[go: up one dir, main page]

MD4539C1 - 4-Fenilpiridine substituite pentru tratamentul bolilor asociate cu receptorul NK-1 - Google Patents

4-Fenilpiridine substituite pentru tratamentul bolilor asociate cu receptorul NK-1 Download PDF

Info

Publication number
MD4539C1
MD4539C1 MDA20140059A MD20140059A MD4539C1 MD 4539 C1 MD4539 C1 MD 4539C1 MD A20140059 A MDA20140059 A MD A20140059A MD 20140059 A MD20140059 A MD 20140059A MD 4539 C1 MD4539 C1 MD 4539C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
compound
phenyl
tolyl
pharmaceutically acceptable
bis
Prior art date
Application number
MDA20140059A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD4539B1 (ro
MD20140059A2 (en
Inventor
Лука Фадини
Питер Манини
Клаудио Пьетра
Клаудио Джулиано
Эмануэла Ловати
Роберта Каннелла
Алессио Вентурини
Валентино Дж. СТЕЛЛА
Original Assignee
Helsinn Healthcare Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48094815&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD4539(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Helsinn Healthcare Sa filed Critical Helsinn Healthcare Sa
Publication of MD20140059A2 publication Critical patent/MD20140059A2/ro
Publication of MD4539B1 publication Critical patent/MD4539B1/ro
Publication of MD4539C1 publication Critical patent/MD4539C1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/025—Purification; Separation; Stabilisation; Desodorisation of organo-phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la compuşi noi - derivaţi ai 4-fenilpiridinei pentru tratamentul bolilor asociate cu receptorul NK-1, la procedee de tratare a vomei, disfuncţiilor vezicii urinare, depresiei sau anxietăţii la pacientul care are nevoie de asemenea tratament, care cuprind administrarea pacientului respectiv a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus conform invenţiei, precum şi la compoziţii farmaceutice care cuprind o cantitate eficientă terapeutic de un compus conform invenţiei şi unul sau mai mulţi excipienţi farmaceutic acceptabili.

