MC1525A1 - Preparation d'une composition pour le traitement de la seborrhee - Google Patents

Description

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La présente invention concerne des procédés et des compositions utiles pour réduire la sécrétion du sébum en utilisant comme ingrédient actif le 1,2,3,4-tétrahydro-l,1,4,4-tétraméthyl-6-[a-méthylstyryl]naphtalène de formule

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où l'on préfère l'isomère (E), le 1,2,3,4-tétrahydro-l,1,4,4-tétraméthyl-6-[(E )-a-méthylstyryl]naphtalène (composé la), bien qu'on puisse également prévoir d'utiliser dans la pratique de l'invention l'isomère (Z), le 1,2,3,4-tétrahydro-l,1,4,4-tétraméthyl-6-[(Z)-a-méthylstyrylJnaphtalène (composé Ib)

seul ou en combinaison avec l'isomère (E) la préféré.

On sait qu'une sécrétion accrue de sébum est associée à des états tels que les cheveux et le cuir chevelu gras,

et l'acné vulgaire, phénomène chronique des unités pilo-sébacées concernant surtout le visage, la poitrine et le dos. Le 15 sébum est produit par les glandes sébacées que l'on ne trouve normalement qu'associées à des follicules pileux (d'où la terminologie de pilo-sébacée). La glande forme continuellement le mélange gras complexe connu sous le nom de sébum qui trouve un passage vers le haut du follicule pileux.

20 Les phénomènes comme l'acné résultent souvent d'un excès de formation de sébum, ou lorsque les ouvertures folliculaires pilo-sébacées sont trop étroites pour permettre au sébum de passer, ou lorsque ces- deux conditions sont réunies. En outre, les lésions d'acné abritent généralement 25 Propionibacterium acnés à la culture. P. acnés semble être la principale source d'enzymes lipolytiques qui hydrolysent les triglycérides du sébum pour former des acides gras libres irritants.

La lésion primaire de l'acné est le comédon.

O-

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Le comédon ouvert (point noir) se compose d'une kératine et de sébum qui bloque et dilate le por La partie supérieure du point noir fonce par de cations par voie oxydante (non par la saleté), e 5 inférieures sont blanches. Le comédon fermé (poi est un rassemblement de kératine et de sébum, 1'

folliculaire étant bloquée, est potentiellement départ de lésion inflammatoires profondes.

Les spécialistes ont proposé de nombreux agents 10 pour le traitement des phénomènes liés à un accroissement de sécrétion du sébum, comme le cuir chevelu gras, les cheveux gras et l'acné.

On a utilisé des agents nettoyants comme des abrasifs, des astringents, des shampooings et des savons 15 spéciaux, etc; cependant ils enlèvent simplement les lipides superficiels. Ces agents donnent temporairement à la peau, au cuir chevelu et aux cheveux un aspect moins gras, mais n'ont qu'un effet temporaire sur le phénomène. On a utilisé des agents desséchants locaux comme le soufre, le résorcinol et 20 l'acide salicylique pour le traitement de l'acné dans diverses lotions et crèmes. Leur efficacité ne tient qu'à la capacité de produire un érythème (rougeur) et une desquamation (pèlernen et de faire peler les comédons, papules et pustules existants.

Les antibiotiques sont parmi les agents les plus 25 efficaces dans le traitement de l'acné. Cependant l'usage

à long terme aux antibiotiques n'est pas satisfaisant pour un certain nombre de raisons, dont la principale est le danger d'apparition d'organismes résistants qui seraient alors immunisés contre le traitement avec l'antibiotique dans d'autres 30 situations. Le traitement antibiotique sympto-

matique de l'acné se caractérise également par une nouvelle flambée de symptômes et de rechutes lorsqu'on arrête le traitement. Il existe également un danger de réactions de sensibilisation aux antibiotiques qui peuvent se produire dans masse ferme de e folliculaire lentes modifi-t les parties nt blanc) qui ouverture le point de

certains cas.

