MC1278A1

MC1278A1 - Derives d'oxadiazolotriazines

Info

Publication number: MC1278A1
Application number: MC791398A
Authority: MC
Inventors: J Muller; H Ramuz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1978-07-31
Filing date: 1979-07-27
Publication date: 1980-05-23
Also published as: FI792311A7; EP0007643A1; IL57885A; HU179986B; DK158471B; NO792510L; GR72919B; EP0007643B1; ES8106156A1; AU529907B2; ES490617A0; DK322679A; PH14560A; IL57885A0; AR226822A1; DE2966658D1; AU4917079A; NZ190915A; IE791438L; PT70003A

Description

1

La présente invention concerne en premier lieu de nouvelles oxadiazolotriazines répondant à la formule générale

1 2

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R

5 représente l'un des groupes -Ô-r\ -COOR^ et -CH(R^)COOR^,

*1 P y ou bien R et R ont la même signification et représentent

C r? O

chacun l'hydrogène ou le groupe -CH(R )COOR , R représente un groupe diallylamino ou 1,2,5,6-tétrahydropyridine-1-yle, R1* représente un groupe alkyle, halogénoalkyle, 10 alcoxyalkyle, aryloxyalkyle, aralkyloxyalkyle, aralkyle,

o Q

alcoxycarbonylalkyle, aryle, le groupe -C(R ) = CH(R ), un groupe alcoxycarbonylalkylcarbonyle ou un groupe hété-rocyclique de 4 à 7 chaînons éventuellement relié par l'intermédiaire d'un groupe méthylène, R^ représente un

15 groupe alkyle, alcoxyalkyle, aralkyle, aryle ou allyle, f\ 7

R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, R' représente un groupe alkyle et R® et R^ représentent chacun un groupe alkyle, aryle, aralkyle ou un groupe hétérocy-clique de 4 à 7 chaînons, et leurs sels. 20 L'expression "alkyle" telle qu'elle est utilisée

- isolément ou en combinaison - dans la présente demande,

2

10

15

20

25

30

désigne des groupes hydrocarbonés saturés droits ou ramifiés en C 1-C 8 et par exemple des groupes méthyle, éthy-le, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle et analogues. L'expression "alcoxy" désigne des groupes alkyléthers dans lesquels la partie alkyle répond à la définition donnée ci-dessus. L'expression "halogénoalkyle" désigne des groupes alkyles dans lesquels on a remplacé un ou plusieurs atomes d'hydrogène par des halogènes. L'expression "halogène" s'applique aux 4 halogènes fluor, chlore, brome et iode. L'expression "aryle" désigne des radicaux aromatiques mono- ou bi-cycli-ques contenant jusqu'à 12 atomes de carbone et dans lesquels un ou plusieurs des atomes d'hydrogène peuvent être remplacés par des groupes alkyles, alcoxy, des atomes d'halogènes, des groupes cyano, nitro, alcanoyloxy ou alcoxycarbonyle, par exemple les groupes phényle, halo-génophényles, dihalogénophényles, méthoxyphényle, dimé-thoxyphényle, nitrophényle, tolyle, méthoxycarbonylphé-nyle,- naphtyle et analogues. L'expression "aryloxy" désigne des groupes aryléthers dans lesquels la partie aryle répond à la définition ci-dessus. L'expression "aralkyle" désigne des groupes arylalkyles tels que benzyle, phénéthyle et analogues. L'expression "aralkyloxy" désigne des groupes hétérocyciiques de 4 à 7 chaînons" s'applique à des groupes hétérocyciiques saturés ou insaturés et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, parmi lesquels l'azote, l'oxygène et le soufre, et par exemple aux groupes furyle, nicotinyle-, isonicotinyle, pyridyle, thiényle, pyrrolinyle, pipéridinyle et analogues. L'expression "alcanoyloxy" désigne la partie acyloxy d'un acide alca-noïque. La partie alkyle de l'acide alcanoïque contient de 1 à 7 et de préférence de 1 à 3 atomes de carbone. Toutefois, la partie acyle de l'acide formique est également comprise. Il s'agit donc de radicaux tels que formyloxy, acétylcxy, propionyloxy, butyryloxy et analo-

3

gues.

Parmi les composés répondant à la formule I, on

O

apprécie plus spécialement ceux pour lesquels R représente le groupe diallylamino. On apprécie également les

✓ 1 r

5 composés de formule I dans lesquels R représente l'hy-

2 % Q ^

drogène et R représente l'hydrogène ou le groupe -C-R .