Description

Invenţia se referă la compuşi noi de 4-fenil-piridină, şi utilizarea medicală a acestora, îndeosebi în prevenirea şi/sau tratamentul stărilor medicale modulate de receptorul neurokininic (NK1).
Descrierea stadiului anterior.
Substanţa P este o neuropeptidă a acidului 11-amino implicată, după cum se presupune în prezent, în diferite stări patologice, inclusiv astm, inflamaţie, durere, psoriazis, migrene, dischinezie, cistită, schizofrenie, vomă şi anxietate, datorită localizării şi funcţiilor sale. Substanţa P este un agonist al receptorului NK1, şi cauzează transducţia semnalului intracelular prin interacţiunea sa cu receptorul NK1.
S-a raportat că receptorul NK1 este implicat în diverse tulburări şi boli, şi au fost elaboraţi diverşi antagonişti NK1 în scopul tratării sau prevenirii unor asemenea tulburări şi boli. De exemplu, Kramer şi alţii (Mark S. Kramer et al. Distinct Mechanism for Antidepressant Activity by Blockade of Central Substance P Receptors. Science, 1998, vol. 281, nr. 5383, p. 1640-1645) descrie experimente clinice în privinţa antagoniştilor receptorului NK1 în tratamentul anxietăţii, depresiei, psihozelor, schizofreniei şi vomei. Gesztesi şi alţii (Zsuzsanna Gesztesi et al. Substance P (Neurokinin-1) Antagonist Prevents Postoperative Vomiting after Abdominal Hysterectomy Procedures. Anesthesiology, 2000, vol. 93, nr. 4, p. 931-937), de asemenea, descrie utilizarea antagoniştilor receptorului NK1 în tratamentul vomei.
Brevetul SUA nr. 6297375 [1], Hoffmann-La Roche descrie o clasă de compuşi de 4-fenil-piridină care sunt antagonişti ai NK1 şi sunt utili pentru tratarea tulburărilor SNC, cum sunt depresia, anxietatea sau voma. Netupitant este un antagonist selectiv al receptorului NK1 printre aceşti compuşi de 4-fenil-piridină, şi în prezent este în curs de elaborare clinică în combinaţie cu palonosetron (un antagonist al receptorului 5-HT3) pentru prevenirea stărilor de greaţă şi vărsături induse de chimioterapie (CINV) de către compania Helsinn Healthcare.
Derivaţii de mono-N-oxid ai compuşilor de 4-fenil-piridină sunt descrişi în brevetul SUA nr. 6747026 [2], acordat companiei Hoffmann-La Roche. Se presupune că aceşti derivaţi de N-oxid sunt destinaţi să depăşească limitările cu privire la compuşii primari, care, în caz contrar, vor limita utilitatea lor clinică, cum este solubilitatea sau limitările farmacocinetice. Totuşi, nu sunt descrise date fizico-chimice sau biologice ale derivaţilor de mono-N-oxid în brevetul '026.
Brevetul US 5985856 A 1999.11.16, acordat Universităţii din Kansas, descrie derivaţi de N-fosforiloximetil ai aminelor secundare şi terţiare, solubili în apă, precum şi utilizarea unor asemenea derivaţi pentru a îmbunătăţi profilurile de solubilitate ale loxapinei şi cinarizinei. Brevetul '856 nu dezvăluie modul în care fracţiunea de N-fosforiloximetil va afecta alte însuşiri critice ale produsului medicamentos, cum ar fi structura(ile) promedicamentului, stabilitatea promedicamentului, costul sintetic, şi selectivitatea protocolului de fosforiloximetilation.
Având în vedere cele sus-menţionate, există o necesitate de a găsi noi derivaţi şi procedee de obţinere a compuşilor 4-fenil-piridină, care sunt antagonişti eficienţi ai receptorului NK1, şi care posedă proprietăţi fizicochemice şi/sau biologice îmbunătăţite.
Sumar
Având în vedere cele sus-menţionate, inventatorii au elaborat o nouă clasă de derivaţi ai 4-fenil-piridinei care sunt îndeosebi potriviţi pentru antagonizarea receptorului NK1 şi care au următoarea formulă generală (I):
Formula (I)
şi săruri acceptabile farmaceutic sau aducţi ai acestora.
Compuşii cu formula (I), cunoscuţi, de asemenea, ca derivaţi ai 4-fenil-piridinei, sunt îndeosebi utili pentru prevenirea şi/sau tratarea bolilor, asociate din punct de vedere patofiziologic cu receptorul NK1, la un subiect. Corespunzător, într-o altă variantă de executare invenţia prezintă o metodă de tratare a unei boli care este mediată de receptorul NK1, şi care cuprinde administrarea subiectului menţionat a unei cantităţi eficiente terapeutic de compus cu formula (I), sau unei sări acceptabile farmaceutic sau aductului acesteia.
De asemenea, sunt dezvăluite compoziţii farmaceutice pentru prevenirea şi/sau tratarea bolilor care sunt asociate patofiziologic cu receptorul NK1 la un subiect, care cuprinde o cantitate eficientă terapeutic de un compus cu formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic sau aductul acesteia, şi unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
Într-o variantă de executare, invenţia este un compus cu formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau aductul acesteia,
Formula (I)
unde:
R este selectat din grupul ce constă din hidrogen, hidroxi, hidroxialchil, amino, alchil, alchenil, cicloalchil, halogen, alcoxialchil, -OR101, -NR101R102, -NR101C(O)R102, -C(O)R101, -C(O)OR101, -C(O)NR101R102, -alchilNR101R102, -S(O)2R102, -SR101, -S(O)2NR101R102, aril, arilalchil, heterocicloalchil, heterocicloalchilalchil, heteroaril şi heteroarilalchil, fiecare substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi independenţi R103;
R1 şi R2 sunt selectaţi în mod independent din grupul ce constă din hidrogen, hidroxi, hidroxialchil, amino, alchil, alchenil, cicloalchil, halogen, alcoxialchil, -OR101, -NR101R102, -NR101C(O)R102, -C(O)R101, -C(O)OR101, -C(O)NR101R102, -alchilNR101R102, -S(O)2R102 , -SR101, -S(O)2NR101R102, aril, arilalchil, heterocicloalchil, heterocicloalchilalchil, heteroaril şi heteroarilalchil, fiecare substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi independenţi R103; sau R1 împreună cu atomii şi/sau un alt(ţi) substituent(ţi) pe acelaşi inel fenil, formează un inel condensat sau necondensat mono, biciclic sau triciclic heterociclic sau carbociclic care este substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi R103; sau R2 împreună cu atomii şi/sau un alt(ţi) substituent(ţi) pe acelaşi inel fenil, formează un inel condensat sau necondensat mono, biciclic sau triciclic heterociclic sau carbociclic care este substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi R103;
R3 şi R4 sunt selectaţi în mod independent din grupul ce constă din hidrogen, hidroxi, hidroxialchil, amino, alchil, alchenil, cicloalchil, halogen, alcoxialchil, -OR101, -NR101R102, -NR101C(O)R102, -C(O)R101, -C(O)OR101, -C(O)NR101R102, -alchilNR101R102, -S(O)2R102 , -SR101, -S(O)2NR101R102, aril, arilalchil, heterocicloalchil, heterocicloalchilalchil, heteroaril şi heteroarilalchil, fiecare substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi independenţi R103; sau R3 şi R4, împreună cu atomii ce îi leagă, formează un inel condensat sau necondensat mono, biciclic sau triciclic heterociclic sau carbociclic care este substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi R103;
R5 şi R6 sunt selectaţi în mod independent din grupul ce constă din hidrogen, hidroxi, hidroxialchil, amino, alchil, alchenil, cicloalchil, halogen, alcoxialchil, -OR101, -NR101R102, -NR101C(O)R102, -C(O)R101, -C(O)OR101, -C(O)NR101R102, -alchilNR101R102, -S(O)2R102, -SR101, -S(O)2NR101R102, aril, arilalchil, heterocicloalchil, heterocicloalchilalchil, heteroaril şi heteroarilalchil, fiecare substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi independenţi R103;
X este selectat din grupul ce constă din -C(O)NR101R102, -alchilO, -alchilNR101R102, -NR101C(O) şi -NR101alchil, fiecare substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi independenţi R103;
Y este selectat din grupul ce constă din -NR101R102, -NR101alchilOH, -NR101S(O)2alchil, -NR101S(O)2fenil, -N=CH-NR101R102, heterocicloalchil şi heterocicloalchilalchil, fiecare substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi independenţi R103;
Z este o formulă structurală selectată din grupul ce constă din:
(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) şi (Ii),
unde formula (Ia) se referă la un oxid;
R100, R100”, R101, R102 şi R103 este fiecare selectat în mod independent din grupul ce constă din hidrogen, ciano, -NO2, -OR104, oxid, hidroxi, amino, alchil, alchenil, cicloalchil, halogen, alcoxi, alcoxialchil, aril, arilalchil, heterocicloalchil, heterocicloalchilalchil, heteroaril, heteroarilalchil, -C(O)R104, -C(O)OR104, -C(O)NR104R105, -NR104R105, -NR104S(O)2R105, -NR104C(O)R105, -S(O)2R104 , -SR104 şi -S(O)2NR104R105, fiecare substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi independenţi R103; sau R101, R102, împreună cu atomii ce îi leagă, formează un inel condensat sau necondensat mono, biciclic sau triciclic heterociclic sau carbociclic care este substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi R103; sau R100, R100”, împreună cu atomii ce îi leagă, formează un inel condensat sau necondensat mono, biciclic sau triciclic heterociclic sau carbociclic care este substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi R103;
R104 şi R105 este fiecare selectat în mod independent din grupul ce constă din hidrogen, ciano, -NO2, hidroxi, oxid, hidroxialchil, amino, alchil, alchenil, cicloalchil, halogen, alcoxi, alcoxialchil, aril, arilalchil, heterocicloalchil, heterocicloalchilalchil, heteroaril şi heteroarilalchil;
m este 0, 1, 2, 3, sau 4;
n este 0, 1, 2, 3, 4 sau 5;
p este 0 sau 1; şi
cu condiţia că dacă un N-Oxid (N-→O+) non-piridină este prezent pe compusul cu Formula (I), atunci numărul total de N-Oxid pe compusul cu Formula (I) este mai mare de unu.
Într-o altă variantă de executare, invenţia reprezintă utilizarea unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus cu formula (I), precum este menţionat mai sus, sau de o sare acceptabilă farmaceutic sau de aductul acesteia, în producerea unui medicament capabil să trateze voma, disfuncţiile vezicii urinare, depresia sau anxietatea, la un pacient care are nevoie de asemenea tratament.
Într-o variantă alternativă de executare invenţia reprezintă o metodă de tratare a vomei, disfuncţiilor vezicii urinare, depresiei sau anxietăţii, la un pacient care are nevoie de asemenea tratament, care cuprinde administrarea pacientului respectiv a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus cu formula (I) precum este menţionat mai sus.
În altă variantă de executare invenţia reprezintă un compus selectat din grupul ce constă din:
GA1 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metil-1-((fosfonooxi)metil)piperazin-1-ium, GA2 1-(acetoximetil)-4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metilpiperazin-1-ium, GA3 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-((butiriloxi)metil)-1-metilpiperazin-1-ium, GA4 1-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-4-metilpiperazin 1,4-dioxid, GA5 1-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-1-oxido-4-(o-tolil)piridin-2-il)-4-metilpiperazin 1-oxid, GA6 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-1-oxido-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metilpiperazin 1-oxid, GA7 5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(o-tolil)piridin 1-oxid, şi GA8 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metilpiperazin 1-oxid.
sau o sare acceptabilă farmaceutic sau aductul acesteia.
Într-o altă variantă de executare invenţia reprezintă un compus cu formula GA1,
formulaGA1 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metil-1-((fosfonooxi)metil)piperazin-1-ium
sau o sare acceptabilă farmaceutic sau aductul acesteia.
Descrierea succintă a desenelor.
Figura 1 prezintă date cu privire la stabilitate pentru diverse săruri ale 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluor-metil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metil-1-((fosfor-nooxi)metil)piperazin-1-ium.
Descrierea detaliată.
Înainte de dezvăluirea şi descrierea compuşilor, compoziţiilor, articolelor, dispozitivelor, şi/sau procedeelor din prezenta, trebuie să se înţeleagă că acestea nu se limitează la procedee specifice de sinteză sau procedee specifice de tratament, dacă nu este specificat altfel, sau la anumiţi reactivi, dacă nu este specificat altfel, deoarece aceştia pot, desigur, varia. De asemenea, trebuie să se înţeleagă că terminologia utilizată în prezenta este destinată pentru descrierea anumitor variante de executare doar, şi nu se intenţionează să fie limitativă.
Materiale.
A. Compuşi.
Sunt dezvăluiţi compuşi şi săruri acceptabile farmaceutic sau aducţi ai acestora, reprezentaţi prin formula (I):
Formula (I)
unde:
R este selectat din grupul ce constă din hidrogen, hidroxi, hidroxialchil, amino, alchil, alchenil, cicloalchil, halogen, alcoxi, alcoxialchil, -OR101, -NR101R102, -NR101C(O)R102, -C(O)R101, -C(O)OR101, -C(O)NR101R102, -alchilNR101R102, -S(O)2R102, -SR101, -S(O)2NR101R102, aril, arilalchil, heterocicloalchil, heterocicloalchilalchil, heteroaril şi heteroarilalchil, fiecare substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi independenţi R103;
R1 şi R2 sunt selectaţi în mod independent din grupul ce constă din hidrogen, hidroxi, hidroxialchil, amino, alchil, alchenil, cicloalchil, halogen, alcoxi, alcoxialchil, -OR101, -NR101R102, -NR101C(O)R102, -C(O)R101, -C(O)OR101, -C(O)NR101R102, -alchilNR101R102, -S(O)2R102 , -SR101, -S(O)2NR101R102, aril, arilalchil, heterocicloalchil, heterocicloalchilalchil, heteroaril şi heteroarilalchil, fiecare substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi independenţi R103; sau R1 împreună cu atomii şi/sau un alt(ţi) substituent(ţi) pe acelaşi inel fenil formează un inel condensat sau necondensat mono, biciclic sau triciclic heterociclic sau carbociclic care este substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi R103; sau R2 împreună cu atomii şi/sau un alt(ţi) substituent(ţi) pe acelaşi inel fenil formează un inel condensat sau necondensat mono, biciclic sau triciclic heterociclic sau carbociclic care este substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi R103;
R3 şi R4 sunt selectaţi în mod independent din grupul ce constă din hidrogen, hidroxi, hidroxialchil, amino, alchil, alchenil, cicloalchil, halogen, alcoxi, alcoxialchil, -OR101, -NR101R102, -NR101C(O)R102, -C(O)R101, -C(O)OR101, -C(O)NR101R102, -alchilNR101R102, -S(O)2R102 , -SR101, -S(O)2NR101R102, aril, arilalchil, heterocicloalchil, heterocicloalchilalchil, heteroaril şi heteroarilalchil, fiecare substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi independenţi R103; sau R3 şi R4, împreună cu atomii ce îi leagă, formează un inel condensat sau necondensat mono, biciclic sau triciclic heterociclic sau carbociclic care este substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi R103;
R5 şi R6 sunt selectaţi în mod independent din grupul ce constă din hidrogen, hidroxi, hidroxialchil, amino, alchil, alchenil, cicloalchil, halogen, alcoxi, alcoxialchil,-OR101, -NR101R102, -NR101C(O)R102, -C(O)R101, -C(O)OR101, -C(O)NR101R102, -alchilNR101R102, -S(O)2R102, -SR101, -S(O)2NR101R102, aril, arilalchil, heterocicloalchil, heterocicloalchilalchil, heteroaril şi heteroarilalchil, fiecare substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi independenţi R103;
X este selectat din grupul ce constă din -C(O)NR101R102, -alchilO, -alchilNR101R102, -NR101C(O) şi -NR101alchil, fiecare substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi independenţi R103;
Y este selectat din grupul ce constă din -NR101R102, -NR101alchilOH, -NR101S(O)2alchil, -NR101S(O)2fenil, -N=CH-NR101R102, heterocicloalchil şi heterocicloalchilalchil, fiecare substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi independenţi R103;
Z este o formulă structurală selectată din grupul ce constă din:
(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) şi (Ii),
unde formula (Ia) se referă la un oxid;
R100, R100”, R101, R102 şi R103 este fiecare selectat în mod independent din grupul ce constă din hidrogen, ciano, -NO2, -OR104, oxid, hidroxi, amino, alchil, alchenil, cicloalchil, halogen, alcoxi, alcoxialchil, aril, arilalchil, heterocicloalchil, heterocicloalchilalchil, heteroaril, heteroarilalchil, -C(O)R104, -C(O)OR104, -C(O)NR104R105, -NR104R105, -NR104S(O)2R105, -NR104C(O)R105, -S(O)2R104 , -SR104 şi -S(O)2NR104R105, fiecare substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi independenţi R103; sau R101, R102, împreună cu atomii ce îi leagă, formează un inel condensat sau necondensat mono, biciclic sau triciclic heterociclic sau carbociclic care este substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi R103; sau R100, R100”, împreună cu atomii ce îi leagă, formează un inel condensat sau necondensat mono, biciclic sau triciclic heterociclic sau carbociclic care este substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi R103;
R104 şi R105 este fiecare selectat în mod independent din grupul ce constă din hidrogen, ciano, -NO2, hidroxi, oxid, hidroxialchil, amino, alchil, alchenil, cicloalchil, halogen, alcoxi, alcoxialchil, aril, arilalchil, heterocicloalchil, heterocicloalchilalchil, heteroaril şi heteroarilalchil;
m este cuprins între 0 şi 4; n este cuprins între 0 şi 5; p este cuprins între 0 şi 1; şi cu condiţia că dacă un N-Oxid (N-→O+) non-piridină este prezent pe compusul cu Formula (I), atunci numărul total de N-Oxid pe compusul cu Formula (I) este mai mare de unu. Într-o altă variantă de executare, invenţia exclude toate formele de N-oxid.
În anumite forme, compuşii dezvăluiţi în prezenta sunt compuşi cu formula (I), sau săruri acceptabile farmaceutic sau aducţi ai acestora, unde R, R1, R2, R3, R4, R5 şi R6 este fiecare selectat în mod independent din grupul ce constă din hidrogen, hidroxi, amino, alchil, alchenil, cicloalchil, halogen, ciano, -OR101 şi CF3.
În alte forme, compuşii dezvăluiţi în prezenta sunt compuşi cu formula (I), sau săruri acceptabile farmaceutic sau aducţi ai acestora, unde X este -NR101C(O). În alte forme, compuşii dezvăluiţi în prezenta sunt compuşi cu formula (I), sau săruri acceptabile farmaceutic sau aducţi ai acestora, unde Y este un heterocicloalchil sau heterocicloalchilalchil. În alte forme, compuşii dezvăluiţi în prezenta sunt compuşi cu formula (I), sau săruri acceptabile farmaceutic sau aducţi ai acestora, unde compusul cu formula (I) are o structură cu formula (II):
Formula (II)
unde Q şi R' este fiecare selectat în mod independent din grupul ce constă din C, O, S şi N, fiecare substituit opţional, independent cu unu sau mai mulţi substituenţi independenţi R103; R7 este selectat din grupul selectat din hidrogen, alcoxi, alcoxialchil, -OR101, hidroxi, hidroxialchil, amino, alchil, alchenil, cicloalchil şi halogen, fiecare substituit opţional, independent cu unu sau mai mulţi substituenţi independenţi R103; s este cuprins între 0 şi 4; şi toate celelalte variabile sunt definite ca pentru formula (I).
În alte forme, compuşii dezvăluiţi în prezenta sunt compuşi cu formula (I), sau săruri acceptabile farmaceutic sau aducţi ai acestora, unde compusul cu formula (I) are o structură cu formula (III):
Formula (III)
unde R8 este selectat din grupul ce constă din hidrogen, alchil, alchenil şi cicloalchil, fiecare substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi independenţi R103; R9 este alchil sau cicloalchil, fiecare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi independenţi R103; şi toţi ceilalţi radicali sunt definiţi ca pentru formula (I) şi formula (II).
În alte forme, compuşii dezvăluiţi în prezenta sunt compuşi cu formula (I), sau săruri acceptabile farmaceutic sau aducţi ai acestora, unde compusul cu formula (I) are o structură cu formula (IV):
Formula (IV)
unde p este independent 0 sau 1; şi toţi ceilalţi radicali sunt definiţi ca pentru formula (I), formula (II) şi formula (III).
În alte forme, compuşii dezvăluiţi în prezenta sunt compuşi cu formula (I), sau săruri acceptabile farmaceutic sau aducţi ai acestora, unde compusul cu formula (I) are o structură cu formula (V):
Formula (V)
unde p este independent 0 sau 1; şi toţi ceilalţi radicali sunt definiţi ca pentru formula (I), formula (II), formula (III) şi formula (IV).
În alte forme, compuşii dezvăluiţi în prezenta sunt compuşi cu formula (I), sau săruri acceptabile farmaceutic sau aducţi ai acestora, unde compusul cu formula (I) are o structură cu formula (VI):
Formula (VI)
unde R200 şi R300 este fiecare selectat independent din grupul ce constă din hidrogen, alchil, alchenil şi cicloalchil, fiecare substituit opţional, independent cu unul sau mai mulţi substituenţi independenţi R103; sau R200 şi R300 este fiecare independent un cation organic sau anorganic; p este independent 0 sau 1; şi toţi ceilalţi radicali sunt definiţi conform formulei (I), formulei (II), formulei (III), formulei (IV) şi formulei (V).
În unele forme, compuşii dezvăluiţi în prezenta sunt compuşi cu formula (I), sau săruri acceptabile farmaceutic sau aducţi ai acestora, unde compusul cu formula (I) este un compus selectat din grupul ce constă din:
GA1 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metil-1-((fosfonooxi)metil)piperazin-1-ium, GA2 1-(acetoximetil)-4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metilpiperazin-1-ium, GA3 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-((butiriloxi)metil)-1-metilpiperazin-1-ium, GA4 1-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-4-metilpiperazin 1,4-dioxid, GA5 1-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-1-oxido-4-(o-tolil)piridin-2-il)-4-metilpiperazin 1-oxid, GA6 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-1-oxido-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metilpiperazin 1-oxid, GA7 5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(o-tolil)piridin 1-oxid, şi GA8 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metilpiperazin 1-oxid.
Un compus îndeosebi preferat este sarea HCl a clorhidratului de clorură a GA1 având următoarea structură chimică care s-a constatat că este extrem de rezistentă la decuplarea oxo-fosfonometilului, şi la reversia fracţiunii active la starea sa iniţială.
Săruri şi aducţi.
Compoziţiile şi compuşii dezvăluiţi pot fi utilizaţi sub formă de săruri derivate de la acizii anorganici sau organici. În funcţie de compusul specific, o sare a compusului poate fi avantajoasă datorită uneia sau mai multor proprietăţi fizice ale sării, cum ar fi stabilitatea sporită de păstrare la diferite temperaturi şi niveluri de umiditate, sau o solubilitate dorită în apă sau ulei. În unele cazuri, o sare a unui compus, de asemenea, poate fi utilizată în calitate de ajutor în izolarea, purificarea şi/sau descompunerea compusului.
