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MC1513A1 - Derives de 1-sulfo-2-azetidinone,leur production et leur utilisation - Google Patents

Derives de 1-sulfo-2-azetidinone,leur production et leur utilisation

Info

Publication number
MC1513A1
MC1513A1 MC831631A MC1631A MC1513A1 MC 1513 A1 MC1513 A1 MC 1513A1 MC 831631 A MC831631 A MC 831631A MC 1631 A MC1631 A MC 1631A MC 1513 A1 MC1513 A1 MC 1513A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
group
amino
formula
compound
cis
Prior art date
Application number
MC831631A
Other languages
English (en)
Inventor
Shoji Kishimoto
Taisuke Matsuo
Michikido Ochiai
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26414878&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MC1513(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from JP57073728A external-priority patent/JPS58189176A/ja
Priority claimed from JP57093463A external-priority patent/JPS58210061A/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of MC1513A1 publication Critical patent/MC1513A1/fr

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Description

1
La présente invention concerne des dérivés nouveaux de 1-sulfo-2-oxo-azétidine doués d'excellentes activités antimicrobienne et inhibitrice de g-lactamase, des procédés permettant de les obtenir et leur utilisa-5 tiôn, ainsi que des composés intermédiaires et un procédé permettant leur préparation.
Jusqu'à présent, divers dérivés de 2-oxo-azéti-dine ont été synthétisés et rapportés, par exemple dans Tetrahedron, 21 (1978), 1731-1767 ; Chemical Reviews, 7£ 10 (1976), 113-155 ; Synthesis (1973), 327-346, etc.
La présente invention propose un dérivé nouveau de 1-sulfo-2-oxo~azétidine de formule :
15 R*- ' (I)
dans laquelle. R est un résidu organique lié au noyau 20 d'azétidine par un atome de carbone qu'il contient ; R-* est un groupe amino qui peut éventuellement être acylé ou protégé ; X est l'hydrogène ou un groupe méthoxyle, ou un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de ce composé et un procédé permettant sa préparation, ainsi 25 que son utilisation.
La Demanderesse a découvert que le dérivé de 1-sulfo-2-oxo-azétidine (I) pouvait être obtenu par sulfo-nation d'un composé de formule :
30 R1-
V
I (II)
-NH 0'
-1
dans laquelle R, R et X ont les définitions données ci-dessus, ou d'un sel ou ester de ce composé, ou par acyla-35 tion d'un composé de formule :
2
X R
-f (m)
h2n-
çf so3h
5
dans laquelle R et X ont les définitions données ci-dessus, ou d'un sel ou ester de ce composé, et que le composé (I) résultant possédait d'excellentes activités antimicrobienne et inhibitrice de 3-lactamase, et elle a 10 réalisé la présente invention sur la base de ces découvertes.
Dans les formules (I), (II) et (III) ci-dessus, le symbole R est un résidu organique lié au noyau de 2-oxo-azétidine en position 4 par un atome de carbone présent 15 dans ce résidu organique, à savoir un résidu dérivé d'un composé organique par enlèvement d'un atome d'hydrogène lié à un atome de carbone de ce composé. Un tel résidu organique comprend, par exemple, un groupe alkyle, cyclo-alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalcényle, aryle, hétéro-20 cyclique, etc., qui peut éventuellement être substitué par 1 à 7, de préférence 1. à 3 substituants. Dans le présent mémoire, tout groupe qui peut éventuellement être substitué sera désigné par un astérisque placé en exposant. Par exemple, un groupe alkyle qui peut éventuellement être 25 substitué sera représenté par "alkyle*". Dans de tels cas, le nombre de substituants n'est pas limité à un, et certains groupes substitués peuvent présenter deux ou plusieurs substituants qui peuvent être égaux ou différents. Le groupe alkyle est avantageusement un groupe alkyle inférieur 30 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tertio-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, etc. Le groupe cyclo-alkyle comporte avantageusement 3 à 8 atomes de carbone et 35 comprend, par exemple, un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, adamantyle, etc. Le groupe alcényle est avantageusement un groupe alcényle inférieur à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant 2 à
ok ,
3
6 atomes de carbone tel que vinyle, allyle, isopropényle, 2-méthallyle, 2-butényle, 3-butényle, etc. Le groupe alcynyle est avantageusement un groupe alcynyle inférieur à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant 2 à 6 atomes de 5 carbone, tel qu'éthynyle, 1-propynyle, 2-propynyle, etc. Le groupe cycloalcényle comprend, par exemple, les groupes ayant 3 à 8 atomes de carbone tels que 1-cyclopropényle,
1-cyclobutényle, 1-cyclopentényle, 2-cyclopentényle, 3-cyclopentényle, 1-cyclohexényle, 2-cyclohexényle, 3-cyclo-
10 hexényle, 1-cycloheptényle, 1,4-cyclohexadiényle, etc. On apprécie entre autres un groupe cycloalcényle ayant 4 à 6 atomes de carbone. Le groupe aryle comprend, par exemple un groupe phényle, a-naphtyle, 3-naphtyle, biphényle, anthryle, etc. Parmi ces groupes, les groupes phényle et 15 naphtyle sont habituellement avantageux. Le groupe hétéro-cyclique comprend, par exemple, des groupes hétérocycliques de 5 à 8 chaînons présentant un ou plusieurs hétéro-atomes tels que de l'azote (y compris le N-oxyde), de 1"oxygène et du soufre, de même que des noyaux condensés 20 correspondants, qui présentent un site de liaison disponible au niveau d'un atome de carbone. Des exemples de tels groupes hétérocycliques qui sont habituellement avantageux comprennent les groupes 2- ou 3-pyrrolyle, 2- ou 3-furyle,
2- ou 3-thiényle, 2- ou 3-pyrrolidinyle, 2-, 3- ou 4-
25 pyridyle, N-oxydo-2-, 3- ou 4-pyridyle, 2-, 3- ou 4-pipé-ridinyle, 2-, 3- ou 4-pyrannyle, 2-, 3- ou 4-thiopyrannyle, pyrazinyle, 2-, 4- ou 5-thiazolyle, 2-, 4- ou 5-oxazolyle,
3-, 4- ou 5-isothiazolyle, 3-, 4- ou 5-isoxazolyle, 2-, 4-ou 5-imidazolyle, 3-, 4- ou 5-pyrazolyle, 3- ou 4-pyri-
30 dazinyle, N-oxydo-3- ou 4-pyridazinyle, 2-, 4-ou 5-pyrimi-dinyle, N-oxydo-2-, 4- ou 5-pyrimidinyle, pipérazinyle,
4- ou 5-(1,2,3-thiadiazolyle), 3- ou 5-(1,2,4-thiadiazolyle) 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, 4- ou 5-(1,2,3-oxadiazolyle), 3- ou 5-(1,2,4-oxadiazolyle), 1,3,4-oxa-
35 diazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, 1,2,3- ou 1,2,4-triazolyle, 1H— ou 2H-tétrazolyle, pyrido/-2,3-d_7pyrimidinyle, benzo-pyrannyle, 1,8-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 2,7- ou 2,6-naphtyridyle, quinolyle, thiéno/-2,3-b_7pyridyle, etc. On apprécie entre
4
autres un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal ayant 1 à 4 hétéro-atomes choisis entre de l'azote et du soufre, tel que.thiényle, thiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, etc.
5 Parmi ces groupes, les groupes alkyle, alcényle et alcynyle peuvent être substitués avec 1 à 3 substituants tels que, par exemple, cycloalkyle*, cycloalcényle*, aryle*, un groupe hétérocyclique*, alkoxycarbonyle, acyle, oxo, un halogène, un groupe cyano, hydroxy, alkoxy, aryl*-oxy, 10 acyloxy, carbamoyloxy, hydroxysulfonyloxy, alkylsulfonyl-oxy, aryl*-sulfonyloxy, nitro, amino, carboxy, aminocar-bonyle, alkylthiocarbonyle, mercapto, alkylthio, amino-alkylthio, acylarainoalkylthio, aralkyl*-thio, aryl*-thio, hétérocyclo*-thio, ammonium* quaternaire, etc. Le groupe 15 alkyle substitué comprend, par exemple, un groupe de formule JTkJ î
f
- Ç - (CH2)n - R4 / A_7
' 3
R
20 dans laquelle n est un nombre entier ayant une valeur de 2 3
0 à 3 ; R et R , qui peuvent être égaux ou différents, représentent de l'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle*, aralkyle*, aryle*, un groupe hétérocyclique*,
2 3
alkoxycarbonyle ou acyle, ou bien. R et R forment conjoin-
4
25 tement un groupe oxo, ; et R represente l'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle*, aryle*, un groupe hétérocyclique*, un halogène, un groupe cyano, hydroxy, alkoxy, aryl*-oxy, aralkyl*-oxy, acyloxy, carbamoyloxy, hydroxysulfonyloxy, alkylsulfonyloxy, aryl*-sulfonyloxy, sulfoxy, nitro, 30 amino, azido, darboxy, alkoxycarbonyle, alkoxycarbony1-
alkyloxy, aminocarbonyle, alkylthiocarbonyle, acyle, mercapto, alkylthio, aminoalkylthio, acylaminoalkylthio, aralkyl*-thio, aryl*-thio, hétérocyclo*-thio ou ammonium* quaternaire. Dans le substituant porté par le groupe alkyle,
2
35 alcényle et alcynyle, et par le groupe représenté par R , 3 4
R ou R , le radical alkoxy est de préférence un radical alkoxy à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant 1 à
.6 atomes de carbone tel que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, tertio-fa ut oxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyl-oxy, etc. Un groupe aralkyle comprend, par exemple, un groupe benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, naphtylméthyle, etc. L'halogène comprend le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Le groupe amino quaternaire comprend, par exemple, un groupe de formule :
dans laquelle W est l'hydrogène, un. groupe alkyle, car-bamoyle, carboxyle, sulfo ou alkoxyle, qui peut provenir de dérivés de pyridine tels que la pyridine, une pyridine à substituant carbamoyle (par exemple nicotinamide, iso-nicotinamide, etc.), une pyridine à substituant carboxyle (par exemple "l'acide nicotinique, l'acide isonicotinique, etc.), une pyridine à substituant sulfo (par exemple l'acide pyridine-sulfonique, etc.) ; le groupe quinolinium, etc. Ces groupes ammonium quaternaire forment un sel interne avec le groupe sulfo en position 1 du noyau de 2-oxo-azétidine. Le groupe acyle comprend, par exemple, . un groupe formyle, alky.lcarbonyle, aryl*-carbonyle, aralkyl*-carbonyle hétérocyclo*-acétyle, etc. de même que les groupes acyle
<1
dans R mentionnés ci-dessous. Parmi ces groupes, on apprécie, par exemple, un groupe (alkyle en C^ à Cg)-carbonyle (par exemple acétyle, propionyle, n-butyryle, isobutyryle, n-pentanoyle, n-hexanoyle, etc.), un groupe benzoyle qui peut être substitué (par exemple benzoyle, 4-hydroxybenzoyle 4-méthoxybenzoyle, etc.), un groupe aralkylcarbonyle en C^ à Cg qui peut être substitué (par exemple phénylacétyle,
4-hydroxyphénylacétyle, 4-méthoxyphénylacétyle, etc.), un groupe hétérocyclo-carbonyle ou -acétyle pentagonal contenant au moins un atome d'oxygène, d'azote et de soufre, qui peut être substitué (par exemple 2-thiénylcarbonyle, 2-furylcarbonyle, 2-, 4- ou 5-thiazolylacétyle, 2- ou 3-thiénylacétyle, 2- ou 3-furylacétyle, 2-amino-4- ou 5-thiazolylacétyle, etc.). La portion alkyle d'un groupe alkyl
6
suif onyloxy., alkylthiocarbonyle, alkylthio, aminoalkylthio, acylaminoalkylthio et alkoxycarbonylalkyloxy ; la portion alkoxyle d'un groupe alkoxycarbonyle et d'un groupe alkoxycarbonylalkyloxy ; et la portion acyle d'un groupe acyloxy 5 et d'un groupe acylaminoalkylthio ont les mêmes définitions que ci-dessus.
Les substituants (1 à 5, notamment 1 à 3 substituants) qui peuvent être présents sur les groupes cycloalkyle, cycloalcényle, aralkyle, aryle, hétérocyclo et 1(3 ammonium quaternaire comprennent, par exemple, des substituants alkyle, alkoxy, alcényle, aryle, aralkyle, mercapto, alkylthio, arylthio, aralkylthio, alkylsulfonyle, arylsul-fonyle, aralkylsulfonyle, trihalogénalkyle, hydroxy, oxo, thioxo, halogéno, nitro, amino, cyano, carbamoyle, carboxy, 15 acyle, acyloxy, acylamino, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, halogénalkyle, mono- ou dialkylaminoalkyle, etc. (les radicaux alkyle, alkoxy, alcényle, aryle, aralkyle, acyle et halogéno ayant les définitions données ci-dessus).
Lorsque le résidu organique R lié au noyau d'azé-20 tidine par l'intermédiaire d'un atome de carbone qui s'y trouve porte un groupe amino, ce groupe amino peut être substitué ou protégé, et un groupe carboxyle et un groupe hydroxyle éventuellement présents peuvent être protégés de la même façon. Les substituants qui peuvent être présents 25 sur le groupe amino comprennent les substituants acyle de R mentionnés ci-dessous, de même qu'un groupe alkyle, alkoxy, hydroxyalkyle, aralkyle*, aryle*, un groupe hétérocyclique*, sulfo, alkylsulfonyle, aralkyl*-sulfonyle, aryl*-sulfonyle, alkoxycarbonyle, aralkyl*-oxycarbonyle, 30 aryl*-oxycarbonyle, etc. (où les groupes alkyle, alkoxy, aralkyle*, aryle* et hétérocyclique* ont les définitions
"i données ci-dessus). A titre facultatif, le groupe amino peut former conjointement avec ce substituant un groupe amino cyclique tel que pyrrolidino, pipéridino, morpholino, 35 pipérazino, etc. Les groupes protégeant la fonction amino comprennent, par exemple, ceux qui sont indiqués ci-dessous
1
pour R en tant que "groupes protecteurs pour fonction amino". Le groupe protecteur pour la fonction carboxyle
.7
comprend tout groupe gui peut être utilisé de façon classique comme groupe protégeant la fonction carboxy dans le domaine des 3-lactames et dans d'autres domaines de la chimie organique, par exemple des résidus d'esters (par 5 exemple méthyle, éthyle,'n-propyle, isopropyle, tertio-butyle, tertio-amyle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxy-benzyle, benzhydryle, phénacyle, phényle, p-nitrophényle, méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, benzyloxyméthyle, acétoxy-méthyle, pivaloyloxyméthyle, 3-méthylsulfonyléthyle, 3-10 triméthylsilyléthyle, méthylthiométhyle, trityle, 3,3,6-trichloréthyle, 3-iodéthyle, triméthylsilyle, diméthyl-silyle, acétylméthyle, p-nitrobenzoylméthyle, p-mésyl-benzoylméthyle, phtalimidométhyle, propionyloxyméthyle, 1,1-diméthylpropyle, 3-méthyl-3-butényle, succinimido-15 méthyle, 3,5-di-tertio-butyl-4-hydroxybenzyle, mésyl-méthyle, benzènesulfonylméthyle, phénylthiométhyle, di-méthylaminoéthyle, pyridine-1-oxydo-2-méthyle, méthyl-sulfinylméthyle, bis-(p-méthoxyphényl)méthyle, 2-cyano-1,1-diméthyléthyle, etc.), silyle, etc. Le groupe protecteur 20 de la fonction hydroxyle comprend tout groupe qui peut être utilisé de façon classique comme groupe protégeant un groupe hydroxy dans le domaine du 3-lactame et dans d'autres domaines de la chimie organique, par exemple des résidus d'esters tels qu*acétyle, chloracétyle, etc. ; 25 des groupes carboxyle estérifiés, par exemple 3,3,3-tri-chloréthoxycarbonyle, 3-triméthylsilyléthoxycarbonyle, etc. ; des résidus d'éthers, par exemple tertio-butyle, benzyle, p-nitrobenzyle, trityle, méthylthiométhyle, 3-méthoxyéthoxyméthyle, etc. ; des résidus d'éthers de 30 silyle, par exemple triméthylsilyle, tertio-butyldiméthyl-silyle, etc. ; des résidus d'acétals, par exemple 2-tétra-hydroxypyrannyle, 4-méthoxy-4-tétrahydropyrannyle, etc. Le choix du groupe protégeant la fonction hydroxy mentionné ci-dessus n'est pas déterminant pour la présente inven-35 tion, de même que celui des groupes protégeant les fonctions amino et carboxy.
Des exemples appréciés de résidu organique R sont des groupes représentés par la formule / A_7, qui
8
a 2
peuvent être accompagnés sous réserve que lorsque R et
3 4
R représentent tous deux de l'hydrogène, R représente autre chose que de l'hydrogène ou un groupe alkyle (notamment un groupe alkyle à chaîne droite) ; ou que lorsque 2 3
5 l'un de R et R est l'hydrogène et que l'autre est un groupe alkyle (notamment un groupe alkyle à chaîne droite), et que n est égal à 0, R4 représente autre chose que l'hydrogène. Parmi les groupes /~A_7, on apprécie un groupe de formule /~B_7 :
2 '
10 R
15
- C - (CH~) - R / B 7
i £ n — —
3 '
R
2 '
dans laquelle n a la définition donnée ci-dessus, R et 31
R , qui peuvent être égaux ou différents, représentent,
respectivement, l'hydrogène ou un groupe alkyle, ou bien
21 31 4 '
r et r forment conjointement un groupe oxo, et R
est l'hydrogène, un groupe alkyle, aryle*, un halogène,
un groupe cyano, hydroxyle, alkoxyle, aralkyl*-oxy,
acyloxy, carbamoyloxy, alkylsulfonyloxy, sulfo-oxy,
20 amino qui peut être substitué ou protégé, azido, carboxyle qui peut être protégé,.alkoxycarbonyle, alkoxycarbonyl-
alkyloxy, alkylthio, hétérocyclo*-thio ou un groupe ammo-
2 ' 3 '
nium* quaternaire, sous réserve que lorsque R et R
4 1
sont tous deux de l'hydrogène, R represente autre
25 chose que de 1'hydrogène ou un groupe alkyle (notamment un groupe alkyle à chaîne droite) ; et que lorsque l'un 21 31
de R et R est l'hydrogène et que l'autre est un groupe alkyle (notamment un groupe alkyle à chaîne droite), et que n est égal à zéro, R4 représente autre chose que de 30 l'hydrogène. Parmi les gropues £~A_7 et /~B_7, des représentants plus avantàgeux comprennent ceux dans lesquels
7 3 2 ' 3 '
(1) R , R et R , R forment ensemble un groupe oxo ;
4 4'
et R , R représentent un groupe amino qui peut être substitué ou protégé ; et n est égal à zéro ; c'est-à-dire m 35 groupe de formule /~C_7 :
- CON\ / c_7
V
9
«
A J
dans laquelle Q et Q , qui peuvent être égaux ou différents, représentent, respectivement, de l'hydrogène ; un groupe alkyle* ; alkoxy ; aralkyle* ; aryle* ; un groupe hétérocyclique* ; sulfo ; alkylsulfonyle ; amino ; aralkyl*-5 suifonyle ; aryl*-sulfonyle ; alkoxycarbonyle ; aralkyl*-oxycarbony1e, aryl*-oxycarbonyle ; le groupe acyle ou le groupe protecteur tel que mentionné ci-dessous dans le symbole R , un groupe de formule :
3 1
10 - CONC
V
3 1 4 1
dans laquelle Q et Q . , qui peuvent être égaux ou différents, représentent, respectivement, l'hydrogène ; un groupe alkyle en C1 à Cg ; alkoxyle en à Cg ; amino ; 15 carboxy-(alkyle en à Cg) ; (alkyle en C^ à Cg)-carbonyle qui peut être.substitué avec un halogène ; sulfo ; phényle ; benzoyle ; cârbamoyl-(alkyle en C^ à Cg) ; p-nitrobenzyl-oxycarbonyle ; ou 3-(alkyle en C^ à Cg)-suifonyl-(alkoxy en C.j à Cg) -carbonyle, et notamment carbamoyle, mono- ou 20 di-(alkyle en C^ à Cg)-carbamoyle, phénylcarbamoyle, sulfo-
carbamoyle, (alkoxy en C- à Cfi)-carbamoyle, carboxy-(alkyle
2 3 2 ' 3 '
en C- à C/-)-carbamoyle, etc., (2) R , R et R , R forment
4 41
ensemble, respectivement, un groupe oxo ; et R , R représentent un groupe hydroxyle, alkoxyle, aryl*-oxy, aralkyl*-25 oxy ou alkoxycarbonylalkyloxy ; et n est égal à zéro ; c'est-à-dire un groupe de formule /~D_7 :
- COQ5 rD_7 dans laquelle Q est un groupe hydroxyle qui peut être protégé ; alkoxyle ; aryloxy qui peut être substitué ;
30 aralkyloxy qui peut être substitué ; ou un groupe alkoxycarbonylalkyloxy, de préférence un groupe de formule :
5 '
- COQ
5 «
dans laquelle Q est un groupe alkoxyle en C1 à Cg, p-
nitrobenzyloxy ou (alkoxy en C1 à Cg)-carbonyl-(alkyloxy
2 3 2 3 '
35 en C^ à Cg), (3) R , R et R , R représentent dans les deux cas de l'hydrogène, par exemple un groupe de formule
/~E_7 :
- (CH2)m - X1 - Q6 /~E_7
10
dans laquelle m est un nombre entier ayant une valeur de 1
1 à 4, X représente -NH-, -S», -0- ou une liaison directe g
et Q représente l'hydrogène, un groupe carbamoyle ; un groupe acyle qui peut être substitué ; un groupe alkyle ;
5 un groupe hétérocyclique qui peut être substitué ; ou un groupe carboxyle qui peut être protégé, entre autres groupes /~E_7, un groupe de formule :
- <CH2>m " x1 ' °6'
dans laquelle m et X ont les définitions données ci-6 1
10 dessus et Q est un groupe (alkyle en à Cg)-carbonyle qui peut être substitué avec un halogène ; un groupe alkyle en C.j à Cg ; benzoyle ; un groupe hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal (par exemple pyrrolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, diazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, triazo-15 lyle, tétrazolyle, etc.) qui peut être substitué avec un groupe alkyle en C^ à Cg ; ou un groupe hétérocyclo-thio-acétyle azoté pentagonal ou hexagonal dont le noyau hétérocyclique peut être substitué avec un radical alkyle en C^ à Cg. Des exemples concrets de groupes /~~C_7 comprennent 20 les groupes carbamoyle, N-méthylcarbamoyle, N-éthylcarba-moyle, N-propylcarbamoyle, N-isopropylcarbamoyle, N-butyl-carbamoyle, N,N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthylcarbamoyle, N-sulfocarbamoyle, N-méthoxycarbamoyle, N-éthoxycarbamoyle, N-propoxycarbamoyle, N-isopropoxycarbamoyle, N-hydroxy-25 carbamoyle, N-aminocarbamoyle, /"~1 - (L) -benzyloxycarbonyl-
éthyl_7aminocarbonyle, £~ 1-(L)-carboxyéthyl_7aminocarbonyle, N-phénylcarbamoyle, N,N-diphénylcarbamoyle, N-(p-chloro-phényl)carbamoyle, N-benzylcarbamoyle, N,N-dibenzylcarba-moyle, N-hydroxyméthylcarbamoyle, N-hydroxyéthylcarbamoyle, 30 N-chlorométhylcarbamoyle, N-acétylcarbamoyle, N-propionyl-
carbamoyle, N-carboxycarbamoyle, N-méthoxycarbonylcarbamoyle, N-éthoxycarbonylcarbamoyle, N-phénoxycarbonylcarbamoyle, etc. Des exemples concrets de groupes /~DJ comprennent les groupes carboxyle, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, pro-35 poxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, n-^butyloxycarbonyle, isobutyloxycarbonyle, sec.-butyloxycarbonyle, pentoxycar-bonyle, benzyloxycarbonyle, phénéthyloxycarbonyle, méthoxy-carbonylméthyloxycarbonyle, éthoxycarbonylméthyloxycarbonyle,
11
phényloxycarbonyle, p-chlorophényloxycarbonyle, hydroxy-méthyloxycarbonyle, sulfométhyloxycarbonyle, etc. Des exemples concrets de groupes f~E_7 comprennent un groupe acylaminoalkyle (par exemple acétylaminométhyle, propionyl-5 aminométhyle, n-butyrylaminométhyle, isobutyrylaminométhyle, acétylaminoéthyle, propionylaminoéthyle, acétylaminopropyle, acétylaminobutyle, benzoylaminométhyle, benzoylamino-éthyle, benzoylaminopropyle, formylaminométhyle, phényl-acétylaminométhyle, 4-hydroxyphénylacétylaminométhyle, 10 2-thiénylcarbonylaminométhyle, 2-furylcarbonylaminométhyle, thiénylacétylaminométhyle, 2-amino-4-thiazolylacétylamino-méthyle, etc.), un groupe carbamoylaminoalkyle (par exemple carbamoylaminométhyle, carbamoylaminoéthyle, carbamoyl-aminopropyle, etc.), un groupe acyloxyalkyle (par exemple 15 acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, isopropionyloxyméthyle, acétoxyéthyle, 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl) — (Z)—2 — méthoxyiminoacétoxyméthyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-méthoxyiminoacétoxyméthyle, 2-thiénylacétoxyméthyle, 2-furylacétoxyméthyle, thiazolylacétoxyméthyle, 2-amino-4-20 thiazolylacétoxymé.thyle, benzoyloxyméthyle, benzoyloxy-éthyle, 4-hydroxybenzoyloxyraéthyle, 4-méthoxybenzoyloxy-méthyle, monochloracétoxyméthyle, trichloréthoxycarbonyl-oxyméthyle, acétylacétoxyméthyle, (1-méthyl-1H-tétrazole-5-yl)thioacétoxyméthyle, (1-N,N-diméthylaminoéthyl-1H-tétra-25 zole-5-yl)thioacétoxyméthyle, (1-carboxyméthyl-1H-tétra-
zole-5-yl ) thioacétoxyméthyle, ( 2-mé thyl thiadiazole-5-yl) thioacétoxyméthyle , (2-méthyloxadiazole-5-yl)thioacétoxyméthyle, (1-méthyl-1H-triazole-5-yl)thioacétoxyméthyle, etc.), carbamoyloxyalkyle (par exemple carbamoyloxyméthyle, 30 carbamoyloxyéthyle, carbamoyloxypropyle, carbamoyloxy-isopropyle, etc.), un groupe hétérocyclo-thioalkyle (par exemple thiénylthiométhyle, thiénylthioéthyle, thiényl-thiopropyle, furylthiométhyle, furylthioéthyle, thiazolyl-thiométhyle, thiazolylthioéthyle, 2-aminothiazolylthio-35 méthyle, 2-aminothiazolylthioéthyle, 2-aminothiazolylthio-isopropyle, (2-méthylthiadiazole-5-yl)thiométhyle, (2-méthyloxadiazole-5-yl)thiométhyle, oxazolylthiométhyle, (1-méthyl-1H-triazole-5-'yl) thiométhyle, (1 -méthyl-1H-
12
tétrazole-5-yl)thiométhyle, (1-N,N-diméthylaminoéthyl-1H-tétrazole-5-yl)thiométhyle, (1-carboxyméthyl-1H-tétrazole-5-yl)thiométhyle, (1-méthyl-1H-tétrazole-5-yl)-thioéthyle, (1-méthyl-1H-tétrazole-5-yl)thiopropyle, etc.), 5 un groupe alkylthioalkyle (par exemple méthylthiométhyle, méthylthioéthyle, méthylthiopropyle, méthylthio-isopropyle, éthylthiométhyle, éthylthioéthyle, propylthiométhyle, propylthioéthyle, isopropylthiométhyle, n-butylthiométhyle, isobutylthiométhyle, sec.-butylthiométhyle, etc.), un 10 groupe carboxy ou. carboxyalkyle estérifié (par exemple carboxy-méthyle, carboxyéthyle, carboxypropyle, carboxyisopropyle, carboxy-n-butyle, carboxyisobutyle, carboxy-sec.-butyle, méthoxycarbônylméthyle, éthoxycarbonylméthyle, méthoxy-carbonyléthyle, propoxycarbonylméthyle, isopropoxycarbonyl-15 méthyle, phénoxycarbonylméthyle, phénoxycarbonyléthyle, benzyloxycarbonylméthyle, benzyloxycarbonyléthyle, p-hydroxybenzyloxycarbonylméthyle, p-méthoxybenzyloxycar-bonylméthyle, carboxyméthyloxycarbonylméthyle, etc.),
ainsi que d'autres.
20 Dans les formules (I), (II) et (III) ci-dessus,
est un groupe amino qui peut éventuellement être acylé ou protégé, et le groupe acyle dans le groupe amino acylé comprend l'un quelconque des groupes acyle classiques présents sur les groupes 6-amino et 7-amino de dérivés 25 connus de pénicilline et, respectivement, de dérivés connus de céphalosporine. Des.exemples illustrant le groupe acyle comprennent, (i) un groupe de formule /~~FJ :
r5-co- rF_7
C
dans laquelle É est un groupe alkyle inférieur ou un 30 groupe hétérocyclique*, (ii) un groupe de formule /_ G_7 :
R6 - NH - CH - CO -
R7 /~G_7
C
dans laquelle R est l'hydrogène, un résidu d'amino-acide, un groupe protégeant la fonction amino ou un groupe
O O
35 R -(CH0) -CO- où R est un groupe hétérocyclique* et n1 z n y '
est un nombre entier de 0 à 2, et R est un groupe alkyle inférieur, phényle*, hétérocyclo*-carbonylamino ou un groupe hétérocyclique, (iii) un groupe de formule /~H_7 :
13
R 9
dans laquelle R est un groupe
R11-C-
9 - R10 - CO - / H 7
N
l
R12
l 1
où R est un radical alkyle*, un groupe hétérocyclique*
1 2
ou un groupe phényle* et R est l'hydrogène, un groupe
13 14
alkyle inférieur, alcényle inférieur ou un groupe -R -R 13
dans lequel R est un radical alkylène inférieur ou alcé-
14
10 nylène inférieur et R est un groupe phényle*, carboxyle ou ester de carboxyle, ou un groupe mono- ou di-(alkyle
10
inférieur)-amino, et R est une liaison directe ou un
15
groupe -CO-NH-CH-, dans lequel R est un radical alkyle
À15
i
15 inférieur, phényle* ou thiazolyle*, (iv) un groupe de formule £~I_7 :
r >
Ç"Y- CH - CO - [I] ;
~ r!6
20
1 6
dans laquelle R est un groupe hydroxy, hydroxysulfonyl-
*
oxy, carboxy, uréido*, sulfamoyle*, sulfo, phénoxycarbonyle
1 7
ou formyloxy et R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un halogène, un 25 groupe nitro ou un groupe hydroxy, (v) un groupe de formule £~ J_7 :
R18 - R19 - CH„ - CO - /~J_7
18
dans laquelle R est un groupe cyano, phényle*, phénoxy*,
alkyle* inférieur, alcénylène* ou un groupe hétérocyclique* 1 9
30 et R est une liaison directe ou -S-, etc.
5 s 19
Dans les symboles R a R , le groupe alkyle, le groupe hétérocyclique, le groupe alkoxy et l'halogène comprennent ceux qui ont été mentionnés ci-dessus pour R. Le résidu d'amino-acide comprend,par exemple, un résidu 35 glycyle, alanyle, valyle, leucyle, isoleucyle, séryle,
thréonyle, cystéinyle, cystyle, méthionyle, a- ou 3-aspar-tyle, a- ou y-glutamyle, lysyle, arginyle, phénylalanyle,
14
phénylglycyle,,tyrosyle, histidyle, tryptophanyle, prolyle, etc. Le groupe protecteur de la fonction amino comprend les groupes indiqués ci-dessous en tant que "groupes pro-tégeant la fonction amino" pour R . L'alkylène est avan-5 tageusement un groupe alkylène inférieur à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant 1 à 3 atomes de carbone et comprend/ par exemple, méthylène, éthylène, propylène, iso-propylène, etc. Le., groupe alcénylène est avantageusement un groupe alcénylène inférieur à chaîne droite ou à chaîne 10 ramifiée ayant 2 à 4 atomes de carbone, tel que vinylène, propénylène, etc. L'ester carboxylique comprend des esters alkyliques inférieurs ayant 1 à 6 atomes de carbone dans la portion alkyle, tels qu'ester de méthyle, ester d'éthyle, ester de propylé, ester de n-butyle, ester d'isobutyle, 15 ester de tertio-butyle, etc. Les substituants portés par le groupe hétérocyclique*, phényle*, thiazolyle*, phénoxy-carbanyle et "phénoxy* comprennent les substituants du groupe hétérocyclique* et du groupe aryle* mentionnés ci-dessus pour R. En outre, le substituant porté par le groupe 20 thiazolyle* peut être, par exemple, un groupe acylamino ayant 2 à 4 atomes de carbone substitué avec un radical alkyle, alkoxy, halogéno, hydroxy, amino, etc. et le substituant porté par le groupe hétérocyclique* comprend, par exemple, un groupe phényle substitué avec un radical alkyle, 25 alkoxy, halogéno, nitro, amino, etc. Le substituant porté par le groupe uréido* comprend, par exemple, un substituant sulfo sous la forme d'un sel avec un cation convenable tel que sodium ou potassium ; un groupe carbamoyle ; sul-famoyle ; amidino ; un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de 30 carbone ; etc. Le substituant porté par le groupe sulfamoyle* comprend, par exemple, un substituant alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, amidino, etc. Le substituant porté par le groupe alkyle* inférieur comprend, par exemple, un substituant halogéno, hydroxy, cyano, trifluorométhyle, etc. 35 Le substituant porté par le groupe alcénylène* comprend, par exemple, un substituant carboxy, cyano, etc.
La formule :
15
R11-C-
10
N
^-R12
Q
pour R représente l'isomère syn
R11-C-
N
^O-R1 2
ou l'isomère anti r11-c-
N
12 /
R ' -O
ou un mélange des deux.
Parmi les groupes /~G_7, un groupe apprécié répond à la formule :
15 . R6' - NH - CH - CO -
l7'
R7
6 1
dans laquelle R est un groupe protégeant la fonction g
amino ou un groupe de formule R -(CH„) -CO- dans lequel
8 ^ 1
R est un groupe hétérocyclique* et n1 est un nombre
7 '
20 entier de 0 à 2, et R est un groupe phényle* ou un groupe hétérocyclique* ; un groupe /~H_7 apprécié est un groupe de formule :
11 1
R11 - Ç - CO -
N
^ 12'
25 O-R
11 '
dans laquelle R est un groupe hétérocyclique* ou phényle*,
12 i
R est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un
13 141 13
groupe -R -R , dans lequel R a la définition donnée
14 1
ci-dessus et R est un groupe carboxyle ou un groupe
30 carboxyle estérifié ; et parmi les groupes jTsJ, un groupe apprécié répond à la formule :
18 ' 1 Q
R - R - CH~ - CO -
18' 19
dans laquelle R est un groupe hétérocyclique* et R a la définition donnée ci-dessus, etc.
4
16
Plus particulièrement, en raison des activités antibiotiques, un groupe de formule :
QV||
n —l- c - co -
il fi
0-Q
7
dans laquelle Q est un groupe amino ou un groupe amino 8
protégé et Q est un groupe alkyle inférieur, un groupe g
alcényle inférieur, un groupe -CI^COOQ ou un groupe
CHo
I 3
' 9
-C-COOQ
CH~
9
et COOQ est un groupe carboxyle ou un groupe carboxyle estérifié, est plus utile que la portion acyle du groupe
«1
amino acylé pour R. .
Dans les groupes acyle mentionnés ci-dessus, des exemples illustrant le groupe acyle R5-CO- comprennent les groupes 3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthylisoxazole-4-ylcarbonyle, 4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinocarbonyle, etc.
