DE2731013C2

DE2731013C2 - Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Infusionslösung

Info

Publication number: DE2731013C2
Application number: DE2731013A
Authority: DE
Inventors: Karl Dr Groke
Original assignee: Lentia GmbH
Current assignee: Hafslund Nycomed Pharma AG
Priority date: 1977-07-08
Filing date: 1977-07-08
Publication date: 1982-07-15
Also published as: FI58435B; US4327084A; CH637826A5; NL7806664A; ATA498477A; AT351166B; JPS5639285B2; FR2396550B1; LU79930A1; ZA783677B; NL179704B; FI58435C; DD138506A1; FI781858A7; NL179704C; DK243378A; JPS5417109A; CS208479B2; DE2731013A1; DK159957C

Description

Es ist bekannt, daß die Herstellung von parenteral verträglichen Lösungen von Sulfonamiden und Sulfonamidpotentiatoren, wie z. B. 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimetlioxybenzylj-pyrimidin wegen der Löslichkeitseigenschaften Schwierigkeiten bereitet.

So ist es gemäß AT-PS 2 70 869 vorgeschlagen worden, Lösungen, insbesondere zum Zwecke der Injektion, dadurch herzustellen, daß man ein wasserlösliches Salz eines Sulfonamids in Wasser löst, den Sulfonamidpotentiator in einem mit Wasser mischbaren, therapeutisch verwendbaren Lösungsmittel löst und die beiden erhaltenen Lösungen zu einer klaren Lösung vereinigt. Eine derartige Lösung hat den Nachteil, daß das nicht wäßrige Lösungsmittel in der Mischung überwiegt. So werden z. B. gemäß Beispiel 1 für 100 ml Lösung nur 20 ml Wasser verwendet, der Rest sind absoluter Alkohol, Dimethylacetamid und Polyglykol. In anderen Beispielen ist die Wassermenge sogar auf 10 ml reduziert. Ein derartiges Überwiegen der organischen Phase führt aber zu Unverträglichkeitserscheinungen.

Gemäß dem Verfahren der AT-PS 3 04 147 wird dieser Nachteil dadurch umgangen, daß der in geringer Korngröße vorliegende Potentiator in einer wäßrigen Lösung des Salzes des Sulfonamids suspendiert wird. Der pH-Wert dieser so erhaltenen Suspension soll hierbei auf mehr als 9,75, vorzugsweise 10 bis 10,5 eingestellt werden. Die Zubereitung ist daher nur für die Veterinärmedizin, sicher aber nicht als Infusionslösung für den menschlichen Bedarf geeignet.

Gemäß AT-PS 3 31 986 (- DE-OS 24 00 218) ist es dagegen nur möglich, Lösungen im sauren pH-Bereich, nämlich mit einem pH-Wert von 2 bis 7, vorzugsweise von 4 bis 5, herzustellen. Hier wird das Sulfonamid in einem medizinisch verträglichen, wassermischbaren, organischen Lösungsmittel gelöst und mit einer Lösung eines Monoadditionssalzes einet Säure mit einem Sulfonamidpotentiator vereinigt. Abgesehen von dem vor allem für Infusionszwecke nicht vertretbaren pH-Wert der Lösung ist auch hier ein nennswerter

Anteil an organischem Lösungsmittel erforderlich, der

bei 50% und mehr liegt Allgemein wurde dort ferner festgestellt, daß es unmöglich ist, neutrale Lösungen von

Sulfonamid und Sulfonamidpotentiator herzustellen, da

sich im neutralen Bereich unlösliche Komplexe dieser

beiden Substanzen bilden können, die das Präparat für

Injektionszwecke ungeeignet machen. Aus der Arbeit »Lösungsmittel und Lösungsvermitt-

ler in Injektionen« von Joachim Anschel, Pharm. Ind. 27, 1965, Seite 781.. ist bekannt, daß die Zuckeralkohole Sorbit und Mannit, die an sich feste Substanzen sind, in parenteral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten und u. a. in Infusionslösungen als Lösungsver-

mittler eingesetzt werden können. Von Sorbit ist außerdem daraus bekannt, daß er Glycerin in pharmazeutischen Zubereitungen ersetzen kann.

Spezielle Hinweise, daß Sorbit oder Man.iit-speziell für Trimethoprim einen Lösungsvermittler darstellen könnten, sind allen den genannten Druckschriften nicht zu entnehmen, obwohl in der AT-PS 2 70 869 eine große Anzahl von Lösungsmitteln, nicht aber von Lösungsvermittlern für Trimethoprim aufgezählt sind.
Schließlich ist aus der DE-OS 21 55 373 bekanntge-

worden, daß Mannit in der Lage ist, wäßrige Lösungen von Antibioticis vor Verfärbungen zu schützen bzw. deren pH zu stabilisieren. Dieser stabilisierende Effekt, der überdies nur dem Zuckeralkohol Mannit, nicht aber dem Zuckeralkohol Sorbit zukommt, hat jedoch nichts mit einem lösungsvermittelnden Effekt zu tun, wie ihn die vorliegende Erfindung ausnützt.