Atunci când se intenţionează administrarea unei sări unui pacient (spre deosebire, de exemplu, de utilizarea într-un context in vitro), sarea, de preferinţă, este acceptabilă farmaceutic. Termenul "sare acceptabilă farmaceutic" se referă la o sare preparată prin combinarea unui compus, cum ar fi compuşii dezvăluiţi, cu un acid al cărui anion, sau o bază al cărei cation este, în general, considerat a fi adecvat consumului uman. Sărurile acceptabile farmaceutic sunt îndeosebi utile în calitate de produse ale procedeelor dezvăluite, datorită solubilităţii lor mai mari în apă în raport cu compusul primar. Pentru utilizarea în medicină, sărurile compuşilor dezvăluiţi sunt "săruri acceptabile farmaceutic" netoxice. Sărurile cuprinse în termenul "săruri acceptabile farmaceutic" se referă la săruri netoxice ale compuşilor dezvăluiţi care sunt, în general, preparate prin reacţia bazei libere cu un acid organic sau anorganic adecvat.
Săruri de adiţie acide adecvate, acceptabile farmaceutic ale compuşilor dezvăluiţi, atunci când este posibil includ săruri derivate din acizi anorganici, cum ar fi acidul clorhidric, bromhidric, fluorhidric, boric, fluoroboric, fosforic, metafosforic, azotic, carbonic, sulfonic şi sulfuric, precum şi acizi organici, cum ar fi acidul acetic, benzensulfonic, benzoic, citric, etansulfonic, fumaric, gluconic, glicolic, izotionic, lactic, lactobionic, maleic, malic, metansulfonic, trifluormetansulfonic, succinic, toluensulfonic, tartric, şi acidul trifluoracetic. Acizi organici adecvaţi, în general, includ, de exemplu, clase alifatice, cicloalifatice, aromatice, aralifatice, heterociclice, carboxilice, şi sulfonice de acizi organici.
Exemple specifice de acizi organici adecvaţi includ acetatul, trifluoracetatul, formiatul, propionatul, succinatul, glicolatul, gluconatul, digluconatul, lactatul, malatul, acidul tartric, citratul, ascorbatul, glucuronatul, maleatul, fumaratul, piruvatul, aspartatul, glutamatul, benzoatul, acidul antranilic, mezilatul, stearatul, salicilatul, p-hidroxibenzoatul, fenilacetatul, mandelatul, embonatul (pamoatul), metansulfonatul, etansulfonatul, benzensulfonatul, pantotenatul, toluensulfonatul, 2hidroxietansulfonatul, sufanilatul, ciclohexilaminosulfonatul, acidul algenic, acidul βhidroxibutiric, galactaratul, galacturonatul, adipatul, alginatul, butiratul, camforatul, camforsulfonatul, ciclopentanpropionatul, dodecilsulfatul, glicoheptanoatul, glicerofosfatul, heptanoatul, hexanoatul, nicotinatul, 2-naftalsulfonatul, oxalatul, palmoatul, pectinatul, 3fenilpropionatul, picratul, pivalatul, tiocianatul, tosilatul şi undecanoatul.
Mai mult decât atât, în cazul în care compuşii dezvăluiţi poartă o fracţiune acidă, sărurile acceptabile farmaceutic adecvate ale acestora pot include săruri ale metalelor alcaline, de ex., săruri de sodiu sau potasiu; săruri ale metalelor alcalino-pământoase, de ex., săruri de cupru, calciu sau magneziu; şi săruri formate cu liganzi organici adecvaţi, de ex., săruri de amoniu cuaternar. În anumite forme, sărurile de baze sunt formate din baze care formează săruri netoxice, inclusiv săruri de aluminiu, arginină, benzatină, colină, dietilamină, diolamină, glicină, lizină, meglumină, olamină, trometamină şi zinc.
Sărurile organice pot fi obţinute din săruri de amină secundară, terţiară sau cuaternară, cum ar fi trometamina, dietilamina, N,N'- dibenziletilendiamina, clorprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (Nmetilglucamina), şi procaina. Grupele de bază ce conţin azot pot fi cuaternizate cu agenţi cum ar fi halogenurile cu conţinut redus de alchil (C1C6) (de ex., cloruri, bromuri, şi ioduri de metil, etil, propil, şi butil), sulfaţi de dialchil (de ex., sulfaţi de dimetil, dietil, dibutil, şi diamil), halogenuri cu catenă lungă (de ex., cloruri, bromuri, şi ioduri de decil, lauril, miristil, şi stearil), halogenuri de arilalchil (de ex., bromuri de benzil şi fenetil), şi alţii. În unele forme, de asemenea, pot fi formate semisăruri de acizi şi baze, de ex., săruri de semisulfat şi semicalciu. Compuşii dezvăluiţi pot există atât sub forme insolvatate, cât şi solvatate. Un "solvat" aşa cum este utilizat în prezenta este o soluţie sau dispersie neapoasă în care există o combinaţie necovalentă sau uşor dispersabilă între solvent şi substanţa dizolvată, sau mijloacele de dispersie şi faza de dispersie.
Compoziţiile şi compuşii dezvăluiţi pot fi utilizaţi sub formă de aducţi obţinuţi prin formarea perechilor Lewis, aducţi legaţi covalent, de ex., între atomii N şi reactanţii care conţin carbonil, hidraţi şi alcoolaţi, aducţi gazdă-oaspete care conţin specii moleculare nelegate sau neasociate cu compusul medicinal, şi alţi clatraţi.
În funcţie de compusul specific, un aduct al compusului poate fi avantajos datorită uneia sau mai multor proprietăţi fizice ale aductului, cum ar fi stabilitatea farmaceutică sporită la diverse temperaturi şi niveluri de umiditate, sau o solubilitate dorită în apă sau ulei. În unele cazuri, un aduct al unui compus, de asemenea, poate fi utilizat în calitate de ajutor în izolarea, purificarea şi/sau descompunerea compusului.
Atunci când se intenţionează administrarea unui aduct unui pacient (spre deosebire, de ex., de utilizarea într-un context in vitro), de preferinţă, aductul este acceptabil farmaceutic. Termenul "aduct acceptabil farmaceutic" se referă la un aduct preparat prin combinarea unui compus, cum ar fi compuşii dezvăluiţi, cu un gaz, apă, solvent, bază Lewis, moleculă ce conţine carbonil, sau o moleculă gazdă care este, în general, considerată adecvată consumului uman. Specii de adiţie acceptabile farmaceutic sunt îndeosebi utile în calitate de produse ale procedeelor dezvăluite datorită solubilităţii lor mai mari în apă în raport cu compusul primar. Pentru utilizarea în medicină, aducţii compuşilor dezvăluiţi sunt "aducţi acceptabili farmaceutic" netoxici. Aducţii cuprinşi în termenul "aducţi acceptabili farmaceutic" se referă la aducţi netoxici ai compuşilor dezvăluiţi care sunt, în general, preparaţi prin reacţia unui compus al invenţiei cu o specie de adiţie organică sau anorganică adecvată.
Aducţi adecvaţi acceptabili farmaceutic ai compuşilor dezvăluiţi, atunci când este posibil, includ aducţi obţinuţi din bazele Lewis, cum ar fi acidul boric, hidroxidul de aluminiu, sulfoxizii organici, sulfonele organice, sărurile organice de sulfoniu, H3PO3, siloxanii, şi alte baze Lewis.
Aducţi adecvaţi acceptabili farmaceutic ai compuşilor dezvăluiţi, atunci când este posibil, includ, de asemenea, aducţi obţinuţi din legarea covalentă între un atom de oxigen, azot sau sulf al compusului şi dioxidul de carbon, aldehida cu conţinut redus de alchil sau cetonă, vanilină, acidul amino, sau un acid nucleic.
Aducţi adecvaţi acceptabili farmaceutic ai compuşilor dezvăluiţi, atunci când este posibil, includ, de asemenea, aducţi obţinuţi din incluziunea unui gaz nelegat, cum ar fi dioxigenul, diazotul, dioxidul de carbon, protoxidul de azot, eterul etilic, sau un alt gaz, care se conţine, dar nu este legat la o fază cristalină sau amorfă a compusului.
Aducţi adecvaţi acceptabili farmaceutic ai compuşilor dezvăluiţi, atunci când este posibil, includ, de asemenea, aducţi obţinuţi din asocierea unei molecule a compusului cu apă, a unui alcool acceptabil farmaceutic, cu conţinut redus de alchil, sau un alt solvent acceptabil farmaceutic, care este asociat într-un raport molecular cu compusul.
Într-o variantă de executare aductul este opţional un clatrat.
Scheme generale de sinteză.
Compuşii cu formula (I) (şi alţi compuşi dezvăluiţi), sau sărurile lor acceptabile farmaceutic sau aducţii acestora, pot fi preparaţi prin procedeele ilustrate prin exemplele descrise în secţiunea "Exemple", împreună cu procedeele de sinteză cunoscute în domeniul chimiei organice, sau modificările şi derivările care sunt cunoscute specialiştilor medii din domeniu. Materiile prime utilizate în prezenta sunt disponibile pe piaţă sau pot fi preparate prin procedeele obişnuite cunoscute în domeniu (cum ar fi procedeele descrise în cărţile de referinţă standard, cum ar fi Compendium of Organic Synthesis Methods (Compendiu de procedee de sinteză organică), vol. I-VI (publicat de Wiley-Interscience)). Procedeele preferate includ, dar nu se limitează la cele descrise mai jos. În timpul oricăreia din următoarele secvenţe de sinteză poate fi necesar şi/sau dezirabil de a proteja grupele sensibile sau reactive pe oricare din moleculele implicate. Acest fapt poate fi atins prin intermediul grupelor convenţionale de protecţie, cum ar fi cele descrise în T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry (Grupe de protecţie în chimia organică), John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene şi P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, T. W. Greene şi P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, şi P. G. M. Wuts şi T.W.Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2006. Izolarea şi purificarea produselor se realizează prin proceduri standard, care sunt cunoscute unui chimist mediu din domeniu.
Invenţia prezintă în plus procedee pentru fabricarea promedicamentelor adecvate ale derivaţilor de 4-fenil-piridină. Într-o variantă de executare, invenţia prezintă o sinteză formată dintr-o singură etapă, fără acid pentru funcţionalizarea aminelor terţiare, prin reacţia cu esterii fosfatului dialchil clorometil pentru a crea promedicamente (fosfooxi)metil care sunt substraturi pentru enzimele fosfatazei. Spre deosebire, în stadiul tehnicii erau necesare multiple etape de sinteză pentru reacţii de comparaţie, inclusiv care necesitau utilizarea absorbanţilor de protoni în timpul reacţiei iniţiale şi necesitau acid puternic pentru deprotejarea grupei de fosfat în altă etapă. Într-o altă variantă de executare, invenţia prezintă procedee pentru obţinerea esterilor fosfatului dialchil clorometil cu o puritate şi economie adecvată, deoarece calitatea compoziţiilor de esteri de fosfat din surse comerciale este prea redusă pentru a asigura randamente acceptabile pentru reacţiile conform invenţiei. Într-o variantă suplimentară de executare, invenţia prezintă un procedeu de stabilizare a promedicamentelor (fosfooxi)metil conform invenţiei prin combinarea cu doi echivalenţi ai acidului clorhidric, deoarece în timp ce în stadiul tehnicii se prefera utilizarea sărurilor bibazice ale substituenţilor (fosfooxi)metil pentru săruri de amoniu cuaternar în promedicamente, prezenta invenţie a constatat că astfel de săruri sunt instabile şi schimbă medicamentul de bază în timpul depozitării.
Definiţia termenilor
Termenul "alchil" se referă la un substituent hidrocarbil saturat, liniar sau ramificat (adică un substituent obţinut dintr-o hidrocarbură prin înlăturarea unui hidrogen) conţinând între unu şi douăzeci de atomi de carbon; într-o variantă de executare între unu şi doisprezece atomi de carbon; într-o altă variantă de executare între unu şi zece atomi de carbon; într-o altă variantă de executare între unu şi şase atomi de carbon; şi într-o altă variantă de executare între unu şi patru atomi de carbon. Exemple de astfel de substituenţi includ metilul, etilul, propilul (inclusiv n-propilul şi izopropilul), butilul (inclusiv n-butilul, izobutilul, sec-butilul şi terţ-butilul), pentilul, izo-amilul, hexilul şi alţii.
Termenul "alchenil" se referă la un substituent hidrocarbil liniar sau ramificat care conţine una sau mai multe legături duble şi între doi şi douăzeci atomi de carbon; într-o altă variantă de executare între doi şi doisprezece atomi de carbon; într-o altă variantă de executare între doi şi şase atomi de carbon; şi într-o altă variantă de executare între doi şi patru atomi de carbon. Exemple de alchenil includ etenil (cunoscut şi ca vinil), alil, propenil (inclusiv 1-propenil şi 2-propenil) şi butenil (inclusiv 1-butenil, 2-butenil şi 3-butenil). Termenul "alchenil" cuprinde substituenţi având configuraţii "cis" şi "trans", sau alternativ, configuraţii "E" şi "Z".
Termenul "benzil" se referă la radicalul metil substituit cu fenil.
Termenul "inel carbociclic" se referă la un inel ciclic saturat, ciclic parţial saturat, sau aromatic care conţine de la 3 până la 14 atomi de carbon inelari ("atomi inelari" sunt atomii legaţi împreună pentru a forma inelul). Un inel carbociclic conţine de obicei între 3 şi 10 atomi de carbon inelari. Exemple includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclopentadienil, ciclohexil, ciclohexenil, ciclohexadienil, şi fenil. Un "sistem inelar carbociclic" poate fi alternativ 2 sau 3 inele condensate împreună, cum ar fi naftalenil, tetrahidronaftalenil (cunoscut şi ca "tetralinil"), indenil, izoindenil, indanil, biciclodecanil, antracenil, fenantren, benzonaftenil (cunoscut şi ca "fenalenil" ), fluorenil, şi decalinil.
Termenul "inel heterociclic" se referă la un inel ciclic saturat, ciclic parţial saturat, sau aromatic care conţine de la 3 până la 14 atomi inelari ("atomi inelari" sunt atomii legaţi împreună pentru a forma inelul), în care cel puţin unul din atomii inelari este un heteroatom care este oxigen, azot sau sulf, restul atomilor inelari fiind selectaţi independent din grupul ce constă din carbon, oxigen, azot şi sulf.
Termenul "cicloalchil" se referă la un substituent carbociclic saturat având între trei şi paisprezece atomi de carbon. Într-o variantă de executare, un substituent cicloalchil are între trei şi zece atomi de carbon. Exemple de cicloalchil includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil şi ciclohexil.
Termenul "cicloalchil" include, de asemenea, substituenţi care sunt condensaţi la un inel aromatic C6-C10 sau la un inel heteroaromatic format din 5…10 membri, unde o grupă având o astfel de grupă de cicloalchil condensat în calitate de un substituent este legată la un atom de carbon din grupa cicloalchil. Atunci când o astfel de grupă de cicloalchil condensat este substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi, unul sau mai mulţi substituenţi, dacă nu se specifică altfel, este fiecare legat la un atom de carbon al grupei cicloalchil. Inelul aromatic condensat C6-C10 sau la un inel heteroaromatic format din 5…10 membri poate fi substituit opţional cu halogen, alchil C1-C6, cicloalchil C3-C10, sau =O.
Termenul "cicloalchenil" se referă la un substituent carbociclic parţial nesaturat având între trei şi paisprezece atomi de carbon, de obicei între trei şi zece atomi de carbon. Exemple de cicloalchenil includ ciclobutenil, ciclopentenil, şi ciclohexenil.
Un cicloalchil sau cicloalchenil poate fi un singur inel, care conţine, de obicei, între 3 şi 6 atomi inelari. Exemple includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclopentadienil, ciclohexil, ciclohexenil, ciclohexadienil, şi fenil. Alternativ, 2 sau 3 inele pot fi condensate împreună, cum ar fi biciclodecanilul şi decalinilul.
Termenul "aril" se referă la un substituent aromatic care conţine un inel sau două sau trei inele condensate. Substituentul aril poate avea între şase şi optsprezece atomi de carbon. În calitate de un exemplu, substituentul aril poate avea între şase şi paisprezece atomi de carbon. Termenul "aril" se poate referi la substituenţi, cum ar fi fenil, naftil şi antracenil. Termenul "aril" include, de asemenea, substituenţi, cum ar fi fenilul, naftilul şi antracenilul, care sunt condensaţi la un inel carbociclic C4-C10, cum ar fi un inel carbociclic C5 sau C6, sau la un inel heterociclic format din 4…10 membri, unde o grupă având o astfel de grupă aril condensată în calitate de substituent este legată la un carbon aromatic al grupei aril. Atunci când o astfel de grupă aril condensată este substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi, unul sau mai mulţi substituenţi, dacă nu se specifică altfel, sunt fiecare legaţi la un carbon aromatic al grupei aril. Inelul carbociclic condensat C4-C10 sau inelul heterociclic format din 4…10 membri poate fi substituit opţional cu halogen, alchil C1-C6, cicloalchil C3-C10, sau =O. Exemple de grupe aril includ corespunzător fenil, naftalenil, tetrahidronaftalenil (cunoscut şi ca "tetralinil"), indenil, izoindenil, indanil, antracenil, fenantrenil, benzonaftenil (cunoscut şi ca "fenalenil"), şi fluorenil.
În unele cazuri, numărul de atomi de carbon într-un substituent hidrocarbil (de ex., alchil, alchenil, cicloalchil, cicloalchenil, aril, etc.) este indicat prin prefixul “Cx-Cy-,” , unde x este numărul minim şi y este numărul maxim de atomi de carbon în substituent. Astfel, de exemplu, "alchil C1-C6-" se referă la un substituent alchil care conţine între 1 şi 6 atomi de carbon. Ilustrând în continuare, cicloalchil C3-C6- se referă la cicloalchil saturat care conţine între 3 şi 6 atomi de carbon inelari.
În unele cazuri, numărul atomilor într-un substituent ciclic care conţine unul sau mai mulţi heteroatomi (de ex., heteroaril sau heterocicloalchil) este indicat prin prefixul "format din X-Y membri", unde x este numărul minim şi y este numărul maxim al atomilor care formează fracţiunea ciclică a substituentului. Astfel, de exemplu, heterocicloalchilul format din 5…8 membri se referă la un heterocicloalchil care conţine între 5 şi 8 atomi, inclusiv unul sau mai mulţi heteroatomi, în fracţiunea ciclică a heterocicloalchilului.
Termenul "hidrogen" se referă la substituentul hidrogen, şi poate fi descris ca H.
Termenul "hidroxi" se referă la -OH. Atunci când este utilizat în combinaţie cu un alt(ţi) termen(i), prefixul "hidroxi" indică faptul că substituentul, la care prefixul este ataşat, este substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi hidroxi. Compuşi care poartă un carbon, la care unul sau mai mulţi substituenţi hidroxi includ, de exemplu, alcooli, enoli şi fenol.
Termenul "hidroxialchil" se referă la un alchil care este substituit cu cel puţin un substituent hidroxi. Exemple de hidroxialchil includ hidroximetil, hidroxietil, hidroxipropil şi hidroxibutil.
Termenul “nitro” semnifică -NO2.
Termenul “ciano” (numit, de asemenea, “nitril”) semnifică -CN.
Termenul “carbonil” semnifică -C(O)-.
Termenul “amino” se referă la -NH2.
Termenul "alchilamino" se referă la o grupă amino, în care cel puţin o catenă alchil este legată de azotul aminic în loc de un atom de hidrogen. Exemple de substituenţi alchilamino includ monoalchilamino, cum ar fi metilamino (exemplificaţi prin formula NH(CH3)), şi dialchilamino cum ar fi dimetilamino.
Termenul “aminocarbonil” semnifică -C(O)-NH2.
Termenul "halogen" se referă la fluor (care poate fi indicat ca F), clor (care poate fi indicat ca Cl), brom (care poate fi indicat ca Br), sau iod (care poate fi indicat ca I). Într-o variantă de executare, halogenul este clor. În altă variantă de executare, halogenul este fluor.
Prefixul "halo" indică faptul că substituentul, la care este ataşat prefixul, este substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi de halogen selectaţi în mod independent. De exemplu, haloalchil se referă la un alchil care este substituit cu cel puţin un substituent halogenic. Termenul “oxo” se referă la =O.
Termenul "oxi" se referă la un substituent eteric, şi poate fi indicat ca O.
Termenul "alcoxi" se referă la un alchil legat de un oxigen, care poate fi, de asemenea, reprezentat ca -O-R, unde R reprezintă grupa alchil. Exemple de alcoxi includ metoxi, etoxi, propoxi şi butoxi.
Termenul "alchiltio" semnifică Salchil. De exemplu, “metiltio” este -S-CH3. Alte exemple de alchiltio includ etiltio, propiltio, butiltio şi hexiltio.
Termenul “alchilcarbonil” semnifică -C(O)-alchil. Exemple de alchilcarbonil includ metilcarbonil, propilcarbonil, butilcarbonil, pentilcabonil, şi hexilcarbonil.
Termenul “aminoalchilcarbonil” semnifică -C(O)-alchil-NH2.
Termenul “alcoxicarbonil” semnifică -C(O)-Oalchil-. Exemple de alcoxicarbonil includ metoxicarbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, butoxicarbonil, pentoxicarbonil, şi hexiloxicarbonil. Într-o altă variantă de executare, unde atomul de carbon al carbonilului este ataşat la un atom de carbon al unui al doilea alchil, grupa funcţională rezultată este un ester.
Termenii "tio" şi "tia" semnifică un atom de sulf divalent şi un asemenea substituent poate fi indicat ca S. De exemplu, un tioeter este reprezentat ca "alchiltioalchil" sau, alternativ, alchilSalchil.
Termenul "tiol" se referă la un substituent sulfhidrilic, şi poate fi indicat ca SH.
Termenul “tion” se referă la =S.
Termenul “sulfonil” se referă la S(O)2-. Astfel, de exemplu, “alchil-sulfonil-alchil” se referă la alchil-S(O)2-alchil. Exemple de alchilsulfonil includ metilsulfonil, etilsulfonil, şi propilsulfonil.
Termenul “aminosulfonil” semnifică -S(O)2-NH2.
Termenul “sulfinil” sau "sulfoxido" semnifică -S(O). Astfel, de exemplu, “alchil-sulfonil-alchil” sau "alchil-sulfoxidoalchil" se referă la alchil-S(O)-alchil. Exemple de grupe alchilsulfinil includ metilsulfinil, etilsulfinil, butilsulfinil şi hexilsulfinil.
Termenul "heterocicloalchil" se referă la o structură inelară saturată sau parţial saturată care conţine un număr total de 3…14 atomi inelari. Cel puţin unul din atomii inelari este un heteroatom (de ex., oxigen, azot, sau sulf), ceilalţi atomi inelari fiind selectaţi independent din grupul ce constă din carbon, oxigen, azot şi sulf. Un heterocicloalchil poate cuprinde alternativ 2 sau 3 inele condensate împreună, unde cel puţin un asemenea inel conţine un heteroatom în calitate de atom inelar (de ex., azot, oxigen, sau sulf). Într-o grupă care are un substituent heterocicloalchil, atomul inelar al substituentului heterocicloalchil care este legat de grupă poate fi cel puţin un heteroatom, sau poate fi un atom de carbon inelar, unde atomul de carbon inelar pot fi în acelaşi inel ca şi cel puţin un heteroatom sau unde atomul de carbon inelar poate fi într-un inel diferit de cel puţin un heteroatom. În mod similar, în cazul în care substituentul heterocicloalchil este, la rândul său, substituit cu o grupă sau un substituent, grupa sau substituentul poate fi legat de cel puţin un heteroatom, sau poate fi legat de un atom de carbon inelar, unde atomul de carbon inelar pot fi în acelaşi inel ca şi cel puţin un heteroatom sau unde atomul de carbon inelar poate fi într-un inel diferit de cel puţin un heteroatom.
