MC1372A1 - Preparations pharmaceutiques - Google Patents

Description

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.La présente invention concerne des préparations pharmaceutiques à base de combinaisons sulfamide-potentia-teur.

Les combinaisons de sulfamides et de potentiateurs 5 de sulfamides (appelés ci-dessous potentiateurs pour plus de simplicité) sont largement utilisées pour le traitement des infections bactériennes en médecine humaine et vétérinaire. Etant donné les différentes caractéristiques de solubilité des sulfamides et des potentia-10 teurs et étant donné le fait qu'il faut combiner une base faible (potentiateur) avec un acide faible (sulfamide) en quantités non stoechiométriques, la préparation de solutions pharmaceutiquement acceptables, par exemple de solutions injectables, de combinaisons de ces corps pré-15 sente des difficultés. Les solutions recommandées jusqu'ici ne sont pas entièrement satisfaisantes, qu'il s'agisse de la compatibilité des solvants, en particulier de grandes quantités de solvants organiques, ou de la libération des substances actives ou des possibilités de 20 conservation des préparations, ou encore du coût de leur préparation. La présente invention doit remédier à ce défaut en fournissant des préparations pharmaceutiques sous forme aqueuse ou des préparations pouvant être mises de façon simple sous forme aqueuse, qui possèdent une compatibi-25 lité et une efficacité satisfaisantes, qui présentent une haute concentration en substance active et un pH physiolo-giquement favorable, qui sont suffisamment stables et qui ne contiennent pas d'adjuvants coûteux.

L'invention concerne donc des solutions aqueuses 30 à base d'un sel de sulfamide soluble dans l'eau, d'un potentiateur et d'un aldéhyde ; et les résidus secs de telles solutions»

Les.préparations selon l'invention ne sont pas des solutions simples des trois composants dans l'eau. Des 35 recherches physicochimiques, ainsi que le fait que les ré-

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sidus secs peuvent à nouveau être reconstitués en solutions aqueuses, suggèrent la formation d'un composé

chimique auquel participe l'aldéhyde. Par exemple, une préparation obtenue à partir de formaldéhyde, de trimé-

5 thoprime et de sulfadoxine présente dans son spectre

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de résonance nucléaire au C deux signaux caractéristiques pour les groupes méthylène à 67,51 et 52,74 ppm et dans son spectre IR aucune bande carbonyle caractéristique du formaldéhyde.

10 L'expression potentiateur désigne des composés qui font plus que renforcer de façon additive l'action antibactérienne des sulfamides. Ces potentiateurs de sulfamides sont en particulier des composés qui inhibent la dihydrofolate réductase, comme de préférence les 15 dérivés de 2,4-diaminopyrimidine. Comme exemples de tels . dérivés de 2,4-diamino-pyrimidine, il faut mentionner les 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines substituées dans le noyau phényle, comme les 2,4-Diamino-5-(3,4,5~triméthoxy-benzyl)-pyrimidine(Triméthoprime), 2,4-Diamino-5-(3,5-20 diméthoxy-4-méthoxy-éthoxybenzyl)-pyrimidine(Tétroxoprime ) et 2,4-Diamino-5-(3,5-diméthoxy-4-méthylthiobenzyl)-pyrimidine (Métioprime) 0 Comme autres exemples d'inhibiteurs de la dihydrofolate réductase, il faut citer la 2,4-Diamino-5-(4-bromo-3,5-diméthoxybenzyl)-pyrimidine ; ' 25 la 2,4-Diamino-5-Z3,5-diéthoxy-4-(pyrrol-1-yl)-benzyl7-pyrimidine ; la 2,4-Diamino-5-(3,4-diméthoxybenzyl)-pyrimidine (Diavéridine) ; la 2,4-Diamino-4-(p-chlorophényl)-6-éthylpyrimidine(Pyriméthamine) et la 2,4-Diamino-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)-pyrimidine. 30 Comme exemples de sulfamides qui peuvent être contenus dans les ^réparations selon l'invention, il faut mentionner en particulier les sulfamides substitués N -hétérocycliques, comme ceux qui ont un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comme un noyau Pyrimidine, Pyrazine, 35 Pyridazine, Oxazole, Isoxazole, Thiazole, Thiadiazole ;