Des exemples illustrant le groupe acyle
6 et
R-NH-CH-CO"-,, comprennent-les- groupes D-alanyle> benzyl-N -
i 7
• R
carbobenzoxy-Y-D-glutamyl-D-alanyle, D-phénylglycyl-D-alanyle, N-carbobenzoxy-D-alanyle, N-carbobenzoxy-D-phényl-glycyle, D-alanyl-D-phénylglycyle, y-D-glutamyl-D-alanyle, 2- (4-éthyl-2,3-'dioxo-1 -pipérazinocarboxamido) -2-phényl-acétyle, 2-(4—éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinocarboxamido)-2-(4-suifoxyphényl)acétyle, N-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazino carbonyl)-D-alanyle; N-(4-éthyl-2,3-dithio-oxo-1-pipérazino carbonyl)-D-phényIglycyle, 2,2-bis-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinocarboxamido)acétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(4-éthy1-2,3-dioxo-1-pipérazinocarboxamido)acétyle, 2—(4— hydroxy-6-méthylnicotinamido)-2-phénylacétyle, 2-(4-hydroxy 6-méthylnicotinamido)-2-(4-hydroxyphény1)acétyle, 2-{5,8-dihydro-2-(4-formyl-1-pipérazinyl)-5-oxopirydo-/~2,3-d_7-pyrimidine-6-carboxamido}-2-phénylacétyle, 2-(3,5-dioxo-
17
1,2,4-triazine-6-carboxamido)-2-(4-hydroxyphény1)acétyle, 2- (3-furfuridëneamino-2-oxo-imidazolidine-1 -carboxamido) -2-phénylacétyle, 2-(coumarine-3-carboxamido)-2-phénylacétyle, 2-(4-hydroxy-7-méthyl-1,8-naphtyridine-3-carboxamido)-2-phénylacétyle, 2-(4-hydroxy-7-trifluoro-méthylquinoléine-3-carboxamido)-2-phénylacétyle, N-/~2-(2-amino-4-thiazolyl)acétyl_7-D-phénylglycyle, 2-(6-bromo-1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxothiéno/—2,3-b_7pyridine-3-carboxamido)-2-phénylacétyle, 2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinocarboxamido)-2-thiénylacétyle, 2-(4-n-penty1-2,3-dioxo-1-pipérazinocarboxamido)-2-thiénylacétyle, 2-(4-n-octyl-2,3-dioxo-1-pipérazinocarboxamido)-2-thiénylacétyle, 2-(4-cyclohexyl-2,3-dioxo-1-pipérazinocarboxamido) -2-thiénylacétyle, 2-/~ 4-(2-phényléthyl)-2,3-dioxo-1-pipérazinocarbpxamido_7-2-thiénylacétyle, 2-(3-méthyl-sulfonyl-2-oxo-imidazolidine-1-carboxamido)-2-phénylacétyle, 2-(3-furfuridèneamino-2-oxo-imidazolidine-1-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétyle, 2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinocarboxamido)-2-(4-benzyloxyphényl)-acétyle, 2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinocarboxamido)-2-(4-méthoxyphényl)acétyle, 2-(8-hydroxy-1,5-naphtyridine-7-carboxamido)-2-phénylacétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-formamido-acétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-acétamido-acétyle, etc.
g in
Des exemples illustrant le groupe acyle R -R -CO-comprennent les groupes N-/~2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétyl_7-D-alanyle, N-/-2-(2-amino-4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétyl_7-D-phénylglycyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-/~2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétamido_7acétyle, 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-imino-acétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-éthoxyimino-acétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-propoxyimino-acétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-butoxyimino-acétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-benzyloxyimino-acétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-allyloxyimino-acétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-/~ (1-méthyl-1-carboxyéthyl)oxyimino_7acétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-f" (1-méthyl-1-méthoxycarbonyléthyl)-
18
oxyimino_7acétyle r 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-carboxyméthyl-oxyimino-acétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-carboxyvinyl-oxyimino-acétyle, 2-(2-amino-5-chloro-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétyle, 2-(2-amino-5-bromo-4-thiazolyl)-2-5 méthoxyimino-acétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-oxyimino-acétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-carboxyéthyloxyimino-acétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxycarbonyléthyl-oxyimino-acétyle, 2-thiényl-2-méthoxyimino-acétyle, 2-furyl-2-méthoxyimino-acétyle, 2-(1,2,4-thiadiazole-3-yl)-10 2-méthoxyimino-acétyle, 2-(1,2,4-thiadiazole-5-yl)-2-méthoxyimino-acétyle, 2—(1/3,4-thiadiazolyl)-2-méthoxy-imino-acétyle, 2-(4-hydroxyphényl)-2-méthoxyimino-acétyle, 2-phényl-2-méthoxyimino-acétyle, 2-phényl-2-oxyimino-acétyle, 2-/~4-(y-D-glutamyloxy)phényl_7-2-oxyimino-15 acétyle, 2-/~~4- (3-amino-3-carboxypropoxy) phényl_7-2-oxy-imino-acétyle, etc.
Des exemples de groupe acyle
R17 \
/v<
20 ff \y_ch-c0-
comprennent les groupes a-sulfophénylacétyle, a-hydroxy-phénylacétyle, a-uréidophénylacétyle, a-sulfo-uréidophényl-25 acétyle, a-sulfamoylphénylacétyle, a-phénoxycarbonylphényl-acétyle, a- (p-tolyloxyçarbonyl)phénylacétyle, a-formyloxy-phénylacétyle, etc.
18 19
Des exemples de groupe acyle R -R -CH2~CO-comprennent les groupes cyanacétyle, phénylacétyle, phénoxy 30 acétyle, trifluorométhylthio-acétyle, cyanométhylthio-acétyle, 1H-tétrazolyl-1-acétyle, thiénylacétyle, 2-(2-amino-4-thiazolyl)acétyle, 4-pyridylthio-acétyle, 2-thiényl thio-acétyle, 3,5-dichloro-1 ,4-dihyd|:o-4-oxopyridine-1-acétyle, $-carboxyvinylthio-acétyle, 2-(2-aminométhyl-35 phény1)acétyle, etc.
Le groupe amino, le groupe carboxyle et/ou le groupe hydroxyle dans les groupes acyle mentionnés ci-dessus peuvent être protégés par un groupe protecteur.
19
Le groupe protecteur pour la fonction amino comprend les groupes gui sont indiqués ci-dessous en tant gue "groupes protecteurs pour la fonction amino".
Les groupes protecteurs pour les fonctions carboxyle ou hydroxyle comprennent ceux gui ont été indiqués ci-dessus pour R.
En tant que groupes protecteurs pour la fonction
-1
amino R qui peut éventuellement être protégée, on peut avantageusement utiliser tous ceux que l'on utilise à cette fin dans le domaine de la synthèse du 3-lactame ou des peptides. Des exemples de ces groupes protégeant la fonction amino comprennent des groupes acyle aromatiques tels que les groupes phtaloyle, p-nitrobenzoyle, p-tertio-butylbenzoyle, p-tertio-butylbenzènesulfonyle, benzène-suif onyle, toluènesulfonyle, etc., des groupes acyle alipha-tiques tels que les groupes formyle, acétyle, propionyle, monochloracétyle, dichloracétyle, trichloracétyle, méthane-sulfonyle, éthanesulfonyle, trifluoracétyle, maléyle, succinyle, etc. et des groupes carboxyle estérifiés tels que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tertio-butoxycar-bonyle, isopropoxycarbonyle, 2-cyanéthoxycarbonyle, 3,3,3-trichloréthoxycarbonyle, 3-triméthylsilyléthoxycarbonyle, 3-méthylsulfonyléthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, p-méthoxybenzy1oxycarbony1e, diphénylméthyloxycarbonyle, méthoxyméthyloxycarbonyle, acétylméthyloxycarbonyle, isobornyloxycarbonyle, phényl-oxycarbonyle, etc., de même que des groupes non-acyle protégeant la fonction amino tels que trityle, 2-nitro-phénylthio, benzylidène, 4-nitrobenzylidène, trialkyl-silyle, benzyle, p-nitrobenzyle, un proton, etc. Le choix du groupe protégeant la fonction amino n'est pas détermi-
•i nant pour la présente invention.
Le composé (I) faisant l'objet de la présente invention peut porter un groupe 1-sulfo et le ou les groupes carboxyle dans R et/ou dans R sous leur forme libre. A titre de variante, il peut être sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable formé avec un cation non toxique, par exemple sodium, potassium, etc., un amino-
20
acide basique, par exemple arginine, ornithine, lysine, histidine, etc., une polyhydroxyalkylamine, par exemple N-méthylglucamine, diéth^nolamine, triéthanolamine, tris-hydroxyméthylaminométhane, etc. Lorsque R et/ou R renfer-5 ment un groupe basique, le composé (I) peut être sous la forme d'un sel formé avec un acide organique, par exemple l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfo-nique, etc., un acide inorganique, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, 10 l'acide phosphorique, etc., un amino-acide à réaction acide, par exemple l'acide aspartique, l'acide glutamique, etc.
1
En outre, lorsque R et/ou R renferment un groupe carboxyle, le groupe (I) peut être converti en son ester biologiquement actif favorable à une concentration sanguine élevée et à 15 une activité in vivo prolongée. Les groupes ester efficaces dans ces cas comprennent, par exemple, des groupes a-alkoxy-a-méthyle substitué (par exemple alkoxyméthyle ou a-alkoxy-éthyle tels que méthoxyméthy1e, éthoxyméthyle, isopropoxy-méthyle, a-méthoxyéthyle/ a-éthoxyéthyle, etc.), des groupes 20 alkylthiométhyle tels que méthylthiométhyle, éthylthio-méthyle, isopropylthiométhyle, etc., des groupes acyloxy-méthyle ou des.groupes a-acyloxy-a-méthyle substitué tels que pivaloyloxyméthyle, a-acétoxybutyle, etc., des groupes a-alkoxycarbonyloxy-a-méthyle substitué tels 25 qu'éthoxycarbonyloxyméthyle, a-éthoxycarbonyloxyéthyle,
etc.
Le composé (I).' de l'invention peut exister sous la forme de plusieurs isomères stériques (par exemple des isomères cis, trans, syn, anti et optiquement actifs) 30 comme c'est le cas du composé de départ (II) mentionné ci-dessus, et il y a lieu de remarquer que la présente invention couvre ces isomères individuels de même que leurs mélanges. Ces isomères peuvent être utilisés comme médicament individuellement ou en mélange. 35 En conséquence, une forme représentative de l'isomère stérique du composé (I) de l'invention peut être représentée, par exemple, par la formule :
21
X
R1-
-Nv
2 1 S03H
10
15
1
dans laquelle R, R (configuration 6) et X (configuration a) ont les définitions données ci-dessus, et la liaison sinueuse désigne la configuration trans ou cis du groupe i
R par rapport au groupe R en position 3.
Le composé (I) faisant l'objet de la présente invention comprend les composés indiqués ci-dessous :
1 X B
R V—Z
Composé
o \ Ri so3h
20
N-^c - C0NH"
II
N\
nOCH3
25
30
H,N
. CONH-
c'
t
OCH3
H-N^S. 2 « . CONH-
^ 1
N—u—C
no-c-cooh
I
CH3
h -ch2och3
h -ch2och3
35
h2n _ s
T 11 - CONH-n —^—c i <r"3
vO-C-COOH I
cH 3
h -ch2(ch2)3oconh2
22
Entre autres, un représentant avantageux parmi les composés (I) de l'invention peut être un composé répondant à la formule :
o? Q H Q3'
¥ ïl ! ^C0N<Q"'
à-JLc— CONH—j p
N J KK
0-Q O SO3IÎ
31 a 1 n o dans laquelle Q , Q , Q , Q et la liaison sinueuse ont les définitions données ci-dessus, ou un sel ou ester de ce composé. Dans la formule ci-dessus, lorsque Q est un groupe amino, le composé de cette formule peut former un
7
sel interne entre le groupe amino de Q et le groupe sulfo en position 1.
Les composés (I) de l'invention et leurs sels ou esters, sous une forme cristalline ou non cristalline, sont des antibiotiques intéressants contre diverses bactéries Gram-positives ou Gram-négatives, ils sont administrés comme médicaments à des êtres humains ou à des animaux domestiques et ils sont utilisés avec sûreté comme agents antimicrobiens pour le traitement d'infections causées par des bactéries Gram-positives ou Gram-négatives. En outre, les agents antimicrobiens de l'invention sont ajoutés à des rations pour animaux comme désinfectants pour préserver les aliments. Les antibiotiques peuvent aussi être utilisés sous la forme d'une formulation aqueuse ayant une concentration comprise dans la plage de 0,1 à 100 parties par million (c'est-à-dire 0,1 à 100 parties de l'antibiotique par million de parties de la solution), comme préparations antimicrobiennes en vue de détruire des bactéries nuisibles ou d'en inhiber le développement, par exemple sur un appareillage médical et dentaire ou en vue d'inhiber la croissance de bactéries nuisibles dans un milieu aqueux industriel, par exemple des peintures à l'eau ou l'eau collée d'une fabrique de papier.
Les composés (I) de l'invention et leurs sels OU esters peuvent être utilisés individuellement ou en
23
association avec un ou plusieurs autres composants actifs dans l'une quelconque de diverses préparations pharmaceutiques telles que capsules, comprimés et poudres,de même que sous la forme de solutions, de suspensions et d'élixirs.
5 Ces préparations peuvent être administrées par voie orale, intraveineuse ou intramusculaire.
Les comprimés oraux peuvent contenir un excipient classique tel que, par exemple, un liant, par exemple un sirop, la gomme arabique, la gélatine,'le sorbitol, la 10 gomme adragante ou la polyvinylpyrrolidone ; une charge, par exemple du lactose et d'autres sucres, de l'amidon de mais, du phosphate de calcium, du sorbitol ou de la glycine un lubrifiant, par exemple le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylène-glycol ou la silice ; un agent de 15 désintégration, par exemple la fécule de pomme de terre ; ou un agent mouillant convenable tel que le laurylsulfate de sodium. Lés comprimés peuvent être enrobés d'une manière bien connue dans l'art antérieur. Les préparations liquides orales peuvent se présenter sous des formes posologiques 20 telles que suspensions aqueuses ou huileuses, solutions, émulsions, sirops, élixirs, etc. ou sous la forme de produits lyophilisés en vue d'une dissolution extemporanée dans l'eau ou dans un solvant convenable. Ces préparations liquides peuvent contenir un agent de mise en suspension, 25 par exemple un sirop de sorbitol, la méthylcellulose, le glucose/sirop de sucre, la gélatine, 1'hydroxyéthylcellu-lose, la carboxyméthylcellulose ou un gel de stéarate d'aluminium ; une huile comestible hydrogénée, par exemple l'huile d'amande, des fractions d'huile de noix de coco, 30 des esters huileux, le propylène-glycol ou l'alcool éthyli-
que ; ou un préservateur, par exemple le p-hydroxybenzoate
*
de méthyle ou de propyle ou 1'acide sorbique. Des suppositoires peuvent contenir une base classique pour suppositoires, par exemple du beurre de cacao ou d'autres 35 glycérides.
Des compositions injectables peuvent être présentées en ampoules ou dans d'autres récipients à dose unitaire, avec addition d'un préservateur. Ces compositions
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peuvent se présenter sous des formes posologiques telles que suspensions, solutions ou émulsions dans un véhicule huileux ou aqueux et peuvent contenir un ou plusieurs adjuvants convenables tels qu'un agent de mise en suspen-5 sion, un agent stabilisant et/ou un agent dispersant. A titre de variante., le composant actif peut se présenter sous la forme d'une poudre qui peut être reconstituée avec un solvant convenable tel que de l'eau stérilisée apyrogène avant l'usage.
10 Le composant actif peut aussi être formulé en formes posologiques convenables pouvant être absorbées par les membranes muqueuses du nez et de la gorge ou par les tissus bronchiques, par exemple des poudres, des compositions pulvérisables liquides ou des compositions à 15 inhaler, des pastilles, des badigeons, etc. Pour l'application ophtalmologique ou otologique, le composant peut être administré en capsules liquides ou semi-solides ou en gouttes pour 1'instillation. En outre, il peut être formulé avec des bases pharmaceutiques hydrophobes ou 20 hydrophiles en des formes .posologiques telles que pommades, crèmes, lotions, badigeons, poudres, etc., pour réaliser des préparations pharmaceutiques à usage externe.
En plus des supports, ces préparations peuvent contenir d'autres composants tels que des agents stabili-25 sants, des liants, des anti-oxydants, des préservateurs,
i des lubrifiants, des agents de mise en suspension, des agents modifiant la rhéologie ou des agents modifiant le goût. En outre, un ou plusieurs autres composants actifs peuvent être incorporés à la composition pour élargir le 30 spectre antimicrobien.
En vue de l'administration à des animaux domestiques, le composant actif de l'invention peut être formulé avec des milieux permettant sa libération lente, pour former des préparations intramammaires. 35 Les composés (I) de l'invention peuvent être administrés à des mammifères comme agents thérapeutiques pour combattre des infections microbiennes telles que, par exemple, des infections des voies respiratoires, des infec
25
tions des voies urinaires, des infections suppuratives, des infections des canaux biliaires, des infections intestinales, des infections gynécologiques, des infections chirurgicales, etc. La dose quotidienne varie avec 5 l'état du patient à traiter, le poids de l'hôte, la voie et la fréquence d'administration et la méthode parentérale particulière qui convient pour des infections générales ou la méthode d'administration orale utilisée pour des infections intestinales. En général, la dose orale quoti-10 dienne correspond à une quantité de composant actif d'environ 15 à 600 mg/kg de poids corporel du patient en une ou plusieurs prises. La dose quotidienne à administrer à un être humain adulte est d'environ 10 à 200 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel, qui peut avantageu-15 sement être administrée au cours de la journée en 2 à 4 prises d'environ 2,5 à 100 mg/kg chacune, par exemple par injection parentérale.
Une composition pharmaceutique contenant le composé (I) peut être administrée, par exemple, sous 20 diverses formes posologiques unitaires solides ou liquides pouvant être ingérées par voie orale. La composition liquide ou solide peut contenir 0,5 à 99 % du composant actif. La plage appréciée de. concentrations du composant actif va d'environ 10 à environ 60 %. La composition con-25 tient généralement environ 15 à 1500 mg du composant actif dans chaque dose unitaire, et il est en général préconisé d'utiliser une dose unitaire comprise dans la plage d'environ 250 à 1000 mg, exprimée en composant actif.
En plus des usages mentionnés ci-dessus, les 30 composés (I) de la présente invention et leurs sels et esters peuvent être utilisés en association avec un antibiotique du type du g-lactame, attendu qu'ils possèdent des activités inhibitrices de 3-lactamase. Des exemples d'un tel antibiotique du type g-lactame comprennent des 35 antibiotiques de la classe de la pénicilline tels que la benzylpénicilline, la phénoxyméthylpénicilline, la car-bénicilline, 1'ampicilline, 1Vamoxicilline, la sulbéni-cilline, etc., des antibiotiques de la classe de la
26
céphalosporine tels que la céphaloridine, la céphalothine, la céfazoline, la céphalexine, la céfoxitine, le cépha-cétrile, le céfamandole, la cefménoxime, la cefsulodine, le céfotiam, la céfotaxime, la céphapirine, la ceftizoxime, la céfradine, la céphaloglycine, etc.
Les dérivés de 1-suifo-2-oxo-azétidine (I) qui font l'objet de la présente invention peuvent être préparés, par exemple, par sulfonation d'un composé (II).
Le composé. (II) peut être utilisé comme matière de départ dans le procédé de l'invention sous la forme de sels avec divers acides ou diverses bases ou leurs esters ou leurs dérivés de silyle. Le composé (II) comprend les isomères cis et trans parce qu'il porte des substituants en positions 3 et 4. En outre, étant donné que les atomes de carbone en positions 3 et 4 sont asymétriques, il existe théoriquement au moins quatre stéréo-isomères au total. Ces stéréo-isomères peuvent être utilisés individuellement ou en mélange. Il en est ainsi
-|
également lorsque.le groupe R ou R contient un atome asymétrique de carbone, et les stéréo-isomères résultants peuvent aussi être utilisés individuellement ou en mélange.
Comme sels et esters du composé (II), on utilise par exemple ceux qui sont illustrés ci-dessus à propos du composé (I), et ainsi de suite. Le composé (II) peut aussi être silyle par l'agent silylant. Ce dernier peut être un composé de formule :
P1P2P3Si.Hal
12 3
dans laquelle chacun des groupes P , P et P est un résidu hydrocarboné tel qu'un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, etc.), un groupe aryle (par exemple phényle, tolyle, etc.), et Hal est un halogène, avantageusement le chlore ou le brome, et un ou deux des groupes
12 3 *
P, P et P peuvent représenter un halogène, de préférence
12 3
le chlore ou. le brome, et l'un des groupes P , P et P peut être un atome d'hydrogène. En outre, un hexa-(alkyle en C^ à Cg)-cyclotrisilazane, un octa-(alkyle en C^ à Cg)-cyclotétrasilazane, un tri-(alkyle en C1 à C^)-silylacéta-
27
mide, un bis-tri-(alkyle en à C^)-silylacétamide peuvent être utilisés comme agent silylant. L'agent sily-lant préconisé est un composé de formule :
Y1
Y - Si - Y3
<2 Y
dans laquelle Y représente un groupe réactif devant être
1 2
libéré du composé de silyle, Y et Y représentent, respectivement, un groupe alkyle inférieur en à C4,
phényle, benzyle ou un groupe alkoxy inférieur en C1 à
et Y représente un groupe tertio-butyle ou isopropyle.
Comme groupe alkyle inférieur représenté par
1 2
Y et Y , on peut mentionner un groupe méthyle, éthyle,
n-propyle, isopropyle, n-butyle, tertio-butyle, etc. et
1 2
comme groupe alkoxy inférieur représenté par Y et Y , on peut mentionner un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tertio-butoxy, etc.
A titre d'exemples illustrant le groupe réactif devant être libéré du composé de silyle, on peut mentionner un halogène (par exemple chloro, bromo) ; un groupe N-(trialkylsilyl)trifluoracétimidoyloxy ; un groupe N-{trialkylsilyl)acétimidoyloxy ; un groupe acylamino tel que formylamino, acétylamino, propionylamino, butylyl-amino ou trifluoracétylamino ; un groupe (trialkylsilyl)-amino tel que (tri-tertio-butyldiméthylsilyl)amino,iso-propyldiméthyisilylamino ou (chlorométhyldiméthylsilyl)-amino ; un groupe amino ; un groupe alkylamino tel que méthylamino, éthylamino ou propylamino ; un groupe N,N-dialkylamino tel que N,N-diméthylamino, N-chlorométhyl-N-méthylamino, N,N-diéthylamino, N,N-dipropylamino, N-méthyl-N-éthylamino; N-méthyl-N-propylamino ou N-éthyl-N-propylamino ; ou un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe imidazolyle. Comme radicaux alkyle dudit groupe réactif, on apprécie ceux qui ont 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle et tertio-butyle. A titre d'exemples représentatifs des composés de silyle décrits ci-dessus, on peut mentionner le N,0-bis-(tertio-butyldiméthylsilyl)trifluoracétamide,
28
le N,0-bis~(isopropyldiméthylsilyl)acétamide, le bis-(diméthylisopropylsilyl)acétamide, 11isopropyldiméthyl-silylacétamide, le bis-(diméthyl-tertio-butylsilyl)-acétamide, le N-méthyl-N-tertio-butyldiméthylsilylacéta-5 mide, le N-méthyl-N-isopropyldiméthylsilyltrifluoracéta-mide, la N-tertio-butyldiméthylsilyldiéthylamine, le 1,3-bis-(chlorométhyl)-1,1,3,3-tétra-tertio-butyldiméthyl-disilazane, le N-isopropyldiméthylsilylimidazole, le tertio-butyldiphénylchlorosilane, 1 'isopropyldiéthyl-10 chlorosilane, 11isopropyldiméthyldichlorosilane, le tertio-butyldiméthylchlorosilane, 11isopropyldiméthy1-chlorosilane ou le tertio-butyldiéthylchlorosilane. Parmi eux, on apprécie le tertio-butyldiméthylchlorosilane et 1'isopropyldiméthylchlorosilane. La réaction de silyla-15 tion de l'invention est suivie d'une réaction classique. La température de la réaction de silylation se situe dans la plage d'environ 0 à 50°C, elle ne dépasse de préférence pas 38°C et il s'agit avantageusement de la température ambiante (environ 20°C) et la durée de réaction va de 20 quelques minutes (environ 10 minutes) à environ 24 heures. La réaction est avantageusement conduite, par exemple,
dans l'acétate d'éthyle, le dioxanne, le tétrahydrofuran-ne, le N,N-diméthylacétamide, le N,N-diméthylformamide, le dichlorométhane, le chloroforme, le benzène, le toluène, 25 l'acétone, la méthyléthylcétone ou 1'acétonitrile ou dans un mélange quelconque de ces composés, ou dans tout autre solvant qui est inerte vis-à-vis de la réaction. Cette réaction peut être conduite également en présence d'une base inorganique telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxy-30 de de potassium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou une trialkylamine telle que la triéthylamine, la tributylamine ; une tri-aralkylamine telle que la tribenzylamine ; une aminé organique tertiaire telle que la N-méthylmorpholine, la N-35 méthylpipéridine, .une N/N-dialkylaniline, une N,N-dialkyl-benzylamine, la pyridine, la picoline ou la lutidine ;
ou une base organique telle que le 1 ,5-diazabicyclo/~~2,2 ,2_7-octane ou le 1,8-diazabicyclo/-5,4,4_7undécène-7 et lors
29
que la base est liquide, on peut aussi l'utiliser comme solvant. Le dérivé de silyle du composé (II) ainsi obtenu peut être utilisé comme matière de départ dans la présente réaction de sulfonation, tel quel, c'est-à-dire sous 5 la forme d'un mélange réactionnel, ou après isolement ou purification par le procédé classique mentionné ci-dessous.
La réaction de sulfonation signifie qu'un groupe sulfo est introduit dans le composé (II) en position 1, et elle est accomplie par réaction du composé (II) avec, 10 par exemple, l'anhydride sulfurique ou son dérivé réactif. Le dérivé réactif de l'anhydride sulfurique comprend, par exemple, ses produits d'addition du type anhydride sulfu-rique-base (par exemple anhydride suifurique-pyridine, anhydride sulfurique-triméthylamine, anhydride sulfurique-15 picoline, anhydride sulfurique-lutidine, etc.), anhydride sulfurique-N,N-diméthylformamide, anhydride sulfurique-dioxanne, anhydride sulfurique-acide chlorosulfonique,
etc.
Pour cette réaction, on utilise environ 1 à 20 10 moles, notamment environ 1 à 5 moles d'anhydride sulfurique ou de son dérivé réactif pour chaque mole du composé (II). La température de réaction est d'environ -78 à 80°C, de préférence d'environ -20 à 60°C. On peut conduire la réaction en présence d'un solvant. Dans ces cas, des 25 solvants organiques classiques comprennent l'eau, des
éthers tels, que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éther de diéthyle, etc., des esters tels que l'acétate d'éthyle, le formiate d'éthyle, etc., des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le dichlorométhane, etc., des 30 hydrocarbures tels que le benzène, le toluène, le n-hexane, etc., des amides tels que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, etc., que l'on peut utiliser individuellement ou en mélanges. La réaction est habituellement achevée en quelques minutes à quelques heures selon le 35 composé de départ (II) particulier, l'agent de sulfonation, la température de réaction et le solvant que l'on utilise, mais dans quelques cas, la réaction s'accomplit en plusieurs jours. Lorsque la réaction est achevée, le mélange réac-
30
10
tionnel peut être soumis à une opération connue convenable de purification et de séparation, par exemple extraction au solvant, recristallisation, chromatographie, etc., pour former le composé (I) désiré de pureté quelconque.
A titre de variante, le composé (I) faisant l'objet de la présente invention peut être préparé par acylation d'un composé de formule :
HtN
X R
r
( m )
Cr
—N
xso3H
dans laquelle R et X ont les définitions données ci-dessus.
15 L'acylation conformément à ce.procédé est effec tuée par réaction du composé (III) (y compris ses divers sels, esters et dérivés de silyle) avec un agent acylant en une quantité d'au moins 1 mole, de préférence de 1,2 à 4 moles pour chaque mole du composé (III). L'agent acy-20 lant utilisé dans cette réaction peut être l'acide carboxylique organique comprenant le groupe acyle présent 1 —
dans R / R°COOH où R°CO est un groupe acyle défini ci-
A
dessus comme groupe acyle du groupe amino R acylé_7 ou son dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle. 25 Le dérivé réactif de l'acide carboxylique organi que comprend, -par exemple, des anhydrides d'acides, des amides actifs, des esters actifs, des halogénures d'acides, des thioesters actifs, etc. qui sont illustrés ci-après. 1) Anhydrides d'acides :
30 Les anhydrides d'acides comprennent, par exemple,
des anhydrides d'acides mixtes avec un acide halogénhydri-que (par exemple acide chlorhydrique, acide bromhydrique, etc.), un acide mono-alkylcarbonique, un acide carboxylique aliphatique (par exemple acide acétique, acide pivali-35 que, acide valérique, acide isovalérique, acide trichlor-acétique, etc.) .et un acide carboxylique aromatique (par exemple acide benzoïque, etc), de même que. des anhydrides d'acides symétriques.
31
2) Amides actifs :
Les amides actifs comprennent, par exemple, des amides avec le pyrazole, l'imidazole, un imidazole substitué en position 4, le diméthylpyrazole, le benzotriazole, etc.
3) Esters actifs :
Les esters actifs comprennent, par exemple, des esters tels que les esters de méthyle, d'éthyle, de méthoxy-méthyle., de propargyle, de 4-nitrophényle, de 2,4-dinitro-phényle, de trichlorophényle, de pentachlorophényle et de mésylphényle,de même que les esters des acides carboxy-liques mentionnés ci-dessus avec la 1-hydroxy-1H-2-pyri-dohe, le N-hydroxysuccinimide, le N-hydroxyphtalimide,
etc.
Le choix du dérivé réactif d'un acide carboxylique organique dépend de l'acide particulier que l'on utilise. Lorsque l'agent acylant utilisé est un acide carboxylique libre, la réaction est avantageusement conduite en présence d'un agent de condensation. Des exemples d'un tel agent de condensation, comprennent le N,N'—cyclohexyl-carbodiimide, le N-cyclohexyl-N'-morpholino-éthylcàrbodi-imide, le N-cyclohexyl-N'-(4-diéthylaminocyclohexyl)carbo-diiraide, le N-éthy1-N'-(3-diméthylaminopropy1)carbodiimide, etc.
L'acylation est habituellement conduite dans un solvant. Le solvant.comprend l'eau, l'acétone, le dioxanne, 1'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloréthane, le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle, le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, la pyridine et d'autres solvants organiques classiques qui n'affectent pas la réaction. Parmi ces solvants, on peut utiliser des solvants hydrophiles en association avec l'eau.
On peut aussi conduire l'acylation en présence d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin, une trialkylamine (par exemple triméthylamine, triéthylamine, tributylamine, N-méthylmorpholine et N-méthylpipéridine, etc.), une N,N-dialkylaniline, une N,N-dialkylbenzylamine, la pyridine, la picoline, la lutidine, le 1,5-diazobicyclo-
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/~~4,3/0_7nonane-5-ëne, le 1 ,4-diazabicyclo/— 2,2 ,2_7octane, le 1,8-diazabicyclo/-5,4/4_7undécène-7, etc. Parmi les bases et les agents de condensation mentionnés ci-dessus, les composés liquides peuvent tout aussi bien jouer le rôle de solvant. La température de réaction n'est pas déterminante, et la réaction est habituellement conduite en refroidissant à la température ambiante, et elle est accomplie en une période allant de quelques minutes à quelques dizaines d'heures. Le composé (I) résultant peut être isolé et purifié d'une manière connue, par exemple par concentration, passage d'un composé de nature liquide de l'état acide à l'état basique ou vice versa, changement de solvant, extraction au solvant, cristallisation, recristallisation, distillation fractionnée, chromatographie, etc.
Lorsque le composé de départ (III) ou son sel et/ou l'agent acylant utilisés dans l'acylation renferme un atome asymétrique de carbone dans sa molécule, les stéréo-isomères peuvent être utilisés individuellement ou en mélange. Si l'acylation provoque la formation de deux ou plus de deux produits stéréo-isomériques, les stéréo-isomères individuels peuvent éventuellement être isolés d'une manière classique, par exemple par chromatographie sur colonne, recristallisation, etc.
Le groupe R dans le composé (I) désiré peut être transformé en un autre groupe, tandis que le composé (I) conserve le groupe 1-sulfo, qui aboutit à la formation d'un autre composé de la présente invention. Par exemple, si R est un groupe acétoxyméthyle, méthanesulfonyloxyméthyle, iodométhyle, etc., il peut être transformé en un autre groupe désiré par réaction avec un réactif nucléophile. Les agents nucléophiles qui peuvent être utilisés comprennent, par exemple, des alkyl*-thiols, des ,aryl*-thiols, des hétérocyclo*-thiols/ des pyridines*, etc. et ils peuvent donner les composés (I) de l'invention dans lesquels R est un groupe thiométhyle substitué, un groupe méthylammonium* quaternaire, etc. Le groupe alkyle*, aryle*, hétérocyclique* et ammonium* quaternaire, dans ces agents nucléophiles,
33
a les définitions données ci-dessus. La réaction est avantageusement conduite dans une solution aqueuse ou dans un solvant miscible à "l'eau tel que l'acétone, 1 'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, etc. ou dans un mélange d'eau 5 et d'un tel solvant miscible à l'eau. Il existe des cas où l'addition d'une base telle qu'un carbonate alcalin, un phosphate alcalin, etc. est bénéfique. La réaction est habituellement conduite à une température comprise dans la plage de 20 à 100°C. Le composé (I) résultant peut être 10 isolé et purifié par un procédé connu, comme c'est le cas de ceux qui sont obtenus par sulfonylation ou acyla-tion.
Lorsque le composé (I) de l'invention ainsi obtenu porte un groupe protecteur, ce dernier peut être 15 éliminé, le cas échéant. L'élimination de ce groupe protecteur peut être effectuée par une opération classique, par exemple en utilisant un acide, une base ou une hydra-zine, par réduction, et par le procédé impliquant l'utilisation d'un agent d*iminohalogénation, puis d'un agent 20 d1 imino-étherification, le cas échéant, avec une hydrolyse subséquente. Le choix de l'un quelconque de ces procédés dépend du groupe protecteur particulier qui doit être éliminé. Lorsque le groupe protecteur est éliminé avec un acide, les acides qui peuvent être .utilisés com-25 prennent des.acides inorganiques tels que l'acide chlorhy-drique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc. et des acides organiques tels que l'acide fornique, l'acide acétique, l'acide trifluoracétique, l'acide propionique, 1'acide benzènesulfonique, 1'acide p-toluènesulfonique, 30 etc., de même que des résines acides d'échange d'ions,
et le choix.de l'acide dépend du groupe protecteur parti-
■i culierainsi que d'autres conditions. Dans le cas où le groupe protecteur est éliminé avec une base, les bases que l'on peut utiliser comprennent des bases inorganiques 35 telles que des hydroxydes, carbonates, etc. d'un métal alcalin (par exemple sodium, potassium, etc.) ou d'un métal alcalino-terreux (par exemple calcium, magnésium, etc.) et des bases organiques telles que des alcoolates métalliques.
34
des aminés organiques, des sels d'ammonium quaternaire, etc. de même que des résines basiques d'échange ionique, et le choix de la base dépend du groupe protecteur particulier et d'autres facteurs.
5 Lorsque l'élimination d'un groupe protecteur avec un acide ou avec une base est conduite dans un solvant, on utilise généralement un solvant organique hydrophile, l'eau ou un solvant mixte.
Lorsque le groupe protecteur est éliminé par 10 réduction, par exemple la réduction avec une association d'un métal tel que l'étain ou le zinc ou d'un composé métallique tel que le dichlorure de chrome ou l'acétate de chrome et un acide organique ou inorganique tel que l'acide acétique, l'acide propionique ou l'acide chlorhy-15 drique, une réduction catalytique en présence d'un catalyseur métallique d'hydrogénation ou d'un catalyseur similaire peut être utilisée selon le groupe protecteur particulier et d'autres facteurs. Les catalyseurs que l'on peut utiliser dans la réduction catalytique compren-20 nent, par exemple, des catalyseurs au platine tels que du fil de platine, de la mousse de platine, du noir de platine, de l'oxyde de platine, du platine colloïdal, etc., des catalyseurs au palladium tels que de la mousse de palladium, du noir de palladium, de l'oxyde de palla-25 dium, du palladium fixé sur du sulfate de baryum, du palladium fixé sur du carbonate de baryum, du palladium fixé sur du charbon, du palladium fixé sur du gel de silice, du palladium colloïdal, etc., des catalyseurs au nickel tels que du nickel réduit, de l'oxyde de nickel, 30 du nickel de Raney, du nickel d'Urushihara, etc.
Dans le cas de la réduction avec un métal et un acide, on utilise un composé métallique tel qu'un métal comme le fer, le chrome, etc. et un acide inorganique tel que l'acide chlorhydrique ou un acide organique tel que 35 l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide propionique. L'élimination d'un groupe protecteur par réduction est habituellement'conduite dans un solvant, et le solvant qui est avantageusement utilisé dans la réduction cataly-
35
tique comprend, par exemple, des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, 1'isopropanol, etc., l'acétate d'éthyle, etc. La réduction avec un métal et un acide est avantageusement effectuée dans l'eau, l'acétone, etc., mais si l'acide est liquide, il peut aussi jouer le rôle de solvant.
Dans l'un quelconque des procédés impliquant l'utilisation d'un acide ou d'une base ou une réduction, la réaction est habituellement conduite en refroidissant ou en chauffant.
Lorsque le groupe protecteur est éliminé par réaction d'un agent d':iminohalogénation, puis un agent d'imino-éthérification, avec hydrolyse subséquente éventuelle, les agents d'iminohalogénation qui peuvent être utilisés comprennent, par exemple, le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le phosgène,.etc. La température de réaction n'est pas déterminante, mais la réaction,est habituellement conduite à la température ambiante ou en refroidissant. Le produit réacticnnel résultant est ensuite amené à réagir avec un agent d'imino-éthérification comprenant des alcools et'des alcoolates métalliques. Les alcools comprennent les alcanols tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, 11isopropanol, le n-butanol, le tertio-butanol, etc. de même que des composés dans lesquels les portions alkyle des alcools mentionnés ci-dessus sont substituées avec un groupe alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy-, etc. Les alcoolates métalliques comprennent les alcoolates de métaux alcalins tels que des alcoolates de sodium, des alcoolates de potassium, etc. et des alcoolates de métaux alcalino-terreux tels que les alcoolates de calcium, les alcoolates de baryum, etc., dérivés des alcools indiqués ci-dessus.