Exemple de heterocicloalchil includ, dar nu se limitează la azaciclobutan, 1,3-diazatidină, pirolidină, 2-pirolină, 3-pirolină, 2-imidazolină, imidazolidină, 2-pirazolină, pirazolidină, piperidină, 1,2-diazaciclohexan, 1,3-diazaciclohexan, 1,4-diazaciclohexan, octahidroazocină, oxaciclobutan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, 1,2-dioxaciclohexan, 1,3-dioxaciclohexan, 1,4-dioxaciclohexan, 1,3-dioxolan, tiaciclobutan, tiociclopentan, 1,3-ditiolan, tiaciclohexan, 1,4-ditian, 1,3-oxatialan, morfolină, 1,4-tiaxan, 1,3,5-tritian şi tiomorfolină.
Termenul "heterocicloalchil" include, de asemenea, substituenţi care sunt condensaţi pe un inel aromatic C6-C10 sau un inel heteroaromatic format din 5…10 membri, unde o grupă având o astfel de grupă heterocicloalchil condensată în calitate de un substituent este legată de un heteroatom din grupa heterocicloalchil sau de un atom de carbon din grupa heterocicloalchil. Atunci când o astfel de grupă heterocicloalchil condensată este substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi, unul sau mai mulţi substituenţi, dacă nu se specifică altfel, sunt fiecare legaţi de un heteroatom din grupa heterocicloalchil sau de un atom de carbon din grupa heterocicloalchil. Inelul aromatic condensat C6-C10 sau la un inel heteroaromatic format din 5…10 membri poate fi substituit opţional cu halogen, alchil C1-C6, cicloalchil C3-C10, sau =O.
Termenul "heteroaril" se referă la o structură inelară aromatică, care conţine de la 5 până la 14 atomi inelari , în care cel puţin unul dinte atomii inelari este un heteroatom (adică oxigen, azot sau sulf), restul atomilor inelari fiind selectaţi în mod independent din grupul ce constă din carbon, oxigen, azot şi sulf. Un heteroaril poate fi un inel unic sau 2 sau 3 inele condensate. Exemple de substituenţi heteroaril includ substituenţi inelari formaţi din 6 membri, cum ar fi piridil, pirazil, pirimidinil, şi piridazinil; substituenţi inelari formaţi din 5 membri, cum ar fi triazolil, imidazolil, furanil, tiofenil, pirazolil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, 1,2,3, 1,2,4, 1,2,5, sau 1,3,4oxadiazolil şi izotiazolil; substituenţi inelari condensaţi formaţi din 6/5 membri, cum ar fi benzotiofuranil, izobenzotiofuranil, benzisoxazolil, benzoxazolil, purinil, şi antranilil; şi inele condensate formate de 6/6 membri, cum ar fi chinolinil, izochinolinil, cinolinil, chinazolinil, şi 1,4benzoxazinilul. Termenul "heteroaril" include, de asemenea, N-oxizi piridilici şi grupe care conţin un inel N-oxid piridinic.
Exemple de heteroarili formaţi dintr-un singur inel includ furanil, dihidrofuranil, tetradidrofuranil, tiofenil (cunoscut şi ca "tiofuranil"), dihidrotiofenil, tetrahidrotiofenil, pirolil, izopirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, izoimidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, triazolil, tetrazolil, ditiolil, oxatiolil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, tiazolinil, izotiazolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, tiaodiazolil, oxatiazolil, oxadiazolil (inclusiv oxadiazolil, 1,2,4oxadiazolil (cunoscut şi ca "azoximil"), 1,2,5oxadiazolil (cunoscut şi ca "furazanil"), sau 1,3,4oxadiazolil), oxatriazolil (inclusiv 1,2,3,4oxatriazolil sau 1,2,3,5oxatriazolil), dioxazolil (inclusiv 1,2,3dioxazolil, 1,2,4dioxazolil, 1,3,2dioxazolil, sau 1,3,4dioxazolil), oxatiazolil, oxatiolil, oxatiolanil, piranil (inclusiv 1,2piranil sau 1,4piranil), dihidropiranil, piridinil (cunoscut şi ca "azinil"), piperidinil, diazinil (inclusiv piridazinil (cunoscut şi ca "1,2 diazinil"), pirimidinil (cunoscut şi ca "1,3diazinil" sau "pirimidil"), sau pirazinil (cunoscut şi ca "1,4diazinil")), piperazinil, triazinil (inclusiv striazinil (cunoscut şi ca "1,3,5triazinil"), astriazinil (cunoscut şi ca 1,2,4triazinil), şi vtriazinil (cunoscut şi ca "1,2,3triazinil")), oxazinil (inclusiv 1,2,3oxazinil, 1,3,2oxazinil, 1,3,6oxazinil (cunoscut şi ca "pentoxazolil"), 1,2,6oxazinil, sau 1,4oxazinil), izoxazinil (inclusiv oisoxazinil sau pisoxazinil), oxazolidinil, isoxazolidinil, oxatiazinil (inclusiv 1,2,5oxatiazinil sau 1,2,6oxatiazinil), oxadiazinil (inclusiv 1,4,2oxadiazinil sau 1,3,5,2oxadiazinil), morfolinil, azepinil, oxepinil, tiepinil, şi diazepinil.
Exemple de heteroarili formaţi din 2 inele condensate includ indolizinil, pirindinil, piranopirolil, 4Hchinolizinil, purinil, naftiridinil, piridopiridinil (inclusiv pirido[3,4b]piridinil, pirido[3,2b]piridinil, sau pirido[4,3b]piridinil), şi pteridinil, indolil, izoindolil, indoleninil, izoindazolil, benzazinil, ftalazinil, chinoxalinil, chinazolinil, benzodiazinil, benzopiranil, benzotiopiranil, benzoxazolil, indoxazinil, antranilil, benzodioxolil, benzodioxanil, benzoxadiazolil, benzofuranil , izobenzofuranil, benzotienil, izobenzotienil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, benzoxazinil, benzisoxazinil, şi tetrahidroizochinolinil.
Exemplele de heteroarili sau heterocicloalchili formaţi de 3 inele condensate includ 5,6dihidro4Himidazo[4,5,1-ij]chinolină, 4,5-dihidroimidazo[4,5,1-hi]indol, 4,5,6,7tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepină, şi dibenzofuranil.
Termenul "heteroaril" include, de asemenea, substituenţi, cum ar fi piridilul şi chinolinilul, care sunt condensaţi pe un inel carbociclic C4-C10, cum ar fi un inel carbociclic C5 sau C6, sau la un inel heterociclic format din 4…10 membri, unde o grupă având o astfel de grupă aril condensată în calitate de substituent este legată de un carbon aromatic din grupa heteroaril sau de un heteroatom din grupa heteroaril. Atunci când o astfel de grupă heteroaril condensată este substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi, unul sau mai mulţi substituenţi, dacă nu se specifică altfel, sunt fiecare legaţi de un carbon aromatic din grupa heteroaril sau de un heteroatom din grupa heteroaril. Inelul carbociclic condensat C4-C10 sau inelul heterociclic format din 4…10 membri poate fi substituit opţional cu halogen, alchil C1-C6, cicloalchil C3-C10, sau =O.
Termenul “etilenă” se referă la grupa -CH2-CH2-. Termenul “etinelenă” se referă la grupa -CH=CH-. Termenul “propilenă” se referă la grupa -CH2-CH2-CH2-. Termenul “butilenă” se referă la grupa -CH2-CH2-CH2-CH2-. Termenul “metilenoxi” se referă la grupa -CH2-O-. Termenul “metilentioxi” se referă la grupa -CH2-S-. Termenul “metilenamino” se referă la grupa -CH2-N(H)-. Termenul “etilenoxi” se referă la grupa -CH2-CH2-O-. Termenul “etilentioxi” se referă la grupa - CH2-CH2-S-. Termenul “etilenamino” se referă la grupa -CH2-CH2-N(H)-.
Un substituent este "substituibil" dacă cuprinde cel puţin un atom de carbon, sulf, oxigen sau azot, care este legat de unul sau mai mulţi atomi de hidrogen. Astfel, de exemplu, hidrogenul, halogenul, şi cianul nu se încadrează în această definiţie. Dacă un substituent este descris ca fiind "substituit", un substituent non-hidrogen este în locul unui substituent hidrogen pe un carbon, oxigen, sulf sau azot al substituentului. Astfel, de exemplu, un substituent alchil substituit este un substituent alchil în care cel puţin un substituent non-hidrogen este în locul unui substituent hidrogen pe substituentul alchil.
Dacă un substituent este descris ca fiind "substituit opţional", substituentul poate fi (1) nesubstituit sau (2) substituit. Când un substituent este format din mai multe fracţiuni, dacă nu se indică altfel, se intenţionează ca fracţiunea finală să servească drept punct de ataşare de restul moleculei. De exemplu, într-un substituent A-B-C, fracţiunea C este ataşatră de restul moleculei. Dacă substituenţii sunt descrişi ca fiind "selectaţi în mod independent" dintr-o grupă, fiecare substituent este selectat independent de celălalt. Prin urmare, fiecare substituent poate fi identic sau diferit de celălalt substituent(ţi).
Compoziţii farmaceutice.
În continuare, sunt prezentate compoziţii farmaceutice pentru prevenirea şi/sau tratarea unui subiect, care cuprind o cantitate eficientă terapeutic de un compus cu formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic sau aductul acesteia, şi unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
Un excipient "acceptabil farmaceutic" este cel care este dezirabil din punct de vedere biologic sau altfel, de ex., materialul poate fi administrat unui subiect fără a provoca efecte biologice nedorite sau fără a interacţiona într-un mod nociv cu oricare dintre celelalte componente ale compoziţiei farmaceutice în care se conţine. Purtătorul poate fi selectat pentru a minimiza orice degradare a ingredientului activ şi pentru a minimaliza orice efecte secundare adverse în organismul subiectului, care ar fi bine cunoscute unui specialist în domeniu. Purtătorul poate fi o substanţă solidă, lichidă sau ambele.
Compuşii dezvăluiţi pot fi administraţi pe orice cale adecvată, de preferinţă sub forma unei compoziţii farmaceutice adaptate pentru o asemenea cale şi într-o doză eficientă pentru tratarea sau prevenirea intenţionată. Compuşii şi compoziţiile active, de exemplu, poate fi administrate pe cale orală, rectală, parenterală, oculară, prin inhalare, sau local. În special, administrarea poate fi epicutanată, prin inhalare, prin clismă, conjunctivală, prin picături de ochi, picături pentru urechi, alveolară, nazală, intranazală, vaginală, intravaginală, transvaginală, oculară, intraoculară, transoculară, enterală, orală, intraorală, transorală, intestinală, rectală, intrarectală, transrectală, prin injectare, prin infuzie, intravenoasă, intraarterială, intramusculară, intracerebrală, intraventriculară, intracerebroventriculară, intracardiacă, subcutanată, intraosoasă, intradermică, intratecală, intraperitoneală, intravezicală, intracavernosală, intramedulară, intraoculară, intracraniană, transdermică, transmucozală, transnazală, prin inhalare, intracisternală, epidurală, peridurală, intravitroasă, etc.
Purtători adecvaţi şi tehnologiile de preparare a acestora sunt descrise în Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19th ed.) ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995. Administrarea orală a unei forme de dozare solide poate fi, de exemplu, prezentată în unităţi individuale, cum ar fi capsule tari sau moi, pilule, săculeţe, pastile sau tablete, fiecare conţinând o cantitate predeterminată de cel puţin unul din compusul sau compoziţiile dezvăluite. În anumite forme, administrarea orală poate fi sub formă de pudră sau granule. În anumite forme, forma de dozare orală este sublinguală, cum ar fi, de exemplu, o pastilă. În asemenea forme de dozare solide, compuşii cu formula I sunt în mod obişnuit combinaţi cu unul sau mai mulţi adjuvanţi. Astfel de capsule sau tablete pot conţine o formulă cu eliberare controlată. În cazul capsulelor, tabletelor şi pilulelor, formele de dozare pot cuprinde, de asemenea, agenţi de tamponare sau pot fi preparate cu învelişuri enterice.
În anumite forme, administrarea orală poate fi sub formă de dozare lichidă. Formele de dozare lichidă pentru administrarea orală includ, de exemplu, emulsii, soluţii, suspensii, siropuri şi elixiruri acceptabile farmaceutic care conţin diluanţi inerţi utilizaţi în mod obişnuit în domeniu (de ex., apă). Astfel de compoziţii pot cuprinde, de asemenea, adjuvanţi, cum ar fi agenţi de umezire, emulsifiere, suspendare, aromatizare (de ex. de îndulcire), şi/sau agenţi de parfumare.
În anumite forme, compoziţiile dezvăluite pot cuprinde o formă de dozare parenterală. "Administrarea parenterală" include, de exemplu, injecţii subcutanate, injecţii intravenoase, pe cale intraperitoneală, injecţii intramusculare, injecţii intrasternale, şi infuzie. Produsele injectabile (de ex., suspensiile apoase sau uleioase sterile injectabile) pot fi preparate conform domeniului cunoscut cu utilizarea agenţilor de dispersare, de umectare şi/sau de suspendare. De obicei, în formulă se foloseşte o cantitate corespunzătoare de un purtător acceptabil farmaceutic pentru a o face izotonică. Exemple de purtător acceptabil farmaceutic includ, dar nu se limitează la soluţia salină, soluţia Ringer şi soluţia de dextroză. Alţi excipienţi acceptabili includ, dar nu se limitează la agenţii de îngroşare, diluanţi, substanţele tampon, conservanţi, agenţii tensioactivi şi altele.
De asemenea, pot fi utilizate şi alte materiale purtătoare şi moduri de administrare cunoscute în domeniul farmaceutic. Compoziţiile farmaceutice dezvăluite pot fi preparate prin oricare din tehnicile bine cunoscute în domeniul farmaceutic, cum ar fi proceduri eficiente de preparare şi administrare. Consideraţiile de mai sus cu privire la procedurile eficiente de preparare şi administrare sunt bine cunoscute în domeniu şi sunt descrise în manuale standard. Prepararea medicamentelor este tratată, spre exemplu, în Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; şi Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
Compuşii dezvăluiţi pot fi utilizaţi, de sine stătător sau în combinaţie cu alţi agenţi terapeutici, în tratamentul sau prevenirea diverselor stări sau boli. Administrarea a doi sau mai mulţi compuşi "în combinaţie" semnifică că cei doi compuşi sunt administraţi suficient de aproape în timp, astfel încât prezenţa unuia alterează efectele biologice ale celuilalt. Cei doi sau mai mulţi compuşi pot fi administraţi simultan, în paralel sau consecutiv.
Sunt dezvăluite compoziţii farmaceutice care conţin o cantitate eficientă de un compus al invenţiei sau o sare, solvat, clatrat acceptat farmaceutic, sau promedicament al acestora; şi un purtător sau liant acceptabil farmaceutic. Aceste compoziţii mai pot cuprinde agenţi suplimentari. Aceste compoziţii sunt utile pentru modularea activităţii receptorului neurokininic (NK1), astfel pentru a îmbunătăţi prevenirea şi tratamentul bolilor asociate cu receptorul NK1, cum ar fi greaţa şi vărsăturile, disfuncţiile vezicii urinare, depresia sau anxietatea.
În anumite forme, sunt dezvăluite compoziţii farmaceutice pentru prevenirea şi/sau tratarea unui subiect care cuprinde o cantitate eficientă terapeutic de un compus conform formulei (I), şi unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic. În alte forme, sunt dezvăluite compoziţii farmaceutice, care cuprind în plus unul sau mai mulţi agenţi terapeutici sau o sare a acestora acceptabilă farmaceutic. În anumite forme, agentul terapeutic menţionat este un antagonist al 5-HT3, un antagonist al NK1 sau dexametazonă. În alte forme, antagonistul menţionat al 5-HT3 este ondansetron, palonosetron, granisetron sau tropisetron, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Procedee
Toate procedeele invenţiei pot fi realizate cu un compus al invenţiei de sine stătător, sau în combinaţie cu alţi agenţi.
Tratare
Compuşii şi compoziţiile descrise mai sus sunt utile pentru inhibarea, reducerea, prevenirea, şi/sau tratamentul bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul neurokinic (NK1). Corespunzător, în unele forme, sunt dezvăluite metode de prevenire şi/sau tratare a bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul NK1, şi care cuprind administrarea unui subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic de compus cu formula (I) precum este dezvăluit mai sus, sau a unei sări acceptabile farmaceutic sau aductului acesteia.
Subiecţi adecvaţi pot include mamifere. Mamiferele includ, dar nu se limitează la canine, feline, bovine, caprine, cabaline, ovine, porcine, rozătoare, lagomorfe, primate, şi altele asemănătoare, şi cuprind mamifere intrauterine. În unele forme, subiecţii sunt fiinţe umane. Subiecţii umani pot fi de orice sex şi în orice stadiu de dezvoltare.
În alte forme, sunt dezvăluite metode de prevenire şi/sau tratare a bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul NK1, unde boala respectivă este greaţa şi vărsăturile, disfuncţiile vezicii urinare, depresia sau anxietatea.
În alte forme, sunt dezvăluite metode de prevenire şi/sau tratare a bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul NK1, unde greaţa şi vărsăturile menţionate reprezintă greaţă şi vărsături induse de chimioterapie (GVIC), greaţă şi vărsături induse de radioterapie (GVIR), sau greaţă şi vărsături post-operative (GVPO).
În alte forme, sunt dezvăluite metode de prevenire şi/sau tratare a bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul NK1, unde greaţa şi vărsăturile menţionate sunt induse de chimioterapia moderat sau intens emetogenă. În alte forme, sunt dezvăluite metode de prevenire şi/sau tratare a bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul NK1, unde greaţa şi vărsăturile menţionate reprezintă o fază acută şi/sau întârziată a GVIC.
Voma acută se referă la prima perioadă de douăzeci şi patru de ore după un eveniment care induce voma. Voma întârziată se referă la a doua, a treia, a patra şi a cincea perioadă de douăzeci şi patru de ore după un eveniment care induce voma. Atunci când se susţine că un tratament este eficient în timpul fazei întârziate, se va înţelege că eficacitatea tratamentului este semnificativă statistic în timpul întregii faze întârziate, indiferent dacă tratamentul este eficient în timpul oricărei perioade specifice de douăzeci şi patru de ore din faza întârziată. De asemenea, se va înţelege că metoda poate fi definită pe baza eficienţei sale în timpul oricărei perioade de douăzeci şi patru de ore din faza întârziată. Astfel, dacă nu se specifică altfel, oricare din metodele de tratare a greţurilor şi/sau vărsăturilor în timpul fazelor întârziate, după cum este descris în prezenta, ar putea fi, de asemenea, realizate pentru tratarea greţurilor şi/sau vărsăturilor în timpul perioadei a doua, a treia, a patra sau a cincea de douăzeci şi patru de ore după un eveniment ce induce voma, sau o combinaţie a acestora.
În alte forme, sunt dezvăluite metode de prevenire şi/sau tratare a bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul NK1, unde faza acută şi/sau întărziată a GVIC este indusă de chimioterapia moderat sau intens emetogenă. "Chimioterapie intens emetogenă" se referă la chimioterapie cu grad ridicat de potenţial emetogen, şi include chimioterapie pe bază de carmustină, cisplatină, ciclofosfamidă ≥ 1500 mg/m2, dacarbazină, dactinomicină, mecloretamină, şi streptozotocină. "Chimioterapie moderat emetogenă" se referă la chimioterapie cu grad moderat de potenţial emetogen, şi include chimioterapie pe bază de carboplatină, ciclofosfamidă <1500 mg/m2, citarabină > 1 mg/m2, daunorubicină, doxorubicină, epirubicină, idarubicină, ifosfamidă, irinotecan, şi oxaliplatin.
Într-o variantă de executare preferată, metodele din prezenta invenţie sunt eficiente pentru tratarea vomei acute şi întârziate, rezultând din chimioterapia moderat şi intens emetogenă, dintr-o singură doză de derivat netupitant administrat înainte de chimioterapie, opţional în combinaţie cu alte ingrediente active.
Un regim preferat în mod particular de tratare a stării de vomă, în special vomei induse de chimioterapie, implică un derivat netupitant din prezenta invenţie, un antagonist 5-HT3, cum ar fi palonosetron sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic, şi un corticosteroid, cum ar fi dexametazonă. Un regim fix potrivit pentru tratarea GVIC acute şi întârziate include o singură administrare a derivatului netupitant în prima zi (de preferinţă înainte de chimioterapie), o singură administrare a antagonistului 5-HT3 în ziua 1 (de preferinţă înainte de chimioterapie). Un corticosteroid este adăugat opţional la combinaţie în ziua 1 şi, atunci când este administrată chimioterapia intens emetogenă, în zilele 2, 3 şi 4. O doză intravenoasă preferată de palonosetron HCl este de 0,25 mg în funcţie de masa bazei libere. Dozele preferate de dexametazonă sunt de 12 mg pe cale orală în ziua 1, ulterior de 8 mg pe cale orală în zilele 2, 3 şi 4 pentru chimioterapia intens emetogenă.
În alte forme, sunt dezvăluite metode de prevenire şi/sau tratare a bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul NK1, unde disfuncţia vezicii urinare este selectată dintre urgentă, frecventă, polakiurie, nicturie, timp scurt de amânare, prag de volum suboptimal, şi vezică neurogenă, sau o combinaţie a acestora.
În alte forme, sunt dezvăluite metode de prevenire şi/sau tratare a bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul NK1, unde compusul menţionat sau o sare acceptabilă farmaceutic sau aductul acesteia, este administrat pe una sau mai multe căi alese din grupul ce constă din administrarea rectală, bucală, sublinguală, intravenoasă, subcutanată, intradermică, transdermică, intra-peritoneală, orală, prin picături de ochi, administrarea parenterală şi locală.
În alte forme, sunt dezvăluite metode de prevenire şi/sau tratare a bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul NK1, unde administrarea menţionată este realizată prin administrarea intravenoasă a compusului menţionat sub formă lichidă sau a unei sări acceptabile farmaceutic sau a aductului acestuia.
În alte forme, sunt dezvăluite metode de prevenire şi/sau tratare a bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul NK1, îndeosebi de derivaţii netupitant, unde administrarea menţionată este realizată prin administrarea pe cale orală a compusului menţionat sau a unei sări acceptabile farmaceutic sau a aductului acestuia. În alte forme, sunt dezvăluite metode de prevenire şi/sau tratare a bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul NK1, unde derivatul netupitant menţionat este administrat pe cale orală într-o doză cuprinsă între circa 50 mg şi circa 500 mg, între circa 100 mg şi circa 400 mg, între circa 150 mg şi circa 350 mg, sau circa 300 mg, în funcţie de masa componentei netupitant a moleculei.
În alte forme, sunt dezvăluite metode de prevenire şi/sau tratare a bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul NK1, îndeosebi de derivaţii netupitant, unde compusul menţionat sau o sare acceptabilă farmaceutic sau aductul acestuia este administrat intravenos într-o doză cuprinsă între circa 10 mg şi circa 200 mg, între circa 50 mg şi circa 150 mg, între circa 75 mg şi circa 125 mg, sau circa 100 mg, în funcţie de greutatea componentei netupitant a moleculei.
