hz). <br />Referenti Primer 20 <br />3'-(hidroksimetil)-2,6-dimetilbifenil-4-ol <br />OH <br />HO <br />Rastvor 4'-hidroksi-2',6'-dimetilbifenil-3-karbaldehida (6,95 g, 30,7 mmol) u smeši <br />rastvaraca , metanola (30 ml) i tetrahidrofurana (60 ml), ohladi se ledom, dodaje <br />natrijum-borhidrid (90%, 1,29 g, 30,7 mmol), pa se ova smeša, u atmosferi azota, meša <br />20 h, za koje vreme se postepeno zagreje na sobnu temperaturu. Ova reakciona smeša <br />00535 B<br />7777 <br />se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak tretira razblaženom hlorovodonicnom <br />kiselinom , pa se smeša ekstrahuje etilacetataom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim <br />rastvaram soli, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod <br />sniženim pritiskom . Dobijeni kristali se rekristališu iz smeše heptan-etilacetat, dajuci <br />naslovljeno jedinjenje (6,56 g, prinos 93%), kao bezbojne kristale. <br />Temp. topljenja 175°C. <br />Referentni primer 21 <br />{4' -[2-( etiltio )etoksi]-2' ,6' -dimetilbifenil-3-il}metanol <br />OH <br />H3C\"\"-../S~O <br />U rastvor 3'-(hidroksimetil)-2 ,6-dimetilbifenil-4-ola (1 ,83 g, 8,00 mmol) i 2-hloroetil <br />etilsulfida (1 ,07 ml, 12,0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 ml), dodaju se kalijum karbonat (1 ,33 g, 9,60 mmol) i kalijum-jodid (0, 132 g, 0,800 mmol), pa se ova smeša u <br />atmosferi azota meša 24 h, na 95°C. Reakcionoj smeši se doda voda, pa se smeša <br />ekstra huje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se redom opere, sa 1 M rastvaram natrij um hidroksida u vodi i zasicenim rastvaram soli, pa osuši iznad anhidrovanog magnezijum<br />sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se precisti hromatografijom na <br />koloni sa silikagelom (etilacetat:heksan = 10:90- 50:50), dajuci naslovljeno jedinjenje <br />(1 , 19 g, prinos 47%), kao bezbojno ulje. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,31 (3H , t, J=7,3 Hz), 1,67 (1 H, t, J=5,8 Hz), 2,00 (6H , s), 2,67 (2H, <br />q, J=7,3 Hz), 2,92 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,16 (2H , t, J=7,0 Hz), 4,73 (2H, d, J=5,8 Hz), 6,66 <br />(2H, s), 7,06 (1H , dt, J= 7,3 i 1,3 Hz), 7,12 (1H, s), 7,30-7,36 (1H, m), 7,41(1H, t, J=7,3 <br />Hz). <br />Referentni Primer 22 <br />metil [(38)-6-({4' -[2- (etiltio)etoksi]-2' ,6' -dimetilbifenil-3-il}metoksi)-2,3-dihidro-1-<br />benzofuran-3-il]acetat <br />00535 B<br />7878 <br />H3C\"-../S~O <br />o~ <br />l . <br />h oo- cH, <br />Rastvor metil [(38)-6-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata (0,250 g, 1,20 <br />mmol), {4'-[2-(etiltio)etoksi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il}metanola (0,380 g, 1,20 mmol) i <br />tributilfosfina (0,388 g, 1,92 mmol) u toluenu (20 ml) se meša, pa se doda 1,1 ' (azodikarbonil)dipiperidin (9,484 g, 1,92 mmol), a dobijena smeša se u atmosferi azota <br />1 h meša na sobnoj temperaturi . Reakcionoj smeši se doda heksan (1 O ml), istaložena <br />nerastvorna supstanca se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim <br />pritiskom. Ostatak se precisti hromatografijm na koloni sa silikagelom (etilacetat:heksan <br />= 5:95- 40:60), dajuci naslovljeno jedinjenje (0,363 g, prinos 60%), kao svetložuto ulje. <br />MS m/z 507 (M+Ht. <br />Referentni Primer 23 <br />[(38)-6-({4' -[2-( etiltio )etoksi]-2' ,6' -dimetilbifenil-3-il}metoksi)-2,3-dihid ro-1-benzofuran-3-<br />il]sircetna kiselina <br />H3C\"-../S~O <br />o~ o <br />I h-<br />OH <br />o <br />U rastvor metil [(38)-6-( {4' -[2-(etiltio)etoksi]-2' ,6'-dimetilbifenil-3-il}metoksi-2,3-dihidro-1 -<br />benzofuran-3-il]acetata (0,358 g, 0,707 mmol) u smeši rastvaraca , metanola (1 ,5 ml) i <br />tetrahidrofurana (3 ml), dodaje se 2M rastvor natrijum-hidroksida u vodi (0,750 ml), pa <br />se ova smeša 1,5 h meša na 50°C. Reakciona smeša se razblaži vodom, zakiseli sa <br />1 M hlorovodonicnom kiselinom i ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere <br />zasicenim rastvaram soli, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše <br />pod sniženim pritiskom, dajuci naslovljeno jedinjenje (0,309 g, prinos 89%), kao <br />bezbojno ulje. <br />00535 B<br />79MS m/z 493 (M+Ht . <br />Referentni Primer 24 <br />4-bromo-2-fluoro-3,5-dimetilfenol <br />~ <br />Br <br />HO CH<br />3 <br />F <br />79 <br />U rastvor 4-bromo-3,5-dimetilfenola (2,00 g, 9,95 mmol) u 1 ,2-dihloroetanu (20 ml), <br />doda se N-fluoropiridinijum triflat (6, 15 g, 24,9 mmol), pa se smeša 7 h zagreva pod <br />refluksom . Reakciona smeša se tretira sa 1 M rastvorom natrijum-tiosulfata u vodi, pa <br />ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se redom opere, vodom i zasicenim rastvorom <br />soli, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. <br />Ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat: heksan = 0:1 OO <br />- 30:70), dajuci naslovljeno jedinjenje (0,790 g, prinos 36%), kao bezbojno ulje. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 2,29-2,36 (6H, m), 5,04 (1 H, d, J=4,0 Hz), 6,79 (1 H, d, J=9,0 Hz). <br />Referentni Primer 25 <br />3' -fluoro-4' -hidroksi-2' ,6' -dimetilbifenil-3-karbaldehid <br />H <br />HO <br />F <br />Na isti nacin , kao u Referentnom Primeru 6, naslovljeno jedinjenje je dobijena kao <br />bezbojni kristali , iz 4-bromo-2-fluoro-3,5-dimetilfenila i (3-formilfenil)boronske kiseline. <br />Prinos 49%. <br />MS m/z 245 (M+Ht . <br />Referentni Primer 26 <br />3' -fluoro-2' ,6' -dimetil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-karbaldehid <br />00535 B<br />80~c's~o <br />If\\\\ <br />o o <br />F <br />80 <br />H <br />U rastvor 3'-fluoro-4'-hidroksi-2' ,6'-dimetilbifenil-3-karbaldehida (2,44 g, 10,0 mmol) i 3-<br />(metilsulfonil)propil 4-metilbenzensulfonata (3,51 g, 12,0 mmol) u N,N-dimetilformamidu <br />(20 ml), doda se kalij um-karbonat (1 ,80 g, 13, O mmol), pa se ova smeša u atmosferi <br />azota 24 h meša, na 90°C. Reakcionoj smeši se doda voda, pa se smeša esktrahuje <br />etilacetatom. Ovaj ekstrakt se redom opere sa 1 M rastvorom natrij um-hidroksida u vodi i <br />zasicenim rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog magenzijum-sulfata i koncentriše <br />pod sniženim pritiskom. Ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom <br />(etilacetat:heksan = 40:60 - 80:20), a dobijeni kristali se rekristališu iz smeše heptan etilacetat, dajuci naslovljeno jedi njenje (3,45 g, prinos 95%), kao bezbojne kristale. <br />MS m/z 365 (M+Ht. <br />Referentni Primer 27 <br />{3' -fluoro-2', 6' -d imetil-4' -[3-(metilsulfon il) propoksi]bifen il-3-il}meta noi <br />H3C,s~o <br />,,,, <br />o o <br />F <br />OH <br />CH<br />3 <br />Rastvor 3' -fluoro-2' ,6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-karbaldehida (2, 77 g, <br />8,00 mmol) u smeš i rastvaraca , metanol a (1 O ml) i tetrahidrofurana (20 ml), ohladi se <br />ledom, dodaje natrijum-borhidrid (90%, 0,336 g, 8,00 mmol), pa se smeša u atmosferi <br />azota meša 8 h. Reakciona smeša se tretira razblaženom hlorovodonicnom kiselinom , <br />pa ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvorom soli, osuši <br />iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak <br />se precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat: heksan = 40:60- 80:20), <br />a dobijeni kristali se rekristališu iz smeše heptan-etilacetat, dajuci naslovljeno jedinjenje <br />(2,75 g, prinos 94%), kao bezbojne kristale. <br />00535 B<br />8181 <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,67 (1 H, t, J=5,9 Hz), 1,91-1 ,95 (3H , m), 1,97 (3H, s), 2,32-2,45 <br />(2H , m), 2,98 (3H , s), 3,27-4,35 (2H, m), 4,20 (2H, t, J=5,8 Hz), 4,74 (2H, d, J=5,9 Hz), <br />6,70 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,03 (1 H, d, J=7,5 Hz), 7,01 (1 H, s), 7,32-7,47 (2H , m) . <br />Referenti Primer 28 <br />4-(h lorometi 1)-7 -h id roksi-2 H-h romen-2-on <br />HOU O J O <br />'Vl l _ <br />Cl <br />Uz hladenje ledom, rastvori se etil 4-hloroacetoacetat (14,0 g, 85,0 mmol) u <br />koncentrovanoj sumpornoj kiselini (30 ml), pa se u malim porcijama dodaje rezorcinol <br />(8,81 g, 80,0 mmol), a smeša se 2 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se <br />prespe u smešu led-voda, a istaložena cvrsta susptanca sakupi filtriranjem , opere <br />vodom i osuši na vazduhu , dajuci naslovljeno jedi njenje (14, 1 g, prinos 84%), kao prah <br />bež boje. <br />MS m/z 211 (M+Ht. <br />Referenti Primer 29 <br />(6-hidroksi-1-benzofuran-3-il)sircetna kiselina <br />HO~ o <br />l // <br />~ <br />OH <br />b <br />Rastvori se 4-(hlorometil)-7-hidroksi-2H-hromen-2-on (10,9 g, 51 ,8 mmol) u 1M rastvoru <br />natrijum-hidroksida u vodi (500 ml), pa se ova smeša 2 h zagreva pod refluksom. <br />Reakciona smeša se ostavi da se ohladi, pa se zakiseli koncentrovanom sumpornom <br />kiselinom i ekstrahuje etlacetatom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvorom soli, <br />osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom, <br />dajuci naslovljeno jedinjenje (8,27 g, prinos 83%), kao mrke kristale. <br />MS m/z 193 (M+Ht. <br />00535 B<br />8282 <br />Referentni Primer 30 <br />metil (6-hidroksi-1-benzofuran-3-il)acetat <br />HO~ o <br />~l J . <br />O - cHa <br />o <br />Suspenduje se (6-hidroksi-1-benzofuran-3-il)sircetna kiselina (9,85 g, 51 ,3 mmol) u <br />metanolu (45 ml), doda koncentrovana sumporna kiselina (5 ml), a smeša 4 h zagreva <br />pod refluksom. Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, doda voda, pa <br />smeša ekstrahuje dietiletrom. Ovaj ekstrakt se redom opere zasicenim rastvorom <br />natrijum-hidrogenkarbonata u vodi i zasicenim rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog <br />magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se precisti <br />hromatografijom na koloni sa silkagelom (etilacetat:heksan = 10:90- 50:50), a dobijeni <br />kristali se rekristališu iz smeše etilacetat-heksan, dajuci naslovljeno jedinjenje (7,38 g, <br />prinos 70%), kao svetložute prizme. <br />MS m/z 207 (M+Ht. <br />Referentni Primer 31 <br />metil (6-hidroksi-2.3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetat <br />HOW <br />~l '-1\"-CH, <br />U rastvor metil (6-hidroksi-1-benzofuran-3-il)acetatata (11 ,4 g, 55,3 mmol) u metanolu <br />(1 OO ml) doda se 10% paladijum-ugljenik (proizvod sadrži 50% vode, 2 g), pa se ova <br />smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika (pritisak balona). <br />Katalizator se odvoji filtriranjem , a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se <br />precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat:heksan = 20:80- 50:50), a <br />dobijena cvrsta susptanca se rekristališe iz smeše etilacetat-heksan, dajuci naslovljeno <br />jedinjenje (8,74 g, prinos 76%) kao bezbojne prizme. <br />MS m/z 209 (M+Ht. <br />00535 B<br />83Referentni Primer 32 <br />4-bromo-3,5-dimetilfenil acetat <br />CH<br />3 <br />JL F B• <br />H3C O)lA <br />CH<br />3 <br />83 <br />U rastvor 4-bromo-3,5-dimetilfenola (1 0,1 g, 50,0 mmol) u piridin u (13 ml) doda se <br />anhidrid sircetne kiseline (7,66 g, 38,6 mmol), pa se ova smeša 30 min meša na 50°C. <br />Reakciona smeša se ohladi ledom, razblaži sa 0,5M hlorovodonicnom kiselinom , pa <br />ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvorom soli, osuši iznad <br />anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajuci <br />naslovljeno jedinjenje (12,1 g, prinos 99%) kao žuto ulje. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 2,28 (3H , s), 2,40 (6H, s), 6,82 (2H , s). <br />Referentni Primer 33 <br />4-bromo-3-(bromometil}-5-metilfenil acetat <br />~ <br />JL Br <br />HaC O <br />Br <br />Suspenzija 4-bromo-3,5-dimetilfenil acetata (12,1 g, 49,8 mmol), N-bromosukcinimida <br />(9,79 g, 55,0 mmol) i 2,2'-azobisiizobutironitrila (82,1 mg, 0,500 mmol) u <br />ugljentetrahloridu (1 OO ml), meša se 5 h u atmosferi azota, na 75°C. Reakciona smeša <br />se ohladi ledom, pa se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži <br />dietiletrom, nerastvorna supstanca odvoji filtriranjem , a filtrat koncentriše pod sniženim <br />pritiskom. Ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom <br />(etilacetat: heksan = O : 1 OO - 25:75), dajuci naslovljeno jedi njenje (11 ,7 g, prinos 73%), <br />kao bezbojne kristale. <br />1<br />H NMR (CDI<br />3<br />) 8: 2,29 (3H, s), 2,43 (3H, s), 4,60 (2H, s), 6,97 (1 H, d, J=2,7 Hz), 7,07 <br />(1 H, d, J=2,7 Hz). <br />Referentni Primer 34 <br />00535 B<br />8484 <br />5-acetoksi-2-bromo-3-metilbenzil acetat <br />~ <br />Br <br />o <br />)l <br />H 3C O O CHs <br />l( <br />o <br />U rastvor 4-bromo-3-(bromometil)-5-metilfenil acetata (11 ,7 g, 36,3 mmol) u N,N<br />dimetilformamidu (60 ml), doda se natrijum-acetat (5,96 g, 72,6 mmol), pa se smeša 4 <br />h meša u atmosferi azota, na 70°C. Reakcionoj smeši se doda etilacetat, pa se smeša <br />redom opere vodom i zasicenim rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog magnezijum<br />sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se precisti hromatografijom na <br />koloni sa silikagelom (etilacetat:heksan = 0:100- 25:75), dajuci naslovljeno jedinjenje <br />(7,29 g, prinos 67%), kao svetložuto ulje. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 2,15 (3H , s), 2,30 (3H, s), 2,42 (3H , s), 5,18 (2H , s), 6,95-7,03 (2H , <br />m). <br />Referentni Primer 35 <br />{4-acetoksi-3'-formil-6-metilbifenil-2-il)metil acetat <br />H3CJlO ll <br />o <br />ol(c~ <br />o <br />H <br />Na isti nacin kao u Referentnom Primeru 6, naslovljeno jedinjenje je dobijena kao žuto <br />ulje, iz 5-acetoksi-2-bromo-3-metilbenzil acetata i (3-formilfenil)boronske kiseline. Prinos <br />50%. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 2,00 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,33 (3H , s), 4,74 (2H , s), 7,02 (1 H, d, <br />J=2,5 Hz), 7,07 (1 H, d, J=2,5 Hz), 7,43-7,48 (1 H, m), 7,62 (1 H, t, J=1 ,7 Hz), 7,88-7,93 <br />(1 H, m), 10,05 (1 H, s). <br />Referentni Primer 36 <br />00535 B<br />8585 <br />[4-hidroksi-3'-(hidroksimetil)-6-metilbifenil-2-il]metil acetat <br />HO <br />OY CH3 <br />o <br />OH <br />U rastvor (4-acetoksi-3'-formil-6-metilbifenil-2-il)metil acetata (1 ,63 g, 4,99 mmol) u <br />smeši rastvaraca , tetrahidrofurana (1 O ml) i meta nola (5 ml), dodaje se uz hladenje <br />ledom, natrijum-borhidrid (90%, 0,21 O g, 5,00 mmol), pa se smeša 3 h meša u atmosferi <br />azota, na istoj temperaturi. Reakcionoj smeši se doda rastvor limunske kiseline u vodi , <br />pa smeša ekstrahuje etilacetatom. Ovaj esktrakt se opere zasicecenim rastvorom soli, <br />osuši iznad anhidrovanog magnezijum-karbonata i koncentriše pod sniženim pritiskom. <br />Ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat:heksan = 20:80 <br />- 80:20), dajuci naslovljeno jedinjenje (1 ,02 g, prinos 71 %), kao bezbojno ulje. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 2,00 (3H , s) , 2,01 (3H , s) , 4,72 (2H , s) , 4,75 (2H , s) , 5,20 (1 H, br s), <br />6,73 (1 H, d, J=2,5 Hz), 6,78 (1 H, d, J=2,5 Hz), 7,05-7,11 (1 H, m), 7,15 (1 H, s), 7,31 -<br />7,43 (2H , m). <br />Referenenti Primer 37 <br />{3'-(hidroksimetil)-6-metil4-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-2-il}metil acetat <br />~c,s~o <br />1;\\\\ <br />o o <br />OY CH3 <br />o <br />OH <br />U rastvor [4-hidroksi-3'-(hidroksimetil)-6-metilbifenil-2-il]metil acetata (1 ,02 g, 3,56 <br />mmol) i 3-(metilsulfonil)propil 4-metilbenzensulfonata (1 ,25 g, 4,27 mmol) u N,N dimetilformamidu (1 O ml) doda se kalij um-karbonat (0,640 g, 4,32 mmol), pa se ova <br />smeša 21 h meša u atmosferi azota, na 90°C. Reakcionoj smeši se doda voda, pa se <br /> smeša ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvorom soli, osuši <br />iznad anhidrovanog magnezijum-hidroksida i koncentriše pod sniženim pritiskom. <br />00535 B<br />8686 <br />Ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat:heksan = 50:50 <br />- 1 00:0), dajuci naslovljeno jedinjenje (0,87 g, prinos 60%), kao bezbojno ulje. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,81 (1 H, t, J=6,0 Hz), 2,01 (3H , s), 2,03 (3H , s), 2,31-2,43 (2H, m), <br />2,97 (3H, s), 3,24-3,32 (2H, m), 4,16 (2H , t, J=5,7 Hz), 4,72 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,76 (2H, <br />s), 6,78 (1 H, d, J=2,5 Hz), 6,83 (1 H, d, J=2,5 Hz), 7,05-7,1 O (1 H, m), 7,15 (1 H, s), 7,32-<br />7,43 (2H, m). <br />Referentni Primer 38 <br />metil [(38)-6-({2' -( acetoksimetil)-6' -meti 1-4' -[3-(metilsu lfonil)propoksi]bifen i 1-3-i l}metoksi}-<br />2 ,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetat <br />H3c's~o <br />1;\\\\ <br />o o <br />0 0 CH3 <br />o <br />o w <br />\"'- l ~D-cH, <br />Meša se rastvor metil [(38)-6-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata (0,208 g, <br />1 ,OO mmol), {3'-(hidroksimetil)-6-metil-4-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-2-il}metil <br />acetata (0,360 g, 1 ,OO mmol) i tributilfosfina (0,324 g, 1,60 mmol) u toluenu (15 ml), <br />doda 1,1 '-(azodikarbonil)dipiperidin (0,404 g, 1,60 mmol), pa se ova smeša 3 h meša u <br />atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši se doda heksan (8 ml), <br />istaložena nerastvorna supstanca odvoji filtriranjem a filtret se koncentriše pod sniženim <br />pritiskom. Ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom <br />(etilacetat: heksan = 30:70 - 70:30), dajuci naslovljeno jedinjenje (0,432 g, prinos 79%), <br />kao bezbojno ulje. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 2,01 (6H , s), 2,31-2,42 (2H , m), 2,50-2,61 (1 H, m), 2,70-2,80 (1 H, <br />m), 2,98 (3H , s), 3,24-3,32 (2H, m), 3, 72 (3H , s), 3,75-3,86 (1 H, m), 4,12-4,18 (2H , m), <br />4,26 (1 H, dd, J=9,2 i 6,0 Hz), 4,71-4,79 (3H , m), 5,04 (2H, s), 6,43-6,50 (2H , m), 6,78 <br />(1H, d, J=2,5 Hz), 6,83 (1H , d, J=2,5 Hz), 7,02 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,07-7,12 (1H, m), <br />7,19 (1H , s), 7,36-7,45 (2H , m). <br />Refererentni Primer 39 <br />00535 B<br />8787 <br />3' -hloro-4' -h id roksi-2 ' ,6' -dimetilbifenil-3-karbaldehid <br />H <br />HO <br />o <br />Cl <br />U rastvor 4'-hidroksi-2',6'-dimetilbifenil-3-karbaldehida (11 ,3 g, 50,0 mmol) u N,N dimetilformamidu (50 ml), dodaje se u malim prorcijama N-hlorosukcinimid (6,68 g, <br />50,0 mmol), uz hladenje ledom, pa se ova smeša 13 h meša na sobnoj temperaturi , a <br />zatim 3 h na 50°C. Reakcionoj smeš i se doda N-hlorosukcinimid (1 ,34 g, 10,0 mmol), <br />pa se smeša 3 h meša na istoj temperaturi. Ponovo se doda N-hlorosukcinimid (0,668 <br />g, 5,00 mmol), pa se smeša još 1 h meša na istoj temperaturi. Reakcionoj smeši se <br />doda voda, pa se smeša ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim <br />rastvaram soli, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod <br />sniženim pritiskom. Ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom <br />(etilacetat:heksan = 5:95 - 40:60), a dobijeni kristali rekristališu iz smeše etilacetat heptan, dajuci naslovljeno jedinjenje (8,47 g, prinos 65%), kao bezbojne kristale. <br />MS m/z 261 (M+Ht. <br />Referentni Primer 40 <br />4'-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-3'-hloro-2',6'-dimetilbifenil-3-karbaldehid <br />H e e <br />H3C 3 'd H3 (j ~ <br />\"),./ l, A <br />Hp .. -1 O o <br />CH <br />3 <br />Cl <br />H <br />CH<br />3 <br />o <br />U rastvor 3'-hloro-4'-hidroksi-2',6'-dimetilbifenil-3-karbaldehida (1 ,41 g, 5,41 mmol) i <br />imidazola (1 ,10 g, 16,2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) dodaje se na sobnoj <br />temperaturi terc-butildimetilhlorosilan (1 ,22 g, 8,09 mmol), pa se ova smeša 24 h meša <br />na sobnoj temperaturi , u atmosferi azota. Reakcionoj smeši se doda voda , pa se smeša <br />ekstrahuje dietiletrom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvaram soli, osuši iznad <br />anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se precisti <br />00535 B<br />8888 <br />hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat: heksan = 0:1 OO - 20:80) , dajuci <br />naslovljeno jedinjenje (1 ,78 g, prinos 88%) , kao bezbojno ulje. <br />MS m/z 375 (M+Ht. <br />Referentni Primer 41 <br />( 4' -{[terc-butil( dimetil)silil]oksi}-3' -hloro-2' ,6' -dimetilbifenil-3-il)metanol <br />H3C H 3c'spH 3 lJ ~ <br />'::,/ , , A <br />~c...- 1 o .& <br />e~ c1 <br />OH <br />U rastvor 4'-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-3'-hloro-2' ,6'-dimetilbifenil-3-karbaldehida (1 , 78 <br />g, 4,75 mmol) u smeši rastvaraca , tetrahidrofurana (10 ml) i metanola (5 ml), uz <br />hladenje ledom, dodaje se natrijum-borhidrid (90%, 90 mg, 2,38 mmol) , pa se smeša u <br />atmosferi azota 2 h meša na istoj temperaturi. Reakcionoj smeši se doda voda, a <br />smeša esktrahuje etilacetataom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvorom soli , osuši <br />iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom . Ostatak se <br />precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat:heksan = 5:95 - 40:60) , <br />dajuci naslovljeno jedinjenje (1 ,74 g, prinos 97%), kao bezbojno ulje. <br />MS m/z 377 (M+H) +. <br />Referentni Primer 42 <br />metil {(3S)-6-[( 4' -{[terc-butil( dimetil)silil]oksi}-3' -hloro-2', 6' -dimetilbifenil-3-il)metoksi]-2, 3-<br />dihidro-1-benzofuran-3-il}acetat <br />H <br />H3c, pH:{I ~ <br />3 c s· <br />'::,/ 1 , <br />H C...-1 O .& <br />3 e <br />H3 Cl <br />o~o <br />\"' l O- cH, <br />. o <br />Na isti nacin kao u Referentnom Primeru 22 , naslovljeno jedinjenje je dobijena kao <br />bezbojni kristali, iz ( 4' -{[terc-butil( dimetil)silil]oksi}-3' -hloro-2' ,6' -dimetilbifenil-3-<br />il)metanola i metil [(3S)-6-hidroksi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-3-il]acetata. Prinos 77%. <br />00535 B<br />8989 <br />MS m/z 567 (M+Ht . <br />Referentni Primer 43 <br />metil {(3S)-6-[(3' -hloro-4' -h idroksi-2' ,6' -d imetilbifenil-3-il)metoksi]-2 ,3-dihidro-1 -<br />benzofuran-3-il}acetat <br />Cl <br />o w <br />\"\"e i ~O-cH, <br />HO <br />U rastvor metil {(3S)-6-[(4' -{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-3'hloro-2' ,6' -dimetilbifenil-3-<br />il)metoksi]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il}acetata (2,01 g, 3,54 mmol) u tetrahidrofuranu <br />(20 ml) dodaje se na sobnoj temperaturi 1 M rastvor tetrabutilamonijum-fluorida u <br />tetrahidrofuranu (3,9 ml, 3,9 mmol), pa se smeša u atmosferi azota 3 h meša na istoj <br />temperaturi . Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, ostatku doda <br />voda, pa se smeša esktrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvorom <br />soli, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. <br />Ostatak se precisti hromatografijom nakoloni sa silikagelom (etilacetat: heksan = 10:90 -<br />50:50), dajuci naslovljeno jedinjenje (1 ,41 g, prinos 88%), kao bezbojno ulje. <br />MS m/z 453 (M+Ht. <br />Referentni Primer 44 <br />3' ,5' -dihloro-4' -hidroksi-2' ,6' -dimetilbifenil-3-karbaldehid <br />Cl <br />H <br />HO <br />Cl <br />U rastvor 4'-hidroksi-2' ,6'-dimetilbifenil-3-karbaldehida (11 ,3 g, 50,0 mmol) u N,N dimetilformamidu (50 ml), u malim porcijama, uz hladenje ledom, dodaje se N hlorosukcinimid (13,4 g, 100 mmol), pa se meša 14 h meša na sobnoj temperaturi , a <br />zatim 2 h na 50°C. Reakcionoj smeši se doda voda, pa se smeša ekstrahuje <br />00535 B<br />9090 <br />etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvorom soli , osuši iznad magnezijum<br />sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. !staloženi kristali se operu smešom <br />etilacetat-heptan , dajuci naslovljeno jedinjenje (8,88 g, prinos 60%), kao bezbojne <br />kristale. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 2,03 (6H , s), 6,00 (1 H, s) , 7,35-7,40 (1 H, m) , 7,60-7,66 (2H , m), <br />7,88-7,94 (1H , m), 10,06 (1H , s). <br />Referentni Primer 45 <br />3' ,5' -dihloro-2' ,6' -dimetil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-karbaldehid <br />Cl <br />H3c's~o <br />If\\\\ <br />o o <br />Cl <br />H <br />CH<br />3 <br />o <br />Na isti nacin kao u Referentnom Primeru 18, dobijena je naslovljeno jedinjenje kao <br />bezbojni kristali , iz 3' ,5' -dihloro-4' -hidroksi-2' ,6' -dimetilbifenil-3-karbaldehida i 3-<br />(metilsulfonil)propil 4-metilbenzensulfonata. Prinos 53%. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 2,03 (6H , s) , 2,37-2,48 (2H , m), 3,00 (3H , s), 3,44-3,51 (2H , m), 4,28 <br />(2H , t, J=6,7 Hz), 7,34-7,39 (1H , m), 7,61 -7,68 (2H , m), 7,89-7,94 (1H , m), 10,06 (1H , <br />s). <br />Referentni Primer 46 <br />[3', 5' -dihloro-2' ,6' -dimetil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metanol <br />Cl <br />~c ...... s~o <br />lt\\\\ <br />o o <br />OH <br />Cl <br />Na isti nacin kao u Referentnom Primeru 41 , dobijena je naslovljeno jedinjenje kao <br />bezbojno ulje, iz 3' ,5'-dihloro-2' ,6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-<br />karbaldehida. Prinos 98%. <br />00535 B<br />9191 <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,76 (1 H, t, J=5,7 Hz), 2,03 (6H , s), 2,36-2,47 (2H, m), 3,00 (3H , s), <br />3,43-3,51 (2H , m), 4,16 (2H , t, J=6,7 Hz), 4,75 (2H , d, J=5,7 Hz), 6,97-7,03 (1H , m), <br />7,07-7,08 (1 H, m), 7,36-7,48 (2H, m). <br />Referentni Primer 47 <br />3,5-dietilfenol <br />H~ C '-\"' . <br />1.& <br />HO <br />e~ <br />Smeša 4-etilfenola (25,7 g, 210 mmol) i aluminijum-hlorida (62,5 g, 469 mmol) meša se <br />4 h u atmosferi azota, na 115°C. Reakciona smeša se ohladi na 60°C, pa prespe u <br />mešavinu vode i leda, pa se ta smeša ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere <br />zasicenim rastvorom soli, osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim <br />pritiskom. Ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa silkagelom <br />(etilacetat: heksan = 0:1 OO - 25:75), dajuci naslovljeno jedi njenje (12,3 g, prinos 78%), <br />kao crveno-mrko ulje. <br />MS m/z 151 (M+Ht. <br />Referentni Primer 48 <br />4-bromo-3,5-dietilfenol <br />H3CI <br />N B r <br />HO~ <br />CH<br />3 <br />U rastvor 3,5-dietilfenola (9,30 g, 61 ,9 mmol) u metanolu (1 OO ml) doda se tetrabutil <br />amonij um-tribromid (29,8 g, 61 ,9 mmol), pa se ova smeša 15 h meša na sobnoj <br />temperaturi. Rastvarac se ispari pod sniženim pritiskom, ostatku doda voda, pa se ta <br />smeša esktrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvorom soli, osuši <br />iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak <br />se prec isti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat: heksan = 0:1 OO - 25:75), <br />00535 B<br />9292 <br />a dobijeni kristali rekristališu iz heptana, dajuci naslovljeno jedi njenje (1 ,85 g) kao <br />bezbojne kristale. Maticni lug se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajuci naslovljeno <br />jedinjenje (8,68 g) kao tamnomrke kristale (ukupno 10,5 g, ukupni prinos 74%). <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,21 (6H , t, J=7,6 Hz), 2,73 (4H , q, J=7,6 Hz), 4,65 (1 H, s), 6,59 <br />(2H , s). <br />Referentni primer 49 <br />2',6'-dietil-4'-hidroksibifenil-3-karbaldehid <br />H <br />HO <br />CH<br />3 <br />Na isti nacin kao u Referentnom Primeru 6, dobijene je naslovljeno jedinjenje kao žuto <br />ulje, iz 4-bromo-3,5-dietilfenola i (3-formilfenil)boronske kiseline. Prinos 68%. <br />MS m/z 255 (M*Ht . <br />Referentni Primer 50 <br />2',6'-dietil-4'-[3-{metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-karbaldehid <br />H3c's~o <br />1; ,, <br />o o <br />CH<br />3 <br />H <br />o <br />U rastvor 2',6'-dietil-4'-hidroksibifenil-3-karbaldehida (2,44 g, 9,59 mmol) i 3-<br />(metilsulfonil)propil 4-metilbenzensulfonata (3,36 g, 11 ,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu <br />(20 ml) doda se kalijum-karbonat (1 ,73 g, 12,5 mmol), pa se smeša meša 70 h u <br />atmosferi azota, na 90°C. Reakcionoj smeši se doda voda, pa se ta smeša ekstrahuje <br />etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvorom soli , osuši iznad <br />anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se <br />prec isti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat:heksan = 30:70 - 70:30), <br />dajuci naslovljeno jedinjenje (2,86 g, prinos 80%), kao žuto ulje. <br />MS m/z 375 (M+Ht . <br />00535 B<br />9393 <br />Referentni Primer 51 <br />{2',6'-dietil-4'-[3-{metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metanol <br />H3C,s~o <br />If\\\\ <br />o o <br />OH <br />CH<br />3 <br />Rastvor 2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-karbaldehida (2,86 g, 7,64 <br />mmol) u smeši rastvaraca , metanola (8 ml) i tetrahidrofurana (16 ml), ohladi se ledom, <br />pa se dodaje natrijum-borhidrid (90%, O , 161 g, 3,82 mmol), a smeša se 2 h meša u <br />atmosferi azota. Reakcina smeša se tretira sa 10% rastvaram limunske kiseline u vodi , <br />pa ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvaram soli, osuši <br />iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak <br />se precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat:heksan = 40:80 - 80:20), <br />a dobijeni kristali rekristališu iz smeše heptan-etilacetat, dajuci naslovljeno jedinjenje <br />(2,41 g, prinos 84%), kao bezbojne kristale. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,01 (6H , t, J=7,5 Hz), 1,66 (1 H, t, J=5,9 Hz), 2,24-2,42 (6H, m), <br />2,97 (3H , s), 3,25-3,33 (2H , m), 4,16 (2H , t, J=5,7 Hz), 4,73 (2H, d, J=5,9 Hz), 7,06-7,10 <br />(1H, m), 7,12-7,16 (1H , m), 7,32-7,43 (2H, m). <br />Referentni Primer 52 <br />{3' ,5' -dihloro-2' ,6' -dietil-4' -[3-{metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metanol <br />Cl <br />H3c's~o <br />ll\\\\ <br />o o <br />OH <br />Cl CH<br />3 <br />. <br />U rastvor {2' ,6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metanola (0,377 g, 1 ,OO <br />mmol) u acetonitrilu (5 ml) doda se N-hlorosukcinimid (0,267 g, 2,00 mmol), pa se ova <br />smeša 3 dana meša na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši se doda voda, pa se ta <br />smeša ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvaram soli, osuši <br />iznad anhidrovanog mgnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se <br />00535 B<br />9494 <br />precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat:heksan = 15:85 - 50:50), <br />dajuci naslovljeno jedinjenje (0,260 g, prinos 58%), kao bezbojno ulje. <br />1<br />H NMR (CDC1<br />3<br />) 8: 0,94 (6H, t, J=7,4 Hz), 1,74 (1 H, t, J=5,6 Hz), 2,36-2,48 (6H, m), <br />3,00 (3H , s), 3,44-3,53 (2H, m), 4,18 (2H , t, J=5,7 Hz), 4,75 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,05-7,11 <br />(1 H, m), 7,14 (1 H, s), 7,37-7,47 (2H, m). <br />Referentni Primer 53 <br />3-bromo-4-fenoksibenzaldehid <br />9 <br />~ <br />B <br />o <br />H <br />U rastvor 3-bromo-4-fluorobenzaldehida (2,03 g, 10,0 mmol) i fenola (0,941 g, 10,0 <br />mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 O ml), doda se kalij um-karbonat (1 ,66 g, 12,0 mmol), <br />pa se ova smeša 16 h meša u atmosferi azota, na 90°C. Reakcionoj smeši se doda <br />voda, pa se ta smeša ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim <br />rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod <br />sniženim pritiskom. Ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom <br />(etilacetat:heksan = 0:100- 15:85), dajuci naslovljeno jedinjenje (2,27 g, prinos 82%), <br />kao svetložuto ulje. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 6,90 (1H , d, J=8,5 Hz), 7,05-7,11 (2H, m), 7,21-7,29 (1H, m), 7,38-<br />7,47 (2H , m), 7,72 (1 H, dd, J=8,5 i 2,1 Hz), 8,17 (1 H, d, J=2, 1 Hz), 9,89 (1 H, s). <br />Referenenti Primer 54 <br />2-bromo-1 ,3-dimetil-5-[3-{metiltio)propoksi]benzen <br />h <br />Br <br />H<br />3<br />C\"S~o CH <br />3 <br />U rastvor 4-bromo-3,5-dimetilfenola (4,02 g, 20,0 mmol), 3-(metiltio)-1-propanola (2, 12 <br />g, 20,0 mmol) i tributilfosfina (7,97 ml, 32,0 mmol) u toluenu (320 ml), doda se 1,1 '-<br />00535 B<br />9595 <br />(azodikarbonil)dipepridin (8,07 g, 32,0 mmol) , pa se ova smeša 18 h meša u atmosferi <br />azota, na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši se doda heksan (160 ml), nerastvorna <br />supstanca odvojii filtriranjem , a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se <br />precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat:heksan = 0:100 - 25:75), <br />dajuci naslovljeno jedinjenje (5,03 g, prinos 87%), kao svetložuto ulje. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 2,00-2,10 (2H , m), 2,12 (3H, s), 2,37 (6H , s), 2,67 (2H , t, J=7,1 Hz), <br />4,02 (2H , t, J=6, 1 Hz), 6,65 (2H , s). <br />Referentni Primer 55 <br />{2,6-dimetil-4-[3-{metiltio)propoksi]fenil}boronska kiselina <br />b<br />9H <br />8<br />' oH <br />HC <br />3 <br />'s~o CH <br />3 <br />Na isti nacin kao u Referentnom Primeru 2, dobijena je naslovljeno jedinjenje kao <br />bezbojni kristali, iz 2-bromo-1 ,3-dimetil-5-[3-(metiltio)propoksi]benzena. Prinos 87%. <br />1<br />H NMR (CDC1<br />3<br />) 8: 2,00-2,10 (2H , m), 2,12 (3H, s), 2,36 (6H , s), 2,67 (2H, t, J=7,2 Hz), <br />4,04 (2H, t, J=6, 1 Hz), 4,53 (2H, s), 6,55 (2H , s). <br />Referentni Primer 56 <br />2'. 6' -d imetil-4' -[3-(metiltio )propoksi]-6-fenoksibifenil-3-karbaldehid <br />H <br />H3c's~o o <br />Rastvore se 3-bromo-4-fenoksibenzaldehid (1 , 11 g, 4,00 mmol), {2 ,6-dimetil-4-[3-<br />(metiltio)propoksi]fenil}boronska kiselina (1 ,02 g, 4,00 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2',6'<br />dimetoksi-1 , 1 '-bifenil (0,263 g, 0,640 mmol) i trikalijum-fosfat (1 ,70 g, 8,00 mmol) u <br />smeši rastvaraca , toluena (20 ml) i vode (4 ml). Posle zamene atmosfere argonom, <br />doda se tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(O) (0, 147 g, O , 160 mmol). Reakciona smeša <br />00535 B<br />9696 <br />se 18 h meša u atmosferi argona, na 1 00°C. Reakciona smeš a se ostavi da se ohladi, <br />pa joj se doda voda. Smeša se razblaži etilacetatom, a nerastvorne supstance odvoje <br />filtriranjem kroz Celite. Organski sloj filtrata se opere zasicenim rastvorom soli, osuši <br />iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak <br />se precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat: heksan = 0:1 OO- 20:80), <br />dajuci naslovljeno jedinjenje (1 , 13 g, prinos 70%), kao žuto ulje. <br />MS m/z 407 (M+Ht. <br />Referentni Primer 57 <br />{2', 6' -di metil-4' -[3-(metiltio )propoksi]-6-fenoksibifen il-3-il}metanol <br />OH <br />HsC -....s~o <br />Na isti nacin kao u Referentnom Pri meru 41 , dobije se naslovljeno jedi njenje kao <br />bezbojno ulje, iz 2' ,6' -dimetil-4' -[3-(metiltio )propoksi]-6-fenoksibifenil-3-karbaldehida. <br />Prinos 92%. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,63 (1 H, t, J=5,8 Hz), 2,00-2,1 O (8H, m), 2,12 (3H , s), 2,68 (2H, t, <br />J=7,2 Hz), 4,04 (2H, t, J=6, 1 Hz), 4,69 (2H, d, J=5,8 Hz), 6,61 (2H , s), 6,82-6,89 (2H, <br />m), 6,93-7,04 (2H , m), 7,14 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,18-7,32 (3H , m). <br />Referentni Primer 58 <br />metil [(38)-6-({2', 6' -d imetil-4' -[3-(metiltio )propoksi]-6-fenoksi bifenil-3-i l}metoksi)-2 ,3-<br />dihidro-1 -benzofuran-3-il]acetat <br />00535 B<br />9797 <br />H3c's~o <br />o w <br />\"\"- l ~o-cH, <br />Na isti nacin kao u Referentnom Primeru 22, dobijene je naslovljeno jedinjenje kao <br />bezbojno ulje, iz {2' ,6' -dimetil4' -[3-(metiltio)propoksi]-6-fenoksibifenil-3-il}metanola <br />metil [(38)-6-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata. Prinos 71 %. <br />MS m/z 599 (M+Ht. <br />Referentni Primer 59 <br />2-bromo-5-(metoksimetoksi)-1 ,3-dimetilbenzen <br />Br <br />~ <br />H<br />3<br />c ..._ .....--....... <br />O O CH<br />3 <br />U atmosferi azota doda se heksan (50 ml) natrijum-hidridu (50% u ulju, 12,6 g, 264 <br />mmol). Smeša se meša 30 s, ostavi se da miruje, pa se ukloni gornji sloj. Doda se <br />tetrahidrofuran (460 ml), pa se smeša ohladi na 0°C. U kapima se polako dodaje <br />rastvor 4-bromo-3,5-dimetilfenila 53,0 g, 264 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml). Posle <br />završenog ukapavanja s meša se 1 O min meša na oo e, pa se ostavi da se zagreje na <br />sobnu temperaturu i zatim meša 20 min. Zatim se polako, na sobnoj temperaturi, dodaje <br />hlorometilmetiletar (22,3 g, 277 mmol), pa se smeša meša 24 h. Reakciona smeša se <br />razblaži sa 1 M rastvorom natrij um-hidroksida u vodi (80 ml). Tetrahidrofuran se ispari <br />pod sniženim pritiskom, a ostatak ekstrahuje dietiletrom. Ovaj ekstrakt se redom opere, <br />sa 2M rastvorom natrijum-hidroksida u vodi i zasicenim rastvorom soli, osuši iznad <br />anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se <br />precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat:heksan = 0:100- 10:90), <br />dajuci naslovljeno jedinjenje (47,6 g, prinos 74%), kao bezbojno ulje. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) o: 2,38 (6H, s), 3,47 (3H, s), 5,13 (2H, s) , 6,79 (2H , s). <br />00535 B<br />9898 <br />Referenti Primer 60 <br />[4-(metoksimetoksi)-2,6-dimetilfenil]boronska kiselina <br />CH 3 9H <br />~<br />8<br />'oH <br />H<br />3<br />C, /'-... ~ <br />O O CH<br />3 <br />Na isti nacin kao u Referentnom Primeru 2, dobijene je naslovljeno jedinjenje kao <br />bezbojni kristali, iz 2-bromo-5-(metoksimetoksi)-1 ,3-dimetilbenzena. Prinos 91%. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 2,36 (6H, s), 3,46 (3H , s), 4,65 (2H, s), 5,15 (2H , s), 6,68 (2H, s). <br />Referentni Primer 61 <br />metil 6-formil-4' -(metoksimetoksi)-2' ,6' -dimetilbifenil-3-karboksilat <br />o <br />H3c'o/'...o <br />O, CH3 <br />o <br />Na isti nacin kao u Referentnom Primeru 56, dobijene je naslovljeno jedinjenje kao žuto <br />ulje, iz [4-(metoksimetoksi)-2 ,6-dimetilfenil]boronske kiseline i metil 3-bromo-4-<br />formilbenzoata. Prinos 79%. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,94 (6H, s), 3,52 (3H , s), 3,95 (3H, s), 5,21 (2H , s), 6,84 (2H , s), <br />7,89-7,91 (1H, m), 8,06-8,10 (1H, m), 8,11-8,17 (1H , m), 9,73 (1H, d, J=0,8 Hz). <br />Referentni Primer 62 <br />metil 6-(hidroksimetil)-4' -(metoksimetoksi)-2', 6' -d imetilbifen il-3-karboksi lat <br />H3c' o /'...o <br />o,c~ <br />o <br />Na isti nacin kao u Referentnom Primeru 41 , dobijene je naslovljeno jedinjenje kao <br />bezbojno ulje, iz metil 6-formil-4' -(metoksimetoksi)-2' ,6' -dimetilbifenil-3-karboksilata. <br />Prinos 93%. <br />00535 B<br />9999 <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,58 (1 H, t, J=5,9 Hz), 1,92 (6H , s), 3,52 (3H, s), 3,91 (3H , s), 4,38 <br />(2H, d, J=5,9 Hz), 5,20 (2H , s), 6,81 (2H, s), 7,68 (1 H, d, J=8,0 Hz), 7, 73 (1 H, d, J=1 , 7 <br />Hz), 8,06 (1 H, dd, J=8,0 i 1, 7 Hz). <br />Referentni Primer 63 <br />metil 4' -( metoksimetoksi)-2'. 6' -d i meti 1 -6-(fenoksi metil)bifeni 1-3-karboksilat <br />H 3 c , o ,..............o o <br />O, CH3 <br />Na isti nacin kao u Referentnom Primeru 22, dobijena je naslovljeno jedinjenje kao <br />bezbojno ulje, iz metil 6-(hidroksimetil)-4'-(metoksimetoksi)-2',6'-dimetilbifenil-3-<br />karboksilata i fenola. Prinos 96%. <br />MS m/z 407 (M+Ht. <br />Referentni Primer 64 <br />metil 4' -hidroksi-2' ,6' -dimetil-6-(fenoksimetil)bifenil-3-karboksilat <br />O, CH3 <br />HO <br />o <br />U rastvor metil 4'-(metoksimetoksi)-2' ,6'-dimetil-6-(fenoksimetil)bifenil-3-karboksilata <br />(1 ,77 g, 4,35 mmol) u smeš i rastvaraca , metanol a (1 O ml) i dimetoksietana (5 ml), <br />doda se 10% rastvor hlorovodonika u metanolu (1 ml), pa se smeša 16 h meša na <br />45°C. Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak precisti <br />hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat: heksan = 10:90 - 25:75), dajuci <br />naslovljeno jedinjenje (1 ,47 g, prinos 93%), kao bezbojni amorfni prah. <br />MS m/z 363 (M+Ht. <br />00535 B<br />100100 <br />Referentni Primer 65 <br />metil 2' ,6' -d i meti 1-4' -[3-(metilsu l fon il)propoksi]-6-(fenoksimetil) bife n il-3-karboksi lat <br />~ <br />~o <br />H3c's~o <br />1;\\\\ <br />o o <br />O, CH3 <br />o <br />Na isti nacin kao u Referentnom Primeru 18, naslovljeno jedinjenje je dobijena kao <br />bezbojno ulje, iz metil 4'-hidroksi-2',6'-dimetil-6-(fenoksimetil)bifenil-3-karboksilata i 3-<br />(metilsulfonil)propil 4-metilbenzensulfonata. Prinos 92%. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,95 (6H, s), 2,28-2,42 (2H , m), 2,96 (3H , s), 3,22-3,32 (2H, m), <br />3,91 (3H, s), 4,13 (2H, t, J=5,4 Hz), 4,68 (2H , s), 6,65 (2H , s), 6,77-6,85 (2H , m), 6,88-<br />6,97 (1H, m), 7,17-7,28 (2H, m), 7,71-7,80 (2H , m), 8,07 (1H, dd, J=8,0 i 1,9 Hz). <br />Referentni Primer 66 <br />{2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]-6-(fenoksimetil)bifenil-3-il}metanol <br />~ <br />~o <br />H3c's~o <br />1 ; \\\\ <br />o o <br />OH <br />Na isti nacin kao u Referentnom Primeru 5, naslovljeno jedinjenje je dobijena kao <br />bezbojno ulje, iz metil 2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]-6-(fenoksimetil)bifenil-3-<br />karboksilata. Prinos 100%. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,72 (1H, t, J=6,0 Hz), 1,96 (6H, s), 2,20-2,41 (2H , m), 2,95 (3H, s), <br />3,23-3,31 (2H, m), 4,11 (2H , t, J=5,7 Hz), 4,64 (2H, s), 4,74 (2H, d, J=6,0 Hz), 6,63 (2H , <br />s), 6,77-6,84 (2H , m), 6,88-6,96 (1 H, m), 7,08 (1 H, d, J=1 ,6 Hz), 7,18-7,26 (2H , m), 7,40 <br />(1 H, dd, J=7,9 i 1,6 Hz), 7,64 (1 H, d, J=7,9 Hz). <br />00535 B<br />101Referentni Primer 67 <br />5-bromo-2-fluoro-4-hidroksibenzaldehid <br />HO~ -;:;-- l . <br />~ H <br />Br <br />o <br />101 <br />U rastvor 2-fluoro-4-hidroksibenzaldehida (2, 16 g, 15,4 mmol) u sircetnoj kiselini (70 <br />ml) dodaje se rastvor broma (2,71 g, 17,0 mmol) u sircetnoj kiselini (10 ml), pa se ova <br />smeša 26 h meša, na 45°C. Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, <br />ostatku doda rastvor soli, pa se smeša ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se osuši <br />iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, pa koncentriše pod sniženim pritiskom. <br />Ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat:heksan = 5:95-<br />40:60), dajuci naslovljenojedinjenje (2,74 g, prinos 81%), kao bezbojne kristale. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 6,85 (1 H, d, J=12,2 Hz), 7,94 (1 H, d, J=7,5 Hz), 9,96 (1 H, s), 12,08 <br />(1 H, br s). <br />Referentni Primer 68 <br />4-{benziloksi)-5-bromo-2-fluorobenzaldehid <br />() <br />~~ F <br />j H <br />~ <br />8 . <br />o <br />Na isti nacin kao u Referentnom Primeru 18, naslovljeno jedinjenje je dobijena kao <br />bezbojni kristali, iz 5-bromo-2-fluoro-4-hidroksibenzaldehida i benzilbromida. Prinos <br />85%. <br />1<br />H NMR (CDCb) 8: 5,35 (2H, s), 7,33-7,53 (6H, m), 8,01 (1H , d, J)7,5 Hz), 10,03 (1H, <br />s). <br />Referentni Primer 69 <br />6-{benzi loksi)-4-fl uoro-2', 6' -d i metil-4' -[3-(metiltio )propoksi]bifeni 1-3-karbaldehid <br />00535 B<br />102102 <br />m <br />~'~ ~F <br />CH<br />3 <br />H <br />~c,s~o o <br />Na isti nacin kao u Referentnom Primeru 56, naslovljeno jedi njenje je dobijene kao žuto <br />ulje, iz 4-(benziloksi)-5-bromo-2-fluorobenzaldehida i {2,6-dimetil-4-[3-(metiltio)propoksi] <br />fenil}boronske kiseline. Prinos 88%. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,97 (6H , s), 2,06-2,12 (2H, m), 2,14 (3H , s), 2,71 (2H, t, J=7,2 Hz), <br />4.09 (2H, t, J=6,1 Hz), 5,12 (2H , s), 6,67 (2H , s), 6,74 (1H, d, J=12,4 Hz), 7,16-7,22 (2H, <br />m), 7,27-7,36 (3H , m), 7,58 (1 H, d, J=8,3 Hz), 10,23 (1 H, s). <br />Referenti Primer 70 <br />{6-{benziloksi)-4-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-{metiltio)propoksi]bifenil-3-il}metanol <br />~ <br />CH<br />0<br />' ~ ~F <br />3 <br />OH <br />H3c's~o <br />Na isti nacin kao u Referentnom Primeru 41 , naslovljeno jedinjenje je dobijene kao <br />bezbojno ulje, iz 6-(benziloksi)-4-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metiltio)propoksi]bifenil-3-<br />karbaldehida. Prinos 89%. <br />1<br />H NMR (CDCb) 8: 1,68 (1 H, t, J=5,9 Hz), 1,99 (6H , s), 2,03-2,14 (2H , m), 2,14 (3H, s), <br />2,71 (2H , t, J=7,2 Hz), 4,09 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,69 (2H, d, J=5,9 Hz), 5,01 (2H, s), 6,67 <br />(2H, s), 6,72 (1 H, d, J=11 ,9 Hz), 7,05 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,14-7,20 (2H, m), 7,20-7,34 <br />(3H, m). <br />Referentni Primer 71 <br />metil [(3S)-6-({6-(benziloksi)-4-fl uoro-2' ,6' -dimetil-4' -[3-{metiltio )propoksi]bifenil-3-<br />il}metoksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetat <br />00535 B<br />103103 <br />F <br />H:;C,S~o <br />o w <br />\"'-<br />1 <br />\\o-cH, <br />Na isti nacin kao u Referentnom Primeru 22, naslovjeno jedinjenje je dobijena kao <br />bezbojno u Ije, iz {6-(benzi loksi)-4-fl uoro-2' , 6' -d imetil-4' -[3-( meti Iti o) propoksi]bifen il-3-<br />il}metanola i metil [(3S)-6-hidroksi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-3-il]acetata. Prinos 80%. <br />1<br />H NMR (CFCI<br />3<br />) 8: 1,97 (6H , s), 2,04-2,13 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,54 (1H, dd, J=16,5 i <br />9,3 Hz), 2,66-2,79 (3H , m), 3,71 (3H, s), 3,73-3,85 (1 H, m), 4,08 (2H , t, J=6, 1 Hz), 4,25 <br />(1 H, dd, J=9, 1 i 6,1 Hz), 4,74 (1 H, t, J=8,9 Hz), 5,02 (4H , s), 6,42-6,50 (2H, m), 6,66 <br />(2H, s), 6,73 (1 H, d, J=11 ,7 Hz), 7,00 (1 H, d, J=7,9 Hz), 7,10 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,14-<br />7,34 (SH, m). <br />Primer 1 <br />metil [(3S)-6-{{4'-[(1 , 1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oksi]-2' ,6' -dimetilbifenil-3-<br />il}metoksi)-2 ,3-dihidro-1 -benzofu ran-3-il]acetat <br />o~ o <br />Ih <br />. O- cH3 <br />o <br />Meša se rastvor metil [(3S)-6-hidroksi-2,3-dihidro-2-benzofuran-3-il]acetata (0,208 g, <br />1 ,OO mmol), {4'-[(1 , 1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oksi]-2' ,6'-dimetilbifenil-3-<br />il}metanola (0,360 g, 1 ,OO mmol) i tributilfosfina (0,324 g, 1,60 mmol) u toluenu (15 ml), <br />doda se 1,1 '-(azodikarbonil)dipiperidin (0,404 g, 1,60 mmol), pa se ova s meša 3 h meša <br />u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši se doda heksan (8 ml), <br />istaložena nerastvorna supstanca odvoji filtriranjem , a filtrat se koncentriše pod <br />sniženim pritiskom. Ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom <br />00535 B<br />104104 <br />(etilacetat:heksan = 30:70- 70:30), dajuci naslovljeno jedinjenje (0,432 g, prinos 79%), <br />kao bezbojno ulje. <br />MS m/z 551 (M+Ht. <br />Primer 2 <br />[(38)-6-({4' -[( 1. 1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oksil-2' ,6' -dimetilbifenil-3-il}metoksi)-<br />2,3-dihidro- 1 -benzofuran-3-il]sircetna kiselina <br />u <br />o~?~ <br />o~uo <br />rastvor metil <br />o~ o <br />Ih <br />OH <br />o <br />[(38)-6-({4' -[(1, 1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oksi]-2' ,6'-<br />dimetilbifenil-3-il}metoksi)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-3-il]acetata (0,427 g, 0,775 mmol) u <br />smeši rastvaraca , metanola (2 ml) i tetrahidrofurana (4 ml), doda se 2M rastvor <br />natrijum-hidroksida u vodi (1 ml), pa se smeša 2 h meša na 50°C. Reakciona smeša se <br />razblaži vodom , zakiseli sa 1 M hlorovodonicnom kiselinom , pa esktrahuje etilacetatom. <br />Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog <br />magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. !staloženi kristali se <br />rekristališu iz smeše heksan-etilacetat, dajuci naslovljeno jedinjenje (0,352 g, prinos <br />85%), kao bezbojne kristale. <br />MAS m/z 537 (M+Ht. <br />Primer 3 <br />metil [6-({4'-[(4-hidroksi-1, 1-dioksitetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoksi]-2' ,6'-dimetilbifenil-<br />3-il}metoksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetat <br />OH <br />o=s~o <br />( ;)-J <br />o~ o I h <br />O-cH3 <br />o <br />00535 B<br />105105 <br />U rastvor metil [6-({4' -[(4-hidroksitetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoksi]-2' ,6' -dimetilbifenil-<br />3-il}metoksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata (0,689 g, 1,26 mmol) u etilacetatu (5 <br />ml), doda se m-hloroperbenzoeva kiselina (72%, 0,602 g, 2,51 mmol), pa se smeša 2 h <br />meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom, redom opere <br />sa 1 M rastvorom natrijum-hidroksida u vodi i zasicenim rastvorom soli, osuši iznad <br />anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se <br />precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat:heksan = 50:50- 100:0), a <br />dobijeni kristali rekristališu iz smeše heksan-etilacetat, dajuci naslovljeno jedinjenje <br />(0,416 g, prinos 57%), kao bezbojne kristale. <br />MS m/z 581 (M+Ht. <br />Primer 4 <br />[6-({4' -[( 4-hidroksi-1 1 1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il(metoksi]-2' 16' -dimetilbifenil-3-<br />il}metoksi)-213-dihidro- 1 -benzofuran-3-il]sircetna kiselina <br />OH <br />o=rro <br />)~ <br />o <br />CH<br />3 <br />j o OH <br />o~ o <br />o <br />Na isti nacin kao u Primeru 2, naslovoljeno jedinjenje je dobijena kao bezbojni kristali, <br />polazeci od metil [6-({4'-[(4-hidroksi-1, 1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoksi]-<br />2',6'-dimetilbifenil-3-il}metoksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata. Prinos 89%. <br />MS m/z 567 (M+Ht. <br />Primer 5 <br />metil [(3S)-6-({4' -[( 4-hid roksi-1 1 1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il(metoksi]-2' 16' d imetilbifen il-3-i l}metoksi)-2 1 3-di h id ro-1 -benzofu ran-3-il]acetat <br />OH <br />o=S~o <br />)~ <br />o <br />o w <br />l -7 ~0--cH, <br />00535 B<br />106106 <br />u rastvor metil [(3S)-6-( {4' -[( 4-hidroksitetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoksi]-2' ,6'-<br />dimetilbifenil-3-il}metoksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata (1 ,43 g, 2,61 mmol) u <br />etilacetatu (15 ml), uz hladenje ledom, doda se m-hloroperbenzoeva kiselina (65%, <br />1,39 g, 5,22 mmol), pa se smeša 2 h meša, na istoj temperaturi . Reakciona smeša se <br />razblaži etilacetatom, redom opere, rastvorom natrijum-tiosulfata u vodi , 1 M rastvorom <br />natrijum-hidroksida u vodi i zasicenim rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog <br />magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se precisti <br />hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat: heksan = 40:60- 80:20), a dobijeni <br />kristali rekristališu iz smeše heptan-etilacetat, dajuci naslovljeno jedinjenje (1 ,20 g, <br />prinos 79%), kao bezbojne kristale. <br />MS m/z 581 (M+Ht. <br />Primer 6 <br />[(3S)-6-({4' -[( 4-hid roksi-1 J 1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il(metoksi]-2' J6' d imetilbifen il-3-i l}metoksi)-2 J 3-di hidro-1-benzofu ran-3-il]sircetna kiselina <br />0'=5~0 il <br />)~ <br />o <br />o~ o <br />I h-<br />oH <br />o <br />U rastvor metil [(3S)-6-({4'-[(4-hidroks-1 , 1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoksi]-<br />2' ,6'-dimetilbifenil-3-il}metoksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata (0,482 g, 0,830 <br />mmol) u smeši rastvaraca , metanola (2 ml) i tetrahidrofurana (4 ml), doda se 2M <br />rastvor natrijum-hidroksida u vodi (1 ml), pa se ova smeša 2 h meša na 50°C. <br />Reakciona smeša se razblaži vodom , zakise li sa 1 M hlorovodonicnom kiselinom , pa <br />ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvorom soli, osuši iznad <br />anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. !staloženi <br />kristali se rekristališu iz smeše heptan-etilacetat, dajuci naslovljeno jedinjenje (0,358 g, <br />prinos 76%) kao bezbojne kristale. <br />MS m/z 567 (M+Ht . <br />Elementarna analiza za C31 H3 40a S: <br />00535 B<br />107izracunato : C, 65,71 ; H, 6,05 <br />nadeno : C, 65,69; H, 6,03. <br />Primer 7 <br />107 <br />metil [(38)-6-({2' 1 3' 1 5' 1 6' -tetrametil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-21 3-<br />dihidro-1-benzofuran-3-il)acetat <br />H<br />3<br />C <br />H3c's~o <br />,,,, <br />o o <br />. CHs <br />o~ o <br />Ih <br />O 0 -...CHs <br />U rastvor metil [(38)-6-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata (0,208 g, 1 ,OO <br />mmol), {2' ,3' ,5' ,6' -tetrametil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2,3-dihidro-<br />1-benzofuran-3-il]acetata (0,457 g, 0,806 mmol) u smeši rastvaraca , metanola (2 ml) i <br />tetrahidrofurana (4 ml), doda se 2M rastvor natrijum-hidroksida u vodi (1 ml), pa se <br />smeša 2 h meša na 50°C. Reakciona smeša se razblaži vodom , zakiseli sa 1 M <br />hlorovodonicnom kiselinom , pa ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere <br />zasicenim rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše <br />pod sniženim pritiskom. !staloženi kristali se rekristališu iz smeše heptan-etilacetat, <br />dajuci nasovljeno jedinjenje (0,417 g, prinos 94%), kao bezbojne kristale. <br />MS m/z 553 (M+Ht . <br />Primer 9 <br />metil [(38)-6-({2' 1 6' -d imetil-4' -[3-(metilsulfon i l)propoksi] bifenil-3-il}metoksi)-2. 