MC435A1

MC435A1 - Piperazines-1,4 disubstituées et procédé pour leur préparation

Info

Publication number: MC435A1
Application number: MC453A
Authority: MC
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1963-04-04
Filing date: 1963-09-10
Publication date: 1964-07-06
Also published as: US3331843A; NO117694B; FI41280B; FI41280C; BR6352303D0; DE1445425A1; GB1047935A; FI42440C; SE346316B; SE320667B; FI42440B; US3331830A; NL297170A; LU44424A1; FR3708M; CH482691A; BE637271A

Description

A

y JÉS&io M

MDH/jRA''

BREVET d'INVENTION

Pipérazines-1,4 disufcstituées et procédé pour leur préparation .

Société dite : AMERICAN CYANAMID COMPANY

La présente invention concerne de nouvelles aminoalkylène pipérazinee-1,4-substituées et leurs méthode* de préparation.

Les pipérazines substituées de la présente invention ont la formule j

R

1

Rr

- ZI \ «

R-

V

/

(CH2)n - H.

• • • • I

R,

-2-

dans laquelle : n est égal à 3 ou 4; R2 son^

chacun des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle inférieurs; R^ et R^ sont chacun des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle ou aralkyle inférieurs, et 5 est un atome de carbone insaturé, faisant partie d'un radical aryle substitué de la série du benzène ou d'un noyau hétérocyclique aromatique d'au moins 5 atomes de carbone, ou étant encore un atome de carbone de carbonyle; l'invention vise également les sels pharmaceutiquement 10 acceptables des composés ci-dessus.

Quand R^ est un radical hétérocyelique, l'hétérocycle ne contient pas plus de quatre hétéro-atomes et les autres atomes sont des atomes de carbone.

Quand R^ est un radical aryle, le radical 15 peut être, par exemple un des radicaux suivants jchlorophé>

nyle, nitrophényle, aminophényle, acétamidophényle, trini-fcrophényle, nr.v>htiayle, chloronaphtyle.

Quand R^ est un carbone de carbonyle, en plus d'être lié au noyau pipérazine, il est lié aussi de 20 préférence à un groupement phényle, triméthoxyphényle,

dichlorophényle, phényltriazolyle, benzyloxy, alkoxy, ou trihalométhyle.

Les composés hétérocycliques avantageux pour la préparation des produits de la présente invention sont, 25 par exemple, les halo-2 pyridines, les halo~4 pyridines,

les halo-2~nitro-5-pyridines, les dihalo-2,5-pyriraidin.es, les halo-2~thiazoles, les halo-2-nitre »5-i'"iazoles, les halo-2-benzothiazoles, les »alkoxy-6-halo-2-benzothiazoles, les halo-2-benzoxazoles, les halo-2-nitro-5-thiadiazoles-l,3,4, les dihalo-4,7-quinoléines, les halo-2-quinoléines, les halo-4-méthoxy-6-quinoléines, les halo-6-purines, les halo-2~pyrazines, les halo-4-quinazolines, les halo-2-phényl-6-imidazo/2,l-b7-l,j5,4-thiadiazoles, et les analogues.

Les nouveaux composés de l'invention peuvent être, par exemple, la benzoyl-l-(ôiméthyl-amino-j-ppopyl)-4-pipérazine ; la (p-chlorophényl)-l-(diméthylamino-3-propyl)-4-pipérazine ; la (acétamido-4-phényl)-l-(diméthylamino-3-propyl )4-pipérazine ; la (diméthylamino-3-propy1 ) -1- (pyridyl-4)-4 pipérazinej la (chloro-7-quinoléinyl-4)-l-(diméthylamino-2-

propyl)-4-pipérazine; -,—— — —

;—( di-

méthylamino-j5-propyl )-l~ ( trimé thoxy-3 * 4,5-benzoyl ) -4-pipérazine, et la (benzothiazolyl-2)-l-(diméthyl-amlno-3-propyl)-4-pipérazine•

Les sels d'addition d'acides des composés de formule I comprennent des sels tels que : chlorhydra sulfates, maléates et méthylène-1,1'bis(naphtol-2~ carboxylates-3 et les sels quaternaires.

-4-

10

Les bases libres des composés ci-dessus de formule I sont, en général, des huiles ou des solides à bas point de fusion, un peu solubles dans l'eau et facilement solubles dans les alkanols inférieurs , le benzène, le toluène, l'acétone, le chloroforme et les analogues. Les sels des composés ci-dessus de formule I sont d'une manière caractéristique solubles dans l'eau et les autres solvants hydroxylés et sont ordinairement insolubles dans les solvants non polaires.

La présente invention concerne également un procédé de préparation des pipérazines substituées de formule I caractérisé par s a) Cyclisation d'un dérivé azoté de formule :

15

20

25

R,

B - C.

R6NH - cy

\

N - R,

6

tt n

.2

\

dans laquelle R et Rg sont définis comme plus haut, B est un atome d'halogène ou un groupement -OSOgalkyle, -OSOgaryle, -OH ou RgNH.-;--ù un Rg est le groupement R^ et l'autre Rg est le groupement t

-~CH2)n-N;

R-

Ri

ou bien un Rg ou les deux sont des groupements transforet dans quel cas la dite conversion est opérée, et dans laquelle les atomes de carbone C^, C2> et sont saturésj ou bien un ou deux de ces atomes de carbone peuvent appartenir à des groupements carbonyle, et C^B est un acide carboxylique (ou un ester » halogénure d'acyle, ou anhydride en dérivant), et de tels groupements sont réduits en CHg du noyau pipérazine, ou bien C^B est le groupement

-CO-R1

et la cyclisation est effectuée dans des conditions réductrice b) et la formation, si on le désire, de sels phar-maceutiquement acceptables.

On verra que dans certains cas la pipérazine elle-même peut résulter de la cyclisation et celle-ci est suivie de 1fintroduction du groupement R^ et du groupement aminoalkylène. Le résultat de la cyclisation peut aussi être une pipérazine à laquelle est attaché soit le groupement R^ soit le groupement aminoalkylène et, après la cyclisation, on apporte le groupement manquant. La pipérazine formée peut être une monocéto- ou dicéto pipérazine et dans ce cas il est nécessaire, à un stade ultérieur de la réaction, de réduire la fonction céto de façon à former le noyau pipé-o-nmmp il a ét.â défini dans la formule 1.

mables en Rr- ou en ?

-6-

L'adjonction du groupement R<_ ou du groupement aminoalkylène peut s'effectuer en une ou plusieurs étapes, et l'introduction du groupement R^ ou du groupement aminoalkylène peut également s'effectuer comme faisant partie 5 de, la cyclisation pour former la pipérazine. Le groupement

R^ et le groupement aminoalkylène peuvent être introduits dans n'importe quel ordre quand ceux-ci sont ajoutés au noyau pipérazine après cyclisation. Toutes ces possibilités sont dans l'esprit de la présente invention comme il est 10 indiqué dans la description et dans les exemples ci-dessous

Donc, après cyclisation peut être formé un composé de formule :

15

R1

h/ h \t - (ch2)n - n;

\

/

2

R3

Rj^

que l'on fait réagir avec le composé :

20 R5 " Z

où Z est un atome d'halogène, -OH, -0-alkyle, ou un reste anhydride, pour former le produit de formule I, et où n , r.j, rg, r^, r^ et r,~ sont définis comme ci-dessus pour la formule I. La réaction ci-dessus s'effectue habitue 25 lement selon des procédés standard . Par exemple, quand z est un halogène, la réaction peut être effectuée dans un solvant tel que, par exemple, un bêta-alkoxyalkanol, un alkanol inférieur-, le tétrahydrofurane, le phénol et les

-7-

analogues, et la réaction se produit ordinairement par chauffage du milieu réactlonnel en présence d'un accepteur d'acide comme un bicarbonate, la triéthylamine et les analogues.

Egalement après la cyclisation peut être formé un composé de formule XII :

Ri

/ \

a

10 Rn-ÏJ H N-H ... III

Y

que l'on fait réagir avec le composé î

15

Y-(CH2)n-N<^

r4

où Y est un atome d'halogène, ou un groupement -OH, -0S02alkyle, ou -0-S02~aryle, pour former le produit de 20 formule I et où n , Rg, R^, et R~ "ont définis pour la formule I. La réaction est effectuée par des procédés standard. Par exemple, quand Y est un halogène, la réaction peut être effectuée dans un solvant comme un alkanol inférieur ou les analogues en chauffant le 25 mélange réactlonnel en présence d'un accepteur d'acide,

tel qu'un alkoxyde inférieur, un carbonate ou un bicarbonate .