În alte forme, sunt dezvăluite metode de prevenire şi/sau tratare a bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul NK1, îndeosebi de derivaţii netupitant, unde compusul menţionat sau o sare acceptabilă farmaceutic sau aductul acestuia, este preparat pentru a avea o concentraţie cuprinsă între circa 1 şi circa 20 mg/ mL, între circa 5 şi circa 15 mg/ mL, între circa 7 şi circa 2 mg/ mL, sau circa 10 mg/ mL, în funcţie de greutatea componentei netupitant a moleculei.
În alte forme, sunt dezvăluite metode de prevenire şi/sau tratare a bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul NK1, unde compusul menţionat sau o sare acceptabilă farmaceutic sau aductul acestuia, este administrat într-o singură doză pe zi, o singură doză în timpul unui curs de terapie de mai multe zile (de ex. un regim terapeutic de cinci zile pentru vome întârziate), sau în doze multiple pe zi. În alte forme, sunt dezvăluite metode de prevenire şi/sau tratare a bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul NK1, unde dozele multiple menţionate sunt cuprinse între 2 şi 4 doze pe zi.
În alte forme, sunt dezvăluite metode de prevenire şi/sau tratare a bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul NK1, care cuprinde administrarea unuia sau mai multor agenţi terapeutici sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestora. În alte forme, agentul terapeutic menţionat este un antagonist 5-HT3, un antagonist al NK1 sau dexametazonă. În alte forme, antagonistul menţionat 5-HT3 este ondansetron, palonosetron, granisetron sau tropisetron, sau o sare a acestora acceptabilă farmaceutic. În alte forme, antagonistul menţionat 5-HT3 este palonosetron sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic. În alte forme, doza orală de palonosetron sau de sare a acestuia acceptabilă farmaceutic este cuprinsă între circa 0,1 mg şi circa 2,0 mg, între circa 0,25 mg şi circa 1,0 mg, între circa 0,5 mg şi circa 0,75 mg, sau circa 0,5 mg. În alte forme, doza intravenoasă de palonosetron sau de sare a acestuia acceptabilă farmaceutic este cuprinsă între 0,05 mg şi circa 2,0 mg, între circa 0,075 mg şi circa 1,5 mg, între circa 0,1 mg şi circa 1,0 mg, între circa 0,25 mg şi circa 0,75 mg, sau circa 0,25 mg. În alte forme, palonosetronul menţionat sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic este formulat pentru a avea o concentraţie de circa 0,25 mg/5 mL.
În alte forme, sunt dezvăluite metode de prevenire şi/sau tratare a bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul NK1, care cuprind în plus administrarea unuia sau mai multor agenţi terapeutici sau unei sări a acestuia acceptabilă farmaceutic, unde agentul terapeutic menţionat este un antagonist NK1 care este 2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetil-N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(o-tolil)piridin-3-il)propanamidă (netupitant). Într-o variantă de executare, netupitantul este administrat în combinaţie cu GA8, iar raportul dintre GA8 şi netupitant este mai mare de 1:200 sau 1:100.
În alte forme, sunt dezvăluite metode de prevenire şi/sau tratare a bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul NK1, unde subiectul este o fiinţă umană. În alte forme, sunt dezvăluite metode de prevenire şi/sau tratare a bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul NK1, unde subiectul a fost identificat ca având nevoie de tratament a bolii sau de administrare.
Un specialist mediu în domeniul tratării unor astfel de boli va fi capabil, fără experimente necorespunzătoare şi bazându-se pe cunoştinţele personale şi dezvăluirea prezentei cerer,, să stabilească o cantitate eficientă terapeutic de un compus cu Formula I pentru o anumită boală. În alte forme, sunt dezvăluite metode de prevenire şi/sau tratare a unui subiect, care cuprinde în plus unul sau mai mulţi agenţi terapeutici.
Mai multe definiţii ale termenilor
1. O, un
Aşa cum este utilizat în descriere şi revendicările anexate, formele de singular "un", "o" includ referiri de plural, dacă contextul nu indică expres altfel. Astfel, de exemplu, referirea la "un purtător farmaceutic" include nu doar purtători unici, ci şi amestecuri din doi sau mai mulţi de astfel de purtători, şi alţii asemănători.
2. Abrevieri
Pot fi utilizate abrevieri, care sunt bine cunoscute unui specialist mediu în domeniu (de ex. "h" sau "hr" pentru oră sau ore, "g" sau "gm" pentru gram(e), " mL" pentru mililitri, şi "tc" pentru temperatura camerei, "nm" pentru nanometri, "M" pentru molar, şi alte abrevieri asemănătoare).
3. Circa
Termenul "circa", atunci când este folosit pentru a modifica cantitatea unui ingredient într-o compoziţie, în concentraţii, volume, temperatura tehnologică, durata procesului, randamente, debite, presiuni, şi alte valori asemănătoare şi variaţii ale acestora, folosit în descrierea variantelor de executare ale invenţiei, se referă la variaţia în cantitatea numerică, care poate apărea, de exemplu, prin proceduri tipice de măsurare şi manipulare folosite pentru fabricarea compuşilor, compoziţiilor, concentratelor sau formulelor de utilizare; prin eroare accidentală în aceste proceduri; prin diferenţe în fabricarea, sursa, sau puritatea materiilor prime sau ingredientelor utilizate pentru efectuarea metodelor; şi alte consideraţii asemănătoare. Termenul "circa" cuprinde, de asemenea, cantităţi care diferă din cauza oxidării unei compoziţii sau a unui preparat cu o anumită concentraţie sau amestec iniţial, şi cantităţi care diferă din cauza amestecării sau prelucrării unei compoziţii sau unui preparat cu o anumită concentraţie sau amestec iniţial. Dacă sunt modificate de termenul "circa" revendicările anexate la prezenta includ termeni echivalenţi ai acestor cantităţi.
4. A cuprinde
În descrierea şi revendicările prezentei invenţii, cuvântul "a cuprinde" şi variaţiile acestuia, cum ar fi "cuprinzând" şi "cuprind" înseamnă "inclusiv, dar fără a se limita la," şi nu intenţionează să excludă, de exemplu, alţi aditivi, componente, unităţi sau etape.
5. Publicări
În prezenta cerere se face referinţă la diverse publicaţii. În scopul de a documenta mai amplu stadiul tehnicii la care se referă prezenta invenţie, dezvăluirile din aceste publicaţii trebuie să fie considerate ca fiind completate cu referinţe în mod individual, specific şi în totalitate pentru materialul conţinut în ele, care este tratat în fraza în care este invocată referinţa.
Subiect
Aşa cum este folosit în text, prin "subiect" se înţelege un individ. Astfel, "subiectul" poate include, de exemplu, animale domestice, cum ar fi pisici, câini, etc., animale (de ex., vite, cai, porci, oi, capre, etc.), animale de laborator (de ex., şoareci, iepuri, şobolani, cobai, etc.), mamifere, mamifere neumane, primate, primate neumane, rozătoare, păsări, reptile, amfibieni, peşti, precum şi orice alte animale. Subiectul poate fi un mamifer, cum ar fi un primat sau o fiinţă umană. Subiectul poate fi, de asemenea, neuman.
Exemple
Următoarele exemple sunt prezentate pentru a oferi specialiştilor medii din domeniu o dezvăluire şi descriere completă cu privire la modul în care sunt fabricate şi evaluate compoziţiile, compuşii, articolele, dispozitivele şi/sau metodele revendicate în prezenta, şi sunt prezentate doar cu titlu exemplificativ şi nu intenţionează să limiteze dezvăluirea. S-au depus eforturi pentru a asigura corectitudinea cu privire la numere (de ex., cantităţi, temperatură, etc.), dar anumite erori şi abateri ar trebui luate în considerare. Dacă nu se indică altfel, părţi sunt părţi în masă, temperatura este în °C sau la temperatura ambiantă, iar presiunea este atmosferică sau aproape atmosferică.
Exemplul 1
Prepararea compuşilor cu formula (I)
Exemplele de mai jos reprezintă exemple de preparare a compuşilor cu formula (I). Acest exemplu este destinat doar pentru exemplificare şi nu intenţionează să limiteze dezvăluirea.
Schema generală de preparare a compuşilor cu formula (I)
Schema 1
Alte proceduri generale de preparare a compuşilor similari cu intermediarul 1 din Schema 1 sunt, de asemenea, dezvăluite în brevetele americane 6,303,790, 6,531,597, 6,297,375 şi 6,479,483, la care se face referinţă în mod individual, specific şi în totalitatea lor pentru materialul conţinut în ele, care este relevant pentru prepararea intermediarului I.
Sinteza
metil-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-aminei
Etapa 1:
S-au răcit 13,0 g (82,5 mmol) de acid 6-Cloro-nicotinic în 65 mL THF până la 0°C şi s-a adăugat 206,3 mL (206,3 mmol) de soluţie de clorură o-tolilmagneziu (1M în THF) peste 45 minute. Soluţia obţinută a fost apoi agitată timp de 3 ore la 0°C şi peste noapte la temperatura camerei. Aceasta a fost răcită până la -60°C şi s-au adăugat 103,8 mL (1,8 mol) de acid acetic, apoi 35 mL THF şi 44,24 g (165 mmol) de dihidrat de acetat mangan (III). După 30 minute la -60°C şi o oră la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost filtrat şi THF a fost îndepărtat sub presiune redusă. Reziduul a fost separat între apă şi diclorometan şi extras. Produsul brut a fost filtrat pe silicagel (eluent: acetat de etil/toluen/acid formic 20:75:5), apoi a fost separat între 200 mL de soluţie apoasă de carbonat de sodiu semi-saturat şi 100 mL de diclorometan. Faza organică a fost spălată cu 50 mL de soluţie apoasă de carbonat de sodiu semi-saturat. Fazele apoase combinate au fost acidificate cu 25 mL de soluţie apoasă de acid clorhidric de 25% şi extrase cu diclorometan. Extractele organice au fost uscate (Na2SO4) şi concentrate sub presiune redusă pentru a obţine 10,4 g (51%) de acid 6-clor-4-o-tolil-nicotinic sub formă de spumă galbenă. MS (ISN): 246 (M-H, 100), 202 (M-CO2H, 85), 166 (36).
Etapa 2:
La o soluţie de 8,0 g (32,3 mmol) de acid 6-clor-4-o-tolil-nicotinic în 48,0 mL THF s-au adăugat 3,1 mL (42,0 mmol) de clorură de tionil şi 143 .mu.l (1,8 mmol) de DMF. După 2 ore la 50°C, amestecul de reacţie a fost răcit până la temperatura camerei şi adăugat la o soluţie de 72,5 mL de hidroxid de amoniu apos de 25% şi 96 mL de apă răcită până la 0°C. După 30 minute la 0°C, THF a fost înlăturat sub presiune redusă şi stratul apos a fost extras cu acetat de etil. Înlăturarea solventului a dus la obţinerea a 7,8 g (98%) de 6-cloro-4-o-tolil-nicotinamidă sub formă de spumă cristalină de culoare bej. MS (ISP): 247 (M+H+, 100).
Etapa 3:
1,0 g (4,05 mmol) de 6-clor-4-o-tolil-nicotinamidă în 9,0 mL de 1-metil-piperazină a fost încălzit până la 100°C timp de 2 ore. Excesul de N-metil-piperazină a fost extras sub vid intens şi reziduul a fost filtrat pe silicagel (eluant: diclorometan) pentru a obţine 1,2 g (95%) de 6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o -tolil-nicotinamidă sub formă de spumă cristalină de culoare galben deschis. MS (ISP): 311 (M+H+, 100), 254 (62).
Etapa 4:
O soluţie de 0,2 g (0,6 mmol) de 6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamidă în 1,0 mL de metanol a fost adăugată la o soluţie de 103 mg (2,6 mmol) de hidroxid de sodiu în 1,47 mL (3,2 mmol) de NaOCl (13%) şi a fost încălzită timp de 2 ore la 70°C. După înlăturarea metanolului, stratul apos a fost extras cu acetat de etil. Extractele organice combinate au fost uscate (Na2SO4), concentrate sub presiune redusă şi reziduul a fost filtrat pe silicagel (eluent: diclorometan/metanol 4:1) pentru a obţine 100 mg (70%) de 6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-ilamină sub formă de o răşină de culoare cafenie. MS (ISP): 283 (M+H+, 100), 226 (42).
Etapa 5:
S-au adăugat 2,15 mL (11,6 mmol) de metoxid de sodiu în metanol timp 30 minute la o suspensie de 0,85 g (4,6 mmol) de N-bromsuccinimidă în 5,0 mL de diclorometan răcit până la -5°C. Amestecul de reacţie a fost agitat 16 ore la -5°C. Tot la această temperatură, s-a adăugat timp de 20 de minute o soluţie de 1,0 g (3,1 mmol) de 6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamidă în 5,0 mL de metanol, şi s-a agitat timp de 5 ore. S-au adăugat 7,1 mL (7,1 mmol) de HCl 1N apos şi 20 mL de diclorometan. Fazele au fost separate şi faza organică a fost spălată cu apă deionizată. Fazele apoase au fost extrase cu diclorometan, aduse la pH=8 cu NaOH 1N apos şi extrase apoi cu diclorometan. Extractele organice obţinute au fost combinate, uscate (Na2SO4) şi concentrate pentru a obţine1,08 g (cant.) ester metilic al acidului [6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-carbamic sub formă de spumă de culoare gri. MS (ISP): 341 (M+H+, 100), 284 (35).
Etapa 6:
S-a adăugat o soluţie de 0,5 g (1,4 mmol) de ester metilic al acidului [6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-carbamic în 3,0 mL de diclorometan timp de 10 minute la o soluţie de 1,98 mL (6,9 mmol) de Red-Al.RTM. (70% în toluen) şi 2,5 mL de toluen (exotermic, se răceşte cu o baie de apă pentru a evita temperatura să fie > 50°C). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 2 ore la 50°C în CH2Cl2, a fost extras cu acetat de etil şi răcit până la 0°C. S-a adăugat atent 4 mL de NaOH 1N apos (exotermic) timp de 15 minute, apoi s-a adăugat 20 mL de acetat de etil. Fazele au fost separate şi faza apoasă a fost extrasă cu acetat de etil. Extractele organice combinate au fost spălate cu apă deionizată şi saramură, uscate (Na2SO4) şi concentrate sub presiune redusă pentru a obţine 0,37 g (89%) de metil-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-amină sub formă de o răşină de culoare portocalie. MS (ISP): 297 (M+H+, 100).
Sinteza
clorurii 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionil
15,0 g (50 mmol) de acid 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionic au fost dizolvate în 127,5 mL de diclorometan în prezenţa a 0,75 mL de DMF. 8,76 mL (2 echiv.) S-a adăugat clorură de oxalil şi după 4,5 ore, soluţia a fost evaporată rotativ până la uscare. S-au adăugat 9 mL de toluen şi soluţia rezultată a fost din nou evaporată rotativ, apoi uscată sub vid intens obţinându-se 16,25 g (cant.) de clorură 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionil sub formă de ulei de culoare galbenă cu puritatea de 86% conform analizei HPLC. RMN (250 MHz, CDCl3): 7,86 (br s, 1H); 7,77, (br s, 2H, 3 Harom); 1,77 (s, 6H, 2 CH3).
Sinteza
2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetil-N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(o-tolil)piridin-3-il)propanamidei (Netupitant)
O soluţie de 20 g (67,5 mmol) de metil-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-amină şi 17,5 mL (101 mmol) de N-etildiizopropilamină în 200 mL de diclorometan a fost răcită într-o baie de gheaţă şi s-a adăugat prin picurare o soluţie de 24 g (75 mmol) de clorură de 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionil în 50 mL de diclorometan. Amestecul de reacţie a fost încălzit până la 35-40°C timp de 3 ore, răcit din nou la temperatura camerei şi agitat cu 250 mL de soluţie saturată de bicarbonat de sodiu. Stratul organic a fost separat şi faza apoasă a fost extrasă cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost uscate (sulfat de magneziu) şi evaporate. Reziduul a fost purificat prin cromatografia rapidă pentru a oferi 31,6 g (81%) de 2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetil-N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(o-tolil)piridin-3-il)propanamidă sub formă de cristale de culoare albă. M.P. 155-157°C; MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
Sinteza
5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(o-tolil)piridinei 1-oxid
Schema 2
Etapa 1:
Soluţia de 6-clorpiridin-3-amină (115 g, 0,898 mol) şi (Boc)2O (215,4 g, 0,988 mol) în 900 mL de dioxan a fost supusă refluxului peste noapte. Soluţia rezultată a fost turnată în 1500 mL de apă. Solidul rezultat a fost colectat, spălat cu apă şi recristalizat din EtOAc pentru a permite obţinerea a 160 g de terţ-butil (6-clorpiridin-3-il)carbamat sub formă de o substanţă solidă de culoare albă (Randament: 78.2%).
Etapa 2:
La soluţia de terţ-butil (6-clorpiridin-3-il)carbamat (160 g, 0,7 mol) în 1 l de THF anhidru s-a adăugat n-BuLi (600 mL, 1,5 mol) la -78°C sub atmosferă de N2. După ce adăugarea a luat sfârşit, soluţia a fost agitată la -78°C timp de 30 minute, şi s-a adăugat soluţia de I2 (177,68 g, 0,7 mol) în 800 mL de THF anhidru. Apoi soluţia a fost agitată la -78°C timp de 4 ore. TLC a indicat că reacţia s-a terminat. S-a adăugat apă pentru răcire, şi s-a adăugat EtOAc pentru a extrage de două ori. Fazele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate peste Na2SO4, filtrate şi purificate prin cromatografia rapidă pentru a permite obţinerea a 80 g de terţ-butil (6-clor-4-iodopiridin-3-il)carbamat sub formă de o substanţă solidă de culoare galbenă (32,3%).
Etapa 3:
La soluţia de terţ-butil (6-clor-4-iodopiridin-3-il)carbamat (61 g, 0,172 mol) în 300 mL de THF anhidru s-a adăugat NaH de 60% (7,6 g, 0,189 mol) la 0°C sub atmosfera de N2. După ce adăugarea a luat sfârşit, soluţia a fost agitată timp de 30 min, şi apoi s-a adăugat soluţia de MeI (26,92 g, 0,189 mol) în 100 mL de THF uscat. Apoi soluţia a fost agitată la 0°C timp de 3 ore. TLC a indicat că reacţia s-a terminat. S-a adăugat apă pentru răcire, şi s-a adăugat EtOAc pentru a extrage de două ori. Fazele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate peste Na2SO4, filtrate şi concentrate pentru a permite obţinerea a 63 g de terţ-butil (6-clor-4-iodopiridin-3-il)(metil)carbamat în stare brută folosit în deprotejarea următoare fără purificarea ulterioară.
Etapa 4:
La soluţia de terţ-butil (6-clor-4-iodopiridin-3-il)(metil)carbamat (62,5 g, 0,172 mol) în 500 mL de DCM anhidru s-au adăugat 180 mL de TFA. Apoi soluţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 4 ore, concentrată pentru a înlătura solventul, şi purificată prin cromatografia rapidă pentru a permite obţinerea a 45,1 g de 6-clor-4-iod-N-metilpiridin-3-amină sub formă de o substanţă solidă de culoare galbenă (Randament: 97,3%).
Etapa 5:
La soluţia de 6-clor-4-iod-N-metilpiridin-3-amină (40,3 g, 0,15 mol) şi acid 2-metilbenzen boric (24,5 g, 0,18 mol) în 600 mL de toluen anhidru s-a adăugat 400 mL de soluţie apoasă de Na2CO3 2 N , Pd(OAc)2 (3,36 g, 15 mmol) şi PPh3 (7,87 g, 0,03 mmol). Soluţia a fost agitată la 100°C timp de 2 ore, răcită la temperatura camerei, şi diluată cu apă. S-a adăugat EtOAc pentru a extrage de două ori. Fazele organice combinate au fost spălate cu apă şi saramură consecutiv, uscate peste Na2SO4, concentrate şi purificate prin cromatografia rapidă pentru a permite obţinerea a 19 g de 6-clor-N-metil-4-(o-tolil)piridin-3-amină sub formă de o substanţă solidă de culoare albă (Randament: 54,6%).
Etapa 6:
La soluţia de 6-clor-N-metil-4-(o-tolil)piridin-3-amină (18,87 g, 81,3 mmol) şi DMAP (29,8 g, 243,9 mmol) în 200 mL de toluen anhidru s-a adăugat soluţia de 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-clorură de propionil (28,5 g, 89,4 mmol) în toluen sub atmosfera de N2. Soluţia a fost încălzită la 120°C timp de 23 ore, răcită până la temperatura camerei, turnată în 1 l de soluţie apoasă de NaHCO3 de 5%, şi extrasă de două ori cu EtOAc. Fazele organice combinate au fost spălate cu apă şi saramură consecutiv, uscate peste Na2SO4, filtrate şi purificate prin cromatografia rapidă pentru a permite obţinerea a 35 g de 2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N-(6-clor-4-(o-tolil) piridin-3-il)-N,2-dimetilpropanamidă sub formă de o substanţă solidă de culoare albă (Randament: 83,9%).
Etapa 7:
La soluţia de 2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N-(6-clor-4-(o-tolil) piridin-3-il)-N,2-dimetilpropanamidă (5,14 g, 10 mmol) în 60 mL de DCM s-a adăugat m-CPBA (6,92 g, 40 mmol) la 0°C sub atmosferă de N2. Apoi soluţia a fost agitată peste noapte la temperatura camerei. S-a adăugat soluţie apoasă de NaOH 1 N pentru a spăla de două ori pentru înlăturarea excesului de m-CPBA şi un produs secundar. Faza organică a fost spălată cu saramură, uscată peste Na2SO4, filtrată şi concentrată pentru a permite obţinerea a 5,11 g de 5-(2-(3,5-bis(trifluormetil) fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-2-clor-4-(o-tolil)piridin 1-oxid în stare brută sub formă de o substanţă solidă de culoare albă (Randament: 96,4%).
Etapa 8:
La soluţia de 5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-2-clor-4-(o-tolil)piridin 1-oxid (5,1 g, 9,62 mmol) în 80 mL de n-BuOH s-a adăugat N-metilpiperazină (7,41 g, 74,1 mmol) sub atmosferă de N2. Apoi soluţia a fost agitată la 80°C peste noapte, concentrată şi purificată prin cromatografia rapidă pentru a se obţine 4,98 g de 5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(o-tolil)piridin 1-oxid sub formă de o substanţă solidă de culoare albă (Randament: 87,2%). RMN 1H (CDCl3, 400MHz) δ 8,15 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,50 (s, 3H), 2,72 (d, J = 4,4Hz, 4H), 2,57 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,45~1,20 (m, 6H).
Sinteza
4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-1-oxido-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metilpiperazinei 1-oxid
Schema 3
La o soluţie de 5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(o-tolil)piridină 1-oxid (3 g, 5,05 mmol) şi NaHCO3 (0,354 g, 12,66 mmol) în 60 mL de MeOH şi 15 mL de H2O s-a adăugat sare triplă de monopersulfat de potasiu (1,62 g, 26,25 mmol) la temperatura camerei timp de 15 minute. După agitare timp de 4 ore la temperatura camerei sub atmosferă de N2, amestecul de reacţie a fost concentrat în vid şi purificat prin cromatografia rapidă (eluant: MeOH). Produsul a fost dizolvat în DCM, substanţă solidă formată a fost filtrată, iar soluţia a fost concentrată sub presiune redusă pentru a se obţine 1,77 g 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-1-oxido-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metilpiperazin 1-oxid sub formă de o substanţă solidă de culoare albă (Randament: 57,4%). RMN1H (CDCl3, 400MHz) δ 8,06 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,37~7,20 (m, 4H), 6,81 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,31 (m, 5H), 2,48 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,36 (s, 6H).
Sinteza
1-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-4-metilpiperazinei 1,4-dioxid
Schema 4
