MC1299A1 - Derives de l'acide citrique - Google Patents

Description

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La présenta invention se rapporte à de nouveaux dérivés de l'acide citrique, répondant à la formule

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H .C02H

^ la

>OH

HO.,C' nCH2C02H aux thréo-bêta-lactones correspondantes qui répondent ci Ici. formule lb ho2c ainsi qu'aux sels de ces composés qui sont acceptables pour l'usage pharmaceutique.

Les acides chlorocitriques répondant à la formule la et certains produits de départ et produits intermédiaires de leur préparation portent deux centres d'asymétrie et existent donc sous deux formes stéréo-chimiques relatives : une forme thréo et une forme érythna Les bêta-lactones d'acide chlorocitrique répondant à la formule Ib sont sous la forme thréo. Chacune des formes, la forme thréo et la forme érythro, peut elle-même exister à l'état de raoémate et de deux

C\

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antipodes optiques, l'antipode optique et l'anti pode optique (-). Pour tous ces composés, on a adopté la nomenclature thréo-érythro telle que définie dans ù. Amer», Chem. Soc», 74, 5828 (1952) et Experientia, 12, SI (1956) .

Telles qu'on les utilise dans toute la présente demande, les expressions "métal alcalin" et "métal alcalino-terreux" s'appliquent respectivement au lithium, au sodium et au potassium d'une part, au calcium d'autre part. L'expression "alcanol" désigne le composé obtenu par remplacement d'un proton d'un alcane a chaîne droite ou ramifiée de 1 à 20 atomes de carbone par groupe hydroxy. comme exemples d'alca-nols, on peut citer le méthanol, l'éthanol et le 2-propanol.

Les composés répondant aux formules la et Ib et leurs sels ont une activité anorexique et peuvent donc être utilisées en tant qu'agents anorexiques pour le traitement de l'obésité chez les mammifères, L'invention comprend les composés répondant axix formules la et Ib et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique en tant qu'agents pharmaceutiques, en particulier anorexiques, ainsi que des corapositions pharmaceutiques, en particulier des compositions anorexiques, contenant un composé répondant à la formule la ou Ib ou un sel d'un tel composé acceptable pour l'usage pharmaceutique et un procédé de préparation, de ces compositions.

L'invention comprend également un procédé de préparation des composés répondant aux formules la et Ib et de leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, procédé qui consiste :

a) pour la préparation d'une (+)-thréo-lactone répondant à la formule Ib, à mettre en contact une solution aqueuse d-'un sel de tri-métal alcalin ou do tri-métal alcalino-terreux de l'acide cis- ou trans-aconi-

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tique avec le chlore ou l'acide hypochloreux, et à mettre ensuite en contact le sel de bêta-lactone d'acide (-j-)-thréo-chlorocitrique obtenu, répondant à la forrau le mo2c.

b 1

mo2c dans laquelle M représente un métal alcalin ou alcaline-terreux, avec un acide,

b) pour la préparation de l'acide (jO-thréo chlorocitrique répondant à la formule h0oc.

ho2c la 1

CH2C02H

à hydrolyser un composé répondant à la formule Ib ou Ibl,

c) pour la préparation d'un composé de formule la, à soumettre l'acide époxy-aconit ique à scission à l'aide d'un chlorure de métal alcalin ou d'un chlorure de métal alcalino-terreux dans un solvant aqueux en présence d'un acide,

d) pour la préparation de l'acide (+)-érythro-chlorocitrique répondant à la formule

H

la 2

H02C/^SSCH2C02H

4

à soumettre un époxyde répondant à la formule

M02a JH

mo2ct nch2co2r dans laquelle M' représente un métal alcalin et R l'hydrogène ou M', à scission à l'aide d'un chlorure 10 de métal alcalin dans un solvant aqueux en présence d'un acide,

e) et si on le désire, à résoudre un dérivé d'acide (*)-thréo-citrique de formule la ou Ib ou un dérivé d'acide (+_) -éry thro-citrique de formule la,

15 obtenu comme décrit ci-dessus, en ses antipodes opti ques et à isoler un antipode recherché,

f) si on le désire, à isoler un composé de formule la ou Ib obtenu comme décrit ci-dessus à l'état de sel acceptable pour l'usage pharmaceutique»

20 Dans le stade opératoire a), la solution aqueuse qui peut être obtenue par dissolution de l'acide aconitique dans une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal 3Jcâlin ou alcalino-terreux, de préférence 1'hydroxyde de sodium ou de potassium, est de préférence refroi-25 die à une température d'environ 0 à 30°C, de préférence de 5°C, et traitée par un excès de chlore ou d'acide hypochloreux, de préférence de chlore„

Parmi les solvants aqueux qui conviennent, on citera l'eau et les mélanges d'eau et d'un alcanol 30 inférieur, d'eau et d'un éther tel que le diméthoxyétha-

ne, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, et d'eau et d'un solvant polaire aprotonique comme le diméthylacéta-mide, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou 1{hexainé thy Iphosphor amide »

3 5 Parmi les acides qui conviennent pour la

conversion du sel de formule Ib 1 en l'acide libre correspondant Ib, on peut citer des acides minéraux comme les acides chlorhydrique, sulfux-ique, nitrique ou phosphoriquef des acides sulfoniques comme les acides méthane-suifonique, phényl-sulfonique ou p~ toluène-suifonique, et des acides organiques carboxy-liques forts comme l'acide trifluoracétique ou l'acide trichloracétique»

L'hydrolyse de la fonction bêta-lactone du diacide de formule Ib ou de son sel neutre de formule Ib 1 selon le stade opératoire b) peut être x~éalisée par mise en suspension ou dissolution du diacide ou du sel neutre dans un solvant aqueux contenant un acide tel que ceux utilisés pour l'acidification du sel neutre Ib 1 en le diacide Ib, en faisant suivre d'un chauffage du mélange de réaction obtenu, de préférence à une température d'environ 30 à 80°C, pour compléter l'hydrolyse» On opère de préférence à une température d'environ 50 à 70°C et plus particulièrement aux environs de 70°C«.