Au cas où, par exemple, le groupe protecteur est un résidu d'un acide carboxylique organique, et un substituant tel qu'un groupe amino libre, hydroxyle, mercapto, carboxyle ou sulfo est lié à l'atome de carbone adjacent au
36
groupe carbonyle du résidu carboxylique, il est avantageux d'effectuer un traitement préliminaire pour favoriser l'effet qu'exerce le groupe adjacent de ce substituant en renforçant la réactivité du groupe carbonyle avant la réac-5 tion d'élimination du groupe protecteur. Cette éventualité est illustrée,, par exemple, par le cas où le substituant porté par l'atome de carbone adjacent au groupe carbonyle est un groupe amino libre. Dans un tel cas, le groupe protecteur peut être éliminé par transformation du groupe 10 amino en un groupe thiouréido, suivie d'une déacylation, ou par application de tout autre procédé connu pour le clivage d'une liaison peptidique. La température à laquelle la réaction est conduite n'est pas déterminante et on l'a choisie en fonction du groupe protecteur particulier et 15 du procédé particulier d'élimination de ce groupe, bien qu'il soit préconisé de conduire la réaction dans des conditions douces, par exemple en refroidissant ou en chauffant légèrement.
Dans les réactions mentionnées ci-dessus, lors-20 que R et/ou R représentent un groupe contenant une fonction carboxyle, un dérivé du groupe carboxyle peut être converti en le composé carboxylique libre correspondant, et la présente invention couvre bien entendu ce cas également.
Le composé (I) ainsi débarrassé du groupe pro-25 tecteur peut être converti en un sel désiré d'une manière classique, comme mentionné ci-dessus.
Le composé (I), contenant un groupe sulfo, peut généralement être amené à réagir avec une base pour former des sels. Ainsi, le composé (I) peut être obtenu sous la 30 forme d'un sel, et le sel ainsi obtenu peut encore être converti en la forme libre ou en un autre sel. Le composé (I) obtenu sous la forme libre peut être converti en son sel. Le composé (I) sous la forme d'un sel peut être converti en la forme libre, par exemple en utilisant un acide. 35 On utilise avantageusement comme acide, par exemple, un acide inorganique tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou un acide organique tel que l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide p-toluène-
37
suifonigue, selon le sel particulier ainsi que d'autres facteurs. A titre de variante, on peut utiliser une résine acide d'échange ionique ou une résine similaire. Çomme solvant, on utilise généralement un solvant organique 5 hydrophile tel que l'acétone, le tétrahydrofuranne, le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, etc., l'eau ou un solvant mixte. La réaction est habituellement conduite à la température ambiante, mais on peut la conduire en refroidissant ou en chauffant. La durée de réaction dépend de 10 l'acide et du solvant particuliers que l'on utilise, et de la température réactionnelle choisie, et il est généralement préconisé de conduire la réaction en une courte période. Le composé (I) résultant, sous la forme libre, peut être isolé d'une manière connue, comme décrit ci-15 dessus.
Le composé de départ (II) utilisé dans la présente invention peut être préparé, par exemple, par les procédés suivants ou par des procédés analogues.
38
Procédé 1)
H2nJ? fLcQiCH, ArCH2OCOC-f ArCHaOCONH^S 2-C02CH3
-Nv
<f "XHî-Q-OCHa CBT) OCHa
H H
KzSîOs ArCHzOCONH\S L^COzCHJ >
U)
</
-N
H
H2N\|____|/ CO2CH3 Acylation ou
NH
(vu)
K
CHrQ-OCH,
( V" ) OCH3 Hj
Pd-C
introduction d ' un groupe' protecteur
Rtf |^C02CH3
<r
.NH
OS)
procédé 2)
H H
H H
ArCHzOCONH<5 g^CO«CH» NeBHh ArCHdOCONH^ - CHjOH
■ X3 ÎT
^Ha^OCHî
o) ciA
0CH3
en o2r dc\
CH*
CHaCOC^ ArCHzOCONH^J 5 CHzOCOCHa KîSzOs
ArCHîOCONH^ ^CHàOCOCHa H* H2nJ1 ? CH2OCOCH3
Pd-C
çft H
(H)
39
Acylation OU
! ■ 1 ■ "jj*
introduction d'un groupe protecteur
R«'J? lL CHjOCOCîk
—%
(a)
H i^COzCHz iHr-Q-OŒ,
(m) /
OCR.
H F
CHjNHNHJ H2N ÛC0.CH3
o-
I I
-N
I
^Hî-Q-OCH,
Acylation ou introduction d'un groupe protecteur
Ri'? ? CH2OH CHJSOJC^ R*" " LCH,OSO;CH3 K,S,O
R1!* ?XO:CH3
(* > OCH
NaBHt
QV Nv
(ïî) ^
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OCH]
H H
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(XII)
"CiWVOCHa
OCHJ
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II
R"? ?.CHaOSOaCHï Nal R1'? ? CH,I " * ^^
H
(M)
N—N
JIl «■
P
(m)
1
CH,
'H
(n)
Procédé 4)
ti3vJ f Ar H2 ^ H2N
H ? Ar
H H A Rls^i
T I
LJ
> H
(XXI)
Pd-C
Acylation ou
N introduction d*un 1 n
, H groupe protec- H
(XXII)
(XXŒ)
40
Procédé 5)
njj chich ( OCH3 ) i h,
-N
Pd-C
xch2-£Yoch3 (hdo
OCHÎ
h «n jl ^ ch-iCH ( och3 ),
O'
-N
cha-fYOCH,
(ixy) r ock,
Acylation ou introduction d'un groupe protecteur
*"? ? •
^v—t-chïch (och3 )z kssîob chi-{3-och3
(XÏM) /
OCHj h ti h h Oxydation seQon kif *^ch,ch(och3)» ACOH RO' L^ch.cho joêes r ^ f .
(f—nr • çf—%
(na)
cm)
r1'? ? ch.coih chznj
JH
(rox)
r1'? ?^chico:chj
(IXÏ)
Procédé 6)
Ar
Procédé 7)
r1'? ? co2ch1
(f
(iy)
ochj kis20e r" -h _?c02CH3
&
(XISS)
41
H H H H
Rl's pCHîOH CHÏ-Q-SOsC* R'^e OSOz-^-CHa-
-N i N
V:hi-0-OCHs btiî-Q-ocHs cf
(XYl) /" (miY)
OCH3 OLh
Nai R1'e ÎLcHal f
H H
NaN3 R1' = r CHzNa
—N
V:h2hq-och3 CIXXY) Y
OCHs w
& ttt* p-OCH. (Xll^ ^ oCVh
H H H H
Hi R1'e * CHÏNH* CHaCOCf R1', = CK2NHCOCH3
pd-c ^ r * r
J—N 1 N
Vhi-Q-ochs V.h-^och,
(xxxys)
o& (IXM) 6b,
KaSjOa —¥
R"? ? CHJNHCOCHJ
(f
■%
(xxax)
42
Procédé 9)
Q
"H" C°2CH3 06, ■■ C°2CH3 CV™H
*2
-Y p " " »
O J N f"~\ ^ 'i 1 ' N y—*
0 vCH2-O-0CH3 0 Vch2-O"0CH3
och3 OCH
(xiv) 'vts
*3
h2n,
O
v«/v^
(xl)
1AiV) ^ .
Forme 3,4-trans
Forme 3,4-cis
...•<-®2<~*^3 Acylation ou R^ ,»C02CH3
J—N Introduction * J '
^ ^CH2^-OCH3 V» tS° °^ ^CH2p-OCH3
(xli°CH3 l^111 0CH3
Forme 3,4-trans; ^ Forme 3,4-trans
„ „ « R1' .COoCH-,
K2®2®8 ^ *1 f
* J— n
O H (XL3H)
Forme 3.4—trans
Procédé 10)
nabh r1'3Ich3
1 _—> I '
J n ^
O vr
>CH2 ~^-OCH3 q J~ N
(XLIV) 0CH3
(XXXV) 3
och, , chrp-och3
k2s2°8 r S? vCH3
—, 7 I
cT~kh
(XLV)
43
Procédé 11)
O
R1'^ !? CH2OH Q™
Tjf —L-
N-CH2-0- 0CH3
O
r1'? hchJ
^ >r o
N
ch-
(XVI) OCH3
(xlvi)
2-P"
OCHt
OCH-
R1' H H CH nh NH2NH2 • H20 CH2NH2
~^ J—N
O vCH2_/~VOCH-
(xxxvii) 0ch3
Procédé . 12)
■Jhx
X +
ohc/^ch3
nh2
OCH-
1) Et3N
(xlvii) (XLvnr)
N
Ô
I
°ch3 (xlix)
O
2) G:r^cH2coci
0
1) ch3nhnh2 ArCH2OCONH H H ,fAr
2) ArCH2OCOCl
OCH-
0' "N v
(li)
ch3
a
OCH-
1) O3
2) Me2S
ArCH20C0NH^H Ce(NO3)4-2NH4N03
f"chj - >
CT~N
3
X3.
(LU)
och-
44
B H ? 1) H9,Pd-C
ArCH2OCONH^f1 >
1 3 2) Acylation ou
*H
(lui)
introduction d'un groupe protecteur
(liv)
Procédé 13)
H H
ArCH2OCONH -. CO2CH3 K2CQ3
CT N \
CH2~^3~ 0CH3
(V) och3
ArCH9OCONH f ^ .C02H D (C0C1)2
^ 2) EtOH >
•N
\
CH2-^-OCH3
(LV) OCH3
ArCH2OCONH ? f C02Et D K2S2°8
2) H2 rPd-C ■CH2-p-OCH3 (LVI) OCH3
H2n v? * CÔ2Et Acylation ou^ r1 ^ H^COgEt
■ introduction
H d'un groupe protecteur
(LVII) (Lvm)
45
Procédé 14)
H H k2C03
ArCH2OCONIjJ . C02CH3 O^H (VI)
H H (CH3)2NH
ArCH2OCONH ^ r,C02H J
DCC
cT~NH
(LIX)
ArCH2OCONHJ? C0N(CH3)2
-NH (LX)
1) H2, Pd-C R1' CON(CH3)2
2) Acylation ou j * Introduction o H d'un groupe protecteur (LXI)
Procédé 15)
ch2nh2 /
Ar
1) Et3N
.Ar . J^OCHn . H i- >
/ + ÇT » 3 * N Q
0HC iCH CH2-£)-OCH3 CVMCH2COCI
3 CH3C) O
(LXII) (Lxmi (LXIV)
46
0 0
.. HH^Ar H H
N
H2,Pd-C ljJ|N ^jCH^HjAr
° hR. ' i"-
:-Ç^~ OCH3 XCH2^-O
rvu -
_ N
CH-
l \ / L . n *"\ // \\ nnrr
3
0CH3 OCH-,
(LXV) (LXVI)
1) CHoNHNHo ii tr B
3 . 2> H2H4? CH2CH2ar ^Ylation R1 ' H H
2) ArCH2OCOCl yj Introduction fi
3) K,S,Op n NH d'un groupe N„
^ ^ a ° Tirntfintfiiir CT «
4) H2, Pd-C
protecteur
(LXVII) (LXVUE)
Procédé- 16)
H H H H
ArCH^OCONH^-- ; C02CH^ NH4OH ArCH2OCONH = ^PONH,
-, -Ntr y- NH
cr H 0
(VI> (LXIX)
1) H?, Pd-C i. H H
f => R >X>C0NH2
2) Acylation ou I I Introduction %
d'un groupe, °
protecteur
(LXX)
47
Procédé 17)
1) LiN (isoPr) 2 N3\^
0~U^<S 2) CH3-Q-so2n
(LXXI)
-O
- N x° 3 0
Forme trans (LXXII)
10
Oxydation
1) selon Jones
2) CH2N2
N
3 >>CH2C02CH3
Forme trans
(Lxxnr)
15
20
1) H2,Pd-C
2) Acylation ou Introduction d'un groupe protecteur
R
v..ch2co2ch3
tf-fa
Forme trans (LXXIV)
25 .Dans les formules ci-dessus, Ac est un groupe acétyle, Et est un groupe éthyle. Me est un groupe méthyle,
iso-Pr est un groupe isopropyle, Ar est un groupe aryle,
1 '
R est un groupe amino acyle ou protégé, DBU est le 1,3-diazabicyclo/~5,4,0_7-7-undécène et DCC désigne le dicyclo-30 hexylcarbodiimide.
Les composés de départ utilisés dans les procédés 1) à 17) ci-dessus comprennent, par exemple, l'ester méthy-lique de l'acide cis-3-amino-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-oxo-azétidine-4-carboxylique (IV) décrit dans J. Am. Chem. 35 Soc., 9_9, 2352 (1977), l'ester méthylique d'acide cis-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-phtalimido-2-oxo-azétidine-4-carboxylique (XIV) décrit dans le brevet japonais mis à l'inspection publique sous le numéro 136694/1976, la cis-3-
48
azido-4-phényl-2-oxo-azétidine (XXI) décrite dans J. Org. Chenu , 3£, 1477 (1969, la cis-3-azido-1-(2,4-diméthoxybenzyl) -4-(2,2-diméthoxyéthyl)-2-oxo-azétidine (XXIV) décrite dans J. Am. Chem. Soc., 101, 4730 (1979), la cis-1-(3,4-diméthoxybenzyl)-3-phénoxyacétamido-4-phényl-2-oxo-azétidine (XXXI) décrite dans Synthesis (1979), 543 et la 2,2-diméthyl-1-aza-3-oxahicyclo/~4,2,0_7octane-8-one (LXXI) décrite dans J. Am. Chem. Soc., 100, 313 (1978). Les composés de départ ne sont nullement limités à ces exemples, et tout composé qui satisfait aux fins de l'invention peut être utilisé. Des exemples de ces composés de départ seront donnés plus loin dans les exemples de référence.
1
Les composés de formule (I), dans laquelle R est un groupe amino qui peut éventuellement être protégé et R est tin groupe /~AJ dans lequel R^ est un groupe carbamoyloxy; peuvent être représentés par la formule :
R
le
X
R I
C-(CH„) -0C0NHo
| n Z il Z
>-N K » VS03H
(I")
1 c dans laquelle R est un groupe amino qui peut éventuelle-
2 3
ment être protégé, et R , R et n ont les définitions données ci-dessus. Le composé (In) ou un sel ou un ester de ce composé peut aussi être utilisé avantageusement comme composé de départ pour la production d'autres composés (I), dans lesquels R est un groupe de formule :
f
*^3(CH2)n-OCONH2
dans laquelle tous les symboles ont les définitions données ci-dessus, ou un sel ou ester de ce composé. En fait, le n 1c composé (I ) dans lequel R est un groupe amino, qui peut
être produit par élimination du groupe protecteur du composé (ln) dans lequel R^° est un groupe amino protégé, peut
49
être utilisé comme composé de départ (III) dans la formule duquel R est un groupe :
R2
-C-(CH-) -OCONH n 2 n 2
(tous les symboles ont les définitions données ci-dessus). Le composé (In) ou un sel ou ester de ce composé peut être produit par sulfonation d'un composé de formule :
x r.2
10 i J / ? p,
R —|"*f3 CCH2in~OCONH2 (na)
yj— NH 0
1 rl dans laquelle R est un groupe amino qui peut éventuelle-
2 3
15 ment être protégé et R , R et n ont les définitions données ci-dessus, ou un sel ou ester de ce composé et, le cas échéant, élimination du groupe protecteur. La réaction de sulfonation peut être conduite de la même manière que la réaction de sulfonation du composé (II), et l'élimination 20 du groupe protecteur peut être effectuée par les opérations classiques telles que mentionnées ci-dessus.
Dans les formules (In) et (IIa) ci-dessus, le groupe protégeant les groupes amino dans R^c et R^ comprend les groupes qui ont été mentionnés ci-dessus pour
1
25 le groupe R . Un représentant avantageux du groupe :
R2 I
-?-(CH?) -OCONH_
J.3 2 '
30 est un groupe de formule -(CH2)na-OCONH2 dans lequel na a la définition donnée ci-dessous. Parmi ces groupes, celui a ^
dans lequel n est égal à 1 est utilisé le plus avantageusement comme substituant en position 4 de (In) et (IIa).
En particulier, l'invention concerne, parmi les 35 composés (I) mentionnés ci-dessus, des dérivés de 1-sulfo-2-oxo-azétidine de formule (Ia) :
50
dans laquelle Ra est un groupe -COQ0 (Q° est un groupe amino qui peut éventuellement être protégé ou substitué), 5 5
-COQ (Q est un groupe hydroxy qui peut être éventuellement protégé), -(CH.,) a- R^a (na est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 3 ; R a est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe carbamoylamino, N-sulfo-carbamoylamino, carbamoyle, carbamoyloxy, N-sulfocarbamoyl-oxy, halogénalkylcarbonylcarbamoyloxy, alkylsulfonyloxy, pyridinio, alkoxy, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, halo-génalkylcarbonyloxy, hydroxy, alkoxycarbonyle, acyloxy,
1-alkoxyimino-alkyle, alkylcarbonyle ou acylamino) ou un
-|
groupe hétérocyclique contenant de l'azote ; R est un groupe amino qui peut éventuellement être acylé ou protégé X est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, ou un sel ou ester de ces dérivés et, plus particulièrement, des composés de formule :
r^Y^-coq03 (ib)
0'^_N^S03H
i f)a dans laquelle Q est un groupe hydrazino, carbamoylhydra-
zino, (alkoxy inférieur)-carbonylhydrazino ou carbamoyl-
1 a
(alkyle en C^ à C^)-amino ; R est un groupe carboxyl-amino estérifié ou un groupe de formule :
» QVS-.
XJLc-conh-«
N^o_Q8
(tous les symboles ont les définitions données ci-dessus) ; et X est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, des composés de formule :
51
/COQ05 aj—lc — conh -,—(
« j-n n\ 0
o—chocooq9
(ic)
s03h dans laquelle Q est un groupe alkylamino inférieur ; 7 9
10 Q et COOQ ont les définitions données ci-dessus, des composés de formule ;
ri\_yCONH2 (I}
J— M
0 1 xs03i1
1K
dans laquelle R est un groupe D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido ou un groupe de formule :
15
20
25
°Vi li —^ C — CONH -IN 11
Ns
0-Q
sa
7 8a
(Q a la définition donnée ci-dessus ; Q est un groupe alkyle inférieur), des composés de formule :
q'ys,
30 N Ç— conh -r-fCOOU (Ie)
■ n ?ls cr~nx s ^oc-cooqs so3!j
I
ch,
35 dans laquelle tous les symboles ont les définitions données ci-dessus, des composés de formule :
52
15
K 1 \, / ( CJrl 2 ) n a — R 4 k xso3h df]
0'"
la a dans laquelle R et n ont les définitions données ci-4b dessus ; R est un groupe carbamoylamino, (N-sulfocar-bamoyl)amino, carbamoyle, pyridinio, alkoxy inférieur, 10 (alkyle inférieur)suifinyle, (alkyle inférieur)suifonyle, 1-(alkoxy inférieur)-imino-alkyle inférieur, (alkyle inférieur) carbonyle ou formylamino, des composés de formule :
(Iy)
1 K
dans laquelle R est un groupe carboxylamino estérifié ; 20 X est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, des composés de formule :
rb . u
& J—C — CONH-t—( (I )
S0sH
7 Ol_
dans laquelle q a la définition donnée ci-dessus ; q g
30 est un groupe -ci^cooq ou chu
' 9 9 * ^ h
-ç-gooq et cooq a la définition donnee ci-dessus) ; R
ch3
est un groupe monochloracétoxyméthyle. ou hydroxyméthyle, 35 des composés de formule :
53
15
„ sîl - ch,ch2r4c iSî— c - conh -] ( ( j1 )
« ch3o>-^so3h
5 oc-cooq9
ch3
7 9
dans laquelle Q et COOQ ont les définitions données 4c ci-dessus ; R est un groupe (alkoxy inférieur)carbonyle 10 ou un groupe acyloxy en C2 à C^, des composés de formule :
c - conh ^o-l^chs ( ij )
CT"n^soqh n ,w ovjo
0-Q
dans laquelle tous les symboles ont les définitions données ci—dessus, des composés de formule :
20
25
30
35
Q^fSl Rc (Ik) \
n—Le-conh] r
» O^N
N u, ""-g0 14
O—Qa 3
7 8
dans laquelle Q et Q ont les définitions données ci-dessus ; R° est un groupe sulfaminocarbonyloxyméthyle ou un groupe halogénalkylcarbonylcarbamoyloxyméthyle, des composés de formule :
QVS]Lc_cONHn—rRd (ll)
N 11
-n\
n w s03h x0-q8
7 8 y dans laquelle Q et Q ont les définitions données ci-
J
dessus ; R est un groupe hétérocyclique contenant de l'azote qui peut éventuellement être substitué, et des
54
composés de formule :
Q? v „4e
Y 1 /tCH2)na"R
n IL- c- CONH-j—f y
(1°)
o NSO.H
Vq8 3
7 8
dans laquelle Q et Q ont les définitions données ci-4e
10 dessus et R est un atome d'halogène, par exemple. On apprécie les composés de formule :
(I1U)
15
1 cl dans laquelle R , X et n ont les définitions données ci-4d dessus ; R est un groupe alkoxy inférieur, et on apprécie 20 particulièrement des composés de la même formule, dans
1
laquelle R est un groupe de formule :
QVS1
» _l_c-c0nh —
II
25 nn
0-Q
tous les symboles ayant les définitions données ci-dessus.
Dans les formules (Ib), (Ie) , (Id), (Ie) , (lf) , 30 (1^) / (I*1) , (1^) , (1-^) , (1^), (1^) et (1°) données ci-dessus, le groupe carboxylamino estérifié représenté par R^a ou
1V* 1
R comprend comme groupe apprécié un groupe (alkoxy en C.j à C^) carbonylamino ou un groupe benzyloxycarbonylamino substitué ou non substitué dont le substituant est un radi-
35 cal nitro ou alkoxy en à C^. Le groupe protecteur du groupe amino protégé représenté par Q7 comprend avantageusement un groupe halogéno-acyloxy en C2 à C^. Le groupe carboxyle estérifié représenté par COOQ^ comprend,à titre
55
d'exemple apprécié, un groupe benzyloxycarbonyle substitué ou non substitué dont le substituant est un radical nitro ou alkoxy en à . Un exemple apprécié de "groupe hétérocyclique azoté qui peut éventuellement être substitué",
r\
5 représenté par R , est un groupe hétérocyclique pentagonal substitué ou non substitué comprenant 2 atomes d'azote ou un atome d'azote et un atome d'oxygène comme hétéro-atomes, le substituant étant un groupe alkyle en à ou acyle cL
en C2 à C*. Parmi les groupes représentés par R , on appré-
4 â
10 cie un groupe de formule -(CH2)na-R (en particulier un groupe dans lequel R est un radical carbamoyloxy et n est égal à 1).
Le composé (Ia) ou un sel ou ester de ce composé peut être produit par sulfonation du composé de formule :
15
R1 X .Ra dib)
O- "NH
20 dans laquelle tous.les symboles ont les définitions données ci-dessus, ou un sel ou ester de ce composé et, le cas échéant, élimination du groupe protecteur, ou par acylation d'un composé de formule :
25 H2NwX /rS
VY (IHa)
J N.
0 S°3H
30 dans laquelle tous les symboles ont les définitions données ci-dessus,, ou d'un sel ou ester de.ce composé et, le cas échéant, élimination du groupe protecteur. Les réactions de sulfonation et d'acylation, et l'élimination du groupe protecteur peuvent être effectuées de la même manière que 35 ci-dessus. Dans la réaction d'acylation, on peut utiliser comme agent d'acylation, par exemple, un composé de formule
56
15
20
25
xi n—^ c-cooh
11 8
^O-Q
SV}
•NI li n—u c-cooh
N 9
N0-ch2c00q
10 Q^s-
'TJ
TvT 1
n u c-cooh
Nv 8a XD-Q ,
q?VS
l-i
•ç-cooh
11 çh,
' 9
o-c-cooq I
ch3
OU
Q^s i 11
n a ç-cooh
N 8b >
^O-Q
où tous les symboles ont les définitions données ci-dessus, ou un dérivé réactif d'un tel composé. Le dérivé réactif comprend ceux qui sont mentionnés ci-dessus dans la réac-30 tion d'acylation du composé (III), ou ceux qui sont mentionnés ci-après en ce qui concerne un acide carboxylique /~II'_7.
Les composés de départ pour l'obtention des intermédiaires (II) et (III) utilisés dans la synthèse 35 des composés (Ia) à (Im) de l'invention, par exemple, peuvent §tre produits par les procédés décrits dans la demande de brevet japonais N° 194311/1981, qui sont illustrés ci-dessous, ou par des procédés analogues, et les
57
exemples particuliers de production des composés de l'invention et desdits composés intermédiaires (II) et (III) sont décrits dans les Exemples de Référence et dans les Exemples, gui sont donnés dans ce gui suit.
5
10
15
20
Procédé l1
„„HH m CbzNH1* «CO/H,
HjNv^COjCH,
"N . 07/ DMB
(IV)
-N
Ô
\
DMB
(V)
K2S208
Cbzm3 ^C02CH, ^ CbzNHH_H CONh2
NH40H
(VI)
Procédé 2 '•
cT
NH
(Y
25
30
35
(V)
01 r
, 0
^ ^ Cbz
ÇbzNHsj y CH NHjNti, -H/)
JÇ-N 0
0 ^EMB C tf
H H
4
58
Procédé 5*
on r
CH,O^0?«ZN\y ^CH20S02-OCH3
1—N 0 XDMB (Xl)a
CbzNH^ ^CRJ T,^TCbzNH>5 ^/CH2CN
Nal
KCN
0*
•N
N.
IMB
ci r i
°^~ NxOvffi (XB )a
Procédé 4'
CbzNH." " CO^
KjCOa
(VI) *
Cbz
CH^
0
^CONHCHo
0
c xiv r
( XV )<
Procédé 5 '
(VI)
NaBH.
CbzNH Jj" ^CHgOH
•4
0
-NH (XVI f
59
Procédé 6'
civ^=£i
6 TCE^^'î/COiîCH?
NaBR,
>
N
\
DMB
(xir
TC&^IH^j TCE-NHj ^ CRpSOgCH^
O1
r
CHgSOgCf
✓
■N
C XVI f
-DMB
X
■N ^ qT ^DMB
(M)3
^2^ 2^8 ^
; TCE-NH^ •1^CH20S02CH3 f Nal
NH
O
cxxr tce-NH^ ^LCH-I
1 CHgSH
O'
•NH
cxar
TCE-NH^ ^CH.SCH.
O"
CX.1/
NH
Procédé 7 <
1) LiN(iso-Pr)
M H H
3 \?
O' ~Nx° 2> Cfit-Oscw, 0 c xxi f c xxiv y r^i
N ^0
X
60
où DMB est un groupe 2,4-diméthoxybenzyle ; Cbz est un groupe benzyloxycarbonyle ; et TCE est un groupe 3,6,3-trichloréthoxycarbonyle.
Le composé de départ (XXIII)a pour le procédé 5 71) ci-dessus est un composé connu décrit dans le Journal of the American Chemical Society 100, 313 (1978) et on peut le préparer aisément. Les exemples ci-dessus ne sont pas destinés à limiter les matières de départ utilisées dans la présente invention, mais tous autres composés qui 10 conviennent à la mise en oeuvre de la présente invention peuvent être utilisés avec succès. A titre d'exemple, on peut aussi utiliser avantageusement les composés décrits dans les demandes de brevets japonais N° 182148/1981.
L'agenÇ acylànt uteii&sé conformément à la 15 présente invention peut être préparé, par exemple, par les procédés décrits dans la demande de brevet japonais N° 194311/1981 ou dans European . Journal of the Médical Chemistry Jj6, 307 (1981) ou par des procédés gui y sont analogues.
20 , Dans le 'présent mémoire, les termes "2-oxo-
azétidine" et "2-azétidinone" représentent la même structure chimique.
Demanderesse a trouvé, comme résultat de recherches appro-25 fondies en vue d'obtenir des dérivés de 1-sulfo-2-azéti-dinone nouveaux -et utiles, que la sulfonation d'un composé de formule s
Selon un aspect particulièrement important, la
R" » NH
30
CH20C0NH2
\ 0
CI)
35
0
' R'—|— E ' ' COOR "
61
dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R" est un atome d'hydrogène ou un résidu ester et R''' est un groupe protégeant la fonction amino, ou d'un sel de ce composé, suivie de l'élimination du groupe protecteur et, le cas échéant, du résidu d'ester, ou la réaction de l'acide (3S,4S)-cis-3-amino-4-carbamoyl-oxyméthyl-2-azétidinone-1-suifonique (appelé ci-après "composé /~a'__7") ou d'un sel ou ester de ce composé avec un acide carboxylique de formule :
R" "NH
COOH
CII ) '
dans laquelle R1 a la définition donnée ci-dessus, R"" est un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant la fonction amino et R""' est un résidu d'ester, ou un dérivé fonctionne! de ce composé, suivie de l'élimination du groupe protecteur et, le cas échéant, du résidu d'ester, donnait un dérivé de 1-sulfo-2-azétidinone de formule :
COOR"
dans laquelle les symboles ont les définitions données ci-dessus, ou un sel ou ester de ce dérivé, les dérivés en question ayant la configuration (3S,4S), et que le composé f~III 7' ainsi obtenu ou un sel ou ester de ce
62
composé étaient doués d'une grande activité antibactérienne contre des bactéries Gram-négatives comprenant Pseudomonas i 1
aeruginosa et étaient très stables contre des B-lactamases élaborées par des micro-organismes, et se distribuaient 5 bien dans les tissus corporels. Ces découvertes ont conduit à cet aspect de la présente invention.
Ainsi, cet aspect particulier de l'invention offre :
(1) Un composé £~III_7' ou un sel ou ester de 10 ce composé ;
(2) un procédé de production du composé /~III_7' ou d'un sel ou ester de ce composé, qui consiste à sulfoner le composé /~I_7* ou un sel de ce composé, puis à éliminer le groupe protecteur et, le cas échéant, le résidu d'ester ;
15 et
(3) un procédé de production du composé /~III_7' ou d'un sel ou ester de ce composé, qui consiste à faire réagir le composé À'_7 ou un sel ou ester de ce composé avec un acide carboxylique II_7' ou un dérivé fonction-
20 nel de cet acide, puis à éliminer le groupe protecteur et, le cas échéant, le résidu d'ester.
Dans les formules /~I_7'/ /"II_7' et /~III_7' données ci-dessus, le groupe alkyle inférieur représenté par R', qui contient avantageusement 1 à 4 atomes de car-25 bone, est, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, isopropyle ou isobutyle.
Le résidu d'ester représenté par R" dans les formules £~I_7' et /~HI_7' ci-dessus ou par R""' dans la formule /""H_7' comprend les résidus d'esters biologi-30 quement actifs qui sont capables d'élever la concentration sanguine et la durée d'efficacité, entre autres, par exemple des groupes a—(alkoxy en C«j à C^)-alkyle en C^ à C^ (tels que méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropoxyméthyle, a-méthoxyéthyle, a-éthoxyéthyle), des groupes (alkyle en C^ 35 à C^)-thiométhyle (par exemple méthylthiométhyle, éthyl-thiométhyle, isopropylthiométhyle, des groupes a-(acyloxy en C2 à Cg)-alkyle en C^ à C^ (par exemple pivaloyloxy-méthyle, a-acétoxyéthyle) et des groupes a-(alkoxy en C^
63
à C4)-carbonyloxy-(alkyle en C1 à C4) (par exemple éthoxy-carbonyloxyméthyle, a-éthoxycarbonyloxyéthyle) de même que les résidus d'esters qui sont couramment utilisés comme groupes protégeant la fonction carboxyle, par exemple tertio-butyle, benzhydryle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, p-nitrophényle, g-triméthylsilyléthyle, $,3/3-trichloréthyle et trialkylsilyle (par exemple tertio-butyldiméthylsilyle, isopropyldiméthylsilyle). Comme résidus d'esters constituant des groupes protégeant la fonction carboxyle, on apprécie particulièrement, par exemple les groupes tertio-butyle, benzhydryle et p-nitrobenzyle.
Le groupe protégeant la fonction amino représenté par R''' et par R"" dans les formules /~I_7' et /~II_7' respectives ci-dessus est avantageusement choisi entre ceux qui sont couramment utilisés aux mêmes fins dans la synthèse de composés de 3-lactame antimicrobiens. Ainsi, par exemple, on mentionne des groupes protégeant la fonction amino tels que des groupes acyle (par exemple formyle, acétyle, monochloracétyle, dichloracétyle, trichloracétyle, trifluoroacétyle), des groupes carboxyle estérifiés (par exemple tertio-butoxycarbonyle, 2-cyanéthoxycarbonyle, 3/3/3-trichloréthoxycarbonyle, 3-triméthylsilyléthoxy-carbonyle, benzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, diphénylméthyloxycarbonyle) ainsi que le groupe trityle et les groupes trialkylsilyle. On apprécie particulièrement parmi ces groupes le groupe formyle, le groupe monochloracétyle et le groupe trityle, par exemple.
Les composés désirés conformément à cet aspect de l'invention, à savoir les composés , peuvent
être utilisés sous la forme acide libre relativement aux groupes sulfo et carboxyle ou, de la manière classique,
sous la forme d'un sel avec un cation non toxique tel que sodium ou potassium ou avec un amino-acide basique (par exemple arginine, ornithine, lysine, histidine) ou une polyhydroxyalkylamine (par exemple N-méthylglucamine, diéthanolamine, triéthanolamine, tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane), par exemple. De même, le groupe amino en
64
position 2 du noyau de thiazole peut être utilisé sous la forme amino libre ou, de la manière classique, sous la forme d'un sel avec un acide organique (par exemple l'acide acétique, tartrique ou méthanesulfonique) ou un 5 acide inorganique (par exemple l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique) ou encore un amino-acide à. réaction acide (par exemple l'acide aspar-tique ou glutamique). En outre, le groupe carboxyle peut être utilisé sous la forme d'un ester avec un résidu ■ 1 10 d'ester biologiquement actif du type mentionné ci-dessus pour R" et R1"". Bien que les composés de cet aspect de l'invention, de formule £~III_7', puissent être utilisés sous la forme d'un mélange racémique, c'est la forme optiquement active ayant la configuration (3S,4S) qui 15 possède une activité antimicrobienne essentielle. Par conséquent, le présent aspect de l'invention offre des composés £~IXI_7* ayant la configuration (3S,4S), des sels et des esters de ces composés et des procédés permettant de les obtenir.
20 Les composés jT~Ill_7' de l'invention ou leurs sels ou esters sont des antibiotiques intéressants à utiliser contre des bactéries Gram-négatives, entre autres. On les utilise comme médicaments pour des êtres humains et des animaux.domestiques. Plus particulièrement, ils 25 sont utilisés avec sûreté comme agents antimicrobiens pour le traitement, de diverses infections bactériennes. Les composés III_7' de cet aspect de l'invention, ou leurs sels ou ésters, sont ajoutés comme bactéricides aux aliments destinés aux animaux, en vue de leur préser-30 vation. En outre, on peut les utiliser comme bactéricides pour détruire la croissance de bactéries dangereuses ou inhiber leur croissance, par exemple sur des. dispositifs médicaux ou dentaires et comme microbiocides industriels pour inhiber le développement de bactéries nuisibles dans 35 des peintures à l'eau, l'eau collée de fabriques de papier et d'autres compositions aqueuses à des concentrations de 0,1 à 100 parties de composés £~III_7I ou de sels ou esters de ces composés par million de parties des composi
65
tions aqueuses.
Les composés £~III_7' de cet aspect de l'invention ou leurs sels ou esters peuvent être utilisés dans diverses compositions pharmaceutiques, seuls ou conjointement avec d'autres ingrédients actifs. Les compositions pharmaceutiques peuvent affecter la forme de capsules, de comprimés, de poudres, de solutions, de suspensions ou d'élixirs. On peut les administrer par voie orale, par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire.
Les comprimés destinés à une administration orale peuvent contenir des véhicules usuels tels que des liants (par exemple un sirop, la gomme arabique, la i
gélatine, le sorbitol, la gomme adragante, la polyvinyl-pyrrolidone),des charges (par exemple lactose, d'autres saccharides, amidon de maïs, phosphate de calcium, sorbitol, glycine), des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium," talc, polyéthylène-glycol, silice), des agents de désintégration (par exemple fécule de pomme de terre) et des agents humidifiants disponibles (par exemple laurylsulfate de sodium). Les comprimés peuvent être enrobés par des procédés bien connus dans l'art antérieur. Les préparations liquides à usage oral peuvent affecter la forme de suspensions dans l'eau ou dans l'huile, de solutions, d'émulsions, de sirops, d'élixirs, etc. ou bien il peut s'agir des produits séchés devant être dissous dans l'eau ou'dans d'autres solvants appropriés avant l'usage. Ces préparations liquides peuvent contenir des agents de mise en suspension (par exemple du sirop de sorbitol, de la méthylcellulose, du sirop de glucose/ saccharide, de la gélatine, de 1'hydroxyéthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose, du stéarate d'aluminium), des huiles comestibles hydrogénées (par exemple huile d'amande, huile de noix de coco fractionnée, esters huileux) , du propylène-glycol ou de l'alcool éthylique, des préservateurs (par exemple p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle, acide sorbique), etc. Comme bases pour suppositoires, on peut utiliser, par exemple, du beurre de cacao et d1autres glycérides.