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les exemples spécifiques de sulfamides sont la Sulfadiazine, le Sulfaméthoxazole, le Sulfatroxazole, la Sulfamérazine, la Sulfadoxine, la Sulfadiméthoxine, la Sulfaméthazine, le Sulfapyrazole, la Sulfaquinoxaline, 5 la Sulfachloropyridazine, la Sulfaguanidine, le Suifalêne, la Sulfamétine, la Sulfaméthoxine, la Sulfaméthoxy-pyridazine, le Sulfaméthylphénazole, le Sulfaphénazole, le Sulfamoxol, la Sulfapyrazine, la Sulfapyridazine, la Sulfapyridine, la Sulfasymazine, le Sulfathiazole,et le 10 Sulfamétrol.

Sont particulièrement intéressantes comme composants de préparations selon l'invention, les combinaisons ;

Suifaméthoxazole/Triméthoprime, 15 Suldadiazine/Triméthoprime,

Suifadoxine/Triméthoprime, Suifamétrol/Triméthoprime, Suifadiazine/Tétroxoprime, Sulfadoxine/Pyriméthamine 20 . L'aldéhyde utilisé pour la préparation des préparations selon l'invention est de préférence un aldéhyde aliphatique inférieur, en particulier le formaldéhyde. Comme exemples d'autres aldéhydes de ce genre il faut citer l'aldéhyde glycolique•et l'aldéhyde glycéri-25 que.

Le rapport molaire potentiateur : aldéhyde est en pratique inférieur ou égal à 1:1, c'est-à-dire que pour une mole de potentiateur on a une mole d'aldéhyde ou plus. Le rapport molaire potentiateur : aldéhyde pré-30 féré est de 1:1 à 1:4, en particulier de 1:1,5 à 1:2,5.

La fraction de sulfamide dans les préparations selon l'invention se juge selon l'efficacité thérapeutique des combinaisons sulfamide-potentiateur. Dans les combinaisons du commerce, le rapport molaire sulfamide: 35 potentiateur est supérieur ou égal à 1:1, et dans le

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cas des combinaisons sulfaméthoxazole:triméthoprime du commerce, il est par exemple d'environ 5,7:1 (correspondant à un rapport pondéral de 5:1). Une préparation selon l'invention préférée contient du sul-5 faméthoxazole, du triméthoprime et du formaldéhyde dans un rapport molaire d'environ 5,7:1:2.

Les préparations selon l'invention peuvent fondamentalement être préparées par mélange des composants et chauffage, en pratique jusqu'à environ 80°C, 10 par exemple en ajoutant à une solution aqueuse d'un sel de sulfamide un potentiateur et une solution aqueuse d'aldéhyde et en chauffant le mélange jusqu'à apparition d'une solution complète. En pratique on dissout le sulfamide dans l'eau qui contient la quantité de base 15 nécessaire à la salification. Dans un mode de réalisation particulier on verse la solution aqueuse d'aldéhyde dans la solution du sel de sulfamide et on ajoute alors le potentiateur. Comme bases pour la salification il faut mentionner en particulier les hydroxydes alcalins, 20 comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou les bases organiques pharmaceutiquement acceptables, comme la N-méthylglucamine, ou les acides aminés basiques,

comme la lysine, l'arginine ou l'ornithine.

La concentration des solutions selon l'inven-25 tion, c'est-à-dire la teneur en substances dissoutes, peut s'élever à 40% en poids ou plus, et on prépare de préférence des solutions à 10-20%. Dans certaines combinaisons sulfamide-potentiateur il peut être pratique dans la préparation d'ajouter en outre à la solution 30 un solvant organique approprié miscible à l'eau comme le glycofurol ou le polyéthylène-glycol 400.

Les solutions aqueuses selon l'invention peuvent être amenées à siccité au moyen de techniques galéniques connues, par exemple par lyophilisation ou 35 séchage à pulvérisation. Les préparations sèches ainsi

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obtenues, qui font également l'objet de l'invention, peuvent être à nouveau transformées en solutions, par exemple en solutions injectables, éventuellement après stérilisation préalable, par addition d'eau. 5 Les préparations peuvent en outre être stéri lisées au moyen de techniques galéniques habituelles dans la préparation des formes d'application parentérales, par exemple par stérilisation à chaud ou par filtration stérile.