Es konnte nun überraschenderweise gefunden werden, daß es doch möglich ist, auf rein wäßriger Basis im physiologischen, also neutralen pH-Bereich liegende Lösungen von Sulfonamid und 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin als Sulfonamidpotentiator herzustellen, die für die intravenöse Verabreichung geeignet sind, wenn man von 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-l,2,5-thiadiazol als Sulfonamid ausgeht und den Sulfonamidpotentiator in Wasser oder in einer wäßrigen Lösung des Sulfonamidsalzes löst, dem bzw. der vorher eine bestimmte Menge eines Zuckeralkohols und/oder von Glucose und/oder Fructose zugesetzt worden ist Diese Lösung hat den Vorteil, daß sie sehr gut verträglich ist, da der pH-Wert innerhalb des physiologischen Bereiches von 6 bis 8 nach Belieben eingestellt werden kann. Es ist also möglich, bei diesen Lösungen den besonders günstigen pH-Wert von 7,4 ohne Schwierigkeit einzuhalten. Dies ist besonders Dei der Verwendung dieser Lösungen für Infusionszwecke von Bedeutung. Bei Anwendung als Infusion besteht ferner der Vorteil, daß die zugesetzten Zuckeralkohole oder Zucker nicht nur gut verträglich, sondern meist sogar Nährstoffe sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Infusionslösung von Sulfonamid und 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin als Sulfonamidpotentiator, das dadurch gekennzeichnet ist, daß der Sulfonamidpotentiator in einer mindestens 5 Gew.-°/o eines Zuckeralkohols und/oder Glukose und/oder Fructose enthaltenden, wäßrigen Lösung gelöst und als Sulfonamid 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol eingesetzt wird, das in Form eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Salzes entweder in der der Bereitung der Sulfonamidpotentiatorlösung dienenden Wassermenge vor Zugabe der anderen Bestandteile gelöst oder der Sulfonamidpotentiatorlö-

sung in Form einer wäßrigen Lösung zugefügt wird, wobei in der Endlösung ein Gehalt an Zuckeralkohol und/oder Glucose und/oder Fructose von 5 bis 40 Gew.-% und daraufhin nötigenfalls der pH-Wert der Lösung auf einen innerhalb des Bereiches von 6 bis 8 liegenden Wert, vorzugsweise auf 7,4, eingestellt wird.

Als Zuckeralkohole werden bevorzugt Sorbit, Xylit oder Mannit eingesetzt, wobei die beiden ersteren gleichzeitig auch Nährstoffe sind. Die Zucker Glukose und Fructose können allein oder als Gemisch eingesetzt werden. Ebenfalls brauchbar ist das als Invertose bezeichnete Gemisch dieser beiden Zucker, das bei der Spaltung von Rohrzucker erhalten wird.

Die Menge der Zuckeralkohole und/oder Zucker innerhalb der erfindungsgemäß gegebenen Grenzen richtet sich nach der gewünschten Konzentration an Sulfonamidpotentiator und damit auch an Sulfonamid in der herzustellenden Lösung. Allgemein kann gesagt werden, daß mit höherer Konzentration an Zuckeralkohol oder Zucker die Menge an Sulfonamidpotentiator, die in Lösung gehalten werden kann, anwächst. Es bestehen aber auch Unterschiede im Lösungsvermögen bei Verwendung der erfindungsgemäß einzusetzenden Zuckeralkohole oder Zucker. So kann z. B. bei Verwendung von Xylit mehr Wirkstoff in einem gegebenen Volumen von Wasser aufgelöst werden als bei Verwendung von der gleichen Menge von Mannit oder Sorbit

Im Falle von Infusionen wird in der Regel für die Erzielung der nötigen Wirkstoffkonzentration ein Gehalt der erfindungsgemäßen Zusätze in der Lösung von etwa 10% ausi eichen. Da jedoch die meisten der erfindungsgemäßen Zusätze auch Nährstoffe sind, wird sich deren Bemessung auch danach richten, wie viel Nährstoff in der Lösung enthalter sein soll. Das bedeutet, daß unter Umständen der Gehalt der Lösung an Zuckeralkoholen und/oder Zuckern höher gewählt wird, als es zur Erzielung einer klaren Lösung notwendig wäre. Die Einstellung eines bestimmten Nährstoffpegels unterhalb der zur Lösung nötigen Menge ist z. B. durch Kombination des Zuckeralkohols Mannit der kein Nährstoff ist, mit den Nährstoffen Xylit Sorbit Glukose oder Fructose möglich.