Bien que la chlorhydrination du stade opératoire a) et 1'hydrolyse du stade opératoire b) puissent être effectuées par paliers, il est plus commode et plus efficace d'acidifier le sel neutre Ib 1 et de chauffer le mélange de réaction obtenu afin de compléter l'hydrolyse du diacide Ib conduisant à l'acide (+)-thréo-chlo-rocitrique. Ainsi, lox\sque la chlorhydrination est terrai née, on acidifie le mélange de réaction, de préférence à l'aide d'un acide minéral, plus particulièrement 1'aci de chlorhydrique, et on chauffe à une température d'envi ron 30 à 100°C, de préférence d'environ 50 à 90°C et plus spécialement à 70°C environ, complétant ainsi la conversion de la bêta-lactone Ib en l'acide la 1.

La scission du stade opératoire c) est réalisée à l'aide d'un chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux dans un solvant aqueux en présence d'un acide.

On peut ainsi soumettre 1 ' r.cirlc (-j-) -thréo-époxyaconitique à scission à l'aide d'un chlorure de métal alcalin en solution dans un solvant aqueux en [présence d'un acide, de préférence à l'aide d'un excès de chlorure de sodium en solution dans l'eau en présence d'un équivalent molaire d'acide chlorhydrique à une température dans l'intervalle d'environ 50 à 80"C et plus spécialement au voisinage de 70°C.

De la même manière, l'acide (j-)-thréo-époxy-aconitique est scindé en acide (-)-thrco-chlorocitrique, l'acide ( --)-thréo-époxyaconitique est scindé en l'acide -thréo-chlorocitrique, 1 ' acide ( ~) -érythro-époxyaco-nitiquo est scindé en l'acide de (+)-érythro-chloroci-'trique et l'acide ) -érytho-époxyaconitique est scindé en l'acide (-)-érythro-chlorocitrique à l'aide d'un chlorure de métal alcalin en solution dans un solvant aqueux en présence d'un acide, de préférence à l'aide d'un excès de chlorure de sodium en solution dans l'eau, en présence d'un équivalent molaire d'acide chlorhydrique à une température comprise dans l'intervalle d'environ 50 à 80°C et plus spécialement au voisinage de 70°C„

Ij ' acide (4-) -érythro-chlorocitrique peut être préparé par un procédé donnant des rendements élevés et qui comprend la scission du cycle époxyde de l'acide {+)-érythro-époxyaconitique, lequel peut être formé in situ par époxydation de l'acide cis-aconitique ou de 1'amhydride correspondante L'époxydation est réalisée facilement à l'aide de peroxyde d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'époxydation, par exemple l'acide tungs-tique ou un sel de cet acide, de préférence un sel de métal alcalin, plus spécialement le sel de sodium. Bien que 11époxydation soit de préférence réalisée dans l'eau contenant 0 à 2,9 équivalents molaires environ d'un hydroxyde de métal alcalin, de préférence 2,5 équivalent.' molaires environ d1hydroxyde de sodium, on peut utiliser

comme diluant un solvant organique tel qu'un alcanol inférieur ou un éther hydrosoluble comme le diméthoxy-éthane, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. L1époxydation est avantageusement réalisée à une température de 0 à 100°C environ, de préférence d'environ 20 à 50°C. Sans l'isoler, on petit acidifier l'acide (+)-érythro-époxyaconitique ou son sel de formule II obtenu dans ces conditions puis soumettre à scission en traitant par un chlorure de métal alcalin, de préférence le chlorure de sodium„ Parmi les acides qui conviennent, on citera des acides minéraux comme les acides chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique, des acides sulfo-niques comme les acides méthane-suifonique, phényl-sulfonique ou p-toluène-sulfonique et des acides organiques forts comme l'acide trifluoracétique ou l'acide trichloracétique. On préfère l'acide chlorhydrique.

Pour éviter des réactions secondaires possibles faisant intervenir l'acide (+)-érythro-chlorocitrique formé dans ces conditions, il est recommandé de procéder à la scission en présence de 1 à 10 équivalents molaires environ des acides mentionnés ci-dessus. Ainsi, lorsque 11époxydation est effectuée en l'absence d'un hydroxyde de métal alcalin, il est recommandé d'utiliser 1 à 10 équivalents molaires environ de l'acide et lorsque 1'époxydation est effectuée en présence d'environ 2,5 équivalents molaires d'hydroxyde de métal alcalin, il est recommandé d'utiliser environ 3,5 à 12,5 équivalents molaires d'acide.

Bien que la température ne constitue pas un facteur particulièrement critique, la réaction de scission est normalement effectuée à une température maintenue dans l'intervalle d'environ 50 à 80°C et de préférence d'environ 70°Co

Bien que le procédé décrit ci-dessus pour la préparation de l'acide (+)-érythro-chlorocitrique la 2

soit mis en oeuvre efficacement par scission de l'aci-de (j- ) -érythro-époxyaconitique forme in situ, on peut également soumettre cet acide préparé et isolé par le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis n°

3.969.77/'. a scission en l'acide érythro-chlorocitrique comme décrit ci-dessus en référence à la scission de 11 acide (+)~thréo~époxyacon.itique»

Bien que les antipodes optiques des dérivés de l'acide citrique répondant aux formules la et Ib soient préparés plus facilement par chlorolyse du cycle oxirane de l'antipode optique de l'acide époxy-aconitique comme décrit ci-dessus, on peut également préparer ces composés à partir des dérivés racém.iques d'acides thréo- et érythro-citriques en faisant appel à des techniques de résolution connues antérieurement„

Ainsi par exemple, en utilisant successivement la ) -p-nitro-alpha-méthyl-benzylamine et la (~)~ p-nitro-alpha-méthylbenzylamine comme agents résolvants, on peut résoudre l'acide (-{-) -érythro-chlorocitrique en ses antipodes optiques, l'acide (-t-}-érythro-chlorocitrique et l'acide (-)-érythro-chlorocitrique, par séparation des sels diastéréoi-somères obtenus dans ces conditions, selon le mode opératoire décrit dans le brevet des Etats-Unis n° 3 <,901.915.