Après la cyclisation, peut être formé un composé de formule :

R

2

où Y est un atome d'halogène, ou un groupement -OH, -OSOgalkyle ou -OSOgaryle et on fait réagir celui-ci avec une aminé de formule :

pour former le produit de formule I, et où n , R^, Rg, R^,

La réaction est effectuée ordinairement en chauffant le un solvant à une température élevée. De préférence Y est un halogène, -OSOgalkyle ou -OSOg aryle. Quand Y est un halogène, on peut préparer le produit par exemple en traitant la (Rpj)-1-(\P-hydroxypropyl ou hydroxybutyl)-4 pipérazine avec un agent tel que le chlorure de thionyle, 1'oxychlorure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, un chlorure d'alkyl-sulfonyle ou d1arylsulfonyle ou les analogues et en traitant ultérieurement la (R^)-1-halo (ou alkylsjalfonyloxy ou aryl-sulfonyloxy)alkyl-4 pipérazine, intermédiaire par l'ammoniac, une aminé primaire, ou une aminé secondaire en présence d'un accepteur d'acide. Cette réaction peut être illustrée comme suit î

NH

R^ et R^ sont définis comme-ci-dessus pour la formule I

réactif pipérazine en présence d'un excès de HNR^R^ dans

-9-

R,

Rc

/ i \ /rw ^ _0H , halofiénation^, " \_JL/ sulfonation

R, R,

r r -n t

5

~\

y

N - (CH2)n-(hal)

R,

-(oso2r6)

10

15

+ H-N

R,

r.

rk-n h 5

\-

\

J

(GH2)n-N

,R.

r,

. R2

■R3

R4

20

25

L'halogénation ou sulfonation ci-dessus est habituellement effectuée dans un solvant; et l'amination

J

suivante de préférence.dans un solvant en présence d'un aceepteur d'acide.

Le composé de formule II soumis à la cyclisation peut avoir la structure î

R,

Rk - nh - ch0~ 5 2

y - ch.

1

ch,

;N -(ch2)n-n ch.

r-

r.

r,

-10-

où y est un atome d'halogène , ou un groupement -OH,

10

-OSOgalkyle ou -0S02aryle et où n, R^, Rg, R^> R^ et R,- sont définis comme ci-dessus pour la formule I .

Le composé de formule I peut être préparé au cours de la cyclisation en condensant :

y - CH,

Y - CH,

R

1

N-(CH2)n-N.

R,

Rj où Y est un atome d'halogène ou un groupement -OH, -0S02alkyle, ou -0S02aryle, avec une aminé ou un amide de formule :

15

R5 - NH2

20

et où n, R,j, R2, R^» R^ et R^ sont définis comme ci-, dessus pour la formule I. La réaction peut être effectuée par des procédés connus. Quand Y est un halogène, un reste alkylsulfonoxy ou arylsulfonoxy, la réaction est effectuée de préférence dans un solvant tel qu'un alkanol inférieur ou un ^-alkoxy alkanol en chauffant le mélange réactionnel.

Le procédé de la présente invention comprend le cas où un composé de formjile ï

25

R

1

Rc - N H N

N /

(CH2)n

- MH,

R,

-11-

10

où n, R1Rg, Ry R^ et sont définis pour la formule I, est alkylé pour transformer l'un ou les deux atomes d'hydrogène du groupement aminé en un groupement alkyle ou aralkyle inférieur. Le procédé d'allcylation est réalisé comme il est connu pour alkyler un groupement amino.

Après cyclisation peut être formé par le procédé de la présente invention un produit de formule :

R

1

Rr- -

/—r~\ N H N

0

f!

y

- <CH2>(n-1) « 0 - ^

R.

'R.

R,

15

20

qui est réduit en un produit de formule I, dans lequel n, R-j » Rg» ^ij. et R^ sont définis comme ci-dessus pour la formule I.

Dans le procédé conforme à la présente invention, la cyclisation peut donner un composé de formule :

Rr

1

N H \-

\

/• <CH2>(n-1) -CN

R,

— f C- —

10

qui est réduit» avec ou sans alkylation, pour former le produit de formule I, où n, , Rg, R^, R^ et R^ sont définis comme ci-dessus pour la formule I.

Le dérivé de formule II soumis à la cyclisation conformément à la présente invention peut avoir la structure :

0

M

L-O

R6 - NH

R,

-CH

R,

■"N - R

6

15

où L est un atome d'halogène, ou un groupement -OH, ou -0 alkyle et où , Rg et Rg sont définis comme ci-dessus pour la formule II.

Le produit de formule II soumis à la cyclisation conformément au procédé de la présente invention peut être préparé en faisant réagir une diamine de formule î

20

R* * NH HN

6 \4—^

• "R« '

- R

6

25

avec un dihalogénure ouuqq halohydrine aliphatique vicinale au cours de la cyclisation où Rg et Rg sont définis comme ci-dessus pour la formule II. La réaction est effectuée de préférence dans des conditions alcalines douces.

Le procédé de la présente invention comprend le cas où un composé de formule s r6 -

NH

*2.

NH

- R,

est condensé dans des conditions réductrices avec R^-CO-CHO, ou un dérivé approprié tel que la dioxime ou la disemicarba2one, dans le courant de la cyclisation, où R.j, Rg et Rg sont définis comme ci-dessus pour la formule II, La réaction est de préférence effectuée dans des conditions douces et en milieu neutre ♦

procédé de la présente invention peut être préparé par réduction d'un nitrile de formule ï

De plus, le composé de formule II dans le

R

.CH - M

CH - CN

R,

2

où M est CN ou CONHg, pour former le composé de formule II de structure :

R

CH - CH0NH0

f d d que l'on transforme, de préférence par chauffage, en composé de formule III dans lequel Rg est R^

-14-

Le produit formé après cyclisation dans le procédé de la présente invention peut avoir la structure ï

R,

R»

Y.

A

H N-H

y

R,

et on le fait réagir avec 1'acrylonitrile pour former

10

R,

Rr

- N

V

A

N

- CHr

- CH2 CN

R,

15

20

qui est ensuite réduit, ou alkylé en conditions réductrices, pour former le produit de formule I dans lequel n est égal à j? et où R^ et Rg sont définis comme ci-dessus pour la formule I et R^ est R^ ou un groupement pouvant être transformé en Rc .

Le composé de formule II soumis à la cyclisation, peut être préparé en condensant, de préférence dans un solvant sous des conditions alcalins douces,

-15-

R7 - M

.CH-

CH-

R1 H

R2 H

-CH - Y

CH - Y

10

avec

H N - (CH2)n - N

R.

'R

4

15

où Y est un atome d'halogène ou un groupement -OH, -OSOgalkyle - OSOgaryle et dans lequel R^ est R^ ou un groupement transformable en celui-ci et n, R^, Rg, R^, R^ et R sont définis comme ci-dessus pour la formule I,

Le procédé de la présente invention comprend le cas où un composé de formule :

20

25

Rj

/

\

N .]

H N

\

/

0 n

2'n-l

-N

R,

R

'Ri est transformé en produit de formule I, dans lequel n, R.j, Rg, R-j et R^ sont définis comme ci-dessus pour la formule I et R^ est R^ ou un groupement transformable en R

5 *

-16-

Quand n = 4, le procédé de la présente invention comprend la condensation de dichloro-1,4-butène-2 avec le composé :

h,

1

R,

r

7

N

v a

y m

r,

pour donner un produit de formule :

10

R

1

R? "

/~t~\

N h N \ /

- CHg - CH = CH - CHg Cl

R,

15 que l'on transforme en produit de formule I où R^ et

Rg sont définis comme ci-dessus pour la formule II et R^ est R^ ou un groupement transformable en R^ .

20 Rl n—\

R/- - N H NH

6 \ i /

r2

25 est condensé sous conditions réductrices avec :

-17-

o R,

I!