10 Les possibilités d'application des préparations selon l'invention ne se limitent pas aux solutions injectables ; les préparations peuvent également être appliquées dans d'autres buts, pour lesquels on doit employer une combinaison sulfamide-potentiateur sous forme 15 dissoute.

Les préparations selon l'invention présentent in vitro et in vivo l'activité antibactérienne connue des combinaisons sulfamide-potentiateur correspondantes et peuvent donc trouver leur application pour les 20 mêmes indications.

Les exemples suivants précisent l'invention.

Exemple 1

On dissout 800 mg de sulfaméthoxazole sous azote à 40° dans 3,15 ml de NaOH 1N. On dilue la solu-25 tion avec environ 5 ml d'eau, puis on ajoute 160 mg de triméthoprime et 0,08 ml de solution de formaldéhyde à environ 35% ou une quantité équivalente de paraformal-déhyde. On plonge la suspension dans un bain chaud à 80° tout en agitant pendant 5 à 7 minutes, et il apparaît 30 une solution claire. Après refroidissement à la température ambiantet on complète le volume total à 10 ml avec de l'eau, et on obtient une solution de pH 8,8. Exemple 2

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à 35 partir de 800 mg de sulfaméthoxazole, 3,15 ml de NaOH 1N,

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160 mg de triméthoprime, 132 mg d'aldéhyde glycolique et de l'eau en q.s.p 10 ml, une solution de pH 8,6.

Exemple 3

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir 5 de 1,5 g de triméthoprime, 4,5 g de sulfadiazine,

18,0 ml de NaOH 1N, 0,9 ml de solution de formaldéhyde à environ 35% et d'eau en q.s.p. 100 ml, une solution de pH 9,1.

Exemple 4

10 Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à par tir de 2,0 g de tétroxoprime, 5,0 g de sulfadiazine, 20,0 ml de NaOH 1N, 0,85 ml de solution de formaldéhyde à environ 35% et d'eau en q.s.p. 100 ml, une solution de pH 9,5.

15 Exemple 5

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 4,0 g de triméthoprime, 20,0 g de sulfadoxine, 64,5 ml de NaOH 1N, 1,8 ml de solution de formaldéhyde à environ 35% et d'eau en q.s.p. 100 ml, une solution de 20 pH 9,1.

Exemple 6

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 4,0 g de triméthoprime, 20,0 g de sulfatroxazole, 74,8 ml de NaOH 1N, 1,5 ml de solution de formaldéhyde 25 à environ 35% et d'eau en q.s.p. 100 ml, une solution de pH 9,2.

Exemple 7

Par analogie avec l'exemple 1, on obtient à partir de 4,0 g de 2,4-diamino-5-(4-bromo-3,5-dimé-30 thoxybenzyl)-pyrimidine, 20,0 g de sulfadiméthoxine,

32,0 ml de NaOH 2N, 40,0 ml de glycofurol 75, 2,2 ml de solution de formaldéhyde à environ 35% et d'eau en q.s.p. 100 ml, une solution de pH 9,6.

Exemple 8

35 Par. analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir

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de 1,6 g de triméthoprime, 8,0 g de sulfamétrol, 28,0 ml de NaOH 1N, 0,8 ml de solution de formaldéhyde à environ 35% et d'eau en q.s.p. 100 ml, une solution de pH 9,6.

5 Exemple 9

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 4,08 g de triméthoprime, 20,4 g de sulfadi-méthoxine, 66 ml de NaOH 1N et 2,5 ml de solution de formaldéhyde à environ 35% et d'eau en q.s.p. 100 ml, 10 une solution de pH 9,6.

Exemple 10

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 10,86 g d'un composé moléculaire triméthoprime-sulfaméthoxazole (1:1) /F. Giordano, G.P. Bettinetti, 15 A. La Manca, P. Ferloni, Il Pharmaco Ed Sci,, 32, 889 (19771Jt 20 ml de NaOH 1N, 1,3 g de paraforraaldehyde (95-97%) et d'eau en q.s.p. 100 ml, une solution de pH 9,75. On concentre cette solution à siccite à 25° sous une pression-réduite (0,1 Torr) et on sèche le résidu 20 pendant 48 heures à la température ambiante.