Die Lösungen können nach üblichen Methoden zu Infusionen oder Injektionsampullen weiterverarbeitet werden. Werden als erfindungsgemäße Zusätze Zuckeralkohole verwendet, ist jede übliche Sterilisationstechnik anwendbar. Bei Verwendung von Glukose oder Fructose als erfindungsgemäßer Zusatz ist hingegen zu beachten, daß bei Sterilisation bei Temperaturen über 90⁰C Dunkelfärbung durch Auftreten der Maillardschen Reaktion eintritt Für soiche Lösungen stehen aber alle üblichen, bei niedrigeren Temperaturen arbeitenden Techniken, wie z. B. Sterilfiltration oder Tyndallisieren zur Verfügung.

Beispiel 1

Durch Zugabe von 320 mg 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-l,2,5-thiadiazol und 44,72 mg NaOH zu 90ml Wasser einer Temperatur von 8O⁰C wird eine wäßrige Lösung des Na-Sdzes des Sulfonamids bereitet Nach Zusatz von 7000 mg Sorbit werden dieser Lösung 64 mg 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin zugesetzt wobei eine klare Lnsung entsteht Durch Zugabe von 0,55 ml O₁In Salzsäure wird in der Lösung ein pH-Wert von 7,4 eingestellt worauf die Lösung mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml aufgefüllt wird.

Die so erhaltene Lösung kann nach Sterilisation zu Infusionszwecken eingesetzt werden.

Für eine Infusionslösung gleicher Konzentration, aber mit einem Volumen von 250 ml werden 800 mg des Sulfonamids, 111,8mg NaOH, 17500 mg Sorbit und 160 mg 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin eingesetzt die wie oben angegeben verarbeitet werden.

Beispiel 2

1600 mg 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol werden gemeinsam mit 223,6 mg NaOH in 200 ml Wasser ein^r Temperatur von 80° C gelöst. Nach Zugabe von 25 000 mg Xylit werden darin 320 mg Trimethoprim aufgelöst Nach Zugabe von 1375 ml 0,1 η HCI zur Einstellung eines pH-Wertes von 7,4 wird die Lösung auf 250 ml aufgefüllt Sie kann nach üblicher Sterilisation als Infusionslösung eingesetzt werden.

Beispiel 3

320 mg 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol werden wie in Beispiel 1 beschrieben gemeinsam mit 44,72 mg NaOH bei 8O⁰C in 90 ml Wasser gelöst Nach Zugabe von 7000 mg Mannit werden dieser Lösung 64 mg 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidin zugesetzt, worauf die entstandene Lösung wie in Beispiel 1 beschrieben zu einer Lösung mit einem Volumen von 100 ml weiterverarbeitet und auf übliche Weise sterilisiert wird. Sie ist zu Infusionszwecken geeignet.

Beispiel 4

Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, nur daß anstelle von 7000 mg Sorbit 7000 mg Glukose oder 7000 mg Fructose eingesetzt werden. Die so erhaltenen Lösungen eines Volumens von je 100 ml werden durch zweimaliges Tyndallisieren bei 80° C durch eine Stunde im Abstand von 24 Stunden sterilisiert und sind für Infusionszwecke geeignet.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Infusionslösung von Sulfonamid und 2,4-Diamino-5-(3\4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin als Sulfonamidpotentiator, dadurch gekennzeichnet, daß der Sulfonamidpotentiator in einer mindesten 5 Gew.-% eines Zuckeralkohols und/oder Glukose und/oder Fructose enthaltenden wäßrigen Lösung gelöst und als Sulfonamid 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-l,2,5-thiadiazol eingesetzt wird, das in Form eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Salzes entweder in der der Bereitung der Sulfonamidpotentiatorlösung dienenden Wassermenge vor Zugabe der anderen Bestandteile gelöst oder der Sulfonamidpotentiatorlösung in Form einer wäßrigen Lösung zugefügt wird, wobei in der Endlösung ein Gehalt an Zuckeralkohol und/oder Glukose und/oder Fructose von 5 bis 40 Gew.-% und daraufhin nötigenfalls der pH-Wert der Lösung auf einen innerhalb des Bereiches von 6 bis 8 liegenden Wert, vorzugsweise auf 7,4 eingestellt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Zuckeralkohol Sorbit, Xylit oder Mannit eingesetzt werden.