66
Les compositions injectables peuvent être présentées sous la forme posologique unitaire, par exemple d'une ampoule ou d'un récipient avec addition d'un préservateur. Ces compositions peuvent être sous la forme de suspensions, solutions ou émulsions dans des solvants huileux ou aqueux et peuvent contenir des substances auxiliaires convenables telles que des agents de mise en suspension, des agents stabilisants et/ou des agents dispersants. Les ingrédients actifs peuvent aussi être formulés en poudre, de manière que les compositions puissent être reconstituées avec un solvant approprié, par exemple de l'eau stérilisée apyrogène, avant l'usage.
En outre, des formes convenables pour l'absorption par les muqueuses nasales et.laryngées ou le tissu bronchique peuvent aussi être formulées, par exemple des poudres, des compositions pulvérisables liquides ou à inhaler, des pastilles et des badigeons. Pour le traitement ophtalmologique ou.otologique, les ingrédients actifs peuvent être utilisés sous la forme liquide ou i
semi-solide en capsules ou gouttes. Ils peuvent en outre être formulés en compositions à usage externe en utilisant des bases hydrophobes ou hydrophiles pour pommades, crèmes, lotions, badigeons,, poudres, etc.
En outre, les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des ingrédients autres que des véhicules, tels que, par exemple, des agents stabilisants, des liants, des anti-oxydants, des préservateurs, des lubrifiants, des agents de mise en suspension, des agents modifiant la viscosité et des agents modifiant le goût. Pour élargir les spectres antibactériens, on peut aussi adjoindre aux compositions d'autres ingrédients actifs.
Pour l'application à des animaux domestiques, les ingrédients actifs peuvent être formulés en compositions intramammaires dans des bases qui conviennent pour une action prolongée ou une libération rapide.
Des composés /~~III_7' de cet aspect de l'invention ou des sels ou esters de ces composés peuvent être utilisés comme agents thérapeutiques pour des infections
67
bactériennes dans le traitement, par exemple, d'infections des voies respiratoires, d'infections des voies urinaires, de maladies suppuratives, d'infections des canaux biliaires d'infections intestinales, d'infections gynécologiques et d'infections chirurgicales chez les mammifères. La dose quotidienne dépend de l'état du patient à traiter, du poids corporel de l'hôte, de la voie d'administration (l'administration parentérale étant adaptée au traitement d'infections générales et l'administration orale au traitement d'infections intestinales) et de la fréquence d'administration, entre autres facteurs. En général, la dose orale quotidienne est d'environ 15-300 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel du patient en une seule prise ou en prises multiples. La dose quotidienne correcte pour un être humain adulte est d'environ 10 à environ 150 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel, de préférence en 2 à 4 doses divisées, chaque dose individuelle représentant environ 2,5 à environ 75 mg/kg, et l'administration parentérale est satisfaisante.
Les compositions contenant des composés /"III_7' ou des sels ou esters de ces composés peuvent être administrées en plusieurs 'formes posologiques unitaires solides i
ou liquides pouvant être administrées oralement. Les compositions sous la forme posologique unitaire liquide ou solide contiennent la substance active à des concentrations de 0,5 à 99 %, de préférence d'environ 10 à 60 %. Les compositions renferment en général environ 15 à 1500 mg d'ingrédient actif. Toutefois, des doses situées dans la plage d'environ 250 à 1000 mg sont généralement convenables
Les composés désirés /"~III_/' de cet aspect de l'invention ou les sels ou esters de ces composés peuvent être produits par sulfonation de composés /~I_7' ou de sels de ces composés, suivie de l'élimination du groupe protecteur et, le. cas échéant, du résidu d'ester.
Les composés de départ de formule £~I_7' sont utilisés sous la forme libre ou sous la forme de sels comme mentionné pour les composés /~III_7'. La réaction de sulfonation implique l'introduction d'un groupe sulfo en
68
position 1 des composés £~I_7* ou de sels de ces composés par réaction de composés I_7' ou de leurs sels avec l'anhydride sulfurique (trioxyde de soufre) ou un dérivé fonctionnel de cet anhydride, par.exemple. Le dérivé 5 fonctionnel d'anhydride sulfurique comprend, par exemple, des produits d'addition tels que anhydride sulfurique-pyridine, anhydride sulfurique-picoline, anhydride sulfurique- lutidine, anhydride sulfurique-N,N-diméthylformamide, anhydride suifurique-dioxanne, anhydride sulfurique-tri-10 méthylamine et anhydride sulfurique-acide chlorosulfonique de même que des mélanges du type acide sulfurique-anhydride acétique. Dans la réaction de sulfonation ci-dessus, de l'anhydride sulfurique ou un dérivé fonctionnel de cet anhydride est utilisé en une quantité d'environ 1 à 10 moles, 15 de préférence d'environ 1 à 5 moles par mole de composé /~I_7'. La température de réaction est d'environ -20 à environ 80°C; de préférence de 0 à 60°C. L'utilisation d'un solvant est en général préconisée, et le solvant comprend l'eau et des solvants organiques couramment 20 utilisés tels que des éthers (par exemple dioxanne, tétra-hydrofuranne, éther diéthylique), des esters (par exemple acétate d1éthyle, formiate d'éthyle), des hydrocarbures halogénés (par exemple chloroforme, dichlorométhane), des hydrocarbures (par exemple benzène, toluène, n-hexane) et 25 des amides (par exemple N,N-diméthylformamide, N,N-diméthyl-acétamide), seuls ou en mélanges. Selon la nature de la matière /~I_7' de départ, de l'agent de sulfonation, de la température de réaction et du solvant, la réaction s'accomplit généralement en une période allant de quelques 30 minutes à quelques heures. Dans quelques cas, plusieurs jours peuvent être nécessaires à l'accomplissement de la réaction. Après la réaction, le produit réactionnel peut être recueilli par toutes opérations connues de purification et de séparation, par exemple par extraction au sol-35 vant, recristallisation et chromatographie, avec tout degré désiré de pureté. Il est également possible d'utiliser le mélange réactionnel lui-même comme matière de départ dans 1'étape suivante.
69
Les produits de sulfonation ainsi obtenus, après élimination du groupe protecteur et, le cas échéant, du résidu d'ester,.donnent les produits désirés. Le résidu d'ester devant être éliminé, le cas échéant, comprend les résidus généralement utilisés comme groupes protégeant la fonction carboxyle et aisément éliminables après la réaction de sulfonation, et ils peuvent être éliminés en même temps que 1'élimination du groupe R''' protégeant la fonction amino ou avant ou après l'élimination dudit groupe protégeant la fonction amino. Certains des groupes mentionnés ci-dessus protégeant la fonction amino et protégeant la fonction carboxyle, selon leur nature, peuvent être éliminés dans les conditions réactionnelles de sulfonation mentionnées ci-dessus et, dans ce cas, aucune opération séparée, d'élimination des groupes protecteurs n'est désirée. L'élimination des groupes protégeant la fonction amino et des groupes protégeant la fonction carboxyle peut être effectuée, par exemple avec un acide ou une base ou par réduction, selon le type de groupe protecteur. Lorsqu'on utilise un acide, l'acide qui doit être choisi selon le groupe protecteur et d'autres facteurs est, par exemple, un acide inorganique tel que 11 acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique, un acide organique tel que l'acide formique, acétique, tri-fluoracétique, propionique, benzènesulfonique ou p-toluène-sulfonique, ou une résine d'échange ionique sous la forme acide. Lorsqu'on utilise une base, la base qui doit être choisie selon le type de groupe protecteur et d'autres facteurs est, par exemple, une base inorganique telle qu'un hydroxyde ou un carbonate d'un métal alcalin (par exemple sodium, potassium) ou d'un métal alcalino-terreux (par exemple calcium, magnésium), une base organique telle qu'un alcoolate métallique, une aminé organique ou un sel d'ammonium quaternaire ou une résine d'échange ionique sous la forme basique. Lorsqu'on utilise un solvant pour l'élimination du groupe protecteur, le solvant est dans la plupart des cas un solvant organique hydrophile, l'eau ou leurs mélanges. Lorsque l'élimination est effectuée par
70
l réduction, la réduction est effectuée, selon le type de groupe protecteur et d'autres facteurs, en utilisant un métal tel que l'étain ou le zinc ou un composé métallique tel que le dichlorure de chrome ou l'acétate de chrome, conjointement avec un acide organique ou inorganique tel que l'acide acétique, l'acide propionique ou l'acide chlorhydrique, ou catalytiquement en présence d'un catalyseur métallique pour la réduction catalytique. Le catalyseur destiné à être utilisé dans la réduction catalytique comprend, entre autres, des catalyseurs au platine tels que du fil de platine, de la mousse de platine, du noir de platine, de l'oxyde de platine et du platine colloïdal, des catalyseurs au palladium tels que de la mousse de palla dium, du noir de palladium, de l'oxyde de palladium, du palladium fixé sur du sulfate de baryum, du palladium fixé sur du carbonate de baryum, du palladium fixé sur du carbone, du palladium fixé sur du gel de silice et du palla dium colloïdal, et des catalyseurs au nickel tels que le nickel réduit, l'oxyde de nickel, le nickel de Raney et le nickel d'Urushibara. Lorsqu'on utilise une association entre un métal et un acide, on se sert d'un composé d'un métal tel que le fer ou le chrome, d'une part, et d'un acide inorganique tel que l'acide chlorhydrique ou d'un acide organique tel que l'acide formique, acétique ou propionique, d'autre part. Le procédé de réduction est en général mis en oeuvre dans un solvant. Dans la réduction catalytique, par exemple, on utilise fréquemment des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol et l'isopropanol de même que l'acétate d'éthyle ou un composé similaire. Dans la mise en oeuvre du procédé en utilisant un métal et un acide, le solvant est très fréquemment
•i l'eau ou l'acétone ou un solvant similaire et, lorsque l'acide est liquide, l'acide lui-même peut être utilisé comme solvant. La réaction dans le traitement avec un acide, le traitement avec une base ou l'opération de réduction est généralement conduite avec ou sans refroidissement ou chauffage. Pour éliminer un groupe protecteur contenant un radical silyle, on peut aussi utiliser un composé
71
contenant l'ion fluorure tel que le fluorure de tétrabutyl-ammonium ou le fluorure de potassium. Lorsque le groupe protégeant la fonction amino est le groupe monochloracétyle, son élimination peut être aisément effectuée en utilisant, 5 par exemple la thiourée ou le N-méthyldithiocarbamate de sodium.
Les composés désirés de cet aspect de l'invention peuvent aussi être produits par réaction du composé /~A'_7 ou d'un sel ou ester de ce composé avec l'acide 10 carboxylique /~II_7* ou un dérivé fonctionnel de ce composé, suivie de l'élimination du groupe protecteur et, le cas échéant, du résidu d'ester.
Des composés /~A'_7 peuvent être utilisés sous la forme libre ou sous la forme de sels ou.esters comme 15 mentionné à propos des composés . Des acides car boxyliques f~IX_7' sont utilisés sous la forme acide libre ou sous la forme de dérivés fonctionnels, vis-à-vis du groupe carboxyle. Les dérivés fonctionnels d'acides carboxyliques /~II_7I sont, par exemple, des halogénures 20 d'acides, des anhydrides d'acides, des amides actifs, des esters actifs et des thioesters actifs.Des exemples de ces dérivés fonctionnels sont donnés ci-dessous :
1) Halogénures d'acides :
On utilise des halogénures d'acides tels que des 25 chlorures d'acides et des bromures d'acides.
2) Anhydrides d'acides :
Ces anhydrides d'acides sont des anhydrides d'acides mixtes avec, par exemple, des acides mono-alkyl-carboniquês, des acides carboxyliques aliphatiques (par 30 exemple acide acétique,, pivalique, valérique, isovalérique, trichloracétique) ou des acides carboxyliques aromatiques (par exemple acide benzoïque) de même que des anhydrides d'acides symétriques.
3) Amides actifs :
35 On utilise des amides avec le pyrazole, l'imi-
dazole, un imidazole substitué en position 4, le diméthyl-pyrazoie et le benzotriazole, par exemple.
ck
72
4) Esters actifs :
On utilise des esters actifs tels que l'ester de méthyle, l'ester d'éthyle, l'ester de méthoxyéthyle, l'ester de propargyle, l'ester de 4-nitrophényle, l'ester de 2,4-dinitrophényle, l'ester de trichlorophényle, l'ester de pentachlorophényle, l'ester de raésylphényle et des esters avec la 1-hydroxy-1H-2-pyridone, le N-hydroxysucci-nimide et le N-hydroxyphtalimide, entre autres..
5) Thioesters actifs :
Qn utilise des thioesters, par exemple, avec des thiols tels que des thiols hétérocyliques (par exemple 2-pyridinethiol, 2-benzothiazolylthiol, etc.:) .
Un exemple apprécié de ces. thioesters est un composé de formule :
R" "NH ^S..
Y"1 .u
S N ^0
R' j R1
COOR""«
N Iv.CO-S-^ jfj [II]"
dans laquelle les symboles ont les définitions données ci-dessus. De tels thioesters peuvent être produits par réaction du composé /"~II_7I avec un thiol hétérocyclique du type mentionné ci-dessus. Un thiol hétérocyclique est 'utilisé en une quantité de 1 à 4 moles par mole de £~II_7' • On peut conduire la réaction dans un solvant organique inactif ne portant pas de groupe hydroxy dans sa molécule, en présence d'une phosphine ou d'un phosphite. Comme phos-phine de ce genre, on utilise des arylphosphines telles que la triphénylphosphine et comme phosphite de ce genre, on utilise des phosphites trialkyliques inférieurs tels que le phosphite de triméthyle ou le phosphite de tri-éthyle. La phosphine ou le phosphite est avantageusement utilisé en une quantité de 1 à 2 moles par mole de /~~II_7, • Le solvant organique inactif destiné à être utilisé dans
73
cette réaction comprend des hydrocarbures halogénés comme le dichlorométhane, le chloroforme, etc., des nitriles tels que 1'acétonitrile, le propionitrile, etc., des esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, 5 etc. Parmi ces solvants, on apprécie particulièrement des nitriles tels que 1'acétonitrile, par exemple. La quantité utilisée de solvant peut aller de 10 à 50 fois (en poids) la quantité utilisée de composé £~II_7*• En vue de dissoudre le composé ÇII_7'r on peut ajouter une base au 10 solvant. Par exemple, une base organique telle que la pyridine, la N-méthylmorpholine,, la triéthylamine, etc.
peut être utilisée.comme base. La quantité de base utilisée est de 1 à 2,5^0163 par mole de composé /-II_7'• La température de réaction est normalement de -30 à 50°C, de pré-15 férence de -20 à 25°C, notamment de -5 à 5°C. La durée de réaction est ordinairement d'environ. 1 à 20 heures. En général, le thioèster actif ainsi obtenu du composé £~II_7'
forme un précipité et peut donc être isolé par filtration. Le cas échéant, avant la filtration, la dissolution dans 20 l'eau du mélange réactionnel obtenu, l'extraction de la solution aqueuse avec un solvant organique du type mentionné ci-dessus, puis l'addition de n-hexane, etc., à l'extrait dans l'ordre indiqué peuvent être effectuées en vue d'obtenir le thioester actif du composé £~II_7' sous 25 la forme de précipités.
Un dérivé fonctionnel convenable pour chaque cas particulier est choisi entre les dérivés mentionnés ci-dessus selon les types de groupes R', R"" et R""' dans l'acide carboxylique /~H_7' •
30 Dans la mise en oeuvre du procédé ci-dessus,
on fait tout d'abord réagir le composé /~A'_7 ou un sel ou ester de ce composé avec l'acide carboxylique II_7' ou un dérivé fonctionnel de cet acide dans la proportion d'une mole du premier pour au moins une mole, de préférence 35 1 à 4 moles du second. La réaction est en général conduite dans un solvant. Le solvant comprend l'eau, l'acétone, le dioxanne, 1'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloréthane, le tétrahydrofuranne,
C
74
i l'acétate d'éthyle, le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, la pyridine et d'autres solvants organi gues courants inertes vis-à-vis de la réaction. Des solvants hydrophiles peuvent être utilisés en mélange avec l'eau. Lorsgu'on utilise l'acide carboxylique /""H_7' sous la forme libre, la réaction est avantageusement conduite en présence d'un agent de condensation tel que, par exempl le N,N-dicyclohexylcarbodiimide, le N-cyclohexyl-N'-mor-pholinoéthylcarbodiimide, le N-cyclohexyl-N'-(4-diéthyl-aminocyclohexyl)carbodiimide ou le N-éthyl-N'-(3-diméthyl-arainopropyI) carbodiimide. On peut aussi conduire la réaction en présence d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin, une trialkylamine (par exemple triméthylamine, triéthylamine, tributylamine, N-méthylmorpholine, N-méthyl pipéridine, une N,N-dialkylaniline, une N,N-dialkylbenzyl-amine, là pyridine, la picoline, la lutidine, le 1,5-diaza bicyclo/-4 ,3", 0_7non-5-ène, le 1 ,4-diazabicyclo/ 2,2,2_7~ octane ou le 1,8-diazabicyclo/—5,4,4_7undécène-7. Lorsque la base, ou l'agent de condensation est un liquide, il peut aussi jouer le rôle de solvant. La température de réaction n'est pas déterminante, mais, en général, la réaction est conduite dans de nombreux cas en refroidissant ou à la température ambiante. La réaction est achevée en plusieurs minutes ou en quelques heures. En particulier, lorsqu'on utilise un thioester actif du composé £~H_7', la quantité utilisée de ce composé est de préférence de 1 à 2 moles par mole de.composé £~A'_7- Dans le cas de l'utilisation du thioester actif, un solvant apprécié est un alcane halogéné tel que le chlorure de méthylène, etc., et on utilise avantageusement comme base, par exemple une trialkylamine telle que la triméthylamine, etc. La température et la durée de réaction sont, respectivement, de 0 à 40°C et de quelques minutes à plusieurs heures, en donnant un bon résultat dans ce cas. Le produit réactionnel peut être recueilli et purifié par des opérations connues telles que concentration, réglage du pH, transfert de phase, extraction au solvant, cristallisation, recristallisation, distillation fractionnée et chromatographie.
75
Le produit de réaction peut aussi être utilisé comme matière de départ dans l'étape suivante sous la forme d'un mélange réactionnel sans isolement dudit produit.
Le produit obtenu par la réaction d'acylation 5 ci-dessus est ensuite utilisé comme matière de départ dans l'étape d'élimination du groupe protecteur et, le cas échéant, du résidu d'ester. Cette étape d'élimination est conduite de la même manière que 1'étape mentionnée ci-dessus d'élimination du groupe protecteur et, le cas 10 échéant, du résidu d'ester après la sulfonation.
En outre, on peut aussi produire les composés de cet aspect de la présente invention, par exemple en faisant réagir le composé /"Ax J, par exemple un composé de formule :
15
20
30
h h
^ CHpOCONH^
(IV)
h2nsj 1> ch2oconh2 i—N
0 SCLH
0
ou un sel ou ester de ce composé, avec un composé de formule :
25 R""NH^ S
if 11 COOH tr'
N
cooh
0
dans laquelle R,,,, a la définition donnée ci-dessus, ou i
un dérivé fonctionnel de ce composé, en soumettant le composé résultant de formule :
h h
35 conh ch20c0nh2
C VI3
so5h
76
dans laquelle R1"1 a la définition donnée ci-dessus, ou un sel ou ester de ce composé, à une condensation par déshydratation avec un composé de formule :
h2n-och2coor" /~vii_7f
5 dans laquelle R" a la définition donnée ci-dessus, ou un sel de ce composé, et en éliminant le groupe protecteur et, le cas échéant, le résidu d'ester. La réaction du composé £~IV_71 avec le composé /~V_7' peut être conduite de la même manière que la réaction du composé A'_7 avec 10 l'acide carboxylique /-II_7't et la réaction de condensation par déshydratation du composé VI_7' avec le composé /~VII_7' peut être conduite dans des conditions pratiquement identiques à celles du procédé décrit dans la demande de brevet japonais non soumise à l'examen public, 15 N° 125190/1977, par exemple. L'élimination du groupe protecteur et du résidu d'ester est avantageusement effectuée de la même manière que ci-dessus.
Les produits finals de cet aspect de la présente invention, à savoir les composés /""III_7' / obtenus après 20 élimination du groupe protecteur et, le cas échéant, du résidu d'ester sont isolés et purifiés par des opérations connues, comme mentionné ci-dessus. Des composés /_iii_7I portant un groupe sulfo et un groupe carboxyle de même qu'un groupe amino peuvent généralement former des sels 25 avec des bases, et des acides. Par conséquent, des composés r~T.YZjl peuvent être recueillis sous la forme de sels, et les sels peuvent être convertis en formes libres ou en sels différents. De plus, des composés /~iii_7' obtenus sous la forme libre peuvent être convertis en sels. Pour 30 la conversion de sels de composés £~III_7' avec des bases en formes libres, on peut utiliser, par exemple des acides. L'acide à utiliser dans ion cas déterminé dépend du type de groupe protecteur et d'autres facteurs et comprend,
entre autres, des acides inorganiques tels que l'acide 35 chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique et des acides inorganiques tels que les acides formique, acétique et p-toluènesulfonique, qui sont fréquemment utilisés. En outre, des résines d'échange ionique sous la forme
77
acide et des résines similaires sont utilisables. Dans de nombreux cas, un solvant organique hydrophile (par exemple l'acétone, le tétrahydrofuranne, le méthanol, l'éthanol, le dioxanne), l'eau ou leurs mélanges est utilisé comme solvant. Cette opération est généralement conduite à la température ambiante, mais on peut la conduire en refroidissant ou en chauffant. La durée de réaction dépend du type d'acide, du type de solvant et de la température. Toutefois, dans chaque cas, on préconise une durée de réaction assez courte. Les formes libres des composés ainsi produites peuvent être isolées par des opérations connues,, comme mentionné ci-dessus.En outre, des composés III_7' obtenus sous la forme d'acides libres ou.de sels peuvent être convertis en leurs esters par des opérations classiques.
Parmi les sels du composé £~IH_7' , un sel formé avec uh anion non toxique, notamment le sel mono-sodique ou disodique, est avantageux. Le sel disodique du composé £~III_7' peut être recueilli de façon inattendue sous la forme cristalline qui. a une grande stabilité au stockage et qui se dissout très bien dans l'eau. Le sel disodique cristallin du composé III_7' peut être préparé, par exemple, par mise en contact du sel disodique non cristallin du composé JTIII_7' avec de la vapeur d'eau jusqu'à ce qu'une proportion de 0,2 à 0,7 fois le poids d'eau par rapport au sel ait été absorbée, par condensation d'une solution aqueuse du sel disodique du composé ÇHlJZ1 jusqu'à ce que la teneur en eau ait atteint 0,2 à 0,7 fois le poids de sel, par addition d'un solvant organique à une solution aqueuse du sel disodique du composé f",III_7', etc. A titre d'exemple de solvant organique, on utilise un solvant miscible à l'eau, par exemple des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, 1'isopropanol ou le n-butanol, des cétones telles que l'acétone ou la méthyléthylcétone, des nitriles tels que 1'acétonitrile ou le propionitrile, des éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, ou leurs mélanges, etc. Le volume de solvant à utiliser
78
n'est pas limité du moment que le but est atteint. Ordinairement, il représente une proportion de 1 à 100 parties par partie de solution aqueuse. La préparation desdits cristaux est normalement effectuée à une température com-5 prise dans la plage de 0 à 40°C, de préférence de 10 à
35°C, notamment de 15 à 30°C. A une température inférieure à 0°C, les. cristaux croissent trop lentement, tandis qu'à une température supérieure à 40°C, la matière de départ ou/et le produit se décomposent, et le rendement de cris-10 tallisation diminue. La durée nécessaire à la formation de cristaux varie selon la pureté de la matière de départ, le solvant, le procédé de préparation des cristaux, la température, etc. Généralement, la préparation est accomplie en une période de 3,0 minutes à 10 heures à la.tem-15 pérature de 15 à 30°C. Des cristaux ainsi obtenus, après avoir été lavés, le cas échéant,au moyen d'un solvant organique comme mentionné ci-dessus et/ou après avoir été soumis à une déshydratation, sont isolés par filtration ou par centrifugation, par exemple. La matière de départ, 20 à savoir le sel disodique non cristallin du composé f~III_7*, peut être obtenue conformément à des procédés connus. Par exemple, on ajoute à une solution ou suspension du composé
III__7' dans, l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique, un sel de sodium d'acide carbonique 25 tel que le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium, un sel de sodium d'acide aliphatique tel que l'acétate de sodium, le propionate de sodium ou le 2-éthylhexanoate de sodium, un sel de sodium d'acide carboxylique aromatique tel que le benzoate de sodium, dans la 30 proportion de deux équivalents molaires ou un léger excès par rapport au composé £~III_7* pour obtenir une solution aqueuse du sel disodique de ce composé. Une lyophilisation de ladite solution aqueuse peut donner le sel non cristallin.
79
Les composés de départ r Z~~A' J et Z~~
devant être utilisés dans la mise en oeuvre de l'invention peuvent être préparés, par exemple, par les procédés indiqués ci-dessous ou par des variantes de ces procédés.
Procédé l)
H H
^2^ \XT___T// 2CH3
0 XDMB (Composé racémique)
(VIII) '
1) Résolution optique
_ 5»
2) Cbz-Cl
H H CbzNH-^j
(T \ (3S,4S) CIX ) •
DMB
NaBH,
H H
Cb zNH^r r^tCHpOH
/—H.
\
DMB
ciso2nc0
(X)
80
CbzNHj
H H
kCH20C0NH2
(/ "\
•N,
DMB
K2°2°8
(XE )
H H
CbzNH^. = e -%CH20C0KH2
■// N
O H
(XII)
H H
CbzNH^j f^CH2OCOWH2
- 'N\
O' \
SO,Na ?
CXIII •) ».
H H
H2N,<J r^CHpOCONH,
SO-.Na
7
(XIV)
Procédé 2)
Sulfonation
H.
Pd-C
H
[A'J
[XII]
H,
Pd-C
H2Nj
H H
J
kCH20C0NH2
-N
H
Acylation
(XV)
Procédé 3) ^
R' R'
1 I
Br-C-COBr + HO-PKB s- Br-C-CCuPNB
I I 2
R' R-
(XVI ) ' . (XVII ) ' (XVIII) '
0
R1
N-.0-C-C02PNB
0
(XIX) ' ■
R'
NHpNHp-HpO | —-—> HoN-0-C-C0oPNB
2 w y "2a
R'
(XX )'
ClCH2C0CH2C02Et + HgNCSNHg (XXI) ' (XXII ) 1
H2NNfS>, ClCHoC0Cl
N 0^cO2Et 1 ^
(XXIII) • •
C1CH2C0NH y» Se02
>N C02Et >
[XXIV] '•
ClCHoC0NHv S
2 V" ^ NaOH
H il nr\ t»4-
N u^^C02Et
O
(XXV)'
I
82
C1CI12C0NH\/S.
C02H
(XX) '
II
0
(XXVI } '
10
ClCHoC0NHv .S.
Y 1
TvT li tCT II 00 0H
N / 2
\ t'
15 N0-C-C02PNB
R'
(II ] '
(R.„=C1CH2C0,R""'=PNB)
20
Dans les formules ci-dessus, DMB représente le groupe 2,4-diméthoxybenzyle, Cbz est le groupe benzyloxycar-. bonyle, Et est le groupe éthyle et PNB désigne le groupe 25 p-nitrobenzyle, et R' a la définition donnée ci-dessus.
La matière de départ pour le procédé 1) illustré ci-dessus, à savoir la cis-3-amino-4-méthoxycarbonyl-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-azétidinone (VIII)', est un composé connu décrit, par exemple, dans le Journal of the American 30 Chemical Society, volume 99, page 2352 (1977), et on peut la préparer aisément. Le composé r~TI_7' peut être préparé par exemple par le procédé 3) illustré ci—dessus ou par une variante de ce procédé. Des modes opératoires détaillés sont décrits, par exemple, dans la demande de brevet 35 japonais N° 194 311/1981.
Les matières de départ /~~I_7', A1J et /—II_7'ainsi obtenues peuvent être mises en oeuvre dans 1'étape réac-tionnelle conformément à cet aspect de la présente invention \
ûl, •
83
soit après isolement et purification par des opérations classiques telles que mentionnées ci-dessus, soit sous la forme d'un mélange réactionnel.
La présente invention sera décrite de façon 5 plus détaillée dans ce qui suit à l'aide d'exemples expérimentaux, d'exemples de référence et d'exemples pratiques. Toutefois, il y a lieu de remarquer que ces exemples ne font qu'illustrer la présente invention et ne doivent en aucun cas être considérés comme limitant la portée de 10 l'invention, et que des variations et des modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art sans s'écarter de l'esprit de la présente invention.
En ce qui concerne les méthodes de chromatographie sur. colonne utilisées dans les exemples et dans les .exemples 15 de référence, l'élution a été effectuée conjointement avec une épreuve de chromatographie sur couche mince, sauf spécification contraire. On a conduit l'épreuve de chromatographie sur couche mince en utilisant comme plaque chroma-tographique une plaque Merck 60 ^254' en utilisant comme 20 solvant révélateur, le solvant utilisé comme éluant dans la chromatographie sur colonne, et en effectuant la détection à l'aide d'un détecteur à rayons ultraviolets. Comme méthode auxiliaire de détection, on a appliqué par pulvérisation sur la tache apparaissant sur la plaque de 25 chromatographie sur couche mince une solution à 48 % de
HBr, on a effectué l'hydrolyse par chauffage, on a appliqué par pulvérisation le réactif à la ninhydrine et on a chauffé à nouveau pour voir si la tache prenait une couleur rouge à violet-rouge. Les fractions contenant le 30 composé désiré, comme cette réaction l'a confirmée, ont été rassemblées. Lorsque deux solvants révélateurs diffé-rents sont indiqués, cela signifie, sauf spécification contraire, que les sous-produits ont été élués avec le solvant mentionné en premier lieu et que le composé désiré 35 a été élué avec le solvant mentionné en second lieu. En ce qui concerne les opérations de purification utilisant des colonnes de, "Amberlite" ou "Sephadex", on a fait passer d'abord de l'eau, puis de l'éthanol aqueux avec un gradient
84
de concentrations croissantes, sauf spécifications contraires données dans les exemples correspondants ou dans les exemples de référence. Toutes les opérations de déshydratation, sauf indication contraire, ont utilisé le sulfate de sodium anhydre comme agent déshydratant.
"Amberlite", "Dowex" et "Sephadex" sont les produits des firmes respectives Rohm & Haas Co., Etats-Unis d'Amérique, Dow Chemical Co., et Pharmacia Fine Chemicals. Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été mesurés en utilisant le tétraméthylsilane comme référence interne ou externe et un spectromètre EM390 (90 MHz) ou Tg0 (60 MHz). Toutes les valeurs de 6 sont exprimées en ppm. Les symboles utilisés dans les exemples et dans les exemples de référence ont les définitions suivantes :
s singulet d
doublet t
triplet q
quadruplet
Abq-
quadruplet du type AB
dd double doublet m
multiplet
ép.
épaulement
1
large j
constante de couplage mg milligramme g
gramme ml millilitre
1
litre ppm parties par million
Hz
Hertz
"i
Ph phényle
Me méthyle
Et
éthyle
DMSO
diméthylsulfoxyde d20
eau lourde
P.F.
point de fusion
85
Dans les exemples et dans les exemples de référence/ les dérivés de 1-sulfo-2-oxo-azétidine sont parfois appelés dérivés de 1-sulfo-2-azétidinone, mais ces désignations différentes sont dues simplement aux systèmes de nomenclature différents et représentent exactement les mêmes structures.
Exemple expérimental
Les valeurs de concentration inhibitrice minimale (ug/ml) de certains des composés de l'invention, conformes aux exemples, ont été mesurées par la méthode suivante et sont indiquées ci-dessous.
Méthode d'essai
La concentration inhibitrice minimale de chaque composé d'essai a été déterminée par la méthode de dilution sur gélose. Dans cette méthode, une solution-mère aqueuse de chaque composé d'essai est diluée en série et les dilutions successives résultantes sont introduites dans des boîtes de Pétri. Ensuite, on ajoute 9,0 ml de gélose au soja et à la Trypticase dans chaque boîte et on mélange. Chacune des boîtes contenant de la gélose est ensemencée par étalement d'une suspension de l'organisme
Q
d'essai (environ 10 cellules/ml). Après culture pendant environ 16 heures à 37°C, la concentration minimale du composé d'essai qui a provoqué une inhibition totale de la croissance de l'organisme est choisie comme valeur de concentration inhibitrice minimale.
Organismes d'essai
(1) Enterobacter cloacae IFO 12937
(2) Klebsiella pneumoniae TN 1711
86
Résultats
(ng/ml)
Composés d'essai
Organismes d'essai
5
(1)
(2)
cis-3-/~2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-méthoxyiminoac étaraido_7~ 4-carbamoyl-2-azétidinone-1-suifonate de sodium
1 ,56
0,39
10
acide cis-3-/—2-(2-amino-4-thiazo-lyl)-2-(Z)-<1-carboxy-1-méthy1-éthoxyimino)acétamido 7-4-uréido-méthyl-2-azétidinone-1-suifonique
12,5
3,13
15
cis-3-/—2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-T1-carboxylato-1-méthyl-éthoxyiraino)acétamido_7-4-pyridino-méthy1-2-az étidinone-1-sulfonate monosodique
3,13
12,5
20
acide cis-3-/~~2- (2-amino-4-thiazo-lyl) -2- (Z) -.{1 -carboxy- 1-méthyl-é thoxy imino ) ac é tami do__7~ 4 -mé th oxy -méthyl-2-azétidinone-1-sulfonique
1 ,56
0,2
25
acide cis-3-/~2-(2-amino-4-thiazo-lyl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-méthyl-ét hoxy imino)ac étamido_7-4-méthy1-suifinylméthy1-2-azétidinone-1-sulfonique
3,13
0,78
30
acide cis-3-/—2-(2—amino-4-thiazo-lyl)-2-(Z)^ 1-carboxy-1-méthyl-éthoxyimino)acétamido_7-4-méthyl-sulfonylméthyl-2-azétidinone-1-sulfonique
12,5
1 ,56
35
acide cis-3-/~2-(2-amino-4-thiazo-ly1)-2-(Z)-(1-carboxy-1-méthy1-éthoxyamino)acétamido_7-4-(2-méthoxycarbonyléthyl)-2-az étidinone-1-sulfonique
6,25
3,13
40
3S, 4S 7"trans-3r/—2-(2-amino-thiazole-4-yl)-2-(Z)-méthoxyimino_7-acétamido_7-4-t2-oxopropyl)-2-azétidinone-1-suifonate de sodium
6,25
87
Résultats
(ng/ml)
Composés d'essai
Organismes d1essai
5
(1)
(2)
10
3 S,4S_7-3-/~J~2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-méthy1-éthoxyimino)acétamido_7-4-propyl-2-azétidinone-1-suifonate de sodium
12,5
0,78
acide cis-3-/~~2-(2-amino-4-thiazo-lyl)-2-(Z)-carboxyméthoxyimino-ac étami do_7~ 4-méthoxyméthy1-2-azétidinone-1-sulfonique
3,13
0,1
15
3S, 4S_7-3-/—/""2- (2-aminothiazole-4-yl)-2-(Z)-Tl-carboxy-1-méthyl-éthoxyimino_7acétamido_7-4-(2-oxopropyl)-2-azétidinone-1-suif ona te de sodivun
12,5
3,13
20
3S, 45 7-cis-3-/~/~2- ( 2-amino-thiazole-4-yl)-2-(Z)-méthoxy-imino_7acétamido_7-4-(2-oxo-propy1)-2-az étidinone-1-sulfonate de sodium. •
3,13
3,13
25
Exemple de référence 1
On dissoùt de la cis-3-benzyloxycarboxamido-4-
. méthylcarbamoyl-2-azétidinone (831 mg) dans un mélange de tétrahydrofuranne (50 ml) et de méthanol (50 ml), on ajoute du palladium à.5 % fixé sur du carbone (830 mg) et on agite 30 le mélange dans une atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant 1 heure. On enlève le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite, après quoi le résidu cristallise. Rendement 410 mg. Ce produit (286 mg) est dissous dans un mélange de tétra-35 hydrofuranne (6 ml)' et d'eau (6 ml) et du bicarbonate de sodium (370 mg) est ajouté. En refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute 1,125 g de chlorhydrate de chlorure de 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyl-oxycarbonylméthoxyimino)acétyle et on agite le mélange 40 pendant 1. heure. On chasse ensuite le. solvant par distillation sous pression réduite, puis on ajoute de l'eau. Le
88
précipité cristallin résultant est recueilli par filtration, lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux, de l'eau, de l'éthanol et.de l'éther dans l'ordre indiqué, et séché à l'air en donnant 960 mg de cis-3-/~2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonylméthoxyimino)-acétamido_7~4-méthylearbamoy1-2-az étidinone sous la forme de cristaux incolores.