HC " ^Vn-l"1^

R4

pour former un produit de formule I dans laquelle Rg est R^ ou un groupement transformable en R^ et n, R^ et Rg sont définis comme ci-dessus pour la formule I et R^ et sont des groupements alkyle ou aralkyle inférieurs.

Le produit formé après cyclisation peut avoir la structure ï

R

/~T~\

R7 - hHI®

r2

et on le fait reagir avec :

chg « ch - cho pour former le produit de formule

R1

/] \ R7 - N è N - CHgCH^CHO

N——/

R

qui est ensuite réduit en présence de

-18-

R.

UN

pour former un produit de formule I dans lequel n est égal à 3 et R^ et Rg sont définis comme ci-

groupement transformable en R^.

Dans les réactions ci-dessus où se forme une céto- ou dicétopipérazine, la réduction du groupement céto pour donner le noyau pipérazine ne peut être pipérazine et est une fonction carbonyle. La même chose est vraie quand la pipérazine est substituée par le groupement :

qu'il faut réduire. Quand la rédubtion est effectuée, on peut la réaliser avec de l'hydrogène et un catalyseur ati chrônate de cuivre à des températures élevées ou bien en solution, par exemple, dans l'éther ou dans le tétrahydrofurane, en employant l'hydrure de lithium et d'aluminium comme agent réducteur.

actifs pour inhiber la croissance de protozoaires. Ils sont particulièrement actifs pour inhiber les protozoa du type Trypanosoma, dont différentes espèces sont connues, comme agents de maladies parasitaires sérieus dessus pour la formule I et R^ est R^ ou un effectuée quand le groupement R^ est présent dans la

Les composés de la présente invention sont

chez l'homme et les animaux ( par exemple, la Trypanosomiase ou " maladie du sommeil". Par exemple , . le composé (chloro-7 quinoléinyl 4)-1(diméthylamino-j?-propyl)-4 pipérazine a été trouvé actif contre des infections expérimentales avec du Trypanosoma cruzi chez la souris. Le Trypanosoma cruzi est l'agent de la maladie de Chagas en Amérique du Sud, une Trypanosomiase américaine.

Plusieurs des composés de la présente invention tels que la (diméthylamino-J propyl)-1 pipérazin et tels que la benzoyl-1(diméthylamino-3 propyl)-4--pipérazine se sont montrés actifs pour inhiber la croissance du Schistosoma mansoni chez la souris. Le Schistosoma mansoni est l'agent de la schistosomiase, une maladie répandue dans les régions tropicales.

Les pipérazines substituées décrites ci-dessus peuvent être présentées comme ingrédients actifs dans des compositions contenant le composé actif et un support mangeable. Tandis que la quantité de médicament à donner chaque jour dépendra de plusieurs facteurs tels que la taille, le poids, l'âge, etc.. de l'animal à sang chaud, on a trouvé qu'une ingestion journalière de 1 à 500 mg/kg de poids du corps produira de bons résultats. L'unité de dosage peut être en une forme pour une seule unité par jour, ou en formes plus petites pour l'emploi en plusieurs unités par jour. Dans le cas de comprimés, ils ' peuvent être de taille plus grande, marqués en vue de leur emploi en unités fractionnaires, une ou plusieurs fois par jour.

-20-

Les compositions peuvent être données saus forme de capsules en gélatine à coquille molle ou dure. Dans les capsules peuvent se trouver aussi des diluants tels que lactose, amidon, oxyde de magnésium, stéarate de magnésium et les analogues. Les capsules peuvent être assez grandes pour fournir le dosage qtï-Çldlejo. désiré ou plus petites pour être employées en plusieurs doses par jour.

Les compositions peuvent être données en solutions ou suspensions parentérales. Si l'on désire des doses plus grandes en petites quantités, il peut être nécessaire dans certains cas d'utiliser des suspensions parentérales.

Les compositions cte la présente invention peuve prendre la forme de sirops ou gouttes en pédiatrie. Ce formules contiennent habituellement un ou plusieurs des agents de suspension suivants : sels-tampons, stabilisants, agents de conservation, etc...

Les exemples suivants illustrent la généralité des composés de l!invention et le procédé pour leur préparation.

-21-

EXEMPLE 1

Préparation d'hydrate trichlorhydrate de (chloro-7-quinolélnyl-4)-1(diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine

A un mélange de 8,6 g(0,05 mole) de 5 (diméthylamino-3 propyl)-1 pipérazine et 4,2 g

(0,05 mole) de bicarbonate de sodium solide dans 200 cm3 de méthylcellosolve, on ajoute 10,5 g (0,053 mole) de dichloro-4,7 quinoléine.

On chauffe le mélange au reflux pendant 16 h 30,

10 on refroidit, on filtre et on chasse le solvant du filtrat à la trompe à eau. L'huile résiduelle ■est traitée dans 100 crn3 de méthanol par 37»5 cm3 d'acide chlorhydrique méthanolique 8N. Après addition d'une quantité suffisante d'éther pour précipiter tout 15 le produit, on filtre le mélange. On traite le produit brut par du charbon de bois activé et on le recristallise dans le méthanol pour obtenir 7>5 g (32,3$) du produit hygroscopique analitiquement pur. Point de fusion 263°C (déc.) .

20

EXEMPLE 2

Préparation du trichlorhydrate de (chloro-7 quinoléinyl-4)-1(diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine.

On agite pendant 2 h 1/2 à 150-160°C, dans un ballon tricol de 1 litre muni d'un agitateur à palette 25 en Téflon et d'un thermomètre plongeant, un mélange de :

19»8g (0,1 mole) de dichloro-4,7 quinoléine, 17»1 S (0,1 mole) de (diméthyl-amino-3 propyl)-1 pipérazine et 88 cm3 (environ 1 mole) de phénol. On refroidit le mélange réactionnel jusque vers 70°C et on le verse dans 30 un mélange de 300 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et de

-22-

glace pilée. On extrait le mélange résultant à

2 phases par trois portions de 200 cm3 d'éther. On traite la couche aqueuse par une solution de 40 g d'hydroxyde de potassium dans 100 cm3 d'eau puis on ajoute encore de l'hydroxyde de potassium en pastilles en ^quantité suffisante pour ajuster le pH à 13,5. Le mélange résultant contient une huile insoluble : on extrait par trois portions de

200 cm3 et deux portions de 100 cm3 de chloroforme. /Les extraits, on lave par

On mélange /trois portions de 100 cm3 d eau, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on chas; le solvant à la trompe à eau pour obtenir 25*9 S d'i huile brune résiduelle. On traite l'huile dans 200 cm3 d'éthanol par du charbon de bois activé, on filtre et on traite le filtrat par 68,5 cm3 d'acide chlorhydrique 7>13N dans 1'isopropanol. Le mélange refroidi et filtré donne 32,2 g de produit brut, de point de fusion 264°C (déc.) On recristallise le solide dans 100 cm3 de méthanol puis dans un mélange de 150 cm3 d'isopropanol et 220 cm3 de méthanol, pour obtenir 21,6 g (48,9$) de produit jaune pâle, de point de fusion 277°C (déc.).

Le trimaiéatc de la base libre peut être préparé à partir de la base et de l'acide maléique en solution dans le méthanol. Point de fusion 159— 161°C avec décomposition

-25-

EXEMPLE 3

Préparation du dichlorhydrate de (diméthylamino-3-propyl)-1(nitro-5 pyridyl-2) pipérazine

On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 1, en remplaçant la dichloro-4,7 quinoléine par une quantité équimoléculaire de chloro-2 nitro-5-

pyridine. Le composé est un produit jaune pur,

hygroscopique, fondant à 260°C avec décomposition .

EXEMPLE 4

Préparation du dichlorhydrate de (diméthylamino-3-propyl)-1-nitro-5 thiazolyl 2)-4 pipérazine

On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 1, en remplaçant la dichloro-4,7 quinoléine par une quantité équimoléculaire de bromo-2 nitro-5-

thiazole. Le composé est un solide jaune pur, qui se décompose à 260-270°C.

EXEMPLE 5

Préparation de (diméthylamino-3 propvl)-1(purinyl 6)-4 pipérazine

On prépare ce composé par la méthode de l'exemple

1, en remplaçant la dichloro-4,7 quinoléine par une quantité équimoléculaire de chloro-6 purine. Le composé est un solide cristallisé blanc fondant à

218-220°C.