Analyse du résidu (2 analyses) :

Trouvé C 50,18% H 5,29% N 15,49 S 4,98 50,19 5,16 15,69 5,09

H20: 3,86%

25 On peut dissoudre ce résidu dans 100 ml d'eau pour reconstituer une solution injectable.

Exemple 11

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 5 g de sulfadoxine, 16,1 ml de NaOH 1N, 30 0,25 g de pyriméthamine, et 0,80 ml de solution de formaldéhyde à environ 35% en ajoutant 7,5 ml de polyéthylè-neglycol 400 et de l'eau en q.s.p. 50 ml, une solution de pH 9,1.

Exemple 12 •

35 On met en suspension•320 g de sulfaméthoxazole

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sous azote dans environ 1 litre d'eau et on dissout en ajoutant une solution de NaOH à 20% (en quantité suffisante pour avoir un pH de 8,8). A cette solution on ajoute 32 ml de solution de formaldéhyde à environ 35% et on chauffe le mélange à 90°, puis on ajoute 64 g de triméthoprime et on dissout en agitant. On refroidit la solution à la température ambiante, on amène le pH de la solution à 9,0 et on complète le volume total à 2 litres avec de l'eau. On peut lyophiliser cette solution à -32° (température de congélation -35° )0

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RAN 4602/16 FV

Claims (14)

1. REVENDICATIONS

   1 . - Procède de préparation d'une solution aqueuse à base d'un sel de sulfamide soluble dans l'eau, d'un potentiateur de sulfamide et d'un aldéhyde, et de résidus secs de telles solutions, caractérisé en ce qu'on mélange une solution aqueuse d'un sel de sulfamide, d'un potentiateur de sulfamide et d'une solution aqueuse d'aldéhyde, en ce qu'on chauffe le mélange jusqu'à dissolution complète et éventuellement en ce qu'on stérilise la solution ainsi obtenue et/ou en ce qu'on l'amène à siccité et éventuellement en ce qu'on stérilise le résidu de dessication.
2. 2. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'aldéhyde est un aldéhyde aliphatique inférieur.
3. 3. - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'aldéhyde aliphatique inférieur est le formaldéhyde.
4. 4. - Procédé selon l'une des revendications 1-3, caractérisé en ce que le potentiateur est un inhibiteur de la dihydrofolate réductase.
5. 5. - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'inhibiteur de la dihydrofolate réductase est un dérivé de 2,4-diaminopyrimidine.
6. 6. - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le dérivé de 2,4-diaminopyrimidine est une 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine.
7. 7. - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le dérivé de 2,4-diaminopyrimidine est le triméthoprime, le tétroxoprime ou le métioprime.
8. 8. - Procédé selon l'une des revendications 1-6, caractérisé en ce que le sulfamide est le sulfaméthoxazole, la sulfadiazine, la sulfadoxine ou le

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   sulfamétrol.
9. 9. - Procédé selon l'une des revendications 1-7, caractérisé en ce que le rapport molaire potentiateur: aldéhyde est inférieur ou égal à 1,1. 5 10. - Procédé selon la revendication 8,
10. caractérisé en ce que le rapport molaire potentiateur: aldéhyde est de 1:1 à 4:1, en particulier de 1:1,5 à 1:2,5.
11. 11. - Procédé selon l'une des revendications 10 1-9, caractérisé en ce que le rapport molaire sulfamide:

    potentiateur est supérieur ou égal à 1:1.
12. 12. - Procédé selon l'une des revendications 1-11, caractérisé en ce que la sulfamide est le sulfaméthoxazole, le potentiateur le triméthoprime et

    15 l'aldéhyde la formaldéhyde.
13. 13. - Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le rapport molaire sulfaméthoxazole: triméthoprime: formaldéhyde est d'environ 5,7:1:2.
14. 14. - Procédé de préparation de solutions 20 injectables à base de solutions préparées selon la revendication 1? caractérisé en ce qu'on stérilise la solution.

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