RMN (dg-DMSO) 6 : 2,58 (3H, d, J = 5Hz, CH-j) ,
7,50 (1H, s, proton en position 5 du noyau de thiazole).
Exemple de référence 2
On met en suspension de la cis-4-aminométhyl-3-benzyloxycarboxamido-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-azétidinone (3,2 g) dans 150 ml d'eau et on dissout en chauffant en ajustant le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. On enlève par filtration une petite quantité de matière insoluble, on ajoute 3,2 g de cyanate de potassium et on agite le mélange à 70-80°C pendant 20 minutes. Après refroidissement, on recueille par filtration le précipité cristallin:,, on le lave à l'eau et à l'éther et on le sèche pour obtenir. 3,3 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-1 - (2,4-diméthoxybenzyl)-4-uréidométhyl-2-azétidinone sous la forme de cristaux incolores.
P.P. 202-204°C
IR (KBr) cm"1 ; 3440, 3280, 2990, 1730, 1680,
1660.
RMN (dg-DMSO) 5 : 3,0-3,4 (2H, m, C4-CH2),
3,4~3,7 (1H, m, C4-H), 3,77 (3H, s, OCH3), 3,80 (3H, s, 0CH3), 4,23 (2H, ABq, N1~CH2), 4,82 (1H, dd, J«6,9Hz, C3-H), 5,07 (2H, s, ph CH2), 7,39 (5H, s, ph), 8,03 (1H, d, J=9Hz, C3-NH).
Analyse élémentaire : C % H % N %
Calculé pour C22H26N4°6 : 59,72 5,92 12,66
Trouvé : 59,29 5,67 12,51
89
Exemple de référence 3
On met en suspension de la cis-3-benzyloxycar-boxamido-1 - ( 2,4 -r diméthoxyb enzyl)-4-uré idomé thy 1-2-azéti-dinone (3,2 g) dans un mélange d'acétonitrile (185 ml) et d'eau (71 ml), on ajoute 2,74 g de persulfate de potassium et 1,64 g de phosphate dipotassique et on agite le mélange à 90°C pendant 1,5 heure. On concentre le mélange réactionnel à un volume de 100 ml sous pression réduite et on ajoute au concentré 200 ml d'eau. La solution résultante est lavée avec 100 ml d'acétate d'éthyle et la phase d'acétate d'éthyle est extraite avec 200 ml d'eau. Les phases aqueuses sont rassemblées, lavées avec 50 ml d'acétate d'éthyle et concentrées à un volume de 100 ml sous pression réduite. Le précipité cristallin est recueilli par filtration et recristallisé dans 500 ml d'éthanol en donnant 1,0 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-uréidométhyl-2-azétidinonê sous la forme de cristaux incolores.
P.P. 218-220°C
IR (KBr) cm"1 : 3480, 3370, 3220, 3070, 2940,
1740, 1650.
RMN (dg-DMSO) S : 3,05^3,3 (2H, m, C4~CH2),
3,55 ~3,8 (1H, m, C4 -H), 4,87 (1H, d.d, J=6,9Hz, C3 -H), 5,09 (2H, s, phCH2), 7,40 (5H, s, ph), 8,ÔT~( 1H, d, J=9Hz, C3-NH) , 8,16 (1H, s, N1-H) . Analyse élémentaire : C % H % N %
Calculé pour C13H16N404 : 53,42 5,52 19,17
Trouvé : 53,11 5,37 19,00
Exemple de référence 4
On dissout de la cis-3-benzyloxycarboxamido-4-cyanométhy1-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-azétidinone (3,5 g) dans 100 ml d'acétone et, en refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute 30 ml de peroxyde d'hydrogène en solution aqueuse à 30 %. Ensuite, on ajoute 11 ml d'hydro-xyde de sodium 1N et on agite le mélange à la température ambiante pendant 12 heures, on ajuste son pH à 8 avec de l'acide chlorhydrique 3N et on le concentre sous pression
90
réduite. On ajoute du chlorure de sodium à la solution aqueuse résiduelle et on extrait le mélange avec un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne (3:1). On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 3N, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium dans l'ordre indiqué, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre et on le concentre sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice (140 g), et on traite la colonne avec un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (1:1), puis on effectue une élution avec un mélange de chloroforme, d'acétate d'éthyle et de méthanol (4:4:1) pour obtenir 1,45 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoylméthyl-1-(2,4-diméthoxy-benzyl)-2-azétidinone.
IR (KBr) cm"1 : 3280, 1755, 1685, 1640. RMN (dg-DMSO) <5 : 2,38 (2H, d, J=6Hz, C4-CH2) ,
3,75 (3H, s, OCH3), 3,78 (3H, s, OCH3), 4,20 (2H, ABq, N., -CH2), 4,87 (1H,d.d, J=5,9Hz, C3-NH), 5,05 (2H,s, phCH2), 7,38 (5H, s, ph) , 8,00~TTH, d, J=9Hz, C3-NH).
Exemple de référence 5
On dissout de l'acide cis-3-benzyloxycarboxamido-
2-azétidinone-4-carboxylique (3 g) dans un mélange de tétrahydrofuranne (80 ml) et d'eau (40 ml) et, en refroidissant à la glace et. en agitant, on ajoute 1,05 g de bicarbonate de sodium. Ensuite, on ajoute 1,38 g de chlorhydrate d'amide de glycine et 2,61 g de chlorhydrate de 1-éthyl-
3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide et on agite le mélange à la température ambiante pendant 40 heures, puis on le concentre à un volume de 10 ml sous pression réduite, en ajoutant ensuite 20 ml d'eau. Le précipité cristallin résultant est recueilli par filtration et lavé à l'eau, à l'éther et à 1'hexane dans l'ordre indiqué, en donnant 1,4 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoylméthylaminocarbonyl-2-azétidinone.
91
IR (KBr) cm"1 : 3280, 1770, 1690, 1655. RMN (dg-DMSO) 6 : 4,25 (1H, d, J=6Hz, C4-H),
5,05 (2H, s, CH2ph), 5,12 (1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 7,36 (5H, s, ph) , 7,76 (1H, d, J=9Hz,
c3-nh).
Exemple de référence 6
On met en suspension de la D-(-)-p-hydroxyphényl-glycine (112,8 mg) dans du chlorure de méthylène (3 ml)
et on ajoute 219,9 mg de triméthylchlorosilane. Ensuite, on ajoute 204,9 mg de triéthylamine en refroidissant à la glace et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. En refroidissant à la glace, on ajoute une suspension de chlorure de 6,7-dihydroxychromone-3-carbonyle (162,5 mg) dans du chlorure de méthylène (7,5 ml) au mélange indiqué ci-dessus, en 20 minutes, et on continue d'agiter le mélange total à la température ambiante pendant 2 heures. On'chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 10 ml d'eau. Le précipité cristallin résultant est recueilli par filtration et séché en donnant 210 mg d'acide D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétique.
P.F. 190-20Q°C (décomposition)
£~a_7n°+ 16,9° (C=0,3, DMSO) .
IR (KBr) cm"1 : 3200, 1720, 1655, 1610.
Exemple de référence 7
On dissout de la cis-3-amino-1-(2,4-diméthoxybenzyl) -4-méthoxycarbonyl-2-azétidinone (10 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (50 ml), on ajoute 8,2 g de dicarbonate de di-tertio-butyle, et on fait refluer le
"i mélange pendant 3 heures en le concentrant sous pression réduite. Le résidu est dissous dans un mélange de 160 ml de tétrahydrofuranne et de 80 ml d'eau, la solution est additionnée de 3,21 g de borohydrure de sodium avec refroidissement à la glace, et le mélange total est agité à la température ambiante pendant 8 heures et extrait à 1'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse de
92
phosphate monopotassique, déshydraté sur du sulfate anhydre de magnésium et concentré sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice (100 g). La colonne est traitée avec un mélange à 1:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle, puis elle est éluée avec un mélange à 1:2 d'hexane et d'acétate d'éthyle. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite en donnant 11,5 g de cis-3-(tertio-butoxycarboxamido) -1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-hydroxyméthyl-2-azétidinone sous la forme de cristaux incolores.
P.F. î35-136°C
IR (KBr) cm"1 : 3420, 3300, 2975, 2930, 1735,
1705.
Analyse élémentaire : C % H % N %
Calculé pour ^.jgl^gOg^ : 59,00 7,15 7,65
Trouvé : 59,03 7,20 7,38
Exemple de référence 8
On dissout de la cis-3-(tertio-butoxycarboxamido)-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-hydroxyméthyl-2-azétidinone (7,33 g) dans de la pyridine (60 ml) et on ajoute goutte à goutte, en refroidissant à la glace et en agitant, 2,32 ml de chlorure de méthylsulfonyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle, 100 ml de tétrahydrofuranne et 100 ml d'eau et on ajuste le pH du mélange total à 2 avec de l'acide chlorhydrique 3N en refroidissant à la glace et en agitant. La phase de solvant organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne. Les phases de solvant organique sont rassemblées, lavées à l'eau,
avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium, dans l'ordre indiqué, et déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite et de l'éther est ajouté au résidu solide. La substance solide est recueillie par filtration en donnant 7,98 g de cis-3- (tertio-butoxycarboxamido) -1 -(.2 ,4-diméthoxybenzyl)-4-méthylsulfonyloxyméthyl-2-azétidinone
93
sous la forme de cristaux incolores.
P.F. 158-159 °C
IR (KBr) cm"1 : 3300, 1760, 1685.
RMN (dg-DMSO) 6 : 1,38 (9H, s, tertio-butyle), 5 3,07 (3H, s, S02CH3), 4,98
(1H, d.d, J=5,9Hz, C3~H) , 7,58 (1H, d, J=9Hz, C3~NH). Analyse élémentaire : C % H % N %
Calculé pour C-jgl^g^OgS : 51 ,34 6,35 6,30
10 Trouvé : 51,30 6,44 6,28
Exemple de référence 9
On ajoute de la cis-3-amino-4-méthoxycarbonyl-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-azétidinone (23,54 g) et de l'acide di-(p-toluoyl)-D-tartrigue monohydraté (16,17 g) 15 à 600 ml d1acétonitrile et on chauffe le mélange pour la dissolution, on le filtre et on le laisse refroidir. Le précipité" cristallin résultant est recueilli par filtration et lavé avec de 1'acétonitrile froid, ce qui donne le sel (20,3 g). Par recristallisation dans 300 ml 20 d'acétonitrile, on obtient 16,3 g du sel.
P.F. 165-168°C
/~a_7^2 + 71,9° (c=0,985, MeOH).
Le sel ci-dessus est dissous dans un mélange de 100 ml d'eau et. de 300 ml de tétrahydrofuranne, puis la 25 solution est additionnée de 6,1 g de bicarbonate de sodium. Ensuite, en refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute goutte à goutte 4,2 ml de chlorure de carbobenzoxy. On agite le mélange en refroidissant à la glace pendant 1 heure, puis à la température ambiante pendant 1 heure, 30 et on chasse le tétrahydrofuranne par distillation sous pression réduite, au bain-marie à une température n'excédant pas 30°C. Le résidu est agité par secousses avec 400 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau et la phase aqueuse est réextraite avec 200 ml d'acétate d'éthyle. 35 Ces extraits sont rassemblés et lavés deux fois avec une solution aqueuse à 2 % de bicarbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, de l'acide chlorhydrique 1N et une solution aqueuse de chlorure de
94
sodium dans l'ordre indiqué, et ils sont déshydratés. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite et 30 ml d'éther sont ajoutés. Le précipité cristallin résultant est recueilli par filtration et dissous 5 dans 50 ml d'acétate d'éthyle, en chauffant. Après filtration, on ajoute 50 ml d'hexane au filtrat et on laisse refroidir le mélange. Le précipité cristallin incolore est recueilli par filtration en donnant 6,45 g (37,5 %) de (3S,4S)-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-méthoxycarbonyl-1-10 (2,4-diméthoxybenzy1)-2-az étidinone.
P.F. 120-121°C
Z~cx_7q2 + 24,4° (c = 1 , 08 , CHCI3)
IR vï?îo1 cm"1 : 3300, 1770, 1745, 1795.
IuaX •
Analyse élémentaire : C % H % N.%
15 Calculé pour C22H24N2°7 : 61,67 5,65 6,54
Trouvé : 61,50 5,59 6,37
Exemple de référence 10
On dissout de la (3S,4S)-cis-3-benzyloxycarboxami-do-1 - (2,4-diméthoxybenzyl) -4-hydroxyméthyl-2-*azétidinone 20 (2,0 g) dans 40 ml de chlorure de méthylène et, en refroidissant à la glacé et en agitant, on ajoute 0,52 ml d'iso-cyanate de chlorasulfonyle. On agite le mélange en refroidissant à la glace pendant 30 minutes et on ajoute 0,35 ml d'isocyanoate de chlorosulfonyle. On agite encore le mélange 25 pendant 10 minutes et, en refroidissant à la glace, on ajoute une solution de 1,26 g de sulfite de sodium dans 30 ml d'eau. On agite le mélange entier à la température ambiante pendant 1 heure. On chasse ensuite le chlorure de méthylène par distillation sous pression réduite et 30 on extrait le résidu au chloroforme. On lave l'extrait avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et on le déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite, puis on ajoute de l'éther et on filtre pour obtenir 2,46 g de 35 cristaux bruts.
04 -
95
10
Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient 1,72 g (77,7 %) de (3s, 4s)-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxyméthyl-l-(2,4-diméthoxy-benzyl)-2-azétidinone sous la forme de cristaux incolores.
p.f. 179-180°C.
24 R
[a-]£ /0 + 34,5° (c = 0,8, DMSO) .
Spectre infrarouge -\)KBrcm-l : 3410, 3300, 1760, 1710. max
Résonance magnétique nucléaire (dg-DMSO) <5 : 3,74 (3H, s, 0 CH3), 3,76 (3H, s, 0CH3), 3,7*4,3 (3H, m, C4- H, C4-CH2),4,20 (2H, ABq, J=15 Hz, Nj-CHj), 4,92 (1H, d.d, J=5, 10 Hz, C-j-H) , 5,05 (2H, s, CH2ph), 7,35 (5H, s, ph), 7,87 (1H, d, J=10 Hz, C3-NH).
15 Analyse élémentaire :
pour C22H25N307 :
C (%) H (%) N (%)
Calculé pour 59,59 5,68 9,48
Trouvé pour 59,30 5,70 9,57
20 Exemple de référence 11
On dissout de la cis-3-benzyloxycarboxamido-4-(2-méthoxycarbonyléthényl)-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-azétidinone (908 mg) dans 50 ml de méthanol, on ajoute 908 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbone et on agite le 25 mélange dans urçe atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant une heure. On enlève le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans 5 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 870 mg d'oxyde de propylène. Ensuite,en 30 refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute goutte à goutte 410 mg de chlorure de carbobenzoxy et on agite le mélange en refroidissant à la glace pendant une heure. On l *
chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute de l'éther au résidu. Le précipité 35 cristallin résultant est recueilli par filtration en
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donnant 529 mg de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-(2-méthoxy-carbonylethy1)-1-(2,4-dimëthoxybenzyl)-2-azétidinone.
Spectre infrarouge (KBr)cm"1 : 3300, 1760, 1730, 1680.
5 Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) <5 : 3,60
(3H, s, C02 CH3), 3,75 (6H, s, 2 x 0CH3), 5,85 (1H, d, J = 9Hz, C3-NH), 7,20 (5H,s, ph).
Exemple de référence 12 On dissout dans 20 ml d'acétate d'éthyle 940 mg de 10 2>2-diméthyl-7-azido-l-aza-3-oxabicyclo[4,2,0]octane-8-
one (mélange cis-trans à 1:4) et on effectue une réduction catalytique en utilisant 300 mg de palladium à 10 % fixé sur du carbone (humide). On enlève ensuite le catalyseur par filtration et on le lave avec de l'acétate d'éthyle. On 15 rassemble le filtrat et les liqueurs de lavage et on concentre le mélange à un volume d'environ 20 ml. Ensuite, on ajoute 4 ml d'oxyde de propylène et 0,9 ml de chlorure de i
carbobenzoxy et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1,5 heure et on le concentre. On soumet le 20 résidu à une chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice (60 g), l'élution étant effectuée avec un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 6:4 ; on obtient ainsi 388 mg de cis-(2,2-diméthyl-7-benzyloxyforma-mido-l-aza-3-oxabicyclo[4,2,0]octane-8-one) comme premier 25 produit.
p.f. 129-131°C (après cristallisation dans l'éther d'isopropyle).
Spectre infrarouge (KBr) cm 1 : 3280, 1770, 1725 1550, 1250.
30 Résonance magnétique nucléaire (CDC13) S : 1,35
(3H, s, CH3), 1,60 (2H, m, CH2), 1,70 (3H, s, CH3), 3,83 (3H, m, CH2 et Cg-H), 4,95 (1H, dd, J1 = 5Hz, J2 = 8 Hz, C? -H), 5,05 (2H, s, CH2), 6,27 (1H, d, J = 8Hz, NH), 7,25 (5H, s, 35 H aromatique).
97
Analyse élémentaire :
C (%) H (%) N (%)
Calculé pour
C16H20N2°4 : 63'14 .6,22 9,21"
5 . Trouvé : 63,31 6,55 8,77
En poursuivant l'élution, on obtient la trans-(2, 2-diméthyl-7-benzyloxyformamide-l-aza-3-oxabicyclo[4,2,0]-octane-8-one.
Rendement 324 mg.
10 p.f. 141-143°C (après cristallisation dans l'éther d'isopropyle).
Spectre infrarouge (KBr) cm 1 : 3270, 1720, 1540, 1270.
Résonance magnétique nucléaire (CDC13) 5 : 1,40 15 (3H, s, CH3), 1,72 (3H, s, CH3), 1,86 (2H, m,
CH2), 3,52 (1H, m, Cg-H), 3,80 (2H, m, CH2), 4,-38 (1H, dd, Jx=2Hz, J2=8Hz, C?-H) , 5,08 (2H, s, CH2), 6,80 (1H, d, J=8Hz, NH), 7,30 (5H, s, H aromatique).
20 Analyse élémentaire :
C (%) H (%) N (%)
Calculé pour
C16H20N2°4 : 63'14 6'22 9'21
Trouvé : 63,04 6,38 9,05
25 Le composé cis (456,5 mg) ci-dessus est dissous dans 45 ml d'acétone, la solution est additionnée de 2,1 ml de réactif de Jones 8 N, a\ec refroidissement à la glace, et le mélange est agité pendant 3 heures. Lorsque la réaction est achevée, on ajoute de l'acétone puis de 30 l'alcool isopropylique (4 ml) et on agite le mélange pendant 10 minutes. La matière insoluble résultante est préparée par filtration et le filtrat est concentré à sec. Le résidu est extrait avec un mélange de 30 ml de tétrahydrofuranne et de 50 ml d'acétate d'éthyle, et l'extrait est lavé avec 35 une petite quantité de solution aqueuse saturée de chlorure
1
98
de sodium, déshydrate sur du sulfate de sodium et concentré à un volume d'environ 50 ml. Le concentré est méthylé avec une solution de diazométhane dans l'éther et le mélange réactionnel est concentré à sec. Le résidu est soumis à 5 une chromatographie sur colonne de gel de silice (30 g), l'élution étant effectuée avec du chloroforme puis avec de l'acétate d'éthyle en donnant 109 mg de cis-3-benzyloxyfor-mamido-4-méthoxycarbonylméthy1-2-azétidinone.
.Spectre infrarouge (KBr) cm 1 : 3300, 1775, 1740, 10 1695, 1540, 1260.
Résonance magnétique nucléaire (CDC13) <5 : 2,5 9 (2H, m, CH2), 3,65 (3H, s, 0CH3), 4,10 (1H, m, C4-H), 5,00 (1H, m, C3-H), 5,10 (2H, s, CH2)f 5,90 (1H, d, J=8Hz, NH), 6,38 (1H, s, NH), 15 7,30 (5H, s, H aromatique).
Le produit ci-dessus (109 mg) est dissous dans 10 ml d'alcool méthylique et une réduction catalytique est effectuée en utilisant 60 mg de palladium à 10 % fixé sur du carbone (humide). Le catalyseur est ensuite enlevé par 20 filtration et le filtrat est concentré à sec. Le résidu est dissous dans 15 ml de tëtrahydrofuranne et, en refroidissant à la glace, la solution est additionnée de 0,14 ml de triéthylamine puis de 116 mg de chlorhydrate de 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(méthoxyimino)acétyle. 25 Le mélange est agité pendant 15 minutes et il est encore agité à la température ambiante pendant 1,5 heure puis il est additionné de 100 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, déshydraté sur du sulfate de sodium et concentré 30 à sec en donnant 190 mg de cis-3-[2-(2-chloracétamido-4-
thiazolyl)-2-(Z)-(mêthoxyimino)acëtamido]-4-méthoxycarbonyl-mêthyl-2-azétidinonfe.
Spectre infrarouge (KBr) cm"1 : 3420, 3275, 1750, 1740, 1665, 1550.
99
Exemple de référence 13 On dissout de la cis-3-benzyloxycarboxamido-4-hydroxyméthyl-2-azétidinone (2,5 g) dans du chlorure de méthylène anhydre (400 ml) et, en refroidissant à la glace, 5 on ajoute 142 mg de complexe d'éther et de trifluorure de bore. Ensuite, on ajoute en excès une solution de diazomë-
/
thane dans l'éther et on agite le mélange en le refroidissant à la glace pendant 4 heures puis on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, 10 lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium,
déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice (80 g). La colonne est traitée avec de l'acétate d'éthyle, puis elle 15 est éluée avec un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle (1:9). Le solvant est ensuite chassé par distillation en donnant 280 mg de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-méthoxy-méthyl-2-azétidinone.
Spectre infrarouge (KBr) cm"1 : 3310, 3200, 1780, 20 1720, 1690, 1665.
Résonance magnétique nucléaire (CDCl^ + dg-DMSO) S : 3,33 (3H, s, 0CH3), 5,10 (2H, S, CH?Ph), 7,34 (5H, s, Ph).
Exemple de référence 14 25 On dissout de la cis-4-méthylthiométhyl-3-(2,2,2-
trichloroéthoxycarboxamido)-2-azétidinone (600 mg) dans un mélange de 100 ml de tëtrahydrofuranne et de 40 ml d'acétate d'ammonium l N, on ajoute 10 mg de zinc et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On 30 filtre le mélange et on lave la matière solide sur le filtre avec du tétrahydrofuranne. On rassemble le filtrat et les liqueurs de lavage et on chasse le tétrahydrofuranne par distillation sous pression réduite. On ajoute à la solution aqueuse résiduelle 40 ml de tétrahydrofuranne et, 35 en refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute 784 mg
100
de bicarbonate de sodium. Ensuite, on ajoute 985 mg de chlorhydrate de chlorure de 2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-benzhydryloxycarbonyl-l-méthyléthoxy-imino)acétyle et on agite le mélange à la température am-5 biante pendant une heure puis on l'extrait avec un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne (2:1). On lave l'extrait avec de l'hydroxyde de sodium 0,1 N et une solution aqueuse de chlorure de sodium dans l'ordre indiqué, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium 10 et on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 40 ml d'eau et, en opérant à la température ambiante, on ajoute 1,2 g de métaperiodate de sodium. On agite le mélange pendant 30 minutes et on le concentre sous pression réduite. 15 Le précipité cristallin est recueilli par filtration et lavé avec de l'éther en donnant 855 mg de cis-3-[2— (2— chloroacëtamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-benzhydryloxycarbo-nyl-l-méthylêthoxyimino)acétamido]-4-méthylsulfinylméthyl-2-azétidinone.
20 Spectre infrarouge (KBr) cm 1 : 3170, 2960, 1740
(large), 1670 (large).
Résonance magnétique nucléaire (dg-DMSO) 6 : 2,52 (3H, s, SO CH3).
Exemple de référence 15 25 On dissout du diméthyl-sulfoxyde (4,65 g) dans
47 ml de chlorure de méthylène et, en refroidissant à -78°C en atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte 8,4 g d'anhydride trifluoroacétique. On agite le mélange pendant 15 minutes. Ensuite, on ajoute goutte à goutte une 30 solution de 8 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-l-(2,4-diméthoxybenzyl) -4-hydroxyméthyl-2-azétidinone dans 80 ml de chlorure de méthylène, et on agite le mélange pendant une heure puis on y ajoute goutte à goutte 16 g de triéthyl-amine. On agite le mélange pendant une heure, on ajoute 35 goutte à goutte une solution de 6,7 g de méthoxycarbonyl-
101
mëthylènetriphénylphosphorane dans un mélange de 40 ml de chlorure de méthylène et de 40 ml de diméthylsulfoxyde, et on agite le mélange entier pendant une heure. (Les réactions ci-dessus sont conduites.en refroidissant à 5 -78°C). Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite, et le résidu est agité par secousses avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase de solvant organique est séparée, lavée à l'eau et déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium. Le solvant est chassé 10 par distillation sous pression réduite, et le résidu est soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice (240 g), l'élution étant effectuée avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1:1). Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite, et ce 15 résidu est recueilli par addition d'éther et filtration, ce qui donne 7,5 g de cis-3-benzyloxycarboxamido-4- (2-méthoxycarbonyléthényl)-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-azéti-dinone sous la forme de cristaux incolores.
p.f. 116-117°C.
20 Spectre infrarouge (Nujol) cm 1 : 3270, 1770,
1730, 1680.
Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) S : 3,67, 3,72, 3,73 (3H, 3 x s, 3 x 0CH3), 7,23 (5H, s, ph).
25 Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%)
Calculé pour C24H26N2°7 : 63'42 5,76 6,16 Trouvé : 63,14 5,57 6,08
(1) En procédant comme indiqué dans l'Exemple de Référence 1, on produit les composés suivants : 30 © cis-3-[2-(2-chloroacétamido-4-thiazolvl)-2-(Z)-[1-
méthyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthoxyimino]acéta-mido]-4-ureidométhyl-2-azétidinone.
p.f. 145-150°C. © cis-3-[2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)—(1— 35 benzhydryloxycarbony 1-1 -mé thylé thoxy iraind acétamido ] -
102
4-(t-butoxycarbonylcarbazoyl)-2-azétidinone. 0 cis-3 [ 2-'(2-chloroacétamido-4-thiazolyl) -2- (Z) — [ 1 — méthy1-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthoxyimino]-acétamido]-4-carbamoylméthylaminocarbonyl-2-azétidinone.
0 cis-3-[2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-[1-méthyl-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) éthoxyimino] acéta-mido]-4-mëthoxyméthyl-2-azétidinone. 0 cis-3-[2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-[l-méthy1-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthoxyimino]acéta-mido]-4-hydroxyméthyl-2-azétidinone.
p.f. 183-186°C. 0 cis-3-[2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-[1-méthyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthoxyimino]acéta-mido]-4-(2-méthoxycarbonyléthyl)-2-azétidinone. En suivant le même mode opératoire que dans l'Exemple de Référence 3, on produit les composés ci-après : © cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoylméthy1-2-azétidinone.
© cis-3-(t-butoxycarboxamido)-4-méthylsulfonyloxyméthyl-2-azétidinone.
p.f. 147-149°C (décomposition). © (3S/4S)-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxy-méthyl-2-azétidinone.
p.f. 191-192°C. © cis-3-benzyloxycarboxamido-4-(2-méthoxycarbonyléthyl) -2-azétidinone .
' p.f. 106,5-108°C.
En suivant le mode opératoire de l'Exemple de Référence 1, on produit le-: composé ci-après : © (3Sr4S)-cis-3-benzyloxycarboxamido-l-(2,4-diméthoxybenzyl) -4-hydroxyméthyl-2-azétidinone.
p.f. 137-138°C.
En suivant le mode opératoire de l'Exemple de Référence 8, on produit le composé ci-après :
103
0 4-acétoxyéthyl-3-azido-2-^zëtidinone.
(5) En suivant le mode opératoire de l'Exemple de référence 10, on produit le composé ci-après :
0 cis-3-1 2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)—[1 — 5 méthyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthoxyimino]acéta-
mido]-4-chloroacétamidocarbonyloxyméthyl-2-azétidinone. p.f. 206-209°C (décomposition).
Exemple 1
On dissout de la cis-3-[2-(2-chloroacétamido-4-10 thiazolyl)-2-(Z)-[1-méthyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-éthoxyimino]acétamido3-4-méthoxyméthyl-2-azétidinone (310 mg) dans 4 ml de N,N-diméthylformamide anhydres on ajoute en refroidissant à -78°C
1 mi de solution de complexe d'anhydride
15 sulfurique et _de N,N-diméthylformamide (1>56 M) et on laisse reposer le mélange au réfrigérateur à 4°C pendant la nuit. Ensuite, on ajoute 0,3 ml de pyridine puis 100 ml d'éther/ après quoi des cristaux se séparent. On jette la liqueur surnageante et on lave les cristaux avec 20 deux portions de 30 ml d'éther, et on les agite avec 10 ml d'eau et 10 ml de "Dowex" 50 W (Na) à la température ambiante pendant 30 minute^. On filtre ensuite le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute à la solution aqueuse résiduelle 202 mg de N-méthyldithio-25 . carbamate de sodium et on agite le mélange pendant 3 heures, on le lave avec deux portions de 20 ml d'éther et on le soumet à une chromatographie sur colonne de "Amberlite XAD-2" (60 ml). Après développement avec de l'eau, on effectue l'élution avec de l'éthanol à 20 % et on lyophi-30 lise l'éluat. On dissout la poudre résultante dans un mélange de 5 ml de tétrahydrofuranne et de 5 ml d'eau, on ajoute 164 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone et on agite le mélange dans une atmosphère d'hydrogène pendant
2 heures. On enlève ensuite le catalyseur par filtration 35 et on le lave avec un mélange de tétrahydrofuranne et
104
d'eau (1:1). Le filtrat et les liqueurs de lavage sont rassemblés et agités avec 10 ml de "Dowex 50 W" (H) à la température ambiante pendant 30 minutes. Après filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite et on le soumet à une chromatographie sur colonne de "XAD-2" (80 ml) en effectuant l'élution avec de l'eau et de l'éthanol à 10 %. Les fractions contenant le produit désiré sont lyophilisées en donnant 104 mg d'acide cis-3-[2-, (2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-l-méthyléthoxyimino)-acétamido]-4-méthoxyméthyl-2-azétidinone-l-sulfonique.
Spectre infrarouge (KBr) cm 1 : 3320, 1760, 1670, 1640.
Résonance magnétique nucléaire (dg-DMSO) 5 : 1,52, (6H, S, 2 x CH3), 3,25 (3H, S, 0CH3), 5,21 (1H, d, d, J = 6, 9Hz, C3-H), 6,95 (1H, s, proton en position 5 du noyau de thiazole) 8,95 (1H, d, J=9Hz, C3~NH).
Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%)
Calculé' pour ci4H]_9N509S2.21^0
33,53 4,62 13,97
Trouvé : 33,74 4,56 13,87
Exemple 2
On dissout de la (3S,4S)-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxyméthyl-2-azétidinone (293 mg) dans 10 ml de dioxanne, on ajoute 477 mg de complexe d'anhydride sulfurique et de pyridine et on agite le mélange à la température ambiante pendant 14 heures. On chasse le dioxanne par distillation sous pression réduite et on agite le résidu avec 20 ml d'eau et 20 ml de "Dowex 50W"(Na) à température ambiante pendant une heure. On enlève ensuite la résine par filtration, et on concentre le filtrat sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de "Amberlite XAD-2" et on effectue l'élution avec de l'eau, de l'éthanol à 5 % et de l'éthanol à 10 %,
105
dans l'ordre indiqué. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées, concentrées sous pression réduite et lyophilisées en donnant 270 mg (64 %) de (3S, 4S)-cis-
3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoylpxyméthyl-2-azétidinone-
1-sulfonate de sodium sous forme d'une poudre incolore.
[a]25 + 29,4° (c = 0,715, H,0)
K"R t — T
Spectre infrarouge vmax cm : 3500, 3370, 3320,
1795, 1760, 1730, 1690.
Résonance magnétique nucléaire (dg-DMSO) 6 : 3,85 * 4,40 (3H, C4-H, C4-CH2), 4,92 (1H, d.d, J=5, 10Hz, C3-H), 6,10*6,65 (1H, C0NH2, 7,35 (5H, s, Ph) , 7,98 (1H, d, J=10Hz, C3~NH).
Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%)
Calculé pour Cl3Hl4N3NaOgS. l-jî^O :
36,97 4,06 9,95 Trouvé : 37,24 4,13 10,02
Le produit ci-dessus (236 mg) est dissous dans 6,7 ml d'eau, on ajoute à la solution 0,56 ml d'acide chlorhydrique 1 N et 236 mg de palladium à 10% fixé sur du carbone, et on agite le mélange dans une atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant 40 minutes. Le catalyseur est ensuite séparé par filtration et lavé avec 16 ml d'eau. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont rassemblés et concentrés à un volume de 4 ml sous pression réduite, puis additionnés de 2,24 ml d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange résultant est encore concentré à un volume de 1 ml puis laissé au repos au réfrigérateur à 4°C pendant la nuit. Les cristaux incolores obtenus sont recueillis par filtration, lavés avec 1 ml d'eau froide et déshydratés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite en donnant 80 mg (60 %) d'acide (3S,4S)-cis-3-amino-4-carbamoyloxyméthyl-2-azétidinone-l-sulfonique. p.f. 207-2l0°C (décomposition).
[a]^4 -62,9° (C = 0,49, DMSO)
Spectre infrarouge (KBr) cm 1 : 3440, 3350, 3180,
106
1795, 1775, 1735, 1720.
Résonance magnétique nucléaire (dg-DMSO) 6 : 4,67 (1H, d, J=5Hz, C3»H).
Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%)
Calculé- pour C5HgN3OgS : 25,10 3,79 17,57
Trouvé- : 25,02 3,72 17,73
Exemple 3
On traite de la cis-3-benzyloxycarboxamido-l-(2-4-dimëthoxybenzyl) -4-hydroxyméthyl-2-azëtidinone ( forme racëmique) de la même manière que dans les Exemples de Référence 10 et 3 pour obtenir la cis-3-benzyloxycarboxa-mido-4-carbamoyloxyméthyl-2-azétidinone (forme racëmique) qui, après redristallisation dans un mélange d'acëtone et d'acétate d'éthyle, fond à.210-211°C.
Ce produit (1,45 g) est mis en suspension dans 87 ml de dioxanne, la suspension est additionnée de 1,753 g de complexe d'anhydride sulfurique et de pyridine, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 7 heures. Le dioxanne est chassé par distillation sous pression réduite, et le résidu est agité avec 100 ml d'eau et 45 ml de "Dowex 50 W" '(Na) pendant une heure. La résine est ensuite séparée par filtration et le filtrat est concentré à un volume de 20 ml sous pression réduite en donnant un précipité cristallin. Après refroidissement, les cristaux sont recueillis par filtration et sëchés en donnant 1,52 g (74,5 %) de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamovloxy-méthyl-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium.
p.f. 167-169°C (décomposition).
Spectre infrarouge (KBr) cm 1 ; 3500, 3350, 1790, 1690.
Résonance magnétique nucléaire (dg-DMSO) 5 : 4,93 (1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 5,07 (2H, s,
CH2ph), 7,39 (5H, s, ph), 7,99 (1H, d, J=9Hz), c3nh).
107
Analyse élémentaire : C(%)
Calculé pour Cl3H14N3Na08S*H20
37,78
Trouvé : 37,81
5 Exemple 4
On met en suspension du cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxyméthyl-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium monohydraté (1,0 g) dans 34 ml d'eau et on ajuste le pH de la suspension à 2 avec de l'acide chlorhydrique 1 N. 10 Ensuite, on ajoute 1,0 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone, et on agite le mélange en atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant une heure puis on ajuste de nouveau son pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique 1 N. On enlève le catalyseur par filtration, et on concentre le 15 filtrat à un volume de 5 ml sous pression réduite. En refroidissant à la glace, on ajoute 9,68 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on agite le mélange pendant 30 minutes,
après quoi des cristaux se séparent. On concentre le mélange à un volume de 2 ml sous pression réduite et on le laisse 20 reposer au réfrigérateur pendant la nuit. On recueille les cristaux par filtration, on les lave avec une petite quantité d'eau froide et on les sèche pour obtenir 454 mg d'acide cis-3-amino-4-carbamoyloxyméthyl-2-azétidinone-l-sulfonique.
25 p.f. 209-211°C (décomposition).
Spectre infrarouge (KBr) cm"1 : 3450, 3350, 3150, 2980, 1780, 1760, 1720, 1610, 1530, 1055.
EXEMPLE 5
On dissout de la cis-3-benzyloxycarboxamido-4-30 méthoxyméthyl-2-azétidinone (529 mg) par 25 ml d'éthanol, on ajoute 529 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbone et on agite le mélange en atmosphère.d1hydrogène à la température ambiante pendant 40 minutes. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous pression 35 réduite. On dissout le résidu dans un mélange de 10 ml de
H (%)
3,90 3,98
N ( % )
10,17 10,07
108
tétrahydrofuranne et de 10 ml d'eau, on ajoute 420 mg de bicarbonate de sodium et 1,13 g de chlorhydrate de chlorure de 2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyl-oxycarbonylméthoxyimino)acétyle en. refroidissant à la glace 5 et en agitant, et on continue à agiter le mélange à la température ambiante pendant 40 minutes puis on l'extrait avec un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne (2:1). On lave l'extrait avec de l'hydroxyde de sodium 0,1 N et une solution aqueuse de chlorure de sodium dans 10 l'ordre indiqué et on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium. On chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 1 g de cis-3-[2- (2-chloroacêtamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbo-nylméthoxyimino)acétamido]-4-méthoxyméthyl-2-azétidinone. 15 Spectre infrarouge (KBr) cm 1 : 3270, 3070, 2950,
1750 (large), 1690, 1670.