EXEMPLE 6

Préparation du trichlorhydrate de (diméthylamino-3-propyl)-1 (py,ridyl-2) pipérazine

On prépare ce composé par la méthode de l'exemple

1, en remplaçant la dichloro-4, <7 quinoléine par une quan tité équimoléculaire de bromo-2 pyridine. Le composé est un solide cristallisé blanc fondant à 258-265°C avec décomposition.

EXEMPLE 7

Préparation de benzothiazolyl-2)*-1 (diméthylamino-3-propyl)-4 pipérazine

On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 1, en remplaçant la dichloro-4,7 quinoléine par une quantité équimoléculaire de chloro-2 benzothiazole. Le composé est un produit cristallisé blanc fondant à 92-94°C.

EXEMPLE 8

Préparation du trimaléate de (chloro-7 quinoléinyl-4)-1(benzylméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine,

On prépare ce composé par la méthode générale de l'exemple.1, en remplaçant la (diméthylamino~3 propyl)-1 pipérazine par une quantité équimoléculaire de(benzyl-méthylamino-3 propyl)-1 pipérazine. Le composé est isolé sous forme dtu trimaléate, fondant à 133-135 °C avec décomposition.

-25-

EXEMPLE 9

Préparation du dimaléate de (diméthylamino-3 propyl)-1(nitro-5 thiadiazol-1,3,4-yl-2)-4 pipérazine

On prépare ce composé essentiellement par le procédé de l'exemple 1, en remplaçant la dichloro-4,7 quinoléine par une quantité équimoléculaire de bromo-2 nitro-5 thiadiazole-1,3>4. Dans ce cas, l'éthanol remplace le méthyl -cellosolve comme solvant. Le composé est un solide jaune fondant à 159-"î62°C avec décomposition

EXEMPLE 10

Préparation du dichlorhydrate de(bromo~5 pyrimidinyl-2)-1(diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine

On prépare ce composé essentiellement par le procédé de l'exemple 1, en remplaçant la dichloro-4,7-

quinoléine par une quantité équimoléculaire de chloro-2-

bromo-5 pyrimidine. Dans ce cas l'éthanol remplace le méthylcellosolve comme solvant. Le composé est un solide blanc fondant au-dessus de 290°C avec décomposition.

EXEMPLE 11

Préparation du trichlorhydrate de(diméthylamino-3 propyl)-1(quinoléinyl-2)-4 pipérazine

On prépare le composé essentiellement par la méthode de l'exemple 1, en remplaçant la dichloro-4,7 quinc léine par une quantité équimoléculaire de chloro-2 quinolé:

Le produit est un solide blanc fondant à 274-280°C avec d<

composition.

-26-

EXEMPLE 12

Préparation du dichlorhydrate de(benzoxazolyl-2)-1(diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine

On prépare le composé essentiellement par la méthode de l'exemple 1, en remplaçant la dichloro-4,7 quinoléine par une quantité équimoléculaire de chloro-2 benzo-xazole. Le composé est un solide blanc fondant à 275-295°C avec décomposition.

EXEMPLE 13

Préparation du trimaléate de(diméthylamino-3 propyl)-1 (pyridyl-4)-4 pipérazine

On prépare ce composé essentiellement par la méthode de l'exemple 1, en remplaçant la dichloro-4,7 quinoléine par une quantité équimoléculaire de chloro-4 pyrldine. Le composé est un solide cristallisé blanc fondant à 177-179°C.

EXEMPLE 14

Préparation du trimaléate de(diméthylamino-3 propyl)-1(méthoxy-6 quinoléinyl-4)-4 pipérazine

On chauffe lentement dans un bain d'huile chauffé depuis la température ordinaire jusqu'à 195°C pendant quatre-vingt dix minutes, un mélange de 0,97 S (0,005 mole) de chloro-4 méthoxy-6 quinoléine et de 1,8 g (0,010 mole) de (diméthylamino-3 propyl)~1 pipérazine. Une réaction exothermique a lieu vers 155°C. Le mélange réactionnel, refroidi, est trituré dans l'acétone et filtré. Le filtrat d'acétone est amené sous pression réduite à l'état d'une huile, que l'on dissout dans 125 cm3 de benzène. On lave la solution benzénique avec un peu d'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on

-27"

chasse le benzène sous pression réduite. On dissout dans l'acétone l'huile jaune pâle résiduelle et on ajoute à cette solution une solution de 5 S (0,043 mole) d'acide maléique dans 100 cm3 d'acétone. On recueille le précipité résultant et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir un composé pur, fondant

à 177-i8o°c.

EXEMPLE 15

Préparation -du dimaléate de (diméthyl amino-3propyl)-1(pyrazinyl-2)-4 pipérazine

On prépare ce composé par la méthode décrite dans l'exemple 14, sauf qu'on emploie au lieu de la chloro-4 méthoxy-6 quinoléine une quantité équimoléculaire de chloro-2 pyrazine. Le composé est un solide cristallisé blanc fondant à 182-184°C.

EXEMPLE 16

Préparation du trimaléate de(diméthyl amino-3 propyl)-1-(quinazolinyl-4)~4 pipérazine

On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 1, en remplaçant la dichloro-4,7 quinoléine pe une quantité équimoléculaire de chloro-4quinazoline. Le composé est un solide blanc fondant à 152°C avec décomposition.

-28-

EXEMPLE 17

Préparation du dimaléate de diméthylamino-3 propyl-1-(thizolyl-2)-4 pipérazine

On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 14, en remplaçant la chloro-4-méthoxy-6 quinoléine par une quantité équimoléculaire de bromo-2 thiazole. Le composé est un solide blanc fondant à 164-165°C.

EXEMPLE 18

Préparation du dimaléate ^e (diméthylamino-3 propyl)-1(phényl-6 imidazo /S,1-b/-thiazol-14-yl~2)pipérazine

On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 1, en remplaçant la dichloro-4,7 quinoléine par une quantité équimoléculaire de bromo-2 phényl-6 imidazo

^""2, l-b^thiadiazole 1,3,4. Ce composé est un solide blanc

-fondant à 175-178°C avec décomposition.

EXEMPLE 1Q

Préparation de la(diméthylamino-3-propyl)-1(éthoxy-6-benzothiazolyl-2-4-pipérazine

On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 14 en remplaçant la chloro-4 méthoxy-6 quinoléine par une quantité équimoléculaire de chloro-2 éthoxy-6 -benzothiazole. Le composé est un solide blanc fondant à 90-92°C.

-2,*

EXEMPLE 20

Préparation <è la (benzothiazolyl-2)-1 diméthyl-2,5 trans-dlméthylamino-5 propyl)-4 pipérazine

On prépare ce composé par la méthode de l'exemple

7, en remplaçant la(diméthylamino-3 propyl)-1 pipérazine par une quantité équimoléculaire de(diméthylamino-3 propyl)-

1 diméthyl-2,5 trans-pipérazine. On récupère le produit.

EXEMPLE 21

Préparation du bis-méthylsulfate de(benzothiazolyl-2)-1(diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine

On ajoute dix om3 de diméthylsulfate à une solution de 6,1 g de(benzothiazolyl-2)-1(diméthylamino-3-

propyl)-4 pipérazine (Exemple 7) dans 500 cm3 d'acétone anhydre. Un précipité commence dès le début à se former.

Après l'avoir laissé reposer six jours à la température ambiante, on filtre et sèche le produit blanc pur; poids

8,22 g, point de fusion 169~173°C avec décomposition.

EXEMPLE 22

Préparation de la(benzothiazolyl-2)-1(diméthylamino-4(bu.feyl)-4 pipérazine.

On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 7» en remplaçant la(diméthylamino-3 propyl)-1-

pipérazine par une quantité équimoléculaire de(diméthyl-

amino-4 butyl)-1 pipérazine. On récupère le produit comme il a été décrit dans l'exemple 1.

-30-

exemple 23

Préparation de la(chloro-7-guinoléinyl-4)--1 pipérazine

On chauffe en agitant à 150-160°C pendant 2 h 1/2 dans un bain d'huile à 193-200°C un mélange de 99*0g(0,50 mole) de dichloro-4,7 quinoléine, 172,0 g de pipérazine (2,0 moles et 440 cm3 (5>0 moles) de phénol (100$). Le mélange est refroidi jusque vers 60°C et on le verse dans 2 litres d'acidechlorhydrique 2N. On extrait t

par 2 fois 250 cm3 d'éther le mélange à deux couches liquides résultent. On extrait encore la- couche aqueuse par 2 fois 500 cm3 d'éther. On réunit la couche aqueuse résultante avec celle obtenue de la couche liquide inférieure séparée après combinaison de tous les extraits d'éther, on ajoute à 1 litre d'eau contenant 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et on filtre. On traite la couche aqueuse rassemblée (3260 cm3) par (5»8 moles) d'hydroxyde de potassium, 1 8ô0 ghi3 d'une solution aqueuse contenant 326 g. Une huile sépare de la solution alcaline (pH 10). Après avoir ajusté le pH à 13» 5 par addition de pastilles d'hydroxyde de potassium, on extrait du mélange, par 4 fois 500cm3 de benzène, l'huile qui s'est séparée. On lave à l'eau l'extrait benzénique, on le sèche sur du carbonate de potassium et du sulfate de magnésium anhydres et on chasse le solvant à la trompe à eau pour obtenir 85,0 g (69^) de produit jaune pâle,

solide, de point de fusion 111-113°C. On obtient un produit analytiquement pur(jaune pâle), fondant à 113,5-114,5°C, par recristallisation dans le cyclohexane.

EXEMPLE 25

Préparation du chlorhydrate de trans-diméthyl-2,5-(diméthylamino-3 propyl)-1 pipérazine

On prépare ce composé paria méthode de l'exemple 24, en remplaçant la pipérazine par une quantité équimoléculaire de trans-diméthyl-2,5 pipérazin Le composé est un solide blanc fondant à 2j50-2j?5°C avec décomposition.

EXEMPLE 26

Préparation de la(diméthylamino-4 butyl)-1 pipérazine

On ajoute lentement sous agitation à une suspension de 10 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 500 cmj5 de diéthyl éther anhydre, une solution de

48 g de benzyl-1(cyano-3 propyl)-4 pipérazine dans 250

cm3 de diéthyléther anhydre. Lorsque l'addition est terminée on détruit l'hydrure en excès par addition d'eau faite avec soin. On sépare la couche éthérée et on la concentre sous pression réduite pour obtenir la

(•âmino-4 butyl)-1 pipérazine. On dissout ce composé

dans 200 cm3 d'acide formique à 90%, on ajoute un excès de solution de formaldéhyde à 37$ et on fait ensuite refluer le mélange pendant plusieurs heures.

On refroidit alors le mélange réactlonnel, on le rend alcalin et on extrait par le diéthyléther. L'éther chassé sous pression réduite laisse la benzyl-1(diméthyl amino-4 butyl)-4 pipérazine. On dissout ce composé dans l'éthanol, on ajoute 500 rng d'oxyde de platine et on soumet le mélange à l'hydrogénation sous pression jusqu'à ce que le groupement benzyle soit complètement déplacé. On sépare le catalyseur par filtration et chass le solvant sous pression réduite pour obtenir la dimé-thyl-amino-4butyl)-1 pipérazine sous forme d'une huile

exemple 27

Préparation de la(diméthylamino-4butyl)-4-trans - diméthyl-2, 5 pipérazine '

On prépare ce composé conformément à la méthode générale de l'exemple 26, en remplaçant la benzyl-1(cyano-3 propyl)-4 pipérazine par une quantité équimoléculaire de benzyl-1(cyano-3 propyl)-4 trans-diméthyl-2,5 pipérazine. On recueille le composé,

EXEMPLE 28

Préparation du trimaléate de (chloro-7 quinoléinyl-4)-1(diméthylamino-4 butyl)-4 trans-diméthyl-2,5 -pipérazine

On prépare ce composé par la méthode générale de l'exemple 1, en remplaçant la(diméthyl-amino-3 propyl)-1 pipérazine par une quantité équimoléculaire de(diméthylamino-4 butyl)-1 trans-diméthyl 2,5 pipérazine. On isole le composé sous forme de trimaléate.

EXEMPLE 29

Préparation de 1'(acridinyl-9)-1(diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine

On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 14, .en remplaçant la chloro-4-méthoxy-6 quinoléine par une quantité équimoléculaire de chloro-9 acridine. Le produit de cet exemple est un solide vert-jaunâtre fondant à 100-102°C.

-34-

EXEMPLE 30

Préparation de la (diamino-4,6 tri-azine-1,3,5 yl-2)-4(diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine

On prépare le composé essentiellement par la méthode de l'exemple 14, en remplaçant la chloro-4-méthoxy-6 quinoléine par une quantité équimoléculaire de chloro-2 diamino-4,6 triazine-1,3,5* Le produit de l'exemple est un solide blanc fondant à 99°C.

EXEMPLE 31

Préparation du trimaléate de(diméthylamino-3 propyl)-1(phénanthridinyl-6)-4 pipérazine

On prépare le composé essentiellement par la méthode de l'exemple 14, en remplaçant la chloro-4-méthoxy-6 quinoléine par une quantité équimoléculaire de chloro-6 phénanthridine. Le composé est un solide cristal se blanc fondant à 155-157°C.

EXEMPLE 32

Préparation du dimaléate de(diméthylamino-3 propyl-1(thiadiazol-1.3»4 yl-2)-4 pipérazine

On prépare le composé essentiellement par la méthode de l'exemple 14, en remplaçant la chloro-4 méthoxy-6 quinoléine par une quantité équimoléculaire de bromo-2 thiadiazole-1,3,4. Le composé recueilli fond à 157-160oC.

EXEMPLE 33

Préparation de la(diméthylamino-3 propyl)-1-(quinoléinyl-4 oxyde-1)-4 pipérazine

On prépare ce composé par la méthode générale de l'exemple 1, en remplaçant la dichloro-4,7 quinoléine par une quantité équimoléculaire de chloro-4 quinoléine-oxyde-1. Le composé est isolé sous forme de trimaléate fondant à 118-120°C.

EXEMPLE 34

Préparation du trimaléate de(diméthylamino-3 propyl)-1 (quinoléinyl-4

On prépare ce composé par la méthode générale de l'exemple 1, en remplaçant la dichloro-4,7 quinoléine par une quantité équimoléculaire de chloro-4 quinoléine.I composé isolé fond à 158-159°C.

EXEMPLE 35

Préparation du dimaléate de (chloro-6 pyrazinyl-2)-1(diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine

On prépare ce composé par la méthode décrite dans l'exemple 1, sauf que l'on utilise au lieu de la dichloro-4,7 quinoléine une quantité équitipléculaire de dichloro-2,6 pyrazine. Il fond à 168-17°°C.

EXEMPLE 36

Préparation du trichlorhydrate de(diméthylamino-3 propyl)-1 phényl-4 pipérazine

On agite sous reflux pendant seize heures un mélange de 32,4g (0,2 mole) de phényl-1 pipérazine,

40 g(0,25 mole) de chlorhydrate de chlorure de diéthyl-

amino-3 propyle, 50 g(0,6 mole) de bicarbonate de sodium

~TÏ

et 250 cm3 d'éthanol. On sépare par filtration les sels minéraux.L'év aJ?°ration sous vide de l'éthanol donne une huile visqueuse, que l'on soumet à la distillation sous une pression de 3 mm de mercure. On recueille la(diméthylamino-3 propyl)-1 phényl-4 pipérazine à 180-182°C.

Un échantillon de la base libre dissous dans 1'éther anhydre et traité par l'acide chlorhydrique anhydre dans 1'isopropanol donne le trichlorhydrate, fondant à 235-240°C avec décomposition.

EXEMPLE 37

Préparation du dimaloate de(chloro-3 phényl)-1(diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine

On prépare ce composé essentiellement par la méthode de l'exemple 36, en remplaçant la phényl-1 pipérazine par une quantité équimoléculaire de dichlorhydrate de (chloro-3 phény.1-1 pipérazine. On obtient le composé sous forme d'un solide blanc, fondan à 172-173°C avec décomposition.