Selon la technique antérieure on utilise également des dérivés de stilbène et des acides rétinoïques pour traiter les sujets dermatologiques, cf par exemple le brevet américain n° 4 326 055. Les rétinoïdes agissent en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon. On a également montré que les rétinoïdes réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent la sécrétion de sébum. Ces rétinoïdes peuvent provoquer des effets secondaires délétères comme une hypervitaminose.

Comme il a été dit ci-dessus, on sait que l'inhibition de la production et/ou la sécrétion de sébum est efficace dans le traitement et/ou la prévention de phénomènes comme l'acné. L'accroissement de sécrétion du sébum produit également des états dermatologiques tels que la séborrhée, y compris les pellicules, la peau grasse, les cheveux gras, les points blancs et les points noirs.

Selon l'invention, on a trouvé qu'en administrant aux sujets le composé de formule I ci-dessus on réduit la sécré -tion de sébum. L'invention se fonde sur la découverte ci-dessus et concerne donc les compositions à usage local contenant le compo sé de formule I, la préparation de ces compositions et l'application de telles compositions soit à la prophylaxie des phénomènes causées par l'excès de sécrétion de sébum telles que l'acné ou le cuir chevelu gras et les cheveux gras, soit à leur traitement.

Les compositions fournies par l'invention sont efficaces localement pour réduire la sécrétion de sébum, en particulier en ce qui concerne la lutte contre l'acné et, de façon surprenante, n'ont aucun des effets secondaires délétères associés aux composés de la technique antérieure. Le composé de l'invention n'aboutit pas à des effets secondaires causés par certaines modalités de

la technique antérieure comme une toxicité, des cicatrices ou une hypervitaminose. En outre, l'application des composés de formule I ci-dessus n'aboutit pas à des réactions de sensibilisation ni au développement d'organismes résistants. Ce composé, par opposition avec certaines autres modalités utilisées pour traiter l'acné, n'est pas tératogène, et n'est pas irritant pour la peau.

Selai 1 ' invention , le composé de formule I peut être fourni comme un moyen pour réduire la sécrétion de sébum, et est donc utile comme prophylaxie ou moyen pour traiter les phénomènes comme l'acné par administration dans des compositions et modes locaux.

Ces compositions de l'invention contiennent ledit composé de formule I associé à un support compatible. On peut utiliser n'importe quelle matière support classique. La matière support peut être une matière support inerte organique ou inorganique appropriée à l'administration locale.

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Pour l'administration sur la peau le

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dérivé mentionné ci-dessus est de préférence préparé sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de gels, de solutions, de lotions, d'agents de pulvérisation, de suspensions, de shampooings, de savons pour cheveux, de parfums, etc. En fait, on peut utiliser selon l'invention n'importe quelle composition classique utilisée aux fins d'application sur le cuir chevelu ou la peau. Parmi les procédés préférés d'application de la composition contenant le composé de formule I, ai peut citer les formes gels, lotions et crèmes. On peut préparer la préparation pour l'application locale sur la peau en mélangeant l'ingrédient actif mentionné ci-dessus avec des supports solides ou liquides non toxiques inertes communément utilisés dans de telles préparations. Ces préparations doivent contenir au moins environ 0,0005% en poids de l'ingrédient actif sur la base du poids total de la composition. Comme l'ingrédient actif, le composé de formule I, est non-toxique, non-tératogène et non-irritant, on peut l'utiliser dans des compositions locales en des quantités excédant de manière significative 10%. Cependant, l'utilisation du composé de formule I à des quantités supérieures à 10% de la composition totale ne donne pas d'avantages substantiels par rapport à ce qu'en obtient en allant jusqu'à 10%. On préfère donc que ces préparations contiennent d'environ 0,01 à 10% en poids de l'ingrédient actif sur la base du poids total de la composition. On préfère également appliquer ces préparations une ou deux fois par jour sur la peau. Ces préparations peuvent être appliquées selon le besoin du sujet. Dans la réalisation de l'invention, l'ingrédient actif peut être appliqué dans une solution aqueuse ou une solution d'alcool comme l'alcool éthylique.

En préparant les préparations locales décrites ci-dessus, on peut utiliser des additifs comme des agents de conservation, des épaississants, des parfums, etc, classiques dans la technique de composition pharmaceutique des préparations à usage local. En outre, on peut incorporer des antioxydants classiques ou des mélanges d'anti-oxydants classiques dans les préparations à usage local contenant l'agent actif mentionné ci-dessus. Parmi les anti-oxydants classiques que l'on peut utiliser dans ces préparations, on peut citer la N-méthyl-a-tocophérolamine, les tocophérols, 1'hydroxyanisol butylé, 1'hydroxytoluène butylé, 1'éthoxyquine , etc. Les formulations à base de crème contenant l'agent actif, utilisées selon l'invention, se composent d'émulsions aqueuses contenant de préférence un alcool d'acide gras, un hydrocarbure pétrolier semi-solide, du 1,2-éthylèneglycol et un agent émulsifiant.

Les formulations d'onguents contenant l'agent actif selon l'invention comprennent des mélanges d'un hydrocarbure pétrolier semi-solide avec une dispersion de la matière active dans un solvant. Les compositions de crème contenant l'ingrédient actif pour application dans l'invention comprennent de préférence les émulsions formées à partir d'une phase aqueuse d'un humectant, un stabilisateur de viscosité et de l'eau, et une phase huileuse d'un alcool d'acide gras, un hydrocarbure pétrolier semi-solide et un agent émulsifiant, et une phase contenant l'agent actif dispersé dans une solution aqueuse de stabilisateur-tampon. On peut ajouter des stabilisateurs à la préparation locale. On peut utiliser n'importe quel stabilisateur classique selon l'invention. Dans la phase huileuse, les composants alcools d'acide gras fonctionnent comme stabilisateurs. Ces composants alcools d'acides gras proviennent de la réduction d'un acide gras saturé à longue chaîne d'au moins environ 14 atomes de carbone. On peut également utiliser selon l'invention

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des parfums et lotions généralement utilisés dans les préparations locales à usage capillaire. En outre, si on le désire,

on peut utiliser des agents émulsifiants classiques dans les préparations à usage local de l'invention.

La dose employée pour le traitement dépend typiquement de l'état du sujet.

Ce composé de formule I est efficace aux fins d'application avec l'acné chez divers mammifères comme on peut le voire d'après les expériences suivantes^:

A) On détermine l'effet du composé la sur les glandes sébacées chez les mammifères en utilisant des hamsters, selon le procédé suivant. On châtre des hamsters mâles âgés de 8 semaines, et une semaine après l'intervention on les traite avec 4 ug de propionate de testostérone et de composé la localement dans l'acétone sur les organes du flanc. On traite les animaux pendant 14 jours et on mesure la réponse par lès changements de poids dans les organes du flanc enlevés à l'autopsie. Des groupes de hamsters séparés servent de témoins avec véhicule et de groupes avec testostérone seule. On mesure l'activité par l'inhibition de l'accroissement de poids qui se produit en réponse à une stimulation avec le propionate de testostérone. Les résultats sont présentés au Tableau I .

Tableau I

Tx aitement

Nb de Moyenne +Erreur-type

Hamsters Organe du flanc (mg)

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30

Acétone, 50 yl 7

P.T. , 5 ug 8

P.T. , 5 ug + Composé la, 0,5 ug 9

13,2 + 0,7 ***

33,8 + 2,0

26,0 + 1,6 ***

(3 8*1)

*** p < 0,001, NS = non significatif par comparaison avec le groupe recevant le P.T. (propionate de testostérone) seul. %I = % d'inhibition de l'accroissement du poids de l'organe du flanc stimulée par la testostérone.

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Comme on le voit: d'après ces résultats, lorsque le composé la est fourni à une dose de 0,5 pg/animal/jour. par voie locale avec 5 yg de P.T. par voie locale on aboutit à une inhibition d'environ 38% de l'accroissement de poids de l'organe du flanc par comparaison avec le poids de l'organe du flanc de hamsters traités avec la testostérone seule.

B) On détermine en outre l'effet du composé la sur les glandes sébacées chez les mammifères en utilisant dès gerbilles, selon le procédé suivant. On châtre des gerbilles mâles âgés de 8 semaines et une semaine après l'intervention on les traite avec 5 pg de testostérone libre et de composé la par voie locale dans l'acétone sur les organes folliculaires des glandes sébacées abdominales. On traite les animaux pendant 14 jours et on mesure la réponse par les changements de poids dans ces organes prélevés à l'autopsie. Des groupes séparés de gerbilles servent de témoins avec véhicule et de groupes avec testostérone seule. On mesure l'activité par l'inhibition de l'accroissement de poids qui se produit en réponse à la stimulation par la testostérone. Les résultats sont donnés au Tableau II .

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Tableau II

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Tr aitement

Acetone, 50 ul Testostérone, 5 ug Testostérone, 5 ug + Composé la, 1 ug

N b de Moyenne +Erreur-type Gerbil les Follicule'de glande sébacée mq

9 10

10

22.4 + 3,3 ***

72.5 + 5,8

45,6 + 6,9 ** (54% I)

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**p<0,01, *** p < 0,001 , NS = non significatif par comparaison avec le groupe recevant la testostérone seule. %I = % d'inhibition de l'accroissement du poids du follicule de glande sébacée stimulé par la testostérone.

O,

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Comme on le voit d'après ces résultats, lorsqu'on fournit le composé la à une dose de 1,0 pg/animal/jour par voie locale avec 5 pg de testostérone par voie locale on obtient une inhibition d•environ.54% du poids du follicule de glande sébacée par rapport au niveau de sécrétion de sébum lorsqu'on traite les gerbilles par voie locale avec 5 pg de testostérone seule.

Le 1,2,3,4-tétrahydro-l,1,4,4-tétraméthyl-6-[(E)-a-méthylstyryl]naphtalène la ne présente pas d'effet secondaire indésirable comme une hypervitaminose à des doses pharmaceuti-quement appropriées. Ceci est également noté dans la technique antérieure, cf Loeliger et coll., "Arotinoids, a new class of highly active retinoids", Eur. J. Med. Chem. , JL5, 9 (1980) qui montre que ce composé n'a pas d'effet d'inhibition sur la croissance du papillome. De fait cet article montre qu'après administration intrapéritonéale de ce composé, il y a accroissement de la taille du papillome chez l'animal expérimental. L'absence d'effets secondaires indésirables est encore précisée par le procédé suivant.

On conduit un test d1hypervitaminose A sur des souris pesant 25-27 g qui reçoivent des injections i.p. de composé la dans l'huile d'arachide pendant une période de 14 jours. L'hypervitaminose A est définie comme étant l'état des animaux où les symptômes (perte de poids, desquamation de la peau, chute des poils, fractures osseuses des extrémités) 25 s'ajoutent pour atteindre au moins le degré 3, cf W. Bollag,

Cancer 1974, _10, 731. Dans cette expérience, le composé la ne produit pas d'hypervitaminose A même à une dose allant jusqu'à 400 mg/kg.

Af.in de déterminer plus précisément la sécurité du 30 composé la on conduit des expériences de tératogénie, pour les anomalies foetales, chez des rats, selon le procédé suivant. On administre le composé la à des rats Charles River CD les 8 et 9 jours de gestation en utilisant une dose quotidienne de 10, 50 ou 150 mg/kg de cette substance dissoute ou en suspension dans une formulation de polyéthylèneglycol contenant

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t des traces d'anti-oxydants (palmitate d'ascorbyle et hydroxy-anisol butylé). On administre le composé par voie orale à un volume constant de 5 ml/kg. On sacrifie alors les rats le 20e jour de la gestatiôn et on les examine. Dans toutes ces expériences, on n'observe pas d'effets nocifs sur les poids corporels maternels, la vitesse d'absorption ou le poids des foetus; on n'enregistre pas non plus de malformations externes chez l'un quelconque des 187 foetus, ce qui démontre encore ainsi l'innocuité de ce composé.

L'absence d'irritation de la peau due au composé la est mise en évidence par le procédé suivant. On applique le composé la localement sur les oreilles de souris Charles River CD-1 mâles âgées de 21 jours pendant 7 jours consécutifs dans 25 yl/jour d'acétone. Pendant le traitement on observe sur les souris le développement d'un érythème sur les oreilles, et on prélève des morceaux de peau uniformes à l'autopsie le 8 jour. On détermine le poids humide et sec des échantillons de peau et on les compare aux poids des animaux témoins traités avec le véhicule. Les augmentations de teneur en fluide des morceaux de peau servent de mesure de l'oedème lorsque l'irritation et l'inflammation se sont produites. On montre que le composé la n'a pas d'effets nocifs lorsqu'on l'applique localement à des doses allant jusqu'à 100pg/jour, ce qui démontre ainsi l'absence d'irritation de la peau due au composé la.

Il apparaît facilement d'après ce qui précède que le 1,2,3,4-tétrahydro-l,1,4, 4-tétraméthyl-6-[(E)-a-méthyl-styryl]-naphtalène la est bien toléré sans symptômes toxiques aux doses appropriées ce qui apporte un argument supplémentaire à l'utilisation du dérivé de naphtalène mentionné ci-dessus dans le traitement de l'acné.

En outre, bien que le composé la soit un composé connu, sa préparation est décrite ci-dessous pour être complet.

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On ajoute 10 g de benzaldéhyde (fraîchement distillé) à 60 g de bromure de triphényl-[1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthyljphosphonium. On fait refluer le mélange sous argon pendant 30 h. On refroidit la solution claire, jaune, ainsi obtenue, et on la verse dans 600 ml de méthanol/eau (6:4 parties en volume). On extrait le mélange 4 fois avec de l'hexane, on lave une fois la phase organique avec du méthanol/eau (6:4 parties en volume) et trois fois avec de l'eau, on sèche avec du sulfate de sodium et on fait évaporer. On filtre le résidu huileux à travers une courte colonne de gel de silice avec de l'hexane contenant 5% d'acétate d'éthyle et on recristallise à partir de l'hexane ce qui . donne le 1,2,3,4-tétrahydro-l,1,4,4-tétraméthyl-6-[(E)-a-méthyl-styryljnaphtalène sous forme de cristaux incolores, Pf 83-85°C.

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Claims (8)

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'une composition à usage local pour réduire la sécrétion de sébum dans lequel on amène sous une forme appropriée à l'administration locale, comme ingrédient actif,

une quantité efficace de 1,2,3,4-tétrahydro-l,1,4,4-tétraméthyl-6-Ca-méthylstyrylJ-naphtalêne.

2. Procédé selon la revendication 1 dans lequel on amène sous une forme appropriée à l'administration locale, comme ingrédient actif, d'environ 0,0005 à environ 10% en poids, de préférence d'environ 0,01 à environ 10% en poids, de 1,2,3,4-tétrahydro-l,l,4,4-tétraméthyl-6-[a-méthylstyryl]naphtalène.

3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2 où l'ingrédient actif est le 1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4-tétra-méthyl-6-[(E)-a-méthylstyryl]-naphtalêne.

4. Procédé pour réduire la sécrétion de sébum comprenant l'administration locale à des sujets d'une composition que l'on peut obtenir par le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 3.

5. Procédé pour traiter ou prévenir l'acné comprenant l'administration locale à des sujets, d'une composition que l'on peut obtenir par le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 3.

6. Procédé pour réduire le caractère gras du cuir chevelu et des cheveux comprenant l'administration locale à des sujets d'une composition que l'on peut obtenir par le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 3.

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7. Procédé pour traiter ou prévenir la séborrhée y compris les pellicules comprenant l'administration locale à des sujets d'une composition que l'on peut obtenir par le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 3.

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8. L'invention telle que décrite ci-dessus.

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