Le produit ci-dessus (950 mg) est dissous dans 4 ml de N,N-diméthylformamide anhydre, la solution est additionnée de 3,21 ml de solution de complexe d'anhydride 20 sulfurique et de N,N-diméthylformamide (1,56 M) en refroidissant à -78°C, puis le mélange est laissé au repos dans un réfrigérateur à 4°Cpendant 12 heures. On ajoute ensuite 1 ml de pyridine puis 100 ml d'éther, après quoi un produit gommeux sé sépare. La liqueur surnageante est jetée et le 25 produit gommeux est lavé avec deux portions de 30 ml d'éther, puis additionné de 30 ml d'eau, 10 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml de "Dowex 50 W" (Na). Le mélange entier est agité à la température ambiante pendant 30 minutes et filtré. On ajoute au filtrat 1,29 g de N-méthyl-30 dithiocarbamate de sodium, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, on le lave avec de l'éther et on le concentre sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne en utilisant la résine "Amberlite XAD-2" (100 ml)et on effec-35 tue l'élution avec de l'eau, de l'éthanol à 10 % et de
109
l'éthanol à 15 % dans l'ordre indiqué. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées, concentrées sous pression réduite et lyophilisées. La poudre résultante (155 mg) est dissoute dans un mélange de 10 ml de tétra-5 hydrofuranne et de 10 ml d'eau, la solution est additionnée de 155 mg de palladium à 10 % fixé sur du carbone, et le mélange est agité en atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant 2 heures. Le catalyseur est séparé par filtration/ le filtrat est additionné de 1,04 ml 10 d'acide chlorhydrique 1 N, et le tétrahydrofuranne est chassé par distillation sous pression réduite. La solution aqueuse résiduelle est soumise à une chromatographie sur colonne de "Amberlite XAD-2" (60 ml) et l'élution est effectuée avec de l'eau et de l'éthanol à 10 %. Les frac-15 tions contenant le produit désiré sont concentrées sous pression réduite et lyophilisées en donnant 95 mg d'acide cis-3-[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (Z) -carboxyméthoxyimino-acétamido]-4-méthoxyméthyl-2-azétidinone-l-sulfonique.
Spectre infrarouge (KBr) cm 1 : 3300, 1760 (large), 20 1675/ 1640.
Résonance magnétique nucléaire (dg-DMSO) 6 : 3/25 (3H, s, 0CH3), 4,70 (2H, s, N0CH2), 5/21 (1H, d. d, J=6, 9Hz, C3-H), 7/00 (1H, s, proton en position 5 du noyau de thiazole), 25 9/18 (1H, d, J=9Hz, C3~NH).
Analysp élémentaire : C(%) H(%) N(%)
Calculé . pour C12H15N5°gS2 •
31,03 3/91 15,08 Trouvé : 31,01 4,00 15,04
30 Exemple 6
On dissout de l'acide cis-3-[2-(2-amino-4-thiazo-lyl)-2-(1-carboxy-1-méthyléthoxyimino)acétamido]-4-carba-zoyl-2-azétidinone-l-sulfonique (100 mg) dans 2 ml d'eau et on ajoute à la température ambiante 47 mg de cyanate de 35 potassium. On agite le mélange à la température ambiante
110
pendant une heure puis on ajuste son pH à 1 avec 0,6 ml d'acide chlorhydrique 1 N en refroidissant à la glace et on continue d'agiter en refroidissant à la glace pendant 30 minutes. Le précipité cristallin incolore est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché sur du chlorure de calcium anhydre sous pression réduite en donnant 50 mg de d'acide cis-3-Ç2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-méthyléthoxyimino)acétamido]-4-semicarbazidocarbonyl-2-azétidinone-1-sulfonique.
p.f. 218-227°C (décomposition).
Spectre infrarouge (KBr) cm 1 : 3280, 1770, 1710, 1680, 1635.
i
Résonance magnétique nucléaire (dg-DMSO) S : 1,50 (6H, S, 2 x CH3), 4,50 (1H, d, J=6Hz, C4-H), 5,40 (1H, d, d, J=6, 9Hz, C3~H), 7,05 (1H, s, proton en position 5 du noyau de thiazole), 9,10 (1H, d, J=9Hz, Cg-NH).
Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%)
Calculé pour
C14H18N8°10S2*2H2° : 30,11 3,97 20,07
Trouvé : 30,29 3,69 20,09
Exemple 7
On dissout du cis-3-benzyloxycarboxamido-4-(t-butoxycarbonylcarbazoyl)-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium (1,1 g) dans un mélange de 40 ml d' eau et de 20 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 600 mg de palladium à 10 % fixé sur du carbone et on agite le mélange dans une atmosphère d'hydrogène pendant 30 minutes. On enlève le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat à un volume de 10 ml sous pression réduite. On ajoute du tétrahydrofuranne (13 ml) puis 480 mg de bicarbonate de sodium et 1,29 g de chlorhydrate de chlorure de 2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-Op-nitrobenzyloxycarbonylméthoxyimino)-acétyle, en refroidissant à la glace. On agite le mélange en refroidissant à la glace pendant-une heure, on ajoute
111
591 mg de N-méthyldithiocarbamate de sodium et on agite le mélange total à la température ambiante pendant 2 heures, on le lave avec deux portions de 50 ml d'éther et on le concentre sous pression réduite. On soumet le résidu à 5 une chromatographie sur colonne de "Amberlite XAD-2" (180 ml), en effectuant l'élution avec de l'eau, de l'éthanol à 5 %, de l'éthanol à 10 % et de l'éthanol à 20 %, dans l'ordre indiqué. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées et lyophilisées en donnant 10 950 mg d'une poudre. Ce produit est dissous dans un mélange de 20 ml d'eau et de 20 ml de tétrahydrofuranne, la solution est additionnée de 950 mg de palladium à 10 % fixé sur du carbone et le mélange est agité en atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant 2 heures. 15 Le catalyseur est ensuite enlevé par filtration, 120 mg de bicarbonate de sodium sont ajoutés et le mélange est lavé avec de l'acétate d'éthyle. On ajoute à la phase aqueuse A ml d'acide chlorhydrique 1 N et on concentre le mélange sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromato-20 graphie sur colonne de "Amberlite XAD-2" (180 ml), en effectuant l'élution avec de l'eau, de l'éthanol à 5 % et de l'éthanol à 10 % dans l'ordre indiqué. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées et lyophilisées en donnant 180 mg d'acide cis-3-[2-(2-amino-4-25 thiazolyl)-2-(Z)-carboxyméthoxyiminoacétamido]-4-(t-butoxycarbonylcarbazoyl)-2-azétidinone-l-sulfonique.
Spectre infrarouge (KBr) cm-1 : 3280, 1780, 1720, 1690, 1630.
Résonance magnétique nucléaire (dg-DMS0+D20) 6 : 30 1,54 (9H, s, t-butyle) , 4,75 (1H, d, J=6Hz,
C4-H), 4,90 (2H, s, 0CH2), 5,70 (1H, d, J=6Hz, C3-H), 7,27 (1H, s, proton en position 5 du noyau de thiazole).
Exemple 8
35 On dissout du cis-3-(t-butoxycarboxamido)-4-méthyl-
M
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sulfonyloxyméthyl-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium (396 mg) dans 15 ml de pyridine et on chauffe le mélange en atmosphère d'argon à 110-120°C. Au bout de deux heures, la pyridine est chassée par distillation sous pression 5 réduite, de l'éther est ajouté et le précipité résultant est recueilli par filtration. Ce produit est dissous dans l'eau et la solution est chromatographiée sur colonne de "Xad-2" (80 ml), l'élution étant effectuée avec de l'eau et de l'éthanol à 10 %. Les fractions contenant le produit 10 désiré sont rassemblées, concentrées sous pression réduite et lyophilisées en donnant 192 mg de cis-3-(t-butoxycarbo-xamido)-4-pyridiniométhyl-2-azëtidinone-l-sulfonate sous la forme d'une poudre incolore.
Spectre infrarouge (KBr) cm-1 : 1775, 1710, 1640. 15 Résonance magnétique nucléaire (dg-DMSO) <5 :
1,38 (9H, s, t-butyle), 4,83 (2H, d, J=6Hz, C4-CH2), 5,02 (1H, d, d, J=6,9Hz, C3-H), 7,75 (1H, d, J=9Hz, C3-N H), 7,95 * 9,05 (5H, m, proton en position 5 du noyau de thiazole). 20 Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%)
Calculé pour
C14H19N306S*H2° : 44,79 5,64 11,19
Trouvé : 44,62 5,41 11,45
Exemple 9
25 On met en suspension du cis-3-(t-butoxycarboxamido) ■
4-pyridinométhyl-2-azétidinone-l-sulfonate (179 mg) dans un mélange de 1 ml de chlorure de méthylène et de 1 ml d'anisole et, en refroidissant à la glace, on ajoute 5 ml d'acide trifluoroacétique. On agite le mélange à la même 30 température pendant 30 minutes et on le concentre sous pression réduite puis on y ajoute du benzène et on effectue une nouvelle concentration. On ajoute au résidu 7 ml d'acétone et on ajuste le pH du mélange à 7 avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium. En refroidis-35 sant à la glace, on ajoute 400 mg de chlorhydrate de
!
113
chlorure de 2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-benzhydryloxycarbonyl-1-méthyléthoxyimino) acétyle et on agite le mélange en refroidissant à la glace pendant une heure en maintenant le pH à 6-7 avec une solution aqueuse 5 de bicarbonate de sodium. On chasse ensuite l'acétone par distillation sous pression réduite, après quoi une substance sirupeuse se sépare. On dissout ce produit par addition de 7 ml d'acétone suivie d'une addition de 97 mg de N-méthyldithiocarbamate de sodium. On agite le mélange à 10 la température ambiante pendant 3 heures, en ajoutant encore les portions de 97 mg de N-méthyldithiocarbamate de sodium après 1 heure et après 2 heures. On chasse l'acétone par distillation sous pression réduite pour obtenir une substance sirupeuse. Ensuite, on ajoute de 15 1' acétate d'éthyle et on sépare la phase aqueuse. La phase aqueuse et la substance sirupeuse sont rassemblées, concentrées sous pression réduite et lyophilisées. La poudre résultante est mise en suspension dans un mélange de 5 ml de chlorure de méthylène et de 1 ml d'anisole, et 20 10 ml d'acide trifluoroacétique sont ajoutés goutte à goutte en refroidissant à -20°C>. Le mélange est agité entre -20 et -10°C pendant une heure et concentré sous pression réduite. Le pH du résidu est ajusté à 5 avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium en refroi-25 dissant à la glace, puis il est agité par secousses avec i
de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée et concentrée sous pression réduite, puis le résidu est'soumis à une chromatographie sur colonne de "Amberlite XAD-2" (70 ml). Après développement avec de 30 l'eau, l'élution est effectuée avec de l'éthanol à 10 %,
et l'éluat est concentré sous pression réduite et lyophilisé en donnant .9? mg d'une poudre de couleur jaune pâle. Ce produit (85 mg) est dissous dans une petite quantité d'eau, le pH est ajusté à 5 avec une solution aqueuse 35 de bicarbonate de sodium et la solution est soumise à une
114
10
chromatographie sur colonne de "Amberlite XAD-2" (70 ml), l'élution étant effectuée à l'aide de l'eau. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées et lyophilisées en donnant 70 mg de cis-3-[ 2-.(2-amino-4-thiazolyl) -2-(Z)-(1-carboxylato-l-méthyléthoxyimino)acétamido]-4-pyridiniométhyl-2-azétidinone-l-sulfonate monosodique sous la forme d'une poudre de couleur jaune pâle.
Spectre infrarouge (KBr) cm"1: 1770, 1660, 1635. Résonance magnétique nucléaire (dg-DMSO) 6 :
1,35 (3H, S, CH3), 1,44 (3H, S, CH3), 6,71 (1H, s, proton en position 5 du noyau de thiazole), 7,85 * 9/35 (5H, m, proton sur le noyau de pyridine).
Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%) Na(%) 15 Calculé pour
C18H19N6Na08S2*4H2° : 35'64 4'49 13,86 3,79
Trouvé : 35,73 4,21 13,69 3,7
(La teneur en sodium doit être déterminée par la méthode d'absorption atomique). 20 Exemple 10
On dissout de la cis-4-méthylthiométhyl-3-(2,2,2-trichloroéthoxycarboxamido)-2-azétidinone (643 mg) dans un mélange de 50 ml de tétrahydrofuranne et de 25 ml d'acétate d'ammonium 1 N, on ajoute 5 g de zinc et on 25 agite à la température ambiante pendant 4 heures puis on le filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite puis on y ajoute 400 ml de chloroforme. La solution chloroformique est déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu 30 est dissous dans un mélange de 10 ml de tétrahydrofuranne et de 10 ml d'eau, et 672 mg de bicarbonate de sodium sont ajoutés en refroidissant à la glace. Ensuite, on ajoute 1,19 g de chlorhydrate de chlorure de 2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-[1-méthyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-35 éthoxyimino]acétyle et le mélange entier est agité à la
I
115
température ambiante pendant 3 heures et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec de l'hydroxyde de sodium 0,1 N et une solution aqueuse de chlorure de sodium, déshydraté sur du sulfate anhydre de magnésium et concen-5 tré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 3 ml de N,N-diméthyIformamide, 3,.8 ml de solution de complexe d'anhydride sulfurique et de N,N-diméthylformamide (1,56 M) sont ajoutés en refroidissant à la glace, et le mélange est laissé au repos dans un réfrigérateur à 4°C pendant la 10 nuit. Ensuite, on ajoute 1 ml de pyridine puis on ajoute 100 ml d'éther, après quoi des cristaux se séparent. La liqueur surnageante est jetée et les cristaux sont lavés avec deux portions de 2 ml d'éther et dissous dans 20 ml d'eau, la solution étant additionnée de 20 ml de "Dowex 15 50 W" (Na). Le mélange est agité à la température ambiante pendant une heure et filtré, et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie sur colonne de "Amberlite XAD-2" (80 ml). Après développement avec de l'eau, l'élution est effectuée avec 20 de l'éthanol à 50 % et l'éluat est lyophilisé. La poudre résultante est dissoute dans un mélange de 5 ml d'acétonitrile et de 5 ml d'eau, 321 mg d'acide m-chloroperben-zoïque sont ajoutés à la température ambiante, et le mélange est agité pendant 3 heures. L'acétonitrile est chassé 25 par distillation sous pression réduite et le concentré est filtré. Le filtrat est soumis à une chromatographie sur colonne de "Amberlite XAD-2" (60 ml). Après développement avec de l'eau, l'élution est effectuée avec de l'éthanol à 40 % et l'éluat est concentré sous pression 30 réduite et lyophilisé en donnant 310 mg de cis-3-[2-(2-chloroacêtamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-[l-méthyl-1-(p-nitro-benzyloxycarbonyl)éthoxyimino]acétamido]-4-méthylsulfony1-méthyl~2-azétidinone-l-sulfonate de sodium.
Spectre infrarouge (KBr) cm"1 : 3450, 1770, 1740, 35 1680.
116
Résonance magnétique nucléaire (d,-DMS0) 6 :
0
1,55 (6H, s, 2 x CH3), 3,00 (3H, s, S02CH3), 4,35 (2H, s, C1CH2), 5,31 (2H, s, C02 CH2), 7,40 (1H, proton en position 5 du noyau de thiazole), 9,40 (1H, d, J=10Hz, C3~NH).
Exemple 11
On met en suspension de l'acide cis-3-benzyloxy-carboxamido-4-carbazoyl-2-acétidinone-l-sulfonique (140 mg) dans 30 ml d'eau et on ajoute, à la température ambiante, 125 mg de cyanate de potassium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et on le concentre sous pression réduite, et on soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de "Amberlite XAD-2" (60 ml) en effectuant l'élution avec de l'eau et de l'éthanol à 5 %. Les fractions contenant le produit désiré sont lyophilisées en donnant 213 mg de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carba-moylcarbazoyl-2-azétidinone-l-sulfonate de potassium.
Spectre infrarouge (KBr) cm"1 : 3300, 1770, 1695 (large).
Résonance magnétique nucléaire (dg-DMSO) <5 : 4,45 (1H, d, J=6Hz, C4-H), 7,38 (5H, s, ph), 7,60 (1H, d, J=9Hz, C3-NH).
Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%)
Calculé pour
C13H15KN5°8S,1/2H2° : 34,74 3,58 15,58
Trouvé : 35,08 3,71 15,40
Exemple 12
On dissoùt du 4-acétoxy-3-azido-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium (150 mg, mélange cis-trans 1:4) tel qu'on l'a obtenu dans l'Exemple de Référence 27 dans 5 ml de N,N-diméthyIformamide déshydraté et on effectue une réduction catalytique en utilisant 100 mg de palladium à 10 % fixé sur du carbone (humide). On enlève ensuite le catalyseur par filtration, on ajoute 203 mg d'acide 2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-t-butyloxycarbo-
117
nyl-l-méthyléthoxyiminQ)acétique, 77 mg d'hydroxybenzotria-zole et 103 mg de dicyclohexylcarbodiimide en refroidissant à la glace, et on agite le mélange pendant 1,5 heure. On continue d'agiter à la température ambiante pendant 18 heu-5 res puis on ajoute 20 ml d'eau. La matière insoluble est enlevée par filtration et lavée avec 15 ml d'eau. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont rassemblés , additionnés de 260 mg de N-méthyldithiocarbamate de sodium, et le mélange est.agité à la température ambiante pendant 2,5 10 heures. Le mélange réactionnel est soumis à une chromatographie sur colonne de "Amberlite XAD-2" (4 mm de diamètre x 22 cm) et l'élution est effectuée avec de l'eau, de l'éthanol à 10 % et de l'éthanol à 30 % dans l'ordre indiqué. Les fractions contenant le produit désiré sont lyophi-15 Usées en donnant 66,5 mg de 3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-t-butyloxycarbonyl-1-méthyléthoxyimino)acétamido]-4-acétoxy-ëthyl-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium sous la forme d'une poudre incolore.
Spectre infrarouge (KBr) cm 1 : 3400, 1750, 1725, 20 1660, 1620, 1530, 1240, 1050.
Le produit ci-dessus (66,5 mg) est dissous dans 2 ml d'acide trifluoroacétique et la solution est agitée en refroidissant à la glace pendant 3 heures et concentrée à sec. Le concentré est dissous dans 5 ml d'eau, et la 25 solution est agitée avec 6 ml de "Dowex 50 W" (forme H) à la température ambiante pendant 15 minutes. La résine est enlevée par filtration et lavée avec deux portions de 5 ml d'eau. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont rassemblés , concentrés à environ 10 ml sous pression 30 réduite et soumis à une chromatographie sur colonne de "Amberlite XAD-2" (3 cm de diamètre x 28 cm), l'élution étant effectuée avec de 1'eau et de 1'éthanol à 10 %,
dans l'ordre indiqué. Les fractions contenant le produit désiré sont lyophilisées en donnant 32 mg de sel disodique 35 d'acide 3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-l-
118
méthyléthoxyimino)acétamido]-4-acétoxyéthyl-2-azêtidinone-
1-sulfonique (mélange cis-trans 1:4) sous la forme d'une poudre incolore.
Spectre infrarouge (KBr) cm 1 : 3400, 1760, 1720, 5 1600, 1240, 1050.
Résonance magnétique nucléaire (D20) 5 :
1,69 (6H, s, 2 x CH3), 2,20 (3H, s, C0CH3), 4,43 (3H, m, CH20+C4-H), 5,05 (4/5H, d, J=3 Hz, C3-H, 5,53 (1/5H, d, J=6Hz, C3-H), 10 7,05 (1/5H, s, 5-H de thiazole), 7,10 (4/5H,
s, 5^H de thiazole) .
Analyse élémentaire : C(%)
Calculé pour
C16H19N5Na2°10S2-4'5H2° : 30'38 15 Trouvé : 30,44
Exemple 13
Production du [3S,4S]-trans-3-[[2-(2-aminothiazole-4-yl)-
2-(Z)-méthoxyiminoJacétamido]-4- (3,5-diméthylisoxasole-4—yl)—2—azétidinone—l~sulfonate de sodium
20 a) On dissout de la [3S,4S]-trans-4-(l-acétyl-2-
oxopropyl)-3- phtalimido- 2-azétidinone (7,0 g) dans un mélange de 5ml de diméthylformamide et de 20 ml d'acide acétique, on ajoute 3,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et on agite le mélange à la température ambiante pendant 25 4 heures. Ensuite, on ajoute encore 3,2 g de chlorhydrate d1hydroxylamine et on agite le mélange total pendant 2 heures. On ajoute au mélange réactionnel 500 ml d'eau et on extrait le mélange résultant avec 500 ml de chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau, on le déshydra-30 te sur du sulfate anhydre de magnésium et on le concentre. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme solvant de développement un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène (1:1). Les fractions contenant le produit désiré sont con-35 centrées à sec en donnant 3,5 g de [3S,4S]-trans-4-(3,5-
H (% ) N (% )
4,46 11,09 4,25 10,45
119
diméthylisoxazole-4-yl)- phtalimido -2-azétidinone. p.f. 218-220°C.
[a]23 =-123,9° (c=0,875, chloroforme.
b) On dissout de la [3S,4S]-trans-4-(3,5-diméthy1-5 isoxazole-4-yl)-3- phtalimido -2-azétidinone (3,1 g) dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute 4,6 g de t-butyl-chlorodiméthylsilane, et on agite le mélange en le refroidissant à la glace. On y ajoute goutte à goutte 4 ml de triéthylamine et on agite le mélange entier pendant une 10 heure puis on le verse dans 200 ml d'eau glacée. Le mélange résultant est extrait avec 200 ml d'éther éthyli-que et l'extrait est lavé avec de l'eau, déshydraté sur du sulfate anhydre de magnésium et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans un 15 mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole (1:1) en donnant 3,8 g de [3S,4S]-1-(t-butyl-diméthyl)-silyl-4-(3, 5-diméthylisoxasole-4-yl)-3-phtalimido-2-azétidinone. p.f. 149-151°C.
[a]^3 = -163,4° (c=0,905, chloroforme). 20 c) On dissout de la [3S,4S]-trans-4-(3,5-diméthyl-
isoxasole-4-yl)-3-phtalimido-2-azétidinone (2,0 g) dans 20 ml.de méthylhydrazine IN dans le diméthoxyéthane et on agite la solution à la température ambiante pendant une heure puis on la concentre à sec sous pression réduite. On 25 dissout le résidu dans 20 ml de chlorure de méthylène et on agite la solution à la température ambiante pendant 5 heures puis on la laisse reposer au réfrigérateur pendant la nuit. La matière insoluble est enlevée par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. 30 On dissout le résidu dans un mélange de 20 ml de tétrahydrofuranne et de 20 ml d'eau et on agite la solution en la refroidissant à la glace. On ajoute à cette solution 1,65 g de bicarbonate de sodium et 2,4 g de chlorhydrate de chlorure de 2-(2-chloroacétamidothiazole-4-yl)-2-(Z)-35 méthoxyiminoacétyle, et on agite le mélange pendant 20
120
minutes puis on l'extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On déshydrate la phase organique sur du sulfate anhydre de magnésium et on la concentre. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utili-5 sant l'acétate'd'éthyle comme solvant de développement.
Les fractions recueillies sont concentrées à sec en donnant 1,5 g de [3S,4S]-trans-l-(t-butyl-diméthyl)silyl-3-[[2-(2-chloroacétamidothiazole-4-yl)-2-(Z)-méthoxyimino]acétamido]-4-(3/5-diméthylisoxazole-4-yl)-2-azétidinone. 10 p.f. 145-147°C (décomposition.
[a]2^ =-24,6° (c=l, chloroforme).
d) On dissout de la [3S,4S]-trans-1-(t-butyl-diméthyl) silyl-3-[[2-(2-chloroacétamidothiazole-4-yl)-2-(Z)-méthoxyimino]-acétamido]-4-(3,5-diméthyllsoxazole-4-15 yl)-2-azéditinone (1,2 g) dans 30 ml de méthanol, on ajoute 160 mg de fluorure de potassium et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On concentre le mélange réactionnel à environ la moitié de son volume initial sous pression réduite puis on ajoute 20 30 ml d'eau. Le précipité cristallin résultant est recueilli par filtration en donnant 0,5 g de [3S,4S]-trans-3-[[2-(2-chloroacétamidothiazole-4-yl)-2-(Z)-méthoxyimino]-acétamido]-4-(3,5-diméthylisoxazole-4-yl)-2-azétidinone. p.f. 258-260°C.
25 e) On agite à -70°C une solution de 430 mg de
[3S,4S]-trans-3-[[2-(2-chloroacétamidothiazole-4-yl)-2-(Z)-méthoxyimino]acétamido]-4-(3,5-diméthylisoxazole-4-yl)-2-azétidinone dans 2 ml de diméthylformamide et on y ajoute 8 ml de complexe d'anhydride sulfurique et de 30 diméthylformamide 1,25 M dans le diméthylformamide. On laisse la réaction s'effectuer à 0°C pendant 2 heures puis dans un réfrigérateur pendant 4 heures. On refroidit à nouveau le mélange réactionnel à -70°C, on y ajoute 2,8 g de bicarbonate de sodium et on lave le mélange avec 35 deux portions de 50 ml d'éther éthylique par décantation.
121
La matière insoluble est dissoute dans l'eau et la solution est soumise à une chromatographie sur colonne de "Amberlite XAD-2", en utilisant l'eau et du méthanol à 10 % comme solvants de développement. Les fractions conte-5 nant le produit désiré sont rassemblées et lyophilisées en donnant 370 mg de [3S,4S]-trans-3-[[2-(2-chloroacéta-midothiazole-4-yl)-2-(Z)-méthoxyimino]acétamido]-4-(3,5-diméthylisoxazole-4-yl)-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium.
10
10 [a]p = -20,7° (c=0,145, eau).
f) On dissout du [3S,4S]-trans-3-[[2-(2-chloro-acêtamidothiazole-4-yl)-2-(Z)-méthoxyimino]acétamido]-4-(3,5-diméthylisoxazole-4-yl)-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium (300 mg) dans 3 ml d'eau, on ajoute 125 mg de 15 méthyldithiocarbamate de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure puis on extrait par secousses avec 5 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée et soumise à une chromatographie sur colonne de "Amberlite XAD-2" en utilisant l'eau comme solvant de 20 développement. Les fractions qui contiennent le produit désiré sont rassemblées et lyophilisées en donnant 200 mg de [3S,4S]-trans-3-[[2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(Z)-méthoxyimino]acétamido]-4-(3,5-diméthylisoxazole-4-yl)-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium. 25 = -11'80 (C=0,245, eau).
Spectre infrarouge (KBr) cm 1 : 1770, 1665, 1680,
1530, 1280, 1050.
Résonance magnétique nucléaire (D20) <5 :
2,36 (3H, s, CH3), 2,48 (3H, s, CH3), 4,00 (3H, 30 s, 0CH3), 5,04 (1H, d, J=2Hz, C4~H), 4,10 (1H,
d, J=2Hz, C3~H), 6,96 (1H, s, proton en position 5 du noyau de thiazole).
Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%)
Calculé pour 32,88 3,94 16,44
35 4C] cNz-NaO-^S~ . 5/2H«0
Trouve ° z 1: 32,72 3,95 16,35
122
Exemple 14
(1) On ajoute à 75 ml de chlorure de méthylène 4 ml de chlorure d'oxalyle et 6,8 ml de diméthylsulfoxyde dans 6 ml de chlorure de méthylène et sous atmosphère d'azote 5 à -60°C et, après addition de 2,4 ml de 2-fluoroëthanol dans 10 ml de chlorure de méthylène, on agite le mélange à -60°C pendant 45 minutes. On ajoute au mélange 28 ml de triéthylamine et on l'agite à la température ambiante pendant une heure. On ajoute au mélange 3,34 g de 2,4-10 diméthoxybenzylamine et 40 g de sulfate de magnésium anhydre et on agite à la température ambiante pendant 4 heures. On enlève le sulfate de magnésium par filtration et on le lave avec 50 ml de chlorure de méthylène. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont rassemblés et 15 agités en refroidissant à la glace. Après l'addition de
3 ml de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte au mélange 4/6 g de chlorure de phtaloylglycine dans 30 ml de chlorure de méthylène et on laisse reposer le mélange résultant pendant la nuit à la température ambiante. La solution 20 réactionnelle est lavée successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué et une solution aqueuse de chlorure de sodium et déshydratée sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite, et le résidu est chromatographié sur colonne de gel 25 de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle à 3:1. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées et concentrées en donnant 2,52 g de cis-4-fluorométhyl-3-phtalimido-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-azétidinone sous la forme d'une poudre 30 incolore»
KBr — 1
J Spectre' infrarouge v cm : 1760, 1720.
Résonance magnétique nucléaire (CDClg) S : 5,40 (1H, d, J=5Hz, C3-H), 7,80 (4H, m, Ph). (2) On dissout dans 20 ml d'éther diméthylique
35 d'éthylèneglycol 1,52 g de cis-4-fluorométhyl-3-phtalimido-
123
1-(2/4-diméthoxybenzyl)-2-azétidinone et, en refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute 1,4 ml de méthylhydra-zine. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1,5 heure et on chasse le solvant par distillation sous 5 pression réduite. On dissout dans 20 ml de chlorure de méthylène le résidu résultant, on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures et on le laisse reposer pendant la nuit. Le précipité cristallin est séparé par filtration et lavé au chloroforme. Le filtrat 10 et les liqueurs de lavage sont rassemblés et concentrés sous pression réduite. On ajoute au résidu 100 ml d'acétate d'éthyle. Le précipité non dissous est séparé par filtration et lavé avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont rassemblés et leur mélange 15 est extrait (trois fois).avec de l'acide chlorhydrique dilué. La phase aqueuse est ajûstée à pH 8 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et elle est extraite au chloroforme (trois fois). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et déshy-20 dratée sur du sulfate de sodium, et elle est concentrée sous pression réduite en donnant 0,96 g de résidu huileux. On dissout le résidu dans 6 ml de chlorure de méthylène et,après addition de 3 ml d'oxyde de propylène et de 1,1 ml de chlorure de carbobenzoxy en refroidissant à la glace, 25 on agite le mélange à la température ambiante pendant 2,5 heures. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice (60 g) en effectuant l'élution avec du chloroforme puis avec un mélange de chloroforme 30 et d'acétate d'éthyle (9:1). Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées, concentrées sous pression réduite. Le résidu solide est recristallisé dans l'éther en donnant 2,07 g de cristaux incolores de cis-3-benzyloxy-carboxamido-4-fluorométhyl-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-35 azétidinone.
124
p.f. 114-115°C.
7Dy- _ 1
Spectre infrarouge v cm : 3300, 1765, 1690,
max '
1540.
Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) 6 : 3,80 (6H, s, 0CH3), 4,36 (2H, q, J=15Hz, N1-CH2), 5,09 (2H, s, -CH20-) , 5,11 (1H, dd, J^Hz, J2=9Hz, C3-H), 5,53 (1H, d, J=9Hz, C3~NH), 6,45 (2H, m, Ph), 7,15 (1H, m, Ph), 7,30 (5H, s, Ph).
Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%)
Calculé pour
C21H23F1N2°5 : 62,67 5,76 6,96
Trouvé : 62,65 5,98 6,93.
(3) On met en suspension dans un mélange de 24 ml d1acétonitrile et de 36 ml d'eau 483 mg de cis-3-benzyl-oxycarboxamido-4-fluorométhy1-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-azétidinone, 486 mg de persulfate de potassium et 426 mg de phosphate dipotassique et on agite la suspension en atmosphère d'azote à 95°C (température du bain) pendant 1,5 heure. On chasse 1'acétonitrile par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 10 ml de solution aqueuse de chlorure de sodium. On extrait le mélange à l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice pour obtenir 183 mg de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-fluorométhy1-2-azétidinone sous la forme de cristaux incolores.
p.f. 172-173°C.
TCRt — "|
Spectre infrarouge \> cm : 3350, 1785, 1745,
max
1550.
Résonance magnétique nucléaire (dg-DMSO) S : 3,85 (1H, m, C4-H), 4,42 (2H, dd, JRH=6Hz, JHF=47Hz, CH2F) , 4,92 (1H, dd, J]L=5Hz, J2=9Hz, C3-H) ,
125
4,95 (2H, s, CH20), 7,26 (5H, s, Ph), 7,90 (1H, d, J=9Hz, C3-NH) , 8,35 (1H, s, N][-H) .
Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%)
Calculé pour
5 C12H13F1N2°3 : 57,14 5,19 11,08
Trouvé : 57,12 5,57 11,30
(4) On dissout dans 15 ml de méthanol 202 mg de cis-3-benzyloxycarboxamido-4-fluorométhyl-2-azétidinone et,
après addition de 200 mg de palladium à 10 % fixé sur du
10 carbone, on agite le mélange en atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant 70 minutes. On enlève le catalyseur par filtration et on le lave au méthanol. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont rassemblés et concentrés sous pression réduite. On ajoute au résidu 15 ml 15 de tétrahydrofuranne et, après addition de 0,3 ml de tri-éthylamine et de 330 mg de chlorhydrate de chlorure de
2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-méthoxyiminoacétyle, on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On chasse le tétrahydrofuranne par distillation
20 sous pression réduite et on extrait le résidu à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium. On chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'éther au 25 résidu et on recueille le précipité solide incolore par filtration pour obtenir 245 mg de cis-3-[2-(2-chloroacéta-mido-4-thiazolyl)-2-(Z)-méthoxyiminôacétamido]-4-fluoromé thy 1-2-azétidinone.
Spectre infrarouge v^axCin 1 : 3270, 1760, 1670, 30 1560.
(5) On ajoute 1,25 ml de complexe d'anhydride sulfurique et de pyridine (solution 1,58 M) à -50°C à 245 mg de cis-
3-[2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-méthoxyimino-acétamido]-4-fluorométhyl-2-azétidinone. On laisse le
35 mélange reposer à 5°C pendant 67 heures. Après addition
126
de 0,24 ml de pyridine, on agite le mélange avec 10 ml d'eau et 5 g (à l'état humide) de "Dowex 50 W" (Na) à la température ambiante pendant une heure. La résine est enlevée par filtration et le filtrat est chromatographié 5 sur une colonne de "Amberlite XAD-2", l'élution étant effectuée avec de l'eau. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées et lyophilisées en donnant 220 mg de cis-3-[2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-méthoxyiminoacëtamido]-4-fluorométhyl-2-azétidinone-10 1-suJLfonate de sodium sous la forme d'une poudre incolore.
Spectre infrarouge vfBrcm 1 : 1770, 1670, 1550,
nicix
1270, 1050.
Résonance magnétique nucléaire (D2O) S : 4,00 15 (3H, s, 0CH3), 4,47 (2H, s, C1CH2-), 5,60 (1H,
d, J=5Hz, Cg-H), 7,36 (1H, s, proton en position 5 du noyau de thiazole).
(6) On dissout dans 5 ml d'eau 190 mg de cis-3-[2-(2-
chloroacétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-méthoxyiminoacétamido]-20 4~fluorométhyl-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium et, après addition de 100 mg de N-méthyldithiocarbamate de sodium, on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On chromatographie le mélange sur une colonne de "Amberlite XAD-2" en effectuant l'élution avec 25 de l'eau. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées et lyophilisées en donnant 100,5 mg de. cis-3-[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (Z) -méthoxyiminoacëtîamido]-4-fluorométhyl-2-azëtidinone-l-sulfonate de sodium sous la forme d'une poudre incolore.
Tf TVr — 1
30 Spectre infrarouge vmaxcm ' 3440, 1770, 1670,
1620', 1535, 1280, 1250, 1055.
Résonance magnétique nucléaire (dg-DMS0) 5 : 3,75 (3H, s, 0CH3), 5,15 (1H, dd, J1=5Hz, J2=9Hz, C3~H), 6,60 (1H, s, proton en position 5 du 35 noyau de thiazole), 7,05 (2H, s, NH2),
127
9,15 (1H, d, J=9Hz, CONH) Analyse élémentaire : Calculé pour
C(%) H (% ) N (% )
C10HllFN5Nal°6S2,1,5H2° :
27,91 3,28 16,27 27,94 3,77 16,51.
5
Trouvé
Par les mêmes modes opératoires que dans les Exemples ci-dessus, on produit les composés suivants :
dis-3-[2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl) -2- (Z) -(p-nitrobenzyloxycarbonylméthoxyimino)acétamido]-4-méthyl-10 carbamoy1-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium.
cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(p-nitro-benzyloxycarbonylméthoxyimino)acétamido]-4-méthylcarbamoyl-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium.
Acide cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-carboxy-15 mëthoxyiminoacétamido]-4-méthylcarbamoy1-2-azétidinone-1-sulfonique.
cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-méthoxyimino-
' i acétamido]-4-carbamoy1-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium.