EXEMPLE 38

Préparation du dichlorhydrate de(diméthylamino-3 propyl )-1 (ni tro-4' phényl)-4 pipérazine

On chauffe au bain d'huile (150-160°C) pendant une heure un mélange de 17»1 g (0,1 mole) de(diméthylamino-3 propyl)-1 pipérazine et de 15»75 g(0,1 mole) de p-nitro-chlorobenzène. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on le dissout dans 200 cm3 de méthanol., L'addition de 15 cm3 d'acide chlorhydrique 8W méthano-lique précipite un solide jaune hygroscopique qui, aprè, recristallisation dans l'éthanol, fond à 263°C avec décomposition.

-37-

EXEMPLE 39

Préparation du diraaléate d'(acétarnido-4 phényl)-1 (diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine

On met en suspension cinquante trois grammes (0,18 mole) de(diméthylamino-3 propyl)-1(nitro-4-phényl)-4 pipérazine (Exemple 37) dans 750 cm3 d'éthanol et on la réduit, en dérivé amino-4 phényl par hydrogénation en présence d'oxyde de platine. On transforme 1*aminé libre en tétrachlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique.

On fait refluer pendant 6 heures un mélange de 12,3 S (0,03 mole) de tétrachlorhydrate d'1 (amino-4 phényl)-1(diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine, 10S 0,g(0,12 mole) d'acétate de sodium, 6 cm3 en excès d'anhydride acétique et 150 cm3 d'acide acétique glacial. On répare les sels minéraux par filtration et on amène le filtrat à siccité. On dissout 11(acétamido-4 phényl)-1(diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine brute dans l'éthanol et on chauffe avec une solution de 12,0 g (0,1 mole) d'acide maléique dans l'éthanol. -On recristallise dans le méthanol le dimaléate précipité. Il fond alors à 147-149°C, avec décomposition.

-38-

JSXEMPLE 40

Préparation du chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-l(trinitro-2.4,6 phényl)-4 pipérazine

On mélange une solution de 5 s de (diméthyl-araino-3 propyl)-1 pipérazine dans 50 cm3 de diéthyl -éther avec une solution de .7,5 g de chlorure de picryle dans 300 cm3 de diéthyléther. Un précipité se forme aussitôt. Après avoir laissé reposer à la température ambiante, pendant 30 minutes. On recueille le précipité, on le sèche et on le recristallise dans le méthanol. Le refroidissement donne le composé pur,

point de fusion 218-220°C, avec décompositon.

EXEMBLE 41

Préparation du dichlorhydrate de(diméthylamino-3 propyl)-1 transdiméthyl-2»5(nitro-4 phényl)4-pipérazine

On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 38, en remplaçant la(diméthylamino-3 propyl)-1 pipérazine par une quantité équimoléculaire de (diméthylamino-3 propyl)-1 trans-diméthyl-2,5 pipérazine. On récupère le produit comme il a été montré dans l'exemple 38.

EXEMPLE 42

Préparation du dichlorhydrate de(bensylrnéthylamino-3 propyl)-1-nitro-4 phényl)-4 pipérazine.

On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 38, en remplaçant la(diméthylamino-3 propyl)-1 pipérazine par une quantité équimoléculaire de(benzylméthylamino-3 propyl)-1 pipérazine. On récupère le produit à l'état de dichlorhydrate comme il a été décrit dans l'exemple 38.

-39-

EXEMPLE 43

Préparation du dichlorhydrate de(diméthylamino-4 butyl)-1(nitro-4 phényl)-4 pipérazine

On prépare ce composé par la méthode de l'exemple j}8, ■en remplaçant la(diméthylamino-3 propyl)-1 pipérazine par une quantité équimoléculaire de(diméthylamino-4 butyl)-1 pipérazine. Après réaction complète, on récupère le composé à l'état de dichlorhydrate.

EXEMPLE 44

Préparation du tris-méthylsulfate de(diméthyl-amino-3 propyl)-1 phényl-4 pipérazine

On agite une solution de 8 g de(diméthyl-araino-3 propyl)-1 phényl-4 pipérazine dans 400 cm3 d'acétone anhydre tandis que l'on ajoute lentement 12 cm3 de sulfate de diméthyle. Une huile dense se sépare après quelques heures. On décante l'acétone et on dissout l'huile dans 50 cmj d'éthanol. L'additio; de 200 cm3 de diéthyléther fait précipiter une huile blanche .qui cristallise lentement après un stockage prolongé à -10°C. On sépare le produit de 1'éther par filtration.

-40-

. EXEMPLE 45

Préparation du dichlorhydrate de (diméthyl_amine»4butyl)-1 transdiméthyl--2,5 ..|nitro.'-4phényl )~4pipérazine ».

On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 3$, en remplaçant la (diméthyl amino-3propyl)-lpiperazine par une quantité équimoléculaire de (diméthylami no-4hutyl)-ltrans diméthyl-2,5pipérazine« On récupère le pro duit comme il a été montré dans l'exemple 3S, il fond à 225-233°C avec décomposition.

EXEMPLE 46

Préparation du dimaléate de (méthoxy-4phényl)- 1 (diméthyl-amino-3propyl)=4 pipérazine»

On agite sous reflux pendant 24 heures un mélange de 25#0 g (0,094 mole) de dichlorhydrate de (mé-thoxy-4 phényl )-l pipérazine , 10,6 g (0,110 mole) de chlorhydrate de chlorure de diméthylamino-3 propyle, 33,6 g (0,4 mole) de bicarbonate de sodium et 200 cm3 de méthylcel-losolve<> On aépare les sels minéraux par filtration et on chasse le solvant du filtrat à la trompe à eau. On reprend l'huile résiduelle par 100 cm3 de benzène-et on lave la solution deux fois par 25 cm3 d'eau» On sèche l'extrait benzé-nique sur du carbonate de potassium et du sulfate de magnésium anhydres et on^chasse le solvant à la trompe à eau» L'huile résiduelle dans 50 cm3 d'acétone est ajoutée è une solution'de 31>3 g (0,27 mole) d'acide maléique dans 250 cm3 d'acétone et donne le produit, fondant à 162-163°C.

-41-

, . EXEMPLE 47

Préparation du dichlorhydrate. de. benzoyl»!(diméthylamlno--3 prbpyl7--4 VipérazinèT" ——

On ajoute sous agitation, goutte à goutt 5 a 0«5°C simultanément et en 30 minutes, 11,6 cm3 (0,1 mole)

de chlorure de benzoyle et 270 cm3 de soude IN (20$ d*excès) à un mélange de 20,7 g (50 mmol») de (diméthylamino-3 propyl) 1 pipérazine, 3HBr et de 150 cm3 de soude IN . On continue l'agitation avec refroidissement au bain de glace pendant 10 une heure, après quoi on ajoute 110 g de chlorure de sodium solide, puis on extrait par trois portions de 250 cm3 de chloroforme. On dissout dans 150 cm3 d'éthanol l'huile résiduelle (15,3 g) obtenue en chassant le solvant à la trompe à eau» 0n refroidit la solution résultante et on la traite 15 par un excès d'acide chlorhydrique éthanolique (bain de glace) pour obtenir un solide blanc que l'on recristallise dans le méthanol et qui donne 11,6 g (66,6^) de produit analytiquement pur, de point de fusion 274-27$°C (déco)

_ EXEMPLE 4a'

20 Préparation du; dichlorhydrate de ^diméthyl arnino-3 propyl)-4 pipérazine carboxylate-1 d{_i_solDutyle»

On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 479 en remplaçant le chlorure de benzoyle par une quantité équimoléculaire de carboisobutyloxy chlorure 25 (ou chloroformiate d'isobutyle)» Le composé est un solide blanc fondant à 266°C avec décomposition»

-42-

EXEMPLE 49

Préparation du dichlorhydrate de (diméthyl amine^ propyl)^ 1_ (triméthoxy~ ben_zoxlj~4. pipérazine.

On prépare ce composé essentiellement par la méthode de l'exemple 47s en remplaçant le chlorure de benzoyle par une quantité équimoléculaire de chlorure de tri-

méthoxy- 3>k$5 benzoyle. Dans ce cas, on emploie la pyridine comme accepteur d'acide et comme solvant» Le composé est un solide blanc fondant à 263-265°C avec décomposition.