On apprécie tout spécialement les composés pour lesquels

2i

R represente un groupe aryle, alcoxyalkyle, le groupe

O Q

-C(R ) = CH(R ) ou un groupe hétérocyclique de 4 à 7 10 chaînons éventuellement relié par l'intermédiaire d'un groupe méthylène. On apprécie tout particulièrement les composés pour lesquels R^ représente un groupe phényle, méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, le groupe -CCCH^ = Ch2 ou le groupe -CCCH^) = CH-CH^ ou le groupe furyle. 15 II ressort de ce qui précède que l'on apprécie tout spécialement les composés répondant à la formule

I pour lesquels R^ représente un groupe diallylamino,

1 2

R un atome d'hydrogène et R un atome d'hydrogène ou le groupe -$-r\ et R^ représente un groupe phényle, mé-20 thoxyméthyle, éthoxyméthyle, le groupe -CCCH^) = Cî^ ou le groupe (C(CH^) = CH-CH^ ou le groupe furyle.

Parmi les composés les plus appréciés, on peut citer:

le N-(5-diallylamino-2-oxo-2H-(1,2,4)oxadiazolo(2,3-a)-25 s-triazine-7-yl)benzamide,

le N-(5-diallylamino-2-oxo-2H-(1,2,4)oxadiazolo(2,3-a)-. s-triazine-7-yl)-2-méthoxyacetamide,

le 2-éthoxy-N-(5-diallylamino-2-oxo-2H-(1,2,4)oxadia-zolo(2,3-a)-s-triazine-7-yl)acétamide, 30 le N-(5-diallylamino-2-oxo-2H-(1,2,4)oxadiazolo(2,3-

a)-s-triazine-7-yl)-2-méthylacrylamide,

le N-(5-diallylamino~2--oxo-2H-( 1,2,4)oxadiazolo(2,3 -a)-s-triazine-7-yl)-2-furami de,

la 7-ainino-5-dially3.amino-2H-( 1 ,2,4)oxadiazolo(2,3-35 a)-s-triazine-2-one,

H

le N-(5-diallylamino-2-oxo-2H-(1,2,4)oxadiazolo(2,

3-a)-s-triazine-7-yl)-3-méthylcrotonamide.

Les composés de formule I et leurs sels peuvent

être préparés conformément à l'invention par l'un des procédés ci-après:

a) pour la préparation des composés de formule 1 2

I dans laquelle R et R représentent des atomes d'hydro-gène et R° a les significations indiquées plus haut, on fait réagir un composé répondant à la formule générale

10

11

dans laquelle R a ces significations, avec le phosgène ou bien b) pour préparer les composés de formule I dans

1 2

laquelle R représente un atome d'hydrogène, R le grou-

9 o

15 pe -C-R et RJ a les significations indiquées ci-dessus, on fait réagir un composé répondant à la formule générale

HoN

la

5

dans laquelle a ces signification, avec un agent acy-

9 4

lant fournissant le groupe -C-R , ou bien c) pour préparer les composés répondant à la

1 2

formule I dans laquelle R représente l'hydrogène et R

5 le groupe -C00R , R ayant les significations indiquées ci-dessus, on fait réagir un composé répondant à la formule la avec un ester chloroformique répondant à la formule générale

C'1-COOR5 III

r ,

10 dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus, ou bien d) pour la préparation des composés répondant x 1

à la formule I dans laquelle R représente l'hydrogène et le groupe -C00R"', R^ ayant les significations indiquées 15 ci-dessus, on cyclise un composé répondant à la formule générale

IV

•3 K

dans laquelle RJ et R ont les significations indiquées plus haut, ou bien

20 e) pour préparer les composés répondant à la

1 2

formule I dans laquelle R représente l'hydrogène et R

le groupe -CH(R^)COOR7, R^ ayant les significations indiquées plus haut, on fait réagir un composé répondant à la formule la avec un composé répondant à la formule 25 générale

XCH(R6)COOR7 V

Ç\ 7

dans laquelle X représente un halogène et R et R' ont

6

a les significations indiquées plus haut, ou bien f) pour la préparation des composés répondant la formule I dans laquelle R1 et R2 représentent tous deux le groupe -CH(R6)COOR7 et R3 a les significations indiquées plus haut, on fait réagir un composé répondant à la formule générale lb dans laquelle R3, R^ et R7 ont les significations indiquées plus haut, avec un composé répondant à la formule V, et 10 g) le °as échéant, on convertit en un sel le composé de formule I obtenu dans ces opérations ou on convertit un sel en un autre sel.