3-<br />dihidro-1-benzofuran-3-il]acetat <br />H3c's~o . <br />If\\\\ <br />o o <br />CH<br />3 <br />o~ o <br />Ih <br />O O - cH3 <br />00535 B<br />108108 <br />Meša se rastvor metil [(3S)-6-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata (0,208 g, <br />1 ,OO mmol), {2' ,6'-dimetil-4'-[3(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metanola (0,348 g, 1 ,OO <br />mmol) i tributilfosfina (0,324 g, 1,60 mmol) u toluenu (15 ml), doda 1,1 '<br />(azodikarbonil)dipiperidin (0,404 g, 1,60 mmol), pa se smeša 1,5 h meša u atmosferi <br />azota, na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši se doda heksan (8 ml), istaložena <br />nerastvorna supstanca odvoji filtriranjem , a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom. <br />Ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat:heksan = 40:60 <br />- 80:20), dajuci naslovljeno jedinjenje (0,442 g, prinos 82%), kao bezbojno ulje. <br />MS m/z 539 (M+Ht. <br />Primer 10 <br />[(3S)-6-({2' ,6' -dimetil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2,3-dihidro-1-<br />benzofuran-3-il]sircetna kiselina <br />~c,s~o <br />l;,, <br />o o <br />o w <br />~~ ~OH <br />U rastvor metil [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2,3-<br />dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata (0,438 g, 0,813 mmol) u smeši rastvaraca , metanola <br />(2 ml) i tetrahidrofurana (4 ml), doda se 2M rastvor natrijum-hidroksida u vodi (1 ml), <br />pa se ova smeša 2 h meša na 50°C. Reakciona smeša se razblaži vodom, zakiseli sa <br />1 M hlorovodonicnom kiselinom , pa ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere <br />zasicenim rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše <br />pod sniženim pritiskom. !staloženi kristali se rekristališu iz smeše heptan-etilacetat, <br />dajuci naslovljeno jedinjenje (0,377 g, prinos 88%) kao bezbojne kristale. <br />MS m/z 525 (M+Ht. <br />Elementarna analiza za C29H320 7 S: <br />izracunato : C, 66,39; H, 6, 15. <br />nadeno : C, 66,23; H, 6, 14. <br />00535 B<br />109109 <br />Primer 11 <br />[(3S)-6-({4' -[2-( etilsulfonil)etoksi]-2' J 6' -dimetilbifenil-3-il}metoksi)-2J 3-dihidro-1-<br />benzofuran-3-il]sircetna kiselina <br />o o <br />,, lt <br />H3C~~O <br />CH<br />3 <br />o~ o <br />' fi <br />OH <br />. o <br />Rastvoru [(3S)-6-( {4' -[2-( etiltio )etoksi]-2' ,6' -dimetilbifenil-3-il}metoksi)-2,3-dihidro-1-<br />benzofuran-3-il]sircetne kiseline (0,304 g, 0,617 mmol) u metanolu (1 O ml), uz hladenje <br />ledom, u kapima se dodaje rastvor kalijum-peroksisulfata (komercijalno ime: OXONE, <br />0,569 g, 0,926 mmol) u vodi (5 ml), pa se ova smeša 12 h meša, dozvoljavajuci da se <br />smeša lagano zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se razblaži vodom , pa <br />ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvaram soli, osuši iznad <br />anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod pritiskom. Ostatak se precisti <br />preparativnom HPLC, a dobijeni kristali rekristališu iz smeše heptan-etilacetat, dajuci <br />naslovljeno jedinjenje (0,237 g, prinos 73%), kao bezbojne kristale. <br />MS m/z 525 (M+Ht . <br />Primer 12 <br />metil [(38)-6-({3' -fl uoro-2' J 6' -d i metil-4' -[3-(metilsu lfonil)propoksi] bife n il-3-i l}metoksi)-2 J 3-<br />dihidro-1-benzofuran-3-il]acetat <br />Hp,S~o- ~ ' CH3 <br />t;,, F <br />o o <br />o~ o <br />1 .& <br />. O O- cH3 <br />Meša se rastvor metil [(38)-6-hidroksi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-3-il]acetata (0, 729 g, <br />3,50 mmol), {3-fluoro-2' ,6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metanola (1 ,28 <br />g, 3,50 mmol) i tributilfosfina (1 , 13 g, 5,60 mmol) u smeši rastvaraca , toluena (45 ml) i <br />tetrahidrofurana (5 ml), pa se doda 1,1 '-(azodikarbonil)dipiperidin (1 ,41 g, 5,60 mmol), <br />a smeša se 4 h meša u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši se <br />00535 B<br />110110 <br />doda heksan (50 ml), istaložena nerastvorna supstanca se odvoji filtriranjem, a filtrat <br />koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa <br />silikagelom (etilacetat: heksan = 40:60 - 1 00:0), a dobijeni kristali rekristališu iz smeše <br />heptan-etilacetat, dajuci naslovljeno jedi njenje (1 ,50 g, prinos 77%), kao bezbojne <br />kristale. <br />MS m/z 557 (M+Ht . <br />Primer 13 <br />[(3S)-6-({3' -fluoro-2' 1 6' -d imetil-4' -[3-( meti lsulfon il)propoksi]bifen i 1 -3-il}metoksi)-2 1 3-<br />d ih id ro-1 -benzofuran-3-il]sircetna kiselina <br />H3c's~o <br />!;'' F <br />o o <br />o w <br />~~ ~OH <br />U rastvor metil [(3S)-6-( {3'-fluoro-2' ,6' -dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-<br />il}metoksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata (0,418 g, 0,740 mmol) u smeši <br />rastvaraca , metanola (4 ml) i tetrahidrofruana (8 ml), doda se 2M rastvor natrijum hidroksida u vodi (2 ml), pa se smeša 2 h meša na 50°C. Reakciona smeša se <br />razablaži vodom, zakiseli sa 1 M hlorovodonicnom kiselinom i ekstrahuje etilacetatom. <br />Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvaram soli, osuši iznad anhidrovanog <br />magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se precisti <br />hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat: heksan = 50:50- 1 00:0), a dobijeni <br />kristali rekristališu iz smeše heptan-etilacetat, dajuci naslovljeno jedinjenje {0,248 g, <br />prinos 62%), kao bezbojne kristale. <br />MS m/z 543 (M+Ht. <br />Elementarna analiza za C29H31F07 S: <br />izracunato : C, 64, 19; H, 5, 76. <br />nadeno : C, 64,40; H, 5,92. <br />Primer 14 <br />00535 B<br />111111 <br />opticki aktivan oblik metil (6-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetata <br />HO~o <br />)~ <br />O-cH3 <br />o <br />U smešu (1 ,5-ciklooktadien)rodijum trifluorometansulfonata (12 mg) i (R,R)-Me-BPE <br />(6,5 mg) doda se metanol (2,5 ml), koji je prethodno produvan argonom, pa se ova <br />smeša 15 min meša na sobnoj temperaturi. Ona se doda u metil (6-hidroksi-1-<br />benzofuran-3-il)acetat (51 mg), pa se ova smeša 3 h meša na 70°C, u atmosferi <br />vodonika, pod pritiskom 0,7 MPa. Kvantitativna analiza smeše se obavi pomocu HPLC. <br />Kao rezultat, dobijen je enantiomerni višak od 47,9%, a prinos je bio 41 ,5%. <br />(Uslovi tecne hromatografije visoke performanse) <br />kolona: CHIRALPAK AS (proizvod firme DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES L TD.) <br />mobilna faza: n-heksan/2-propanol (zapreminski odnos 85/15) <br />protok: O, 75 ml/min <br />detekcija: UV (220 nm) <br />temperatura: sobna temperatura <br />retenciono vreme: 15 min (74,0%), 19 min (26,0%). <br />Primer 15 <br />opticki aktivan oblik metil (6-metoksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetata <br />HC\"\"O~ o <br />3 l <br />__.-:;. <br />O-e~ <br />o <br />U smešu (1 ,5-ciklooktadien)rodijum trifluorometansulfonata (12 mg) i (R,R)-Me-BPE <br />(6,5 mg) doda se metanol (2,5 ml), koji je prethodno produvan argonom, pa se ova <br />smeša 15 min meša na sobnoj temperaturi. Ona se doda u metil (6-metoksi-1 -<br />benzofuran-3-il)acetat (55 mg), pa se ova smeša 3 h meša na 70°C, u atmosferi <br />vodonika , pod pritiskom 0,7 MPa. Kvantitativna analiza smeše se obavi pomocu HPLC. <br />Kao rezultat, dobijen je enantiomerni višak od 52,8%, a prinos je bio 24,3%. <br />(Uslovi tecne hromatografije visoke performanse) <br />00535 B<br />112112 <br />kolona: CHIRALPAK AD-RH (proizvod firme DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES L TD.) <br />mobilna faza: acetonitril/voda (zapreminski odnos 40/60) <br />protok: 1 ,O ml/min <br />detekcija: UV (220 nm) <br />temperatura: sobna temperatura <br />retenciono vreme: 19 min (76,4%), 25 min (23,6%). <br />Primer 16 <br />opticki aktivan oblik (6-metoks i-2 ,3-dihidro-1 -benzofuran-3-il)sircetne kiseline <br />H3C.\".OW <br />~ ~OH <br />o <br />U smešu (1 ,5-ciklooktadien)rodijum trifluorometansulfonata (5,9 mg) i (S,S)-Et FerroTANE (5,5 mg) doda se metanol (2,5 ml), koji je prethodno produvan argonom, pa <br />se ova smeša 15 min meša na sobnoj temperaturi. Ona se doda u smešu (6-metoksi-1-<br />benzofuran-3-il)sircetne kiseline (51 ,5 mg) i natrijum-metoksida (7 mg), pa se ova <br />smeša 5 h meša na sobnoj temperaturi , u atmosferi vodonika, pod pritiskom 0,7 MPa. <br />Kvantitativna analiza smeše se obavi pomocu HPLC. Kao rezultat, dobijen je <br />enantiomerni višak od 86,2%, a prinos je bio 88,4%. <br />(Uslovi tecne hromatografije visoke performanse) <br />kolona: CHIRALPAK AS-H (proizvod firme DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES L TD.) <br />mobilna faza: n-heksan/2-propanol/trifluoroacetat (zapreminski odnos 95/5/0,1) <br />protok: 1 ,O ml/min <br />detekcija: UV (220 nm) <br />temperatura: sobna temperatura <br />retenciono vreme: 22 min (93, 1 %), 24 min (6,9%). <br />Primer 17 <br />opticki aktivan oblik (6-hidroksi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-3-il)sircetne kiseline <br />00535 B<br />11311 3 <br />HO~ o <br />'~ <br />OH <br />o <br />U smešu (1 ,5-ciklooktadien)rodijum trifluorometansulfonata (47 mg) i (S,S)-Et<br />F erro T AN E ( 44 mg) doda se metanol ( 15 m L), koj i je prethodno p rod u van argonom, pa <br />se ova smeša 15 min meša na sobnoj temperaturi. Ona se doda u smešu (6-hidroksi-1 -<br />benzofuran-3-il)karboksilne kiseline (1 ,92 g) i natrijum-metoksida (270 mg), pa se doda <br />metanol (35 ml), prethodno produvan argonom. Ovome se doda ranije pripremljen <br />rastvor metanola, pa se smeša 2 h meša na sobnoj temperaturi , u atmosferi vodonika <br />pod pritiskom 0,7 MPa. Kvantitativna analiza smeše se obavi pomocu HPLC. Kao <br />rezultat, dobijen je enantiomerni višak od 91 ,2%, a prinos je bio 98,5%. <br />(Uslovi tecne hromatografije visoke performanse) <br />kolona: CHIRALPAK AD-H (proizvod firme DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES L TD.) <br />mobilna faza: n-heksan/etanol/trifluoroacetat (zapremi nski odnos 90/10/0,1) <br />protok: 1 ,O mUm in <br />detekcija: UV (220 nm) <br />temperatura: sobna temperatura <br />retenciono vreme: 27 min (4,4%), 29 min (95,6%). <br />Reakciona smeša se neutrališe, pa koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se <br />raspodeli izmedu vode i etilacetata. Organski sloj se opere zasicenim rastvorom soli, pa <br />osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. <br />Dobijeni ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, dajuci bezbojne <br />kristale (1 ,56 g). Prinos 80,5%, a enantiomerni višak 90,3%. <br />1<br />H NMR (400 MHz, tetrahidrofuran-d<br />6<br />) 8: 2,43 (1 H, dd, J=16 i 11 Hz), 2,67 (1 H, dd, <br />J=16 i 11 Hz), 3,67 (1H, m), 4,15 (1H, dd, J=9 Hz), 4,64 (1H, nalik-t, J=9 Hz), 6,13 (1H , <br />d, J=2 Hz), 6,20 (1 H, dd, J= 8 i 2 Hz), 6,93 (1 H, d, J=8 Hz), 8,03 (1 H, br s), 10,9 (1 H, s). <br />Primer 18 <br />metil [(3S)-6-hidroksi-2, 3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetat <br />00535 B<br />114HO~o <br />1.& <br />O-cH3 <br />o <br />11 4 <br />U smešu (1 ,5-ciklooktadien)rodijum trifluorometansulfonata (656 mg) i (S,S)-Et FerroTANE (620 mg) doda se metanol (200 ml), koji je prethodno produvan argonom, <br />pa se ova smeša 15 min meša na sobnoj temperaturi. Ona se doda u smešu (6-<br />hidroksi-1-benzofuran-3-il)acetata (26, 1 g) i natrijum-metoksida (3,8 g), pa se doda <br />metanol (500 ml), prethodno produvan argonom. Ovome se doda ranije pripremljen <br />rastvor metanola, pa se smeša 2 h meša na sobnoj temperaturi , u atmosferi vodonika, <br />pod pritiskom 0,7 MPa. Kvantitativna analiza smeše se obavi pomocu HPLC. Kao <br />rezultat, dobijen je enantiomerni višak od 90,8%, a prinos je bio kvantitativan . <br />(Uslovi tecne hromatografije visoke performanse) <br />kolona: CHIRALPAK AD-H (proizvod firme DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES L TD.) <br />mobilna faza: n-heksan/etanol/trifluoroacetat (zapremi nski odnos 90/10/0,1) <br />protok: 1 ,O mUm in <br />detekcija: UV (220 nm) <br />temperatura: sobna temperatura <br />retenciono vreme: 27 min (4,6%) , 29 min (95,4%). <br />Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se raspodeli izmedu <br />razblažene hlorovodonicne kiseline i etilacetata. Organski sloj se opere zasicenim <br />rastvorom soli, pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod <br />sniženim pritiskom. Ostatak se suspenduje u metanolu (200 ml), na oc e dodaje <br />koncentrovana sumporna kiselina (14,9 ml), pa se ova smeša 1,5 h zagreva pod <br />refluksom . Reakciona smeša se koncenetriše pod sniženim pritiskom, doda ledom <br />ohladena voda, pa se smeša ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se redom opere, sa <br />zasicenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi i zasicenim rastvorom soli, <br />osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. <br />Ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat), dajuci <br />naslovljeno jedinjenje (26,3 g, prinos 93%), kao svetlo-mrku cvrstu supstancu. Ovaj <br />00535 B<br />115115 <br />proizvod se precisti , pod uslovima tecne hromatografije visoke performanse, dajuci <br />naslovljeno jedinjenje (24,4 g, enantiomerni višak 99,6%, prinos 93%). <br />(Uslovi tecne hromatografije visoke performanse) <br />kolona: CHIRALPAK AD (proizvod firme DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES L TD.) <br />mobilna faza: n-heksan/2-propanol (zapreminski odnos 88/12) <br />protok: 60 ml/min <br />detekcija: UV (220 nm) <br />temperatura: 30°C. <br />Primer 19 <br />[(3S)-6-({2'-(hidroksimetil)-6'-metil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2,3-<br />dihidro-1-benzofuran-3-il]sircetna kiselina <br />H3c's~o <br />l;,, <br />o o <br />OH <br />0~1 ° <br />~ OH <br />o <br />U rastvor metil [(3S)-6-( {2' -( acetoksimetil)-6' -metil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-<br />il}metoksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata (1 , 11 g, 1,86 mmol) u smeši rastvaraca , <br />metanola (4 ml) i tetrahidrofurana (8 ml), doda se 2M rastvor natrijum-hidroksida u <br />vodi (2 ml), pa se ova smeša 2 h meša na 50°C. Reakciona smeša se razblaži vodom , <br />zakiseli sa 1 M hlorovodonicnom kiselinom , pa ekstrahuje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se <br />opere zasicenim rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i <br />koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa <br />silikagelom (etilacetat: heksan = 50:50 - 1 00:0) i preparativnom HPLC, a dobijeni kristali <br />se rekristališu iz heptan-etialcetata, dajuci naslovljeno jedinjenje (0,508 g, prinos 51 %), <br />kao bezbojne kristale. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 2,00 (3H , s), 2,30-2,41 (2H , m), 2,55-2,67 (1 H, m), 2,72-2,81 (1 H, <br />m), 2,96 (3H , s), 3,23-3,31 (2H , m), 3,73-3,85 (1 H, m), 4,16 (2H, t, J=5,9 Hz), 4,25-4,34 <br />(3H , m), 4,69-4,78 (1 H, m), 5,08 (2H, s), 6,40-6,50 (2H, m), 6,74 (1 H, d, J=2,7 Hz), 6,93 <br />(1H, d, J=2,7 Hz), 7,00.7,10 (2H, m), 7,16 (1H , s), 7,36-7,46 (2H , m). <br />00535 B<br />116116 <br />Primer 20 <br />[(3S)-6-{{2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2,3-dihidro-1-<br />benzofuran-3-il]sircetna kiselina 0,5 hidrat <br />H3c's~o <br />lt \\\\ <br />o o <br />O W . <br />~ \\OH <br />Rekristališe se [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2,3-<br />dihidro-1-benzofuran-3-il]sircetna kiselina iz etanol-vode, dajuci naslovljeno jedinjenje <br />. <br />kao bezbojne kristale. Prinos 85%. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,99 (6H, s), 2,29-2,41 (2H , m), 2,61 (1H, dd, J=16,9 i 9,2 Hz), 2,81 <br />(1 H, dd, J=16,9 i 5,5 Hz), 2,97 (3H, s), 3,23-3,31 (2H, m), 3, 75-3,87 (1 H, m), 4,13 (2H, t, <br />J=5,8 Hz), 4,28 (1 H, dd, J=9, 1 i 6,0 Hz), 4,76 (1 H, t, J=9, 1 Hz), 5,06 (2H, s), 6,44-6,52 <br />(2H , m), 6,64 (2H, s), 7,02-7,10 (2H, m) , 7,16 (1H, s), 7,35-7,46 (2H , m). <br />Primer 21 <br />metil [(3S)-6-({3' -hloro-2' ,6' -dimetil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2, 3-<br />dihidro-1-benzofuran-3-il]acetat <br />~c ..... s~o <br />If\\\\ Cl <br />o o <br />0'0) · <br />~ l \\0-cH, <br />Na isti nacin kao u Referentnom Primeru 18, naslovljeno jedinjenje je dobijene kao <br />bezbojno viskozno ulje, polazeci od metil {(3S)-6-[(3'-hloro-4'-hidroksi-2',6'-dimetilbifenil-<br />3-il)metoksi]-2,3-dihidro-1 -benzofuran-3-il}acetata i 3-(metilsulfonil)propil 4-metibezen sulfonata. Prinos 88%. <br />MS m/z 573 (M+Ht. <br />00535 B<br />11711 7 <br />Primer 22 <br />[(3S)-6-({3' -h loro-2' l 6' -d imetil-4' -[3-( metilsulfon i l)propoksi]bifen il-3-i l}metoksi)-2 l 3-<br />dihidro-1-benzofuran-3-il]sircetna kiselina <br />H3c's~o <br />lt\\\\ <br />O ·O <br />Cl <br />o~ <br />l <br />OH <br />o <br />U rastvor metil [(3S)-6-({3' -hloro-2' ,6' -dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-<br />il}metoksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata (0,676 g, 1,18 mmol) u smeši <br />rastvaraca , metanola (2 ml) i tetrahidrofurana (4 ml), dida se 2M rastvor natrijum<br />hidroksida u vodi (1 ,2 ml), pa se ova s meša 2 h meša na 50°C. Reakciona s meša se <br />razblaži vodom , zakiseli sa 1 M hlorovodonicnom kiselinom , pa ekstrahuje etilacetatom. <br />Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvaram soli, osuši iznad anhidrovanog <br />magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. !staloženi kristali se <br />rekristališu iz etar-etilacetata, dajuci naslovljeno jedinjenje (0,418 g, prinos 63%), kao <br />bezbojne kristale. <br />MS m/z 559 (M+Ht. <br />Elementarna analiza za C29H31 CI07 S <br />izracunato : C, 62,30; H, 5,59. <br />nadeno : C, 62,03; H, 5,58. <br />Primer 23 <br />metil [(3S)-6-({3' 15' -dihloro-2' 16' -dimetil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-<br />2 ~3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetat <br />Cl <br />H3c's~o <br />lt,, <br />o o <br />Cl <br />o w <br />~l ~O-cH, <br />00535 B<br />11811 8 <br />Meša se rastvor metil [(3S)-6-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata (0,237 g, <br />1,14 mmol), {3' ,5'-dihloro-2' ,6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metanola <br />(0,475 g, 1,14 mmol) i tributilfosfina (0,453 g, 1,82 mmol) u toluenu (18 ml), pa se doda <br />1,1 '-(azodikarbonil)dipiperidin (0,459 g, 1,82 mmol), a dobijena smeša se 1 h meša, u <br />atmosferi azota, na sobnoj temperaturi . Reakcionoj smeši se doda heksan (9 ml), <br />istaložena nerastvorna supstanca odvoji filtriranjem , a filtrat koncentriše pod sniženim <br />pritiskom. Ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat: <br />heksan = 30:70 - 70:30), dajuci naslovljeno jedinjenje (0,622 g, prinos 89%), kao žuto <br />ulje. <br />MS m/z 607 (M+Ht. <br />Primer 24 <br />[(3S)-6-({3' .5' -dihloro-2' .6' -dimetil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2,3-<br />dihidro- 1 -benzofuran-3-il]sircetna kiselina <br />Cl <br />H3c's~o <br />If\\\\ <br />o o <br />Cl <br />o~<br />0 <br />~' <br />OH <br />o <br />U rastvor metil [(3S)-6-( {3' ,5'-dihloro-2' ,6' -dimetil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-<br />il}metoksi)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-3-il]acetata (0,617 g, 1,02 mmol) u smeši <br />rastvaraca , metanola (2 ml) i tetrahidrofurana (4 ml), doda se 2M rastvor natrijum hidroksida u vodi (1 ml), pa se smeša 2 h meša na 50°C. Reakciona smeša se razblaži <br />vodom , za kiseli sa 10% rastvorom limunske kiseline, pa ekstra huje etilacetatom. Ovaj <br />ekstrakt se opere zasicenim rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. !staloženi kristali se rekristališu iz heptan<br />etilacetata, dajuci naslovljeno jedinjenje (0,520 g, prinos 86%), kao bezbojne kristale. <br />MS m/z 593 (M+Ht . <br />Elementarna analiza za C29H3oCb0 7 S <br />izracunato : C, 58,69; H, 5,09. <br />nadeno : C, 58,69; H, 4,99. <br />00535 B<br />11911 9 <br />Primer 25 <br />metil [(38)-6-({2' ,6' -dietil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2,3-dihidro-1 -<br />benzofuran-3-il]acetat <br />Hac,s~o <br />1;\\\\ <br />o o <br />o w <br />~l ~O-cH, <br />CH<br />3 <br />Meša se rastvor metil [(38)-6-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata (0,208 g, <br />1 ,OO mmol), {2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metanola (0,377 g, 1 ,OO <br />mmol) i tributilfosfina (0,399 g, 1,60 mmol) u toluenu (16 ml), pa se doda 1,1 '<br />(azodikarbonil)dipiperidin (0,404 g, 1,60 mmol), a dobijena smeša se 2 h meša, u <br />atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši se doda heksan (8 ml), <br />istaložena nerastvorna supstanca odvoji filtriranjem, a filtrat koncentriše pod sniženim <br />pritiskom. Ostatak se precisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat: <br />heksan = 30:70 - 70:30), dajuci naslovljeno jedinjenje (0,526 g, prinos 93%), kao žuto <br />ulje. <br />MS m/z 567 (M+Ht. <br />Primer 26 <br />[(38)-6-({2' ,6' -dietil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2 ,3-dihidro-1-<br />benzofuran-3-il]sircetna kiselina <br />H3c's~o <br />l;,, <br />o o <br />CH<br />3 <br />o w <br />~ ~ ~OH <br />U rastvor metil [(38)-6-( {2' ,6'-dietil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2,3-<br />dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata (0,521 g, 0,919 mmol) u smeši rastvaraca , metanola <br />(2 ml) i tetrahidrofurana (4 ml), doda se 2M rastvor natrijum-hidroksida u vodi (1 ml), <br />pa se smeša 1,5 h meša na 50°C. Reakciona smeša se razblaži vodom , zakiseli sa <br />00535 B<br />120120 <br />10% rastvorom limunske kiseline, pa ekstra huje etilacetatom. Ovaj ekstrakt se opere <br />zasicenim rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše <br />pod sniženim pritiskom. !staloženi kristali se rekristališu iz heptan-etilacetata, dajuci <br />naslovljeno jedinjenje (0,413 g, prinos 81%), kao bezbojne kristale. <br />MS m/z 553 (M+Ht. <br />1<br />H NMR (CDCb) 8: 0,98 (6H, t, J=7,5 Hz), 2,22-2,42 (6H , m), 2,55-2,66 (1 H, m), 2,75-<br />2,85 (1 H, m), 2,97 (3H , s), 3,25-3,33 (2H , m), 3,74-3,86 (1 H, m), 4,15 (2H, t, J=5,7 Hz), <br />4,28 (1 H, dd, J=9,1 i 6,1 Hz), 4,75 (1 H, t, J=9,1 Hz), 5,07 (2H , s), 6,43-6,51 (2H, m), <br />6,66 (2H, s), 7,04 (1H , d, J=8,3 Hz), 7,06-7,12 (1H, m), 7,18 (1H, s), 7,35-7,45 (2H , m). <br />Primer 27 <br />metil [(3S)-6-{{3',5'-dihloro-2',6'-dietil-4'-[3-{metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-<br />2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetat <br />Cl <br />H3c's~o <br />/J\\\\ <br />o o <br />Cl CH<br />3 <br />71 <br />o~ <br />\"' oo- c>J, <br />Na isti nacin kao u Primeru 23, naslovljeno jedinjenje je dobijena kao bezbojno ulje, <br />polazeci od metil [(3S)-6-hidroksi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-3-il]acetata i {3',6'-dihloro-<br />2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metanola. Prinos 7 4%. <br />MS m/z 635 (M+Ht. <br />Primer 28 <br />[(3S)-6-{{3', 5'-dihloro-2' ,6'-dietil-4'-[3-{metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2,3-<br />dihidro-1 -benzofuran-3-il)sircetna kiselina <br />Cl <br />H3c's~o <br />l;,, <br />o o <br />Cl CH<br />3 <br />· <br />ow <br />\"\"--l ~OH <br />00535 B<br />121121 <br />Na isti nacin kao u Primeru 24, naslovljeno jedinjenje je dobijene kao bezbojni kristali , <br />polazeci od metil [(38)-6-({3' ,5'-dihloro-2' ,6'-dietil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-<br />il}metoksi)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-3-il]acetata. Prinos 99%. <br />MS m/z 631 (M+Ht. <br />Primer 30 <br />[(38}-6-({2' 1 6' -dimetil-4' -[3-(metilsulfon i l)propoksi]-6-fenoksi bife n il-3-i l}metoksi}-2 1 3-<br />dihidro-1 -benzofuran-3-il]sircetna kiselina 0,5 kalcijumova so <br />Hsc ...... s-~o <br />lt\\\\ <br />o o <br />CHs <br />o~ <br />l <br />o.s e o-<br />o <br />U rastvor metil [(38)-6-( {2' ,6' -dimetil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]-6-fenoksibifenil-3-<br />il}metoksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata (0,372 g, 0,588 mmol) u smeši <br />rastvaraca , metanola (2 ml) i tetrahidrofurana (4 ml), doda se 2M rastvor natrijum hidroksida u vodi (0,6 ml), pa se smeša 2 h meša na 50°C. Reakciona smeša se <br />razblaži vodom , zakiseli sa 1 M hlorovodonicnom kiselinom , pa ekstrahuje etilacetatom. <br />Ovaj ekstrakt se opere zasicenim rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog <br />magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se precisti <br />hromatografijom na koloni sa silikagelom (etilacetat: heksan = 40:60- 1 00:0), dajuci ulje <br />(0,342 g). Dobijene ulje se rastvori u smeši rastvaraca , metanola (2 ml) i vode (1 ml), <br />pa se doda 1 M rastvor natrij um-hidroksida u vodi (0,555 ml). Ovome se doda 1 M <br />rastvor kalcijum-hlorida u vodi (0,333 ml). !staložena cvrsta suspstanca se odvoji <br />filtriranjem , opere vodom i osuši, dajuci naslovljeno jedinjenje (0,256 g, prinos 68%), <br />kao bezbojni prah. <br />1<br />H NMR (DMSO-d<br />6<br />) 8: 1,95 (6H, s), 2,01-2,29 (3H , m), 2,43-2,55 (1H , m), 3,01 (3H, s), <br />3,20-3,29 (2H, m), 3,62-3,74 (1 H, m), 4,04 (2H , t, J=6,0 Hz), 4,11-4,19 (1 H, m), 4,68 <br />(1 H, t, J=8,9 Hz), 4,99 (2H , s), 6,36-6,43 (2H , m), 6,79-6,85 (2H, m), 6,95 (1 H, d, J=8,5 <br />00535 B<br />122122 <br />Hz), 7,00-7,12 (2H , m), 7,16 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,23-7,31 (2H , m), 7,37 (1H, dd, J=8,5 i <br />2,0 Hz). <br />Primer 31 <br />metil [(38)-6-({2 ',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]-6-(fenoksimetil)bifenil-3-<br />il}metoksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetat <br />H3C,~~O <br />lj\\ \\ <br />0 .0 <br />o w <br />\"\"- l ~O-cH, <br />Na isti nacin kao u Primeru 1, naslovljeno jedi njenje je dobijena kao bezbojno ulje, <br />polazeci od {2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]-6-(fenoksimetil)bifenil-3-<br />il}metanola i metil [(38)-6-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata. Prinos 72%. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,95 (6H, s), 2,28-2,41 (2H, m), 2,55 (1 H, dd, J=16,5 i 9,1 Hz), 2,74 <br />(1H, dd, J=16,5 i 5,4 Hz), 2,95 (3H, s), 3,22-3,31 (2H, m), 3,71 (3H , s), 3,74-3,87 (1H, <br />m), 4,11 (2H , t, J=5,7 Hz), 4,26 (1 H, dd, J=9,0 i 6,1 Hz), 4,64 (2H , s), 4,75 (1 H, t, J=9,0 <br />Hz), 5,06 (2H , s), 6,43-6,50 (2H , m), 6,62 (2H , s), 6,77-6,84 (2H , m), 6,87-6,95 (1 H, m), <br />7,01 (1 H, d, J=7,9 Hz) , 7,12 (1 H, d, J=1 ,5 Hz), 7,18-7,26 (2H, m), 7,44 (1 H, dd , J=7,9 i <br />1,8 Hz), 7,65 (1 H, d, J=7,9 Hz). <br />Primer 32 <br />[(38)-6-{{2', 6' -d i metil-4' -[3-{metilsu l fon i l)propoksi]-6-{fenoksimeti l)bifen il-3-<br />il}metoksi)-2 .3-dihidro-1-benzofuran-3-il]sircetna kiselina <br />00535 B<br />123H3c's~o <br />If\\\\ <br />o o <br />123 <br />0<br />~1 . <br />::::-., . OH <br />o <br />Na isti nacin kao u Primeru 2, naslovljeno jedinjenje je dobijena kao bezbojno ulje, <br />polazeci od metil [(38)-6-({2' ,6'-dimetil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]-6-(fenoksimetil)<br />bifenil-3-il}metoksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata. Prinos 99%. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 1,95 (6H, s), 2,28-2,42 (2H , m), 2,61 (1 H, dd, J=16,7 i 9,1 Hz), 2,80 <br />(1H , dd, J=16,7 i 5,3 Hz), 2,95 (3H , s), 3,21-3,33 (2H , m), 3,73-3,88 (1H, m), 4,11 (2H, <br />d, J=7,2 Hz), 4,28 (1 H, dd, J=9, 1 i 6,1 Hz), 4,64 (2H, s), 4,75 (1 H, t, J=8,9 Hz), 5,06 <br />(2H , s), 6,42-6,52 (2H , m), 6,62 (2H, s), 6,77-6,97 (3H , m) , 7,00-7,26 (4H , m), 7,40-7,50 <br />(1 H, m), 7,65 (1 H, d, J=8,0 Hz). <br />Primer 33 <br />metil [(38)-6-({6-(benziloksi)-4-fluoro-2' ,6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-<br />il}metoksi)-2 ,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetat <br />(\\ <br />H3C,s~o <br />l{\\\\ <br />o o <br />o <br />CH<br />3 <br />-;?l <br />o~ <br />~ 00--cH, <br />Na isti nac in kao u Primeru 5, naslovljeno jedinjenje je dobijena kao bezbojno ulje, <br />polazeci od metil [(38)-6-( {6-(benziloksi)-4-fluoro-2' ,6' -dimetil-4' -[3-(metilto )propoksi] bifenil-3-il}metoksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata. Prinos 78%. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />) 8: 2,29-2,41 (2H, m), 2,54 (1H, dd, J=16,3 i 9,1 Hz), 2,73 (1H , dd, <br />J=16,3 i 5,3 Hz), 2,95 (3H , s), 3,22-3,32 (2H , m), 3,71 (3H, s), 3,73-3,86 (1H, m), 4,12 <br />00535 B<br />124124 <br />(2H, t, J=5,7 Hz), 4,25 (1H , dd, J=9,1 i 6,1 Hz), 4,73 (1H , t, J=9,1 Hz), 5,01 (4H, s), <br />6,41-6,50 (2H, m), 6,64 (2H , s), 6,74 (1H , d, J=11 ,7 Hz), 7,00 (1H , d, J=8,0 Hz), 7,09 <br />(1 H, d, J=8,7 Hz), 7,14-7,34 (5H , m). <br />Primer 34 <br />[(38)-6-({6-(benzi loksi)-4-fl uoro-2' ,6' -d i meti 1-4' -[3-(metilsu l fon il) propoksi]bifen il-3-<br />il}metoksi)-2 ,3-dihidro-1 -benzofuran-3-il]sircetna kiselina <br />~c's~o <br />1;\\ \\ <br />o o <br />o~ <br />l <br />OH <br />o <br />Na isti nacin kao u Primeru 2, naslovljeno jedinjenje je dobijene kao bezbojni amorfni <br />prah, polazeci od metil [(38)-6-({6-(benziloksi)-4-fluoro-2' ,6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)<br />propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetata. Prinos 81 %. <br />1<br />H NMR (CDCb) 8: 1,97 (6H, s), 2,29-2,41 (2H , M), 2,60 (1 H, dd, J= 16,6 i 9,1 Hz), 2,79 <br />(1 H, dd, J=16,6 i 5,6 Hz), 2,95 (3H , s), 3,23-3,31 (2H, m), 3,74-3,86 (1 H, m), 4,12 (2H, t, <br />J=5,7 Hz), 4,28 (1 H, dd, J=9, 1 i 6,0 Hz), 4,75 (1 H, t, J=9, 1 Hz), 5,02 (4H , s), 6,42-6,50 <br />(2H, m), 6,64 (2H , s), 6,74 (1 H, d, J=11 , 7 Hz), 7,04 (1 H, d, J=8, 1 Hz), 7,09 (1 H, d, J=8,7 <br />Hz), 7,14-7,21 (2H, m), 7,22-7,34 (3H, m). <br />Primer Formulacije 1 (dobijanje kapsule) <br />1) jedinjenje iz Pri mera 1 <br />2) mikrokristalna celuloza <br />3) laktoza <br />4) magnezijum-stearat <br />ukupno <br />30 mg <br />10 mg <br />19 mg <br />1 mg <br />60 mg <br />Pomešaju se gore pom enuti 1 ), 2), 3) i 4), pa se pune u želatinsku kapsulu. <br />00535 B<br />125Primer Formulacije 2 (dobijanje tablete) <br />1) jedinjenje iz Primera 1 <br />2) laktoza <br />3) kukuruzni skrob <br />125 <br />30 g <br />50 g <br />15 g <br />4) kalcijum-karboksimetilceluloza 44 g <br />5) magnezijum-stearat 1 g <br />1000 tableta sadrži ukupno: 140 g <br />Mesi se ukupna kolicina gore pomenutih 1 ), 2) i 3) sa vodom , pa se osuši pod <br />vakuumom i granulira. Prah ovog granulata se pomeša sa 4) i sa 1 g 5), pa se tabletira <br />u mašini za tabletiranje. Na ovaj nacin je dobijeno1 000 tableta koje sadrže 30 mg <br />jedinjenja iz Primera 1 po tableti. <br />Eksperimentalni Primer 1 <br />Modulatorsko dejstvo (dejstvo agonista) na funkciju receptora GPR40 humanog porekla <br />Soj celija CHO, koji stabilno ekspresuje GRP humanog porekla, upotrebljen je za <br />odredivanje aktivnosti agonista. Ukoliko se posebno ne opiše, soj celija CHO se <br />kultiviše u a-MEM medijumu (lnvitrogen, ili Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), uz <br />dodatak 10% dijalizovanog seruma teleceg fetusa (TRO Therm o Electron). <br />Dan pre testiranja celije se kultivišu skoro· do konfluencije, pa se operu sa PBS <br />(lnvitrogen), razdvoje korišcenjem 0,5 mM EDTA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) <br />pa se izdvoje centrifugiranjem. Izbroje se dobijene celije , pa se razblaže tako da 1 ml <br />medijuma sadrži 3x 10<br />5 <br />celija . Celije se doziraju na crnu plocu sa 96 bazencica <br />providnog dna (Coster), sa 1 OO lJ L po bazen cicu , pa se preko noci kultivišu u inkubatoru <br />sa C02. Celijama CHO, pripremljenim na ovaj nacin , dodaju se razna jedinjenja za <br />testiranje, pa se mere varijacije u koncentraciji intracelijskog kalcijuma , korišcenjem <br />uredaja FLIPR (Molecular Device), ili Cell Lux (PerkinEimer). Za merenje varijacija <br />intracelijske koncentracije kalcijuma, upotrebom FLIPR ili Cell Lux, obavljen je sledeci <br />prethodni tretman . <br />00535 B<br />126126 <br />Da bi se celijama dodala fluorescentna boja Fluo3-AM (Molecular Device), dodaje se <br />BSA bez masne kiseline u mediju m a-MEM, do konacne koncentracije O , 1%, dajuci <br />tako pufer za testiranje. Rastvor fluorescentne boje se dobija rastvaranjem 500 mM <br />Probenecid-a u 1 M NaOH , pa dodavanjem ovog rastvara u pufer za testiranje do <br />konacne koncnetracije 2,5 mM, a dobijeni rastvor (1 O ml) se dodaje u 1 fiolu <br />komponente A (Molecura Device). Ukloni se medijum iz 96 bazencica crne ploce sa <br />providnim dnom, u koje su dan pre testiranja bile zasejane celije CHO. Ove celije se <br />operu sa D-PBS(-), doda se još 50 1-JL pufera za testiranje (a-MEM sa dodatim BSA bez <br />masne kiseline, konacne koncentracije O , 1 %), pa se celije kultivišu 60 min na 3rC u <br />in ku batoru sa C02. Zatim se dodaje rastvor fluorescentne boje, 1 OO 1-JL po bazencicu , <br />pa se celije kultivišu 1 h u inkubatoru sa C0<br />2<br />, kako bi se omogucilo upijanje <br />fluorscentne boje. <br />Za to vreme testirano jedinjenje se pomocu pufera za testiranje razblaži do date <br />koncentracije, pa dozira sa po 1 OO 1-JL, u 96 bazen cica polipropilenske ploce (ploca sa <br />uzorkom). Ploca sa celijama i ploca sa uzorkom se istovremeno stave u FLIPR, ili u Cell <br />Lux. Posle prethodnog tretmana, mere se varaijacije u intrecelijskoj koncentraciji <br />kalcijuma, posle dodavanja 50 1-JL raznih jedinjenja za testiranje, korišcenjem FLIPR, ili <br />Cell Lux. Iz ovih rezultata izracunava se aktivnost agonista svakog jedinjenja (1 1-JM), <br />kao relativna vrednost aktivnosti, pošto se aktivnost 1 O lJ M y-linoleinske kiseline <br />(ago ns it GPR40) uzme za 100%. Rezultati su prikazani u Tabeli 1. <br />Za testiranje jedi njenja iz Pri mera 2, 6, 8, 1 O , 11 i 13 korišcen je FLIPR, a za testiranje <br />jedinjenja iz Primera 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30 ,32 i 34, korišcen je Cell Lux. <br />00535 B<br />127127 <br />TABELA 1 <br />Jedinjenje No. Relativna vrednost aktivnosti <br />Primer 2 107 <br />Primer 6 102 <br />Primer 8 112 <br />Primer 1 O 114 <br />Primer 11 120 <br />Primer 13 125 <br />Primer 19 118 <br />Primer 20 118 <br />Primer 22 121 <br />Primer 24 96 <br />Primer 26 101 <br />Primer 28 92 <br />Primer 30 108 <br />Primer 32 104 <br />Primer 34 119 <br />y-linoleinska kiselina 100 <br />Primenljivost u industriji <br />Jedinjenja iz ovog pronalaska imaju superiorno modulatorno dejstvo na funkciju <br />receptora GPR40, pa su korisna kao sekretogogi insulina ili agensi za profilaksu ili <br />tretman dijabetesa i slicno. <br />Ova prijava je zasnovana na patentnoj prijavi No. 177099/2006, podnetoj u Japanu, ciji <br />sadržaj je ovim citatom ovde prikljucen. <br />,ADVOKAT <br />Cupic M. Brani~ l v <br />PODG A, . r. o 'c <br />Tel. 06~Bt~ 8-377 <br />00535 B<br />128Dos. C 7398/20 <br />PATENTI ZAHTEVI <br />128 <br />ADvoKAT <br />cupic N\\. BranislaV <br />?~~ f\\ s. M,a;~ca 19 <br />,~os9-~F~s-377 <br />1. Jedinjenje koje predstavlja formula (1): <br />R4 <br />R2 <br />0 '08-Y - COR (l) <br />R<br />1<br />- x- o <br />naznaceno time, što su <br />R<br />1 <br />predstavlja R<br />6<br />-S0<br />2 <br />(gde je R<br />6 <br />neki supstituent), ili opciono supstituisana <br />1, 1-dioksidotetrahidrotiopiranil grupa; <br />R<br />2 <br />i R<br />3 <br />su jednaki ili razliciti , a svaki predstavlja atom vodonika, atom halogena, <br />opciono supstituisanu ugljovodonicnu grupu ili opciono supstituisanu hidroksi grupu; <br />R<br />4 <br />i R<br />5 <br />su jednaki ili razliciti , a svaki predstavlja C<br />1<br />_<br />6<br />alkil grupa, opciono <br />supstituisana sa jednom ili više hidroksi grupa; <br />prsten A je prsten bezena, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji <br />se biraju izmedu atoma halogena, opciono supstituisane ugljovodonicne grupe, opciono <br />supstituisane hidroksi grupe i opciono supstituisane amino grupe; <br />prsten B <br />y <br />R <br />ili njegova so. <br />je 5- do 7-moclani prsten ; <br />je prosta veza ili CH<br />2<br />; i <br />je opciono supstituisana hidroksi grupa, <br />2. Jedi njenje prema Zahtevu 1, naznaceno time, što R<br />1 <br />predstavlja R<br />6<br />-S0<br />2<br />- (gde je <br />R<br />6 <br />neki supstituent). <br />3. Jedinjenje prema Zahtevu 2, naznaceno time, što R<br />6 <br />predstavlja C<br />1<br />_<br />6<br />alkil grupa. <br />00535 B<br />129129 <br />4. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznaceno time, što X predstavlja C<br />1<br />_6alkilen grupa. <br />5. Jedi njenje prema Zahtevu 1, naznaceno time, što su R<br />2 <br />i R<br />3 <br />jednaki ili razliciti , a <br />svaki predstavlja atom vodonika, atom halogena ili C1 -6alkil grupa. <br />6. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznaceno time, što su R<br />4 <br />i R<br />5 <br />jednaki ili razliciti , a <br />svaki predstavlja c 1 -6alkil grupa. <br />7. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznaceno time, što prsten A predstavlja <br />nesupstitusani prsten benzena. <br />8. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznaceno time, što prsten B predstavlja <br />tetrahidrofuran. <br />9. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznaceno time, što Y predstavlja CH2. <br />1 O . Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznaceno time, što R predstavlja hidroksi grupa. <br />11. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznaceno time, što se bira izmedu: <br />[(38)-6-( {4'-[(4-hidroksi-1 , 1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoksi]-2' ,6'<br />dimetilbifenil-3-il}metoksi)-2 ,3-dihidro-1-bezofuran-3-il]sircetna kiselina, <br />[(38)-6-( {2' ,6' -dimetil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2,3-dihidro-1-<br />bezofuran-3-il]sircetna kiselina, <br />[ (38)-6-( {3 '-fl uoro-2', 6' -d imetil-4' -[3-( meti lsulfon i l)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2 ,3-<br />dihidro-1-bezofuran-3-il]sircetna kiselina, <br />[(38)-6-( {3' -hloro-2' ,6' -dimetil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2 ,3-<br />dihidro-1-bezofuran-3-il]sircetna kiselina, <br />[(38)-6-( {3' ,5' -dihloro-2' ,6' -dimetil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2 ,3-<br />dihidro-1-bezofuran-3-il]sircetna kiselina i <br />00535 B<br />130130 <br />[(3S)-6-( {2' ,6' -dietil-4' -[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2 ,3-dihidro-1-<br />bezofuran-3-il]sircetna kiselina. <br />12. Prolek, naznacen time, što je to prolek jedinjenja prema Zahtevu 1. <br />13. Modulator funkcije receptora GPR40, naznacen time, što je to jedinjenje prema <br />Zahtevu 1 ili njegov prolek. <br />14. Farmaceutski agens, naznacen time, što je to jedinjenje prema Zahtevu 1 ili <br />njegov prolek. <br />15. Farmaceutski agens prema Zahtevu 14, naznacen time, što je to agens za <br />profilaksu ili tretman dijabetesa. <br />16. Postupak za profilaksu iiii tretman dijabetesa kod sisara, naznacen time, što ga <br />cini ordin iranje tom si saru efikasne kolicine jedi njenja prema Zahtevu 1, ili njegovog <br />proleka. <br />17. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1, ili njegovog proleka, za proizvodnju <br />agensa za profilaksu ili tretman dijabetesa. <br />18. Jedinjenje, naznaceno time, što ga predstavlja (6-hidroksi-2,3-dihidro-1-<br />benzofuran-3-il)sircetna kiselina ili njena so. <br />19. Postupak za dobijanje opticki aktivnog oblika jedinjenja predstavljenog formulom <br />(111) : <br />z <br />(l ll) <br />COR <br />gde <br />00535 B<br />131131 <br />Z predstavlja atom halogena ili opciono supstituisana hidroksi grupa; a <br />R je opciono supstituisana hidroksi grupa, <br />ili njegove soli, naznacen time, što se sastoji od podvrgavanja jedinjenja predstavljenog <br />formulom (ll): <br />z <br />(ll) <br />COR <br />u kome je svaki od simbola definisan gore, ili njegove soli, <br />reakciji asimetricne redukcije. <br />20. Jedinjenje, naznaceno time, što ga predstavlja [(38)-6-({4'-[(4-hidroksi-1 , 1-<br />d ioksidotetrah id ro-2 H-tiopi ran-4-i l)metoksi]-2' ,6' -d i metil bife n il-3-i l}metoksi)-2, 3-di hidro-1-<br />bezofuran-3-il]sircetna kiselina ili njena so. <br />21 . Jedinjenje, naznaceno time, što ga predstavlja [(38)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-<br />(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2 ,3-dihidro-1-bezofuran-3-il)sircetna kiselina <br />ili njena so. <br />22. Jedinjenje, naznaceno time, što ga predstavlja [(38)-6-({3'-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-<br />( meti Isu l fon il)propoksi]bifen il-3-i l}metoksi)-2, 3-di hidro-1-bezofu ran-3-il]si rcetna k i sei ina <br />ili njena so. <br />23. Jedinjenje, naznaceno time, što ga predstavlja [(38)-6-({3'-hloro-2',6'-dimetil-4'-[3-<br />(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2 ,3-dihidro-1-bezofuran-3-il]sircetna kiselina <br />ili njena so. <br />24. Jedinjenje, naznaceno time, što ga predstavlja [(38)-6-({3',5'-dihloro-2',6'-dimetil-4'<br />[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2 ,3-dihidro-1-bezofuran-3-il]sircetna <br />kiselina ili njena so. <br />00535 B<br />132132 <br />25. Jedinjenje, naznaceno time, što ga predstavlja [(38)-6-({2 ',6'-dietil-4'-[3-<br />( metilsu l fon il)propoksi] bife n il-3-i l}metoksi)-2 ,3-d i h id ro-1-bezofu ran-3-i l]si rcetna k i sei ina <br />ili njena so. <br />TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY <br />Japan <br />,ADvoKAT <br />Cupi~~ amsl~ <br />pooG66\\cA . ~ <br />Tel. 069~06 -889 ; O /248-377 <br />00535 B<br />133133 <br />Dos. C 7398/20 <br />ABSTRAKT <br />Ovaj pronalazak daje jedi njenje predstavljeno formulom (l): <br />R4 <br />O~Y-COR (l) <br />~ <br />R2 <br />Rs <br />R<br />1<br />-x- o <br />gde je svaki od simbola objašnjen u opisu, ili njegovu so. Ovo jedinjenje, ili njegova so, <br />ili njegov prolek, ima modulatorno dejstvo na funkciju receptora GPR40, i korisno je kao <br />sekretogog insulina, ili kao agens za profilaksu ili treman dijabetesa, i slicno. <br />o \\'<p.. -r; <br />, P..~ ~,'-~ \\\\ran\\s\\a~ <br />cu ~\"7, ~ ~{,~<br />9 <br />oD ?--\\C)\\l2;''t~~~ <br />?\\e\\. a6g -A06-?:>'09 lf\\-o '' <br />00535 B<br />134"

Claims (25)

1. Jedinjenje koje predstavlja formula (I): naznačeno time, što su R1    predstavlja R6-S02 (gde je R6 neki supstituent), ili opciono supstituisana 1, 1 -dioksidotetrahidrotiopiranil grupa; R2 i R3 su jednaki ili različiti, a svaki predstavlja atom vodonika, atom halogena, opciono supstituisanu ugljovodoničnu grupu ili opciono supstituisanu hidroksi grupu; R4 i R5 su jednaki ili različiti, a svaki predstavlja C1-6alkil grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više hidroksi grupa; prsten A je prsten bezena, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između atoma halogena, opciono supstituisane ugljovodonične grupe, opciono supstituisane hidroksi grupe i opciono supstituisane amino grupe; prsten B je 5- do 7-močlani prsten; Y    je prosta veza ili CH2; i R    je opciono supstituisana hidroksi grupa, ili njegova so.

2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R1 predstavlja R6-S02- (gde je R6 neki supstituent).

3. Jedinjenje prema Zahtevu 2, naznačeno time, što R6 predstavlja C1-6alkil grupa.

4.    Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što X predstavlja C1-6alkilen grupa.

5.    Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su R2 i R3 jednaki ili različiti, a svaki predstavlja atom vodonika, atom halogena ili C1-6alkil grupa.

6.    Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su R4 i R5 jednaki ili različiti, a svaki predstavlja C1-6alkil grupa.

7.    Jedinjenje    prema Zahtevu    1, naznačeno    time, što prsten A    predstavlja nesupstitusani prsten benzena.

8.    Jedinjenje    prema Zahtevu    1, naznačeno    time, što prsten B    predstavlja tetrahidrofuran.

9.    Jedinjenje    prema Zahtevu 1,     naznačeno time,     što Y predstavlja CH2.

10.    Jedinjenje    prema Zahtevu 1,     naznačeno time,     što R predstavlja hidroksi grupa.

11.    Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se bira između: [(3S)-6-({4’-[(4-hidroksi-1, 1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoksi]-2’, 6’-dimetilbifenil-3-il}metoksi)-2, 3-dihidro-1-bezofuran-3-il]sirćetna kiselina, [(3S)-6-({2’, 6’-dimetil-4’-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2, 3-dihidro-1-bezofuran-3-il]sirćetna kiselina, [(3S)-6-({3’-fluoro-2’, 6’-dimetil-4’-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2, 3-dihidro-1 -bezofuran-3-il]sirćetna kiselina, [(3S)-6-({3’-hloro-2’, 6’-dimetil-4’-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2, 3-dihidro-1 -bezofuran-3-il]sirćetna kiselina, [(3S)-6-({3’, 5’-dihloro-2’, 6’-dimetil-4’-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2, 3-dihidro-1-bezofuran-3-il]sirćetna kiselina i [(3S)-6-({2\6’-dietil-4’-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2, 3-dihidro-1-bezofuran-3-il]sirćetna kiselina.

12.    Prolek, naznačen time, što je to prolek jedinjenja prema Zahtevu 1.

13.    Modulator funkcije receptora GPR40, naznačen time, što je to jedinjenje prema Zahtevu 1 ili njegov prolek.

14.    Farmaceutski agens, naznačen time, što je to jedinjenje prema Zahtevu 1 ili njegov prolek.

15.    Farmaceutski agens prema Zahtevu 14, naznačen time, što je to agens za profilaksu ili tretman dijabetesa.

16.    Postupak za profilaksu ilii tretman dijabetesa kod sisara, naznačen time, što ga čini ordiniranje tom sisaru efikasne količine jedinjenja prema Zahtevu 1, ili njegovog proleka.

17.    Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa za profilaksu ili tretman dijabetesa.

18.    Jedinjenje, naznačeno time, što ga predstavlja (6-hidroksi-2, 3-dihidro-1-benzofuran-3-il)sirćetna kiselina ili njena so.

19. Postupak za dobijanje optički aktivnog oblika jedinjenja predstavljenog formulom (III): gde Z predstavlja atom halogena ili opciono supstituisana hidroksi grupa; a R je opciono supstituisana hidroksi grupa, ili njegove soli, naznačen time, što se sastoji od podvrgavanja jedinjenja predstavljenog formulom (II): u kome je svaki od simbola definisan gore, ili njegove soli, reakciji asimetrične redukcije.

20.    Jedinjenje, naznačeno time, što ga predstavlja [(3S)-6-({4’-[(4-hidroksi-1, 1 -dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoksi]-2’, 6’-dimetilbifenil-3-il}metoksi)-2, 3-dihidro-1-bezofuran-3-il]sirćetna kiselina ili njena so.

21.    Jedinjenje, naznačeno time, što ga predstavlja [(3S)-6-({2’, 6’-dimetil-4’-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2, 3-dihidro-1-bezofuran-3-il]sirćetna kiselina ili njena so.

22.    Jedinjenje, naznačeno time, što ga predstavlja [(3S)-6-({3’-fluoro-2’, 6’-dimetil-4’-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2, 3-dihidro-1-bezofuran-3-il]sirćetna kiselina ili njena so.

23.    Jedinjenje, naznačeno time, što ga predstavlja [(3S)-6-({3’-hloro-2’, 6’-dimetil-4’-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2, 3-dihidro-1-bezofuran-3-il]sirćetna kiselina ili njena so.

24.    Jedinjenje, naznačeno time, što ga predstavlja [(3S)-6-({3’, 5’-dihloro-2’, 6’-dimetil-4’-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2, 3-dihidro-1-bezofuran-3-il]sirćetna kiselina ili njena so.

25. Jedinjenje, naznačeno time, što ga predstavlja [(3S)-6-({2’, 6’-dietil-4’-[3-(metilsulfonil)propoksi]bifenil-3-il}metoksi)-2, 3-dihidro-1-bezofuran-3-il]sirćetna kiselina ili njena so.