En outre, la bêta-lactone de l'acide (+)-thréo-chlorocitrique répondant à la formule Ib peut être résolue en ses antipodes optiques par des .techniques classiques de résolution telles que celles mentionnées dans le paragraphe précédent. Plus particulièrement, on peut tx^aiter la bêta-lactone de l'acide (+)-thréo-chlorocitrique par la (-f)-p~nitro-alpha-méthylbenzylamine dans un alcanol inférieur tel que le méthanol, formant ainsi les sels 'diastéréoisomères de la bêta-lactone de l'acide thréo-chlorocitrique. Les sels sont ensuite séparés par des techniques connues telles que la

cristallisation„

Dans une autre synthèse très efficace de 1 ' ac id a ( v_ ) - thr é o - c: h 1 o r o c i tr i qu e (la 1 ) , on c o n v e r t i t l'acide trans-aconitique en un sel de mono-métal alcalin de l'acide ( +)--thréo-époxyaconitique bien cristallisé et facilement isoloble et on scinde ce sel par les techniques décrites ci-dessus, par exemple à l'aide de chlorure de sodium en présence d'acide chlorhydrique.

Pour convertir l'acide trans-aconitique en un sel de mono-métal alcalin do l'acide (-j-) -threo-opoxyaconitique, on peut faire appel à plusieurs procé-

CIO G »

Dans le premier procédé, on transforme l'acide trans-aconitique en un sel de di-métal alcalin de la bêta-lactone de l'acide (j-)-thréo-chlorocitrique comme décrit ci-dessus. Au lieu d"'hydrolyser la bêta-lactone directement en l'acide chloré la 1 en milieu acide comme décrit ci-dessus, on fait appel à un mode opératoire qui s'est avéré efficace et qui consiste à hydrolyser d'abord la fonction bêta-lactone en déplaçant en même temps la fonction chloro, formant ainsi, en milieu alcalin, un sel de tri-raétal alcalin de 11 acide (±)-thréo-époxyaconitique qu'on transforme ensuite en le sel de mono-métal alcalin recherché par neutralisation partielle.

L'hydrolyse provoquée par les alcalis -déplacement du sel de di-métal alcalin de la bêta-lactone de 1'acide (+)-thréo-chlorocitrique - est réalisée à l'aide d'un hydroxyde de métal alcalin, de préférence 1'hydroxyde de potassium, à une température de réaction maintenue entre 0 et 40°C environ et plus spécialement entre O et 25 °C environ.

La'neutralisation partielle du sel de tri-métal alcalin de l'acide (jb)-thréo-époxyaconitique est

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réalisée par réglage du pli du mélange de réaction d'hydrolyse- déplacement à une valeur dans l'intervalle d'environ 7,0 à 7,5 de préférence d'environ 7,2, refroidissement du mélange de réaction à une température 55 comprise entre -20 et -!-20°C environ, de préférence entre O et 5°C environ, addition d'environ 2 é enj i v r. 1 en t s molaires d'acide, récolte du précipité et purification de ce dernier par recristallisation dans l'eau ou un mélange eau-alcanol, de préférence dans l'eau» 2 0 Dans le second mode opératoire, l'acide trans-aconitique est soumis à chlorhydrination en un sel de tri-métal alcalin de l'acide (*_)-thréo-chloroci-trique qu'on soumet à cyclisation en milieu alcalin et à neutralisation partielle en milieu acide, parvenant 15 ainsi au sel de tri-métal alcalin de l'acide (+)-thréo-

époxyac oni tique,,

La chlorhydrination est réalisée par traitement de l'acide trans-aconitique à l'aide d'un hypochlo-rite de métal alcalin, de préférence 1 'hypoch.lor.ite de 2o potassium formé au préalable pax dissolution de chlore dans une solution d'hydroxyde de métal alcalin, de préférence une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium» Bien que la température de chlorhydrination ne constitue pas un facteur particulièrement critique, on opère de 25 préférence dans un intervalle de température compris entre -20 et -:-25°C environ, ou mieux encore entre -5 et -i-5°C environ et dans les meilleures conditions au voisinage de 0Q C e A l'origine, on utilise environ 2 équivalents molaires d'hydroxyde de métal alcalin pour former 30 un sel de di-métal alcalin de l'acide trans-aconitique,

et on utilise ensuite deux autres équivalents molaires d'hydroxyde de métal alcalin pour former 1'hypochloiite de métal alcalin en quantité suffisante pour l:hypoclilo-ratiou du sel de di-métal alcalin. 35 La cyclisation du sel de tri-métal alcalin

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de l'acide (+ )-throo-chloroc.itrique en le sel do tri-métal alcalin de l'acide (jO -thréo-époxyaconitique est réalisée par traitement du mélange de réaction de chlorhydrination ou du sel de tri-métal alcalin de l'acide (*) -thréo-ehlorocit-rique, en solution dans un solvant approprié, par un hydroxyde de métal alcalin, de préférence 1'hydroxyde de potassium. La température de cyclisation no constitue pas un facteur particulière ment critiquée néanmoins, il est préférable d'opérer à une température d'environ 15 à 60°C et mieux encore aux environs de 25°C0 Pai-mi les solvants qui conviennent pour la cyclisation, on citera l'eau et les mélanges d'eau et d'alcanols inférieurs0 L'eau constitue le solvant préféré„

