MC1512A1

MC1512A1 - Nouveaux derives d'acide phenoxyalkylcarboxylique

Info

Publication number: MC1512A1
Application number: MC831629A
Authority: MC
Inventors: Matthew Carson; Ronald-Andrew Lemahieu; William Chester Nason
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1982-04-09
Filing date: 1983-04-08
Publication date: 1984-02-10
Also published as: FR2527204B1; IL68323A; NO158534C; GR82300B; DK155783D0; IE830807L; US4507498A; SE8301899D0; CA1247126A; NO158534B; FI831190L; IT1173663B; AU554354B2; IT8320505A0; GB2118184B; GB2154586A; IE54752B1; DK155783A; GB2154586B; GB2118184A

Description

-1-

10

La présente invention concerne de nouveaux composés utiles notamment comme médicaments anti-allergiques et un procédé et des intermédiaires pour leur préparation.

L'invention concerne des composés répondant à la formule générale :

0

R,

0 - Z - 0

(CH) - C00Rz

R

R.

R-

15 où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R£ représente un radical alcanoyle inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R^ représente un atome d'hydro-20 gène ou un radical alkyle inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur, Z représente un radical alkylène inférieur ou 2-hydroxypropylène ou le groupe -( CH2 )g f-0(CH2)s^ , s est 2, 3 ou 4, t est 1, 2 25 ou 3 et n est un nombre entier de 1 à 7,

et, lorsque R^ représente un atome d'hydrogène, leurs sels formés avec des bases acceptables en pharmacie.

Les composés de formule I ont des propriétés pharmacologiques utiles et conviennent particulièrement 30 comme agents pour le traitement des états allergiques.

L'invention a pour objets les composés de formule I et, lorsque R^ représente un atome d'hydrogène, leurs sels acceptables en pharmacie formés avec des bases, en tant que tels et en tant que substances à 35 activité pharmaceutique ; un procédé pour la fabrication

de ces produits et des intermédiaires pour leur fabrication; des compositions pharmaceutiques contenant ces produits et un procédé pour la fabrication de ces coin-positions pharmaceutiques; ainsi que l'emploi desdits 5 produits dans le traitement ou la prévention des maladies.

Tel qu'on l'entend ici, le terme "alkyle inférieur" désigne un radical hydrocarboné saturé à chaîne droite ou ramifiée comprenant 1 à 7 atomes de 10 carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, tert-butyle, néopentyle, pentyle, heptyle et similaires. Le terme "alkylène inférieur" désigne un radical hydrocarboné ayant 2 à 5 atomes de carbone, de préférence 3 à 5 atomes de carbone, tel 15 qu'éthylène, propylène, butylène et pentylène. Le terme "alcanoyle inférieur" désigne un radical alcanoyle dérivant d'un acide carboxylique aliphatique ayant 1 à 7 atomes de carbone, par exemple formyle, acétyle, pro-pionyle, butyryle et similaires. Le terme "halogène" 20 englobe tous les halogènes, c'est-à-dire le brome, le chlore, le fluor et l'iode.

Un groupe intéressant des composés de l'invention est constitué par les composés de formule I où Z représente un radical alkylène inférieur ou 2-hydro-25 xypropylène, c'est-à-dire les composés de formule générale

30

I(a)

(ÇH)n - C00R4 R^

35 où Z' représente un radical alkylène inférieur ou 2-

hydroxypropylène et R, R^ , R2, Rj, R^, R^ et 11 sont comme précédemment décrits,

et, lorsque R^ représente un atome d'hydrogène, leurs sels formés'avec des bases acceptables en pharmacie.

5 Un autre groupe intéressant de composés de l'invention est constitué par les composés de formule I où Z représente le groupe -(CI^) !r OÇCI^) ^ et s et t sont comme précédemment décrits, c'est-à-dire les composés de formule générale

10

où Z" représente le groupe - ( CH2 ) IrO ( CH2 ) ' s est 20 3 ou 4, t est 1, 2 ou 3 et R, R^ , R2, R^, R^ et n sont comme précédemment décrits,

Les composés préférés de formule I sont ceux 25 dans lesquels R représente un radical alkyle inférieur, en particulier propyle. R^ représente de préférence un radical alkyle inférieur, en particulier propyle. R2 est de préférence en position 4 et est de préférence un radical acétyle. De préférence, R^ représente un 30 atone d'hydrogène. De préférence, R^_ représente un atome d'hydrogène. De préférence R^ représente un atome d'hydrogène. De préférence, le symbole n est 1 ou 3* Les composés de formule I que l'on préfère tout particulièrement sont :

35 l'acide [4-acétyl-3-[ 3-(4—acétyl-3-hydroxy-2-propyl-

-4-

phénoxy)-propoxy]-2-propylphénoxy]acétique ;

11 acide [4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy) -2-hydroxypropoxy]-2-propylphénoxy]acétique racémique;

5 l'acide 4-[4-acétyl-3-[3-(^~acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy )propoxy] -2 -propylphénoxy] but anoïque ;

1'acide 4-[4-acétyl-3-[3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]propoxy]-2-propylphénoxy]buta-noïque;

10 l'acide [4-acétyl-3-[2-[2-[2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)é thoxy]é thoxy]é th oxy]é th oxy]-2-pr opy1-phénoxy]acétique ;

1'acide [4-acétyl-3-[2-[2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy]éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]-15 acétique;

1'acide [4-acétyl-3-[2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl phénoxy)éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]acétique ; l'acide 4-[4-acétyl-3-[5-(4- -acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)pentyloxy]-2-propylphénoxy]butanoïque; et 20 l'acide [4-acétyl-3-[5-(/l—acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy )pentyloxy] -2-propylphénoxy]acétique.

Des exemples d'autres composés de formule I

sont :

1'acide [4-acétyl-3-[5-(4~acétyl-3-hydroxy-2-propyl-23 phénoxy)pentyloxy]-2-propylphénoxy]acétique ;

1'acide [4-acétyl-3-[3-(4~acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy )propoxy]phénoxy]acétique ;

l'acide [6-acétyl-3-[3-(4~acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]acétique ;

30 l'acide [4-acétyl-3-[3-(4- acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy )propoxy]-2-propylphénoxy]méthylacétique racémique ;

11 acide [4-acétyl-3-[2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl phénoxy)éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]acétique ; 35 l'acide [4-acétyl-3-[3-(4~ acétyl-3-hydroxy-6-iodo-2-

-5-

propylphénoxy)propoxy]-2-propyIphénoxy]acé t ique;

l'acide [4-acétyl-3-[3-(4,6-diacétyl-3-hydroxy-2-propyl phénoxy)propoxy]-2-méthylphénoxy]acétique ;

1 * acide [4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-méthyl-5 phénoxy)propoxy]-2-méthylphénoxy]acétique ;

l'acide [4-acétyl-3-[3-(4— acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]acétique ;

l'acide [4-acétyl-3-[3-(4—acétyl-2,6-dipropyl-3-hydroxy phénoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]acétique ;

10 l'acide [4-acétyl-3-[3-(4—acétyl-3-hydroxy-2-méthyl-phénoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]acétique ;

l'acide 4-[4-acétyl-3-[3-(4— acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2 propylphénoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]butanoîque; l'acide 4-[4-acétyl-3-[3-(4-,6-discétyl-3-hydroxy-2-15 propylphénoxy)propoxy]-2-propylphé noxy]butanoïque;

l'acide 4-[4-acétyl-3-[ 3-(4- -acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-propylphénoxy]butanoïque; 1'acide 3-[4~acétyl-3-[3-[3-(4— acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]propoxy]-2-propylphénoxy]propa-20 noxque;

1'acide 5-[4~ acétyl-3-[3-[3-(^— acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-propoxy]propoxy]-2-propylphénoxy]penta-noïque;

1'acide 3-[4~acétyl-3-[2-[2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-25 propylphénoxy)éthoxy]éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]-propanoïque;

1'acide 5-[4~acétyl-3-[2-[2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy]éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]-pentanoïque; et 30 l'acide 3-[4~acétyl-3-[2-[2-[2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)éthoxy]éthoxy]éthoxy]éthoxy]-2-propyl-phénoxy]propanoïque.

Les composés de formule I de l'invention et, lorsque représente un atome d'hydrogène, leurs sels 35 acceptables en pharmacie formés avec des bases, peuvent

-6-

être fabriqués dans la présente invention selon un procédé qui comprend

(a) pour la préparation des composés de formule I,

où R^ représente un radical alkyle inférieur, Z représente un radical alkylène inférieur ou le groupe -(CHO tOCCH,) et E, E-, EP, R,, E,

n,

s et t sont

'2'sryv^2ysTt ^ "1» "5'

comme précédemment décrits, la réaction d'un composé de formule générale

10

15

ou

R,

0-Z"'—A

II(a)

II(b)

20

25

30

35

où Zreprésente un radical alkylène inférieur ou le groupe E-OCCI^g^ , A représente un atome d'ha logène ou le radical méthylsulfonyloxy et R, R^, s et t sont comme précédemment décrits,

avec, respectivement, un composé de formule générale

,2

et

A - Z"' -

R

w

O-(CH) -C00R ' v | 'n 4

R-,

IH(a)

III(c)

O-(GH) -C00R '

v [ yn 4

R^

_f7.

t

10

15

où R'^ représente un radical alkyle inférieur et Z'" , A, R^ , R2, Rj et n sont comme précédemment décrits ,

ou

(b) pour la préparation d'un composé de formule I,

où R^ représente un radical alkyle inférieur, Z représente un radical 2-hydroxypropylène et R, R^, R2, R^, R^ et n sont comme précédemment décrits, la réaction d'un composé de formule générale

R

II(a)

ou

20

25

II(c)

où R et R^ sont comme précédemment décrits,

avec, respectivement, un composé de formule générale

50

R,

III(b)

O-(CH) -C00R., ' v j 'n 4

R7

55

et

-5-

III(c)

O-(CH) -COOR,. 1 i n 4

R3

10 où R'^ représente uri radical alkyle inférieur et R^,

^2 » n son^ comme précédemment décrits,

ou

(c) pour la préparation d'un composé de formule I, où R^ représente un atome d'hydrogène et R, R^ , R2,

15 Z et n sont comme précédemment décrits, l'hydrolyse d'un composé correspondant de formule I, où représente un radical alkyle inférieur, et, si on le désire,

(d) la conversion d'un composé obtenu selon le mode de réalisation (c) avec une base en un sel accep-

20 table en pharmacie.

Selon le mode de réalisation de procédé (a), on peut préparer un composé de formule I où R^ représente un radical alkyle inférieur et Z représente un radical alkylène inférieur ou le groupe 25 -(CH2)st°(CH2)s^ , par réaction d'un composé de formule II(a) ou II(b) respectivement avec un composé de formule III(a) et III(c). On peut effectuer cette réaction dans des conditions anhydres dans un solvant inerte, par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, 30 la diéthylcétone, le diméthylformamide ou similaires à la température de reflux du mélange réactionnel, dans le diméthylformamide, de préférence à une température dans la gamme de 70 à 100°C et en présence d'un accepteur d'acides, par exemple le carbonate de potassium 35 ou similaires. Le solvant préféré est un mélange d'acé-

_o_

tone et de diméthylformamide. Dans un composé de formule Il(b) ou III(a), A représente de préférence un atome de brome. La réaction peut être effectuée en présence d'un catalyseur, par exemple l'iodure de potas-5 sium ou similaires. Le composé obtenu de formule I peut être récupéré selon des procédés classiques, par exemple la cristallisation, la chromatographie ou similaires.

Selon le mode de réalisation de procédé (b), on peut préparer un composé de formule I où R^ repré-10 sente un radical alkyle inférieur et Z représente un radical 2-hydroxypropylène par réaction d'un composé de formule II(a) ou II(c) avec respectivement un composé de formule III(b) et III(c). Cette réaction peut être effectuée à une température élevée, qui est généralement 15 la température de reflux du mélange réactionnel, dans un solvant inerte, par exemple le diméthylformamide, le dioxanne ou similaires, et en présence d'un catalyseur approprié, par exemple l'hydroxyde de benzyltriméthyl-ammonium ou similaires. De façon appropriée, on peut 20 effectuer la réaction par reflux avec de l'alcool amy-lique tertiaire en présence de tert-amylate de sodium. Le composé obtenu de formule I peut être récupéré selon des procédés classiques, par exemple la cristallisation, la chromatographie ou similaires.

25 Selon le mode opératoire de procédé (c), on peut transformer un composé obtenu de formule I où R^ représente un radical alkyle inférieur, en un composé de formule I où R^ représente un atome d'hydrogène, par une hydrolyse que l'on peut effectuer avec un hydroxyde 30 de métal alcalin par exemple l'hydroxyde de sodium,

l'hydroxyde de potassium et similaires, dans un mélange d'eau et d'un alcool miscible à l'eau, par exemple le méthanol, l'éthanol et similaires, à une température dans la gamme comprise entre le voisinage de la tempé-35 rature ordinaire et la température de reflux. Le compo

-10-

sé obtenu de formule I peut être récupéré selon des procédés classiques, par exemple la cristallisation, la chromatographie ou similaires.

Les composés de formule III(a), III(b) et III(c) utilisés comme matières de départ sont nouveaux et font également partie de l'invention. On peut les préparer selon le schéma réactionnel I et comme décrit ci-après.

Schéma réactionnel I

£>^0

R,

V

HO

Rx

O-CCH^-GOOR^ R,

III(b)

R-

HAL-(CH)n-C00R4' V

O-(CH) -C00R,, 1 v i yn 4

R-

3 IH(c)

A-Z"'-

-11-

où , R2, R^i A et n sont comme précédemment décrits, Z"' représente un radical alkylène inférieur ou le groupe -(CH2)gË-0(CH2)s3-t , s est 2, 3 ou 4, t est 1, 2 ou 3> R'^ représente un radical alkyle inférieur et HAL 5 représente un atome d'halogène.

La réaction d'un composé de formule générale IV avec un compose de formule générale V pour fournir un composé de formule III(c) peut être effectuée à la température de reflux du mélange réactionnel dans un 10 solvant inerte, par exemple l'acétone, la méthyléthyl-cétone, la diéthylcétone ou similaires, en présence d'un accepteur d'acides, par exemple le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou similaires. Cette réaction peut également être effectuée par emploi d'une 15 base, par exemple l'hydrure de sodium ou similaires, ' dans des conditions anhydres dans un solvant, par exemple le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dio-xanne ou similaires, à une température dans la gamme d'environ 25°C à environ 70°C. Le composé obtenu de 20 formule III(c) peut être récupéré selon des procédés classiques, par exemple par cristallisation, chromatographie ou similaires.