_ EXEI'iPLE 50

Préparation du dichlorhydrate, _de Jdiniéthyl amino-~3. *■

Lpérazine carboxylate-1 de

On agite au reflux pendant 3 heures un mélange de 55 g de pipérazine carboxylate-1 de benzyle, 79 g de chlorhydrate de chlorure de méthylamino-3 propyle, 60 g de bicarbonate de sodium et 500 cm3 de méthylcellosolve. On chasse alors le méthylcellosolve par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans 250 cm3 d'eau et on sature ensuite la solution aqueuse par du carbonate de potassium solide. L'extraction par 700 cm3 de chloroforme, suivie par l'élimination du chloroforme par distillation fournit une huile résiduelle épaisse. On dissout celle-ci dans 250 cm3 d'isopropanol et on ajoute une solution de 26 g d*acide chlorhyjàrique dans 100 cm3 d®isopropanol# On recueille le précipité résultant, on le lave à 1'éther, on le sèche et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient le composé pur sous forme d'un solide cristallisé blanc, de point de fusion 21Ô=219°C avec décomposition.

EXEMPLE 51

Préparation du dichlorhydrate de (dichloro-2,4 benzoy1)-1 diméthylamnp~3. propylJ~4 pipérazine»

On ajoute sous agitation une solution de 7j5 g (0,036 mole) de chlorure de dichloro-2,4 benzoyle dans 100 cm3 de diéthyl éther à une solution de 5,4 g (0,032 mole) de (diméthyl amino-3 propyl)-! pipérazine dans 400 cm3 de diéthyl» Un précipité se forme immédiatement» On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure puis on laisse reposer une nuit» 0n ajoute ensuite une solution de 2,6 g d'acide chlorhydrique dans 10 cm3 d'isopropanol» On recueille le solde cristallisé blanc et on le recristallise dans le méthanol pour obtenir 9?5 g de composé pur, se décomposant à 265-270°G«

EXEMPLE 52

1 ( furoyl-2 ) -4 .pipérazine »

On prépare ce composé essentiellement par la méthode de l'exemple 51, en remplaçant le chlorure de dichloro-2,4 benzoyle par une quantité équimoléculaire de chlorure de furoyle-2» Le composé est un solide blanc fondant à 268°C avec décomposition»

EXEMPLE ,53

Préparation du dimaléate de (diméthylamino-3 propyl)-!(phé-nvl'-»2 triazole 2H-1,2,3 ~oyle~4T4pipé_ra_z_ine_

On prépare ce composé essentiellement par la méthode de l'exemple 51, en remplaçant le chlorure de dichloro-2,4 benzoyle par une quantité équimoléculaire de chlorure de phényl-2 triazole 2H-1,2,3 oyle—4* Le composé est un solide blanc fondant à 176-177°C«

-44-

EXEMPLE 54

Préparation du_ jdi çhlorhy _ Çdiméthjl^f^no^. Jpropylj-4._

p_ip_éraz_ine carboxylate"! de_ n-Pctyle_»_

On prépare ce composé essentiellement par la méthode de 1*exemple 51j en remplaçant le chlorure de dichloro-2,4 benzoyle par une quantité équimoléculaire de chloroformiate de n~octyle. Le composé est un solide cristallisé blanc, fondant à 25Ô-259°C avec décomposition»

EXEMPLE 55

Préparation du dichlorhydrate de (diméthyl amino~3 propyl)-»

On prépare ce composé essentiellement par la méthode de 1"exemple 51? en remplaçant le chlorure de dichloro-2,4 benzoyle par une quantité équimoléculaire de chlorure de trichloracétyle» Le composé est un solide blanc, se décomposant à 240-245°C.

EXEMPLE 5.6

Préparation ^ du dimaléate de ^ benzoyl_~l trans diméthyl~2j 5

On prépare ce composé par la méthode de 17exemple 47* en remplaçant la (diméthyû.amino-3 propyl)»! pipérazine par une quantité équimoléculaire de (diméthylami-no-3 propyl)-l trans diméthyl-2,5 pipérazine. Le produit recueilli comme il est décrit dans lîexemple 47? fond à 243-244èC avec décomposition»

EXEMPLE 57

Préparation du dichlorhydrate de benzoyl-1 (benzylméthylamino« propyl)«4 pipérazine»

On prépare ce composé par la méthode de lîexemple 47? en remplaçant la (diméthylamino-3 propyl) lpipé-

-45

razine par une quantité équimoléculaire de fbenzy^inéthylamiho-propyl)-l pipérazine. On récupère le composé comme il a été décrit dans 1'exemple 47»

EXEMPLE 58 ^

On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 47? en remplaçant la (diméthylamino-3 propyl)-l pipérazine par un-o quantité équimoléculaire de . {diméthylamino-4butyl)-l pipérazine» Il fond à 270-271°C avec décomposition#

EXEMPLE 59

Préparation du bis-méthylsulfate de benzoyl-1 (diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine.

On traite une solution de 0,5 g de ben-zoyl-1 (diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine dans 400 cm3 d'acétone anhydre par 12 cm3 de diméthylsulfate• Après quelques heures une huile est apparue. Le mélange réactionnel est ensuite conservé à -10°C et l'huile cristallise lentement en un solide blanc que l'on sépare par filtration.

EXEMPLE 60

Préparation du di chlorate de benzoyl-1 trans diméth,yl~2, 5. TdiméVhyï^flin"o-4 butyl)~4 piperazine.

On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 51, en remplaçant la diméthylamino-3 propyl)~1 pipérazine par une quantité équimoléculaire de (diméthylamino-4 butyl)-l trans diméthyl-2,5 pipérazine et le chlorure de di chloro-2,4 benzoyJ-e par une quantité équimoléculaire de chlorure de benzoyle. On récupère le produit comme il a été décrit dans l'exemple 51, il fond à 233-240°C avec décomposition»

- w -

. .EXEMPLE 61

Préparation du trimaléate ji_e (diméthyl ainino"/^butj_l )"l _ Tchlprp-7 quinolXinyrr^)^^ p jjTërazi n e_~

On prépare ce composé par la méthode de 1* exemple 1, en remplaçant la (.diméthylamino-3 propyl )-l pipérazine par une quantité équimoléculaire de (diméthylami-

no-4 butyl)-l pipérazine. Le composé est un solide jaune pâle fondant à 110-120°C.

EXEMPLE 62

Préparation du dichlorhydrate_ dAT janthraq.ui_QOfie,°9^.10 car- _

bonyle-2 ) -1 ( dyméthylamino-3. propyl )-4 pipérazine,.

On prépare ce composé par la méthode de 1*exemple 49* en remplaçant le chlorure de triméthoxy-

3,4,5 benzoyle par une quantité équimoléculaire de chlorure dîanthraquinone-9s10 carbonyle-2» Le composé est un solide blanc fondant à 296°C avec décomposition.

Claims

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de pipérazines substituées de formule ;

R

r,

n'

1

h

- (ch2.)

n n:

4

.1

R,

où n est égal à 3 ou 4; R-[_ et Rg sont chacun des atomès d'hydrogène ou des groupements alkyle inférieurs s Ry et R^ sont chacun des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle --ou !

aralkyle inférieurs, et R^ est un atome de carbone insaturé' ^

)

faisant partie d'un radical aryle substitué de la série du , J

n benzène, ou d'un noyau hétérocyclique aromatique'à au moins N 5 atomes de carbone, ou étant encore un atome de carbone de. carbonyle, ainsi que des-sels pharmaceutiquement acceptables des composés ci-dessusJ ce procédé étant caractérisé par les points suivants pris isolément ou en combinaisons diverses s formule

1°- a) On cyclise un dérivé azoté de r.

b r6nh

'1

- r6

/ 6

ii

R.