La neutralisation partielle du sel de tri-métal alcalin de 18 acide (+)-thréo-époxyaccnitique est réalisée par traitement de ce sel ou du mélange de réac tion dans lequel on l'a obtenu à l'aide d'un acide minéral ou organique, selon le mode opératoire décrit ci-dessus pour la convei'sion apparentée du sel de di-métal alcalin de la bêta-lactone de l'acide (+)-thréo-chloroci trique»

Dans le troisième procédé qui constitue une variante du second, on traite les 2/3 environ d'un équivalent molai.3re de l'acide trans-aconitique par deux équivalents molaires environ d'un hydroxyde de métal alcalin, de préférence 1'hydroxyde de potassium, dans un solvant approprié, et on traite ensuite par un équivalent molaire environ d'hypochlorite de métal alcalin formé au préalable, de préférence 1'hypochlorite de potassium, et 1/3 d'équivalent molaire envijron d'acide trans-aconitique, formant ainsi un sel de tri-métal alcalin de l'acide (+)-thréo-chlorocitrique.

Parmi les solvants qui conviennent, on peut citer l'eau et les mélanges d'eau et d'alcanols infé

rieurs. L'eau est le solvant préféré» Bien que la température d'hypochloration ne constitue pas un facteur critique, on opère de préférence à une température comprise entre -20 et +10 °C et mieux encore entre -10 et -5°C.

Le sel de tri-métal alcalin obtenu dans ces conditions est transformé en le sel de mono-métal alcalin de l'acide (+ )-thréo-époxyaconitique pair les techniques décrites ci-dessus en référence au premier procédé.

Dans le quatrième procédé, on convertit l'acide (+)-thréo-époxyaconitique en son sel de monométal alcalin, de préférence le sel monopotassique, par traitement à l'aide d'un équivalent environ d'hydroxyde de métal alcalin, de préférence 1'hydroxyde de potassium dans un solvant approprié tel que l'eau ou un mélange d'eau et d'alcanol inférieur. La réaction est de préférence réalisée à une température d'environ 5°C bien que la température ne constitue pas un facteur critique,, Le sel de mono-métal alcalin obtenu dans ces conditions est isolé et purifié comme décrit ci-dessus pour le produit obtenu par les autres procédés.

Les sels de mono-métal alcalin de l'acide (+}-thréo-époxyaconitique sont en général isolés à l'état de monohydrates.

On peut également préparer l'acide (-)-thréo-chlorocitrique en neutralisant un sel de mono-métal alcalin de l'acide (+)-thréo-époxyaconitique de manière à libérer cet acide qu'on résoud ensuite en l'acide (+)-thréo-époxyaconitique par l'intermédiaire de son sel' de bis-(+)-p-nitro-alpha-méthylbenzylamine, cet acide étant ensuite scindé en acide (~)-thréo-chlorocitrique comme décrit plus haut.

La neutralisation est avantageusement réalisée par traitement du sel de mono-métal alcalin, de

préférence le cel cle potassium, à l'aide d'un acide fort dans un solvant approprié„ Parmi les acides forts, on peut citer des acides miner au:; comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, perchlorique et sulfurique et des acides organiques comme les acides méthane-suif on.iq.i3 , benzène-suif onique , p-tolucns-sulfonique, trifluo.racétique et trichloracétique»

Parmi les solvants appropriés on peut citer l'eau, les alcanols inférieurs, les mélanges d'eau et d'alcanols inférieurs et des cétones comme l'acétone, la méthylé-thylcétone et la diéthylcétone0 On utilise de préférence les acides minéraux et des cétones et tout spéci alertent l'acide sulfurique et. l'acétone»

Les composés répondant à la formule Ici et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique présentent un intérêt particulier en tant qu'agents anorexiques, et plus spécialement 1'acide (-)-thréo-chloroci-trique et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique qui sont nettement plus actifs que l'acide hydroxy-citrique ou l'acide citrique dans la diminution de la consommation d'aliments, comme on le verra à 1'examen des résultats décrits ci-après :

on loge des rats femelles pesant .150 à 175 g dans des cages individuelles, on les fait jeûner pendant 48 heujres puis on les nourrit à l'aide d'un régime à 70^ de glucose de 8 heures à 11 heures du matin» Après 5 à 13 jours d'alimentation, on administre aux rats par intubation orale le composé soumis aux essais 1/2 heure avant les 3 heures de repas. Les récipients d'aliments sont pesés immédiatement après le repas» Le groupe témoin consiste en 31 rats ; chacun des groupes traités par un composé consiste en 5 à 12 rats» Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau I ci-après„

TABLEAU I

Concentration a

Consommation d'aliments mmoles/lcg de poids corporel acide ( +)-thréo-chlorocitrique

(-)-thréo-hvdroxycitrate tri-scdique g° % du témoin gD % du témoin témoin 2,63 1,32 0,66 0,33 0,17 0 ,08

11,2 + O,5 100

3.8 + 0,3* 34 3,1 ± 0,4* 28

3.9 + 0,3* 35 5,7+0,5* 51 6,8 + 0,7* 61 6,4+0,6* 57

11,2 + O , 5 100 8,9 + 0,8* 79 9,9 + 1,0 88 9 ,0. + 0,6* 80 11 ,5 + 0,7 103

a) Les composés ont été dissous dans l'eau et administrés par voie orale aux concentrations indiquées b) Chacune des valeurs est la valeur moyenne + écart-type K p ^ 0,01

15

On loge des rats femelles pesant 130 à 150 g dans des cages individuelles, on les fait jeûner pendant 48 heures puis on les alimente par du glucose à 10% de 8 à 11 heures du matin» Après 5 à 12 jours d'alimentation, on administre aux rats le composé soumis aux essais par intubation orale 1/2 heure avant les 3 heures de repas» Les récipients d'aliments sont pesés immédiatement après le repas. Le groupe témoin consiste en 5 à 10 rats et le groupe expérimental en 4 à 6 rate. Les résultats obtenus sont rapportés dans le Tableau II ci-après 0