La soluţia de 2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetil-N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(o-tolil)piridin-3-il)propanamidă (11,1 g, 19,2 mmol) în 75 mL de metanol s-a adăugat bicarbonat de sodiu (3,38 g, 40,3 mmol) dizolvat în 20 mL de apă. Apoi s-a adăugat Oxon (14,75 g, 48,0 mmol) la soluţia agitată la temperatura camerei în 3-4 porţii. Suspensia a fost încălzită timp de 4 ore la 50°C. După filtrarea sărurilor (spălate cu 3 x 8 mL de metanol), solventul a fost evaporat sub presiune redusă şi înlocuit cu DCM (30 mL). Faza organică a fost spălată cu apă (5 x 30 mL), uscată peste Na2SO4, filtrată, concentrată şi purificată prin precipitare în toluen pentru a se obţine 9,3 g de 1-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-4-metilpiperazin 1,4-dioxid sub formă de o substanţă solidă de culoare albă (Randament: 80%). RMN-1H (CDCl3, 400MHz, la 333K) δ 8,27 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,26~7,19 (m, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 4,93 (t, 2H, J = 11,6 Hz), 4,70 (t, 2H, J = 11,6 Hz), 4,12 (d, 2H, J = 10,7 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,50 (d, 2H, J = 10,3 Hz), 2,47 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,40 (s, 6H).
Sinteza (A) fosfatului diterţbutil (clorometil)
Schema 5
S-a combinat fosfitul de diterţbutil (40,36 mmol) cu bicarbonat de potasiu (24,22 mmol) în 35 mL de apă. Soluţia a fost agitată într-o baie de gheaţă şi s-a adăugat permanganat de potasiu (28,25 mmol) în trei porţii egale în timp de o oră. Apoi s-a lăsat ca reacţia să continue la temperatura camerei timp de încă o jumătate de oră. Apoi s-a încorporat carbon decolorant (600 mg), deoarece reacţia a fost încălzită până la 60°C timp de 15 minute. Reacţia a fost apoi filtrată sub vid pentru înlăturarea dioxidului de magneziu solid. Substanţa solidă a fost spălată de câteva ori cu apă. Filtratul a fost apoi combinat cu un gram de carbon decolorant şi încălzit la 60°C timp de încă douăzeci de minute. Soluţia a fost din nou filtrată pentru a se obţine o soluţie incoloră, care apoi a fost evaporată sub vid pentru a se obţine sare de potasiu diterţbutil fosfat în stare brută. Sarea de potasiu diterţbutil fosfat (5 g, 20,14 mmol) a fost dizolvată în metanol (15 g): la această soluţie la 0°C s-a adăugat lent un mic exces de HCl concentrat, fiind agitat eficient la 0°C. Adăugarea acidului cauzează precipitarea clorurii de potasiu. Substanţa solidă se filtrează şi spală apoi cu metanol. Compusul din soluţia-mamă este apoi transformat sub formă de amoniu prin adăugarea unei cantităţi molare egale de hidroxid de tetrametilamoniu (3,65 g, 20,14 mmol), în timp ce reacţia este menţinută răcită printr-o baie de sare/gheaţă cu agitare eficientă. Soluţia limpede rezultată este plasată sub presiune redusă pentru a oferi produsul brut. La tetrametilamoniu diterţbutilfosfat dizolvat în dimetoxietan încălzit la reflux se adaugă apoi 4,3 g de cloriodometan (24,16 mmol) şi se agită timp de 1-2 ore. Reacţia este apoi filtrată şi filtratul este plasat sub presiune redusă pentru a concentra soluţia în DME. Fosfatul diterţbutil clorometil de12-16% în DME este utilizat în sinteza 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metil-1-((fosfonooxi)metil)piperazin-1-ium fără purificări suplimentare (randament 60%): RMN1H (CD3OD, 300 MHz) δ 1,51 (s, 12H), 5,63 (d, 2H, J=14,8). RMN-31P (CD3OD, 300 MHz) δ -11,3 (s, 1 P).
Sinteza (B) fosfatului diterţbutil (clorometil)
Schema 5A
Sarea de potasiu diterţbutil fosfat (5 g, 20,14 mmol) se dizolvă în metanol (15 g): la această soluţie la 0°C se adaugă lent un mic exces de HCl concentrat, fiind agitat eficient la 0°C. Adăugarea acidului cauzează precipitarea clorurii de potasiu. Substanţa solidă se filtrează şi spală apoi cu metanol. Compusul din soluţia-mamă este apoi transformat sub formă de amoniu prin adăugarea unei cantităţi molare egale de hidroxid de tetrabutilamoniu 1 M în metanol (20,14 mmol), în timp ce reacţia este menţinută răcită la 0°C prin agitare eficientă. Soluţia limpede rezultată este plasată sub presiune redusă pentru a oferi produsul intermediar. Apoi se adaugă prin picurare tetrabutilamoniu diterţbutilfosfat, dizolvat în acetonă, la 53,3 g de cloriodmetan (302,1 mmol) şi se agită la 40°C timp de 1…2 ore. Solventul şi excesul de cloriodmetan se distilează, masa de reacţie se pune în suspensie în TBME şi apoi se filtrează. Filtratul se spală cu o soluţie saturată de bicarbonat de sodiu şi apă şi apoi se plasează sub presiune redusă pentru a substitui solventul cu acetonă, adică, pentru a înlătura solventul, după care acesta este înlocuit cu acetonă. Fosfatul diterţbutil clorometil de 7…20% în acetonă este utilizat în etapa următoare fără purificări suplimentare (randament 70…80%): RMN-1H (CD3OD, 300 MHz) δ 1,51 (s, 12H), 5,63 (d, 2H, J=14,8). RMN-31P (CD3OD, 300 MHz) δ -11,3 (s, 1P).
Studii privind stabilitatea
sărurilor de 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metil-1-((fosfonooxi)metil)piperazin-1-ium
Pentru a îmbunătăţi şi mai mult stabilitatea şi solubilitatea 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metil-1-((fosfonooxi)metil)piperazin-1-ium, o varietate de săruri derivate ale acestuia au fost sintetizate şi testate. În sinteza lor s-a utilizat fie a) neutralizarea speciei de fosfat diacid uscat şi sărurile acesteia de bază corespunzătoare sau b) o deprotejare acidă directă pornind de la specia de fosfat di(terţ-butil)-protejat uscat. Neutralizarea a fost efectuată cu L-histidină, sare de magneziu, N-metil-D-glucamină (dimeglumină), şi L-lizină. Ambele proceduri au fost încercate în sinteza derivaţilor citrici, în timp ce cu alţi acizi a fost folosită reacţia de deprotejare directă. Cifrele de mai jos prezintă cele mai relevante structuri.
Specie acidă primară
Specie de fosfat diacid Specie de fosfat protejat Specie de fosfat bibazic Specie de clorhidrat de clorură
În cazul în care specia acidă primară nu a fost păstrată în stare uscată, s-a constatat că ea a suferit o degradare de 8% în prima săptămână şi o degradare de peste 65% în primele şase luni. În cazul în care specia acidă primară uscată a fost păstrată la 30°C în aer, aceasta a suferit o degradare de 0,05% în primele 7 zile şi în total o degradare de 7,03% în şase luni. În cazul în care specia acidă primară uscată a fost păstrată sub argon la temperatura camerei, aceasta a suferit o degradare de până la 0,13% în primele 7 zile, însă apoi a fost în esenţă stabilă timp de şase luni. Rezultatele pentru diverse săruri derivate sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos.
Tabelul 1: Rezultatele privind degradarea reprezentativă a sărurilor
Solvenţi Aditivi Randa-ment% Puritate A% HPLC Comentarii MeOH L-Histidină, 2 echiv. 26,6% 95,94% Degradare: +0,70% peste 6 zile (în aer) +0,46% peste 6 zile (în argon) MeOH Mg(OH)2, 2 echiv. 48,6% 94,11% Degradare: +0,81% peste 6 zile (în aer) +0,29% peste 6 zile (în argon) MeOH + DCM, 1:1 Acid citric, 2 echiv. n/a 94,40% Din specia protejată. MeOH 1. HCl dioxan, 4 echiv. 2. Ca(OH)2 > 90% 94,50% Din specia protejată. MeOH H3PO4, 85%, 2 echiv. > 90% 98,81% Din specia protejată şi reţine 0,39% din specia respectivă. MeOH HBr, 48%, 4 echiv. 84,6% 96,11% Din specia protejată. Produsul degradează rapid. MeOH + DCM, 1:4 CH3SO3H n/a 61,54% Din specia protejată. Produsul NU este stabil: conţine 32,45% de specii de descompunere. MeOH NaH2PO4, 4 echiv. n/a nedeter-minată S-a format doar 1,27 de specii primare. Reacţie slabă. MeOH N-metil-D-glucamină (Meglumină), 2 echiv. n/a 96,88% Degradarea: +0,87% peste 6 zile (în aer) +1,52% peste 11 zile (în argon) MeOH N-metil-D-glucamină (Meglumină), 1 echiv. > 99% 97,42% Degradarea: +0,77% peste 6 zile (în aer) +0,83% peste 7 zile (în argon) MeOH + DCM, 5:2 1. NaOH, 3 echiv. 2. Acid citric, 1 echiv. 96,5% 97,49% Degradarea: +0,09% peste 2 zile (în argon) +0,59% peste 89 zile (în argon) MeOH + DCM, 5:2 1. NaOH, 3 echiv. 2. Acid fumaric, 1 echiv. 93,8% 97,46% Degradare: +1,95% peste 14 zile (în aer) +1,80% peste 12 zile (în argon) MeOH L-lizină, 1 echiv. > 99% 97,62% Degradare: +0,69% peste 14 zile (în aer) +0,48% peste 12 zile (în argon)
În Fig. 1 este oferită o demonstrare mai cuprinzătoare a rezultatelor privind stabilitatea, unde axa orizontală reprezintă numărul zilelor de testare şi axa verticală reprezintă procentul masic al degradării. Literele alfabetice sunt folosite pentru a desemna punctele de date pe grafic, care corespund valorilor procentuale de degradare în timp pentru sărurile respective ale aceluiaşi compus primar, precum s-a descris mai sus şi în Tabelul 2 de mai jos. Liniile trasate corespund tendinţelor generale în perioade de zile pentru sarea de referinţă (sarea disodică) şi pentru câteva săruri care au manifestat rezultate mai dorite decât sarea disodică.
Tabelul 2: Coduri de identitate pentru săruri şi gaze în Figura 1.
Litera de cod Sarea Gazul ambiant pentru păstrare a 2 Dimeglumină Aer b 2 Dimeglumină Argon c Dimeglumină Aer d Dimeglumină Argon e Lizină Aer f Lizină Argon g Fumarat Aer h Fumarat Argon i Citrat Aer j Citrat Argon k Bromură Aer l Bromură Argon m Mesilat Azot n Fosfat Aer o Fosfat Argon p Citrat Azot q Calciu Aer r Calciu Argon s Clorhidrat de clorură, anhidră Aer t Clorhidrat de clorură, anhidră Argon u Sare disodică Aer v Histidină Aer w Histidină Argon x Magneziu Aer y Magneziu Argon
Sinteza (A)
clorhidratului de clorură 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metil-1-((fosfonooxi)metil)piperazin-1-ium
Schema 6
Soluţia de fosfat clorometil diterţbutil în DME (250 g dintr-o soluţie de 10%, 96,64 mmol) a fost evaporată sub presiune redusă până la formarea unui ulei de culoare galbenă pală, apoi a fost dizolvată la 50°C cu 318 mL de acetonitril. S-au adăugat 17,2 g (80,54 mmol) de 1,8-bis(dimetilamino)naftalen şi 46,6 g (80,54 mmol) de 2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetil-N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(o-tolil)piridin-3-il)propanamidă şi soluţia a fost încălzită la 90°C timp de cel puţin 12 ore. După adăugarea a 75 g de izopropileter, produsul brut precipitat a fost răcit la temperatura camerei, filtrat şi spălat cu acetonitril, izopropileter/acetonă, 3:1 şi izopropileter, şi uscat sub presiune redusă pentru a se obţine 20…33 g de 4-(5-{2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N,2-dimetilpropanamido}-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metil-1-{[(terţ-butoxi)fosforil]oximetil}piperazin-1-ium sub formă de substanţă solidă de culoare albă (Randament: 30…50%). RMN-1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,98 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 7,33-7,10 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 5,03 (d, 2H, JPH = 8,5 Hz), 4,52 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,46 (s, 18H), 1,39 (s, 6H). RMN-31P (CD3OD, 161 MHz) δ -5,01 (s, 1P). La 20 g (23,89 mmol) de 4-(5-{2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N,2-dimetilpropanamido}-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metil-1-{[(terţ-butoxi)fosforil]oximetil}piperazin-1-ium dizolvat în 180 g de metanol şi 400 g de diclorometan s-a adăugat HCl 4M în dioxan (18,8 g, 71,66 mmol) şi soluţia a fost încălzită timp de 3 ore la reflux. După adăugarea a 200 g de dioxan, DCM şi metanol s-au distilat sub presiune redusă până la precipitarea produsului, care a fost filtrat şi spălat cu izopropileter (100 g), acetonă (30 g) şi pentan (2 x 60 g). Produsul a fost uscat în final sub presiune redusă la 55°C pentru a se obţine15…17g de clorhidrat de clorură 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metil-1-((fosfonooxi)metil)piperazin-1-ium sub formă de substanţă solidă de culoare albă (Randament: 88…93%). RMN-1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,02 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,27 (d, 2H, JPH = 7,9 Hz), 4,29 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,38 (s, 6H). RMN-31P (CD3OD, 161 MHz) δ -2,81 (t, 1P, JPH = 7,9 Hz).
Sinteza (B)
clorhidratului de clorură a 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metil-1-((fosfonooxi)metil)piperazin-1-ium
Schema 6A
La soluţia de fosfat clorometil diterţbutil în acetonă (22,1 g dintr-o soluţie de 10%, 85,58 mmol), s-au adăugat 15,5 g (103,24 mmol) de iodură de sodiu şi 33,0 g (57,00 mmol) de netupitant şi soluţia a fost încălzită la 50°C timp de 6…16 ore. Sărurile precipitate au fost filtrate, acetona a fost distilată sub presiune redusă şi produsul brut a fost dizolvat în 43,0 g de metanol şi 43,0 g de 1,4-dioxan. S-au adăugat 12,6 g de HCl 4M în dioxan (113,85 mmol), şi apoi metanolul a fost distilat la 40°C sub presiune redusă. Soluţia s-a răcit la 5°C şi s-a agitat la 5°C timp de cel puţin 2 ore la 5°C. Produsul a fost izolat prin filtrare, purificat prin suspensie adiţională în acetonă (238 g), şi filtrat şi spălat cu acetonă (47 g) şi pentan (2 x 72 g).
Produsul a fost uscat în final sub presiune redusă la 60 °C pentru a se obţine 22…30 g de substanţă solidă de culoare albă-gălbuie (Randament: 50…70%).
RMN-1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,02 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,27 (d, 2H, JPH = 7,9 Hz), 4,29 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,38 (s, 6H). RMN-31P (CD3OD, 161 MHz) δ -2,81 (t, 1P, JPH = 7,9 Hz).
Se va înţelege faptul că produsul prezentat în Schema 6A este ilustrativ, fiind doar una din câteva permutări în care protonii acidici se leagă cu diferiţi atomi într-un echilibru. De exemplu, descrierea altor permutări va arăta un proton legat de unul sau mai mulţi atomi de azot, în timp ce unul sau mai mulţi atomi de oxigen legaţi de atomul de fosfor va căra o sarcină anionică. Invenţia cuprinde toate speciile moleculare în echilibrul respectiv şi produsul prezentat în figură este destinat să le reprezinte pe toate într-un mod generic.
Evaluarea compuşilor reprezentativi cu formula (I)
i. Stabilitatea şi solubilitatea chimică
Stabilitatea chimică şi solubilitatea în apă a unor compuşi reprezentativi cu formula (I), comparativ cu unii compuşi de referinţă, este reprodusă în Tabelul 3 de mai jos. Stabilitatea a fost testată conform orientărilor ICH în condiţii accelerate (40° C).
Tabelul 3: Stabilitatea şi solubilitatea chimică a compuşilor reprezentativi
Nr. compusului Structura compusului Stabilitatea chimică Solubilitatea (pH neutru) 1 medie 10 -15 mg/ mL 2 înaltă > 10 mg/ mL 3 înaltă > 10 mg/ mL 4 medie ~ 0.6 mg/ mL 5* medie ~ 1 mg/ mL 6 joasă neaplicabil 7 joasă insolubilă 8 Joasă insolubilă 9* 0,25
* Compus de referinţă
ii. Toleranţă locală
Spre deosebire de netupitant (compusul nr. 9 în tabelul de mai sus), s-a realizat un studiu de şapte zile, pe şobolani, privind tolerabilitatea locală a trei compuşi (de ex, compuşii nr. 1-3 din Tabelul 1 de mai sus). Toţi cei trei compuşi au prezentat o bună tolerabilitate locală care este demonstrată prin constatările de mai jos:
Au fost semne minime de inflamaţie la locul de injectare şi un edem mic;
Nu s-a constatat o etapă ulterioară a trombilor în niciunul dintre animalele studiate;
Severitatea inflamaţiei a fost similară în animalele tratate cu compus şi agentul purtător;
Nu s-a observat necroză tisulară în cozi; şi
Inflamaţia şi trombul leucocitar au fost cauzate de injectarea prin vasele sangvine.
iii. Studii farmacocinetice
Studiul farmacocinetic (FC) a trei compuşi (de ex., compuşii nr. 1-3 din Tabelul 3 de mai sus), în comparaţie cu un compus de referinţă - netupitant (administrat pe cale orală), s-a realizat pe şobolani şi câini.
Studiul FC pe şobolani: Şobolanii testaţi în studiu au fost şobolani de rasă Wistar, masculi, cu masa corporală de 220…240 g, şi 5 şobolani în fiecare grup. Doza a fost de 10 mg/kg, administrată prin injectarea intravenoasă (IV) în jet lent în vena cozii cu o viteză de 1 mL/min. Doza a fost administrată fiecărui animal, într-un volum de doză de 5 mL/kg (pre-formula este soluţie de glucoză de 5%). Animalele de control au primit doar agentul purtător. Doza a fost administrată fiecărui animal în funcţie de masa corporală înregistrată cel mai recent şi volumul administrat a fost înregistrat pentru fiecare animal. Înainte de administrare, şobolanilor nu li s-a dat hrană timp de 12 ore, apă la discreţie. După 240 minute s-a colectat sânge, şobolanii au fost hrăniţi. S-a colectat 0,2…0,3 mL de sânge în tuburi ce conţineau EDTA/NaF în calitate de anticoagulant şi stabilizator în pre-doză şi la 0,05, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 şi 48 de ore după administrarea intravenoasă. După centrifugare, plasma a fost înlăturată şi păstrată congelată la temperatura de aproximativ -20°C până la efectuarea analizei. S-a preparat curba standard de cuantificare la 2, 10, 40, 100, 200, 1000 şi 2000 ng/ mL (diluat din rezerva de metanol cu metanol conţinând acid formic de 1% ). Se ia o parte alicotă de 50 ul de soluţie standard şi se introduce în 50 ul de probe blanc de plasmă de şobolani, fie pentru curba standard sau pentru probele de control, apoi s-a adăugat 100 ul de acetonitril (cu IS). 50 ul de metanol a înlocuit compusul; s-a introdus soluţie de metanol standard în 50 ul de probe de plasmă de şobolani, şi s-a adăugat 100 ul de acetonitril (cu IS), pentru determinarea probelor de plasmă de şobolani. Probele de plasmă preluate la intervale de timp de 3, 15 şi 30 minute după administrarea intravenoasă au fost diluate de 10 sau 5 ori cu plasmă blanc de şobolani. Plasma a fost preparată în prealabil cu acetonitril cu ajutorul precipitatului proteic (PPP). Probele de plasmă de şobolani au fost analizate cu ajutorul API4000 MS cuplat cu HPLC. Repaglinida a fost utilizată în calitate de referinţă internă. Cu ajutorul unei metode de calibrare internă pentru compusul 1 din Tabelul 1 de mai sus sau cuantificarea Netupitant, LLOQ (limita inferioară a cuantificării) şi gama liniară a curbei standard au fost de 2 ng/mL şi, respectiv, 2…2000 ng/ mL.
Studiu FC pe câini: câinii testaţi în studiu au fost câinii Beagle, masa corporală de 8…10 kg, şi 3 câte câini masculi în fiecare grup. Cele patru experimente FC au fost efectuate pe 12 câini care nu au fost supuşi anterior experimentelor. Doza a fost de 3 mg/kg, administrată prin injectarea lentă intravenoasă (IV) în venele din partea stângă şi dreaptă cefalică sau venele safene din partea stângă şi dreaptă utilizate în rotaţie. Volumul dozei a fost de 2 mL/kg în soluţie de glucoză de 5% v/v la o viteză fixă de injectare de 4 mL/min, folosind o pompă de perfuzie (KDS 220, KD Scientific). Doza a fost administrată fiecărui animal în funcţie de masa corporală înregistrată cel mai recent şi volumul administrat a fost înregistrat pentru fiecare animal. Doza de Netupitant de 3 mg/kg a fost testată la 2 mL/kg în purtător (DMSO: Etanol: soluţie Tween80=5:4:1:90, v/v), dependenţa de solubilitatea sa. Doza a fost proaspăt preparată înainte de fiecare experiment FC. Înainte de administrare, câinilor nu li s-a dat hrană timp de 12 ore, apă la discreţie. După 480 minute s-a colectat sânge, câinii au fost hrăniţi. S-a colectat 0,5 mL de sânge în tuburi heparinizate în pre-doză şi la 2, 5, 15, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 şi 72 de ore după administrarea intravenoasă. Probele de plasmă se păstrează la -20°C până la efectuarea analizei. După două săptămâni de spălare, aceluiaşi grup (IV pentru Netupitant) i s-a administrat o doză de Netupitant de 3 mg/kg prin administrarea gavaj, volumul dozei a fost de 4 mL/kg în purtător (hipromeloză de 0,5%, Tween-80 de 0,1%, clorură de sodiu de 0,9% în apă distilată). S-a preparat curba standard de cuantificare la 2, 10, 40, 100, 200, 1000 şi 2000 ng/ mL (diluat din rezerva de metanol cu metanol conţinând acid formic de 1%). Se ia o parte alicotă de 50 ul de soluţie standard şi se introduce în 50 ul de probe blanc de plasmă de câini, fie pentru curba standard sau pentru probele de control, apoi s-a adăugat 100 ul de acetonitril (cu IS). 50 ul de metanol a înlocuit compusul; s-a introdus soluţie de metanol standard în 50 ul de probe de plasmă a câinilor, şi s-a adăugat 100 ul de acetonitril (cu IS), pentru determinarea probelor de plasmă a câinilor. Probele de plasmă preluate la intervalele de timp de 2, 5, 15 şi 30 minute după administrarea intravenoasă au fost diluate de 5 sau 2 ori cu plasmă blanc de câini. Plasma a fost preparată în prealabil cu acetonitril cu ajutorul precipitatului proteic (PPP). Probele de plasmă a câinilor au fost analizate cu ajutorul API4000 MS cuplat cu HPLC. S-a utilizat MRM(+) pentru scanarea Netupitantului şi compusului nr. 1-3 din Tabelul 3 de mai sus. Repaglinida a fost utilizată în calitate de referinţă internă.
S-a constatat că toţi cei trei compuşi, când sunt administraţi intravenos în doză de 3 mg/kg, au fost transformaţi în mod eficient în netupitant în şobolani şi câini. S-a constatat, de asemenea, că compusul nr. 1 este bioechivalent cu netupitantul oral în aceeaşi doză în organismul câinelui. Datele studiului comparativ privind bioechivalenţa sunt prezentate în Tabelul 4 de mai jos:
Tabelul 4: Studii comparative privind bioechivalenţa netupitantului şi compuşilor înrudiţi
IV PO Compusul 1 Compusul 2 Compusul 3 Netupitant* Doza (mg/kg) 3 3 3 3 Doza (mg/kg, echivalentă cu netupitantul) 2,31 2,84 2,84 3 Media AUC0-t (ng.min/ mL) 315627 88732 192730 307285 Bioechivalenţă (%) 103 29 63
*Compus de referinţă
În prezenta cerere se face referinţă la diverse publicaţii. Dezvăluirile din aceste publicaţii în totalitate sunt în prezenta înzestrate cu referinţe, în mod individual şi specific, pentru materialul conţinut în ele, care este tratat în fraza în care se face referinţa. Va fi evident specialiştilor din domeniu că diverse modificări şi variaţii pot fi făcute în prezenta invenţie fără a ieşi din limitele domeniului de aplicare sau esenţei invenţiei. Alte variante de executare a invenţiei vor fi evidente specialiştilor din domeniu luând în considerare descrierea şi practica invenţiei dezvăluite în prezenta. Se intenţionează ca descrierea şi exemplele să fie examinate doar cu titlu exemplificativ, cu un domeniu de aplicare şi esenţă adevărată a invenţiei indicată prin următoarele revendicări.
1. US 6297375 B1 2001.10.02
2. US 6747026 B2 2004.06.08