%

R^ et R^ étant définis comme ci-dessus, èt où B est un atome d'halogène ou un* groupement -OSOgAlkyle, -OS 0>, Aryle, -OH ou RgNHj où un Rg est le groupement R^ et l'autre Rg

_*■ Rq le groupement -"(CE-,) -N. ou bien l'un ou les deux

Rg sont des groupements transformables en R^ ou

-(CH0) -N. * et dans lequel cas ladite conversion est n R4

effectuée^ et où les atomes Cg, et sont saturés; ou bien un ou deux de ces atomes de carbone peuvent appartenir à des groupements carbonyle, et C-jB est un acide carbo-xylique (ou un ester, halogénure d?acyle ou anhydride en dérivant) et de tels carbonyles sont réduits ultérieurement groupement en groupements CHg noyau pipérazine % ou bien~"C'-jlT"est ïe/ R^-CO- et la cyclisation est effectuée dans des conditions réductrices »

(b) et on forme, si on le désire, des selâ pharmaceutiquement acceptables °s

2°~ Après cyclisation, on fait réagir le composé qui;'ss'est formé de formule :

1-

HN

1

R

\

H

(CVn n'

3

\

R

4

R,

avec le composé R^ - Z, où Z est un atome d'halogène ou un groupement «OH, -"0-Alkyle,-S-Alkyle, ~S0-Alkylej

=S0,

Alkyle, sulfonate, nitro, ou un reste anhydride, pour for-

i mer le produit de formule I, où n, R^, Rg, Rj, R^ et R^ sont définis comme ci~dessus»

3°- Après cyclisation, on fait réagir le composé qui s'est formé de formule

R,

R^« N

•1

■H

X

R,

"Jî—H

R-

III

avec le composé Y-ÎCHg) -N , où ï est un atome d'ha-

riTT r\rtrs a m—t ^ nqn _.Av>-tr1

- ^ -

pour former le produit de formule I où n, R^, Rg, R^, R^

et Rr sont définis comme ci-dessus»

?

4°- Après cyclisation, on fait réagir le composé qui s'est formé de formule

R.

/~~

./

'1

\

Rj-ST H y - (CH2)n - ï

E2

où Y est un atome d'halogène ou un groupement -OH, -OSOg-Alkyle ou -O-SOgAryle, avec une aminé de' formule

NH^

R4 ;

pour former le produit de formule I où n, R^, Rg, R^, R^ et

Rr sont comme ci-dessus définis.

?

5°- Le composé de formule II soumis à

la cyclisation à la structure i

R^ '

Hc - NH - C&j-pCH2 ^ p

ï - 0H2-j—0H2

Rg où I est un atome d:?halôgène ou un groupement -OH, -OSOg-Alkyle ou -O-SOgAryle, où n, R-^, Rg, R^, R^-e"t R^ sont définis comme ci-dessus®

6°- Le composé de formule I est préparé au cours de la cyclisation en condensant le composé de formule t

- JO -

I - CH0 h-0Ho

\ Jlo

^N-(CH2)n-N^f *

/ ^NR,

Y - CHg— CH2 4

S2

où Y est un atome d'halogène ou un groupement -OH, ~0S0g

Alkyle ou "O^^Aryle, avec une aminé ou un amide de formule Rfj = NHp, où n, R^, Rg, R^, R^ et R^ sont définis-10 comme ci~dessus»

7°» On alkyle un composé de formule % R^

/' t™\

R5- H J - ^CH2^n "" NH2

15 R2

où n, R1? Rg et R^ sont définis comme ci-dessus, pour transformer l'un ou les deux atomes d'hydrogène du groupement aminé en un groupement alkyle ou..aralkyle inférieur»

i

Ô°<= Après cyclisation, on réduit le prod

20 formé de formule s

|l

/H—x ° _^-r3

*5 H H - - C -

V

H4

25 R2

en produit de formule I où n, R^, Rg, R^, R^ et R^ sont définis comme ci-dessus«

9°~ Après cyclisation on réduit le composé formé de formule ;

Rr- N 5

^r\.

\-u/

(CH2 ^(n-1) -CN

R,

'2

avec ou sans alkylation, pour former le produit de formule I où n, R^, Rg et Résout définis comme ci-dessuso

10°- Le dérivé de formule il soumis 4

la cyclisation a la structure S

0 R1 « î

L-C CH

où L est un atome d'halogène ou un groupement -OH ou -0-A1-kyle et n, R^, Rg et Rg sont défi lis comme ci-dessus»

11°- Le produit de formule II est préparé par réaction d'une diamine de formules avec un dihalogênure ou une halohydrine vicinaux aliphatiques au cours de la cyclisation, où Rg et Rg sont définis comme ci-dessus.

12°- Le composé de formule II est préparé par réduction d'un nitrile de formule s

\

y

H - M

^CH - CN

R.

'2

où M est CN ou CONH^ pour donner le composé de formule II de structure 2

R-, î-1-

Rg « N

^pH » CH2NH2

\

R

CH - CH2NH2

2

que l'on transforme en composé de formule I.

13°- Après cyclisation, on fait réagir le produit formé, de structure S

r-,

/^T"X

R7 - N H U-H

r2

avec 1'acrylonitrile pour former ./

R, 11

CH2 - CH2 CN

que l'on réduit ensuite, ou que l'on alkyle en conditions réductrices pour former-le produit de formule I, où n est égal à 3 et R^ et Rg sont définis comme ci-dessus et Ry est R,. ou un groupement transformable en R^o

14°- Le composé de formule II est préparé par condensation de s

R y — N

/H ^4

t-CH - Y

CH - I

S \ l r2 h

- 5P -

10

15

avec

Jir-

H2N - (CH2)n - H

\

B

4

où Y est un atome d'halogène ou un groupement -OH, -OSOg-alkyle ou -OSOgaryle et où Ry est R^ ou un groupement trans» formable en R^ et n, R1, Rg# R^ et R^ sont définis comme ci-dessus»

15°- On transforme un composé de formule 2

R

Ry — N

1

H

i

—-—| - * 0r ro

0

r?

r

(CH.)

■n:

3

2'n-l "\R

4

20

25

en produit de formule I, où n, R^, Rg? R^ et R^ sont définis comme ci-dessus et Ry est R^ ou un groupement transformable en R^.

avec le composé î

Ry'- N

16 °- On condense le dichloro-1,4 butène~2

R

1

H

R,

H

/

30

pour former un produit de formule %

R.

- i>4 -

que l'on convertit en produit de formule I où n est égal à 4 et R^ et R2 sont définis comme ci-dessus, et Ry est R^ ou un groupement transformable en R^.

r

17°- On condense en conditions réductri* ces un composé do formule s

Rl

~\

r6 - r h

# M-**»

/H3

R.

avec le composé s 0

Vî

HC " <CH2<VrM\

%R4

pour former un produit de formule I où Rg est R^ ou un-groupement transformable en R^, et n, R^ et Rg sont définis somme ci-dessus, et R^ et R, sont des groupements alkyle ou aral-

|

kyle inférieurs» \

l£°~ On prépare le produit de formule II au cours de la cyclisation par réaction, en conditions réductrices d'une diamine de formule s Rg - NH NH - R(.

2

avec un composé alpha-dicétonique vicinal, ou un dérivé approprié de celui-ci tel que la dioxime ou la disemicarbazone où R2 et Rg sont définis comme ci-dessus «

19°- Après cyclisation on fait réagir le produit formé, de structure S

- 55 -

L1

10

15

20

25

R7 » N/ H

R.

JH

avec CHgOH-CHO pour former s

R.

R

7

CH2CH2CHO

que l'on réduit ensuite en présence de

HN

^3

R

4

pour former le produit de formule I, où n est égal à 3 et

R^ et R2 sont définis comme ci-dessus

, et Ry est ou un groupement transformable en R^»

20°- Quand R^ est un groupement carbonyle il est lié â un groupement phényle, triméthoxyphényle, di~ chlorophényle, phényltriazoloyle, benzyloxy, furyl, alkoxy, trihalométhyle ou anthraquinone~9,10 carbonyle »

21°--La cyclisation fournit une dicét©-2,5 ou -2,3 pipérazine et l'on réduit ce produit avant, pendant ou après la formation ou la fixation des groupements

Rc et 5

■(ch2)n-n

.R. \'R

sur les atomes d'azote du noyau pipé-

raziniqueo 55 PAGES

4

duplicata

CERTIFIÉ CONFORME A L'ORÎGÏNAL

en pages contenant Renvois sr

J# Société dite

—„^mot-ïajouté.£ mot rayé nul

ICAN CYANAMID COMPANY

R AU

Conseil en Propriété Industrielle

28, Boul. Princesse Charlotte.. 28 MONTE-CARLO