TABLEAU II

Traitement

Conso variation d'

alimen ts

2 ,63 poid mmoles/kg de s corporel

0,66 ramoles/lco de poids corporel

g

% du témoin

g

% du témoin

Témoin

13,5

±

0,8a

100

8,2

±

1,2

100

Acide citrique

12,7

±

1,7

94

-

-

Ac id e thr é o -chlorocitrique

5,1

n~

1,2"K5:

38

6 ,8

4*

1,0

83

Acide (-)-thréo-chloroci tr i qu e

2,2

—i"

0, 5'X3Î

16

4,8

±

0,7

S 59

Acide (-)-érythro-chlorocitrique

7,2

-r

1,5

53

7,0

+

1,9

85

Acide (-i- ) -érythro-chlorocitrique

10,5

±

co O

78

8,1

.L

1,6

99

a)

Chacune des valeurs indiquées est la valeur moyenne

écart-type

* p 4°,05 ^ P <. 0,001

Les dérivés de l'acide citrique selon 1'inven tion peuvent être mis sous la forme de compositions pharmaceutiques classiques contenant, en plus des composants actifs, un véhicule tel qu'un adjuvant pharinaceu-

16

tique inerte, organique ou minéral, de type classique, des additifs et des excipients convenant pour 1'administration parentérale ou entérale, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, une huile végétale ou une gomme. On peut les administrer sous les formes pharmaceutiques habituel les, par exemple des formes solides, comme les comprimés, les dragées, les capsules ou les suppositoires ; ou des fox'mes liquides comme les suspensions ou émul-sions. En outx-e, les compositions pharmaceutiques peuvent être soumises à des traitements pharmaceutiques classiques tels que la stérilisation et peuvent contenir des excipients pharmaceutiques connus tels que des préservateurs, des stabilisants, des agents omulsion-nants, des sels servant à régler la pression osmotique ou des tampons„ Ces compositions peuvent également contenir d'autres substances présentant une activité thérapeutique.

Une unité de dosage pharmaceutique appropriée peut contenir d'environ 10 à 1000 mg d'acide (-)-thréo-chlorocitrique ou de ses isomères„ Les posologies quotidiennes parentérales et orales convenant pour les mammifères vont d'environ 1 à 150 mg/kg.

Les dérivés de l'acide citrique selon 1'inven tion peuvent également être mélangés avec un additif, prémélange ou concentré alimentaire, en vue de l'adminis tration à un animal.

Un prémélange alimentaire pour un aliment complet peut contenir par exemple la substance active en quantités suffisantes pour apporter d'environ 0,0025 à 1,00%, de préférence d'environ 0,0625 à 0,40% et mieux encore environ 0,125% de substance active en poids par rapport à la consommation quotidienne d'aliment.

Exemple 1

Préparation du produit de départ.

17

10

On ajoute 174 g cl* acide trans-aconi tique par portions et sous agitation à une solution de 120 g d'hydroxyde de sodium dans 400 ral d'eau. On maintient la température à 250C0 Après dissolution complète de l'acide, la solution est à pli 7,5»

Mode opératoire»

On refroidit la solution à 5° C et on purge à 1'argon„ On introduit ensuite dans le mélange sous agitation du chlore gazeux à un débit correspondant à la vitesse de consommation«, La température est maintenue entre 10 et 15°C0 Lorsque le gaz n'est plus absorbé, on arrête l'introduction de chlore et on agite le mélange à 10"C pendant 10 minutes» On chasse l'excès de chlore gazeux par barbotage d ' iirgon dans le mélange. ]5 On acidifie le mélange de réaction par 175 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on chauffe 1 h à 70°C pour hydrolyser la bêta-lactone. On concentre la soliition à sec et on tri bure le résidu avec de l'acétate d'éthyle. On élimine le chlorure de sodium résiduel par 20 filtration des extraits combinés et on sèche. L'évapora-

tion du solvant donne une substance solide qu'on redissout dans l'acétate d'éthyle» On dilue la solution par le tétrachlorure de carbone» Après agitation, on filtre la substance solide qui s'est formée ; rendement : 102,0 25 g d'acide (+)-thréo-chlorocitrique fondant à 96-101°C.

On obtient un second jet de 60,7 g d'acide (+)-thréo-chlorocitrique pur en concentrant les liqueurs-mères à sec et en cristallisant comme décrit ci-dessus. Exemple 2

3q A une solution de 123 g de (;i-)-thréo-époxya coni tate monopotassique monohydraté et 28 g de chlorure de potassium dans 120 ml d'eau, on ajoute 88 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange do réaction à 70°C pendant 15 h, on laisse refroidir à ternpé--oc rature ambiante et on concentre. On ajoute 250 ml d'acé-

tcvfce a1 ethyle et on agite le no lange a 40° C. On rccuoillc le chlorure de potassium qui a précipite- et on lave par 350 ml d'acétate d'éthyle» On évapore le filtrat à sec, on redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on traite par le sulfate de magnésium anhydre et on filtre» On lave le gâteau de filtration à l'acétate d'éthylGo On ajoute au filtrat du tétrachlorure de carbone. On ensemence le mélange à l'aide d'acide (*)-thréo-chlorocitrique monohydraté en cristaux, on agite pendant 2 h et on laisse reposer pendant 16 h au réfrigérateur» On recueille le précipité, on le lave avec un mélange"tétrachlorure de carbone/acétate d'éthyle, 3 : 1 et on sèche ; rendement : 70,9 g d'acide (+)-thréo-chlorocitrique monohydraté fondant à. 7 4-7 6°C0

On évapore les liqueurs-mères à sec» On redissout le résidu dans 125 ml d'acétate d'éthyle et on traite par le tétrachlorure de carbone ; on obtient 20,7 g de produit»

Après combinaison du premier et du second jet, on dissout 91,0 g du mélange dans 250 ml d'acétate d'éthyle et on traite par 500 ml de tétrachlorure de carbone. On ensemence la solution par de l'acide (±) -thréo-chlorocitrique monohydraté en cristaux et on conserve au réfrigérateur pendant une nuit» On recueille le précipité, on le lave au tétrachlorure de carbone et à l'acétate d'éthyle et on le sèche ; rendement : 8 4,3 g de produit purifié fondant à 74-76°C»

Exemple 3

On dissout 74,0 g d'anhydride de l'acide cis-aconitique dans 200 ml d'eau contenant 100 g de glacec On ajoute lentement, sous agitation, une solution de 46,25 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau. La température est maintenue au-dessous de 20°C0 On ajoute ensuite 15,25 g de tungstate de sodium dihydraté puis 55,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%» On porte la solu

19

tion sous agitation à 23"Co On retire alors la source de chaleur extérieure ; la chaleur de réaction provoque une montée lente de température à 51,5°C (on 25 minutes) ; à ce moment,, la température commence à redescendre* Après 30 à 40 mi mites d'agitation, on traite le mélange par 150 ml d'acide chlorhydrique concentré et 150 g de chlorure de sodium et on chauffe à 75°C pendant 15 minutes» On convertit ainsi l'acide (+)-érvthro-époxyaconitique intermédiaire en l'acide (-f )-érythro-chlorocitrique,, Apres refroidissement du mélange de réaction à température ambiante, on détruit le peroxyde d'hydrogène résiduel pair addition de 2,3 g de bisulfite de sodium» La solution est ensuite extraite en continu par 11é ther„

Le premier extrait recueilli au. bout de 21 h est séché et concentré ; on obtient 73,0 g d'acide chlorocitrique brut» La cristallisation de cet acide à deux reprises dans un mélange acétate d'éthyle/tétrachlorure de carbone donne l'acide (+)-érythro-chlorocitrique essentiellement pur fondant à 162-164°Cc,

Un second extrait donne encore 18,5 g de 11 ac ide f ond an t à 16 3 -16'5 ° C „

Exemple 4

On refroidit à 5°C une solution de trans-aconitate trisodique préparée à partir de 58,0 g d'acide trans-aconitique et 40 g d'hydroxyde de sodium dans 300 ml d'eau et on chlore comme décrit dans l'exemple 1„ On chasse l'excès de chlore de la solution de sel disodique de la bêta-lactone de l'acide chlorocitrique puis on traite pair 60 ml d'acide chlorhydrique 121T» On extrait le mélange par l'acétate d'éthyle, on combine les extrait et on les sèche» On concentre la solution dans l'acétate d'éthyle puis on dilue par le tétrachlorure de carbone. On recueille la substance cristallisée par filtration ; rendement : 41,5 g de bêta-lactone de l'acide (-;-)-thréo-

chlorocitrique pure fondant à 162~164°C0 Exemple 5

' " 0

On dissout 30 g d'acide (+)-érythro-chlorocitrique dans 175 ml d'un mélange méthanol/eau, 49 : 1. On refroidit la solution à 15°C et on ajoute 39,5 g de (-)-p-nitro-alpha-méthylbenzylamine dans 7 5 ml du même mélange méthanol/eau. On agite à température ambiante pendant 18 hs On recueille la substance solide par fil-tration puis on lave à l'éthanol et à l'éther ; on obtient 24,0 g de sel de bis-(-)~p~nitro~alpha-méthyl-benzylamine de l'acide (•:-} -érythro-chlorocitrique partiellement résolu.

Le sel impur est alors soumis à scission de la manière suivante : dans une suspension de 27,1 g du sel à l'état de fine division dans l'éther on fait barbotej: sous agitation pendant 30 minutes du chlorure d'hydrogène gazeux. On filtre le chlorhydrate de (-)-p-nitro--alpha~méthyl~benzylamine solide formé (19,9 g fondant à 247 - 249"C) et on concentre le filtrat ; on obtient 10,9 g d'acide (4- ) -érythro-chlorocitrique partiellement résolu (pureté optique 65%) à l'état d'huile.

On partage le chlorhydrate de ( --) -p-nitro-alpha-méthylbenzylamine entre le dichlorométhane et une solution I>T d'hydroxyde de sodium» On ajoute l'aminé recueillie dans cette opération (15,6 g) dans 40 ml d'un mélange méthanol/eau, 49 : 1, à une solution de l'acide (-!-)-érythro-chlorocitrique brut dans 40 ml d'un mélange méthanol/eau, 49 : 1 ; le mélange après agitation laisse déposer 18,1 g du chlorocitratc de bis-amine enrichi.

Le sel est à nouveau soumis à scission à l:aide de chlorure d'hydrogène dans l'éther puis il est reformé comme décrit ci-dessus. On obtient ainsi 14,4 g du chlorocitrate de bis-amine. L'acide (-1- ) -érythro-chlorocitrique recueilli à partir du dernier sel est

rocristallisé d^•^ns un mélange acétate d ' éthylc/tétra-chlorure de carbone ; on obtient 4,3 g do substance (rendement chiniquc 29%) à 85% de pureté optique.

On traite les liqueurs-mères de la solution du sel de bis~( ~)-p-nitro-alpha-méthylbcnzylainine de 1 ' acide (-;- ) -érythro-chlorocitrique partiellement résolu par 13 ral d'acide chlorhydrique concentré et on évapore. On ajoute du 1,2-diraéthoxyéthane et on évapore la solution à sec, On ajoute de l'éther au résidu, on agite le mélange et on recueille le précipité ; rendement : 29,2 g de chlorhydrate de (~)-p-nitro-alpha-méthylbenzyiamine, On concentre le filtrat à sec et on redissout le résidu, riche en acide (-)érythro-chlorocitrique dans 90 ml d'un mélange méthanol/eau, 49 : 1. On ajoute une solution de 25,3 g de (-s- ) -p-nitro-alpha-méthylbenzylamine et 50 ml de mélange méthanol/eau, 4S : 1„ On agite le mélange pendant 20 h puis on recueille le précipité ; on obtient ainsi 15,0 g de sel de bis-(+ ) -p--ni tro-alpha-raéthylbenzylamine enrichi en acide (-)-érythro-chlorocitrique „ On met ce sel en suspension dans 185 ml d'éther et on ajoute du chlorure d'hydrogène» On filtre le chlorhydrate de (-;-) -p-nitro-alpha-méthyl-benzylamine (10,7 g) qui a précipité. On concentre le filtrat à sec et on redissout le résidu dans 40 ml de mélange rnéthanol/ eau, 49 : 1, A cette solution on ajoute une solution de 8,9 g de (-i- ) -p-nitro-alpha-raéthylbenzylamine et 15 ml de mélange méthanol/eau, 49 : 1 et on agite la solution pendant 2 h 30. Le précipité (11,7 5 g) eiirichi en sel de bis-(-i-)-p-nitro-alpha-méthylbenzylamine de l'acide (-)-érythro-chlorocitrique, est mis en suspension dans l'éther ; on sature cette suspension de chlorure d'hydrogénée On recueille le chlorhydrate de (+)-p-nitro-alpha-méthylbonzylamine qui a précipité (8,09 g) et on concentre le filtrat, La recristallisation du résidu dans un mélange acétate d'éthvle/tétrachlorure de carbone donne 3,9 g

22

d'acide (-)-érytbro-chlorocibrique h 85% de pureté optique*

Exemple 6

On dissout 105 g d'acide (•;- )-threo--cpoxvaco~ 5 ni tique monohydraté dans 150 ml d'eau, contenant 43 r.il d'acide chl orhy dr .iqu o concentré „ On ajoute à la solution sous agitation, 50 g de chlorure de sodium et on chauffe le mélange à 70°C pendant 12 h. On évapore la solution à cec et on triture le résidu avec 400 ml d'acéta-10 te d'éthylOo On filtre le mélange, on décolore le fil trat, on sèche et on concentre., On redissout le résidu dans 250 ml d'acétate d'éthyle et on traite la solution par le tétrachlorure do carbone» On agite le mélange pendant plusieurs heures puis on réfrigère. On filtre 15 la substance solide ; on obtient 63,5 g d'acide thréo-chlox*ocitr.ique fondant à 138-140° C, : -6,60°

(c ; 2,0 ; I^O). On recueille un second jet de 20,2 g de substance à partir des liqueurs-mères.

Exemple 7

20 0n dissout 105 g d'acide (-)-thréo-époxyaconi tique dans 150 ml d'eau contenant 43,0 ml d'acide chlorhydrique concentré, A cette solution, on ajoute sous agitation 50 g de chlorure de sodium et on chauffe le mélange à 70°C pendant 12 h. On termine comme décrit 25 dans l'exemple 6 ; on obtient l'acide -thréo-chloro citrique en deux jets,

1er jet fondant à 138-140°C : /ç7^5 +6,65°

(c ; 2,0 ; H20) ; 55,2 g

2ème jet fondant à 138-140°C ; -1-6,55°

30 (c ; 2,0 ; H20) ; 23,0 g

La recristallisation de la substance solide dans un mélange acétate d ' étliyle/tétr achlorurc de carbone donne le produit de pureté analytique fondant à

.,25

140,5

142° C ; -1-6,9" (c ; 2,0 ; H20)

35

23

Exemple 8

On chauffe à 78°C pendant 25 minutes puis à 80°C pendant 20 min, une solution de 8,1 g d'acide (-!• )-orythro-époscyaconitiqu© dans 43 ml d'acide chlorhydrique îï contenant 15 g de chlorure de sodium» L'évapo-ration du solvant 1ai s s e un résidu consistant on acide (-)-érythro-chlorocitrique brut et chlorure de sodium» On redissout la substance organique dans l'éther mono-méthylique du glycol, on filtre le chlorure de sodium, on sèche le filtrat et on concentre» La cristallisation du produit dans un mélange acétate d'éthyle/tétrachlorure de carbone donne 7,4 g d'acide (-)-érythro-chloro-citrique essentiellement pur, La recristallisation donne 5,4 g d'acide pur fondant à 133,5 - 135°C ; * "2,2°

(c ; 2,0 ; II20).

Exemple 9

On transforme 9,5 g d'acide (-)-érythro-époxyaconitique en 7, S g d'acide ( + )-érythro-chlorocitrique fondant à 132—134°C par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 8. La recristallisation de l'acide chlorocitrique obtenu donne 5,3 g de produit de pureté analytique fondant à 133,5 - 135°C A^5: +2,2° (c ; 2,0 ; H20) ,

Exemple 10

On ajoute par portions 87,0 g d'acide trans-acon.it.ique à une solution de 60,0 g d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau, On refroidit ce mélange et on chlore comme décrit dans l'exemple 1. On refroidit à -10°C la solution de sel disodique de la bêta-lactone de l'acide (+)-thréo-chlorocitrique (débarrassé de l'excès de chlore gazeux) et on traite par 40,0 g d'hydroxyde de sodium. On agite la solution et on refroidit de manière que la température ne dépasse pas 20°C, On agite à 20° C pendant 20 minutes puis on ajoute goutte à goutte en refroidissant 42 ml d'acide sulfurique concentré» On extrait la

24

solution par l'éther éthylique, On sèche l'extrait éthoré et on le concentre» On recristallise la substance solide dans le raelange acétate d[éthyle/tétra-chlorure de carbone ; on obtient 67,8 g d'acide (+)-thréo-époxvaconitique fondant à 169 - 172PC„ On obtient un second jet de 8,85 g fondant à 167 ~ 170°C à partir des liqueurs-mères <,

Exemple 11

On prépare des- comprimés à la composition ci-après

Quantité, ng pour 1 comprimé

acide (-)-thréo-chlorocitrique 50

p o1yvin y1pyrro1idon e 2

cellulose microcristalline 10

silice 1

stéarate de magnésium 1

h

25

10

15

20

25

30

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1. Procoda do préparation de dérivés de l'acide citrique répondant à la formule

   K

   ,co2h

   "CI oh a

   /

   ho2c/^ch2co2h et des thréo-bêta-lactones correspondantes répondant à la formule ho2c,

   b ho2c ainsi que de leurs sels acceptables pour l'usage pli arrnac eu t i qu e, c onpr e n an t a) pour la préparation d'une (-f)-thréo-lactone de formule Ib, la mise en contact d'une solution aqueuse d'un sel de tri-métal alcalin ou de tri-métal alcalino-terreux de l'acide cis- ou trans-aconitique avec le chlore ou. l'acide hypochloreux, et la mise en contact, du sel de bêta-lactone de l'acide (+)-thréo-chlorocitrique obtenu, de formule

   M°2c mo2c

   /

   /

   ,h

   Cl O,

   b 1

   o dans laquelle M représente un métal alcalin ou alcalino-terreux, avec un acide,

   b) pour la préparation de l'acide (-i-)-thréo-

   2 6

   chlorocitrique répondant à la formule

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   ho2c.

   ho2c la 1

   ch2co2h l'hydrolyse d'un composé de formule Ib ou Ibl,

   c) pour la préparation d'un composé de formule la, la scission de l'acide époxyaccnitique à "L'aide d'un chlorure de métal alcalin ou de notai alcalino-terreux dans un solvant aqueux en présence d'un acide.

   d) pour la préparation de l'acide (*_)-érytho-chloroc.itric.fue de formule la 2;ho2c la scission d'un composé répondant à la formule;,h;^ il mogc.;M02C CH2CO2R;dans laquelle M' représente un métal alcalin et R l'hydrogène ou H', à l'aide d'un chlorure de métal alcalin dans un solvant aqueux on présence d'un acide,;e) la résolution d'un dérivé d'acide (+)-thréo-citrique obtenu, de formule la ou Ib ou d'un dérivé d'acide (-iO -érythro~c.i trique obtenu, de formule la, en ses antipodes optiques et l'isolement d'un antipode désiré.;f) si on le désire, l'isolement à l'état de sel acceptable pour l'usage pharmaceu ticruc- d'un composé de formule la ou Xb obtenu».;2 e Procédé selon la revendication 1 dans forme l'acide ( + ) --thréo-chlorocitrique à 1 ' acide (j-) - thréo-époxyaconi tique»;3 <, Procédé selon la revendication 1, dans forme l'acide ( + )-érythro-chlorocitrique à;I ' acide (->) -érythro-époxyaconitique.;4„ Procédé selon la revendication 1, dans forme l'acide (-)-thréo-chlorocitrique à;II acide (+)-thréo-époxyaconitique»;5e Procédé selon la revendication 1, dans forme l'acide (-;•)-thréo-chlorocitrique à 1'acide (-)-thréo-époxyaconitique.;60 Procédé selon la revendication 1, dans forme l'acide (+)-érythro-chlorocitrique à 1'acide (-)-érythro-époxyaconitique *

   7„ Procédé»selon la revendication 1, dans forme l'acide (-)-érythro-chlorocitrique à 11 acide ) -éry thro-époxyaconi tique.

   8. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, en peirticulier d'une composition anorexique et anti-obésité, consistant à mettre sous forme galénique un composé de foriraale la ou I.b selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un tel composé»

   9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on met l'acide (-)-thréo-chlorocitrique ou l'un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique sous forme galénique.

   10. Composition pharmaceutique, possédant en particulier une activité anorexique et anti-obésité, contenant un composé de formule la ou Ib selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un sel acceptable lequel on partir de lequel on partir de lequel on partir de lequel on partir de lequel on partir de lequel on partir de

   pour l'usage pharmaceutique d'un tel composé en tant que composant actif»

   11. Composition selon la revendication 10, dans laquelle la composant actif est l'acide (~)-thréo-chlorocitrique ou l'un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique»

   12. Composés de formule la ou Ib selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, préparés par le procédé selon l'une quelconque dos revendications 1

   à 7 ou par un équivalent chimique évident de ce procédé,,

   13. Acide (j-_)-thréo-chlorocitrique et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, préparés par le procédé selon la revendication 1 ou 2 ou par un équivalent chimique évident de ce procédé,

   14. Acide (+)-érythro-chlorocitrique et ses sols acceptables pour l'usage pharmaceutique, préparés par le procédé selon la revendication 1 ou 3 ou par un équivalent chimique évident de ce procédé.

   15. Acide (-)-thréo-chlorocitrique et ses sols acceptables pou l'usage pharmaceutique, préparés par le procédé selon la 'revendication 1 ou 4 ou par un équivalent chimique de ce procédé.

   16. Acide (+)-thréo-chlorocitrique et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, préparés par le procédé selon la revendication 1 ou 5 ou par un équivalent chimique évident de ce procédé.

   17. Acide -érythro-chlorocitrique et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, préparé par le procédé selon la revendication 1 ou 6 ou par un équivalent chimique évident de ce procédé.

   18. Acide (-)-érythro-chlorocitrique et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, préparé par le procédé selon la revendication 1 ou 7 ou par un équivalent chimique évident de ce procédé.