La réaction d'un composé de formule II avec le phosgène est réalisée de manière connue en soi en présen-15 ce d'un solvant ou mélange solvant. Parmi les solvants utilisables, on citera des hydrocarbures aromatiques c.om~ .me le benzène, le toluène ou le xylène, des hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, le diméthylformamide et des solvants analogues ou leurs 20 mélanges. La réaction est avantageusement réalisée à

pression atmosphérique et à une température comprise entre -20 et -i-500C environ, de préférence entre 0°C environ et la température ambiante, en présence d'un agent neutralisant les acides. Parmi ceux qui conviennent, on citera

25 des bases organiques tertiaires comme la triéthylamine.

1'éthyldiisopropylamine ou la pyridine et des bases minérales comme les hydroxydes alcalins, par exemple l'hydroxy-

7

de de sodium ou l'hydroxyde de potassium, des hydroxydes alcalino-terreux comme l'hydroxyde de baryum ou l'hydroxyde de calcium, des carbonates comme le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium, des bicarbonates 5 comme le bicarbonate de sodium, et les composés analogues.

L'acylation selon la variante b) est également réalisée selon des techniques connues. Les agents acy-lants qui conviennent sont plus spécialement les dérivés d'acides activés, par exemple les halogénures d'acides 10 ou les anhydrides répondant aux formules respectives

R^-COX et (R^-CO^O. La réaction est réalisée dans un solvant ou mélange de solvants inertes à une température de 0 à 70°C environ, de préférence entre 0 et 30°C environ, et mieux encore à température ambiante, en pré-15 sence d'un agent neutralisant les acides. Les solvants qui conviennent sont plus spécialement les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou le xylène, les hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, les éthers comme le tétrahydrofuranne 20 ou dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, 1'hexaméthylphosphorotriamide et les solvants analogues. Parmi les agents neutralisant les acides, on citera des bases organiques tertiaires comme la triéthylamine, 1'éthyldiisopropylamine ou la pyridine, et des bases minérales 25 . comme les hydroxydes alcalins, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, les hydroxydes alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de baryum ou l'hydroxyde de calcium, les carbonates comme le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium, les bicarbonates comme le bicarbonate 30 de sodium et les composés analogues.

La réaction de la variante c) est réalisée dans un solvant ou mélange solvant inerte en présence d'un agent neutralisant les acides. Les solvants qui conviennent sont les hydrocarbures chlorés comme le chlorure 35 de méthylène ou le chloroforme, les éthers comme l'éther

éthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, le dimé-thylformamide, les solvants analogues et leurs mélanges. La réaction peut également être réalisée dans un solvant aqueux ou en présence d'eau dans un système à deux phases, par exemple dans le système chlorure de méthylène/eau. Les agents neutralisant les acides sont des bases telles que la triéthylamine, 1'éthyldiisopropylamine, la dimé-thylamine, la pyridine, les hydroxydes alcalins et composés analogues. Lorsque la réaction est effectuée en 'présence d'une base liquide, celle-ci peut également servir de solvant. La réaction est avantageusement réalisée à des températures comprises entre -10°C et la température ambiante, et plus spécialement entre 0 et 10°C.

La cyclisation d'un composé répondant à la formule IV est réalisée de manière connue en soi par chauffage à une température comprise entre 50 et 200°C environ, de préférence entre 100 et 150°C environ. La réaction peut être effectuée en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant ou mélange solvant. Dans ce dernier cas, on peut utiliser comme solvants des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène > le toluène ou le xylène, des hydrocarbures chlorés comme le chloroforme, des alcools comme le butanol ou 1'isobutanol, des éthers comme l'éther butylique, le dioxanne ou l'éther diméthylique du diéthylène-glycol, le diméthylformamide, le diméthyl-sulfoxyde et les solvants analogues ou leurs mélanges. Il est clair que l'on peut soit utiliser un solvant dont le point d'ébullition est supérieur à la température de réaction envisagée,soit utiliser un solvant bouillant dans l'intervalle de température indiqué, à sa température de reflux. De préférence, la réaction est effectuée avec le diméthylformamide ou le toluène. La durée de réaction dépend de la température observée et se situe dans l'intervalle d'1/4 d'heure à 18 heures environ. Lorsqu'on opère dans l'intervalle de température préféré d'environ 100 a 150°C, la durée de réaction est d'en-