Claims (19)

1. Compus selectat din grupul ce constă din:
GA1 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metil-1-((fosfonooxi)metil)piperazin-1-ium GA2 1-(acetoximetil)-4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metilpiperazin-1-ium GA3 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-((butiriloxi)metil)-1-metilpiperazin-1-ium GA4 1-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-4-metilpiperazin 1,4-dioxid GA6 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-1-oxido-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1-metilpiperazin 1-oxid sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
2. Compus conform revendicării 1 pentru utilizare într-un procedeu de tratare a vomei, disfuncţiilor vezicii urinare, depresiei sau anxietăţii la un pacient care are nevoie de asemenea tratament.
3. Compus pentru utilizare conform revendicării 2, unde voma sus-menţionată cuprinde greaţă şi vărsături induse de chimioterapie, greaţă şi vărsături induse de radioterapie sau greaţă şi vărsături postoperatorii.
4. Compus pentru utilizare conform revendicării 2 sau 3, unde voma sus-menţionată este indusă de chimioterapia moderat sau intens emetogenă.
5. Compus pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 2-4, unde voma este o vomă acută şi întârziată indusă de chimioterapia moderat sau intens emetogenă.
6. Compus pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 2-5, unde disfuncţia vezicii urinare este selectată dintre urgentă, frecventă, polakiurie, nicturie, timp scurt de amânare, prag de volum suboptimal, vezică neurogenă sau dintr-o combinaţie a acestora.
7. Compus pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 2-6, unde compusul menţionat sau o sare farmaceutic acceptabilă, sau aductul acesteia este administrat pe una sau mai multe căi alese din grupul ce constă din administrarea rectală, bucală, sublinguală, intravenoasă, subcutanată, intradermică, transdermică, intraperitoneală, orală, parenterală, locală şi prin picături de ochi.
8. Compus pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 2-7, unde compusul menţionat sau o sare farmaceutic acceptabilă, sau aductul acesteia este administrat pe cale intravenoasă într-o doză cuprinsă între 10…200 mg.
9. Compus pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 2-8, unde voma menţionată este o vomă acută şi întârziată indusă de chimioterapia moderat sau intens emetogenă, utilizarea cuprinzând suplimentar administrarea unui antagonist al receptorului 5-HT3 şi a unui corticosteroid.
10. Compus pentru utilizare conform revendicării 9, unde antagonistul menţionat al receptorului 5-HT3 este ondansetron, palonosetron, granisetron sau tropisetron, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
11. Compus pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 2-10, unde utilizarea cuprinde în plus administrarea 2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-N,2-dimetil-N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(o-tolil)piridin-3-il)propanamidei (netupitant).
12. Compus pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 2-11, unde subiectul este o fiinţă umană.
13. Compoziţie farmaceutică care cuprinde o cantitate eficientă terapeutic de un compus conform revendicării 1 şi unul sau mai mulţi excipienţi farmaceutic acceptabili.
14. Compus conform revendicării 1 sub formă de clorură clorhidrată având următoarea formulă chimică: .
15. Procedeu de obţinere a compusului GA1 definit în revendicarea 1, care include interacţiunea atomului 4-N a grupei piperazinice a compusului:
cu fosfatul dialchil(halometil) pentru a obţine compusul fosfat metilen amoniu cuaternar.
16. Procedeu conform revendicării 15, unde reacţia se efectuează în prezenţa unei sări de iodură şi în absenţa unui absorbant de proton.
17. Procedeu conform revendicării 15 sau 16, unde reacţia se efectuează în absenţa substanţială a aerului şi dioxigenului.
18. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 15-17, unde compusul de fosfat de metilen amoniu cuaternar este obţinut cu o grupă (fosfooxi)metil sub formă dealchilată, fără acidifierea reacţiei sau produsului.
19. Procedeu de obţinere a compusului GA1 definit în revendicarea 1, care include interacţiunea compusului cu formula:
cu un compus cu formula VII în prezenţa unei sări de iodură, pentru o perioadă de timp suficientă pentru funcţionalizarea atomului metilat 4-N al grupei piperazinice cu compusul cu formula VII şi pentru a dealchila compusul cu formula VII: (VII).
MDA20140059A 2011-11-29 2012-11-28 4-Fenilpiridine substituite pentru tratamentul bolilor asociate cu receptorul NK-1 MD4539C1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161564537P 2011-11-29 2011-11-29
US13/478,361 US8426450B1 (en) 2011-11-29 2012-05-23 Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
PCT/US2012/066778 WO2013082102A1 (en) 2011-11-29 2012-11-28 Substituted 4 - phenyl - pyridines for the treatment of nk-1 receptor related diseases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20140059A2 MD20140059A2 (en) 2014-11-30
MD4539B1 MD4539B1 (ro) 2017-12-31
MD4539C1 true MD4539C1 (ro) 2018-07-31