La conversion d'un composé de formule III(c) en un composé de formule III(b) est effectuée de façon 25 appropriée par réaction d'un composé de formule III(c) avec l'épibromhydrine ou l'épichlorhydrine, en présence de carbonate de potassium, de carbonate de sodium ou similaires dans un solvant, par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, le dimé thylf ormamide ou similai-30 res, à une température dans la gamme d'environ 55°C à environ 80°C et en présence d'une quantité catalytique d'iodure de potassium ou similaires. Le composé obtenu de formule Ill(b) peut être récupéré selon des procédés classiques, par exemple la cristallisation, la chroma-35 tographie ou similaires.

-12-

10

15

On effectue de façon pratique la conversion d'un composé de formule III(c) en un composé de formule III(a) par réaction d'un composé de formule III(c) avec un dihalogénoalcane, par exemple un dibromoalcane tel que le 1,3-dibromopropane, un dimésylate tel que le dimésylate de diéthylèneglycol ou un dibromo-éther tel que le 1,11-dibromo-3,6,9-trioxa-undécane en présence de carbonate de potassium, de carbonate de sodium ou similaires et dans un solvant, par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone ou leurs mélanges avec le diméthyl-formamide ou similaires. La réaction peut être effectuée à la température de reflux du mélange réactionnel. Le composé obtenu de formule III(a) peut être récupéré selon des procédés classiques, par exemple la cristallisation, la chromatographie ou similaires.

Les matières de départ de formule II(a), II(b) et II(c) que l'on peut illustrer par la formule générale

20

25

30

35

II

où représente un radical hydroxy ou le groupe

A-2"' -0- ou

)- et A, Z, R et R^ sont comme précédemment décrits,

sont des composés connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus. Des exemples de tels composés sont: la 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphényl)éthanone ; la 1-(2,4-dihydroxy-3-méthylphényl)éthanone ; la "1-(2,4-dihydroxy-3-éthylphényl)éthanone ; la 1-(2,4-dihydroxy-3,5-dipropylphényl)éthanone ;

-13-

la 1-(5-chloro-2,4-dihydroxy-3-propylphény1)é th anone; la 1-(5-acétyl-2,4-dihydroxy-3-propylphényl)éthanone; la 1-[4-(3-bromopropoxy)-2-hydro xy-3-propylphény1]-éthanone;

5 la 1-[4-(5-bromopentyloxy)-2-hydroxy-3-propylphényl]-éthanone;

la 1-[4- (3-"bromopropoxy)-2-hydroxy-3-iûéthylphényl]-éthanone;

la 1-[4-(3-bromoprop oxy)-2-hydr oxy-3-é thylphé ny 1]-10 éthanone;

la 1-[4-(3-bromopropoxy)-3,5-dipropyl-2-hydroxyphényl] éthanone;

la 1-[4-(3-"bromopropoxy)-3-chloro-2-hydroxy-3-propyl-phényl]éthanone; 15 la 1-[5-acétyl-4-(3-hromopropoxy)-2-hydroxy-3-propyl-phényl]éthanone;

la 1 -[ 2-hydroxy-4- ( oxirannylmé th oxy ) - 3-p r opylphé ny 1 ] -éthanone;

la 1-[2-hydroxy-4-(oxirannylmé th oxy)-3-mé thylphé ny1]-20 éthanone;

la 1-[2-hydroxy-5-iodo-4-(oxirannylméthoxy)-3-propyl-phényl]éthanone;

la 1-[5 -acétyl-2-hydro xy-4-(oxirannylmé thoxy)-3-p ropyl phényl]éthanone; 25 la 1-[4-[2-(2-bromoéthoxy)éthoxy]-2-hydroxy-3-propyl-phé ny 1 ] é th an one ;

la 1-[4-[2-[2-(2-bromoé thoxy)éthoxy]éthoxy]-2-hydroxy-3-propylphényl]éthanone;

la 1-[ 4~[2-[2-[2-(2-bromoé thoxy)é th oxy]é th oxy]-2-30 hydroxy-3-propylphényl]éthanone;

la 1-[4-[3-(3-bromopropoxy)propoxy]-2-hydroxy-3-propyl phényl]éthanone; et similaires.

Les matières de départ de formule III(a), III(b) et III(c) peuvent être représentées par la for-35 mule générale

-14-

R,

0-(ÇH)n-C°°R4'

III

où Rg représente un radical hydroxy ou le groupe 10 A-Z»'-0- ou et a, Z"' , R14 R2, Rj, R»4 et n sont comme précédemment décrits.

Des exemples de tels composés sont : le (4—acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)acétate d'éthyle; le (4—acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)acétate de mé-15 thyle;

le [4— acétyl-3-(3-bromopropoxy)-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle;

le [4~acétyl-3-(3-bromopropoxy)-2-propylphénoxy]acétate de méthyle;

20 le [4—acétyl-3-(oxirannylméthoxy)-2-propylphénoxy]acétate de méthyle;

le [4— acétyl-3-(oxirannylméthoxy)-2-propylphénoxy]acétate de méthyle;

le [6-acétyl-3-(3-"bromopropoxy)-2-propylphénoxy] acétate 25 d'éthyle;

le [6-acétyl-3-(oxirannylméthoxy)-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle;

le [4— acétyl-3-(5-bromopentyloxy)-2-propylphénoxy]acé-tate d'éthyle;

30 le (4—acétyl-3-hydroxyphénoxy)acétate d'éthyle;

le [4— acétyl-3-(3-bromopropoxy)phénoxy]acétate d'éthyle; le 4—(4—acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)'butanoate d'éthyle ;

le 4—[ 4— acétyl-3-C 3-bromopropoxy)-2-propylphénoxy]but a-35 noate d'éthyle;

-15-

le (4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-a-méthylacétate d'éthyle racémique;

le [4 -acétyl-3-(3-bromopropoxy)-2-propylphénoxy] -a-méthylacétate d'éthyle;

5 le [4—acétyl-3-[2-(2-chloroéthoxy)éthoxy]-2-propylphénoxy] acétate d'éthyle;

le (4-acétyl-3-hydroxy-2-méthyIphénoxy)acétate de méthyle;

le [4 -acétyl-3-(3-bromopropoxy)-2-méthylphénoxy]acétate 10 de méthyle;

le [4 -acétyl-3-oxirannylméthoxy)-2-méthylphénoxy]acétate de méthyle;

le [4-acétyl-3-[2-[2-[2-[( méthylsulfonyl)oxy]éthoxy]-éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle; 15 le [4-acétyl-3-[2-[2-[2-(2-"bromoéthoxy)éthoxy]éthoxy]-éthoxy]-2-propylphénoxy]acétate d1éthyle; le 4-[3-acétyl-3-[3-(3-bromopropoxy)propoxy]-2-propylphé noxy]butanoate d'éthyle; et similaires.

Comme précédemment mentionné, l'invention con-.20 cerne également les sels acceptables en pharmacie des dérivés d'acide phénoxycarboxyliaue de formule I, dans lesquels représente un atome d'hydrogène. Ces sels peuvent être préparés par réaction d'un acide de formule I avec line base ayant un cation non toxique accep-25 table en pharmacologie et en pharmacie. De façon générale, toute base qui forme un sel avec un acide carbo-xylique et dont les propriétés pharmacologiques n'ont pas un effet physiologique indésirable lorsqu'un animal à sang chaud l'ingère, est considérée comme utile dans 30 le cadre de l'invention. Des bases appropriées comprennent donc par exemple les hydroxydes et carbonates de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de potassium et 35 similaires, l'ammoniac, les aminés primaires, secon

-16-

daires et tertiaires telles que les monoalkylamines, les dialkylamines, les trialkylamines, les aminés hété-rocycliques azotées, par exemple la pipéridine, les amino-acides tels que la lysine et similaires. Les sels 5 acceptables en pharmacie ainsi produits sont des équivalents fonctionnels des acides phénoxycarboxyliques correspondants de formule I et l'homme de l'art appréciera que, dans la mesure où les sels de l'invention sont utiles en thérapeutique, les divers sels' englobés par 10 l'invention ne sont limités que par le critère selon lequel les bases employées pour former les sels doivent être à la fois non toxiques et acceptables en physiologie.

Les composés de formule I de l'invention sont 15 utiles dans le traitement de troubles dans lesquels le SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis) constitue un médiateur. Les composés de formule I sont donc utiles dans le traitement des troubles allergiques qui comprennent des atteintes cutanées, le rhume des foins, 20 la bronchite chronique, les maladies obstructives des voies aériennes telles que l'asthme, les états allergiques de l'oeil e,t les états allergiques des voies gastro-intestinales, telles que les allergies alimentaires.

25 L'activité anti-allergique utiles des composés de formule I peut être démontrée in vitro et chez les animaux à sang chaud par emploi de techniques standards. Des exemples de telles techniques sont :

a) Test de l'iléon du cobaye (in vitro) : 30 Le système d'essai biologique utilisant l'i léon du cobaye a été décrit par Orange et Austen, Adv. Immunol. 1[0, 105-144 (1969). On prélève un segment de 1,5 cm à des animaux pesant 300-400 g et on le suspend dans un bain pour organes contenant 10 ml de solution de 35 Tyrode 10~^M en sulfate d'atropine et 10~^M en maléate

-17-

de pyrilamine. On maintient le bain à 37°C et on aère avec un mélange à 95 % d'oxygène et 5 % de dioxyde de carbone. Le SHS-A utilisé dans ce test de sélection est obtenu par provocation allergénique de fragments de pou-5 mon de cobayes sensibilisés activement avec de l'albumine d'oeuf in vitro. On établit une courbe dose-réponse i

à la provocation par le SRS-A pour l'iléon. On utilise ensuite la dose' de SES-A provoquant 50 % de la contraction maximale (CE^q) pour la provocation suivante. On 10 détermine la concentration en médicament qui inhibe de 50 °/o la contraction provoquée par le SRS-A de l'iléon de cobaye. Dans ce système d'essai biologique, l'antagoniste standard du SRS-A qui est l'acide 7-[3-(4— acé tyl-3-hydmxy-2 -propylphénoxy ) -2-hydroxypropoxy] -4-15 oxo-8-propyl-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique, a une CI50 de 3,5 x 10~8M.

b) Test de toronchoconstriction chez le cobaye (in vivo):

On anesthésie par voie intrapéritonéale avec de l'uréthane (2 g/kg)-.des cobayes mâles pesant 300 à 20 450 g et on insère une canule de polyéthylène dans la veine jugulaire pour l'administration intraveineuse du médicament. On enregistre la pression trachéale avec une canule placée dans la trachée et raccordée à un capteur de pression Statham. On paralyse la respiration 25 avec du chlorure de succinyle (1,2 mg/kg i.v.) et on pratique la respiration mécanique des animaux (respirateur pour rongeurs Howard) à raison de 40 respirations/ minute avec un volume courant de 2,3 cm .Deux minutes après, on administre du propranolol (0,2 mg/kg i.v.). 30 Cinq minutes plus tard, on soumet les animaux à un prétraitement intraveineux pendant 30 secondes (à 10 mg/kg) avec le médicament étudié ou le véhicule témoin. On soumet ensuite les animaux à une provocation avec une dose constrictive maximale de leucotriène E^ (LTE^) 35 également administrée par voie intraveineuse. On éta

I

-18-

blit la moyenne des variations (cm d'^O) entre la pression ventilatoire avant l'essai et maximale pour 3 animaux. témoins et 5 animaux traités par le médicament. On calcule le pourcentage d'inhibition à partir de la for-

5 mule suivante : témoin-traité par le nédicarcent x 1Q0-

témoin

Pour la détermination de l'activité orale, on prétraite par voie orale des animaux respirant spontanément 2 heures (à 100 mg/kg) avant la provocation avec le leucotriène E^. L'acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-10 propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique provoque une inhibition de 98 % à 10 mg/kg, i.v., mais est inactif par voie orale dans ce test.

c) Test de bronchoconstriction chez le cobaye (in vivo, 15 aérosol)

On anesthésie par voie intrapéritonéale à l'uréthane (2 g/kg) des cobayes mâles pesant 300 à 500 g et on insère une canule de polyéthylène dans la veine jugulaire pour l'administration du médicament. On 20 enregistre la pression trachéale avec une canule insérée dans la trachée et raccordée à un capteur de pression Statham. Après préparation chirurgicale des animaux, on laisse s'écouler une certaine période de temps pour que les fonctions pulmonaires se stabilisent. On 25 administre le composé étudié selon le protocole suivant. On administre par voie intraveineuse 0,1 mg/kg de pro-pranolol alors que les animaux respirent spontanément. Cinq minutes après, on expose les animaux pendant une période de 5 minutes à l'action d'un aérosol d'une solu-30 tion à 1 % (p/v) du composé étudié (ajustée à un pH alcalin si la solubilisation du médicament le nécessite) ou d'eau distillée à pH approprié (comme témoin). On utilise un nébuliseur ultrasonique Monaghan (Kodel 750) pour administrer tous les composés étudiés par inhala-35 tion. On ajuste la fréquence des ultrasons du nébuliseur

-19-

pour produire des particules ayant un diamètre dans la gamme de 1 à 8yum (moyenne 3yum). On prépare des solutions aqueuses fraîches et on les introduit dans la chambre du nébuliseur. On administre la nébulisation à 5 l'animal en dirigeant un courant d'aérosol dérivé par un tube en Y raccordé à la canule trachéale. A la fin de la période d'exposition, on paralyse les animaux avec de la succinylcholine (1,2 mg/kg i.v.) et on les soumet à une respiration mécanique (respirateur pour rongeurs 10 Harvard) à 40 respirâtions/minute avec un volume cou-rant de 2,5 cm . Ensuite, on soumet tous les animaux à une provocation avec une dose constrictive maximale de leucotriène E^ administrée par voie intraveineuse 30 secondes après l'administration de la succinylcholine. 15 On établit la moyenne de la variation (cm d'^O) entre la valeur avant l'essai et la valeur maximale de la pression ventilatoire pour 3 animaux témoins et 5 animaux recevant le médicament. Le pourcentage d'inhibition est calculé à partir de la formule sui-20 vante • témoin-traité "Pa:r médicament x ^QO

témoin

Lorsqu'on étudie diverses concentrations de médicament, on trace un graphique du pourcentage d'inhibition à chaque concentration exprimée par la concentration logarithmique (abscisses) par rapport au pour-25 centage d'inhibition (ordonnées) et on détermine la CI^q par analyse de régression linéaire.

Pour déterminer la durée d'action, on prépare les animaux comme décrit ci-dessus, si ce n'est qu'on modifie le temps entre l'exposition à l'aérosol et la 30 provocation avec le LTE^. On administre tous les composés à une concentration de 1 %. On calcule la durée d'action à partir des graphiques du temps (abscisses) par rapport au pourcentage d'inhibition (ordonnées). La durée d'action est par définition le temps néces-

i

35 saire pour que le pourcentage d'inhibition s'abaisse

-20-

en dessous de 40 %.

Lorsqu'on utilise les composés de formule I indiqués ci-après dans le tableau I, dans les techniques d'essai décrites ci-dessus, on obtient les résul tats qui figurent dans le tableau I :

Tableau I

Composé étudié

Test de 1'iléon de cobaye (in vivo) CIj-q en II

Test de broncho-constriction chez le cobaye (in vivo) Inhibition en % à

Test de broncho-constrio-tion chez le cobaye (in vivo aérosol) CI cjq en %

Durée d'action de 1'aérosol (min)

ra5o ;

10 mg/kg i.v.

100 mg/kg p.o.

Acide [4-acétyl-3-[3-(4~acé-tyl-3-hydroxy-2-propylçhéno-xy)propoxy]-2-propylpheno-xyj-acétique

2 x 10~6

95

•

52

0,07 ^a-

90

500 mg/kg p.o 90 mg/kg i.p

Acide 4-[4-acétyl-3-[3-(4— acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy )propoxyj -2-propyl-nhénoxyJ-butanoïque

2 x 10~7

!

97

81

0,44 ^a-

770 mg/kg p.o 650 mg/kg i.p

(a) CI50 déterminée par emploi des valeurs du pourcentage d'inhibition obtenues 30 secondes après l'exposition au médicament étudié.

Tableau I (Suite)

I

i

Composé étudié

Test de 1'iléon de cobaye (in vivo) Cl^en M

Test de broncho-constriction chez le cobaye (invivo) Inhibition en % à

Test de broncho-constric-tion chez le cobaye (in vivo aérosol) 0I50 en %

Durée d'action de 11 aérosol (min)

1

DL50 |

f i \

i

10 mg/kg i.v.

100 mg/kg p.o.

Acide [4-acétyl-3-[3-(4— acétyl-3-hydroxy-2-propyl-ph é noxy ) -2 -hydr oxyprop oxy] -2-propylphénoxy]acétique racémique

1 x 1CT6

89

29

0,1

; ,

! !

i i

72 j

Acide 4-[4-acétyl-3-[3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propy Iphénoxy)propoxyjpropo-xy]-2-propylphénoxyJbuta-noïque

2 x 1er7

93

56

0,008

37

(b) CIc^q déterminée par emploi des valeurs du pourcentage d'inhibition obtenues 15 minutes après l'exposition au médicament étudié.

Tableau I (Suite)

fTest de ;l'iléon [de co-

Composé étudié ibaye (in vivo) ;CI50 en M

1

- i

1

i

Test de broncho-constriction chez le cobaye (in vivo) inhibition en % à

Test de broncho-constric-tion chez le cobaye (in vivo aérosol) CI^q en %

Duré e d'-.

action de 1'aérosolj

(min) DL50

i t

i 1

10 mg/kg i.v. j

100 mg/kg p.o.

Acide [4-acétyl-3-[2-[2- | [2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-I 2-propylphénoxy)éthoxy]- | éthoxyjéthoxy. éthoxy]-2- i „ propylphénoxy] acétique J3 x 10

t

|

90

0,04

i

73 ;

i

Acide [4-acétyl-3-[ 2-[2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propvlphénoxy)éthoxy]-éthoxyJéthoxy]-2-propylphénoxy] acétique

1 x 10"6

85

4

0,04

«

!

42

650 mg/kg p.o. 120 mg/kg i.p.

Acide [4-acétyl-3-[2-[2-(4-acétyl-3-hvdroxy-2-propylphénoxy)éthoxy]-éthoxyj-2-propylphénoxy] -acétique

2 x 10~7

86

26

0,02

14

800 mg/kg p.o 170 mg/kg i.p

Tableau I (Suite)

Composé étudié

Test de 1'iléon de cobaye (in vivo) CL^en M

Test de t constrict le cobaye inhibitic

10 mg/kg i.v.

>roncho-;ion chez

(in vivo) >n en % à

100 mg/kg - p.o.

Test de broncho-constric-tion chez le cobaye (in vivo aérosol) CL^en %

Durée d'action de 1'aérosol (min)

dl50

Acide 4-[4-acétyl-3-[[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy;pentyl]oxy] -2-propylphénoxy]buta-noïque

1 x 10~6

92

84

0,01

46

Acide [4-acétyl-3-[5-(4— acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy ;pentyloxy] -2-propylphénoxy]acétique

1 x 1CT7

91

51

0,02

55

900 mg/kg p.o. 140 mg/kg i.p.

-25-

Un composé de formule I ou un de ses sels, lorsque R^_ représente un atone d'hydrogène, ou une composition contenant une quantité thérapeutique efficace d'un composé de'formule I ou d'un de ses sels, lorsque 5 R^ représente un atome d'hydrogène, peut être administré selon des procédés bien connus dans l'art. Ainsi, un composé de formule I ou un de ses sels, lorsque R^ représente un atome d'hydrogène, peut être administré soit isolément, soit avec d'autres agents pharmaceu-10 tiques, par exemple des antihistaminiques, des inhibiteurs de la libération des médiateurs, des f^-agonistes ou des stéroïdes antiasthmatiques tels que la predni-sone et la prednisolone, par voie orale, parentérale, rectale, ou par inhalation, par exemple sous forme d'un 15 aérosol, d'une poudre micropulvérisée ou d'une solution nébulisée. Pour l'administration orale, on peut les administrer sous forme de comprimés, de capsules, par exemple, en mélange avec du talc, de l'amidon, du lactose ou d'autres ingrédients inertes, c'est-à-dire des 20 supports acceptables en pharmacie, ou sous forme de solutions, suspensions ou élixirs aqueux ou de solutions alcooliques aqueuses, par exemple, en mélange avec du sucre ou d'autres agents édulcorants, des agents d'aromatisation, des colorants, des épaississants 25 et d'autres excipients pharmaceutiques classiques. Pour l'administration parentérale, on peut les administrer sous forme de solutions ou de suspensions, par exemple, sous forme d'une solution ou suspension aqueuse ou dans l'huile d'arachide avec des excipients et des supports 30 classiques pour ce mode d'administration. Pour l'administration sous forme d'aérosols, on peut les dissoudre dans un solvant approprié acceptable en pharmacie, par exemple, l'alcool éthylique ou l'eau ou des combinaisons de solvants miscibles et les mélanger avec un pro-35 pulseur acceptable en pharmacie. De telles compositions

-26-

pour aérosol sont conditionnées pour l'emploi dans un récipient sous pression muni d'une valve d'aérosol appropriée à la distribution de la composition sous pression. De préférence, la valve d'aérosol est une valve 5 doseuse qui délivre une quantité efficace prédéterminée de la composition sous forme d'aérosol lorsqu'on l'actionne .

Dans la pratique de l'invention, la dose d'un composé de formule I ou d'un de ses sels, lorsque R^ 10 représente un atome d'hydrogène, que l'on administre,

et la fréquence d'administration dépendent de l'activité et de la durée de l'activité du composé particulier de formule I ou du sel que l'on administre ainsi que de la voie d'administration et de la gravité de l'état 15 et de l'âge du mammifère à traiter et similaires. Les doses d'un composé de formule I ou d'un de ses sels, lorsque R^ représente un atome d'hydrogène, que l'on peut employer dans la pratique de l'invention, sont comprises dans la gamme d'environ 25 à 1000 mg par jour, 20 de préférence d'environ 25 à environ 250 mg, soit sous forme d'une dose unique, soit en doses divisées.

L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants.

Exemple 1

25 Préparation du (4-acétyl-3-hydroxy-2--propylphénoxy)acétate d'éthyle

On agite à reflux pendant 6 heures un mélange de 3,88 g de 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphényl)éthanone, 2,4 ml de bromoacétate d'éthyle et 4,0 g de carbonate 30 de potassium anhydre dans 50 ml d'acétone anhydre. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie sur du gel de silice. Par élution avec un mélange .à 20 % d'acétate d'éthyle dans le toluène, 35 on obtient 4,13 g (rendement 73 %) de (4-acétyl-3-

-27-

hydroxy-2-propylphénoxy)acétate d'éthyle, p.f. 51-52°C. Exemple 2

Préparation du [4-acétyl-^-Q-'bromo'propoxy)^-propylphénoxy] acétate d'éthyle

5 On agite à reflux pendant 73 heures un mélange de 4,13 g de (4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)acétate d'éthyle, 7,6 ml de 1,3-dibromopropane et 3,0 g de carbonate de potassium anhydre dans 100 ml d'acétone anhydre. On ajoute 1,0 g additionnel de carbonate de po-10 tassium et on poursuit le reflux pendant 19 heures puis on ajoute 1,0 g de carbonate de potassium. Après 16 heures de reflux, on filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide. On chromatographie le produit brut sur 200 g de gel de silice et on élue avec 15 de l'acétate d'éthyle à 15 % dans le toluène pour obtenir 4,82 g de [4-acétyl-3-(3-"bromopropoxy)-2-propyl-phénoxy]acétate d'éthyle.

Exemple 3

Préparation de f4~acétyl-3-[3-(4— acétyl-3-hydroxy-2-20 propylphénoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle

On agite à reflux pendant 18 heures un mélange de 1,17 g de 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphényl)-éthanone, 2,41 g de [4-acétyl-3-(3-bromopropoxy)-2-propyIphénoxy]acétate d'éthyle, 1,66 g de carbonate de 25 potassium anhydre et 0,1 g d'iodure de potassium dans 15 ml d'acétone anhydre et 15 ml de diméthylformamide anhydre. On chasse le solvant sous vide, on ajoute 50ml i

d'acide chlorhydrique 0,1N au résidu et on extrait le produit avec du chlorure de méthylène. On concentre 30 sous vide l'extrait séché sur sulfate de sodium et on cristallise le produit brut dans le méthanol pour obtenir 2,1 g (rendement 68 %) de [4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2 -propy Iphénoxy)propoxy] -2-propylphénoxy] -acétate d'éthyle, p.f. 45-46°C.

-28-

Exemple 4

Préparation de l'acide ["4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)propoxyl-2-propylphénoxy]acé-

tioue

5 On porte à reflux pendant 1 heure une suspen sion de 1,94 g de [4-acétyl-3-ir 3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]acétate d1éthyle dans 5 roi d'éthanol et 20 ml d'hydroxyde de sodium 1,0N. Après refroidissement, on ajoute de l'eau glacée et on 10 acidifie le mélange. On extrait le précipité avec du chlorure de méthylène. On concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium pour obtenir une huile. Par cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, on obtient 1,29'g (rendement 71 %) d'acide [4—acétyl-3-15 [ 3-(4— acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]acétique, p.f. 124-125°C.

Exemple 5

Préparation de ["4— acétyl-3-(oxirannylinéthoxy)-2-propyl-phénoxy)acétate de méthyle 20 On agite à reflux pendant 50 heures un mélan ge de 7,75 g de (4— acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)-acétate de méthyle, 7,5 ml d'épibromhydrine, 4,8 g d'iodure de potassium et 6,0 g de carbonate de potassium anhydre dans 80 ml d'acétone anhydre et 40 ml de 25 diméthylformsmide anhydre. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 10 % dans l'hexane pour obtenir 6,16 g de [4-acétyl-3-30 (oxirannylméthoxy)-2-propylphénoxy]acétate de méthyle. Exemple 6

Préparation du f4-acétyl-5-[" 3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propy Iphénoxy ) -2-hydroxypropoxy] -2-propylphénoxy] acétate de méthyle racémique 35 On agite à reflux pendant 6 heures une solu

-29-

tion de 5,00 g de [4-acétyl-3-(oxirannylméthoxy)-2-propylphénoxy]acétate de méthyle, 2,70 g de 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphényl)éthanone et 2 gouttes de Triton B dans 30 ml de diméthylformamide anhydre. On 5 chasse le solvant sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 50 % dans l'hexane pour obtenir 2,38 g de [4-acétyl-3-[3-(4~acétyl-3-hy-droxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-propylphéno-10 xy]acétate de méthyle racémique.

Exemple 7

Préparation de l'acide [4-acétyl-3-[5-(4— acétyl-5-hydroxy-2-propyIphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-propyl-

phénoxy]acétique.O,25 E^O racémique 15 On agite à reflux pendant 90 minutes une so lution de 2,28 g de [4-acétyl-3-[3-(4— acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-propylphénoxy]acétate de méthyle dans 50 ml de méthanol et 22 ml d'hydroxyde de sodium 1,0N. On chasse le méthanol sous vide et 20 on ajoute de l'acide chlorhydrique 6N au résidu pour ajuster le pH à 2,0. On filtre le solide obtenu et on le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 1,90 g d'acide [4-acétyl-3-[3-(4— acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-25 propylphénoxy]acétique.0,25 ^0 racémique.

Exemple 8

Préparation de f 4-acétyl-5-[ (5-bromopent7/l)oxy] -2-propy Iphénoxy]acétate d'éthyle

On agite à reflux un mélange de 6,0 g de (4-30 acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)acétate d'éthyle,

29 ml de 1,5-dibromopentane et 2,2 g de carbonate de potassium anhydre dans 150 ml d'acétone anhydre. On ajoute des portions additionnelles (2,2 g) de carbonate de potassium à 5, 21, 29 et 38 heures. On maintient le 35 reflux pendant 69 heures au total. On filtre le mélange

-30-

réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile jaune qu'on purifie par chromatographie sur 100 g de gel de silice. Oh élue avec de l'acétate d'éthyle à 25 % dans l'hexane pour obtenir 9,2 g (100%) de [4-acétyl-3-[(5-bromopentyl)oxy]-2-propylphénoxy] acétate d'éthyle sous forme d'une huile.

Exemple 9

Préparation de [4-acétyl-3-[ 5-(4— acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy]-2-propylphénoxy]acétate d'é-

10 thyle

On agite à reflux pendant 24 heures un mélange de 3,0 g de 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphényl)éthanone, 6,65 S de [4-acétyl-3-[(5-bromopentyl)oxy]-2-propylphénoxy] acétate d'éthyle et 4,3 g de carbonate de po-15 tassium anhydre dans 100 ml d'acétone anhydre et 50 ml de diméthylformamide anhydre. On concentre le mélange réactionnel sous vide pour obtenir une huile rouge qu'on purifie par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 25 % dans 20 l'hexane pour obtenir 4,95 g (59 %) de [4-acétyl-3-

[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy]-2-propyIphénoxy]acétate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.

Exemple 10

25 Préparation de l'acide f"4-acétyl-3-T 5-(4—acétyl-3-

hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy]-2-propylphénoxy]acétique

On agite à reflux pendant 2 heures une solution de 4,8 g de [4-acétyl-3-[5-(4— acétyl-3-hydroxy-2-30 propylphénoxy)pentyloxy]-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle dans 100 ml de méthanol et 44 ml'd'hydroxyde de sodium 1N. On chasse le méthanol sous vide et on ajuste le pH du résidu à 2,0. On filtre le produit et on re-cristallise dans un mélange d'éther et d'hexane pour 35 obtenir 4,00 g (88 %) d'acide [4-acétyl-3-[5-(4-acétyl-

-31-

3-hydroxy-2-propylphé noxy)pentyl oxy] -2-propylphénoxy] -acétique, p.f. 86-89°C.

Exemple 11

Préparation du (4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)acétate de 5 méthyle

On agite à reflux pendant 3 heures un mélange de 10,0 g de 1-(2,4-dihydroxyphényl)éthanone, 6,2 ml de bromoacétate de méthyle et 13,6 g de carbonate de potassium anhydre dans 125 ml d'acétone anhydre. On fil-10 tre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir un solide qu'on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther pour obtenir 9,45 g (64 %) de (4-acétyl-3-hydroxy-phénoxy)acétate de méthyle, p.f. 101-103°C.

15 Exemple 12

Préparation du [4-acétyl-3-(3-bromopropoxy)phénoxy]-acétate de méthyle

On agite à reflux pendant 23 heures un mélange de 9,3 g de (4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)acétate 20 de méthyle, 21 ml de 1,3-dibromopropane et 8,6 g de carbonate de potassium anhydre dans 500 ml d'acétone anhydre. On rajoute 21 ml de 1,3-dibromopropane et 8,6 g de carbonate de potassium et on poursuit le reflux pendant 22 heures. On filtre le mélange réaction-25 nel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 10 % dans le toluène pour obtenir 12,5 g (87 %) de [4-acétyl-3-(3-hromopropoxy)phénoxy]acétate de méthyle, 30 p.f. 67-70°G.

Exemple 13

Préparation du (~4— acétyl-3-[ 3-(4~acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)propoxy]phénoxy]acétate de méthyle

On agite à reflux pendant 20 heures un mé-35 lange de 3,88 g de 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphényl)-

-32-

éthanone, 6,90 g de [4-acétyl-3-(5-broinopropoxy)phénoxy] acétate de méthyle, 5,5 S de carbonate de potassium anhydre dans 100 ml d'acétone anhydre et 50 ml de dimé-thylformamide anhydre. On chasse le solvant sous vide 5 pour obtenir un solide foncé qu'on chromatographie sur 100 g de gel de silice. On élue avec de l'acétate d'éthyle à 30 % dans le toluène puis on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther pour obtenir 4,85 S (55 %) de [4-acétyl-3-[3-(4—acétyl-3-hy-10 droxy-2-propyIphénoxy)propoxy]phénoxy]acétate de méthyle, p.f. 103-106°0.

Exemple 14

Préparation de l'acide [4-acétyl-5-[~3-(4— acétyl-5-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyIphénoxy]acétique

15 On agite à reflux pendant 75 minutes une so lution de 4,74- g de [4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)propoxy]phénoxy]acétate de méthyle dans 150 ml de méthanol et 52 ml d'hydroxyde de sodium 1N. On chasse le méthanol sous vide et on ajuste le pH du 20 résidu à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On filtre le solide et on sèche pour obtenir 4,39 g (95 %) d'acide [4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy )propoxy]phénoxy]acétique, p.f. 151-155°C. Exemple 15

25 Préparation du [6-acétyl-3-(5-bromopropoxy)-2-propylphénoxy] acétate de méthyle

;0n agite à reflux pendant 4 heures un mélange de 5,0 g de 1-[4-(3-bromopropoxy)-2-hydroxy-3-propyl-phényl]éthanone, 3,0 ml de bromoacétate de méthyle et 30 5,5 g de carbonate de potassium anhydre dans 75 ml d'acétone anhydre. On rajoute 2,0 g dé~carbonate de potassium et on poursuit le reflux pendant 15 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie 55 par chromatographie liquide haute pression en utilisant

-33-

de l'acétate d'éthyle à 5 % dans le toluène pour obtenir 3,5 6 (58 %) de [6-acétyl-3-(3-bromopropoxy)-2-propylphénoxy]acétate de méthyle sous forme d'une huile, Exemple 16

5 Préparation du f6-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]acétate de mé-

•foyiE

On agite à reflux pendant 18 heures un mélange de 1,72 g de 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphényl)éthanone, 10 3,43 g de [6-acétyl-3-(3-"bromopropoxy)-2-propylphénoxyj-acétate de méthyle, 2,44 g de carbonate de potassium anhydre dans 50 ml d'acétone anhydre et 25 ml de dimé-thylformamide anhydre. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on purifie le résidu par chromâtogra-15 phie liquide haute pression pour obtenir 1,45 g (33 %) de [6-acétyl-3-[3-(4-acé.tyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-propoxy]-2-propylphénoxy]acétate de méthyle sous forme d'une huile.

Exemple 17

20 Préparation de l'acide f6-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-

hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy] -2-propylphénoxy ~l acétique

On agite à reflux pendant 22 heures une solution de 1,41 g de [6-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-25 propyIphénoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]acétate de méthyle dans 50 ml de méthanol et 14 ml d'hydroxyde de sodium 1N. On chasse le méthanol sous vide et on ajuste le pH du résidu à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On extrait le produit gommeux avec de l'éther et on 30 purifie l'extrait brut par chromatographie sur 60 g de gel de silice. On élue avec un mélangé" solvant de toluène/acétate d'éthyle/acide acétique (65/25/10) pour obtenir après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, 0,51 g (38 %) d'acide 35 [6-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-

-34-

propoxy]-2-propylphénoxy]acétique, point de fusion :

151-155°C.

Exemple 18

Préparation du 4— (4— acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-5 butanoate d'éthyle

On agite et on chauffe à 75°C pendant 24 heures un mélange de 15,0 g de 1-(2,4-dihydroxy-3-propyl-phényl)éthanone, 15,0 g de 4-bromobutyrate d'éthyle et 16,0 g de carbonate de potassium anhydre dans 200 ml 10 de diméthylformamide anhydre. On chasse le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 2,5 % dans le toluène pour obtenir 7,62 g de 4-(4-acétyl-5-hydroxy-2-propylphénoxy)butanoate d'éthyle 15 sous forme d'une huile.

Exemple 19

Préparation du 4--[4-acétyl-3-(5-bromopropoxy)-2-propyl-phénoxy]butanoate d*éthyle un agite à reflux un mélange de 7,6 g de 4—(4— 20 acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)butanoate d'éthyle, 25 ml de 1,3-d.ibromopropane et 2,0 g de carbonate de potassium anhydre dans 200 ml d'acétone anhydre. On ajoute des portions additionnelles de 2,0 g de carbonate de potassium à 3, 7, 21, 47 et 55 heures. Après une du-25 rée totale de reflux de 73 heures on filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour ' obtenir le 4-[4~acétyl-3-(3-bromopropoxy)-2-propyl-

phénoxy]butanoate d'éthyle sous forme d'une huile légèrement impure.

30 Exemple 20

Préparation du 4— |"4-acétyl-3-r 3-(4-acé'tyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]butanoate d'éthyle ifc n,—

On agite à reflux pendant 19 heures un mé-35 lange de 3,00 g de 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphényl)-

-35-

éthanone, 6,65 g de 4-[4-acétyl-3-(3-bromopropoxy)-2-propylphénoxy]butanoate d'éthyle et 4,50 g de carbonate de potassium anhydre dans 100 ml d'acétone anhydre et 50 ml de diméthylformamide anhydre. On chasse le sol-5 vant sous vide pour obtenir une huile rouge qu'on purifie par chromatographie liquide haute pression pour obtenir 6,42 g (76 %) de 4-[4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)propoxy] -2-propylphénoxy] butanoate d'éthyle sous forme d'une huile.

10 Exemple 21

Préparation de l'acide 4-[4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propy Iphénoxy )propoxy] -2 -propylphénoxy] but a-

nolque

On agite à reflux pendant 2 heures une solu-15 tion de 6,22 g de 4-[4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]butanoate d'é-thyle dans 100 ml de méthanol et 57 ml d'hydroxyde de sodium 1N. On chasse le solvant sous vide et on ajuste le pH du résidu à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N. 20 On filtre le solide et on sèche pour obtenir 5,16 g

(87 %) d'acide 4-[4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]butanoïque, p.f. 96-99°C.

Exemple 22

25 Préparation du (4-acétyI-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-a-méthylacétate d'éthyle racémique

On agite à reflux pendant 42 heures un mélange de 10,0 g de 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphényl)-éthanone, 8,4 ml de 2-bromopropionate d'éthyle et 30 10,7 S de carbonate de potassium anhydre dans 125 ml d'acétone anhydre. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous forme d'une huile qu'on purifie par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 2 % dans le to-35 luène pour obtenir 11,4 g (73 %) de (4-acétyl-3-hydroxy-

-36-

2-propylphénoxy)-a-méthylacétate d'éthyle racémique sous forme d'une huile.

Exemple 23

Préparation du f4—acétyl-3-(5-bromopropoxy)~2-propyl-5 phénoxylméthylacétate d'éthyle racémique

On agite à reflux pendant 52 heures un mélange de 6,4- g de (4-acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)-a-méthylacétate d'éthyle racémique, 22ml de 1,3-dibromo-propane et 4,5 g de carbonate de potassium anhydre dans 10 175 ml d'acétone anhydre. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir 9,0 g de [4-acétyl-3-(3-bromopropoxy)-2-propyIphénoxy]-méthylacétate d'éthyle racémique sous forme d'une huile jaune.

15 Exemple 24

Préparation du [4—acétyl-3-f5-(4—acétyl-5-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]méthylacétate d'éthyle racémique

On agite à reflux pendant 20 heures un mé-20 lange de 3,0 g de 1-(2,4—dihydroxy-3-propylphényl)-éthanone, 6,4- g de [4-acétyl-3-(3-bromopropoxy)-2-propylphénoxy]méthylacétate d'éthyle racémique et 4,3 g de carbonate de potassium anhydre dans 100 ml d'acétone anhydre et 50 ml de diméthylformamide anhydre. 25 On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile rouge qu'on purifie par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 25 % dans l'hexane pour obtenir 5,6 g (69 %) de [4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-30 3-hydroxy-2-propy Iphénoxy )propoxy] -2-propylphénoxy] -

méthylacétate d'éthyle racémique sous "'forme d'une huile jaune.

-37-

Exemple 25

Préparation de l'acide f 4-acétyl-3~r3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy )propoxy1 -2-propy Iphénoxy] -

méthylacétique racémique 5 On agite à reflux pendant 2 heures un mélange de 5,4 g de [4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-pro-pylphénoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]méthylacétate d'é-thyle racémique dans 100 ml de méthanol et 50 ml d'hy-'droxyde de sodium 1N. On chasse le méthanol sous vide 10 et on ajuste le pH du résidu à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On extrait le produit gommeux avec ' du chlorure de méthylène et on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium puis on concentre sous vide pour obtenir une huile. On dissout l'acide brut dans 50 ml de 15 méthanol et on ajoute 10 ml d'hydroxyde de sodium 1,0N. On chasse le méthanol sous vide, on ajoute 25 ml d'eau et on filtre le sel de sodium (0,33 î^O) de l'acide [4-acétyl-3-C 3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propo-xy]-2-propylphénoxy]méthylacétique racémique et on 20 sèche pour obtenir 4,2 g de produit (78 %), p.f. 92-95°C. Avec de l'acide chlorhydrique 1N, on transforme le sel de sodium en l'acide qui cristallise par addition d'hexane. Par filtration, on obtient l'acide [4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propo-25 xy]-2-propylphénoxy]méthylacétique racémique, p.f. 123-126°C.

Exemple 26

Préparation du r4-acétyl-3-r2-(2-chloroéthoxy)éthoxy]-2-propyIphénoxy]acétate d'éthyle

30 On agite à reflux un mélange de 6,0 g de (4-

acétyl-5-hydroxy-2-propyIphénoxy)acétàte d'éthyle, 25 ml d'éther bis(2-chloroéthylique) et 2,2 g de carbonate de potassium anhydre dans 150 ml d'acétone anhydre. Après 24 heures, on ajoute 2 g d'iodure de po-35 tassium et 50 ml de diméthylf ormamide anhydre et on

-38-

poursuit le reflux. Après 50 heures, on ajoute 2,2 g de carbonate de potassium et 2 g d'iodure de potassium et après 77 heures, on ajoute 2,0 g de carbonate de potassium. Après un temps total de reflux de 108 heures, 5 on concentre le mélange réactionnel sous vide et on purifie le résidu par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 25 %

dans l'hexane pour obtenir 5,96 S (rendement 72 %) de [4-acétyl-3-[2-(2-chloroéthoxy)éthoxy]-2-propylphénoxy] 10 acétate d'éthyle sous forme d'une huile.

Exemple 27

Préparation du [4-acétyI-3-[2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle

15 On agite à reflux un mélange de 2,94 g de

1-(2,4-dihydroxy-3-propylphényl)éthanone, 5,85 g de [4-acétyl-3-[2-(2-chloroéthoxy)éthoxy]-2-propylphénoxyV acétate d'éthyle, 4,2 g de carbonate de potassium anhydre et 2,25 g d'iodure de potassium dans 100 ml d'a-20 cétone anhydre et 50 ml de diméthylformamide anhydre.

On rajoute des portions de 2,0 g de carbonate de potassium après 19, 26 et 51 heures. On poursuit le reflux pendant, au total, 8 jours puis on concentre le mélange réactionnel sous vide. On purifie le produit brut par 25 chromatographie liquide en utilisant de l'acétate d'éthyle à 35 % dans l'hexane pour obtenir 5,8 g (rendement 70 %) de [4-acétyl-3-[2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle.

30 Exemple 28

Préparation de l'acide r4-acétyl-5~r2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]

acétique

On agite à reflux pendant 2 heures une solu-35 tion de 5,65 S de [4-acétyl-3-[2-[2-(4-acétyl-3-hydro-

-5e;-

xy-2-propylphénoxy)éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle dans 100 ml de méthanol et 50 ml d'hydro-xyde de sodium 1N. On concentre le mélange réactionnel sous vide pour chasser le méthanol et on ajuste le pH 5 du résidu à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On filtre le produit et on recristallise dans un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 4,3 g (rendement 80 %) d'acide [4-acétyl-3-[2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]acétique, p.f.

10 96-99°c.

Exemple 29

Préparation du 6-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-hexanoate de méthyle

On agite et on chauffe à 75°C pendant 10 heu-15 res un mélange de 5,0 g de 1-(2,4-dihydroxy-3-propyl-phényl)éthanone, 5,4 g de 6-bromohexanoate de méthyle et 5,4 g de carbonate de potassium anhydre dans 50 ml de diméthylformamide anhydre. On chasse le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie 20 sur une colonne de 125 S de gel de silice. Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 25 % dans l'hexane, on obtient 7,5 S (rendement 90 %) de 6-(4-acétyl-3-hydro-xy-2-propylphénoxy)hexanoate de méthyle sous forme d'une huile.

25 Exemple 30

Préparation du 6-["4-acétyl-3-(3-bromopropoxy^-2-propyl-phénoxy]hexanoate de méthyle

On agite à reflux pendant 52 heures un mélange de 6,0 g de 6-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphéno-30 xy)hexanoate de méthyle, 19 ml de 1,3-dibromopropane et 2,0 g de carbonate de potassium anhydre dans 175 ml d'acétone anhydre. On concentre le mélange réactionnel sous vide pour obtenir 8,1 g (rendement 98 %) de 6-[4-acétyl-3~(3-hromopropoxy)-2-propylphénoxy]hexanoate de 35 méthyle sous forme d'une huile.

-40-

Exemple 31

Préparation du 6-f 4-acétyl-3-[ 3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]hexanoate de méthyle

5 On agite à reflux pendant 20 heures un mé

lange de 2,62 g de 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphényl)-éthanone, 6,00 g de 6-[4-acétyl-3-(3-bromopropoxy)-2-propyIphénoxy]hexanoate de méthyle et 3,70 g de carbonate de potassium anhydre dans 100 ml d'acétone anhydre 10 et 50 ml de diméthylformamide anhydre. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on purifie le résidu par chromatographie liquide en utilisant de l'acétate d'éthyle à 30 % dans l'hexane pour obtenir 5,10 g (rendement 68 °/o) de 6-[4-acétyl-3-[ 3-(4-acétyl-3-hydroxy-15 2-propylphénoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]hexanoate de méthyle sous forme d'une huile.

Exemple 32

Préparation de l'acide 6-|"4-acétyl-3-T 3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphé noxy )prop oxy] -2-p ropy Iphénoxy] hexa-

20 noïque

On agite à reflux pendant 2 heures une solution de 4,95 g de 6-[4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]hexanoate de méthyle et 45 ml d'hydroxyde de sodium 1N dans "100 ml 25 de méthanol. On chasse la majeure partie du méthanol sous vide et on ajuste le pH du résidu è 2,0. On filtre le produit obtenu et on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane pour obtenir 4,30 g (rendement 89 %) d'acide 6-[4-acétyl-3-[3-(4-30 acêtyl-3-hydroxy-2 -propy Iphénoxy )propoxy] -2-propylphénoxy] h exanoïque, p.f. 105-108°C.

Exemple 33

^réparation de la 1-(5-bromo-2,4-dihydroxy-3-prapyl-phényl)é th anone 35 A une suspension froide (7°C) de 5 g (0,026

-41-

mol) de 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphényl)éthanone dans 150 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 27 ml (0,027 mol) de brome 111 dans le chloroforme.On agite le mélange à 5°C pendant 45 minutes et on chasse le sol-5 vant sous vide. On extrait le résidu avec de l'hexane chaud et on fait bouillir l'extrait dans l'hexane pour le réduire à 50 ml et on laisse cristalliser. On filtre pour obtenir 5,2 g de 1-(5-bromo-2,4-dihydroxy-3-pro-pylphényl)éthanone ayant un point de fusion de 67°C 10 (rendement 74 %).

Exemple 34

Préparation du f4-acétyI-5-[3-(4-acétyl-6-bromo-5-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy1 -2-propylphénoxy"] acétate de méthyle 15 On agite à reflux pendant 20 heures un mé

lange de 2 g (0,0073 mol) de 1-(5-bromo-2,4-dihydroxy-3-propylphényl)éthanone, 2,84 g (0,0073 mol) de [4-acétyl-3-(3-bromopropoxy)-2-propylphénoxy]acétate de méthyle et 1,52 g (0,011 mol) de carbonate de potassium 20 anhydre dans 150 ml d'acétone anhydre. On rajoute 1 g de carbonate de potassium et on poursuit le reflux pendant au total 35 heures. On filtre le mélange réactionnel chaud et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on dissout dans l'acétate d'éthyle 25 et qu'on lave avec de l'hydroxyde de sodium 1N et une solution de chlorure de sodium. On purifie le produit brut par chromatographie liquide haute pression en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 25 % dans l'hexane pour obtenir 2,33 S (rendement 55 %) de [4-acétyl-3-30 [3-(4 -acétyl-6-bromo-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propo-xyj-2-propylphénoxy]acétate de méthyle sous forme d'une huile jaune pâle.

*

-42-

Exemple 35

Préparation de l'acide f"4-acétyl-3-("3-(4-acétyl-6-bromo-3-hydroxy-2-propylphénoxy)prôpoxy] -2-propylphénoxy*) acétique

5 A une solution de 2,1 g (0,0037 mol) de [4-

acétyl-3-[3-(4-acétyl-6-bromo-3-hydroxy-2-propylphénoxy )propoxy] -2 -propylphénoxy] acétate de méthyle dans 50 ml de méthanol,on ajoute 50 ml (0,05 mol) d1hydroxyde de sodium 1N. On agite le mélange à 25°C pendant 10 16 heures et on acidifie à pH 4. On dissout le précipité gommeux dans l'acétate d'éthyle et on lave avec une solution de chlorure de sodium. On purifie le solide gommeux obtenu par concentration de l'acétate d'éthyle par chromatographie sur colonne en phase inverse de 15 type C^g en éluant avec du méthanol entre 60 % et 75 % dans l'eau pour obtenir 1,0 g (rendement 48 °/o) d'acide [ 4-acétyl-3-[ 3-(4-acétyl -6-brono-3-hydroxy-2 -propylphénoxy )propoxy]-2-propylphénoxy]acétique, p.f. 129-130°C.

20 Exemple 36

Préparation de la 1-(5-chloro-2,4-dihydroxy-3-propyl-phényl)éthanone

A une solution de 5,0 g (0,026 mol) de 1-(2, 4-dihydroxy-3-propylphényl)éthanone dans 125 ml de chlo-25 roforme, on ajoute 32,3 ml de chlore 0,94M (0,030 mol) dans le chloroforme goutte à goutte à 25°C. On agite le mélange à 25°C pendant 2,5 heures. On chasse le solvant sous vide et on extrait le résidu par de l'hexane chaud. On fait bouillir l'extrait dans l'hexane pour le 30 réduire à 100 ml et on laisse cristalliser. On filtre pour obtenir 3,0 g (rendement 51 %) de'- 1-(5-chloro-2,4-dihydroxy-3-propylphényl)éthanone ayant un point de fusion de 96°C.

-43-

Exemple 37

Préparation du [.4-acétyl-5-[3-(4-acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy] -2-propyIphénoxy] acétate de méthyle

5 On agite à reflux pendant 20 heures un mélange de 2 g (0,0088 mol) de 1-(5-chloro-2,4-dihydroxy-3-propylphényl)éthanone, 3,39 g (0,0088 mol) de [4-acétyl-3-(3-"bromopropoxy)-2-propylphénoxy]acétate de méthyle et 1,8 g (0,013 mol) de carbonate de potassium anhydre 10 dans 150 ml d'acétone anhydre. On rajoute 1,0 g de carbonate de potassium et on poursuit le reflux pendant au total 35 heures. On filtre le mélange réactionnel chaud et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on dissout dans l'acétate d'éthyle et qu'on 15 lave avec de l'hydroxyde de sodium 1N et une solution de chlorure de sodium. On purifie par chromatographie liquide haute pression l'huile "brute obtenue par concentration de la solution dans l'acétate d'éthyle en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 30 % dans l'hexane pour 20 obtenir 2,7 g (rendement 58 %) de [4-acétyl-3-[ 3-(4-acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy] -2-propyIphénoxy]acétate de méthyle sous forme d'une huile jaune pâle.

Exemple 38

25 Préparation de l'acide [4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-6-

chloro-3-hydroxy-2-propy Iphénoxy )propoxy] -2-propylphé -

noxy acétiaue

A une solution de 1,94 g (0,0036 mol) de [4-acétyl-3—[3*-(4-acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphéno-30 xy)propoxy]-2-propylphénoxy]acétate de méthyle dans

60 ml de méthanol, on ajoute 60 ml d'hydroxyde de sodium 1U (0,06 mol). On agite le mélange à 25°C pendant 20 heures- On chasse sous vide la majeure partie du méthanol et on acidifie la solution aqueuse à pH 4. On 35 dissout le précipité gommeux dans l'acétate d'éthyle et

-44-

on lave avec une solution de chlorure de sodium. On purifie l'huile obtenue par concentration de l'extrait dans l'acétate d'éthyle par chromatographie en phase inverse sur colonne de type C^g en éluant avec du méthanol 5 à 60-80 °/o dans l'eau pour obtenir une huile jaune pâle qui se solidifie. Par recristallisation dans un mélange de cyclohexane et d'éther, on obtient 790 mg (rendement 42 °/û) d'acide [4-acétyl-3-[ 3-(4—acétyl-ô-chloro^-hy-droxy-^-propylphénoxy^ropoxy] -2-propylphénoxy]acétique, 10 p.f. 119-121°C.

Exemple 59

Préparation du 4-["4-acétyl-5-F2-r2-[ (methylsuifonyl)-oxy]éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]butanoate d1éthyle On agite à reflux pendant 20 heures un mé-15 lange de 4 g (0,013 mol) de 4-(4-acétyl-3-hydroxy-2-

propylphénoxy)butanoate d'éthyle, 17 g (0,065 mol' ) de dimésylate de diéthylèneglycol et 3,6 g (0,026 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 80 ml d'acétone anhydre et 40 ml de diméthylformamide anhydre. On ra-20 joute 1,8 g de carbonate de potassium et on poursuit le reflux pendant au total 44 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre sous vide pour obtenir une huile orange qu'on traite avec de l'acétate d'éthyle et une solution de chlorure de sodium. On pu-25 rifie par chromatographie liquide haute pression l'huile jaune obtenue par concentration de l'acétate d'éthyle en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 15 % dans le toluène pour obtenir 4,1 g (rendement 67 %) de 4-[4-acé tyl-3-[ 2-[ 2-'[ (mé thylsulf onyl ) oxy] éthoxy] é thoxy] -2-30 propylphénoxy]butanoate d'éthyle sous forme d'une huile j aune.

-45-

Ex enrôle- 40

Préparation du r4-a.cétyl-3-r2-r2-(4-acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphénox,y)éthoxj1éthoxy1-2-propylphénoxy]-

_ ' j_ _ _ j » ' n _

acétate d'éthyle 5 On agite à reflux pendant 24 heures un mélan ge de 0,5^2 g (0,00224 mol) de 1-(5-chloro-2,4-dihydroxy-3-propylphényl)éthanone, 1,000 g (0,00224 mol) de [4-acétyl-3-[2-[2-[( méthylsulf onyl)oxy]éthoxy]éthoxy]-2-propyIphénoxy]acétate d'éthyle et 0,620 g (0,00448 mol) 10 de carbonate de potassium anhydre dans 20 ml d'acétone anhydre et 10 ml de diméthylformamide anhydre. On filtre le mélange réactionnel et on concentre sous vide pour obtenir une huile qu'on traite avec de l'acétate d'éthyle et une solution de chlorure de sodium. On pu-15 rifie l'huile brute obtenue par concentration de l'acétate d'éthyle par chromatographie sur colonne en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 20-30 % dans l'hexane pour obtenir 0,400 g (rendement 31 %) de [4-acétyl-3-[2-[2-(4-acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propyl-20 phénoxy)éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle sous forme d'une huile jaune pâle.

Exemple 41

Préparation de l'acide [4-acétyl-5-[2-[2-(4-acétyl-6-chloro-5~hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy]éthoxy]-2-

25 propylphénoxy]acétique

A une solution de 0,400 g (0,00069 mol) de [4-acétyl-3-[2-[2-(4-acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)éthoxy]é thoxy]-2-propylphénoxy]acétate d'é thyle dans 15 ml de méthanol on ajoute 15 ml d'hydroxyde de 30 sodium 1N (0,015 mol). On agite le mélange à 25°C pendant 5 heures et on chasse le méthanol sous vide. On acidifie la solution aqueuse à pH 4, on dissout le précipité gommeux dans l'acétate d'éthyle et on lave avec une solution de chlorure de sodium. On cristallise dans 35 le cyclohexane l'huile obtenue par concentration de

S-

-46-

l'acétate d'éthyle, pour obtenir 0,32 g (rendement 84 %) d'acide [4.-acétyl-3-[2-[2-(4-acétyl-6-chloro-3-

hydroxy-2-propylphénoxy)é thoxy] éthoxy] -2-propylphénoxy] acétique, p.f. 89-91°C-Exemple 42

Préparation du 4-[4-acétyl-5-l 2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]buta-

noate d'éthyle

On agite à reflux pendant 19 heures un mé-10 lange de 1 g (0,0052 mol) de 1-(2,4-dihydroxy-3-propyl-phényl)éthanone, 2,45 g (0,0052 mol) de 4—[4-acétyl-3-[2-[2-[(méthylsulf onyl)oxy]éthoxy]éthoxy] -2-propylphénoxy ] but anoate d'éthyle et 2,6 g (0,019 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 100 ml d'acétone an-15 hydre et 50 ml de diméthylformamide anhydre. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on traite avec de l'acétate d'éthyle et une solution de chlorure de sodium. On lave la phase organique avec une solution 1N d'hy-20 droxyde de sodium et une solution de chlorure de sodium. On purifie l'huile jaune obtenue par concentration de l'acétate d'éthyle par chromatographie sur colonne en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 5 % dans le toluène pour obtenir 0,526 g (rendement 18 %) de 25 4-[4-acétyl-3-[2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy )é thoxy] éthoxy] -2-propylphénoxy]butanoate d'é-thyle sous forme d'une huile jaune pâle.

Exemple 43

Préparation de l'acide 4-["4-acétyl-3-[2-f2-(4-acétyl-30 3-hydroxy-2-propy lphénoxy)éthoxy] éthoxy] -2-propylphénoxy [butanoîque.

A une solution de 0,526 g (0,0009 mol) de 4-[4-acétyl-3-[2-[ 2- (4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy^ thoxy] éthoxy] -2-propylphénoxy]butanoate d' é-35 thyle dans 23 ml de méthanol, on ajoute 23 ml (0,023

-47-

mol) d.1 hydroxyde de sodium "IN. On agite le mélange à 25°C pendant 6 heures et on chasse le méthanol sous vide. On acidifie la solution aqueuse à pH J, on dissout le précipité dans l'acétate d'éthyle et on lave 5 avec une solution de chlorure de sodium- On purifie par chromatographie sur colonne l'huile obtenue par concentration de l'acétate d'éthyle en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 50 % dans l'hexane et de l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,4 g (rendement 80 %) d'acide 10 4-[ 4-acétyl-3-[2-[ 2-(4-acétyl-J-hydroxy-2-propy Iphénoxy )é thoxy] éthoxy]-2-propylphénoxy] butanoîque sous forme d'une huile jaune pâle qui se solidifie (point de fusion 52-58°C).

Exemple 44

15 Préparation du 4-acétyl-3-i"2-r2-r2-f (méthylsulfonyl)-

axyléthoxy]éthoxy]éthoxy]-2-propyIphénoxy] acétate d 'é-

thyle

On agite à reflux pendant 26 heures un mélange de 3,3 g (0,012 mol) de (4-acétyl-3-hydroxy-2-20 propylphénoxy)acétate d'éthyle, 18,0 g (0,059 mol)

de dimésylate de triéthylèneglycol et 3,3 S (0,024 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 100 ml d'acétone anhydre et 45 ml de diméthylformamide anhydre. On concentre le mélange réactionnel sous vide pour obtenir 25 une huile qu'on dissout dans 60 % d'acétate d'éthyle dans le toluène et qu'on fait passer à travers une colonne de 60 g de gel de silice. On concentre l'éluat sous vide et on purifie par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 30 35 % dans le toluène pour obtenir 3,06 g (rendement 53 de [4-acétyl-3-[2-[2-[2-[( méthylsulf onyl)oxy]-éthoxy]éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle sous forme d'une huile.

-48-

Exemple 45

Préparation du [4-acétyl-3-[2-[2-r2-(4-acétyl-3~hydroxy-2-propylphénoxy )éthoxy] éthoxy] éthoxy]-2-propy Iphénoxy] -

acétate d'éthyle 5 On agite à reflux pendant 21 heures un mélan ge de 1,16 g (0,006 mol) de 1-(2,4-dihydroxy-3-propyl-phényl)éthanone, 2,93 g (0,006 mol) de [4-acétyl-3-[2-[2-[2-[ (méthylsulfonyl)oxy]éthoxy]éthoxy]éthoxy] -2-propylphénoxy]acétate d'éthyle et 1,65 g (0,012 mol) 10 de carbonate de potassium anhydre dans 50 ml d'acétone anhydre et 25 ml de dimé thylf ormamide anhydre. On chasi-se les solvants sous vide et on purifie le résidu par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 40 % dans l'hexane pour obtenir 15 2,45 g (rendement 70 %) de [4-acétyl-3-[2-[2-[2-(4-

acétyl-3-hydroxy-2 -propylphénoxy ) é thoxy] é thoxy] éthoxy] -2-propylphénoxy]acétate d'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 46

Préparation de l'acide f4-acétyl-5-f2-[2-l2-(4-acétyl-20 3-hydroxy-2-propy Iphénoxy] éthoxy] éthoxy] éthoxy]-2-propy Iphénoxy] acétique

On agite à reflux pendant 90 minutes une solution de 2,35 g (0,004 mol) de [4-acétyl-3-[2-[2-[2-

(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy] éthoxy] -

25 éthoxy]-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle dans 50 ml de méthanol et 20 ml (0,02 mol) d'hydroxyde de sodium 1,0N. On chasse sous vide la majeure partie du solvant et on ajuste le pH du résidu à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On extrait le produit gommeux avec 30 du chlorure de méthylène. On concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium et on cristallise le résidu dans ùn mélange de chlorure de méthylène et d'hexane pour obtenir 2,06 g (rendement 92 %) d'acide [ 4-acéty 1-3-E 2-[ 2-[ 2- (4 -acétyl-3-hydroxy-2-propylphéno-35 xy)éthoxy]éthoxy]éthoxy-2-propylphénoxy]acétique, p.f.

-49-

74-77°C.

Exemple 47

Préparation du 6-[4-acétyl-5-[.2-r2-«r(méthylsulfonyl)-

oxyléthoxy"|éthoxy] -2-propylphénoxy]hexanoate de méthyle

5 On agite à reflux pendant 22 heures un mé

lange de 4,0 g (0,012 mol) de 6-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)hexanoate de méthyle, 16,3 g (0,062 mol) de dimésylate de diéthylèneglycol et 3,4- g (0,024 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 90 ml d'acétone 10 anhydre et 40 ml de diméthylformamide anhydre- On chasse les solvants sous vide et on traite le résidu avec 100 ml d'acétate d'éthyle à 50 % dans l'hexane. Une partie du dimésylate de départ résiduel est insoluble et on l'élimine par filtration. On concentre le filtrat 15 sous vide et on purifie l'huile résiduelle par chromatographie liquide haute pression pour obtenir 4,8 g (rendement 80 %) de 6-[4-acétyl-3-[2-[2-[(méthylsulfonyl)-oxy]éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]hexanoate de méthyle sous forme d'une huile.

20 Exemple 48

Préparation du 6-r4-acétyl-3-[2-[2-(4-acétyl-5-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]hexanoate de méthyle

On agite à reflux pendant 17 heures un mélan-25 ge de 1,14 g (0,0059 mol) de 1-(2,4-dihydroxy-3-propyl-phényl)éthanone, 2,87 g (0,0059 mol) de 6-[4-acétyl-3-[2-[2-[(méthylsulfonyl)oxy]éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy] hexanoate de méthyle et 1,62 g (0,012 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 50 ml d'acétone an-30 hydre et 25 ml de diméthylformamide anhydre. On chasse les solvants sous vide et on purifie le résidu par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 35 % dans l'hexane pour obtenir 2,65 g (rendement 77 %) de 6-[4-acétyl-3-[2-[2-(4-35 ac é ty1-3-hydroxy-2-propylphénoxy)é thoxy]é th oxy ]-2-

-50-

propylphénoxy]hpxanoate de méthyle.

Exemple 49

Préparation de l'acide 6-r4-acétyl-5-[2-f2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propy lphénoxy)éthoxy]é thoxy] -2-propylphénoxy] hexanoîque

On agite à reflux pendant 90 minutes une solution de 2,55 g (0,0044 mol) de 6-[4-acétyl-3-[2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy )é thoxy : éthoxy] -2-propylphénoxyjhexanoate de méthyle dans 50 ml de xnétha-10 nol et 22 ml (0,022 mol) d'hydroxyde de sodium 1,0N.

On chasse sous vide la majeure partie du solvant et on ajuste le pH du résidu à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On extrait le produit gommeux avec de l'acétate d'éthyle et on concentre sous vide l'extrait 15 séché sur sulfate de magnésium pour obtenir une huile qui cristallise lentement. Par trituration avec de l'hexane et filtration, on obtient 2,14 g d'un produit qu'on purifie par chromatographie sur 50 g de gel de silice. Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 60 % 20 dans- 1'hexane, on obtient le produit pur qu'on triture avec de l'hexane et qu'on filtre pour obtenir 1,52 g (rendement 61 °/o) d'acide 6-[4-acétyl-3-[2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propy Iphénoxy )éthoxy] éthoxy] -2-propylphénoxy] hexanoîque ayant un point de fusion de 55-57°C. 25 Exemple 50

Préparation du [4-acétyl-3-[2-|"2-[ 2-(2-bromoé thoxy) -

éthoxy]éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle

On agite à reflux pendant 16 heures un mélange de 2,8 g (0,01 mol) de (4-acétyl-3-hydroxy-2-30 propy Iphénoxy )acétate d'éthyle, 11,0 g (0,034 mol) de 1,11-dibromo-3,6,9-trioxaundécane et 2,8 g (0,02 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 60 ml d'acétone anhydre et 30 ml de diméthylf ormamide anhydre. On ajoute 1,4 g additionnel de carbonate de potassium et 35 on poursuit le reflux pendant 24 heures. On chasse les

-51-

solvants sous vide et on chromatographie le résidu sur 200 g de gel de silice. Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 10 % dans le toluène, on obtient 3,2 g (rendement 62 %) de [4-acétyl-3-[2-[2-[2-(2-bromoéthoxy)-éthoxy]éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle sous forme d'une huile.

Exemple 51

Préparation du [4-acétyl-3-[2-[2-[2-[ 2-(4-acétyl-3~ hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy]éthoxy]éthoxy]éthoxy]-

10 2-propylphénoxy]acétate d'éthyle

On agite à reflux pendant 15 heures un mélange de 2,55 g (0,005 mol) de [4-acétyl-3-[2-[2-[2-(2-bromoéthoxy)é thoxy] éthoxy] éthoxy] -2-propylphénoxy]-acétate d'éthyle, 0,97 S (0,005 mol) de 1-(2,4-dihydro-15 xy-3-propylphényl)éthanone et 1,00 g (0,0062 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 60 ml d'acétone anhydre. On ajoute 0,5 g additionnel de carbonate de potassium et on poursuit le reflux pendant 15 heures. On chasse le solvant sous vide et on chromatographie 20 le résidu sur 300 g de gel de silice. Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 30 % dans le toluène, on obtient 1,25 g (rendement 40 %) de [4-acétyl-3-[2-[2-[2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy] éthoxy]-éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle sous 25 forme d'une huile.

Exemple 52

Préparation de l'acide r4-acétyl-3-[2-r2-[2-[2-(4-aeé tyl~3-hydroxy-2-propylphénoxy) éthoxy ] éthoxy ]é thoxy]-

éthoxy]-2-propylphénoxy]acétique

30 On agite à reflux pendant 5 heures une solu tion de 1,25 g (0,002 mol) de [4-acétyl-3-[2-[2-[2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propy Iphénoxy ) éthoxy] éthoxy ]é tho.-xy]-éthoxy]-2-propylphénoxy] acétate d'éthyle dans 30 ml de méthanol et 10 ml (0,01 mol) d'hydroxyde de sodium 35 1,0N. On chasse la majeure partie du solvant sous vide du

-52-

et on ajuste le pH du résidu à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On extrait le produit avec de l'acétate de méthyle et on concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium pour obtenir une huile 5 qu'on purifie par chromatographie sur 75 g de gel de silice. Par élution avec un mélange de toluène, d'acétate d'éthyle et d'acide acétique (65/25/10), on obtient 0,79 g (rendement 66 %) d'acide [4-acétyl-3-[2-[2-[2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)éthoxy]-10 éthoxy]éthoxy]éthoxy]-2-propyIphénoxy]acétique sous forme d'une huile.

Exemple 55

Préparation du 4-f 4- acétyl-5-f(5-bromopentyl)oxy]-2-propylphénoxy]butanoate d'éthyle 15 On agite à reflux pendant 77 heures un mé

lange de 3,5 S (0,011 mol) de 4-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)butanoate d'éthyle, 15,4 ml (0,11 mol) de 1,5-dibromopentane et 1,2 g (0,0087 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 60 ml d'acétone anhydre. 20 Pendant la période de reflux, on ajoute des portions additionnelles de 1,4 g de carbonate de potassium à 4, 21, 28 et 45 heures. On chasse le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 25 17 % dans l'hexane pour obtenir 4,55 g (rendement 84 %) de 4-[4-acétyl-3-[(5-bromopentyl)oxy]-2-propylphénoxy]-butanoate d'éthyle sous forme d'une huile.

1

Exemple 54

Préparation de 4-f4-acétyl-3-Ff5-(4-acétyl-3-hydroxy-30 2-propylphénoxy )p enty 1 ] oxy ] -2 -p r opy lphén oxy ] bu t an o a t e d'éthyle

On agite à reflux pendant 17 heures un mélange de 0,96 g (0,005 mol) de 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphényl)éthanone, 2,26 g (0,005 mol) de 4-[4-35 acétyl-3-[ (5-bromopentyl)oxy] -2-propylphénoxy]butanoate

-53-

d'éthyle et 1,36 g (0,010 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 40 ml d'acétone anhydre et 20 ml de diméthylformamide anhydre. On chasse les solvants sous vide et on purifie le résidu par chromatographie li-5 quide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 25 % dans l'hexane pour obtenir 2,36 g (rendement 84 %) de 4-[4-acétyl-3-[[5-(4 -acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)pentyl]oxy]-2-propylphé noxy]but ano at e d'éthyle sous forme d'une huile.

10 Exemple 55

Préparation de l'acide 4-[4-acétyl-5-[T5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)pentyl]oxy]-2-propyIphénoxy]-

butanoîque

On agite à reflux pendant 3 heures une solu-15 tion de 2,26 g (0,004 mol) de 4-[4-acétyl-3-[[5-(4-

acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyl]oxy]-2-propylphénoxy] but anoate d'éthyle dans 50 ml de méthanol et 20 ml (0,02 mol) d'hydroxyde de sodium 1,0N. On chasse sous vide la majeure partie du solvant et on ajuste le 20 pH du résidu à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N.

On extrait le produit avec du chlorure de méthylène et on concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium. On cristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane pour obtenir 1,87 g 25 (rendement 87 %) d'acide 4-[4-acétyl-3-[[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propy Iphénoxy )pentyl] oxy] -2-propylphénoxy] -butanoîque, Point de fusion : 61-66°C.

Exemple 56

Préparation du [4-acétyl-5~r 3-(3-bromopropoxy)propoxy]-30 2-propylphénoxy]acétate d'éthyle

On agite à reflux pendant 66' heures un mélange de 2,5 g (0,0089 mol) de (4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)acétate d'éthyle, 11,6 g (0,045 mol) d'é-ther 3,3,-dibromodipropylique, 1,0 g (0,0072 mol) de 35 carbonate de potassium dans 50 ml d'acétone anhydre et

-54-

10

15

20

25

25 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute des portions additionnelles de 1,0 g de carbonate de potassium après 6, 18, 26 et 42 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur 125 g d.e gel de silice. Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 10 % dans le toluène, on obtient 1,9 g (rendement 47 %) de [4-acétyl-3-[3-(3-bromopropoxy)propoxy]-2-propylphénoxy] acétate d'éthyle sous forme d'une huile.

Exemple 57

Préparation du f4-acétyl-3-[3-f5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]propoxy]-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle

On agite à reflux pendant 20 heures un mélange de 1,89 g (0,004 mol) de [4-acétyl-3-[3-(3-bromo-propoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle, 0,80 g (0,004 mol) de 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphényl)-éthanone et 1,14 g (0,0082 mol) de carbonate de potassium dans 40 ml d'acétone anhydre et 20 ml de diméthylformamide anhydre. On chasse les solvants sous vide et on purifie le résidu par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 35 %

dans l'hexane pour obtenir 1,69 g (rendement 72 %) de [4-acétyl-3-[3-[3-(4 -acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-propoxy]propoxy]-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle sous forme d'une huile.

Exemple 58

Préparationde l'acide [4-acétyl-3-[3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénox,y)propoxy]propoxy] -2-propylphénoxy] acétique

On agite à reflux pendant 2 heures une solution de 1,65 g (0,0029 mol) de [4-acétyl-3-[3-[3-(4-acé tyl-3-hydroxy-2-propy Iphénoxy )propoxy]propoxy ]-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle dans 50 ml de méthanol et 14,4 ml (0,014 mol) d'hydroxyde de sodium 1,0N. On

30

35

-55-

chasse la majeure partie du solvant sous vide et on ajuste le pH du résidu à 2,0. On extrait le produit avec du chlorure de méthylène et on concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium pour 5 obtenir une huile qu'on cristallise dans un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 1,28 g (rendement 81 %) d'acide [4-acétyl-3-[3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)propoxy]propoxy]-2-propylphénoxy] acétique,

point de fusion 86-90°C.

10 Exemple 59

Préparation du 4-[4-acétyl-3-[3-(3-bromopropoxy)-propoxy]-2-propylphénoxy]butanoate d'éthyle

On agite à reflux pendant 66 heures un mélange de 2,5 g (0,008 mol) de 4-(4-acétyl-3-hydroxy-2-15 propylphénoxy)butanoate d'éthyle, 10,6 g (0,041 mol) d'éther 3»3'-dibromodipropylique et 1,0 g (0,0072 mol) de carbonate de potassium dans 50 ml d'acétone anhydre et 25 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute des portions additionnelles de 1,0 g de carbonate de po-20 tassium à 6, 18, 26 et 42 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur 150 g de gel de silice. Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 7 % dans le toluène, on obtient 2,16 g (rendement 25 55 %) de 4-[4-acétyl-3-[3-(3-bromopropoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]butanoate d'éthyle sous forme d'une huile.

Exemple 60

Préparation du 4-r4-acétyl-5-[3-î"5-(4-acétyl-3-hydroxy-30 2-propylphénoxy )propoxy]propoxy] -2-propylphénoxy] buta-

no ate d'éthyle

On agite à reflux pendant 20 heures un mélange de 2,13 S (0,0044 mol) de 4-[4-acétyl-3-[3-(3-bromopropoxy)propoxy]-2-propylphénoxy]butanoate d'é-35 thyle, 0,85 g (0,0044 mol) de 1-(2,4-dihydroxy-3-

-56-

propylphényl)éthanone et 1,2 g (0,0087 mol) de carbonate de potassium dans 4-0 ml d'acétone anhydre et 20 ml de diméthylformamide anhydre. On chasse les solvants sous vide et on purifie le résidu par chromatographie 5 liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 35 % dans l'hexane pour obtenir 2,15 g (rendement 82 %) de 4-[4-acétyl-3-[3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-

2-propylphénoxy)propoxy]propoxy] -2-propylphénoxy] but a-noate d'éthyle sous forme d'une huile.

10 Exemple 61

Préparation de l'acide 4-f4-acétyl-3-[3-[3-(4-acétyl-

3-hydroxy-2-propy Iphénoxy )propoxy]propoxy] -2 -propylphénoxy]but anoïq ue

On agite à reflux pendant 2 heures une solu-15 tion de 2,06 g (0,0034 mol) de 4-[4-acétyl-3-[3-[3-(4-acé tyl-3-hydroxy-2-propy Iphénoxy )propoxy] propoxy] -2-propyIphénoxy]but anoate d'éthyle dans 50 ml de méthanol et 17 ml (0,017 mol) d'hydroxyde de sodium 1,0N. On chasse la majeure partie du solvant et on ajuste 20 le pH du résidu à 2,0. On extrait le produit avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir 1,81 g (rendement 92 %) d'acide 4-[4-acétyl-3-[3-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propy Iphénoxy )-25 propoxy]propoxy]-2-propylphénoxy]butanoïque sous forme d'une huile.

Exemple 62

Préparation du f4-acétyl-3-f4-(4-iodobutoxy)butoxy]-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle 30 On agite à reflux pendant 65 heures un mé

lange de 2,5 g (0,0089 mol) de (4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)acétate d'éthyle, 17,0 g (0,0446 mol) d'éther 4,4'-diiododibutylique et-1,0 g (0,0072 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 75 ml d'acétone 35 anhydre. On ajoute des portions additionnelles de 1,0 g

-57-

de carbonate de potassium à 4, 20, 28 et 44 heures. On filtré' le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir un résidu qu'on purifie par chromatographie liquide haute pression en utilisant de 5 l'acétate d'éthyle à 5 % dans le toluène pour obtenir 2,87 S (rendement 61 %) de [4-acétyl-3-[4-(4-iodobuto-xy)butoxy]-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle sous forme d'une huile.

Exemple 63

10 Préparation du [4-acétyl-5-[4-[4-(4-acétyl-5-hydroxy-2-propylphénoxy)butoxy]butoxy]-2-propylphé noxy] acétate d'éthyle

On agite à reflux pendant 18 heures un mélange de 1,00 g (0,0052 mol) de 1-(2,4-dihydroxy-3-propyl-15 phényl)éthanone, 2,78 g (0,0052 mol) de [4-acétyl-3-[4-(4-iodobutoxy )butoxy] -2-propylphénoxy] acétate d ' é -thyle et 1,44 g (0,010 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 75 ml d'acétone anhydre. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide. 20 On purifie le résidu par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 35 %

dans l'hexane pour obtenir 2,72 g (rendement 87 %) de [4-acé tyl-3-[4-[4-(4-acé tyl-3-hydroxy-2-propylphé noxy)-butoxy]butoxy]-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle sous 25 forme d'une huile.

Exemple 64

Préparation de l'acide [4-acétyl-5-[4-[4-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propy Iphénoxy )butoxy]butoxy] -2-propylphénoxy] -

acétique

30 On agite à reflux pendant 2 heures une solu tion de 2,617 g (0,0044 mol) de [4-acétyl-3-[4-[4-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)butoxy]butoxy] -2-propylphénoxy]acétate d'éthyle dans 50 ml de méthanol et 2,18 ml d'hydroxyde de sodium 1,0N. On chasse sous 35 vide la majeure partie duéolvant et on ajuste le pH du

-58-

résidu à 2,0. On extrait le produit avec du chlorure de méthylène et on concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium. On cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 2,05 g (rende-5 ment 82 %) d'acide [4-acétyl-3-[4-[4-(4-acétyl-3-hydro-xy-2-propylphénoxy )butoxy]butoxy]-2-propylphénoxy] acétique, point de fusion 68-71°C.

Exemple 65

Préparation du [4— acétyl-3-|r5-(4-acétyl-6-chloro-3-10 hydroxy-2-propy lphé noxy )pentyloxy] -2-propy lphé noxy] acétate d'éthyle

On agite à reflux pendant 22 heures un mélange de 1,10 g (0,004-9 mol) de 1-(5~chloro-2,4-di-hydroxy-3-propylphényl)éthanone, 2,08 g (0,004-9 mol) 15 de [4-acétyl-3-[ (5-bromopentyl)oxy]-3-propyIphénoxy]-acétate d'éthyle et 1,33 g (0,0097 mol) de carbonate de potassium dans 4-0 ml d'acétone anhydre et 20 ml de diméthylformamide anhydre. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on purifie le résidu par chro-20 matographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 25 % dans l'hexane pour obtenir 0,96 g (rendement 34 %) de [4— acétyl-3-[5-(4~acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy] -2-propylphénoxy] acétate d'éthyle sous forme d'une huile. 25 Exemple 66

Préparation de l'acide [4-acétyl-3-l~5-(4- acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy]-2-propylphénoxy] acétique

On agite à reflux pendant 2 heures une solu-30 tion de 0,945 g (0,0016 mol) de [4-acétyl-3-[5-(4-

acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphérioxy)pentyloxy]-2-propylphénoxy]acétate d'éthyle dans 50 ml de méthanol et 8,2 ml (0,0082 mol) d'hydroxyde de sodium 1,0N. On chasse la majeure partie du solvant sous vide et on 35 ajuste le pH du résidu à 2,0. On extrait le produit

-59-

30

avec du chlorure de méthylène et on concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium. On cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 0,7^0 g (rendement 79 %) d'acide [4-acétyl-3-[ 5-(4-acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy )pentyl-oxy]-2-propylphénoxy]acétique, point de fusion 77-80°C. Exemple 67

Préparation du 4-f4-acétyl-3-f5-(4— acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy] -2-propylphénoxy] -

10 butanoate d'éthyle •

On agite à reflux pendant 22 heures un mélange de 0,990 g (0,0043 mol) de 1-(5-chloro-2,4-di-hydroxy-3-propylphényl)éthanone, 1,980 g (0,0043 mol) de 4-[4-acétyl-3-[ (5-bromopentyl)oxy]-3-propyIphénoxy]-15 butanoate d'éthyle et 1,2 g (0,0087 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 40 ml d'acétone anhydre et 20 ml de diméthylformamide anhydre. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on purifie le résidu par chromatographie liquide haute pression en utilisant 20 de l'acétate d'éthyle à 25 % dans l'hexane pour obtenir 1,008 g (rendement 38 %) de 4-[4-acétyl-3-[5-(4-acé tyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy )pentyloxy ] -2-propylphé noxy] butanoate d'éthyle sous forme d'une huile.

25 Exemple 68

Préparation de l'acide 4-j~4-acétyl-3-[5-(4-acétyl-6-

. t chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy] -2-propyl-

. / 1* M

phénoxy]butanoïque

On agite à reflux pendant 2 heures une solution de 0,978 g (0,0016 mol) de 4-[4-acétyl-3-[5-(4— acé tyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propy Iphénoxy )pentyloxy] -2-propylphénoxy]butanoate d'éthyle dans 50 ml de méthanol et 8,1 ml (0,0081 mol) d'hydroxyde de sodium 1,0N. On chasse sous vide la majeure partie du solvant 35 et on ajuste le pH du résidu à 2,0. On extrait le pro

-60-

duit avec du chlorure de méthylène et on concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium pour obtenir 0,850 g (rendement 91 %) d'acide 4-[4-acétyl-3-[5-(4-acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyl-oxy]-2-propyIphénoxy]butanoîque sous forme d'une huile. Exemple 69

Préparation du 4-[4-acétyl-3~r2-f2-f2-[(méthylsulfonyl) oxyléthoxy]éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]butanoate- d'é-

10 On agite à reflux pendant 23 heures un mé

lange de 4,0 g de 4-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy )butanoate d'éthyle, 19,9 g de dimésylate de tri-éthylèneglycol et 3,6 g de carbonate de potassium anhydre dans 80 ml d'acétone anhydre et 40 ml de dimé-15 thylformamide anhydre. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 30 % dans le toluène pour obtenir 3,0 g (rendement 20 45 %) de 4-[4-acétyl-3-[2-[2-[2-[(méthylsulfonyl)oxy]-éthoxy]éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]butanoate d'é-thyle sous forme d'une huile.

Exemple 70

^réparation du 4-[4-acétyl-3-[2-[2-[2-(4-acétyl-3-25 hydroxy-2-propylphénoxy)é thoxy]é th oxy]é th oxy]-2-propyl -

phénoxy]butanoate d'éthyle

On agite à reflux pendant 20 heures un mélange de 1,100 g de 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphényl)-éthanone, 2,939 g de 4-[4-acétyl-3-[2-[2-[2-[(méthyl-30 suifonyl)oxy]éthoxy]éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]-

butanoate d'éthyle et 1,56 g de carbonate de potassium anhydre dans 80 ml d'acétone anhydre et 40 inl de diméthylformamide anhydre. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir 35 une huile foncée qu'on purifie par chromatographie li

-61-

quide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 40 % dans l'hexane pour obtenir 2,413 S (rendement 69 %) de 4-[4-acétyl-3-[2-[2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy) éthoxy] éthoxy] éthoxy] -2-propylphénoxy] -butanoate d'éthyle sous forme d'une huile.

Exemple 7*1

Préparation de l'acide 4-[ 4-acé tyl-3-[2-[2-[" 2-(4-acé tyl-3-hydroxy-2-propy Iphénoxy )éthoxy] éthoxy] éthoxy]-2-

propyIphénoxy]but ano îq ue

10 On agite à reflux pendant 2 heures une solu tion de 2,313 g de 4-[4-acétyl-3-[2-[2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy )é thoxy] éthoxy] éthoxy]-2-propyl-phénoxy]butanoate d'éthyle et 19 ml d'hydroxyde de sodium 1,0W dans 50 ml de méthanol. On chasse sous vide 13 la majeure partie du méthanol et on acidifie le résidu. On extrait le produit avec du chlorure de méthylène et on concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium pour obtenir 2,058 g (rendement 93 %) d'acide 4-[4-acétyl-3-[2-[2-[2-(4 -a c é ty1-3-hydroxy-2-propy1-20 phénoxy)é thoxy] éthoxy] éthoxy] -2-propylphénoxy butanoîque sous forme d'une huile visqueuse.

Exemple 72

Préparation du 4-[4-acétyl-3-f3-[3-(4-acétyl-6-chloro-3-hydro xy-2-propylphénoxy )propoxy] propoxy] -2-propyl-

25 phénoxy]butanoate d'éthyle

On agite à reflux pendant 4 jours un mélange de 0,850 g de 1-(5-chloro-2,4-dihydroxy-3-propylphényl)-éthanone, 1,811 g de 4-[4-acétyl-3-[3-(3-bromopropoxy)-propoxy]-2-propylphénoxy]butanoate d'éthyle et 1,0 g 30 de carbonate de potassium anhydre dans 65 ml d'acétone anhydre. On ajoute des portions additionnelles de 1,0 g de carbonate de potassium après 21 et 30 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile brune. Par puri-35 fication par chromatographie liquide haute pression

-62-

avec de l'acétate d'éthyle à 20 % dans l'hexane, on obtient 0,516 g (rendement 22 %) de 4-[4-acétyl-5-[ 3-[ 3-(4-acé tyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propy Iphénoxy )propoxy] propoxy]-2-propylphénoxy]butanoate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.

Exemple 75

Préparation de l'acide 4-f 4-acétyl-5-[ 5-1" 5-(4-acétyl-6-chloro-5-hydroxy-2-propyIphénoxy)propoxylpropoxy] -2-

propylphénoxylbutanoîque 10 On agite à reflux pendant 2 heures une solu tion de 0,506 g de 4-[4-acétyl-5-[5-[5-(4-acétyl-6-chloro-5-hydroxy-2-propy Iphénoxy )propoxy] propoxy] -2-propylphénoxy]but anoate d'éthyle dans 4,0 ml d'hydroxyde de sodium 1 ,-ON et 20 ml de méthanol. On chasse le 15 méthanol sous vide et on acidifie le résidu. On extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle et on concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium pour obtenir 0,461 g (rendement 95 °'°) d'acide 4-[4-acétyl-5-[5-[3-(4 -acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propyl-20 phénoxy )propoxy}propoxy] -2-propylphénoxy]butanoïque sous forme d'une huile.

Exemple 74

Préparation du 4-f4-acétyl-3-f2-j2-f2-(2-bromoéthoxy)-

éthoxyTéthojçyléthoxy -2-propylphénoxy]butanoate d'é-

25 thyle

On agite à reflux pendant 5 jours un mélange de 5»08 g de 4-(4-acétyl-5-hydroxy-2-propylphénoxy)-butanoate d'éthyle, 16,0 g de 1,11-dibromo-3,6,9-tri-oxa-undécane et 2,8 g de carbonate de potassium anhydre 50 dans 75 ni d'acétone anhydre. Pendant cette période, on ajoute -des portions de 1,0 g d^éarbonate de potassium après "18 heures et après 25 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir 20 g d'une huile qu'on chromâtogra-55 phie sur 200 g de gel de silice en utilisant de l'acé

i

-63-

tate d'éthyle à 10 % dans le toluène pour obtenir 3,24 g (rendement 59 %) d.e 4-[4-acétyl-3-[2-[2-[2-(2-bromoéthoxy)éthoxy]éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]butanoate d'éthyle sous forme d'une huile.

Exemple 75

Préparation du 4-[4-acétyl-3-T2-j"2-["2-["2-(4-acétyl-3-

hydroxy-2-propylphé noxy)é th oxy]é th oxy]é th oxy]é th oxy]-

2-propylphénoxy]butanoate d'éthyle

On agite à reflux pendant 17 heures un mé-10 lange de 0,9500 g de 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphényl)-éthanone, 2,677 S d.e 4-[4-acétyl-3-[2-[2-[2-(2-bromo-éthoxy)éthoxy]éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]butanoate d'éthyle et 1,0 g de carbonate de potassium anhydre dans 40 ml d'acétone anhydre. On ajoute 1,0 g addition-15 nel de carbonate de potassium et on poursuit le reflux pendant 25 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur 200 g de gel de silice. Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 30 % dans le 20 toluène, on obtient 2,3 g (rendement 71 %) d.e 4-[4-acétyl-3-[2-[2-[2-[2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy )é th oxy]é thoxy]é thoxy]é thoxy)-2-propylphénoxy]-butanoate d'éthyle sous forme d'une huile.

Exemple 76

25 *réparation de l'acide 4-j"4-acétyl-3-["2-[2-r2-r2-(4-

acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy

éthoxy

éthoxy]-

éthoxy]-2-propylphénoxy butanoîque

On agite à reflux pendant 7 heures une solution de 2,30 g de 4-[4-acétyl-3-[2-[2-[2-[2-(4-acétyl-30 3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy]éthoxy]éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]butanoate d'éthyle dans 17 ml d'hydroxyde de sodium 1,0N et 50 ml de méthanol. On chasse le méthanol sous vide et on acidifie le résidu. On extrait le produit avec de l'éther et on concentre sous vide 35 l'extrait séché sur sulfate de magnésium pour obtenir

-64-

2,40 g d'une huile. Par chromatographie sur 150 g de gel de silice et élution avec un mélange solvant constitué de '5 % d'acide acétique, 70 % de toluène et 25 % d'acétate d'éthyle, on obtient 1,72 g (rendement 78 %) 5 d'acide 4-[4-acétyl-3-[2-[2-f2-[2-(4 -acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy]éthoxy]éthoxy]éthoxy]-2-propyl-phénoxy]butanoïque sous forme d'une huile visqueuse. Exemple 77

Préparation du 4-f4-acétyl-3-f4-(4-iodobutoxy)butoxy]-10 2-propylphénoxy]butanoate d'éthyle

On agite à reflux pendant 6 jours un mélange de 3,08 g de 4-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-butanoate d'éthyle, 19,0 g d'éther 4,4'-diiododibuty-lique et 2,0 g de carbonate de potassium anhydre dans 15 75 ml d'acétone anhydre. On ajoute des portions additionnelles de 1,0 g de carbonate de potassium pendant cette période après 17, 39 et 46 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile. On chromatographie sur 20 200 g de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 10 % dans le toluène pour obtenir 3,00 g (rendement 53 %) d.e 4-[4-acétyl-3-[4-(4-iodobutoxy)butoxy]-2-propylphénoxy]butanoate d'éthyle sous forme d'une huile.

25 Exemple 78

Préparation du 4-f4-acétyl-3-f4-f4-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)butoxy]butoxy]-2-propylphénoxy]butanoate d'éthyle

On agite à reflux pendant 17 heures un mé-30 lange de 0,871 g de 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphényl)-éthanone, 2,536 g de 4-[4-acétyl-3-[4-(4-iodobutoxy)-butoxy]-2-propylphénoxy]butanoate d'éthyle et 0,94 g de carbonate de potassium anhydre dans 40 ml d'acétone anhydre. On ajoute 1,0 g additionnel de carbonate de 35 potassium et on poursuit le reflux pendant 25 heures.

* -65-

On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur 200 g de gel de silice. Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 20 % dans le toluène, on ob-5 tient 2,71 g (rendement 96 %) de 4-[4-acétyl-3-[4-[4-(4-acé tyl-3-hydr oxy-2-propy lphé noxy )but oxy] but oxy] -2-propylphénoxy]butanoate d'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 79

Préparation de l'acide 4-[4-acétyl-3-[4-["4-(4-acétyl-10 3-hydroxy-2-propylphénoxy)butoxy]butoxy] -2-propy Iphénoxy] butanoîque

On agite à reflux pendant 6,5 heures une solution de 2,71 g de 4-[4-acétyl-3-[4-[4-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propy Iphénoxy )butoxy]butoxy] -2-propylphénoxy] ■ 15 butanoate d'éthyle dans 20 ml d'hydroxyde de sodium

1,0N et 90 ml de méthanol. On chasse le méthanol sous vide et on acidifie le résidu. On extrait le produit avec de l'éther et on concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium pour obtenir une huile. 20 Par chromatographie sur 150 g de gel de silice et élution avec un mélange solvant constitué de 5 % d'acide acétique, 70 % de toluène et 25 % d'acétate d'éthyle, on obtient 2,32 g (rendement 90 %) d'acide 4-[4-acétyl-3-[4-[ 4- (4-acé tyl-3-hydroxy-2-propy Iphénoxy )butoxy]-25 butoxy]-2-propylphénoxy]butanoïque sous forme d'une huile.

Exemple 80

Composition pour capsules

Ingrédients mg/capsule

30 Acide [4-acétyl-3-[3-(4-

a cetyl-3-hydroxy-2-p ropyl-phénoxy)propoxy]-2-propylphé noxy]acét ique

Lactose

Amidon

35 Talc

. 25

50

100

200

375

155

200

140

30

35

40

20

15

20

Poids de la charge d bne cap suie450 mg 250 mg 350 mg 400 mg

-66-

25

50

100

200

280

153

187

171

55

25

35

45

35

20

25

30

Mode opératoire :

Mélanger l'acide [4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy] -2-propylphénoxy] acétique, le lactose et l'amidon dans un mélangeur appro-5 prié. Broyer. Ajouter le talc et mélanger soigneusement. Encapsuler avec un appareillage approprié.

Exemple 81

Composition pour comprimés (granulation humide)

Ingrédients mg/comprimé

10 Acide [4-acétyl-3-[3-(4~

acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phé noxy)propoxy]-2-propyl-phénoxy]acétique Lactose 15 Amidon modifié

Amidon prégélatinisé Eau distillée q.s. — —

Stéarate de magnésium 5 2 3 4

Poids d'un comprimé 400 mg 250 mg 350 mg 450 mg

20 Mode opératoire :

Mélanger l'acide [4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hy droxy-2-propy Iphénoxy )propoxy] -2-propylphénoxy] acétique, le lactose, l'amidon modifié et l'amidon pré-gélatinisé dans un mélangeur approprié. Granuler avec 25 suffisamment d'eau distillée pour obtenir la consistance convenable. Broyer, Sécher dans une étuve appropriée. Broyer et mélanger avec du stéarate de magnésium pendant 3 minutes. Comprimer avec une presse appropriée munie des poinçons convenable.

30 Exemple 82

Composition pour comprimés (compression directe) Ingrédients mg/comprimé

Acide [4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hyd roxy-2-propy lphé noxy )pr op oxy ] -2 -35 propylphénoxy]acétique 25

°i,

-67-

Lactose 181 Avicel 55 Amidon pour compression directe 35

Stéarate de magnésium 4

5 Poids d'un comprimé 300 mg

Mode opératoire :

Mélanger l'acide [4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)propoxy] -2-propylphénoxy] acétique avec une quantité égale de lactose. Mélanger soi 10 gneusement. Mélanger avec l'Avicel et l'amidon pour compression directe et le reste du lactose. Mélanger soigneusement. Ajouter le stéarate de magnésium et mélanger pendant 3 minutes. Comprimer avec une presse appropriée munie des poinçons convenables.

Claims

-68-

- REVENDICATIONS -

1 - Brocédé pour la préparation de composés de larformula générale

0

où E représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, E^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, E£ représente un radical alcanoyle inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, représente un atome d'hydrogène ou'un radical alkyle inférieur, E^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur.ou alcanoyle ijiférieur, Z représente un radical alkylène inférieur, 2-hydroxypropylène ou le groupe-(CH^gÊ-OCCHg)^^ , s est 2, 3 ou 4-, t est 1, 2 ou 3 et n est un nombre entier de 1 à 7>

et, lorsque R^ représente un atome d'hydrogène, leurs sels formés avec des "bases acceptables en pharmacie,

69 -

10

15

20

caractérisé en ce qu'il comprend

.(a) pour la préparation d'un composé de formule I

où R^ représente un radical alkyle inférieur, Z représente un radical alkylène inférieur ou le groupe -*(CH2^s^0^CIÎ2^s^t et K1 ' R2'

définis comme ci-dessus,

la réaction d'un composé de formule générale

Rj, R^, n, s et t sont

0

ou

HO ^ 'OH TT^ ^0-Z'" - A

R

II(a) II(b)

où Z"' représente un radical alkylène inférieur ou le groupe -(0^)^0(0^ )s3*^ » & représente un atome d'halogène ou lin radical méthylsulfonyloxy et R, R^, s et t sont définis comme ci-dessus, avec, res pectivement, un composé de formule générale

25

A - Z"«-

R,

0-(ÇH)n-C0CR4'

R,

III(a)

ou

50

55

0(ÇH)n-C00R4'

R-

III(c)

-70 -

où R1^ représente un radical alkyle inférieur, Z'", A, R^, R2, Rg et n sont définis comme ci-dessus;

ou

(b) pour la préparation d'un composé de formule I,

où R^ représente un radical alkyle inférieur, Z représente un radical 2-hydroxypropylène et R, R^, R2, R3 , R,. et n sont définis comme ci-dessus, la réaction d'un composé de formule générale

10

15

II(a)

ou

20

II(c)

25 où R et Rj. sont définis comme ci-dessus, avec, respectivement, un composé de formule générale

30

III(b)

—COOR,

35 ou

A-

- 71 -

10

où R1^ représente un radical alkyle inférieur et , 1*2» et n sont définis comme ci-dessus,

ou

15 (c) pour la préparation d'un composé de formule

I, où représente un atome d'hydrogène et R, R1, R2, Rg, Rg, Z et n sont définis comme ci-dessus, l'hydrolyse d'un composé correspondant de formule I, où R^ représente un radical alkyle inférieur, et, si on le désire, 20 (d) la conversion d'un composé obtenu selon le mode de réalisation (c) avec une base en un sel acceptable en pharmacie.

2 - Procédé pour la préparation de composés de

25 formule I, où Z représente un radical alkylène inférieur ou 2-hydroxypropylène ou le groupe -(CH9) -0-(CH9) - et

S z s s est 2, 3 ou 4, caractérisé en ce que dans le mode de réalisation (a), on utilise comme substance de départ un composé correspondant de formule III(a) ou II(b), où 30 a représente de l'halogène.

3 - Procédé selon la revendication 1, où Z représente un radical alkylène inférieur ou 2-hydroxypropylène .

35

4 - Procédé selon la revendication 1, où Z représente le groupe -(CH9) C-0(CH„) -3 s est 2, 3 ou 4

£ S £ S "t et t est 1, 2 ou 3.

- 72 -

5 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, où R représente un radical alkyle inférieur.

6 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, où R^ représente un radical alkyle inférieur.

7 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, où Rg est en position 4.

8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7j où Rj est un atome d'hydrogène.

9 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, où R^ est un atome d'hydrogène.

10 - Procédé selon l'une quelconque des reven-dications 1 à 9, où R^ est un atome d'hydrogène.

V 11 "" Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, où n est 1 ou 3-

12 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide [4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-

20 3-hydroxy-2-propyIphénoxy)-propoxy]-2-propylphénoxy]-acétique.

13 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide [4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-propyl-

25 phénoxy]-acétique racémique.

14 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 4-[4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-propoxy]-2-propylphénoxy ]-butanoîque.

30 15 - Procédé selon la revendication 1, caracté

risé en ce qu'on prépare l'acide [4-acétyl-3-[5-(4-acéty1-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)-pentyloxy]-2-propylphénoxy]-acétique.

16 - Procédé selon la revendication 1, caracté-

35 risé en ce qu'on prépare l'acide [4-acétyl-3-[3-(4-acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propyIphénoxy)-propoxy]-2-propy1-phénoxy]-acétique.

<k t

I

- 73 -

10

17 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 4-[4-acétyl-3-[[5-(4-acétyl 3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyl]oxy]-2-propyl-phénoxy ]-butanoîque.

18 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide [4-acétyl-3-[2-[2-(4-acétyl 3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy ]-acétique.

19 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide [4-acétyl-3-[2-[2-[2-

(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy]éthoxy]éthoxy]-2-propylphénoxy]-acétique.

20 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide [4-acétyl-3-[2-[2-[2-[2-

15 (4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy jéthoxyléthoxy ]-éthoxy]-2-propylphénoxy]-acétique.

21 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 4-[4-acétyl-3-[3-[3-

(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyIpropoxy]-2-20 propylphénoxy]-butanoïque.

22. Procédé pour la préparation de nouveaux médicaments utiles notamment comme anti-allergiques, caractérisé en ce qu'on transforme un ou plusieurs composés de 25 formule I ou, lorsque représente de l'hydrogène,

leurs sels acceptables en pharmacie formés avec des bases, en une forme de présentation galénique, le cas échéant ensemble avec une ou plusieurs autres substances théra-peutiquement utiles.

30

35

o*

- 74 -

*

23 - Nouveaux composés répondant à la formule générale

10

III

0-(CH)n-G00R4' R-,

ou Ryj représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R£ représente un radical alcanoyle inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène ou un 15 radical méthyle, R'^ représente un radical alkyle inférieur, n est un nombre entier de 1 à 7, R^ représente un radical hydroxy ou le groupe ou A-Z^-O-,

A représente un atome d'halogène ou le radical méthylsulf onyloxy, Z"' représente un radical alkylène inférieur ou le groupe -(Œ^glrOCCHg) ' s est 2i 3 ou 4-et t est 1, 2 ou 3.

DUPLICATA

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25

30

CERTIFIE COKFOKMê A L'ORIGINAL

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Conseil en Propriété Industrielle

26bis, Boul. Princesse Charlotte monts-carlo

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