9

viron 1/4 d'heure à 12 heures et de préférence d'1/4 d'heure à 2 heures. Si l'on utilise comme solvant un alcool,il est clair que si l'on veut éviter une tran-sestérification, il faut que l'alcool utilisé soit le 5 même que le composant alcool du produit de départ. Dans un autre mode de réalisation particulièrement apprécié, on fait réagir en présence d'une base, et la température de réaction peut alors être maintenue nettement plus basse. Dans ce dernier cas, on opère de préférence à 10 une température de 0 à 80°C environ et mieux encore à température ambiante. Les bases qui conviennent sont les bases minérales telles que les hydroxydes alcalins comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, les hydroxydes alcalino-terreux comme l'hydroxyde de ba-15 ryum ou l'hydroxyde de calcium, les carbonates comme le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium, les bicarbonates comme le bicarbonate de sodium, ou les bases organiques comme la diméthylamine, la triéthylamine, 1'éthyldiisopropylamine et les bases analogues. Lorsqu'on 20 opère en présence d'une base, on opère également dans un solvant ou mélange solvant inerte approprié. Les solvants qui conviennent sont ceux qu'on a mentionnés ci-dessus. Lorsque la base est minérale, on opère avantageusement dans un mélange solvant hydraté ou en présence 25 d'eau dans un système à deux phases, par exemple le système chlorure de méthylène/eau. Si l'on veut provoquer intentionnellement la transestérification mentionnée ci-dessus, on opère de préférence en présence d'une base.

La réaction d'un composé de formule la ou Ib avec 30 un composé de formule V est réalisée selon des techniques connues dans un solvant inerte tel que l'acétone, le mé-thanol, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, l'he-xaméthylphosphorotriamide ou un solvant analogue en présence d'un agent neutralisant les acides, tel que le car-35 bonate de potassium, le carbonate de sodium, la triét-hy-

10

lamine, 1'éthyldiisopropylamine et les composés analogues, à une température comprise entre 0 et 50°C environ et de préférence à température ambiante. Dans un mode de réalisation préféré, la réaction est effectuée 5 dans l'acétone en présence de carbonate de potassium à température ambiante.

Certains des composés de départ de formule II sont connus; d'autres sont nouveaux. Ainsi, le,compo-

O

sé pour lequel R° représente le groupe diallylamino est 10 connu. Le composé répondant à la formule II dans laquel-

O

le R-3 représente le groupe 1,2,5 ,6-tétrahydropyridine-1-yle est nouveau et constitue donc également un objet de l'invention. Il peut être préparé par des modes opératoires analogues à ceux utilisés pour la préparation 15 du composé connu. Le schéma I ci-après illustre deux de ces procédés de préparation. Pour ce qui concerne les conditions de réaction exactes, on se reportera aux exemples ci-après.

(K

11

Schéma I

N

NH,

Cl

VI

N\ /N. ^NH

N^N

'N

VII

o t

*

NH,

N

,N>

lia

♦

CN

I

H2N /N C^

12

Les composés répondant à la formule IV sont nouveaux et constituent donc également l'un des objets de l'invention. Ils peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule II avec un ester chloroformique répondant à la formule III. La réaction est effectuée dans les conditions indiquées ci-dessus pour la réaction des composés de formule la avec un ester chloroformique de formule III.

Les composés de formule I peuvent être convertis en sels, par exemple par traitement à l'aide d'une base minérale telle qu'un hydroxyde alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, un hydroxyde alcalino-terreux tel que l'hydroxyde de calcium, ou avec une base organique telle qu'une monoalkylamine comme la méthylamine, une dialkylamine comme la diméthylamine, une trialkylamine comma la triéthylamine, un arainoacide basique comme l'arginine, la pipéridine, un azabicyclo-octane ou -nonane, par exemple le 3~azabicyclo [3-2.1 ] octane ou le 3-azabicyclo [3.2.2] nonane et les bases analogues. On peut également préparer des sels des composés de formule I en partant d'autres sels appropriés. Parmi les sels des composés de formule I, on préfère ceux qui conviennent à l'usage pharmaceutique.

Les composés de formule I et leurs sels ont des propriétés vasodilatatrices et/ou hypotensives intéressantes et persistantes et peuvent donc être utilisés pour le traitement des hypertonies vasculaires ou bien, en tant que vasodilatateurs, pour le traitement des troubles de la circulation périphérique.

Les propriétés hypotensives peuvent être mises en évidence sur des chiennes en état de veille par le mode opératoire ci-après:

On mesure la pression artérielle par oscillométrie et la fréquence cardiaque par palpation sur une boucle de la carotide préparée chirurgicalement. Après déter-

13

mination des valeurs de base, on administre la substance active à l'aide d'une sonde gastrique aux chiennes maintenues pendant la nuit en état de jeûne. Les doses individuelles sont administrées de manière cumulative à in-5 tervalles d'un. jour. On mesure la pression artérielle et la fréquence cardiaque 1/2 h, 1 h, 1 h 30, 3 h, 6 h et 22 heures après chacune des administrations. On observe le comportement des animaux au cours de la durée de l'essai et encore deux jours au-delà de la dernière 10 administration de substance active.

On peut également mettre en évidence l'activité hypotensive sur des rats spontanément hypertoniques, en état de veille, par le mode opératoire ci-après:

on mesure deux fois la pression systolique et 15 la fréquence cardiaque avant l'administration de la substance active. Celle-ci est administrée à l'aide d'une sonde oesophagienne deux fois par jour, le matin et l'après-midi. Les deux paramètres sont mesurés 1 h, 3 h, 6 h et 24 h après l'administration. On calcule les va-20 riations % par rapport aux valeurs témoins.

La pression systolique est mesurée indirectement sur l'artère caudale des rats selon la méthode de Gerold et Collaborateurs (Helv. Physiol. Acta 24: 58-69, 1966;

/»

Arzneimittelforschung J_8: 1285-1287, 1968). 25 On a rapporté dans les tableaux ci-après les ré

sultats obtenus avec le N-(5-diallylamino-2~oxo-2H-/f 1,2, 47 oxadiazolo-/"2,3a/-s-triazine-7~yl)-benzamide. Chacun des résultats représente la valeur moyenne obtenue dans 5 essais.

TABLEAU II

-k

Dose mg/kg p. 0.

Heures après administration

O1 ^

0,5

1,0

•1,5

3,0

6,0

22

Pression sanguine /\% (mm Hg)

1,°

3,0 10,0 30,0

135 - 1,3 135 i 1,3 135 - 1,3 135 - 1,3

-2,2 i 1,5 ,-8,2 ^ 5,7 '-15,2 t 3,4

-21,2 - 1,3

-3,2 ^ 2,8 -9,2 i 6,4 -18,2 i 3,8 -22,2 - 2,3

-2,2 t 1,5 -8,2 t 6,3 -20,2 - 5,0 -26,2 "- 1,9

-3,2 ± 3,8 -8,2 t 5,5 -22,2 - 6,4 -21,2 t 3,7

-3,2 t 2,6 -10,2 t 3,5 -15,2 - 5,5 -18,2 - 4,4

-3,2 t 2,1 -8,0 - 3,0 -13,2 - 4,0 -13,8 t 1,5

Fréque rnce cardiaque %

1,0

3,0 10,0 30,0

80 - 1,8 80 ± 1,8 80 ~ 1 80 ~ 1,8

2,2 i 3,2 21,8 -10,1 56,2 t 6,1 72,2 i 7,7

3,0 t 2,3 27,0 -14,6 56,5 - 5,6 71,0 - 9,6

1,8 i 3,0 26,2 -14,3 62,5 - 5,0 71,8 - 8,2

3,8 i 2,2 29,0 -13,6 65,8 - 6,3 72,2 - 6,9

7,0 - 6,3

43.4 -16,3

60.5 -14,7 73,4 ^ 7,5

14,8 ± 9,9 51,0 i 7,9 69,2 - 2,3 57,0 i 9,8

^^ Valeur de départ

15

TABLEAU II

Dose mg/kg p. 0.

^ % Pression sanguine

/S$ Fréquence cardiaque

Durée d'action en heures

î,0

' - 15,0 %

•+ 7,2 %

> 24 hr.

3,0

- 21,6 %

+ 7,1 %

y 24 hr.

10,0

- 32,8 %

+22,1 %

y 24 hr.

30,0

- 45,0 %

+26,5 %

> 24 hr.

Les composés selon l'invention et leurs sels ac-10 ceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de compositions thérapeutiques qui les contiennent, eux ou leurs sels, en mélange avec un véhicule pharmaceutique organique ou minéral inerte approprié à l'administration entérale 15 ou parentérale, par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le-lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des polyalkylène-glycols, de la vaseline, etc. Les compositions thérapeutiques peuvent être à l'état solide, par exemple sous la forme 20 de comprimés, de dragées, de suppositoires ou de capsules,

ou à l'état liquide, par exemple sous la forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou contiennent des produits auxiliaires tels que des préservateurs, des stabilisants, des 25 agents mouillants ou émulsionnants, des sels servant à modifier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent également contenir d'autres médicaments actifs.

La posologie quotidienne en administration orale se situe entre 10 et 500 mg environ. En administration 30 intraveineuse, elle se situe entre 1 et 50 mg environ,

Ces posologies sont données uniquement à titre d'exemples

16

•et peuvent être modifiées selon la gravité du cas à traiter et le jugement du praticien.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. Les points de fusion indiqués ne sont pas corrigés .

Exemple 1

On met en suspension 75 g, 0,337 mole, de 3-oxy-de de 2,4-diamino-6-diallyl~amino-s-triazine dans 800 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à 0°C sous agitation. On introduit ensuite 180 ml, 0,346 mole, d'une solution de phosgène à 20$ dans le toluène et, simultanément, goutte à goutte, en 3/4 heure, de la lessive de soude à 10$ en quantité nécessaire pour maintenir le pH à 7-7j5. On poursuit l'agitation pendant encore 1 heure après la fin de l'addition. On ajoute du chlorure de méthylène et du méthanol, en quantité suffisante pour dissoudre le produit qui a précipité. On sépare les deux phases et on extrait la phase aqueuse à deux reprises par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques combinés sur sulfate de sodium et on les évapore sous vide; on obtient la 7-amino-5-diallylamino-2H-/ 1,2,4./-oxadiazolo-/_~2,3-a7-s-triazine-2-one fondant à 211-213°C.

Exemple 2

On met en suspension 6 g, 0,016 mole, de 3-oxyde du 6-diallylamino-s-triazine-2,4-dicarbamate de diéthyie dans 120 ml de diméthylformamide et on chauffe pendant 20 mn sous agitation à 140°C, en atmosphère d'argon. On évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu dans un mélange chlorure de méthylène/éthanol/ether éthylique; on obtient le 5-diallylaminc-2-oxo-2H-/~1,2 , 4? -oxadiazolo-/ 2,3-a7-s-triazine-7-carbamate d'éthyle pur fondant à 172-174°C.

17

En opérant de manière analogue on obtient:

à partir de 4,4 g, 0,013 mole, de 3-oxyde du 6-diallylamino-s-triazine-2,4-dicarbaraate de diméthyle, le 5~diallylamino-2-oxo-2H-,/~ 1,2,47-oxadiazolo/~2,3-a7 -s-triazine-7-carbamate de méthyle fondant à 184-185°C.

à partir de 5,9 g, 0,014 mole, de 3-oxyde du 6-diallylamino-s-triazine-2,4-dicarbamate de diisobutyle, le 5-diallylamino-2-oxo-2H-/L" 1,2,4/ oxadiazolo/f2,3-§/-s-triazine-7-carbamate d'isobutyle fondant à 160-162°C.

Le 3-oxyde du 6-diallylamino-s-triazine-2,4-dicar-bamate de diéthyle utilisé comme produit de départ peut être préparé par le mode opératoire ci-après:

on met en suspension 5,0 g, 0,0225 mole, de 3-oxyde de la 2,4-diamino-6-diallylamino-s-triazine dans 200 ml de chlorure de méthylène et 20 ml de triéthylamine et on ajoute à 0°C, sous agitation, 8 ml, 0,084 mole, de chloroformiate d'éthyle dans 25 ml de chlorure de méthylène. Après 1 heure d'agitation à 0°C, on lave le mélange de réaction à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évaporé à sec sous vide. On recristallise le résidu dans le chlorure de méthylène et l'éthanol; on obtient le 3-oxyde du 6-diallylamino-s-triazine-2,4-dicarbamate de diéthyle pur fondant à 123-125°C.

On obtient par un mode opératoire analogue:

à partir de 5,0 g, 0,0225 mole, de 3-oxyde de la 2,4-diamino-6-diallylamino~s-triazine et 5.ml, 0,063 mole, de chloroformiate de méthyle, le 3-oxyde du 6-diallyla-mino-s-triazine-2,4-dicarbamate de diméthyle fondant à 158-160°C;

à partir de 5,0 g, 0,0225 mole, de 3-oxyde de la 2,4-diamino-6-diallylamino-s-triazine et 7 ml, 0,0053 mole, de chloroformiate disobutyle, le 3-oxyde du 6-dial-lylamino-s-triazine-2,4-dicarbamate de diisobutyle fondant à 90-92°C.

18

Exemple 3

On dissout sous agitation 18 g, 0,043 mole, de 3-oxyde du 6-diallylamino-s-triazine-2,4-dicarbamate de diisobutyle dans 560 ml de chlorure de méthylène et on 5 ajoute 1.800 ml d'eau et de la lessive de soude concentrée en quantité suffisante pour maintenir le pH du mélange de réaction à 12,7» On agite ensuite pendant 1 heure 15 puis on sépare les deux phases. On règle la phase aqueuse alcaline à pH 4 à l'aide d'acide chlorhydrique 10 3 N puis on l'extrait à trois reprises par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques sur sulfate de sodium et on les évapore sous vide. On recristallise le résidu dans le chlorure de méthylène et l'éther éthylique; on obtient le 5-diallylamino-2-oxo-2H-/f1,2, 15 4/oxadiazolo/.~2,3-a?-s-triazine-7-carbamate d'isobutyle pur fondant à 161-163°C.

Exemple 4

On met en suspension 4,0 g, 0,016 mole, de 7-amino-5-diallyiamino-2H-/_" 1, 2,4/oxadiazolo/_~2,3-a/-s-triazine-20 2-one dans 50 ml de chlorure de méthylène et 5 ml de triéthy-lamine et on refroidit à 0°C. On ajoute goutte à goutte, lentement, sous agitation, 5 ml, 0,035 mole, de chloroformiate de benzyle. On poursuit l'agitation pendant 1 heure à 0°C, on ajoute de l'eau et on règle à pH 4 par HCL 2 N. 25 On extrait la phase aqueuse à deux reprises par le chlorure de méthylènes on sèche les extraits organiques combinés sur sulfate de sodium et on évapore. On recristallise le résidu dans le chlorure de méthylène et l'éther éthylique; on obtient le 5-diallylamino-2-oxo-2H-/_"'1,2 ,4/oxadia-30 zolo/~2,3-a/~s~triazine-7-carbamate de benzyle pur fondant à 171-173°C.

On obtient de manière analogue:

à partir de 4,6 g, 0,018 mole, de 7-am.ino-5-diallylamino-2H-/_ 1,2,4/oxadiazolo /_ 2,3-§7-s-triazine-35 2-one et 4 ml, 0,030 mole, de chloroformiate de butyle,

19

le 5-diallylamino-2-oxo-2H~/Tl,2,4/oxadiazolo/_~2,3-§/~ s-triazine-7-carbamate de butyle pur fondant à 135-137°C;

à partir de 2,0 g, 0,008 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H-/~1,2,47oxadiazolo /2,3-§7-s-triazine-2-one et 3 ml, 0,026 mole, de chloroformiate de 2-méthoxy-éthyle, le 5-diallylamino-2-oxo-2H-/.~ 1,2,4?oxadiazolo/~2, 2-§/-s-triazine-7-carbamate de 2-méthoxyéthyle pur fondant à 171—173°C;

à partir de 4,0 g, 0,016 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H-/~ 1,2,4/oxadiazolo /"*2,3-§7-s-triazine-2-one et 5 ml, 0,047 mole, de chloroformiate d'allyle, le 5-diallylamino-2-oxo-2H-/"" 1,2,4/oxadiazolo/~2,3-a7-s-triazine-7-carbamate d'allyle pur fondant à 173-175°C.