Family

ID=48094815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20140059A MD4539C1 (ro) 2011-11-29 2012-11-28 4-Fenilpiridine substituite pentru tratamentul bolilor asociate cu receptorul NK-1

Country Status (50)

Country Link
US (7) US8426450B1 (ro)
EP (1) EP2785706B1 (ro)
JP (3) JP5635708B2 (ro)
KR (1) KR101979050B1 (ro)
CN (6) CN112979543B (ro)
AP (1) AP2014007729A0 (ro)
AR (1) AR089019A1 (ro)
AU (1) AU2012346133B2 (ro)
BR (1) BR112014012878B1 (ro)
CA (1) CA2850644C (ro)
CL (1) CL2014001280A1 (ro)
CO (1) CO6990728A2 (ro)
CR (1) CR20140312A (ro)
CY (2) CY1118416T1 (ro)
DK (1) DK2785706T3 (ro)
DO (1) DOP2014000115A (ro)
EA (1) EA026553B1 (ro)
EC (1) ECSP14003642A (ro)
ES (1) ES2603958T3 (ro)
FI (1) FIC20200022I1 (ro)
FR (1) FR20C1029I2 (ro)
GE (1) GEP201706695B (ro)
GT (1) GT201400102A (ro)
HR (1) HRP20161708T1 (ro)
HU (2) HUE032288T2 (ro)
IL (1) IL232859B (ro)
IN (1) IN2014CN04907A (ro)
JO (1) JO3202B1 (ro)
LT (2) LT2785706T (ro)
MA (1) MA35836B1 (ro)
MD (1) MD4539C1 (ro)
ME (1) ME02561B (ro)
MX (1) MX2014006423A (ro)
MY (1) MY165514A (ro)
NI (1) NI201400043A (ro)
NL (1) NL301047I2 (ro)
PE (1) PE20141421A1 (ro)
PH (1) PH12014501199A1 (ro)
PL (1) PL2785706T3 (ro)
PT (1) PT2785706T (ro)
RS (1) RS55448B1 (ro)
SG (1) SG11201402044XA (ro)
SI (1) SI2785706T1 (ro)
SM (2) SMT201600467T1 (ro)
TN (1) TN2014000165A1 (ro)
TW (1) TWI638806B (ro)
UA (1) UA115136C2 (ro)
UY (1) UY34472A (ro)
WO (1) WO2013082102A1 (ro)
ZA (1) ZA201404787B (ro)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2605655T3 (en) 2010-08-19 2019-02-04 Buck Institute For Age Res METHODS OF TREATING SMALL COGNITIVE DISABILITY (MCI) AND RELATED DISORDERS
AU2011338513B2 (en) 2010-12-07 2015-10-15 Allison Transmission, Inc. Energy storage system for hybrid electric vehicle
LT2723732T (lt) 2011-06-22 2017-02-27 Purdue Pharma Lp Trpv1 antagonistai, įskaitant dihidroksi pakaitą, ir jų panaudojimas
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
CA2930008A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxymethyl piperidine derivative
US20150315149A1 (en) * 2014-05-05 2015-11-05 Apicore Us Llc Methods of making netupitant and intermediates thereof
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
TW201613888A (en) * 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
MX2017004543A (es) 2014-10-06 2017-10-04 Vertex Pharma Moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quística.
CN105061303A (zh) * 2015-08-03 2015-11-18 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备奈妥吡坦关键中间体n-甲基-4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶胺的新方法
US10005803B2 (en) * 2015-10-06 2018-06-26 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of fosnetupitant
CN106892864A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 上海科胜药物研发有限公司 一种奈妥皮坦游离碱的晶型a及其制备方法
ES2946970T3 (es) 2016-03-31 2023-07-28 Vertex Pharma Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística
MY194081A (en) * 2016-06-06 2022-11-11 Helsinn Healthcare Sa Physiologically balanced injectable formulations of fosnetupitant
UA124708C2 (uk) 2016-09-30 2021-11-03 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятор муковісцидозного регулятора трансмембранної провідності, фармацевтичні композиції, способи лікування та спосіб отримання модулятора
MD3551622T2 (ro) 2016-12-09 2021-03-31 Vertex Pharma Modulator al regulatorului conductanței transmembranare în fibroză chistică, compoziții farmaceutice, metode de tratament și procedeu pentru fabricarea modulatorului
CN108619525B (zh) * 2017-03-15 2020-12-29 和龙 奈妥吡坦-mPEG-PLA纳米粒及其制备方法和用途
MA54105A (fr) 2017-06-08 2021-09-15 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
MA49524A (fr) 2017-06-30 2021-05-26 Chase Therapeutics Corp Compositions d'antagoniste de nk-1 et méthodes destinées à être utilisées dans le traitement de la dépression
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
WO2019028228A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE COMPOUNDS
CN107698500A (zh) * 2017-10-17 2018-02-16 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种奈妥匹坦的制备方法
AU2018351533B2 (en) 2017-10-19 2023-02-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
US11465985B2 (en) 2017-12-08 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ES2943933T3 (es) * 2018-01-12 2023-06-16 Orion Corp Colirios de palonosetrón para el tratamiento o la prevención de náuseas y vómitos
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
JP7156154B2 (ja) * 2019-04-18 2022-10-19 株式会社島津製作所 培地処理システム及び培地処理方法
CN112174881B (zh) * 2019-07-04 2022-06-21 上海森辉医药有限公司 一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法
CN112778370B (zh) * 2019-11-06 2025-09-26 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种制备福奈妥匹坦的方法
EP4125875A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 NeRRe Therapeutics Limited An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock,, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods)
WO2021245512A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Nerre Therapeutics Limited Neurokinin (nk)-1 receptor antagonists for use in the treatment of pulmonary fibrosis conditions promoted by mechanical injury to the lungs
US12097197B2 (en) 2021-12-21 2024-09-24 Slayback Pharma Llc Stable liquid compositions of netupitant and palonosetron
WO2025036703A1 (en) 2023-08-13 2025-02-20 Helsinn Healthcare Sa Fosnetupitant for administration via intravenous bolus

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ505515A (en) 1997-12-31 2003-03-28 Univ Kansas Water soluble prodrugs of secondary and tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
ATE496032T1 (de) * 1999-02-24 2011-02-15 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivate und deren verwendung als nk-1 rezeptorantagonisten
ATE253561T1 (de) * 1999-11-29 2003-11-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-methyl-n-( - morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)- isobutyramid
US6303790B1 (en) 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
US6362172B2 (en) * 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
ATE400556T1 (de) 2000-07-14 2008-07-15 Hoffmann La Roche N-oxide als nk1-rezeptorantagonistenprodrugs von 4-phenylpyridinderivaten
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
AU1608502A (en) 2000-12-14 2002-06-24 Hoffmann La Roche Self emulsifying lipid matrix (selm)
US6531597B2 (en) 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
US7745625B2 (en) * 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
DK1863767T3 (da) * 2005-03-23 2009-05-04 Hoffmann La Roche Metabolitter til NK-I-antagonister til emesis
WO2007032263A1 (ja) * 2005-09-13 2007-03-22 Eisai R & D Management Co., Ltd. 安定性が改善されたクロロメチルフォスフェイト誘導体を含む組成物およびその製造方法
GB0808747D0 (en) * 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
UA108077C2 (xx) * 2009-07-02 2015-03-25 Синтез динатрієвої солі n4-(2,2-диметил-4-$(дигідрофосфонокси)метил]-3-оксо-5-піридо$1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-n2-(3,4,5-триметоксифеніл)-2,4-піримідиндіаміну
DK2361090T3 (da) * 2009-11-18 2014-08-25 Helsinn Healthcare Sa Sammensætninger til behandling af centralt medieret kvalme og opkastning
WO2011084846A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-14 Alkermes, Inc. Quaternary ammonium salt prodrugs
JP5853028B2 (ja) * 2010-12-02 2016-02-09 カンザス大学 ６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２（１ｈ）−オンのプロドラッグおよびその誘導体
US9403772B2 (en) 2011-11-29 2016-08-02 Helsinn Healthcare Sa 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-N,2-dimethylpropanamido)-4-(o-tolyl)pyridin-2-yl)-1-methyl-1-((phosphonooxy)methyl)piperazin-1-ium as a neurokinin receptor modulator
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
PE20150400A1 (es) 2012-05-22 2015-03-27 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas y su uso en el tratamiento del dolor

Also Published As

Publication number Publication date
JP5635708B2 (ja) 2014-12-03
CN111662330B (zh) 2023-05-12
DK2785706T3 (en) 2016-12-12
CY2020017I2 (el) 2020-11-25
BR112014012878A8 (pt) 2021-06-15
EP2785706A1 (en) 2014-10-08
SMT201600467T1 (it) 2017-03-08
TW201331181A (zh) 2013-08-01
KR20140103991A (ko) 2014-08-27
RS55448B1 (sr) 2017-04-28
CA2850644A1 (en) 2013-06-06
US10208073B2 (en) 2019-02-19
NI201400043A (es) 2015-09-21
HRP20161708T1 (hr) 2017-02-10
HUS2000032I1 (hu) 2020-09-28
CL2014001280A1 (es) 2014-11-07
EA026553B1 (ru) 2017-04-28
US20190177296A1 (en) 2019-06-13
GT201400102A (es) 2015-12-07
GEP201706695B (en) 2017-07-10
HUE032288T2 (hu) 2017-09-28
CN106986822A (zh) 2017-07-28
CN112979543A (zh) 2021-06-18
JP2014507446A (ja) 2014-03-27
AU2012346133B2 (en) 2016-10-06
CO6990728A2 (es) 2014-07-10
UY34472A (es) 2013-06-28
LTC2785706I2 (lt) 2023-07-10
MA35836B1 (fr) 2014-12-01
ZA201404787B (en) 2015-12-23
CN104053652A (zh) 2014-09-17
CA2850644C (en) 2020-08-11
JP6023146B2 (ja) 2016-11-09
PH12014501199B1 (en) 2014-09-08
SMT201600467B (it) 2017-03-08
SG11201402044XA (en) 2014-09-26
MX2014006423A (es) 2014-09-08
AR089019A1 (es) 2014-07-23
UA115136C2 (uk) 2017-09-25
TWI638806B (zh) 2018-10-21
FR20C1029I1 (fr) 2020-10-02
MD4539B1 (ro) 2017-12-31
CN112961104A (zh) 2021-06-15
US10717721B2 (en) 2020-07-21
US8426450B1 (en) 2013-04-23
ECSP14003642A (es) 2015-12-31
PL2785706T3 (pl) 2017-03-31
NZ623746A (en) 2016-07-29
CY1118416T1 (el) 2017-06-28
US8895586B2 (en) 2014-11-25
US20200399240A1 (en) 2020-12-24
CN112979543B (zh) 2024-09-24
SI2785706T1 (sl) 2017-01-31
IL232859A0 (en) 2014-07-31
CY2020017I1 (el) 2020-11-25
WO2013082102A1 (en) 2013-06-06
EA201400624A1 (ru) 2015-01-30
CN106518924B (zh) 2019-10-08
PH12014501199A1 (en) 2014-09-08
IN2014CN04907A (ro) 2015-09-18
MY165514A (en) 2018-03-28
MD20140059A2 (en) 2014-11-30
FIC20200022I1 (fi) 2020-06-24
AP2014007729A0 (en) 2014-06-30
ES2603958T3 (es) 2017-03-02
CR20140312A (es) 2014-08-27
BR112014012878A2 (pt) 2017-06-13
JO3202B1 (ar) 2018-03-08
DOP2014000115A (es) 2014-07-15
HK1199030A1 (zh) 2015-06-19
EP2785706B1 (en) 2016-09-14
AU2012346133A1 (en) 2014-04-17
FR20C1029I2 (fr) 2023-12-29
JP6074083B2 (ja) 2017-02-01
KR101979050B1 (ko) 2019-05-15
IL232859B (en) 2018-01-31
CN111662330A (zh) 2020-09-15
US11312698B2 (en) 2022-04-26
JP2016147868A (ja) 2016-08-18
BR112014012878B1 (pt) 2022-05-31
US20130231315A1 (en) 2013-09-05
PE20141421A1 (es) 2014-10-03
US20180194788A1 (en) 2018-07-12
NL301047I2 (nl) 2023-08-01
LT2785706T (lt) 2016-12-12
US20170050993A1 (en) 2017-02-23
US20220401463A1 (en) 2022-12-22
NL301047I1 (ro) 2020-06-24
CN106986822B (zh) 2020-04-21
ME02561B (me) 2017-02-20
PT2785706T (pt) 2016-12-16
US12071421B2 (en) 2024-08-27
LTPA2020510I1 (lt) 2020-07-10
TN2014000165A1 (en) 2015-09-30
CN106518924A (zh) 2017-03-22
US9908907B2 (en) 2018-03-06
JP2015017121A (ja) 2015-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MD4539C1 (ro) 4-Fenilpiridine substituite pentru tratamentul bolilor asociate cu receptorul NK-1
US9403772B2 (en) 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-N,2-dimethylpropanamido)-4-(o-tolyl)pyridin-2-yl)-1-methyl-1-((phosphonooxy)methyl)piperazin-1-ium as a neurokinin receptor modulator
NZ623746B2 (en) Substituted 4-phenyl-pyridines for the treatment of nk-1 receptor related diseases
HK1199030B (en) Substituted 4 - phenyl - pyridines for the treatment of nk-1 receptor related diseases
OA16903A (en) Substituted 4 - phenyl - pyridines for the treatment of NK-1 receptor related diseases.

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued