Composés analogues aux céphalosporines
La présente invention concerne les acides
<EMI ID=1.1>
par la formule de structure générale (I) ci-dessous, et ses dérivés :
<EMI ID=2.1>
formule dans laquelle X représente un groupe acyle, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant
<EMI ID=3.1>
d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe acyloxy inférieur.
<EMI ID=4.1>
Journal de l'American Chemical Society Vol. 96, 7584,
1974.
Parmi les composés du type carbacéphème, ceux qui possèdent un groupe méthyle substitué en position 3,
<EMI ID=5.1>
formule suivante :
<EMI ID=6.1>
sont connus et sont indiqués comme exerçant une activité antibactérienne (la même référence que. celle indiquée
<EMI ID=7.1>
tat de nombreuses études effectuées dans'le but de découvrir de nouveaux analogues des céphalosporines possédant une puissante activité antibactérienne, la demanderesse avait antérieurement découvert des composés analogues aux céphalosporines, représentés par la formule de structure générale suivante (II), c'est-à-dire des carbacéphèmes substitués sur l'atome de carbone en position 4 ou l'atome de carbone en position 5 (la numérotation s'effectuant dans le présent mémoire selon le mode indiqué dans la formule (il) ci-dessous) et des sels de ces carbacéphèmes (demande de brevet japonais N[deg.] 34696/78).
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, un groupe aryloxy, un groupe aralkyloxy, un groupe acyloxy, un groupe alkyl inférieur sulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy, un groupe alkyl inférieur thio, un groupe arylthio, un groupe aralkylthio, un groupe alkyl inférieur sulfinyle,
<EMI ID=10.1>
groupe sulfonium représenté par la formule générale <EMI ID=11.1> ou différents et représentent un groupe alkyle, un groupe aryle ou un groupe aralkyle, un groupe alkyl inférieur sulfonyle, un groupe arylsulfonyle, un groupe aralkylsulfonyle, un groupe ammonium quaternaire représenté par
<EMI ID=12.1>
peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe arylséléno ou un groupe
<EMI ID=13.1>
alkyle inférieur substitué par des halogènes, un groupe azido, un groupe nitrile ou un groupe amino représenté
<EMI ID=14.1>
peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, aryle ou aralkyle et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe silyle, aralkyle, aryle ou alkyle substitué ou non substitué, ainsi que les sels des composés en question.
En résultat d'autres recherches, la demanderesse a également découvert que l'on pouvait obtenir des composés analogues aux céphalosporines possédant une puissante activité antibactérienne en acylant un composé représenté par la formule générale (II)
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés représentés par la formule généra- le (I)
<EMI ID=17.1>
dans laquelle X désigne un groupe acyle représenté par la
<EMI ID=18.1>
groupes suivants :
1) un groupe cyanométhyle ou un groupe représenté par la
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
insaturé, tel qu'un groupe cyclohexényle, cyclohexadié- nyle, phényle, etc., ou un groupe hétérocyclique à cinq ou six chaînons, tel qu'un radical furyle, thiényle, pyrrolyle, thiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, isoxa- zolyle, imidazolyle, pyrazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridinyle, pyrinidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle,
<EMI ID=22.1>
sente un des substituants choisis parmi les atomes d'hydrogène, les groupes hydroxyle, alcoxy inférieur possédant de 1 à 4 atomes de carbone, les atomes d'halogène, les radicaux nitro, amino, aminométhyle, méthylsulfamido, acyloxy inférieur possédant de 1 à 4' atomes de carbone,
n est un nombre dont la valeur,varie de 0 à 5 et A2 représente un atome d'hydrogène, un groupe amino, hydroxyle, carboxyle ou sulfoxyle,
2) un groupe représenté par la formule générale suivante :
<EMI ID=23.1>
dans laquelle A1, B et n possèdent les significations précédemment indiquées, A3 et A4 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur possédant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe représenté par la formule générale
0
if <EMI ID=24.1> de 1 à 4 atomes de carbone) ou un groupe représenté par
la formule générale
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur possédant de
1 à 4 atomes de carbone ou un métal alcalin) et
désigne également un groupe représenté par la
<EMI ID=27.1>
formule générale
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
identiques ou différents et désignent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieurs possédant de 1 à 4 atomes de carbone) ou un groupe représenté par
la formule générale
<EMI ID=30.1>
(où Ag représente un
atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur possédant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe méthylsulfonyle ou
<EMI ID=31.1>
d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur possédant de
1 à 4 atomes de carbone),
3) un groupe représenté par la formule générale suivante :
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
substitué ou un radical hétérocyclique mono-, bi- ou tricyclique substitué, comme un groupe représenté par l'une des formules suivantes :
<EMI ID=34.1>
,(Y est un atome d'oxygène ou de soufre).
<EMI ID=35.1>
et un groupe naphtylidinyle tel que
<EMI ID=36.1>
qui peut comporter des substituants tels que ceux repré-
<EMI ID=37.1>
4) un groupe représenté par la formule générale suivante :
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur possédant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle inférieur possédant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe alcinyle inférieur possédant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle possédant de 3 à 6 atomes de carbone ou un groupe aryle, ces groupes n'étant pas substitués ou étant substitués par un ou plusieurs substituants convenables, comme des radicaux carboxyle, cyano, des atomes d'halogène, des radicaux carbamoyle ou alkyl inférieur oxycarbonyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone,
5) un groupe représenté par la formule de structure générale suivante :
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
un groupe cyanométhyle ou un groupe représenté par la
<EMI ID=42.1>
cations que celles précédemment indiquées) et Z représente un atome d'oxygène ou de soufre;
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ester protecteur classiquement employé dans le domaine de la chimie des pénicillines et des céphalosporines, c'est-àdire un groupe alkyle possédant de 1 à 5 atomes de carbone, tel qu'un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, t-butyle, etc., un groupe alkyle halogéné possédant de 1 à 5 atomes de carbone,
tel qu'un radical chlorométhyle, 2,2,2-trichloréthyle, 2,2,2-trifluoréthyle, etc., un groupe arylméthyle possédant de 7 à 20 atomes de carbone, tel qu'un radical benzyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, etc., un groupe arylméthyle possédant de 7 à 20 atomes de carbone et possédant un radical méthoxy, un groupe nitro, etc., sur le noyau phényle, un groupe silyle substitué, tel qu'un radical triméthylsilyle ou triphénylsilyle ou un groupe enzymatiquement ou non enzymatiquement aisément éliminable in vivo, par exemple un groupe représenté par
<EMI ID=43.1>
R3
un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur possédant de 1 à 6 atomes de carbone, R4 représente un groupe alkyle inférieur possédant de 1 à 6 atomes de carbone,
un groupe alcoxy inférieur possédant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle, etc. et R2 possède les mêmes significations que celles précédemment indiquées.
Dans le cas où R dans la formule générale (I) représente un atome d'hydrogène ou dans celui où X représente un groupe acyle possédant un groupe amino ou carboxyle libre, les composés représentés par la formule générale (I) peuvent être des sels d'acides ou de bases organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables.
Les composés représentés par la formule générale (I) comprennent tous les stéréoisomères en positions 6, 7 et 4 et leurs mélanges. Parmi les stéréoisomères, ceux qui possèdent la configuration cis en positions 6 et 7 ont des activités antibactériennes plus élevées que les isomères trans, si bien que les isomères cis sont plus intéressants à titre d'antibiotiques. Le groupe =NOR dans le radical acyle comporte deux isomères géométriques, à savoir les isomères syn et anti.
<EMI ID=44.1>
Etant donné que l'isomère syn est supérieur à l'isomère anti quant à l'activité antibactérienne, l'isomère syn est plus intéressant à titre d'antibiotique. En général, on sait que le groupe thiazolyle représenté
par la formule
<EMI ID=45.1>
fait preuve d'une interconversion
réversible avec le groupe thiazolinyle, comme représenté ci-dessous, et ces deux formes sont habituellement considérées comme étant identiques. Dans le présent mémoire, les deux isomères sont représentés par le groupe thiazolyle :
<EMI ID=46.1>
Les composés représentés par la formule générale (I) sont produits en acylant les composés (II') représentés par la formule générale (II) dans laquelle
X est NH2, R1 est H, R2 est H, un groupe alkyle inférieur ou un groupe acyloxy inférieur possédant de 1 à 5 atomes
<EMI ID=47.1>
dessous.
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
mêmes significations que celles indiquées plus haut.
La réaction d'acylation (condensation) s'effectue par mise en oeuvre d'un procédé classique d'acylation utilisé dans le domaine de la chimie des pénicillines et des céphalosporines.
Les composés représentés par la formule générale
(I) se préparent par la condensation du composé (II') représenté par la formule générale (II'), un sel de ce composé ou un composé qui lui est fonctionnellement équivalent (ces composés seront appelés "composés 7-amino" dans la suite du présent mémoire) et un acide carboxylique représenté par la formule générale (III)
<EMI ID=51.1>
ou un dérivé réactif d'un tel acide et, si cela se révèle nécessaire, la condensation est suivie d'une déprotection c'est-à-dire d'un enlèvement du groupe protecteur dans le radical X<2>- ou -COOR <1>, cet enlèvement s'effectuant de
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1> plus haut ou le groupe X protégé de manière appropriée au cas où X possède un ou plusieurs groupes susceptibles d'être acylés, comme des radicaux hydroxyle, amino, carboxyle ou mercapto.
X<2> représente concrètement les cinq groupes suivants :
le) un groupe cyanométhyle ou un groupe représenté par
la formule générale suivante :
<EMI ID=54.1>
dans laquelle B possède les mêmes significations que celles
<EMI ID=55.1>
substituants qui sont choisis dans un groupe formé par l'atome d'hydrogène, le groupe hydroxyle, un groupe hydroxyle protégé, un groupe alcoxy inférieur possédant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe amino protégé, un groupe aminoéthyle protégé, un groupe méthylsulfamido, un groupe acyl inférieur oxy possédant de 1 à 4 atomes de carbone,
<EMI ID=56.1>
représente un atome d'hydrogène, un groupe amino protégé, un groupe hydroxyle, un groupe hydroxyle protégé, un groupe carboxyle, un groupe carboxyle protégé, un groupe sulfoxyle ou sulfoxyle protégé,
2') un groupe représenté par la formule générale
suivante :
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
significations que celles précédemment indiquées, 3') un groupe représenté par la formule générale
suivante :
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
fications que celles précédemment indiquées,
4') un groupe représenté par la formule générale
suivante :
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
tions que celles précédemment indiquées et A12 représente
un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur possédant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle inférieur possédant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe alcinyle inférieur possédant de 2 à 6 atomes de carbone,
un groupe cycloalkyle possédant de 3 à 6 atomes de carbone
ou un groupe aryle, ces groupes n'étant pas substitués ou étant substitués par des substituants appropriés, tels
qu'un groupe carboxyle protégé, un groupe cyano, un atome d'halogène, un groupe carbamoyle ou un groupe alkyl inférieur oxycarbonyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone,
5') un groupe représenté par la formule générale
suivante :
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
significations que,celles précédemment indiquées) et Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre.
A titre de groupes protecteurs pour le radical amino, le radical hydroxyle, le radical carboxyle, etc., dans le groupe X<2>, on utilise ceux que l'on emploie dans la chimie des céphalosporines ou des pénicillines et
ceux qui sont indiqués ci-dessous.
Comme sels du composé (II'), on peut citer les sels inorganiques et les sels organiques, tels que les chlorhydrates, sulfates, carbonates, phosphates, formiates, trifluoracétates, malates, etc. Au surplus, en exemples, on peut citer les sels de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium, les sels avec des aminés organiques, etc., de l'acide carboxylique représenté par la formule générale (II') dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. On prépare ces sels par mise en oeuvre d'un procédé classique.
A titre de composé fonctionnellement équivalent au composé (II'), on peut citer en exemples les dérivés
du type 7-monosilyl- ou 7-disilyl-amino du composé (II').
Comme dérivés réactifs des acides carboxyliques
<EMI ID=65.1>
on peut citer 1) les halogénures d'acide, 2) les anhydrides, 3) les anhydrides mixtes, 4) les esters actifs,
5) les thioesters actifs, 6) les azides d'acides, etc.
Les réactions de condensation (acylation) utilisant les dérivés susmentionnés sont expliquées ci-dessous :
1) Procédé utilisant un halogénure d'acide
On soumet un composé 7-amino et un halogénure d'acide à une réaction de condensation dans un solvant inactif, de préférence, en présence d'un accepteur de protons. On prépare l'halogénure d'acide de manière classique.
A titre d'accepteur de protons, on utilise des bases inorganiques et organiques, de préférence le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la N-méthylmorpholine, la pyridine, etc.
Comme solvant, on utilise n'importe quel solvant inactif qui n'affecte pas la réaction, de préférence
l'eau, un éther, tel que le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, etc., un ester, tel que l'acétate d'éthyle, etc., un amide, tel que le diméthylacétamide, le triamide hexaméthylphosphorique, etc. ou un sulfoxyde, tel que
le sulfoxyde de diméthyle, etc., que l'on utilise seuls
ou en combinaison.
On effectue la réaction à une température de
<EMI ID=66.1> ambiante.
2) Procédé utilisant un anhydride d'acide
On soumet un composé 7-amino et un anhydride d'acide à une réaction de condensation dans un solvant inactif.
On prépare l'anhydride d'acide d'une manière classique.
Comme solvant, on utilise n'importe quel solvant qui n'affecte pas la réaction, de préférence, les mêmes solvants que ceux utilisés dans le procédé susmentionné. La gamme de températures de la réaction est la même que celle indiquée dans le procédé précité.
Le procédé typique utilisant un carbodiimide, tel que le dicyclohexylcarbodiimide, peut être cité en exemple de procédé à l'anhydride.
3) Procédé utilisant un anhydride mixte
On soumet un composé 7-amino et un anhydride mixte à une réaction de condensation dans un solvant inactif.
On prépare l'anhydride mixte de manière classique, par exemple le procédé conformément auquel on fait réagir un acide carboxylique correspondant, X<2>COOH et un ester chloroformique, tel que le chloroformiate d'éthyle, le chloroformiate d'isobutyle, etc., en présence d'une base.
A titre de solvant, on utilise n'importe quel solvant inactif qui n'affecte pas la réaction, généralement un solvant exempt d'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant exempt d'eau, de préférence le même solvant que celui cité plus haut dans les procédés précités.
La gamme des températures de mise en oeuvre de la réaction est la même que celle indiquée dans les procédés précités.
4) Procédé utilisant un ester actif
On soumet un composé 7-amino et un ester actif à une réaction de condensation dans un solvant inactif.
Les solvants et la température réactionnelle sont les mêmes que ceux mis en oeuvre dans les procédés
1 à 3 précités.
A titre d'ester actif, on peut citer, en exemples. un ester phénylique, tel que l'ester p-nitrophénylique, l'ester trichlorophénylique, etc., un ester méthylique possédant un groupe électronégatif, tel que l'ester cyanométhylique, etc. et un ester N-oxydiacylimidique, tel que l'ester N-hydroxysuccinimidique, etc.
On prépare l'ester actif par mise en oeuvre d'un procédé classique tel que l'on fasse réagir un acide carboxylique correspondant et un composé hydroxylé en présence d'un réactif de condensation déshydratant, tel que le dicyclohexylcarbodlimide, etc.
5) Procédé utilisant un thioester actif
On réalise ce procédé d'une manière similaire
à celle décrite dans le procédé 4).
A titre de thioester le plus avantageux, on peut citer, en exemple, l'ester p-nitrothiophénylique que l'on prépare selon un procédé à l'anhydride mixte ou selon un procédé au dicyclohexylcarbodiimide.
6) Procédé utilisant un azide d'acide
On soumet un composé 7-amino et un azide d'acide à une réaction de condensation dans un solvant inactif, d'une manière similaire à celle décrite dans les procédés susmentionnés 1 à 5.
On prépare l'azide d'acide selon un procédé tel que l'on fasse réagir l'hydrazide d'un acide carboxylique correspondant sur de l'acide nitreux, à une tempé-
<EMI ID=67.1>
Dans le cas où les dérivés réactifs de l'acide carboxylique susmentionné comportent un groupe, tel qu'un groupe amino, un groupe hydroxyle, un groupe carboxyle ou un groupe mercapto qui est susceptible d'acylation, ces groupes sont, de préférence, protégés par un groupe protecteur convenable de manière classique avant de procéder à la réaction de condensation avec les composés du type amino.
Comme groupes protecteurs appropriés, on peut mentionner ceux utilisés dans le domaine de la chimie de synthèse des pénicillines et des céphalosporines.
Comme groupe protégeant la fonction amino, on peut citer, en exemples les plus avantageux, les groupes suivants : t-butyloxycarbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle
(Cbz), trichloréthyloxycarbonyle, trityle, formyle, chloracétyle, trialkylsilyle, protone, �-dicétone, p-cétoester, etc. A titre de composé protégé par un proton, on peut citer en exemple le composé représenté par la formule qui suit :
<EMI ID=68.1>
Comme composé protégé par un groupe P-cétoester, on peut citer, en exemple, le composé représenté par la formule suivante :
<EMI ID=69.1>
A titre de groupes protégeant la fonction hydroxyle, on peut citer, en exemples, les radicaux benzyle, benzyloxycarbonyle, trityle, tétrahydropyrannyle, t-butyle, etc. Etant donné que la réactivité (activité nucléophile) de la plupart des groupes amino est supérieure à celle du groupe hydroxyle, la protection
du groupe hydroxyle n'est pas nécessairement essentielle et dépend du procédé d'acylation mis en oeuvre..
Comme groupes protégeant la fonction carboxyle, on peut citer les radicaux t-butyle, benzyle, p-méthoxybenzyle, p-nitrobenzyle, benzhydryle, etc.
Comme groupes protégeant la fonction mercapto, on peut citer les radicaux benzyle, trityle, benzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyle, etc.
La déprotection des groupes protecteurs susmentionnés s'effectue selon un procédé classiquement utilisé dans le domaine de la chimie de synthèse des pénicillines et des céphalosporines.
A titre de procédés de déprotection, c'est-àdire d'enlèvement des groupes protégeant la fonction amino, on peut citer les procédés illustratifs suivants.
On enlève le groupe Boc par un procédé utilisant un acide, tel que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide trifluoracétique, l'acide chlorhydrique, etc.
On enlève le groupe Cbz par une réduction catalytique ou un procédé utilisant un mélange d'acide bromhydrique et d'acide acétique, etc.
On enlève le groupe trityle par une réduction catalytique ou un procédé utilisant un acide, tel que l'acide trifluoracétique, etc.
On enlève le groupe formyle par hydrolyse en utilisant un acide ou un alcali.
On enlève le groupe chloracétyle par mise en oeuvre d'un procédé utilisant une thiourée.
On enlève le groupe trialkylsilyle par hydrolyse.
L'adduct avec la �-dicétone ou le �-cétoester est enlevé par hydrolyse à l'acide.
Comme procédés d'élimination des groupes protégeant la fonction hydroxyle, on peut citer les suivants en exemples.
On enlève le groupe benzyle par une réduction catalytique ou un procédé utilisant l'acide fluorhydrique.
On enlève le groupe Cbz par une réduction catalytique ou un procédé utilisant un mélange d'acide bromhydrique et d'acide acétique.
On enlève le groupe trityle par mise en oeuvre d'une réduction catalytique ou d'un procédé utilisant l'acide trifluoracétique, etc.
On enlève le groupe tétrahydropyrannyle par hydrolyse à l'acide.
On enlève le groupe t-butyle par un procédé utilisant un acide, tel que l'acide trifluoracétique,
un mélange d'acide bromhydrique et d'acide acétique, l'acide chlorhydrique, etc.
A titre de procédés d'enlèvement des groupes protégeant la fonction carboxyle, on peut citer les suivants en exemples.
On enlève le groupe t-butyle par mise en oeuvre d'un procédé utilisant un acide tel que l'acide trifluoracétique.
On enlève le groupe benzyle ou le radical p-nitrobenzyle par mise en oeuvre d'un procédé ou d'une réduction catalytique utilisant un acide de Lewis, tel
<EMI ID=70.1>
On enlève le groupe benzhydryle ou le groupe p-méthoxybenzyle par une réduction catalytique ou un procédé utilisant un mélange d'acide bromhydrique et d'acide acétique, d'acide chlorhydrique et de méthanol, de l'acide trifluoracétique, etc.
Comme procédé pour enlever les groupes protégeant la fonction mercapto, on peut citer les suivants en exemples.
On enlève le groupe benzyle selon un procédé faisant appel à l'acide fluorhydrique, etc.
On enlève le groupe Cbz selon un procédé utilisant un mélange d'acide bromhydrique, d'acide acétique, d'acide trifluoracétique, etc.
On enlève le groupe p-nitrobenzyle par réduction catalytique. On peut réaliser la déprotection susmentionnée de manière concomitante avec la conversion du groupe R<1> en atome d'hydrogène, c'est-à-dire la désestérification.
Si on le souhaite, la réaction d'acylation
est de préférence favorisée par la silylation du composé de départ (II) avec un agent de silylation, tel que le triméthylchlorosilane-base, l'hexaméthyldisilazane. le N,O-bistriméthylsilylacétamide, etc., de façon à solubiliser la matière de départ dans des solvants organiques et à activer le groupe amino.
Les composés de départ représentés par la formule générale (II') peuvent être produits selon le procédé décrit dans la demande de brevet japonais n[deg.] 34696/78.
Un exemple d'une telle préparation est donné dans les
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
SCHEMA DE REFERENCE (II')
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
décrite dans les exemples de référence qui suivent.
Le composé (Il) représenté par la formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peut être produit par élimination du groupe protégeant la fonction carboxyle, conformément au procédé esquissé dans le schéma (II).
SCHEMA (II)
<EMI ID=76.1>
Dans les formules ci-dessus, R représente un groupe
<EMI ID=77.1>
possèdent les significations précédemment indiquées.
On réalise la réaction de désestériflcation selon un procédé classique mis en oeuvre dans le domaine de la chimie de synthèse des pénicillines et des céphalosporines.
Comme réaction qui convertit le groupe -COOR en groupe -COOH, 1) une réduction catalytique, 2) une acidolyse, 3) une réaction de scission utilisant un acide de Lewis, 4) une hydrolyse, 5) une réduction autre qu'une réduction catalytique utilisant des agents réducteurs et 6) un procédé utilisant une estérase. Chaque procédé en question sera expliqué plus en détail ci-dessous.
1) Réduction catalytique
On convertit le groupe COOR en groupe COOH
en présence d'un catalyseur dans une atmosphère d'hydrogène, dans un solvant inactif. Comme solvant, on peut citer, en exemples, n'importe quel solvant qui n'affecte pas la réaction, de préférence l'éthanol, l'eau, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétate d'éthyle ou l'acide acétique, seuls ou en combinaison. Comme catalyseur, on peut citer, en exemples, le carbone supportant du. palle.dium, l'oxyde de platine, le carbonate de calcium supportant du palladium et le nickel de Raney. On effectue la réaction, de manière générale, à une pression de 1 à 5 atmosphères et à une température de 0 à 100[deg.]C, de préférence à la pression atmosphérique et à la température ambiante.
De préférence, on met ce procédé en oeuvre
<EMI ID=78.1>
benzyle, diphénylméthyle, p-méthoxybenzyle, etc.
2) Acidolyse
On convertit le groupe COOR en groupe COOH avec un acide dans un solvant inactif. Comme acide, on utilise l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide trifluoracétique, etc. Comme solvant, on utilise n'importe quel solvant qui n'affecte pas le milieu réactionnel, de préférence, l'acétate d'éthyle, le benzène, l'éthanol, l'acide acétique, le dioxanne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, etc., seuls
ou en combinaison.
On effectue la réaction à une température de
-15 à 50[deg.]C, de préférence de 0 à 25[deg.]C, pendant une durée qui fluctue de 10 minutes à 5 heures, de préférence 30 minutes à 3 heures.
On utilise de préférence ce procédé dans le
cas où R représente un groupe t-butyle, un groupe trityle, etc.
3) Réaction de scission utilisant un acide de Lewis
On convertit le groupe COOR en groupe COOH par
une réaction de scission en présence d'un acide de Lewis
dans un solvant inactif. Comme solvant, on utilise n'importe quel solvant qui n'affecte pas la réaction, de préférence un mélange d'un nitroalcane, tel que le nitrométhane et d'un haloalcane, tel que le chlorure de méthy- lène. Comme acide de Lewis, on peut mentionner le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore, le tétrachlorure de titane, le tétrachlorure d'étain, etc. On utilise l'acide
en une quantité de 1,0 à 1,5 équivalent molaire par rapport au composé (Il). On réalise de préférence la réaction en présence d'un agent fixant les cations carbonium, tel que l'anisole. On réalise la réaction à une température de
0 à 50[deg.]C, de préférence à la température ambiante, pendant une durée qui varie de 1 à 10 heures.
De préférence, on utilise ce procédé dans le
cas où R représente un groupe p-nitrobenzyle, etc.
4) Hydrolyse
On convertit le groupe COOR<1> en groupe COOH par hydrolyse en présence d'un acide ou d'un alcali dans un solvant inactif. A titre d'acide, on peut mentionner
<EMI ID=79.1>
acétique, etc. A titre de solvant, on peut mentionner n'importe quel solvant qui n'affecte pas la réaction, de préférence une solution aqueuse à 2 % de méthanol, le N,N-diméthylformamide ou un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne, etc. On réalise la réaction
<EMI ID=80.1>
pendant une durée qui fluctue de 10 minutes à 2 heures.
De préférence, on utilise ce procédé en faisant appel à des acides dans le cas où R représente un groupe t-butyldiméthylsilyle.
Comme alcali, on utilise, de préférence, le carbonate de calcium en une quantité qui varie de 1 à 6 équivalents molaires par rapport au composé (In). A titre de solvant, on utilise de préférence n'importe quel solvant qui n'affecte pas la réaction, de préférence un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau, de dioxanne et d'eau ou d'acétone et d'eau. On réalise généralement la réaction à une température de 0 à 30[deg.]C, pendant une durée qui fluctue de 30 minutes à 24 heures.
De préférence, on utilise ce procédé qui fait appel à des alcalis dans le cas où R représente un groupe méthyle, un groupe éthyle, etc.
5) Réduction en utilisant des agents réducteurs (autres
que la réduction catalytique)
On convertit le groupe COOR en groupe COOH par réduction dans un solvant inactif. Comme réduction, on utilise un procédé faisant appel à un mélange de zinc et d'acide. A titre de solvant, on utilise de l'acétone, de l'eau, du dioxanne, du tétrahydrofuranne, de l'éthanol, de l'acétonitrile, du N.N-diméthylformamide et de l'acide acétique, seuls ou en combinaison.
A titre d'acide, on peut mentionner l'acide chlorhydrique, l'acide formique et l'acide acétique.
On effectue la réaction à une température de 0 à 100[deg.]C, de préférence 0 à 40[deg.]C, pendant une période qui varie de 1 à 10 heures.
La quantité de zinc utilisée pour la réaction varie habituellement de 1 à 10 équivalents molaires.
Si l'on utilise des réactifs appropriés, on peut éliminer le groupe protecteur dans le groupe X simultanément à la désestérification.
Les composés conformes à la présente invention
<EMI ID=81.1>
représente un atome d'hydrogène, possèdent, ainsi qu'on le mentionne dans l'exemple ci-dessous, des activités
<EMI ID=82.1>
ries Gram-positives et Gram-négatives qu'ils constituent des agents anti-infectieux ou antibactériens précieux contre ces bactéries. Les composés représentés par la formule générale (I) dans laquelle R possède une autre signification que l'hydrogène peuvent également s'utiliser comme matière de départ pour les composés représentés
par la formule générale (I) dans laquelle R représente
un atome d'hydrogène.
L'invention a par conséquent également pour ; objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre d'ingrédient actif, le composé (I) ou un sel pharmaceuti- ; quement acceptable d'un tel composé, en association avec
un diluant ou véhicule pharmaceutique. On administre les composés conformes à l'invention par la voie parentérale
(injection intramusculaire, intrapéritonéale, intraveineuse ou sous-cutanée), orale ou rectale et on peut les présenter sous des formes de dosage appropriées à chaque mode d'administration.
Les préparations conformes à l'invention convenant à l'administration par la voie parentérale comprennent des émulsions, des suspensions, des solutions aqueuses ou
non aqueuses, stériles. Comme exemples de véhicules ou de solvants non aqueux, on peut citer le propylène-glycol,
le polyéthylène-glycol, les huiles végétales, telles que l'huile d'olive et des esters organiques injectables,
comme l'oléate d'éthyle. De telles formes de dosage
peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents conservateurs, des agents mouillants, des agents émulsifiants et des agents dispersants. On peut les stériliser,
par exemple, par filtration à travers un filtre retenant
les bactéries, en incorporant des agents stérilisants
dans les compositions, en irradiant les compositions ou
en chauffant les compositions. On peut également les fabriquer sous la forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou dans tout
autre milieu stérile injectable, immédiatement avant l'emploi.
On peut présenter les compositions convenant
à l'administration par la voie orale sous une forme convenant à l'absorption par le tractus gastro-intestinal.
Les comprimés et les capsules convenant à l'administration par la voie orale peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires et peuvent contenir des excipients classi- ques, comme des agents liants, par exemple, du sirop, de
la gomme d'acacia, de la gélatine, du sorbitol, de la gomme adragante ou de la polyvinylpyrrolidone; des charges, par exemple, le lactose, le sucre, l'amidon de mais, le phosphate de calcium, le sorbitol ou la glycine; des lubrifiants, par exemple, le stéarate de magnésium, le
talc, le polyéthylène-glycol, la silice; des agents de désintégration, par exemple, l'amidon de pommes-de-terre
ou des agents mouillants acceptables, tels que le laurylsulfate de sodium. Les comprimés peuvent être enrobés
selon des procédés bien connus des spécialistes de la technique. Les préparations liquides à absorber par la
voie orale peuvent se présenter sous la forme de sirops, d'émulsions, de solutions, de suspensions huileuses ou aqueuses, etc. ou bien on peut les présenter sous la forme d'un produit sec, destiné à être reconstitué avec de l'eau
ou avec tout autre véhicule approprié avant l'emploi.
De telles préparations liquides peuvent contenir des
additifs classiques, comme des agents de mise en suspension, par exemple, le sirop de sorbitol, la méthylcellulose, le glucose, le sirop de sucre, la gélatine, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le gel de stéarate d'aluminium, des agents émulsifs, par exemple, la lécithine ou le mono-oléate de sorbitan; des véhicules non aqueux qui peuvent comprendre des huiles comestibles, par exemple, l'huile d'amande, l'huile de noix de coco,
<EMI ID=83.1>
de propyle ou l'acide sorbique.
Les compositions convenant à l'administration par la voie rectale sont, de préférence, des suppositoires qui peuvent contenir, en plus de la substance active, des excipients, tels que le beurre de cacao ou une cire pour suppositoires.
La dose d'ingrédient actif dans les compositions conformes à l'invention peut varier; cependant, il est nécessaire que la quantité d'ingrédient actif soit telle que l'on obtienne une forme de dosage convenable. La dose choisie dépend de l'effet thérapeutique, du mode d'administration et de la durée du traitement. De manière générale, on administre des doses qui varient de 5 à 350 mg/kg de poids du corps et par jour à des mammifères, de façon
à obtenir un effet antibiotique.
Comme sels pharmaceutiquement acceptables des composés (I), on peut citer des sels inorganiques et des sels organiques, tels que les chlorhydrates, sulfates, carbonates, phosphates, formiates, malates, etc. En outre, on peut citer; à titre d'exemples, les sels de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium, d'une aminé organique, etc, des acides carboxyliques représentés par la formule (I) dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène. Le" sels
se préparent selon un procédé classique.
Les exemples qui suivent illustrent des formes
de réalisation pratiques de préparation des composés conformes à l'invention.
EXEMPLE 1
<EMI ID=84.1>
suivante :
<EMI ID=85.1>
Dans cet exemple, 88 mg (0,489 mmole) du
composé aminé tel qu'obtenu par mise en oeuvre du procédé décrit dans l'exemple de référence 8, sont dissous dans
2 ml d'eau désionisée et 1 ml d'acétone et on y ajoute ensuite 84 mg d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Au mélange, on ajoute, goutte à goutte et sous refroidissement à la glace, 78 mg de chlorure de 2-thiénylacétyle en solution dans 0,5 ml d'acétone. On agite ensuite le mélange pendant 30 minutes et on le lave à l'acétate d'éthyle. On règle le pH de la couche aqueuse obtenue à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique. On extrait
la suspension blanche ainsi obtenue à trois reprises avec
5 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche à l'acétate d'éthyle avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir un produit jaune huileux. On introduit le produit.dans une
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1> même gel de silice dans les exemples suivants et les exemples de référence) et on réalise l'élution avec du chloroforme. On traite le sirop obtenu par un mélange de chloroforme et d'éthanol de façon à obtenir 30 mg
de cristaux. On identifie les cristaux comae constituant le composé souhaité, sur base des propriétés suivantes :
<EMI ID=88.1>
point de fusion : 181 - 183[deg.]C
<EMI ID=89.1>
EXEMPLE 2
On indique ci-dessous les activités anti-
<EMI ID=90.1>
obtenue à l'exemple 1. On utilise le procédé de dilution régulière en gélose, à un pH de 7,0.
<EMI ID=91.1>
i EXEMPLE 3
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
Procédé a)
Dans cet exemple, 73 mg (0,307 mmole) de
<EMI ID=94.1>
oct-2-ène-8-one telle qu'obtenue à l'exemple de référence 9 et 135,9 mg (0,307 mmole) d'acide 2-(2-tritylamino-4thiazolyl)-2-anti-méthoxyiminoacétique sont dissous dans 2 ml de chlorure de méthylène anhydre et on y ajoute
69,6 mg (0,307 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 1 ml de chlorure de méthylène anhydre, en procédant à une agitation sous refroidissement à la glace. On agite le mélange pendant 3 heures et on le laisse réagir à une température de 10[deg.]C jusqu'au lendemain. On lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse à 1 % de phosphate, une solution aqueuse saturée de bicarbonate
de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 257 mg d'un produit brut. On purifie le produit par chromatographie sur colonne en utilisant
12 g de gel de silice et un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (1:1) de façon à obtenir 73 mg
(35,9 %) du composé souhaité sous la forme d'un verre jaune pâle.
-1
<EMI ID=95.1>
Procédé b)
Dans cet exemple, 524,9 mg (1,18 mmole) d'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-anti-méthoxyiminoacétique sont dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne séché. A la solution, on ajoute 1,18 ml (1,18 mmole) de N-méthylmorpho-
<EMI ID=96.1>
température de -30[deg.]C et on agite le mélange pendant 40 minutes. On ajoute, goutte à goutte, une solution de 235 mg
<EMI ID=97.1>
de méthylène anhydre au mélange réactionnel. On laisse réagir le mélange pendant 30 minutes et on l'agite ensuite
<EMI ID=98.1>
on ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle et on lave le mélange avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium.
On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 865 mg d'un produit brut. Par chromatographie sur du gel de silice en utilisant 40 g de gel de silice <EMI ID=99.1>
du composé souhaité. Les spectres infrarouge et de ré-. sonance magnétique nucléaire du produit sont compatibles avec ceux du composé préparé selon le procédé a). EXEMPLE 4
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
Dans cet exemple, on dissout 500 mg (0,754 mmole,
<EMI ID=102.1>
dans un mélange de 5 ml d'acide trifluoracétique, de 2,5 ml de chlorure de méthylène anhydre et de 2,5 ml
<EMI ID=103.1>
3 heures et 40 minutes et on la concentre ensuite sous pression réduite. On ajoute 5 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique au concentré. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures et on le concentre ensuite sous pression réduite. On triture convenablement le concentré avec de l'éther et on le filtre de façon à obtenir 244 mg d'un produit brut. On purifie le produit par chromatographie sur colonne avec 10 ml de Diaion HP-1C et un solvant constitué de méthanol et d'eau (2:5 en volun la même chose s'appliquera dans la suite du présent
<EMI ID=104.1>
jaune pâle.
-1
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
Procédé a)
Dans cet exemple, on dissout 81 mg (0,34 mmole)
<EMI ID=107.1>
(R)-N-t-butyloxycarbonyl-phénylglycine dans 2 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute une solution de
77 mg (0,34 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 1 ml de chlorure de méthylène anhydre à la solution, sous refroidissement à la glace et au chlorure de sodium.
On laisse réagir le mélange sous refroidissement avec de la glace pendant 2 heures et on y ajoute ensuite deux gouttes d'acide acétique. On agite le mélange pen-dant 20 minutes et on le filtre sous pression réduite.
On lave le gâteau avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On réunit le filtrat et la liqueur de lavage et on y ajoute ensuite
20 ml d'éther. On lave le mélange avec une solution aqueuse à 1 % d'acide phosphorique, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlo-
<EMI ID=108.1>
sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 187 mg d'un produit brut. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec 9 g de gel de silice et un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (1:1) de façon à obtenir
104 mg (64,9 %) du composé souhaité sous la forme d'un verre incolore.
<EMI ID=109.1>
Procédé b)
Dans cet exemple, on dissout 297,3 mg (1,18 mmole) de (R)-N-t-butyloxycarbonylphénylglycine dans
5 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute 1,18 ml
(1,13 mmole) de N-méthylmorpholine IN-tétrahydrofuranne et 1,18 ml (1,18 mmole) de chloroformiate d'i-Bu-1Ntétrahydrofuranne à -30[deg.]C. On agite le mélange pendant
30 minutes et on y ajoute 234 mg (0,983 mmole) de
<EMI ID=110.1>
oct-2-ène-8-one en solution dans 5 ml de chlorure de méthylène anhydre. On laisse réagir le mélange à une <EMI ID=111.1>
4 heures et 15 minutes. On dilue le mélange réactionnel avec 15 ml de chlorure de méthylène et on le lave successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre de façon à obtenir 588 mg d'un composé acylé brut. La purification par chromatographie sur gel de silice avec 28 g de gel de silice, réalisée
<EMI ID=112.1>
du composé souhaité sous la forme d'un verre incolore. Les spectres infrarouge et de résonance magnétique nucléaire du produit sont compatibles avec ceux du composé préparé par mise en oeuvre du procédé a).
EXEMPLE 6
<EMI ID=113.1>
carboxylique :
<EMI ID=114.1>
Dans cet exemple, on dissout 280 mg (0,59 mmole)
<EMI ID=115.1>
oct-2-ène-8-one obtenue à l'exemple 5 dans 2,5 ml de chlorure de méthylène anhydre et 2,5 ml d'anisole et
on ajoute 5,0 ml d'acide trifluoracétique sous refroidissement à la glace. On laisse reposer le mélange pendant 4 heures et 50 minutes sous refroidissement à la glace et on le concentre. Au résidu concentré, on ajoute
10 ml d'éther et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure de manière à former un précipité. On recueille le précipité par filtration de façon. à obtenir 202 mg (70,9 %) du composé souhaité sous la forme d'une poudre jaune pâle.
_1
<EMI ID=116.1>
7,51(d,5H), 6,31(m,lH), 4,95(d,lH), 3,8-3,5(m,lH), 2,6-2,9(m,4H)
Séparation des diastéréoisomères de l'acide
<EMI ID=117.1>
On dissout le composé (50 mg) obtenu par mise en oeuvre du procédé décrit plus haut dans 150 ml d'eau et on soumet la solution à une chromatographie en phase liquide à vitesse élevée en utilisant du Bondapak C-18
(produit de Waters Co.) à titre de véhicule et un solvant constitué de 7 % de méthanol et de phosphate hydrogéné de potassium 0,2 N, l'opération se répétant huit fois. L'isolement de deux fractions est surveillé par analyse spectroscopique à une longueur d'onde de 254 nm. Après élimination du méthanol sous pression réduite, on lyophilise chaque fraction. On dissout la matière séchée dans de l'eau et on provoque son adsorption sur une colonne garnie de 20 ml de Diaion HP-10 (produit de Mitsubishi Kasei Kogyo Co., Ltd.). On lave la colonne avec 200 ml
<EMI ID=118.1>
On recueille les fractions positives au test à la ninhydrine et on les lyophilise de façon à obtenir 14,0 mg d'isomère A et 24,6 mg d'isomère B sous forme de poudre blanche de sel de potassium.
A: fraction la plus polaire
<EMI ID=119.1>
En prenant en considération la relation qui existe entre la structure et l'activité des céphalosporines, on attribue la configuration absolue 6(R)7(S) à l'isomère le moins polaire qui possède un pouvoir rota-
<EMI ID=120.1>
plus forte que l'isomère le plus polaire, comme indiqué dans le tableau qui suit.
EXEMPLE 7
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
Procédé a)
Dans cet exemple, on dissout 68 mg (0,286 mmole)
de (+)-cis-7-amino-2-t-butyloxycarbonyl-1-azabicyclo-
<EMI ID=123.1>
carbonylamino)-acétique dans 2 ml de chlorure de méthylène anhydre et on ajoute 70 mg (0,315 mmole) de dicyclohexyl- carbodiimide dissous dans 1 ml de chlorure de méthylène anhydre, sous refroidissement à la glace. On agite le mélange pendant 6 heures et on l'agite ensuite à une température de 10[deg.]C jusqu'au lendemain. On filtre le mélange réactionnel et on lave le gâteau avec du chlorure de méthylène. On réunit le filtrat et la liqueur de lavage et on lave le tout successivement avec de l'acide phosphorique à 1 une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre de façon à obtenir 189 mg d'un composé acylé brut.
On purifie le produit par chromatographie sur du gel de silice en utilisant 9 g de gel de silice et un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle
<EMI ID=124.1>
20 mg d'un isomère moins polaire et 11,1 mg d'un mélange
<EMI ID=125.1>
I
isomère le plus polaire
-1
<EMI ID=126.1>
2,6-0,7(m,4H), l,50(s,9H), 1�20(t,3H) isomère le moins polaire
_-1
<EMI ID=127.1>
Procédé b)
Procédé Dans cet exemple, on dissout 428,5 mg (<1>,<1><3>
mmole) d'acide (R)-2-phényl-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1- pipéridinylcarbonylamino)-acétique dans 10 ml de tétra- hydrofuranne séché et on ajoute 1,25 ml (1,25 mmole)
de N-méthylmorpholine 1N-tétrahydrofuranne et 1,25 ml
(1,25 mmole) de chloroformiate d'isobutyle 1N-tétrahydrofuranne à une température de -30[deg.]C. On agite le mélange pendant 30 minutes et on ajoute 235 mg (1,13 mmole) de
<EMI ID=128.1>
oct-2-ène-8-one en solution dans 5 ml de chlorure de méthylène anhydre. On laisse réagir le mélange pendant
1 heure et on l'agite à une température de 10[deg.]C jusqu'au lendemain. On dilue le mélange réactionnel avec 20 ml d'acétate d'éthyle et on le lave successivement avec
de l'eau, de l'acide chlorhydrique 0,1 N, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. On sèche
la liqueur de lavage sur du sulfate de sodium anhydre
et on la concentre de façon à obtenir 570 mg d'un composé acylé brut. On purifie le produit et on le fractionne conformément au procédé a), sauf que l'on utilise 27 g
de gel de silice de façon à obtenir 73 mg d'un isomère plus polaire et 61 mg d'un isomère moins polaire (rendement total : 65,4 %). Les spectres infrarouge et de résonance magnétique nucléaire des isomères sont compatibles avec ceux des isomères obtenus conformément au procédé a). EXEMPLE 8
<EMI ID=129.1>
carboxylique :
<EMI ID=130.1>
Dans cet exemple, on dissout 103 mg (0,248
<EMI ID=131.1> moins polaire) tel qu'obtenu à l'exemple 7 dans un mélange de 5 ml d'acide trifluoracétique, de 5 ml de chlorure de méthylène et de 2 gouttes d'anisole. On laisse
<EMI ID=132.1>
centre sous pression réduite. Au concentré, on ajoute
du benzène sec et on concentre à nouveau le mélange de façon à obtenir un produit huileux. Au produit, on ajoute de l'éther et on agite le mélange à la température ambiante de façon à obtenir un précipité jaune. On recueille le produit brut (104 mg) par filtration, sous la forme d'une poudre jaune. On dissout le produit brut dans de l'acétate d'éthyle et on l'extrait par 5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, l'extraction se faisant à trois reprises. On lave les extraits avec de l'acétate d'éthyle. On ajuste le pH de la liqueur de lavage à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N, sous refroidissement à la glace et on l'extrait à trois reprises avec 5 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite de
<EMI ID=133.1>
1,27(t,3H)
A partir de l'activité microbienne puissante telle qu'indiquée dans le tableau qui suit, on attribue la configuration absolue 6(R)7(S) à ce composé.
EXEMPLE 9
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
Dans cet exemple, on dissout 132 mg (0,53 mmole) de (R)-N-t-butyloxycarbonylphénylglycine dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on y ajoute 0,53 ml (0,53 mmole) de N-méthylmorpholine 1N et 0,53 ml (0,53 mmole) de chloroformiate d'isobutyle 1N, à une température de 0[deg.]C. On agite le mélange pendant 15 minutes et on y ajoute ensuite 0,07 ml (0,5 mmole) de triéthylamine et 1,44 mg
<EMI ID=136.1>
tel qu'obtenu à l'exemple de référence 12. On agite le
<EMI ID=137.1>
On dilue le mélange avec 10 ml d'acétate d'éthyle et on le lave successivement avec de l'acide citrique à
10 %, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre de façon à obtenir un composé acylé brut. On purifie le produit par chromatographie sur colonne
de 30 g de gel de silice et en utilisant un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (3:1 en
<EMI ID=138.1>
sous la forme d'une poudre.
-1.
<EMI ID=139.1>
vement, J=7,5Hz)
EXEMPLE 10
Préparation du trifluoracétate de (+)-cis-
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
Dans cet exemple, on dissout 100 mg (0,21 mmole)
<EMI ID=142.1>
dans 1 ml de chlorure de méthylène anhydre et on y ajoute ensuite 1 ml d'acide trifluoracétique, sous refroidissement sur un bain de glace. On laisse reposer le mélange
à une température de 0 à 5[deg.]C pendant 3,5 heures sous agitation occasionnelle. On concentre le mélange réaction-nel sous pression réduite. On triture le concentré avec 5 ml d'éther éthylique anhydre et on sépare la couche éthérée par décantation. On répète ce traitement à trois reprises et on sèche le gâteau ainsi obtenu sous pression réduite de façon à obtenir 70 mg (75 %) du composé souhaité sous la forme d'une poudre.
<EMI ID=143.1>
chevauchant partiellement avec le signal de DMSO-d6), 1,82(2H,large), 1,14, 0,91(3H,d, respectivement,
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
Dans cet exemple, on répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 9, sauf que l'on
<EMI ID=146.1>
qu'obtenue dans l'exemple de référence 11 à titre de composé de départ. On obtient ainsi 140 mg (57,6 %) du composé souhaité.
<EMI ID=147.1>
(3H,d respectivement, J=7Hz)
EXEMPLE 12
<EMI ID=148.1>
oct-2-ène-8-one :
<EMI ID=149.1>
Dans cet exemple, on répète le même mode opératoire que celui réalisé à l'exemple 10, sauf que l'on
<EMI ID=150.1>
l'exemple 11 à titre de composé de départ. On obtient ainsi 73 mg (100 %) du composé souhaité.
<EMI ID=151.1>
(3H,d respectivement, J=7,5Hz) On dissout le composé susmentionné (30 mg)
<EMI ID=152.1>
tographie en phase liquide à vitesse élevée en utilisant du Bondapak C-18 (produit de la société Waters Co.), comme support et un solvant constitué de 7 % de méthanol et de phosphate hydrogéné de potassium 0,2 N, l'opération se répétant cinq fois. On surveille l'isolement de deux fractions par analyse spectroscopique à une longueur
<EMI ID=153.1>
pression réduite, on lyophilise chaque fraction. On dissout la matière séchée dans de l'eau et on provoque son adsorption sur une colonne garnie de 20 ml de Diaion HP-10. On lave la colonne avec 200 ml d'eau et on réalise l'élution avec de l'éthanol à 20 %. On reprend l'éluat en fractions de 20 ml. On recueille les fractions qui sont positives
au test à la ninhydrine et on les lyophilise de façon à
<EMI ID=154.1>
d'abord au cours de la chromatographie en phase liquide
à vitesse élevée et 11,4 mg (rendement 38 %) de l'isomère D qui s'élue ensuite. Les pouvoirs rotatoires spécifiques des isomères sont les suivants :
<EMI ID=155.1>
Isomère D
IR(KBr) : 3420, 1760, 1695, 1633
<EMI ID=156.1>
5,47 (1H, d, J=4,7), 5,19 (1H, s),
3,89 (1H, m), 2,45 (1H, m), 1,44-1,04 (2H, m), 1,00 (3H, d, J=7,4) On attribue la configuration absolue 6(R)7(S) à l'isomère D qui possède l'activité microbienne plus
<EMI ID=157.1>
indiqué dans le tableau qui suit.
EXEMPLE 13
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
Procédé A
Dans cet exemple, on dissout 88 mg (0,35 mmole)
<EMI ID=160.1>
rure de méthylène anhydre et on ajoute 155 mg (0,35 mmole) d'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-anti-méthoxyiminoacétique. Ensuite, on ajoute 1,5 ml de dioxanne anhydre au mélange afin de le rendre plus homogène. Au mélange, on ajoute 80 mg (0,39 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide dissous dans 1 ml de dioxanne et on agite le mélange à
<EMI ID=161.1>
le précipité blanc obtenu par filtration et on ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml d'éther au filtrat. On lave
le mélange successivement avec 5 ml d'acide phosphorique
<EMI ID=162.1>
de bicarbonate de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre
sous pression réduite de manière à obtenir 290 mg du composé brut souhaité sous forme d'un semi-solide. On introduit le composé brut dans une colonne garnie de 27 g de gel de silice et on procède à l'élution avec un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle (2:1). On concentre l'éluat sous pression réduite de façon à obtenir 170 mg
(72 90 du composé souhaité.
Point de fusion (recristallisation dans le n-hexane et
<EMI ID=163.1>
Procédé B
Dans cet exemple, on dissout 243,9 mg (0,05 mmole) d'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-antiméthoxyiminoacétique dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute 0,55 ml (0,55 mmole) de N-méthyl-
<EMI ID=164.1>
on agite ensuite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute de la triéthylamine (0,11 ml - 0,5 mmole) au mélange, puis on fait suivre cette addition de l'addition de <EMI ID=165.1>
pression réduite. On ajoute de l'acétate d'éthyle (10 ml) au concentré et on lave le mélange ainsi obtenu successivement avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, une solution saturée de chlorure de sodium, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir un produit brut. On introduit le produit dans une colonne garnie de 25 g de gel de silice et on poursuit l'élution avec du n-hexane et de l'acétate d' éthyle (5:3). On concentre l'éluat sous pression réduite de manière à obtenir 250 mg (74,0 %) du composé souhaité. Les propriétés physiques du composé sont compatibles avec celles du composé préparé par mise en oeuvre du procédé A. EXEMPLE 14
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
Dans cet exemple, on dissout 70 mg (0,103
<EMI ID=168.1>
à l'exemple 13 dans 0,5 ml de chlorure de méthylène anhydre et 0,1 ml d'anisole. On refroidit le mélange jusqu'à O[deg.]C puis on fait suivre ce refroidissement de l'addition de 0,5 ml d'acide trifluoracétique. On laisse reposer le mélange ainsi obtenu au bain de glace pendant 3,5 heures.
On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On triture le concentré avec 5 ml d'éther éthylique anhydre et on le filtre de façon à obtenir une poudre blanche. On dissout la poudre dans 2 ml d'acide
<EMI ID=169.1>
pérature ambiante pendant 2,5 heures et ensuite à une température de 5 à 10[deg.]C jusqu'au lendemain. On laisse encore reposer la solution à la température ambiante.
(25[deg.]C) pendant 6 heures et on la concentre ensuite sous pression réduite de façon à obtenir un produit vitreux. On triture convenablement le produit vitreux avec de l'éther et on filtre le tout. On sèche le filtrat de
<EMI ID=170.1>
J=7,5Hz) EXEMPLE 15
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
Dans cet exemple, on répète le même mode opératoire que celui décrit au procédé B de l'exemple 13, sauf
<EMI ID=173.1>
2-ène-8-one à titre de composé de départ. On obtient ainsi 251 mg (53 %) du composé souhaité.
Point de fusion : 201,0 - 202,0[deg.]C
-1 <EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
Dans cet exemple, on répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 14, sauf que l'on utilise, à titre de matière de départ, 70 mg de (+)-cis-
<EMI ID=176.1>
2-ène-8-one obtenue à l'exemple 15. On obtient ainsi 22 mg
(56 %)' du composé souhaité.
-1
<EMI ID=177.1>
6�10(lH,d,J=2Hz), 5�47(lH,m), 4,00(3/2H,s), 3�85(3/2H,s), 2,60 (large, se chevauchant partiellement avec le signal de DMSO-dg), l,91(2H,m), 1,12(3H, d-d,J=7,5Hz)
EXEMPLE 17
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
Dans cet exemple, on met 172 mg (0,62 mmole) d'acide (2-chloracétylamino-4-thiazolyl)-2-syn-méthoxyiminoacétique en suspension dans 3,6 ml de dichlorométhane anhydre et on y ajoute 68,9 mg (0,68 mmole) de triéthylamine de façon à rendre la solution homogène. Sous refroidissement au bain de glace et de chlorure de sodium, on ajoute 129 mg (0,62 mmole) de pentachlorure de phosphore au mélange sous agitation et on agite le mélange ainsi obtenu pendant 1,5 heure. On ajoute du n-hexane (13,8 ml) au mélange et on sépare la couche surnageante par décantation. On ajoute du tétrahydrofuranne anhydre au résidu de façon à obtenir une solution d'acide chlorhydrique.
D'autre part, on dissout 160 mg (0,52 mmole) du
<EMI ID=180.1>
de référence 13 dans 1 ml d'un mélange à 50 % de tétrahydrofuranne et d'eau et on y ajoute ensuite 209 mg
(2,06 mmole) de triéthylamine.
Ou ajoute le mélange à la solution d'acide chlorhydrique sous refroidissement à la glace et agitation. Après agitation de l'ensemble à la même température pendant 1,5 heure, on ajuste le pH du mélange à une valeur qui varie de 4 à 5 avec de l'acide chlorhydrique 1 N et
on l'extrait par 10 ml d'acétate d'éthyle à trois reprises. On lave les extraits à l'acétate d'éthyle avec une solution de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on les concentre sous pression réduite
de façon à obtenir 147 mg (52,1 %) du composé souhaité.
-1
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
Dans cet exemple, on dissout 147 mg (0,321 mmole) du composé chloracétylé tel qu'obtenu à l'exemple 17 dans 0,5 ml de sulfoxyde de diméthyle et 2,5 ml de diméthylformamide et on y ajoute ensuite 47 mg (0,64 mmole) de thiourée à la température ambiante et sous agitation.
On agite le mélange pendant 14 heures. Après addition d'éther, on sépare la couche surnageante par décantation et on dissout le résidu dans une faible quantité de sulfoxyde de diméthyle. On adsorbe la solution sur une colonne garnie de 10 ml de Diaion HP-10. On lave la colonne avec 240 ml d'eau et on procède à l'élution avec un solvant constitué de méthanol et d'eau (1:10 à 1:2). On recueille les éluats et on chasse le méthanol sous pression réduite. On adsorbe à nouveau le résidu sur
une colonne garnie de 10 ml de Diaion HP-10 et on lave la colonne avec 500 ml d'eau. On procède à l'élution avec un solvant constitué de méthanol et d'eau (1:1). On
recueille les éluats et on les concentre sous pression
<EMI ID=183.1>
souhaité.
-1
<EMI ID=184.1>
J=8Hz)
EXEMPLE 19
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
Dans cet exemple, on met 54,2 mg (0,195 mmole)
; d'acide 2-chloracétylamino-4-thiazolyl-2-syn-méthoxy-
<EMI ID=187.1>
chlorure de méthylène anhydre et on y ajoute 23,48 mg
(0,195 mmole) de triéthylamine. On ajoute du pentachlorure de phosphore (40,3 mg - 0,195 mmole) au mélange réactionnel, sous refroidissement à la glace. Après une agitation
de 20 minutes, on ajoute 3,92 ml de n-hexane au mélange
et on sépare la couche surnageante par décantation. On dissout le résidu dans 1,96 ml de tétrahydrofuranne de manière à obtenir une solution de chlorure d'acide.
D'autre part, on dissout 45,9 mg (0,155 mmole)
<EMI ID=188.1>
(0,469mmole) de triéthylamine. A la solution, on ajoute
la solution de chlorure d'acide susmentionnée sous refroidissement à la glace et on agite le mélange pendant 2 heures. On ajuste le pH du mélange à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et on procède à une triple extraction avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre de manière à obtenir 80 mg du composé souhaité
sous la forme d'une poudre jaune pâle.
-1
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
Dans cet exemple, on dissout 80 mg du composé
<EMI ID=191.1>
A la solution, on ajoute 27,5 mg de thiourée à la température ambiante et sous agitation et on agite le mélange pendant 14 heures. Après addition d'éther, on sépare la couche surnageante par décantation de façon à obtenir un résidu huileux rouge. On purifie le résidu par chromatographie en utilisant du Diaion HP-10 de façon à obtenir
19,2 mg du composé souhaité.
-1
<EMI ID=192.1>
one-2-carboxylique :
<EMI ID=193.1>
Dans cet exemple, on dissout 126 mg d'acide
<EMI ID=194.1>
2-ène-8-one-2-carboxylique obtenu à l'exemple de référence 14 dans 3,0 ml de dioxanne et 4,0 ml d'eau. On refroidit la solution sur un bain de glace et de chlorure de sodium. A la solution, on ajoute 105 mg de bicarbonate de sodium et 84 mg de chlorure de 2-thiénylacétyle dissous dans 1 ml de dioxanne. On agite le mélange pendant 1 heure. On ajuste ensuite le pH du mélange réactionnel à 2,0 à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N et on
<EMI ID=195.1>
On réunit les extraits et on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la soumet à une filtration. On concentre le filtrat et on introduit le produit concentré dans une colonne garnie de 20 g de gel de silice. On poursuit l'élution avec un mélange de chloroforme et d' éthanol ( 20:1 en volume). On réunit les fractions contenant le composé souhaité et on les concentre jusqu'à siccité de façon à obtenir 89,1 mg du composé souhaité sous la forme d'une poudre jaune pâle. Le rende-
<EMI ID=196.1>
quées ci-dessous :
-1
<EMI ID=197.1>
On détermine les activités antibactériennes des composés obtenus dans les exemples 4, 6, 8, 10, 12,
14, 16, 18, 20 et 21 par un procédé de dilution d'extrait
<EMI ID=198.1>
raissent dans le tableau qui suit. On utilise la Céfazoline comme composé de référence.
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
2 : Staphylococcus aureus Smith 3 ': Staphylococeus epidermidis 4 : Escherichia coli NIHJC-2 5 : Escherichia coli Juhl
6 : Klebsiella pneumoniae 8045 7 : Klebsiella pneumoniae Y-60 8 : Serratia marcescens T-26
9.:- Serratia marcescens T-55
10 Proteus mirabilis 1287
11 : Proteus vulgaris 6897
12 : .Proteus morganii KY4298
13 : Proteus rettgeri KY4289
14 : Pseudomonas aeruginosa 145
<EMI ID=201.1>
a : Le composé obtenu à l'exemple 4
<EMI ID=202.1>
c : isomère A obtenu à l'exemple 6 d : isomère B obtenu à l'exemple 6 e : Le composé obtenu à l'exemple 8
<EMI ID=203.1>
g': isomère D obtenu à l'exemple 12 EXEMPLE 22
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
Dans cet exemple, on dissout 50,1 mg (0,28
<EMI ID=206.1>
oct-2-ène-8-one-2-carboxylique tel qu'obtenu à l'exemple de référence 16 (ou 8) dans 1 ml d'eau et 2 ml d'acétone et on y ajoute 55,5 mg d'hydrogénocarbonate de sodium.
Au mélange, on ajoute 0,3 ml d'une solution de chlorure de phénylacétyle 1 N - chlorure de méthylène à une température de -20[deg.]C et on agite le mélange à la même température pendant 20 minutes. Après l'élévation de la température jusqu'à la température ambiante, on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures. On ajuste ensuite le pH du mélange à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, sous refroidissement à la glace et on l'extrait à trois reprises avec 5 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on le concentre
sous pression réduite. On récupère les cristaux ainsi obtenus par filtration et on les lave avec une petite quantité d'acétate d'éthyle de façon à obtenir 39,7 mg
<EMI ID=207.1>
propriétés du composé.
<EMI ID=208.1> <EMI ID=209.1>
lique :
<EMI ID=210.1>
Dans cet exemple, on dissout 399 mg (1,28 mmole)
<EMI ID=211.1>
la manière décrite à l'exemple 18 (ou 13) dans 6,4 ml d'eau et 12,8 ml d'acétone et on y ajoute 432 mg (5,14 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium. On agite le mélange sous refroidissement à la glace. Après addition de 258,5 mg
(5,14 mmoles) de chlorure d'acétyle, on laisse réagir le mélange pendant 3 heures sous refroidissement à la glace. On ajuste le pH du mélange réactionnel à 3 avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N et on l'extrait à cinq reprises avec
10 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on le concentre sous pression réduite. On ajoute de l'éther au produit concentré et on récupère les cristaux formés par filtration. On obtient
242,7 mg du composé souhaité.
On extrait de nouveau à cinq reprises les couches aqueuses obtenues au cours de l'extraction à l'acétate d'éthyle susmentionnée avec 10 ml d'acétate d'éthyle. On répète le procédé de cristallisation décrit ci-dessus de façon à obtenir 27,6 mg du composé souhaité. Aux couches aqueuses résiduelles, on ajoute une solution saturée de chlorure de sodium et on extrait le mélange à cinq reprises avec 10 ml d'acétate d'éthyle. On répète le procédé de cristallisation décrit plus haut de façon à obtenir 21,3 mg du composé souhaité. La quantité totale
<EMI ID=212.1>
Les propriétés du composé sont indiquées ci-dessous.
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
Dans cet exemple, on dissout 42,5 mg (0,5 mmole) d'acide cyanoacétique et 57,5 mg (0,5 mmole) de N-hydroxysuccinimide dans 2,5 ml de dioxanne sec et on ajoute
103,3 mg (0,5 mmole) de N,N-dicyclohexylcarbodiimide à la solution. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On sépare les cristaux ainsi obtenus par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. Au résidu obtenu, on ajoute 5 ml de dichlorométhane séché et on sépare une matière insoluble par filtration de façon à obtenir une solution de l'ester succinimidique de l'acide cyanoacétique.
D'autre part, on dissout 123 mg (0,45 mmole) du chlorhydrate de (+)-cis-7-amino-2-t-butyloxycarbonyl-
<EMI ID=215.1>
du présent mémoire composé amino) et 0,077 ml de triéthylamine dans 5 ml de dichlorométhane sec. A la solution, on ajoute la solution susmentionnée d'ester succinimidique d'acide cyanoacétique. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures et on le concentre ensuite sous pression réduite. On soumet le produit huileux ainsi obtenu à une chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (15:1). On réunit les fractions contenant le composé souhaité et on les concentre sous pression réduite de façon à obtenir 112 mg du composé souhaité. Rendement :
73,4 %.
<EMI ID=216.1> EXEMPLE 25
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
On répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 24, sauf que l'on utilise 158 mg
<EMI ID=219.1>
au lieu d'acide cyanoacétique et que l'on utilise 247 mg
(0,9 mmole) du composé amino. On obtient ainsi 313 mg
<EMI ID=220.1>
--1
<EMI ID=221.1>
3,78(lH,m), 2,19(4H,m), l,50(9H,s)
EXEMPLE 26
<EMI ID=222.1>
oct-2-ène-8-one :
<EMI ID=223.1>
On répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 24, sauf que l'on utilise 65,6 mg
(0,5 mmole) d'acide cyanométhylthioacétique au lieu d'acide cyanoacétique. On obtient ainsi 136,5 mg du composé souhaité. Rendement : 86,3 %.
-1
<EMI ID=224.1>
3,72(5H,m), 2,18(4H,m), l,51(9H,s) EXEMPLE 27
<EMI ID=225.1>
oct-2-ène-8-one :
<EMI ID=226.1>
On répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 24, sauf que l'on utilise 156 mg
(1 mmole) d'acide 2-(2-furyl)-2-hydroxyiminoacétique au lieu d'acide cyanoacétique et que l'on utilise 137 mg
(0,5 mmole) du composé amino. De cette manière, on obtient
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1> EXEMPLE 28
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
On répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 24, sauf que l'on utilise 85,6 mg
(0,5 mmole) d'acide 2-(2-thiényl)-2-hydroxyiminoacétique au lieu d'acide cyanoacétique et que l'on utilise 137 mg
(0,5 mmole) du composé amino. De cette manière, on obtient 103 mg du composé souhaité. Rendement : 52,6. %.
'-1
<EMI ID=231.1>
5,37(lH,m), 3,78(lH,m), 2,09(4H,m), 1,46(9H,s)
EXEMPLE 29
<EMI ID=232.1>
oct-2-ène-8-one :
<EMI ID=233.1>
Dans cet exemple, on dissout 79 mg (0,55 mmole)
<EMI ID=234.1>
nate de sodium 1N. On sépare les cristaux obtenus par filtration et on extrait deux fois le filtrat avec 50 ml
<EMI ID=235.1>
éthyle, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on
<EMI ID=236.1>
duit huileux ainsi obtenu par chromatographie sur du gel de silice de façon à obtenir 157 mg du composé souhaité.
<EMI ID=237.1>
<EMI ID=238.1>
EXEMPLE 30
Préparation de (�)-cis-7-(2-tétrazolyl)-
<EMI ID=239.1>
oct-2-ène-8-one :
<EMI ID=240.1>
On répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 29 sauf que l'on utilise 79 mg (0,55 mmole) d'acide (2-tétrazolyl)-acétique au lieu d'acide
(1-tétrazolyl)-acétique. On obtient ainsi 142 mg du
<EMI ID=241.1>
<EMI ID=242.1>
l,50(9H,s)
<EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1>
oct-2-ène-8-one :
<EMI ID=245.1>
On répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 29, sauf que l'on utilise 181 mg
(0,725 mmole) du bromhydrate d'acide 4-pyridylthioacéti-
<EMI ID=246.1>
manière, on obtient 148,6 mg du composé souhaité. Rendement : 76,3 %.
-1
<EMI ID=247.1> EXEMPLE 32
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
Dans cet exemple, on ajoute 3 ml d'acide tri-
<EMI ID=250.1>
du présent mémoire composé ester) obtenue à l'exemple 30. On agite la solution pendant 10 minutes et on la concentre
<EMI ID=251.1>
A la substance extrêmement visqueuse ainsi obtenue, on ajoute 10 ml d'éther. On agite le mélange pendant 20 minutes et on le filtre ensuite de façon à obtenir un produit solide. On dissout le produit dans 2 ml de méthanol et on laisse reposer le mélange sur un bain de glace pendant 1 heure. On filtre les cristaux,ainsi obtenus et on les sèche de manière à obtenir 111,5 mg du composé souhaité. Rendement : 87,3 %.
<EMI ID=252.1>
8-one :
<EMI ID=253.1>
On répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 32, sauf que l'on utilise 70 mg
<EMI ID=254.1>
obtenue à l'exemple 29 au lieu du composé ester. De cette manière, on obtient 53,6 mg du composé souhaité.
<EMI ID=255.1>
max
EXEMPLE 34
<EMI ID=256.1>
<EMI ID=257.1>
On répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 32, sauf que l'on utilise 105 mg
<EMI ID=258.1>
obtenue à l'exemple 31 au lieu du composé ester. De cette manière, on obtient 70 mg du composé souhaité. Rendement : 78,0 96 .
<EMI ID=259.1>
max EXEMPLE 35
Préparation de (�)-cis-7-cyanoacétamido-2-
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
On répète le môme mode opératoire que celui décrit à l'exemple 32, sauf que l'on utilise 112 mg
<EMI ID=262.1>
obtenue à l'exemple 24 au lieu du composé ester. De cette manière, on obtient 81 mg du composé souhaité. Rendement : 88,6 %.
-1
<EMI ID=263.1>
<EMI ID=264.1>
<EMI ID=265.1>
oct-2-ène-8-one :
<EMI ID=266.1>
On répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 32 sauf que l'on utilise 131 mg
<EMI ID=267.1>
oct-2-ène-8-one obtenue à l'exemple 25 au lieu du composé ester. On obtient ainsi 78 mg du composé souhaité.
<EMI ID=268.1>
-1
<EMI ID=269.1>
<EMI ID=270.1>
On répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 32, sauf que l'on utilise 136 mg
<EMI ID=271.1>
De cette manière, on obtient 100 mg du composé souhaité.
<EMI ID=272.1>
<EMI ID=273.1>
oct-2-ène-8-one :
<EMI ID=274.1>
On répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 32, sauf que l'on utilise 115 mg
<EMI ID=275.1>
oct-2-ène-8-one telle qu'obtenue à l'exemple 27 au lieu du composé ester. De cette manière, on obtient 92 mg du composé souhaité. Rendement :69 %.
-1
<EMI ID=276.1>
oct-2-ène-8-one :
<EMI ID=277.1>
On répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 32, sauf que l'on utilise 103 mg
<EMI ID=278.1>
au lieu du composé ester. De cette manière , on obtient
<EMI ID=279.1>
<EMI ID=280.1> EXEMPLE 40
<EMI ID=281.1>
oct-2-ène-8-one :
<EMI ID=282.1>
Dans cet exemple, on dissout 176 mg (1 mole)
<EMI ID=283.1>
carbodiimide à la solution. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On sépare les cristaux ainsi obtenus par filtration et on concentre le filtrat. On dissout le résidu obtenu dans 6 ml de dichlorométhane séché.
D'autre part, on dissout 109 mg de chlorhydrate
<EMI ID=284.1>
ène-8-one selon le même procédé que celui mis en oeuvre à l'exemple de référence 16 et on dissout 0,21 ml de
<EMI ID=285.1>
solution, on ajoute la solution susmentionnée de dichlorométhane et on agite le mélange à la température ambiante pendant 10 heures et on la concentre ensuite sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on ajoute 10 ml d'eau et on sépare une matière insoluble par filtration. On ajuste le pH du filtrat à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N. Après refroidissement, on sépare la solution par filtration et on la sèche de façon � obtenir 120 mg du composé souhaité. Rendement : 70,5 %.
<EMI ID=286.1>
EXEMPLE 41
<EMI ID=287.1>
2-ène-8-one :
<EMI ID=288.1>
On répète le méme mode opératoire que celui décrit à l'exemple 40, sauf que l'on utilise 152 mg
<EMI ID=289.1>
1,4-dithianyl) acétique. On obtient de cette manière
<EMI ID=290.1>
-1
<EMI ID=291.1>
one :
<EMI ID=292.1>
Dans cet exemple, on dissout 90 mg (0,5 mole) d'acide phénylmalonique dans une solution mélangée de 5 ml d'éther sec et de 61 mg (0,51 mmole) de chlorure
<EMI ID=293.1>
amide à la solution et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. On concentre ensuite la matière sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on ajoute 5 ml de benzène séché et on concentre de nouveau le mélange.
On dissout le résidu ainsi obtenu dans de l'éther sec et à la solution, on ajoute une solution dans laquelle
<EMI ID=294.1>
<EMI ID=295.1>
bonate de sodium 0,5 N et 1 ml d'éther, sous refroidissement à la glace. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et on en ajuste ensuite le pH
<EMI ID=296.1>
fois le mélange avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On évapore l'extrait jusqu'à siccité et on met le solide obtenu totalement en suspension dans 5 ml d'éther. On filtre
la suspension et on la sèche de façon à obtenir 100 mg
<EMI ID=297.1>
1
<EMI ID=298.1> EXEMPLE 43
Préparation du sel de triéthylamine de la <EMI ID=299.1>
<EMI ID=300.1>
Dans cet exemple, on dissout 109 mg (0,5 mmole)
<EMI ID=301.1>
<EMI ID=302.1>
on ajoute 195 mg (0,5 mmole) d'anhydride a-triéthylammoniumsulfophénylacétique éthylcarbonique, sous refroidissement à la glace. On agite le mélange pendant 1,5 heure et on chasse le solvant par distillation. On dissout le résidu ainsi obtenu dans 5 ml d'eau et on ajuste le pH de la solution à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 1 N. On extrait ensuite la solution à deux reprises avec
10 ml de n-butanol. On réunit les couches au n-butanol et on les concentre sous pression réduite. On lave le
<EMI ID=303.1>
le sèche de manière à obtenir 196 mg du composé souhaité.
<EMI ID=304.1>
<EMI ID=305.1> On détermine les activités antibactériennes des composés des exemples 32, 33, 34, 36, 38, 41 et 42 par le procédé de dilution avec extrait de coeur-gélose
(pH 7,2). Les résultats obtenus apparaissent dans le tableau qui suit.
<EMI ID=306.1>
1 : Staphylococcus aureus 209-p 2 : Staphylococcus aureus Smith 3 : Staphylococcus epidermidis 4 : Escherichia coli NIHJC-2 5 ; Escherichia coli Juhl
6 : Klebsiella pneumoniae 8045 7 : Klebsiella pneumoniae Y-60 8 : Serratia marcescens T-26 9 : Serratia marcescens T-55
10 : Proteus mirabilis 1287
11 : Proteus vulgaris 6897
12 : Proteus morganii KY4293
13 : Proteus rettgeri KY4289
14 : Pseudomonas aeruginosa 145
15 : Pseudomonas putrida F264 m : Le composé obtenu à l'exemple 32
<EMI ID=307.1>
t : Céfazoline
<EMI ID=308.1>
<EMI ID=309.1>
oct-2-ène-8-one-2-carboxylique
<EMI ID=310.1>
<EMI ID=311.1>
foire que celui décrit à l'exemple 12, sauf que l'on
<EMI ID=312.1>
<EMI ID=313.1>
<EMI ID=314.1>
l'isomère le moins polaire du composé souhaité.
<EMI ID=315.1>
présentée dans le tableau qui suit.
EXEMPLE 45
<EMI ID=316.1>
lique :
<EMI ID=317.1>
Dans cet exemple, on répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 8, sauf que l'on utilise, à titre de matière de départ, 55 mg de (�)-cis-
<EMI ID=318.1>
polaire) obtenue par mise en oeuvre du même procédé que celui décrit à l'exemple 7. On obtient ainsi 35,7 mg
(72 %) d'une poudre blanche.
<EMI ID=319.1> On a attribué la configuration absolue 6(R)7(S) à ce composé à partir de la puissante activité antimicro- bienne présentée dans le tableau qui suit.
EXEMPLE 46
<EMI ID=320.1>
2-carboxylique :
<EMI ID=321.1>
Dans cet exemple, on répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 8, sauf que l'on uti-
<EMI ID=322.1>
par mise en oeuvre du même procédé que celui décrit à l'exemple 7. On obtient ainsi 40 mg (78 %) d'une poudre blanche.
<EMI ID=323.1> <EMI ID=324.1>
On a attribué la configuration absolue 6(R)7(S) à ce composé à partir de la puissante activité antimicrobienne présentée dans le tableau qui suit.
EXEMPLE 47
<EMI ID=325.1>
<EMI ID=326.1>
Dans cet exemple, on répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 6, sauf que l'on
<EMI ID=327.1>
2-ène-8-one obtenue par mise en oeuvre du même procédé que celui décrit à l'exemple 5. On obtient ainsi 29,5 mg
(80 %) d'un isomère du composé souhaité.
<EMI ID=328.1>
1,62 (1H, m), 1,12 (1H, m)
On a attribué la configuration absolue 6(R)7(S)
à ce composé à partir de la puissante activité antimicro-
<EMI ID=329.1>
On détermine les activités antibactériennes des composés des exemples 44, 45, 46 et 47 par le procédé
<EMI ID=330.1>
résultats obtenus apparaissent dans le tableau qui suit.
<EMI ID=331.1>
1 : Staphylococcus aureus 209-p 2 : Staphylococcus aureus Smith 3 : Staphylococcus epidermidis 4 : Escherichia coli NIHJC-2 5 : Escherichia coli Juhl
6 : Klebsiella pneumoniae 8045 7 Klebsiella pneumoniae Y-60 8 : Serratia marcescens T-26 9 : Serratia marcescens T-55
10 : Proteus mirabilis 1287
11 : Proteus vulgaris 6897
12 : Proteus morganii KY4298
13 : Proteus rettgeri KY4289
14 : Pseudomonas aeruginosa 145
15 : Pseudomonas putrida F264
w à z : Les composés obtenus dans les exemples 44 à 47
respectivement.
Les exemples de référence qui suivent montrent des formes de réalisation pratiques de préparation des composés utilisés dans les exemples.
EXEMPLE DE REFERENCE 1
Préparation de (+)-cis-2-t-butyloxycarbonyl-
<EMI ID=332.1>
cis représenté par la formule suivante) :
<EMI ID=333.1>
On produit le composé en question conformément aux modes opératoires décrits dans les procédés 1 et 2 qui suivent. Dans la suite du présent mémoire, cis et
trans se rapporteront à la stéréochimie en position 3 ou
4 du noyau 2-azétidinone ou en position 6 ou 7 du noyau
<EMI ID=334.1>
Dans cet exemple, on dissout 447 mg (1,78
mmole) de a-aminodiéthylphosphonoacétate de t-butyle
<EMI ID=335.1>
<EMI ID=336.1>
anhydre et on ajoute 164 mg (1,96 mmole) de 4-pentène-1-al à la solution. On agite la solution à la température ambiante pendant 1 heure et, à cette solution, on ajoute
200 mg d'un tamis moléculaire (4A - produit de la société
<EMI ID=337.1>
On soumet le mélange réactionnel à une filtra- tion sous pression réduite et on concentre le filtrat sous pression réduite de façon à obtenir un produit huileux jaune pâle. On ajoute du benzène anhydre au produit et
on concentre le mélange sous pression réduite de façon
à obtenir un produit huileux jaune pâle. La présence de la base de Schiff dans le produit est confirmée par.le spectre de résonance magnétique nucléaire. Le produit
est dissous dans 12,5 ml de cyclohexane et 12,5 ml de benzène anhydre et on ajoute 0,369 ml (2,66 mmoles) de
<EMI ID=338.1>
solution. On ajoute goutte à goutte du chlorure d'azido- acétyle (319 mg, 2,66 mmoles), dissous dans 12,5 ml de cyclohexane, au mélange, sous agitation, à la température ambiante, en l'espace de 1,5 heure. On agite davantage
le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on le dilue avec 10 ml de benzène. On lave la solution réactionnelle
<EMI ID=339.1>
de bicarbonate de sodium, de l'eau désionisée et une
<EMI ID=340.1>
du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir un produit huileux brun que l'on identifie comme produit brut du composé souhaité. On introduit le produit huileux dans une colonne garnie de 45 g de gel de silice. On pratique l'élution avec un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle (1:2) de façon à obtenir deux types d'isomères. Les propriétés des isomères sont indiquées ci-dessous et ces produits sont identifiés comme étant les isomères en positions 3 et 4, c'est-à-dire que l'on obtient 345 mg d'isomère cis et
58 mg d'isomère trans. Le rendement total atteint 54,2 %. isomère cis
-1
<EMI ID=341.1>
isomère trans
<EMI ID=342.1>
yl7-2-diéthylphosphonoacétate de t-butyle obtenu ci-dessus dans 8,5 ml de dioxanne et 2,5 ml d'eau désionisée et on y ajoute 30 mg de tétroxyde d'osmium. On agite la solution pendant 30 minutes. On ajoute du periodate de sodium pulvérulent (496 mg, 2,32 mmoles) au mélange réactionnel noir, en l'espace de 20 minutes. Après une agitation de 1,5 heure, on extrait la solution réactionnelle avec trois fois 50 ml d'éther. On réunit les extraits éthérés et on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution ainsi obtenue avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir un produit huileux brun noir. On introduit le produit dans une colonne garnie de 5 g de gel de silice et on poursuit l'élution avec un solvant formé de benzène et d'acétate d'éthyle (1:2).