Acide 3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-20 1-méthyléthoxyimino) acétamido]-4-ureidométhyl-2-azétidinone-
1-sulfonique.
Sel trisodique d'acide cis-3-Ç2-amlno-4-thiazolyl)-
2-(Z)-(1-carboxy-l-méthyléthoxyimino)acétamido]-4-(N-sulfo-carbamoyl)aminométhyl-2-azétidinone-l-sulfonique.
25 Acide cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)- (1-
carboxy-l-méthyléthoxyimino)acétamido]-4-carbamoylméthy1-2-azétidinone-l-sulfonique.
Acide cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-carboxy-l-méthyléthoxyimino) acétamido]-4-carbamoyl-2-azétidinone-30 1-sulfonique.
cis-3-benzyloxycarboxamido-4-(t-butoxycarbonyl-carbazoyl)-2-azétidinone-l-sulfonate de sodixam.
Acide cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-carboxy-méthoxyiminoacétamido]-4-semicarbazidocarbonyl-2-azétidi-35 none-l-sulfonique.
128
Acide cis-3-[2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy 1-méthyléthoxyimino)acétamido3-4-carbamoylméthylaminocarbo nyl-2-azétidinone-l-sulfonique.
cis-4-carbamoyl-3-[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-2-azétidinone-1-suifonate de sodium.
cis-3-(t-butoxycarboxamido)-4-méthylsulfonyloxy-méthyl-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium.
Acide cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)—(1— carboxy-1-méthyléthoxyimino)acétamido3-4-méthylsulfinyl-méthyl-2-azétidinone-l-sulfonique (mélange du composé a-sulfoxyde et du composé g-suifoxyde.
Acide cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-c arboxy-1-méthy1éthoxyimino)acétamido]-4-méthylsulfonyl-méthyl-2-azétidinone-l-sulfonique.
cis-3-[2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)—2—(Z)—[1— méthy1-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthoxyimino3-acétamido] 4-chloroacétoxyméthyl-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium.
Acide cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-méthyléthoxyimino)acétamido]-4-hydroxyméthy1-2-azétidinone-l-sulfonique.
cis-3-[2- (2-aiaino-4-thiazolyl) -2- (Z) -[ 1-méthyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbony1)éthoxyimino]acétami do]-4-carba-moyloxyméthyl-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium.
Sel disodique de l'acide cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(z)-[1-méthyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-éthoxyimino]acétamido]-4-sulfaminocarbonyloxyméthy1-2-azêtidinone-l-sulfonique.
Sel trisodique d'acide cis-3-[2-(2-amino-4-thiazoly1)-2-(Z)-(1-carboxy-l-méthyléthoxyimino)acétamido] 4-sulfaminocarbonyloxyméthyl-2-azétidinone-l-sulfonique.
cis-3-[2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-[1-méthyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthoxyimino]acétamido ]-4-chloroacétamidocarbonyloxyméthy1-2-azétididone-1-sulfonate de sodium.
129
cis-3-[2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-2- (Z)-1-méthyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)éthoxyimino]acétamido]■ 4- (2-méthoxycarbonylêthyl)-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium.
5 Acide cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)- (1-
carboxy-1-méthyléthoxyimino)acétamido]-4-(2-méthoxycarbonylêthyl) -2-azëtidinone-l-sulfonique .
Acide cis-3—[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z) -(1-carboxy-1-méthyléthoxyimino)acétamido]-4-carboxy-2-azétidi-10 none-T-sulfo nique-.
cis-3-[2-(2-amino-4-thlazolyl)-2-(Z)-(méthoxyimino)-acétamido]-4-méthoxycarbonylméthy1-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium.
[3S,4S]-trans-3-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-15 méthoxyimino]acétamido]-4-(2-oxypropyl)-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium.
[3S/4S]-3 [[2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (Z) -méthoxyimino] acétamido]-4- (2- (E)-méthoxyiminopropyl)-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium. 20 [3S/4S]-3-[[2-(2-aminothiazol-4-yl-2-(Z)-méthoxy imino] acétamido] -4- (2)-(Z)-méthoxyiminopropyl)-2-azétidi-none-l-sulfonate de sodium.t
[3S,4S]-3[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(1-carboxy-l-méthyléthoxyimino) acétamido]-4-propy1-2-azétidinone-l-25 suifonate de sodium.
[3S,4S]-3[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-méthyléthoxyimino]acétamido]-4-(2-oxopropyl)-2-azétidi-none-l-sulfonate de sodium.
[3S,4S]-4-(l-acétyl-3,5-diméthylpyrazol-4-yl)-3-30 £[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-méthoxyimino]acétamido]-1-sulfonate de sodium.
[3S,4R]-cis-3-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-méthoxyimino]acétamido]-4-(2-oxopropyl)-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium.
35 Acide cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-
130
carboxyméthoxyimino)acétamido]-4-formamidométhyl-2-azétidinone-l-sulfonique.
Acide cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)—(1— carboxyl-l-mëthyléthoxyimino)acétamido]-4-fluorométhyl-2-azétidinone-l-sulfonique.
Acide 3-[2-(2—amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-carboxy-méthoxyiminoacétamido]-4-fluorométhyl-2-azétidinone-l-sulfonique.
L'Exemple d'Essai, les Exemples et les Exemples de Référence suivants illustrent de façon plus détaillée l'aspect des composés [III]1 de l'invention. Toutefois, ils ne dont donnés qu'à titre d'illustration. Ils n'ont nullement pour effet de limiter la présente invention. Des modifications peuvent être apportées sans sortir du cadre de cet aspect de l'invention.
Dans tous les Exemples et les Exemples de Référence, la méthode d'élution chromatographique sur colonne a été effectuée, sauf spécifications contraires, avec observation par chromatographie sur couche mince. Dans l'observation par chromatographie sur couche mince, on a utilisé des plaques Merck 6OF254 de chromatographie sur couche mince et les mêmes systèmes de solvants que ceux qui ont été utilisés dans l'élution chromatographique sur colonne, en effectuant la détection à l'aide d'un détecteur à rayons ultraviolets. La tache apparaissant sur la plaque de chromatographie sur couche mince a été traités par pulvérisation avec dè l'acide bromhydrique à 48 %, chauffée en vue de l'analyse puis traitée par pulvérisation avec le réactif à la ninhydrine. Lors d'un nouveau chauffage, la tache a pris une teinte du rouge au violet rougeâtre. En utilisant ce phénomène comme autre méthode de détection, on a identifié et recueilli les fractions d'éluat contenant le produit désiré. Lorsque deux ou plus de deux systèmes de solvants ont été utilisés comme solvants révélateurs, sauf spécifications contraires, le solvant utilisé le
131
premier a servi à l'élution du sous-produit et le solvant utilisé ensuite a servi à l'élution du produit désiré.
Dans la purification chromatographique sur colonne de résine "Amberlite", de l'eau et des solutions aqueuses 5 d'ëthanol avec des concentrations d'éthanol progressivement croissantes ont été utilisées dans l'ordre indiqué comme solvants révélateurs, sauf spécifications contraires, dans les Exemples et les Exemples de Référence correspondants. Du sulfate de sodium anhydre a été utilisé, sauf 10 indications contraires, comme déshydratant dans l'opération de déshydratation de la solution contenant le produit désiré.
Co., des Etats-Unis d'Amérique, et "Dowex" est un produit 15 de la firme Dow Chemical Co. La spectrométrie de résonance magnétique nucléaire a été effectuée au moyen d'un spectro-mètre EM 390 (90 MHz) ou T 60 (60 MHz) en utilisant le .tétraméthylsilane comme étalon interne ou externe, et les valeurs 6 totales ont été exprimées en ppm. Dans les 20 Exemples et dans les Exemples de Référence, les symboles ont les définitions suivantes :
"Amberlite" est un produit de la firme Rohm & Haas
35
30
25
mg g
ml Ph
Hz q
ABq d.d
ép
1
J
m s d singulet doublet quadruplet quadruplet du type AB
double doublet multiplet
épaulement large constante de couplage hertz milligramme gramme millilitre phényle
132
MeOH : méthanol
CHCl^ : chloroforme
DMSÔ : diméthylsulfoxyde.
Exemple d'Essai
5 Pour les produits obtenus respectivement aux Exem ples 2' et 4', les valeurs de concentration inhibitrices minimales (pg/ml) ont été déterminées par la méthode mentionnée ci-dessous et les résultats sont reproduits sur le tableau donné ci-après.
10 Méthode
Les valeurs de concentration inhibitrices minimales pour les composés d'essai ont été déterminées par la méthode de dilution sur gélose. Dans cette méthode, 1,0 ml de chaque solution aqueuse diluée en série de chaque composé 15 d'essai a été versé dans une boîte de Pétri. Ensuite, 9,0 ml de gélose au soja à la "Trypticase" ont été ajoutés et mélangés avec la solution aqueuse. Une suspension de
C
l'organisme d'essai (environ 10 cellules/ml) a été étalée sur la plaque de gélose additionnée et l'incubation a été 20 conduite pendant la nuit à 37°C. La plus faible concentration du composé d'essai qui a inhibé complètement la r
croissance de l'organisme d'essai a été rapportée par une concentration inhibitrice minimale.
Organismes d'essai 25 (1) Enterobacter cloacae IFO 12937
(2) Klebsiella pneumoniae TN 1711
(3) Pseudomonas aeruginosa GN 3407 Résultats
(yg/ml)
30
Organisme d'essai
Composé d'essai
(1)
(2)
(3)
Exemple 2'
0,05
0,05
1,56
Exemple 4'
0,39
0,1
6,25
H-
133
Exemple de Référence 1'
On ajoute à 600 ml d1acétonitrile 23,54 g de cis-3-amino-4-méthoxycarboxyl-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-azétidinone et 16,17 g d'acide di-(p-toluoyl)-D-tartrique mono-5 hydraté et on chauffe le mélange pour permettre la dissolution. On filtre la solution et on la laisse refroidir. On recueille le précipité cristallin par filtration et on le lave avec de 1'acétonitrile refroidi pour obtenir 20,3 g du sel qu'on fait recristalliser dans 300 ml d'acéto-10 nitrile. L'opération ci-dessus donne 16,3 g de sel fondant à 165-168°C.
[a]" + 71,9° (c=0,985, MeOH) .
Le sel ci-dessus est dissous dans un mélange de 100 ml d'eau et de 200 ml de tétrahydrofuranne et après 15 addition de 6,1 g de bicarbonate de sodium, 4,2 ml de chlorure de carbobenzoxy sont ajoutés goutte à goutte en refroidissant à la glace et en agitant. On agite le mélange en refroidissant à la glace pendant une heure puis à la température ambiante pendant une heure. Le tétrahydrofuranne 20 est chassé par distillation sous pression réduite à 32°C ou à une température plus basse (la température du bain). Le résidu est extrait par secousses avec 400 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau et la phase aqueuse est réextraite avec 200 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits sont rassem-25 blés et lavés deux fois avec une solution aqueuse à 2 % de bicarbonate de sodium. La solution est encore lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, de l'acide chlorhydrique 1 N et une solution aqueuse de chlorure de sodium, dans l'ordre indiqué, puis elle est déshydratée. 30 Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite et 30 ml d'éther sont ajoutés au résidu. Le précipité cristallin est recueilli par filtration et dissous à chaud dans 50 ml d'acétate d'éthyle, et la solution est filtrée. On ajoute au filtrat 50 ml d'hexane et on 35 laisse refroidir le mélange. Les cristaux incolores
!
134
résultants sont recueillis par filtration en donnant
6,45 g (37,5 %) de (3S,4S)-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-
méthoxycarbonyl-1-(2,4-dimëthoxybenzyl)-2-azétidinone fondant à 120-121°C.
oo
5 [a]p + 24,4° (c=l,08, CHC13)
Spectre infrarouge : 3300' 1-770,
1745, 1695.
Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%)
Calculé pour
10 C22H24N2°7 : 61,67 5,65 6,54
Trouvé : 61,50 5,59 6,37
Exemple de Référence 2'
On dissout 12,8 g de (3S,4S)-cis-3-benzyloxycarbo-xamido-4-méthoxycarbonyl-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-azéti-15 dinone dans 300 ml de tétrahydrofuranne et, en refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 2,8 g de borohydrure de sodium dans 150 ml d'eau glacée. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange en refroidissant à la glace 20 pendant une heure et à la température ambiante pendant
3 heures. Le tétrahydrofuranne est chassé par distillation sous pression réduite, à 30°C ou au-dessous (température du bain), et de l'eau est ajoutée au résidu. Le mélange est filtré et la matière solide est lavée avec de l'eau 25 et de l'acétate d'éthyle en donnant 4,4 g du produit cristallin brut. La liqueur-mère et les liqueurs de lavage sont rassemblées et agitées par secousses. Ensuite, la phase d'acétate d'éthyle est séparée. La phase aqueuse est réextraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases d'acéta-30 te d'éthyle ainsi obtenues sont rassemblées et lavées avec de l'acide chlorhydrique 1 N et une solution aqueuse de chlorure de sodium, déshydratées sur du sulfate anhydre de sodium et concentrées sous pression réduite. Le résidu et les cristaux obtenus au préalable sont rassemblés puis 35 recristallisés dans de l'acétate d'éthyle en donnant
135
9,1 g (76 %) de (3S,4S)-cis-3-benzyloxycarboxamido-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-hydroxyméthyl-2-azétidinone sous la forme de cristaux incolores fondant à 137-138°C. [a]25 -32,7° (c=l, CHC13)
5 Spectre infrarouge v^x°^cin * : 3480' 3345, 1740,
1715, 1695.
Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) 5 :
3.5 * 3,9 (3H, C4-H, C4-CH2), 3,78 (3H, s, 0CH3), 3,79 (3H, s, 0CH3) , 4,35 (2H, s, ,
10 4,9 * 5,2 (1H, m, C3~H) , 5,07 (2H, s, CH2"^ ),
6.06 (1H, d, J=10Hz, C3-NH) , 6,3 * 6,6" (2H, m, protons aromatiques), 7,1 * 7,3 (1H, m,
protons aromatiques), 7,32 (5H, s, -O >•
Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%)
15 Calculé pour
C21H24N2°6 : 62,99 6,04 7,00
Trouvé : 62,92 5,90 7,03
Exemple de référence 3'
On dissout dans 40 ml de chlorure de méthylène 2,0 20 g de (3S,4S)-cis-3-benzyloxycarboxamido-l-(2,4-diméthoxy-benzyl)-4-hydroxyméthyl-2-azétidinone et, en refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute 0,52 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle. On agite le mélange en refroidissant à la glace pendant 30 minutes et, après addition de 0,35 25 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle, on agite pendant encore 10 minutes. Ensuite, en refroidissant à la glace, on ajoute au mélange réactionnel une solution de 1,26 g de sulfite de sodium dans 30 ml d'eau, et on agite le mélange entier à la température ambiante pendant une heure. Le 30 chlorure de méthylène est chassé par distillation sous pression réduite et le concentré est extrait au chloroforme. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et déshydraté sur du sulfate anhydre de magnésium. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pres-35 sion réduite et de l'éther est ajouté au résidu.Le mélange
136
est filtré en donnant 2,46 g de produit cristallin brut qui est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane en donnant 1,72 g (77,7 %) de (3S,4S)-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxyméthyl-l-(2,4-diméthoxy-benzyl)-2-azétidinone sous la forme de cristaux incolores fondant à I79-180°C.
[a]24'5 + 34,5° (c=0,8, DMSO)
K"R r* — 1
Spectre infrarouge v cm : 3410, 3300, 1760,
Ïtlcl2€
1710.
Résonance magnétique nucléaire (dg-DMSO) 6 : 3,74 (3H, s, 0CH3), 3,76 (3H, s, 0CH3), 3,7 * 4,3 (3H, m, C4~H, C4-CH2), 4,20 (2H, ABq, J=15Hz, N1-CH2), 4,92 (1H, d.d, J=5, 10Hz, C3-H), 5,05 (2H, s, CH2ph), 7,35 (5H, s, ph), 7,87 (1H, d, J=10Hz, C3-NH).
Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%)
Calculé pour
C22H25N3°7 1 5 9,59 5,68 9,48
.Trouvé : 59,30 5,70 9,57
Exemple de Référence 4'
On met en suspension dans un mélange de 36 ml d'acétonitrile et de 18 ml d'eau, 1,60 g de (3S,4S)-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxyméthyl-l-(2,4-diméthoxybenzyl) -2-azétidinone, 1,41 g de persulfate de potassium et 0,85 g de phosphate dipotassique et on agite la suspension en atmosphère d'argon à 95°C (température du bain) pendant 80 minutes. L'acétonitrile est chassé par distillation sous pression réduite et 10 ml de chlorure de sodium en solution aqueuse sont ajoutés au résidu. Le mélange est extrait avec un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne, et l'extrait est lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5 % et du chlorure de sodium aqueux, et déshydraté sur du sulfate anhydre de magnésium. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite et le résidu solide est recristallisé
137
dans de l'acétate d'éthyle en donnant 426 mg (40,3 %) de (3S,4S)-cls-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxy-méthyl-2-azëtidinone sous la forme de cristaux de couleur jaune clair. La liqueur-mère est concentrée et purifiée 5 par chromatographie sur colonne de gel de silice (gel de silice, 70 g ; éluant : CHCl^-MeOH-acétate d'éthyle (85:10:5)) en donnant 353 mg de cristaux incolores comme autre récolte.
Rendement total : 779 mg (73,6 %). 10 p.f. : 191-192°C.
C'a]" + 60,6° (c=l, MeOH)
KBr — 1
Spectre infrarouge v cm : 3400, 3300,
IticiX
1755 (ép.), 1745, 1695.
Résonance magnétique nucléaire (dg-DMSO) S : 15 3,70 * 4,25 (3H, C^-H, C4"CH2), 4,95 (1H, d.d,
J=5, 10Hz, C3-H), 5,05 (2H, s, CH2ph), 6,47 (2H, 1. s, C0NH2), 7,33 (5H7 S/ ph), 7,92 (1H, d, J=10Hz, C3-NH), 8,30 (1H, 1. s, I^-H) .
20 Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%)
Calculé pour
C13H15N3°5 : 53,23 5,15 14,32
Trouvé : 52,83 5,02 14,26
Exemple de Référence 5' 25 On dissout dans 10 ml de dioxanne 2 93 mg de (3s,
4S)-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxyméthy1-2-azétidinone et, après addition de 477 mg de complexe d'anhydride sulfurique et de pyridine, on agite le mélange à la température ambiante pendant 14 heures. On chasse le 30 dioxanne par distillation sous pression réduite et on agite le résidu avec 20 ml d'eau et 20 ml de "Dowex 50W" (Na) à la température ambiante pendant une heure. La résine est enlevée par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur 35 une colonne de "Amberlite XAD-2", l'élution étant effectuée i
138
avec de l'eau, de l'éthanol à 5 % et de l'éthanol à 10 %, dans l'ordre indiqué. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées, concentrées sous pression réduite et lyophilisées en donnant. 270 mg (64 %) du (3S ,4S) -cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxyméthyl-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium sous la forme d'une poudre incolore.
[a]25 + 29,4° (c=0,715, H„0).
TCRr — T
Spectre infrarouge vmaxcm : 3500, 3370, 3320, 1795, 1760, 1730, 1690.
Résonance magnétique nucléaire (dg-DMSO) <5 : 3,85 * 4,40 (3H, C4~H, C4~CH2), 4,92 (1H, d.d, J=5, 10Hz, C3-H), 6,10 * 6,65 (1H, C0NH2), * 7,35 (5H, s, ph), 7,98 (1H, d, J=10Hz, C3-NH).
Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%)
Calculé pour
C13H14N3Na08S*11//2H20 : 36/97 4'06 9'95
Trouvé : 37,24 4,13 10,02
Exemple de Référence 6'
On dissout dans 50 ml de méthanol 674 mg de ( 3 S,4 S)-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-c arbamoy1oxyméthy1-2-azétidinone et, après addition de 300 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbone, on agite le mélange en atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant 30 minutes. On enlève ensuite le catalyseur par filtration, et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans 20 ml d'un mélange à 1:1 de tétrahydrofuranne et d'eau et, en refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute 504 mg de bicarbonate de sodium. Ensuite, on ajoute 1,62 g de chlorhydrate de chlorure de 2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-[1-méthyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl) éthoxyimino]acétyle et on agite le mélange en refroidissant à la glace pendant 30 minutes. On ajoute au mélange réactionnel 10 ml de solution aqueuse de chlorure de sodium puis on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On lave
139
l'extrait avec du bicarbonate de sodium aqueux et du chlorure de sodium aqueux et on le déshydrate sur du '
sulfate anhydre de magnésium. On chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le 5 résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (gel de silice, 60 g ; éluant : acétate d'éthyle). Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées et le solvant est chassé par distillation sous pression réduite. De l'éther est ajouté au résidu et le précipité 10 solide incolore est recueilli par filtration en donnant 1,25 g (87 %) de (3S,4S)-cis-3-[2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-[1-méthyl-l-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-éthoxyiminoacétamido]-4-carbamoyloxyméthyl-2-azétidinone, fondant à 190-195°C (décomposition). 15 + 34'5° (c=0,145, MeOH)
Spectre infrarouge "^^Pfcm 1 : 3450, 3300, 1753,
IUclX
1740 (ép.), 1690, 1660.
Résonance magnétique nucléaire (dg-DMSO) £ :
1,51 (3H, s, CH3) , 1,53 (3H, s, CH3) , 3,8 ^4,4 20 (3H, C4-H, C4-CH2), 4,37 (2H, s, C1CH2),
5,2 ~5,45 (3H, C3-H, CH2ph) , 6,53 (2H, s, C0NH2) , 7,38 (1H, s, proton en position 5 du noyau de thiazole), 7,62 (2H, d, J=8Hz, protons aromatiques), 8,07 (2H, d, J=8Hz, protons aromatiques), 25 8,50 (1H, 1. S, Nj-H), 9,23 (1H, d, J=9Hz,
c3-nh).
Exemple 1'
On dissout dans un mélange de 10 ml d'eau et de 10 ml de tétrahydrofuranne 422 mg de (3S,4S)-cis-3-benzyl-30 oxycarboxamido-4-carbamoyloxymëthyl-2-azétidinone-1-
sulfonate de sodium et, après addition de 422 mg de palladium à 10 % fixé sur du carbone, on agite le mélange en atmosphère d'hydrogène a la température ambiante pendant une heure. On enlève ensuite le catalyseur par filtration 35 et on le lave avec 30 ml d'un mélange à 1:1 d'eau et de
140
tétrahydrofuranne. On rassemble le filtrat et les liqueurs de lavage et, en refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute 202. mg de bicarbonate de sodium. Ensuite, on ajoute 614 mg de chlorhydrate de chlorure de 2-(2-chloro-acétamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(p-nitrobenzyloxycarbonyl-mêthoxyimino)acétyle et on agite le mélange en refroidissant à la glace pendant 30 minutes puis on ajuste le pH à 5 avec de l'acide chlorhydrique 1 N et on concentre à un volume de 30 ml sous pression réduite. On ajoute au résidu 10 ml de tétrahydrofuranne et, après addition de 129 mg de' N-méthyldithiocarbamate de sodium, on agite le mélange à la température ambiante. Après 40 et 80 minutes, on ajoute respectivement des portions de 129 mg de N-méthyldithiocarbamate de sodium. On continue d'agiter s.
pendant 2 heures au total. On chasse ensuite le tétrahydrofuranne par distillation sous pression réduite et on lave la solution aqueuse résiduelle avec de l'éther et on la concentre à nouveau sous pression réduite. On chromatographie le concentré sur une colonne de "Amberlite XAD-2" (200 ml) en effectuant l'élution avec de l'eau, de l'éthanol à 5 %, de l'éthanol à 10 %, de l'éthanol à 15 % et de 1'éthanol à 20 %, dans 1'ordre indiqué. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées, concentrées sous pression réduite et lyophilisées en donnant 500 mg (76 %) de (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylméthoxyimino)acétamido]-4-carbamoyloxymêthyl-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium sous la forme d'une poudre de couleur jaune clair.
[a]26 + 10,1° (c=l, H,0)
Spectre infrarouge vmaxcm 1 ; 1760, 1720 (large épaulement), 1670.
Résonance magnétique nucléaire (dg-DMSO) <5 : 3,9 * 4,4 (3H, C4-H, C4-CH2), 4,78 (2H, s, OCH2-COOCH2), 5,28 (1H, d.d, J=4,5, 10Hz, C3~H), 5735 (2H, s, OCH2-COOCH2), 6,45 (2H, 1. s,
141
CONH2), 6,76 (1H, s, proton en position 5 du noyau de thiazole), 7,18 (2H, 1. s, amino en position 2 du noyau de thiazole), 7,68 (2H, d, J=8Hz, protons aromatiques), 8,19 (2H, d, J=8Hz, 5 protons aromatiques), 9,18 (1H, d, J=10Hz,
c3-nh).
Analyse élémentaire : C(%)
Calculé pour
C19H18N7Na012S2 * 2H2° : 34,60
10 Trouvé : 34,44
Exemple 2'
On dissout dans 20 ml d'eau 350 mg de (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4—thiazolyl) - (Z) -2- (p-nitrobenzyloxycarbonyl-méthoxyimino) acétamido }-4-carbamoy loxyméthy 1-2-azétidinone-l^-15 sulfonate de sodium et, après addition de 350 mg de palladium à 10 % fixé sur du carbone, on agite le mélange en atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant une heure. On enlève ensuite le catalyseur par filtration et on le lave à l'eau. On rassemble le filtrat et les 20 liqueurs de lavage et on les agite avec 40 ml de "Dowex 50W" (H) en refroidissant à la glace, pendant une heure. La résine est enlevée par filtration et lavée avec un mélange d'eau et d'acétone. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont rassemblés et concentrés sous pression réduite. 25 Le résidu est chromatographié sur une colonne de "Amberlite XAD-2" (150 ml), l'élution étant effectuée avec de l'eau et de l'éthanol à 5 % dans l'ordre indiqué. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées, concentrées sous pression réduite et lyophilisées en donnant 164 mg 30 (61 %) d'acide (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-carboxyméthoxyimino)acétamido]-4-carbamoyloxyméthy1-2-azétidinone-l-sulfonique sous la forme d'une poudre incolore.
[a]26 - 45° (c=l, DMSO)
K"R y — 1
35 Spectre infrarouge vmaxcm : 1760, 1715, 1670,
H (%)
3,36 3,10
N (%)
14,87 14,82
142
1640.
Résonance magnétique nucléaire (dg-DMSO) S : 3,9 * 4/4 (3H, C4-H, C4~CH2), 4,66 (2H, s, N0-CH2) , 5,28 (1H, d.d, ,J=4,5, 10Hz, Cg-H) 5 6,92 (1H, s, proton en position 5 du noyau de thiazole), 9,33 (1H, d, J=10Hz, C3-NH).
Exemple 3'
On dissout dans 5 ml de N,N-diméthylformamide 1,13 g de (3S,4S)-cis-3-[2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-10 2-(Z)-[1-méthyl-l-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)éthoxyimino]-acétamido]-4-carbamoyloxyméthyl-2-azétidinone et, en refroidissant à -78°C, on ajoute 2,08 ml de solution de complexe anhydride suifurique-N,N-diméthylformamide. On agite le mélange en refroidissant à la glace pendant 3 15 heures et, en refroidissant à -78°C, on ajoute encore
0,23 ml de la même solution de complexe que ci-dessus. On agite le mélange entier en refroidissant à la glace pendant encore une heure et, après addition de 0,29 ml de pyridine puis de 100 ml d'éther, un précipité sirupeux se sépare. 20 La phase d'éther supérieure est jetée et le produit sirupeux est dissous dans l'eau et la solution est ajustée avec 30 ml de "Dowex 50W" (Na) à la température ambiante pendant une heure. La résine est ensuite enlevée par filtration, et le filtrat est concentré à un volume d'environ 25 30 ml sous pression réduite. On ajoute au résidu 232 mg de N-méthyldithiocarbamate de sodium et on agite le mélange à la température ambiante. Après une heure et deux heures, on ajoute respectivement des portions de 232 mg de N-méthyldithiocarbamate de sodium. On continue d'agiter 30 pendant 3 heures au total. Le mélange réactionnel est lavé à l'éther et concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une colonne de "Amberlite XAD-2" (180 ml), l'élution étant effectuée avec de l'eau, de l'éthanol à 5 %, de l'éthanol à 10 %, de l'éthanol à 15 % 35 et de l'éthanol à 20 % dans l'ordre indiqué. Les fractions
143
contenant le produit désiré sont rassemblées, concentrées sous pression réduite et lyophilisées en donnant 579 mg (46,4 %) de (3S,4S)-cls-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[1-méthyl-l-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)éthoxyimino]acétami-5 do]-4-carbamoyloxyméthyl-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium sous la forme d'une poudre de couleur jaune clair. [a]25 + 6,5° (c=l, H~0)
Spectre infrarouge 1 : 1760' 1725, 1670.
Spectre de résonance magnétique nucléaire 10 (dg-DMSO) S : 1,47 (6H, s, 2xCH3), 3,95 * 4,35
(3H, C4-H, C4-CH2), 5,20 * 5,45 (3H, C3-H, 0CH2), 6,43 (2H, 1. s, C0NH2), 6,68 (1H, s, proton en position 5 du noyau de thiazole), 7,23 (2H, 1. s, amino en position 2 du noyau 15 de thiazole), 7,63 (2H, d, J=8Hz, protons aromatiques), 8,11 (2H, d, J=8Hz, protons aromatiques), 9,00 (1H, d, J=9Hz, C3~NH).
Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%)
Calculé . pour
20 C21H22N7Na012S2.21/2H20 : 36,21 3,91 14,08
Trouvé : 36,36 3,73 14,05
Exemple 4'
On dissout 344 mg de (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[1-méthyl-l-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-25 éthoxyimino]acétamido]-4-carbamoyloxyméthy1-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium dans 17 ml d'eau et, après addition de 344 mg de palladium à 10 % fixé sur du carbone, on agite le mélange en atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant 50 minutes. On enlève ensuite le 30 catalyseur par filtration et on le lave avec de l'eau.
Après avoir rassemblé le filtrat et les liqueurs de lavage, on ajoute 42 mg de bicarbonate de sodium en refroidissant à la glace et on lave le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On ajuste la solution aqueuse avec 40 ml de "Dowex 50W" 35 (H) en refroidissant à la glace pendant une heure. On
144
enlève la résine par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur une colonne de "Amberlite XAD-2" (150 ml) en effectuant l'élution avec de l'eau, de l'éthanol à 5 % et de l'éthanol 5 à 10 % dans l'ordre indiqué. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées, concentrées sous pression réduite et lyophilisées en donnant 185 mg (70 %) d'acide (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(1-carboxy-l-méthyléthoxyimino) acétamido]-4-carbamoyloxyméthyl-2-10 azétidinone-1-sulfonique sous la forme d'une poudre incolore.
[a]25 + 34,3° (c=l, H,0).
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Spectre infrarouge vmaxcm : 1760, 1715 (large), 1635.
15 Spectre de résonance magnétique nucléaire
(dg-DMSO) S : 1,46 (6H, s, 2xCH3), 3,95 * 4,4 (3H, C4-H, C4-CH2), 5,31 (1H, d.d, J=4,5, 10Hz, C^-H), 6,91 (1H, s, proton en position 5 du noyau de thiazole), 9,14 (1H, d, J=10Hz), 20 C3-NH).
Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%)
Calculé pour
C14H18N6010S2*2H20 : 31,70 4,18 15,84
Trouvé : 31,93 4,39 15,56
25 Exemple 5'
i
Un gâteau humide comprenant 169 g d'acide (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-carboxyméthoxyimino-acétamido] -4-carbamoyloxyméthy1-2-azétidinone-1-sulfonique et 337 g d'eau, et 60,3 g de bicarbonate de sodium ont 30 été ajoutés par portions alternées à 200 ml d'eau sous agitation constante à pH ^5 et à une température de 0° à 5°C. La solution résultante a été agitée sous pression réduite pour éliminer l'anhydride carbonique gazeux. Ensuite, on a encore ajouté 0,6 g de bicarbonate de sodium 35 en plusieurs portions et on a chassé une quantité addition
145
nelle d'anhydride carbonique sous pression réduite pour obtenir une solution à pH 5,9. On a ajouté à cette solution 8,4 g de carbone activé et après 5 minutes d'agitation à 5°C, on a séparé le carbone et on l'a lavé avec 140 ml d'eau. Le filtrat et les liqueurs de lavage ont été rassemblés et 2,70 litres d'éthanol ont été ajoutés. Le mélange a été agité à 25°C. En commençant 40 minutes après le début de séparation des cristaux, on a ajouté goutte à goutte en 20 minutes, 2,04 litres d'éthanol, on a agité le mélange entier à 25 + 2°C pendant 50 minutes, puis on a recueilli les cristaux par filtration, on les a lavés avec un mélange de 420 ml d'éthanol et de 60 ml d'eau et on les a séchés sous vide à 25-30°C. En opérant comme indiqué ci-dessus, on a obtenu 181 g de cristaux de sel disodique d'acide (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)—(Z)-2-carboxymëthoxyiminoacétamido]-4-carbamoy1-oxyméthyl-2-azétidinone-l-sulfonique.
Spectre de résonance magnétique des protons (D20, 6 ppm) : 4,2-4,8 (m, CHÇH20C0, 0ÇH2C00Na) 5,6 (1H, d, J=5Hz, 0=C-CH), 7,0 (1H, s, H-thiazole).
Analyse élémentaire :
Le spectre de diffraction des rayons X d'une poudre de ce produit (figure unique des dessins annexés, raie du cuivre, 40 kV, 45 mA) a démontré la cristallinité du produit.
Exemple 6'
On ajoute un gâteau humide contenant 7,07 g d'acide
(3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-carboxyméthoxy-iminoacétamido]-4-carbamoyloxyméthy1-2-az éti dinone-1-
C(%) H (%) N (% S(%) Na (%)
Calculé pour
0.46H20 Trouvé
27,79 2,51 16,19 12,35 8,9 27,91 2,62 16,37 12,22 8,2
146
sulfonique et 20 g d'eau, et 4,56 g d'acétate de sodium trihydraté, par portions alternées, à 10 ml d'eau en agitant constamment. On ajoute à la solution résultante 0,14 g de carbone activé et après agitation pendant 5 5 minutes à 5°C, on sépare le carbone et on le lave avec
5 ml d'eau. On rassemble le filtrat et les eaux de lavage et on ajoute 112 ml d'éthanol. On agite le mélange à 25°C. En commençant 30 minutes après le début de séparation des cristaux, on ajoute goutte à goutte 84 ml d'éthanol en 10 15 minutes. On agite le mélange pendant une heure, après quoi on recueille les cristaux par filtration, on les lave avec un mélange de 28 ml d'éthanol et de 4 ml d'eau et on les sèche sous vide. Le mode opératoire ci-dessus a donné 7,40 g de cristaux de sel disodique d'acide (3S,4S)-cis-15 3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-carboxyméthoxyimino-
acétamido]-3-carbamoyloxyméthyl-2-azétidinone-l-sulfonique.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le diagramme de diffraction des rayons X d'une poudre de ce produit ont tout à fait concordé avec ceux du composé 20 obtenu dans l'Exemple 5'.
Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%) S(% Na(%)
Calculé pour
Cl2Hl2N6°10S2Na2 *
0.49H20 : 27,76 2,52 16,19 12,35 8,9
25 Trouvé : 27,94 2,80 16,52 12,59 8,7
Exemple 7'
1) Après dissolution de 191,2 g (1,25 mole)
d'alcool p-nitrobenzylique dans 250 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 98,8 g de pyridine et on refroidit 30 le mélange entre -5° et 0°C. On ajoute une solution de 193,75 g (1,25 mole) de chlorure de y-chlorocétoacétyle (y~CAC) dans 431 ml de chlorure de méthylène à la même température en une heure et, lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant 30 minutes. Le chlorhydrate 35 de pyridine résultant est enlevé par filtration. Le filtrat
9,
147
et les liqueurs de lavage sont rassemblés et lavés avec 2 portions de 2 litres d'eau. La phase organique est déshydratée sur du sulfate de sodium et le solvant est ensuite chassé par distillation en donnant 354 g de y-chloroacétoacétate de p-nitrobenzyle sous forme d'une huile.
Spectre de résonance magnétique nucléaire :
(CDC13) 5 : 3,80 (2H, s, COCH^COO), 4,30 (2H, s, C1CH2C0), 5,27 (2H, s, C00CH2C6H4), 7,50 (2H, d, J=8Hz, protons aromatiques), 8,15 (2H, d, J=8Hz, protons aromatiques).
2) On dissout dans 100 ml d'acide acétique 50 g (0,184 mole,, sans correction, pour tenir compte de la pureté) du y-chloroacétylacétate de p-nitrobenzyle' brut obtenu en 1), et on refroidit la solution à 5°C ou moins, et on y ajoute goutte à goutte une solution de 12,7 g (0,184 mole) de ni-trite de sodium dans 50 ml d'eau à 5°C ou moins en une période d'une heure. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant 30 minutes et on le verse dans 600 ml d'eau glacée, et on l'extrait avec des portions de 300 ml et de 200 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques et on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les concentre à sec pour obtenir 54,0 g d'a-hydroxyimino-y-chloroacétylacétate de p-nitrobenzyle sous la forme d'une huile.