On recueille les fractions qui sont positives à la réaction avec la 2,4-dinitrophénylhydrazine et on les concentre de manière à obtenir 235 mg d'un produit huileux qui est l'isomère cis du composé aldéhydique. On dissout le produit huileux dans 15 ml d'acétonitrile anhydre. On ajoute de l'hydrure
<EMI ID=343.1>
un courant d'azote, sous agitation et à la température ambiante.
Après une agitation de 20 minutes, on verse le mélange réactionnel dans 20 ml d'une solution aqueuse
<EMI ID=344.1>
50 ml d'éther, l'extraction se répétant à quatre reprises. On réunit les extraits éthérés et on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution ainsi obtenue avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir
180 mg d'un produit huileux que l'on identifie comme étant un produit brut du composé cis souhaité.
On introduit le produit huileux dans une colonne garnie de 5 g de gel de silice et on pratique
<EMI ID=345.1>
acétate d'éthyle (3,5 : 1 en volume). On obtient des cristaux blancs (91 mg) du composé souhaité. Rendement .
<EMI ID=346.1>
Point de fusion : 64,5 - 65,5[deg.]C
-1
<EMI ID=347.1>
trans représenté par la formule suivante ) :
<EMI ID=348.1>
Dans cet exemple, on dissout 767 mg (1,84 mmole)
<EMI ID=349.1>
dioxanne et 6,5 ml d'eau désionisée et on y ajoute 100 mg
de tétroxyde d'osmium. On agite le mélange pendant 30 minutes. On ajoute du periodate de sodium pulvérulent (1,5 7,04 mmoles) à la solution réactionnelle noire, en l'espace de 30 minutes.
Après agitation pendant 1 heure, on extrait le mélange réactionnel à trois reprises avec 150 ml d'éther.
<EMI ID=350.1>
sulfate de sodium anhydre. On concentre la solution ainsi obtenue sous pression réduite de façon à obtenir un produit
;
huileux. On introduit le produit huileux dans une colonne garnie de 20 g de gel de silice et on procède à l'élution
avec un solvant constitué de benzène et d'acétate d'éthyle
(1:2). On obtient le produit huileux (561 mg) à partir des fractions qui sont positives à la réaction à la 2,4dinitrophénylhydrazine. Ce produit est le composé trans
du composé aldéhydique. On dissout le produit dans 6 ml d'acétonitrile anhydre et on y ajoute 61,4 mg (2,56 mmoles)
<EMI ID=351.1>
nutes. On verse le mélange réactionnel dans 6 ml d'une solution aqueuse à 2 % d'acide acétique et on l'extrait
à quatre reprises avec 50 ml d'éther. On réunit les extraits à l'éther et on les sèche sur du sulfata de sodium anhydre. On concentre la solution ainsi obtenue sous pression
réduite de façon à obtenir un produit huileux. On introduit le produit huileux dans une colonne garnie de 20 g
de gel de silice et on procède à l'élution avec un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (3,5 : il). On obtient des cristaux blancs (218 mg) du composé sou- haité. On identifie le composé comme étant le composé
trans de la substance souhaitée. Les propriétés du produit ! sont les suivantes : Point de fusion : 80,5 - 81,5[deg.]C
-1
<EMI ID=352.1> EXEMPLE DE REFERENCE 3
<EMI ID=353.1>
représenté par la formule suivante) :
<EMI ID=354.1>
Dans cet exemple, on dissout 55 mg (0,224
<EMI ID=355.1>
référence 1 dans 2 ml d'acide trifluoracétique et on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 10 minutes. On concentre la solution sous pression réduite. On ajoute du benzène au concentré et on concentre la solution ainsi obtenue sous pression réduite de façon à obtenir 51 mg d'un semi-solide jaune. Les propriétés du semi-solide sont les suivantes et on identifie le semi-solide comme étant constitué de l'acide carboxylique souhaité. Rendement : 100 %.
<EMI ID=356.1>
(le composé cis représenté par la formule suivante) :
<EMI ID=357.1>
Dans cet exemple, on dissout 50 mg (0,203 mmole)
<EMI ID=358.1>
dans 2 ml de chloroforme anhydre et on y ajoute 36,0 mg
(0,202 mmole) de N-bromosuccinimide et une quantité catalytique d'azobisisobutyronitrile. On chauffe le mélange au reflux sous agitation pendant 30 minutes et on le dilue avec 5 ml de chloroforme. On lave la solution diluée avec 3 ml d'eau et 3 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre. On concentre la solution ainsi obtenue sous pression réduite de façon à obtenir 53 mg d'un produit huileux.
On introduit le produit dans une colonne garnie de 4,0 g de gel de silice et on poursuit l'élution avec
<EMI ID=359.1>
On obtient ainsi un produit huileux (23 mg). On identifie le produit comme étant le composé cis souhaité à partir des propriétés suivantes :
Rendement : 33 %
<EMI ID=360.1>
(2H, m) , 1,52(9H, s) EXEMPLE DE REFERENCE 5
<EMI ID=361.1>
(le composé trans représenté par la formule suivante) :
<EMI ID=362.1>
Dans cet exemple, on dissout 100 mg (0,407
<EMI ID=363.1>
référence 2 dans 5 ml de tétrachlorure de carbone anhydre et on y ajoute 72,4 mg de N-bromosuccinimide. On chauffe le mélange au reflux sous agitation pendant 30 minutes.
On ajoute ensuite 10 ml de chlorure de méthylène au mélange réactionnel et on lave le mélange ainsi obtenu avec
5 ml d'eau désionisée et 5 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution ainsi obtenue avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 102 mg d'un produit huileux. On introduit le produit huileux dans une colonne garnie de 5 g de gel de silice et on poursuit l'élution avec un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle
(3,5 : 1). On obtient un produit huileux (24 mg). on identifie le produit comme étant le composé trans souhaité possédant les propriétés suivantes :
<EMI ID=364.1>
<EMI ID=365.1>
1,50(9H, s)
EXEMPLE DE REFERENCE 6
<EMI ID=366.1>
(le composé cis représenté par la formule suivante) :
<EMI ID=367.1>
Dans cet exemple, on dissout 75 mg (0,219 mmole)
<EMI ID=368.1>
la manière décrite à l'exemple de référence 4) dans 2 ml d'acide acétique.
En protégeant le système réactionnel de la lumière, on ajoute 39,4 mg (0,241 mmole) d'acétate d'argent au mélange et on agite le mélange pendant 2 heures et 20 minutes. On soumet le mélange réactionnel à une filtration et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir un produit acétoxylé brut du composé souhaité. On introduit le produit dans une colonne garnie de 3,5 g de gel de silice et on poursuit l'élution avec un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (3,5 : 1), de manière à obtenir 51 mg d'un produit huileux. On identifie le produit comme étant le composé cis souhaité à partir des propriétés suivantes :
<EMI ID=369.1>
(le composé cis représenté par la formule suivante) :
<EMI ID=370.1>
On produit le présent composé selon les procédés 1 et 2 qui suivent.
<EMI ID=371.1>
tert-butyle.
Dans cet exemple, on dissout 2,13 g (8 mmoles) d'oc-amino-diéthylphosphonoacétate de t-butyle dans 80 ml d'éther anhydre et on ajoute 902 mg (9,2 mmoles) de 3-méthyl-4-penténal sous agitation. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et on ajoute
900 mg d'un tamis moléculaire 4A et 700 mg de sulfate
de magnésium. Après une agitation de 1,5 heure, on soumet le mélange réactionnel à une filtration sous pression réduite. On concentre le filtrat ainsi obtenu de façon
à obtenir un produit huileux jaune pâle. On ajoute du benzène anhydre (30 ml) au produit et on concentre à nouveau la solution ainsi obtenue de façon à recueillir 2,82 g d'un produit huileux. La présence d'une base de Schiff dans le produit est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire. On dissout le produit huileux dans 56 ml de cyclohexane séché et 56 ml de benzène anhydre et on ajoute 900 mg d'un tamis moléculaire 4A et 1,67 ml (12 mmoles) de triéthylamine. Au mélange, on ajoute, goutte à goutte, 1,43 g (12 mmoles) de chlorure d'azidoacétyle dissous dans 56 ml de cyclohexane séché, en l'espace de 1,5 heure, à la température ambiante, sous agitation. On agite davantage le mélange pendant 30 minutes et on y ajoute 30 ml de benzène. On transfère le mélange dans.un entonnoir séparateur et on le lave avec
30 ml d'acide citrique à 10 %, 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, dans l'ordre indiqué. On sèche la solution ainsi obtenue avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 2,8 g d'un produit huileux. On vérifie la présence d'un mélange de deux isomères majeurs dans le produit
par chromatographie en couche mince [pound]-gel de silice, n-hexane - acétate d'éthyle (1: 1)_7. On introduit le produit dans une colonne garnie de 300 g de gel de silice et on procède à l'élution avec un solvant mixte constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (1:1) de façon à obtenir
380 mg (rendement 11,0 %) de l'isomère le moins polaire du composé souhaité, 570 mg (rendement 16,7 %) de l'iso-mère le plus polaire du composé souhaité et 201 mg
(rendement 5,8 %) d'un mélange des deux isomères.
Les propriétés de chaque isomère sont indiquées ci-dessous. A partir des données, on identifie l'isomère le plus polaire comme étant l'isomère cis du composé souhaité.
isomère le moins polaire
-1 <EMI ID=372.1>
J = 6,OHz)
isomère le plus polaire (composé cis)
<EMI ID=373.1>
1,50(9H, s), 1,33(6H, t), 1,08(3H, d)
2) Préparation de (+)-cis-2-t-butyloxycarbonyl-
<EMI ID=374.1>
(le composé cis représenté par la formule suivante) :
<EMI ID=375.1>
<EMI ID=376.1>
obtenu de la manière décrite dans l'exemple de réfé-
<EMI ID=377.1>
désionisée. On ajoute du tétroxyde d'osmium (20 mg) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On ajoute du per-
<EMI ID=378.1>
petites fractions, à la solution réactionnelle noire, en l'espace de 30 minutes. Après une agitation de 40 minutes,
<EMI ID=379.1>
<EMI ID=380.1>
<EMI ID=381.1>
sodium, on les sèche sur du chlorure de sodium anhydre et on les concentre de façon à obtenir 230 mg d'un produit huileux. On introduit le produit huileux dans une colonne garnie de 6 g de gel de silice et on poursuit l'élut ion.
<EMI ID=382.1>
(1:2). On réunit les fractions qui sont positives à la
<EMI ID=383.1>
centre de manière à obtenir 185 mg d'un produit huileux
'à
<EMI ID=384.1>
immédiatement le produit dans 8 ml d'acétonitrile anhydre
<EMI ID=385.1>
<EMI ID=386.1>
tion et à la température ambiante. Après une agitation
<EMI ID=387.1>
d'une solution aqueuse à 2 % d'acide acétique et on sou-
<EMI ID=388.1>
d'éther. On lave les couches éthérées avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on les concentre sous pression réduite de façon à obtenir un produit huileux. On identifie le produit ainsi obtenu comme étant un produit brut du com-
<EMI ID=389.1>
tate d'éthyle (3,5 : 1 en volume). On obtient le composé souhaité (70 mg) sous la forme d'un produit huileux incolore qui cristallise par repos. Les propriétés du produit sont décrites ci-dessous :
<EMI ID=390.1>
On identifie les cristaux obtenus comme étant un mélange de l'isomère 4"-méthylique et de l'isomère 4p-méthylique en un rapport d'environ 4:1, selon les données de la résonance magnétique nucléaire susmentionnées.
EXEMPLE DE REFERENCE 8
Préparation de (�)-cis-2-carboxy-7-amino-1-
<EMI ID=391.1>
<EMI ID=392.1>
Dans cet exemple, on dissout 91 mg de (+)-cis-
<EMI ID=393.1>
obtenue de la manière décrite à l'exemple de référence 3 dans 6,5 ml d'éthanol et on y ajoute 26 mg de carbone supportant 10% de palladium. On agite ensuite le mélange à la température ambiante et à la pression atmosphérique dans un courant d'hydrogène, pendant 2 heures. On soumet le mélange à une filtration de façon à en séparer le catalyseur et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout de nouveau le concentré dans 10 ml de méthanol et on y ajoute 26 mg de carbone supportant 10 % de palladium. On soumet le mélange à une réduction catalytique à la température ambiante et à la pression atmosphérique pendant 3 heures et 50 minutes et on le
<EMI ID=394.1>
à titre d'adjuvant de filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite de manière à obtenir 88 mg (100 %) d'un produit semi-solide. On identifie le produit comme étant le composé amino souhaité sur base des données suivantes :
<EMI ID=395.1> EXEMPLE DE REFERENCE 9
Préparation de (�)-cis-7-amino-2-t-butyloxy-
<EMI ID=396.1>
<EMI ID=397.1>
Dans cet exemple, on dissout 178 mg (0,67 mmole)
<EMI ID=398.1>
référence 1 dans 10 ml d'éthanol et on y ajoute 25 mg d'un catalyseur constitué de carbone supportant 10 % de palladium. On agite le mélange à la température ambiante dans un courant d'hydrogène pendant 50 minutes. On soumet la solution réactionnelle à une filtration de façon à en séparer le catalyseur et on concentre le filtrat sous pression réduite de façon à obtenir le composé souhaité sous la forme d'un produit huileux jaune.
Quantité de produit obtenue : 159,5 mg
Rendement : 100 �
<EMI ID=399.1>
Dans le cas où on effectue la réduction catalytique dans de l'éthanol contenant une quantité équivalente d'acide chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate du composé souhaité.
EXEMPLE DE REFERENCE 10
<EMI ID=400.1>
représentée par la formule suivante :
<EMI ID=401.1>
On produit le composé en question par mise en oeuvre des procédés 1 et 2.
<EMI ID=402.1>
t-butyle :
<EMI ID=403.1>
Dans cet exemple, on dissout 2,13 g (a amples)
<EMI ID=404.1>
d'éther absolu et on ajoute 902 mg (9,2 mmoles) de 3-méthyl4-penténal, sous agitation. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et on y ajoute 900 mg d'un tamis moléculaire 4A et 700 mg de sulfate de magnésium. On agite le mélange pendant 1,5 heure et on le soumet à une filtration sous pression réduite. On concentre
le filtrat de façon à obtenir un produit huileux jaune pâle. Au produit, on ajoute 30 ml de benzène anhydre et
on concentre à nouveau le mélange de façon à obtenir 2,82 g d'un produit huileux. La présence d'une base de Schiff est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire. On dissout le produit huileux dans 56 ml de cyclohexane séché et 56 ml de benzène anhydre et on
y ajoute 900 mg de tamis moléculaire 4A et 1,67 ml
(12 mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte du chlorure d'azidoacétyle (1,43 g, 12 mmoles) dissous dans 56 ml de cyclohexane séché, au mélange, sous agitation, à la température ambiante et en l'espace de 1,5 heure et on agite le mélange pendant 30 minutes. On transfère le mélange réactionnel dans un entonnoir séparateur en même temps que 30 ml de benzène. On lave la couche
<EMI ID=405.1>
d'une solution saturée de chlorure de sodium, 30 ml
d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche
la solution ainsi obtenue avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 2,8 g d'un produit huileux. On détecte la présence de deux isomères dans le produit par chromatographie en couche mince [pound]¯gel de silice, n-hexane et acétate d'éthyle
<EMI ID=406.1>
de 300 g de gel de silice et on procède à l'élut ion avec du n-hexane et de l'acétate d'éthyle (1:1). On obtient l'isomère le moins polaire (380 mg, rendement : 11,0 %)
<EMI ID=407.1>
<EMI ID=408.1>
d'un mélange des deux isomères.
On donne ci-dessous les propriétés de chaque isomère. On identifie l'isomère le plus polaire comme étant l'isomère cis du composé souhaité.
Isomère le moins polaire (isomère trans)
<EMI ID=409.1>
Isomère le plus polaire (isomère cis)
<EMI ID=410.1>
l'exemple de référence 10 - 1) dans 6,6 ml de dioxanne et 2 ml d'eau désionisée et on y ajoute 20 mg de.tétroxyde d'osmium. On agite le mélange pendant 10 minutes et on ajoute 390 mg (1,82 mmole) de periodate de sodium pulvérulent par petites fractions au mélange réactionnel noir, en l'espace de 30 minutes. Après une agitation de 40 minutes, on soumet la solution réactionnelle à une triple extraction par 30 ml d'éther. On réunit les couches éthérées extraites, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on les concentre de manière à obtenir
230 mg d'un produit huileux. On introduit le produit huileux dans une colonne garnie de 6 g de gel de silice
et on poursuit l'élution avec un solvant constitué de benzène et d'acétate d'éthyle (1:2). On réunit les fractions qui sont positives à la réaction avec la 2,4-dinitrophénylhydrazine et on les concentre de manière à obtenir
185 mg d'un produit huileux, à savoir le composé aldéhydique du composé souhaité. On dissout immédiatement le produit dans 8 ml d'acétonitrile anhydre et on y ajoute
<EMI ID=411.1>
température ambiante, sous agitation, dans un courant d'azote. Après une agitation de 30 minutes, on verse le mélange réactionnel dans 15 ml d'une solution aqueuse à
<EMI ID=412.1>
reprises avec 20 ml d'éther. On lave les couches éthérées obtenues avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on les concentre sous pression réduite de façon à obtenir un produit huileux. On introduit le produit dans une colonne garnie de 20 g de gel de silice et on procède à l'élution avec un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle
(3,5 : 1 en volume). On obtient le produit souhaité (70 mg) sous forme de produit huileux incolore avec un rendement de 48,1 %. Le produit cristallise par repos.
Les propriétés du produit sont les suivantes :
-1
<EMI ID=413.1>
Sur base des données de la résonance magnétique nucléaire, on identifie les cristaux obtenus cornas étant un mélange de l'isomère 4a-méthylique et de l'isomère 40-méthylique dans le rapport d'environ 4 : 1. On peut séparer les composés par chromatographie sur gel
de silice en utilisant un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (3:1). L'isomère le plus polaire
<EMI ID=414.1>
priétés respectives suivantes :
<EMI ID=415.1>
<EMI ID=416.1>
Point de fusion : 84,0 - 86,5[deg.]C
-1
<EMI ID=417.1>
one :
<EMI ID=418.1>
Dans cet exemple, on dissout 255 mg (0,67 mmole)
<EMI ID=419.1>
référence 10 -2) sous la forme d'un isomère le moins polaire dans 10 ml d'éthanol et on y ajoute 100 mg de carbone supportant 10 % de palladium. On soumet le mélange
à une hydrogénation catalytique pendant 1,5 heure et on procède à une filtration pour en séparer le catalyseur. On lave le catalyseur avec du méthanol. On réunit le filtrat et les liqueurs de lavage et on les concentre sous pression réduite de façon à obtenir un produit huileux jaune pâle. On dissout le produit dans 8 ml d'acétate d'éthyle et on soumet la solution à une quintuple extraction avec 3 ml d'acide citrique à 10 96. On ajuste la couche aqueuse à un pH de 6 à 7 avec du carbonate de potassium de façon à obtenir une suspension blanche. On extrait la suspension à deux reprises avec 5 ml d'acétate d'éthyle et on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche les liqueurs de lavage avec du sulfate de sodium anhydre, de manière à obtenir 177 mg (76,6 %) d'un produit huileux.
<EMI ID=420.1>
(2H, large), 1,80 - 1,60(2H, m), 1,50(9H, s), 1,31(3H, d, J - 7,OHz) Dans le cas où on effectue 1 'hydrogénation catalytique avec un équivalent d'acide chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate du composé souhaité.
EXEMPLE DE REFERENCE 12
<EMI ID=421.1>
<EMI ID=422.1>
Dans cet exemple, on dissout 655 mg (2,35 mmoles)
<EMI ID=423.1>
référence 10 - 2) sous forme de l'isomère le plus polaire dans 6 ml d'éthanol et on y ajoute 0,79 ml (2,37 mmoles) d'HCl 3N. On soumet le mélange à une hydrogénation avec
200 mg de carbone supportant 10 % de palladium pendant
70 minutes. On ajoute du méthanol au mélange ainsi obtenu afin de dissoudre le sel déposé du composé souhaité. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat de façon à obtenir un produit brut. On triture convenablement le produit avec de l'éther et on le filtre. On sèche le filtrat de façon à obtenir 512 mg (75,4 %)
du chlorhydrate du composé souhaité.
Point de fusion : 216 - 221[deg.]C (déc.)
1
<EMI ID=424.1> EXEMPLE DE REFERENCE 13
<EMI ID=425.1>
8-one :
<EMI ID=426.1>
Dans cet exemple, on dissout 196 mg (0,78 mmole)
<EMI ID=427.1>
de référence 11 dans 4,2 ml de dichlorométhane anhydre et on y ajoute 1,8 ml d'acide trifluoracétique, à la température ambiante et sous agitation. Après 1,5 heure, on concentre le mélange sous pression réduite. On soumet
le concentré à une distillation azéotropique avec du benzène anhydre de manière à obtenir un produit huileux. On triture le produit avec de l'éther et on le filtre de
<EMI ID=428.1>
souhaité.
-1
<EMI ID=429.1> EXEMPLE DE REFERENCE 14
<EMI ID=430.1>
lique :
<EMI ID=431.1>
Dans cet exemple, on dissout 179 mg de (�)-cis7�-azido-4a-acétoxy-2-t-butyloxycarboayl-1-azabicyclo-
<EMI ID=432.1>
dans 3 ml de chlorure de méthylène et 3 ml d'acide trifluoracétique. On laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 2 heures et on la concentre de manière à obtenir 145 mg du composé souhaité, sous forme
<EMI ID=433.1>
composé sont indiquées ci-dessous :
1
<EMI ID=434.1>
lique :
<EMI ID=435.1>
Dans cet exemple, on dissout 145 mg d'acide
<EMI ID=436.1>
l'exemple de référence 14 - 1) dans 14 ml d'éthanol et
on y ajoute 40 mg de carbone supportant 10 % de palladium. On soumet le mélange à une hydrogénation catalytique, à
la pression atmosphérique, sous agitation, pendant 1 heure. On soumet le mélange réactionnel à une filtration et on concentre le filtrat de façon à obtenir 126 mg du composé souhaité.
EXEMPLE DE REFERENCE 15
<EMI ID=437.1>
(le composé cis représenté par la formule suivante) :
<EMI ID=438.1>
<EMI ID=439.1>
8-one obtenue de la manière décrite dans l'exemple de référence 1 dans 8,8 ml de tétrachlorure de carbone et
on y ajoute 134,9 mg de N-bromosuccinimide et une quantité
<EMI ID=440.1>
mélange au reflux pendant 30 minutes. Après le refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec 5 ml de chloroforme et on le lave avec 3 ml d'eau et 3 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage sur du sulfate de sodium anhydre et on la filtre. On concentre le filtrat de façon à obtenir un composé bromé huileux qui est le même produit huileux que celui obtenu à l'exemple 4. On dissout immédiatement le produit dans 10 ml d'acétone et 50 mg de carbonate d'argent et on y ajoute 50 (il d'eau. On agite le mélange à la tem-
<EMI ID=441.1>
réactionnel et on le concentre de façon à obtenir un produit brut. On introduit le produit dans une colonne garnie de 20 g de gel de silice et on poursuit 1" élut ion avec un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle (2:1). On concentre les éluats de façon à obtenir 86,4 mg du composé souhaité sous la forme de cristaux de teinte jaune pâle. Rendement : 40,7 %. Les propriétés des cristaux obtenus apparaissent ci-dessous :
<EMI ID=442.1>
<EMI ID=443.1>
Dans cet exemple, on dissout 300 mg de
<EMI ID=444.1>
oct-2-ène-8-one obtenue de la manière décrite à l'exemple de référence 9 dans 3,0 ml de chlorure de méthylène et on y ajoute 3,0 ml d'acide trifluoracétique. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et 20 minutes. On concentre le mélange réactionnel et on ajoute du benzène au résidu. On concentre de nouveau la solution de façon à obtenir 250 mg du trifluoracétate
du composé souhaité, sous la forme d'une poudre jaune. Les propriétés du produit sont indiquées ci-dessous :
1
<EMI ID=445.1>
On dissout le trifluoracétate susmentionné
<EMI ID=446.1>
avec une solution saturée de bicarbonate de sodium de façon à engendrer des cristaux. Ainsi, on récupère 129 mg du composé souhaité par filtration. Les propriétés du produit sont compatibles avec celles du produit de l'exemple de référence 8.
EXEMPLE DE REFERENCE 17
<EMI ID=447.1>
<EMI ID=448.1>
Dans cet exemple, on ajoute 4 ml d'acide trifluoracétique à 238 mg (0,703 mole) de (+)-cis-7�-
<EMI ID=449.1>
de référence 10 et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes. On concentre le mélange réactionnel à 25[deg.]C sous pression réduite. On soumet le concentré à une double extraction avec 5 ml de' benzène sec. On dissout ensuite 255 mg du produit huileux obtenu dans 5 ml d'acétate d'éthyle. On soumet la solution à une double extraction avec chaque fois 2 ml d'une solution à 10 % de carbonate de potassium et on ajuste le pH de la couche aqueuse à environ 3 avec du HC1 0,5 N. On extrait la solution deux fois avec 5 ml d'acétate d'éthyle et on la sèche sur du sulfate de.sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite de façon à obtenir 166 mg du composé souhaité sous la forme d'un
<EMI ID=450.1>
lise par repos.
Les propriétés du produit obtenu sont indiquées ci-dessous :
<EMI ID=451.1>
1,11(3H, d, J=7,2) EXEMPLE DE REFERENCE 18
Préparation du trifluoracétate d'acide (+)-cis-
<EMI ID=452.1>
carboxylique :
<EMI ID=453.1>
Dans cet exemple, on dissout 200 mg de (�)-cis-
<EMI ID=454.1>
puis on ajoute 75 mg de carbone supportant 10 % de palladium.
On agite le mélange dans un courant d'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique. Après 20 heures, on filtre le mélange réactionnel sous pression réduite. Au gâteau de filtration, on ajoute 2 ml d'acide trifluoracétique. Après avoir séparé le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite, puis on procède à l'addition de 10 ml d'éther sec. On récupère les cristaux formés par filtration de façon à obtenir
<EMI ID=455.1>
Les propriétés du composé ainsi obtenu sont compatibles avec celles de l'exemple de référence 13.