Spectre de résonance magnétique nucléaire
(CDC13) S : 4,60 (2H, s, ClCH2C0), 5,40 (2H, s, C00CH2CgH4), 7,52 (2H, d, J=8Hz, protons aromatiques), 8,12 (2H, d, J=8Hz, protons aromatiques).
3) On dissdut dans un mélange de 225 ml d'éthanol et de 225 ml d'eau 50 g (0,167 mole, sans correction pour tenir compte de la pureté) de 1'a-hydroxyimino-y-chloro-acêtylacêtate de p-nitrobenzyle brut obtenu en 2), et on
148
ajoute 12,7 g (0,167 mole) de thiourée et 22,7 g (0,167 mole) d'acétate de sodium trihydraté. On laisse la réaction s'effectuer à la température ambiante pendant 6 heures. Un produit huileux se sépare par addition de 5 900 ml d'eau. Après agitation pendant 30 minutes, on sépare l'huile et on ajoute 400 ml d'acétate d'éthyle, après quoi des cristaux se séparent. Après refroidissement, on recueille les cristaux par filtration, on les lave avec une petite quantité d'éther et on les sèche pour obtenir 14,9 10 g de 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyaminoacétate de p-nitrobenzyle.
Spectre infrarouge v(KBr) cm 1 : 3400, 3300, 3180, 3100, 1730, 1615, 1525, 1360.
Spectre de résonance magnétique nucléaire 15 (dg-DMSO) ô : 5,57 (2H, s, COCH2CgH4), 6,95
(1H, s, thiazole-5H), 7,22 (2H, s, NH2~), 7,S0 (2H, d, J=8Hz, protons aromatiques), 8,35 (2H, d, J=8Hz, protons aromatiques).
4) On met en suspension dans 60 ml d'acétonitrile 20 3,0 g (9,3 mmoles) de 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxy-iminôacétate de p-nitrobenzyle tel qu'obtenu en 3), et on ajoute 2,0 g (1,03 mmole) de bromacétate de t-butyle, 0,3 ml. d'eau et 5,14 g (37 mmoles) de carbonate de potassium anhydre, dans l'ordre indiqué. On agite le 25 mélange à 40-41 °C. pendant une heure. Lorsque la réaction est terminée, on verse le mélange dans 300 ml d'eau et on lVextrait avec 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec trois portions de 300 ml de solution aqueuse à 5 % de chlorure de sodium, on la déshydrate sur 30 du sulfate de sodium et on la concentre à environ 30 ml sous pression réduite. On ajoute au concentré 100 ml d'éther, et on refrbidit le mélange à une température égale ou inférieure à 5°C. Le précipité cristallin résultant est recueilli par filtration, lavé avec une petite quantité 35 d'éther, et séché sous vide en donnant 2,7 g de (Z)-2-(2-
149
amino-4-thiazolyl)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-acétate de p-nitrob'enzyle.
Spectre infrarouge v(KBr) cm 1 : 3420, 3250, 3150, 1735, 1620, 1528, 1390, 1360.
5 Spectre de résonance magnétique nucléaire
(dg-DMSO) S : 1,47 (9H, s, CH3 x 3), 4,61 (2H, s, N0CH2C00), 5,50 (2H, z, COOCH2CgH4), 6,92 (1H, s,
thiazole-5H), 7,24 (2H, 1. NH2~), 7,72 (2H, d, J=8Hz, protons aromatiques), 8,2 6 (2H, d, 10 J=8Hz, protons aromatiques).
5) On dissout dans 1,2 litre de tétrahydrofuranne 20 g (45,9 mmoles) de (Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)acétate de p-nitrobenzyle et, après addition de 20 g de palladium à 10 % fixé sur du
15 carbone, on fait barboter de hydrogène gazeux dans la solution. Lorsque la réaction est terminée, on enlève le catalyseur par filtration et on verse le filtrat dans 300 ml d'eau. On ajuste le pH du mélange â 8 avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et on le 20 lave avec trois portions de 200 ml d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 2 environ avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et on refroidit cette phase à 5°C ou moins. Le précipité cristallin résultant est recueilli par filtration, lavé à 1'eau et déshydraté sous 25 pression réduite en donnant 11,1 g d'acide (Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)acétique.
Spectre infrarouge v(KBr) cm 1 : 3310, 3125, 1740, 1640, 1605, 1585.
Spectre de résonance magnétique nucléaire 30 (dg-DMSO) <5 : 1,48 (9H, s, CH3 x 3), 4,58 (2H, s,
0CH2C00), 6,86 (1H, s, thiazole-5H).
6) On met en suspension dans 140 ml d'acétonitrile anhydre 5,42 g (18 mmoles) d'acide (Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)acétique, on
35 ajoute 2,96 ml (27 mmoles) de N-méthylmorpholine puis
150
7,2 g (21,6 mmoles) de disulfure de bis-benzothiazole-2-yle et on refroidit le mélange à 0°C. On ajoute goutte à goutte en 4,5 heures une solution de 5,38 ml (31,4 mmoles) de phosphite de triéthyle dans 35 ml d'acétonitrile anhy-5 dre et on agite le mélange à la même température pendant 30 minutes puis on le refroidit à -10°C. Le précipité cristallin résultant est recueilli par filtration, lavé avec une petite quantité d'acétonitrile et séché sous pression réduite en donnant 5,1 g d'ester de 2-benzo-10 thiazolylthiol d'acide (Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)acétique.
Spectre infrarouge v(KBr) cm-1 : 3400, 3120, 1738, 1710, 1620, 1540, 1450, 1415, 1370.
Spectre de résonance magnétique nucléaire 15 (dg-DMSO) S : 1,50 (9H, s, CH3 x 3), 4,78 (2H, s,
N0CH2C00), 7,10 (1H, s, thiazole-5H), 7,4-7,65 (2H, m, protons aromatiques), 8,0-8,3 (2H, m, protons aromatiques).
Exemple 8'
20 On charge dans un ballon de 1,0 litre de capacité
0,06 kg (0,2508 mole) d'acide (3S,4S)-3-amino-4-carbamoyl-oxymêthyl-2-azétidinone-l-sulfonique et 0,9 litre de chlorure de méthylène pour former une suspension, on ajoute à la suspension en agitant à 10-20°C 0,070 litre 25 (0,2508 x 2 moles) de triéthylamine, puis 0,124 kg
(0,2508 x 1,1 mole) de 2-benzothiazolylthio ester d'acide (Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl-2-t-butoxycarbonylméthoxyimino)-acétique, et on agite le mélange à 25-27°C pendant 4 heures. La matière insoluble est enlevée par filtration et le 30 filtrat est encore agite pendant environ une heure et extrait avec 0,9 litre d'eau. La phase aqueuse est lavée avec 0,19 litre de 'chlorure de méthylène, 0,38 litre d'acétate d'éthyle et 0,19 litre de chlorure de méthylène dans l'ordre indiqué. Après dégazage, on ajoute 0,45 litre 35 d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange
151
à 25°C pendant environ 2 heures. On ajoute à la suspension résultante 0,9 litre d'eau et on agite le mélange à environ 25°C pendant environ 2 heures puis on le laisse reposer à 0-2°C pendant la nuit. Les précipités résultants sont recueillis par filtration et lavés avec environ 0,6 litre d'eau froide en donnant environ 0,27 kg d'acide (3S,4S)-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(carboxyméthoxy-imino)acétamido]-4-carbamoyloxyméthy1-2-azétidinone-1-sulfonique sous la forme de cristaux humides.
Exemple 91
On agite 1,62 g de sel de sodium d'acide (3§,4S)-
3-amino-4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique dans 180 ml de mélange d'acétone et d'eau (2:1) avec 3,87 g de 2-benzothiâzolyl-thioester d'acide (Z)—2—(2— amino-4-thiazolyl)-2-[[1-(t-butoxycarbonyl)-1-méthyléthoxy] imino]—acétique à la température ambiante pendant 15 heures Après élimination de l'acétone sous vide et addition de
50 ml d'eau, on obtient des cristaux qu'on lave avec de l'eau. On évapore la liqueur-mère sous pression réduite à 37°C et on la chromatographie (gel MCI, eau comme agent d'élution). Après lyophilisation, on obtient le sel de sodium de 1'acide (3S,4S)-3-[(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)--ni-(t-butoxycarbonyl)-1-méthyléthoxylimino]-acétamido]-
4-carbamoyloxyméthyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique.
Spectre infrarouge (KBr) cm 1 : 1766, 1723, 1683,
1617, 1531, 1458, 1369.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (dgDMSO, S ppm) : 1,35 (15H, s), 4,0-4,15 (3H, H4 et CH2-OCONH2), 5,25 (1H, dd, H3), 6,5 (2H, large C0NH2), 6,7 (1H, s, H-thiazole), 7,25 (2H, s, NH2), 8,9 (1H, d, CO-NH). Le 2-benzothiazolyl-thioester ci-dessus peut être préparé comme suit :
On traite sous atmosphère d'azote 43 g d'ester ëthylique d'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-hydroxy-
152
imino-acétique dans 1,2 litre de diméthylformamide avec 89,2 g d'ester de t-butyle d'acide 2-bromo-2-méthyl-propio-nique et 110,6 g de carbonate de potassium en poudre.
Après agitation pendant 12 heures à 45°C, on laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on ajoute 4 litres d'eau et on extrait le mélange avec 3,5 litres d'acétate d'éthyle. Après lavage de l'extrait organique avec de l'eau, déshydratation sur du sulfate de magnésium et évaporation à sec, on obtient l'ester éthyli-que de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-1-(t-butoxy-carbonyl)-1-méthyléthoxy]imino]-acétique, qui fond à 172°C après recristallisation dans l'éther.
On agite 240 g de l'ester éthylique ainsi obtenu pendant 12 heures à 50°C dans 1,3 litre de méthanol et 1,34 litre de solution aqueuse de soude caustique 1 N.
Après évaporation du méthanolr lavage de la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle et addition de 1,34 litre d'acide chlorhydrique aqueux IN, le produit cristallise. Les cristaux sont séparés par filtration à 0°C, lavés successivement avec de l'eau, de 1'acétonitrile et de l'éther et séchés sous vide à 40°C. Après agitation pendant 2 heures dans 1'acétonitrile (de manière à éliminer l'eau de cristallisation), filtration et séchage sous vide à 40°C, on obtient l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-1-(t-butoxycarbonyl.) -1-méthyléthoxy ]imino] -acétique, fondant à 178-179°C.
On disperse 28,8 g du dérivé d'acide acétique aiiisi obtenu dans 360 ml d'acétonitrile. On ajoute en agitant 14r4 ml de N-méthylmorpholine et au bout de 10 minutes, 34,6 g de 2,2-dithio-bis-benzothiazole. On refroidit la suspension à 0°C, on ajoute lentement 20,2 ml de phosphite de triéthyle en 2 heures et on agite la suspension pendant encore 12 heures à 0°C. On sépare le produit par filtration, on le lave successivement par de 1'acétonitrile, de l'éther isopropylique et de l'éther de pétrole
153
froids et on le sèche à la température ambiante sous vide. On obtient le 2-benzothiazolyl-thioester de l'acide
2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-C[(Z)-1-(t-butoxycarbonyl)-1-méthyléthoxy]imino]acétique fondant à 139-140°C.
Exemple 10'
Oh agite 2,28 g de sel de sodium d'acide (3S,4S)-
3—[ (2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-[[1-(t-butoxycarbonyl)-1-mëthylëthoxy]imino]acétamido]-4-carbamoyloxyméthy1-2-oxo-
1-azétidinesulfonique à 0°C avec 5 ml d'acide trifluoroacêtique. Après une nouvelle agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, on chasse so.us vide l'acide trifluoroacêtique en excès et on traite l'huile restante avec 100 ml d'éther. Les cristaux résultants sont séparés par filtration, lavés à l'éther et séchés sous vide.
Le produit est purifié par chromatographie en phase inversée et lyophilisé. On obtient l'acide (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[1-carboxy-l-méthyl-é thoxy]-imino]acétamido]-4-c arbamoyloxyméthy1-2-oxo-l-azétidinesulfonique ; [a]D = +35,7° (c=0,3 dans l'eau). Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%)
Calculé pour
C14H18N6°10S2 : 34,01 3,67 17'00
Trouvé : 34,52 3,72 16,63
Spectre infrarouge (KBr) cm"1 : 176.4, 1722, 1680,
1637.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (dg-DMSO, 6 ppm) : 1,50 (6H, s, 2xCH3), 4,00-4,20 (3H, CH-CH2)', 5,35 (1H, dd, 4, 5 et 9Hz, H3) , 6,50 (3H, large, NH* ou COH, C0NH2), 6,90 (1H, s, thiazole-5H), 9,15 (1H, d, 9Hz, CONH). Exemple 11'
Par analogie avec l'exemple 9', la réaction du
2-benzothiazolyl-thioester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazo-lyl) -2-[ [ (Z) - (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -méthoxy]-imino]acétique avec le sel de sodium de l'acide (3S,4S)-
3-amino-4-carbamoyloxyméthy1-2-oxo-l-azétidine-sulfonique donne le sel de sodium de l'acide (3S, 4S) —
154
3-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(p-nitrobenzyloxycarbonyl) méthoxyimino]acétamido]-4-carbamoyloxyméthy1-2-oxo-l-azétidine-sulfonique.
5
Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%) S(%)
Calculé pour
: 36,60 2,91 15,73 10,28
Trouvé : 37,00 2,88 15,74 10,45
Spectre infrarouge (KBr) cm 1 : 3353, 1761, 1729
Trouvé
10
1524, 1348.
Spectre de résonance magnétique nucléaire
15
(dg-DMSO, S ppm) : 4,0-4,2 (3H, m, CH-CH2), 4,7 (2H, s, 0-CH2), 5,30 (1H, dd, NH-CH-), 5,32 (2H, s, 0-CH2), 6,70 (2H, large, NH2), 6,9 (1H, s, S-CH-), 7,10 (2H, large, NH2), 7,70 et 8,2 (2x2H, 2d, 2x3Hz, Ar), 9,15 (1H, d, 9Hz, NHCO).
Le 2-benzothiazolyl-thioester utilisé ci-dessus peut être préparé comme suit :
On agite à la température ambiante 6,1 g d'ester t-butylique d'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-hydroxy-20 - imino-acétique dans 250 ml d'acétonitrile anhydre avec
13,7 g d'ester 4-nitrobenzylique d'acide bromacétique et 12,9 ml de N-éthyldiisopropylamine. Au bout de 5 minutes,
on ajoute 7,5 g d'iodure de sodium et on agite le mélange
*\
réactionnel pendant encore 3,5 heures en atmosphère 25 d'argon à la température ambiante. Après évaporation du solvant, dilution avec 500 ml d'acétate d'éthyle, lavage à l'eau, déshydratation sur du sulfate de sodium et évaporation à sec, on obtient l'ester t-butylique de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-30 méthoxy]imino]acétique qui, après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, fond à 146,8°C (décomposition).
On agite 5,0 g de l'ester t-butylique ainsi obtenu dans 86 ml d'acide acétique avec 5,2 ml de complexe 35 d'éther du trifluorure de bore. Après agitation pendant
155
5 heures à la température ambiante et mélange avec 260 ml d'eau, le précipité obtenu est séparé par filtration et séché à 40°C sous vide. On obtient l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)mëthoxy]-imino]-acétique fondant à 175°C en se décomposant.
On agite 1,9 g du dérivé de 1'acide acétique ci-dessus dans 30 ml d'acétonitrile avec 1,4 ml de N-méthylmorpholine, 2,0 g de 2,2-dithio-bis-benzothiazole et 1,14 ml de phosphite de triéthyle. Après agitation pendant 1 heure à la température ambiante, on refroidit le mélange réactionnel à 0°C et on le filtre. On évapore le filtrat à sec et on fait cristalliser le résidu dans du chlorure de méthylène. On obtient le 2-benzothiazolyl-thioester d'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloxy-carbonyl)méthoxy]imino]acétique fondant à 124-126°C.

Claims (25)

156
RESUME
L'invention a pour objet :
I. Un dérivé de l-sulfo-2-oxo-azétidine, ou un sel ou ester de ce composé, caractérisé par les particularités suivantes prises" séparément ou en combinaisons 1. Il répond à la formule x a
.1 *
R
//
-N
\
SO3H
dans laquelle Ra est un groupe -COQ0
0
(Q est un groupe amino qui peut éventuellement être protégé ou substitué), -COQ5 5
(Q est un groupe hydroxyle qui peut éventuellement être
10 protégé) , - (CH~)-R4a (na est un nombre entier de 1 à 4ci
3 ; R est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe carbamoylamino, N-sulfocarbamoylamino, carbamoyle, carbamoyloxy, N-sulfocarbamoyloxy, halogénalkylcarbonyl-carbamoyloxy, alkylsulfonyloxy, pyridinio, alkoxy, alkyl-15 sulfinyle, alkylsulfonyle, halogénalkylcarbonyloxy,
hydroxyle, alkoxycarbonyle, acyloxy, 1-alkoxyiminoalkyle, alkylcarbonyle ou acylamino) ou un groupe hétérocyclique
1 1
contenant de l'azote ; R est un groupe amino qui peut éventuellement être acylé ou protégé ; et X est un atome 20 d'hydrogène ou un groupe méthoxy.
2. Il répond à la formule X
157
Oa dans laquelle Q est un groupe hydrazino, carbamoy1-hydrazino, (alkoxy inférieur)-carbonylhydrazino ou carbamoy1-(alkyle en à C^)-amino ; R est un groupe carboxylamino estérifié ou un groupe de formule
Q7 s fi ï
n '—c-conh-
II
N «
no^Q
7
5 dans laquelle Q est un groupe amino ou un groupe amino
Q
protégé et Q est un groupe alkyle inférieur, alcényle
CHo
9 ' 9
inférieur, un groupe -CE^COOQ ou un groupe -C-COOQ ,
CH_
9
où COOQ est un groupe carboxyle ou carboxyle estérifié ; et X est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, 10 (2) à la formule
Q7
I II xCOQ0b
'!■ l> -c-conh—■ /
N ^
o so3h
0-ch-c00q9
03d dans laquelle Q est un groupe alkylamino inférieur et 7 9
Q et COOQ ont les définitions données ci-dessus,
(3) à la formule r1^ conh,
-f s?
-N
o ^SO3H
£\
158
XÎd dans laquelle R est un groupe D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl) acétamido ou un groupe de formule
Vïi vr : C-CONH-
N II N
^0-Q8a dans laquelle Q a la définition donnée ci-dessus ; et 8a.
Q est un groupe alkyle inférieur, (4) à la formule
Q7 s
N' N
/-i
-c - CONH
II
N
CH-
\ Vn3
\ I g
OC-COOQy r
-N
COOH
rf N 0 SO-,H
CH.
dans laquelle tous les symboles ont les définitions données ci-dessus, (5) à la formule
R
la
\ /
A
0
(CH2)na-R
4b so3h
1 g dans laquelle R et n ont les définitions données ci-4b dessus ; et R est un groupe carbamoylamino, (N-sulfo-10 carbamoyl)amino, carbamoyle, pyridinio, alkoxy inférieur (alkyle inférieur)suifinyle, (alkyle inférieur)sulfonyle, Halkoxy inférieur)imino-(alkyle inférieur) , (alkyle inférieur)-carbonyle ou formylamino, (6) à la formule
Si
159
t3lb x
\1
/CH20S02CH3
//
-n
\
so3h
13D
dans laquelle R est un groupe carboxylamino estérifié ; et X est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, (7) à la formule
.S
ÏH
-c-conh'
R
H rJ N
N 0 \
\ 8b SO..H
0-Q 3
7 8b dans laquelle Q a la définition donnée ci-dessus ; Q
5 est un groupe -CH2COOQ ou
CH
-i-
I
CH.
3 9\ COOQ \
9 b où COOQ a la définition donnée ci-dessus ; et R est un groupe monochloroacétoxyméthyle ou hydroxyméthyle, (8)
à la formule
II
N"
îl
C -CONH-
/ ch2CH2R4C
n ch.
0
-n
\
\ T 3
OC-COOQ' 1
CH_
so3h dans laquelle Q et COOQ ont les définitions données
4c
10 ci-dessus ; et R est un groupe (alkoxy inférieur)carbonyle ou un groupe acyloxy en C2 à C^, (9) à la formule ci
160
lc-C0NH-n—,-CH2CH2CH3
H u_C-CONH
il nJ— Nv
N H
V 8b 3
0-Q
dans laquelle tous les symboles ont la définition donnée ci-dessus, (10) à la formule
J
n
.C - CONH-
Rc
>
S0-Q8 S°3H
7 8
dans laquelle Q et Q ont les définitions données ci-dessus ; et Rc est un groupe sulfaminocarbonyloxyméthyle ou un groupe- halogénalkylcarbonylcarbamoyloxyméthyle, ou (11) à la formule
Q7
N"
Rd
.C-CONH-
_N
II
N o^ V Vo8 3H
7 8
dais laquelle Q et Q ont les définitions données ci-ci dessus ; et R est un groupe hétérocyclique contenant de l'azote qui peut éventuellement être substitué.
3. Il répond à la formule
R\f ^(CH2)na"R4d
S—N\
0 S03H
10 dans laquelle R est un groupe amino qui peut éventuellement être acylé ou protégé ; X est un atome d'hydrogène ou
161
un groupe méthoxy ; n est un nombre entier de 1 à 3 ; 4d et R est un groupe alkoxy inférieur.
4. R1 est un groupe de formule
Q7. S
V ^
N L-C-CONH-
II
N
W
, 7
dans laquelle Q est un groupe amino ou un groupe amino 8
protégé, Q est un groupe alkyle inférieur, alcényle
9
inférieur, un groupe -C^COOQ ou un groupe CH,
1 9 9
-C-COOQ / où COOQ est un groupe carboxyle ou un groupe
3
carboxyle estérifié.
5. Il répond à la formule
Q7
JL_JL_ C - CONH -j f (CH2} na_R
N U-Q8
u S03H
J , ~8
dans laquelle Q ;et Q ont les définitions données ci-
4e dessus et R est un atome d'halogène.
6. Le groupe représenté par le symbole R1 a la configuration 3 et le groupe représenté par le symbole X a la configuration a, respectivement, par rapport au noyau d'azëtidine.
7. Le groupe représenté par le symbole Ra ou 4d
~na~R a configurati°n cis par rapport au groupe R1.
8. Il est l'acide cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z) -2- {1-carboxy-1-lméthyléthoxyimino) acétamido]-4-méthoxy-méthyl-2-azétidinone-l-sulfonique ou l'acide cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl) - (Z)-2-carboxyméthoxyiminoacétamido]-4-méthoxyméthyl-2-azétidinone-l-sulfonique.
162
9. Ra est un groupe -(CH0) a-R4a dans lequel R4a
XI
et na ont les définitions données ci-dessus.
10. R4a est un groupe carbamoyloxy.
11. na est égal à 1.
12. R1 est un groupe de formule
XI
„ c-conh-
n n
X0-Q8 ^
dans laquelle Q est un groupe amino ou un groupe amino 8
protégé, Q est un groupe alkyle inférieur, un groupe
9
alcenyle inférieur, un groupe -Cî^COOQ ou un groupe CH,
' -9 9
10 -C-C00Q où COOQ représente un groupe carboxyle ou ch3
un groupe carboxyle estérifié.
13. -Le groupe représenté par le symbole
/a
-(CH2)na~R a la configuration cis par rapport au groupe 15 R1.
14. Il est un dérivé de l-sulfo-2-azëtidinone de formule h2n\ ^ h h y-*
conh. = = ch-0c0nh,
n —-'v > V": j/2
I
r
N i—N v
^0 O' \
« s0,h
-R 3
coor"
dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R" est un atome d'hydrogène ou un 20 résidu d1ester, ledit dérivé ayant la configuration (3S,4S), ou un sel du ester de ce dérivé.
15. R1 est un atome d'hydrogène.
16. Le groupe alkyle inférieur est un groupe alkyle en Cj à C^.
163
17. Le groupe alkyle en C-^ a est un groupe méthyle.
18. R" est un atome d'hydrogène.
19. Le résidu d'ester est un groupe a-(alkoxy en
5 à C^Jalkyle en C-^ à C^, (alkyle en C-^ à C^)-thiométhyle,
a-(acyloxy en C2 à Cg) -alkyle en à C^, a-(alkoxy en C1 à C^-carbonyloxy- (alkyle en à C^) ou un résidu d'ester servant de groupe protégeant la fonction carboxyle.
20. Le sel est un sel d'un cation non toxique, 10 d'un amino-acide basique ou d'une polyhydroxyalkylamine par rapport au groupe sulfo et/ou au groupe carboxyle,ou un sel d'un acide organique, d'un acide inorganique ou d'un amino-acide à réaction acide par rapport au groupe amino.
15 21. Le sel formé avec un anion non toxique est le sel monosodique ou disodique.
22. -Le sel disodique est sous la forme cristalline.
23. Il est l'acide (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-carboxymëthoxyimino)acétamido]-4-carbamoy1-
20 oxyméthy1-2-az étidinone-1-sulfonique.
24. Il est le sel disodique de l'acide (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-carboxyméthoxyimino-acëtamido]-4-carbamoyloxyméthyl-2-azétidinone-l-sulfonique.
25. Il est l'acide (3S,4S)-cis-3-C2-(2-amino-4-
25 thiazolyl)-(Z)-2-(1-carbonyl-l-mëthyléthoxyimino)acëtamido]-4-carbamoyloxyméthyl-2-azétidinone-l-sulfonique. 11. Un procédé de production d'un dérivé de l-sulfo-2-oxoazétidine de formule
R
1 ? Ra
I N
* O
N \
so3h dans laquelle Ra est un groupe -COQ0 (Q° est un groupe amino
4
164
5
qui peut éventuellement être protégé ou substitué), -COQ (Q est un groupe hydroxyle qui peut éventuellement être
/a 3
protégé)(CH2)na-R (n est un nombre entier de 1 à 3 ; R4a est un atome d'hydrogène ou un
5 groupe carbamoylamino, N-sulfocarbamoylamino, carbamoyle, carbamoyloxy, N-sulfocarbamoyloxy, halogénalkylcarbonyl-carbamoyloxy, alkylsulfonyloxy, pyridinio, alkoxy, alkylsulf iny le, alkylsulfonyle, halogénalkylcarbonyloxy, hydroxyle, alkoxycarbonyle, acyloxy, 1-alkoxyiminoalkyle, 10 alkylearbonyle ou acylamino) ou un groupe hétérocyclique contenant de l'azote ; R1 est un groupe amino qui peut éventuellement être acylé ou protégé ; et X est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, ou d'un sel ou ester de ce dérivé, comportant les caractéristiques suivantes 15 prises séparément ou ensemble données ci-dessus, ou un sel ou ester de ce composé, et, le cas échéant, à éliminer le groupe protecteur.
1. Il consiste à sulfoner un composé de formule
X a 1 / ^R
O
dans laquelle tous les symboles ont les définitions
20
2. Il consiste à acyler un composé de formule ou un sel ou ester de ce composé et, le cas échéant, à éliminer le groupe protecteur pour obtenir une ' 1-sulfo-2-oxoazétidine de formule
165
X
R
1"
O
■R
\
S03H
10
15
formules dans lesquelles Ra est un groupe -COQ0 (Q° est un groupe amino qui peut éventuellement être protégé ou 5 5
substitué)/-COQ (Q est un groupe hydroxyle qui peut
éventuellement être protégé), -(CH«) a-R4a (na est un nombre entier de 1 à 3 ; R a est un atome d'hydrogène ou un groupe carbamoylamino, N-sulfocarbamoylamino, carbamoyle,
carbamoyloxy, N-sulfocarbamoyloxy, halogénalkylcarbonyl- •
carbamoyloxy, alkylsulfonyloxy, pyridinio, alkoxy, alkyl-
sulfinyle, alkylsulfonyle, halogénalkylcarbonyloxy,
hydroxyle, alkoxycarbonyle, acyloxy, 1-alkoxyiminoalkyle,
alkylcarbonyle ou acylamino) ou un groupe hétérocyclique
1 "
contenant de l'azote ; R est un groupe amino acyle ; et X est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, ou un sel ou ester de ce composé.
3. Un dérivé de l-sulfo-2-azétidinone de formule
H2N. S
N
H H
CONH =
N
\ «
R'-
R
COOR"
CH2OCONH2
-N
\
S03H
dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un
166
groupe alkyle inférieur et R" est un atome d'hydrogène ou un résidu d'ester, dérivé qui a la configuration (3S,4S), ou un sel ou ester de ce dérivé, est produit par sulfonation d'un composé de formule
R"' NH
N-
'1
H H
CONHw! î ^CH-OCONH,
n /—nh
\ o* H
R"
•R"
COOR"
5 dans laquelle R' et R" ont les définitions données ci-
dessus et Rm- est un groupe protégeant la fonction amino, ou un sel de ce composé, puis élimination du groupe protecteur et, le cas échéant, du résidu d'ester.
4. Un dérivé de l-sulfo-2-azêtidinone de formule
H„N
H H
CONH^r f^CH2OCONH2
COOR"
10 dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R" est un atome d'hydrogène ou un résidu d'ester, lequel dérivé a la configuration (3S,4S), ou un sel ou ester de ce dérivé, est produit par réaction
167
de l'acide (3S, 4S)-cis-3-amino-4-carbamoy loxyméthy 1-2-azétidinone-l-sulfonique ou d'un sel ou ester de ce composé avec un acide carboxylique de formule
R""NH
,S.
N -
COOH
N.
\
0
R'-
■ R'
COOR""1
t II II
dans laquelle R' a la définition donnée ci-dessus, R1 5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant la fonction amino et R"'" est un résidu d'ester, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, puis élimination du groupe protecteur et, le cas échéant, du résidu d'ester.
5. Le dérivé fonctionnel est un thioester actif.
•10 6. Le thioester actif est le 2-benzothiazolyl-
thioester.
III. Une préparation antimicrobienne, comportant les particularités suivantes prises ensemble ou individuellement.
15 1. Elle contient une dose efficace d'un dérivé
de 1-sulfo—2-oxoazétidine de formule
X
R1-
r*
of Nx
0 S03H
dans laquelle Ra est un groupe -COQ0 (Q° est un groupe amino qui peut éventuellement être protégé ou substitué), 5 5
20 -COQ (Q est un groupe hydroxyle qui peut éventuellement
être protégé) , - (Ciî9) _a-R4a (na est un nombre entier de 1 4a
à 3 ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe carbamoylamino, N-sulfocarbamoylamino, carbamoyle,
168
carbamoyloxy, N-sulfocarbamoyloxy, halogénalkylcarbonyl-carbamoyloxy, alkylsulfonyloxy, pyridinio, alkoxy, alkyl-
t sulfinyle, alkylsulfonyle, halogénalkylcarbonyloxy , hydroxyle, alkoxycarbonyle, acyloxy, 1-alkoxyiminoalkyle, 5 alkylcarbonyle ou acylamino) ou un groupe hétérocyclique contenant de l'azote ; R1 est un groupe amino qui peut éventuellement être acylé ou protégé ; et X est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, ou un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de ce composé, comme 10 composant actif, conjointement avec un ou plusieurs supports convenables.
2. Elle contient un antibiotique du type bêta-lactame et comme inhibiteur de bêta-lactamase une quantité efficace d'un dêlrivé de l-sulfo-2-oxoazétidine 20 de formule
X _a
R1-
R \
\
\ / S03H '
dans laquelle Ra est un groupe -COQ0 (Q° est un groupe amino qui peut éventuellement être protégé ou substitué), 5 5
-COQ (Q est un groupe hydroxyle qui peut éventuellement
4= a etre protégé), -(CH2)na-R (n est un nombre entier de 1 25 à 3 ; R4a est un atome d'hydrogène ou un groupe carbamoylamino, N-sulfocarbamoylamino,carbamoyle, carbamoyloxy, N-sulfocarbamoyloxy, halogénalkylcarbonyl-carbamoyloxy, alkylsulfonyloxy, pyridinio, alkoxy, alkyl-sulfinyle, alkylsulfonyle, halogénalkylcarbonyloxy, 30 hydroxyle, alkoxy carbonyle,acyloxy, 1-alkoxyiminoalkyle, alkylcarbonyle ou acylamino) ou un groupe hétérocyclique contenant de l'azote ; R est un groupe amino qui peut éventuellement être acylé ou protégé ; et X est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy), ou un sel ou ester
Q
169
10
15
20
pharmaceutiquement acceptable de ce composé conjointement avec un ou plusieurs supports convenables.
IV, Un composé comportant les particularités suivantes prises ensemble ou séparément.
1. Il répond à la formule
,2
R
le X
R
I
,c-(ch2)n-oconh2
i3
// O
-n
\
le so3h dans laquelle R ment être protégé
2 3
et R et R
est un groupe amino qui peut éventuelle-; X est l'hydrogène ou le groupe méthoxy ; n est un nombre entier de 0 à 3 qui peuvent être égaux ou différents représentent l'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle* aralkyle* aryle*,
un groupe hétérocyclique*, alkoxycarbonyle ou acyle,ou 2 -3
bien R et R peuvent former ensemble un groupe oxo ; les groupes ci-dessus affectés d'un astérisque "*"
pouvant être substitués avec un à trois substituants qui peuvent être égaux ou différents, ou un sel ou ester de ce composé.
2. Il répond à la formule
-1o X
"Vna
.<ch,)„,-oconh2
O"
_n
\
so3h
,1c dans laquelle R est un groupe amino qui peut éventuellement être protégé ; X est l'hydrogène ou le groupe méthoxy ;
a et n est un nombre entier de 1 à 3.
le
3. R est un groupe amino.
le 4
4. R est un groupe amino protégé.
5. Le groupe protecteur du groupe amino protégé
est un groupe acyle aromatique, acyle aliphatique, carboxyle
170
estérifié ou un groupe non-acyle protégeant la fonction amino.
6. Le groupe protecteur du groupe amino protégé est un groupe carboxyle estérifié.
5 7. Le groupe carboxyle estérifié est le groupe benzyloxycarbonyle.
8. X est l'hydrogène.
ci
9. n est égal à 1.
1C
10.. Le groupe représenté par le symbole R a la 10 configuration 3 et le groupe représenté par le symbole X a la configuration a, respectivement,par rapport au
2
noyau d'azétidine. R
11. Le groupe représenté par le symbole -(CH2'n"R
1 ^
15 a la configuration cis par rapport au groupe R c.
12. Il est le cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carba-moyloxymëthyl-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium.
13. Il est le (3S,4S)-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxyméthy1-2-azétidinone-l-sulfonate de sodium.
20 14. Il est l'acide cis-3-amino-4-carbamoyloxy-
méthyl-2-azétidinone-l-sulfonique.
15. Il est l'acide (3S,4S)-cis-3-amino-4-carbamoyl-oxyméthyl-2-azétidinone-l-sulfonique.
V. Un procédé de production d'un composé de formule
R2
r !
r1c X c-(ch„) -OCONH / - / /13 2 n ^
—I R
_ N
\
O S03H
Xc
25 <J^ns laquelle R est un groupe amino qui peut éventuellement être protégé X est l'hydrogène ou le groupe méthoxy
2 3
n est un nombre entier de 0 à 3 ; et R et R qui peuvent être égaux ou différents représentent l'hydrogène, un
171
groupe alkyle, cycloalkyle*, aralkyle*, aryle*, un groupe
2
hétérocyclique*, alkoxycarbonyle ou acyle, ou bien R et 3
R peuvent former ensemble un groupe oxo ; les groupes ci-dessus affectés d'un astérisque "*" pouvant être substitués avec un à trois substituants qui peuvent être égaux ou différents, ou d'un sel ou ester de ce composé, caractérisé en ce qu'il consiste à sulfoner un composé de
2
formule r
«là x i
/r<CH2>n-OCONH2
[ R3
oy
.NH
Xci dans laquelle R est un groupe amino qui peut éventuellatient être protégé et les autres groupes ont les définitions données ci-dessus, ou un sel ou ester de ce composé, et, le cas échéant,, à éliminer le groupe protecteur.
V - Thioester, caractérisé par les points suivants pris séparément ou en combinaison :
1. Il est un thioester actif du composé de formule R"" NH c \
V%
COOH ^ \
N
N
\
O
R"-
• R'
COOR1""
dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R"" est un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant la fonction amino et R""' est un résidu d'ester.
Il II I
2. R est un groupe a-(alkoxy en C.^ à C^)-alkyle en C1 à C^, '(alkyle en C.^ à C^)-thiométhyle, a-(acyloxy en C2 à Cg)-alkyle en C.^ à C^ , a-(alkoxy en Cj à C4)-carbonyloxy-(all<yle en C^ à C^) ou un résidu et
172
d'ester servant de groupe protégeant la fonction carboxyle, VII. Utilisation d'un composé suivant le paragraphe VI pour la production d'un antibiotique du type bêta-lactame portant un groupe acyle de formule
. . H2NN^S
If 1
.T 1
N k /c0~
N
\
0
R'_
.R1
COOH
dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur.
VIII. Un procédé de préparation d'un thioester actif du composé de formule
R"" NH
N
COOH
N
\
0
R'
.R'
[II] '
COOR""'
dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R"" est un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant la fonction amino et R""' est un résidu d'ester, comportant les particularités suivantes prises séparément ou ensemble.
1. Il consiste à faire réagir un composé de formule [II]' avec un thiol.
2. Le thiol est un thiol hétérocyclique.
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