Exemple 5

On met en suspension 4,5 g, 0,018 mole, de 7-ami-no-5-diallylamino-2H-/~ 1,2,4? oxadiazolo/-2,3-a?~s-triazi-ne-2-one dans 100 ml de chlorure de méthylène et 10 ml de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte, sous agitation, en refroidissant, 4,8 ml, 0,036 mole, de chlorure de phénylacétyle dans 30 ml de chlorure de méthylène. On agite ensuite le mélange à température ambiante pendant 1 heure 10, on ajoute de l'eau et on règle à pH 4 par HC1 3N. On sépare les deux phases et on extrait à nouveau la phase aqueuse par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques combinés sur sulfate de sodium et on les évapore à sec sous vide. On recristallise le résidu dans le chlorure de méthylène et l'éther éthylique; on obtient le N-/~5-diallylamino-2-oxo-2H-/_ 1,2,4/oxadiazolo/_~2,3-§7-s-triazine~7-yl/-2-phénylacéta_ mide fondant à 165-167°C.

En opérant de manière analogue, on obtient à partir de 4,5 g, 0,018 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H-/_"* 1,2,47-oxadiazolo/_~2,3-§/-s-triazine-2-one et 10,8 g, 0,05 mole, de chlorure de l'acide homovératrique, le N-/J*5-diallylaraino-2-oxo-2H-/_" 1,2,4?oxadiazolo/_~2, 3-a/-s-

triazine-7-yl/-2-(3,4-diméthoxyphényl)-acétamide fondant à 139-141°C.

Exemple 6

On met en suspension 4,5 g, 0,018 mole, de 7-ami-no-5-diallylamino-2H-/~ 1,2,4/oxadiazolo/" 2, 3-a?-s-triazi-ne-2-one dans 100 ml de chlorure de méthylène et 10 ml de triéthylamine, on refroidit à 5°C environ sous agitation et on ajoute 2,5 ml, 0,024 mole,de chlorure de 2,4-dichlo-robenzoyle dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après 1 heure à 0°C, on dilue par 100 ml d'eau et on règle à pH 4 à l'acide chlorhydrique. On sépare les deux phases et on extrait encore la phase aqueuse à deux reprises par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques combinés sur sulfate de sodium et on les évapore à sec sous vide. On chromotographie le résidu sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorofcr-mé/méthanol, 99:1. La cristallisation du résidu dans le chloroforme et l'éther éthylique donne le 2,4-dichloro-N-/T 5-diallylamino-2-oxo-2H-/_~ 1 ,2 ,4/oxadiazolo/_~ 2 , 3-a/-s-triazine-7-yl/-benzamide fondant à 163-164°C.

En opérant de manière analogue, on obtient:

à partir de 4,3 g, 0,017 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H-/.~1,2,4/oxadiazolo /~2,3-§7-s-triazine-2-one et 4,8 g, 0,023 mole, de chlorure de 3,4-dichloro-benzoyle, le 3,4-dichloro-N-/"5-dialiylamino-2-oxo-2H-C 1,2,4/oxadiazolo/.- 2,3-a7-s-triazine-7-yl/-benzamide pur fondant à 190-191°Cj

à partir de 4,5 g, 0,018 mole, de 7-amino-5-diallylamino~2H-/"* 1,2,4/oxadiazolo /~2,3-a/-s-triazine-2-one et 7,2 g, 0,036 mole, de chlorure de 3,5-diméthoxy-benzoyle, le N-/T5-diallylamino-2-oxo-2H-/__1 ,2 , 4/oxadiazolo/ 2,3-§7-s-triazine-7-yl/-3,5-diméthoxybenzamide pur fondant à 161—164°C.

Exemple 7

On mélange 5,0 g, 0,02 mole, de 7-amino-5-diallyla-

21

mino-2H-/.~ 1,2,4/oxadiazolo /2,3-a/-s-triazine-2-one avec 150 ml de chloroforme, 10 ml de triéthylamine et 4,5 ml, 0,032 mole, de chlorure de 2,6-dichlorobenzoyle et on chauffe au reflux pendant 7 heures. On refroidit, on dilue à l'eau,, on règle à pH 4 à l'acide chlorhydrique et on extrait au chloroforme. On sèche les extraits organiques combinés sur sulfate de sodium et on les évapore à sec sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant un mélange chlorure de méthylè-ne/méthanol, 99:1, comme éluant. La recristallisation dans l'éther isopropylique et le chlorure de méthylène donne le 2,6-dichloro-N-/_~ 5-diallylamino-2-oxo-2K-/_~ 1 ,2, 47oxadiazolo C2,3-a/-s~triazine-7-yl/-benzamide pur fondant à 133-135°C.

Exemple 8

On met en suspension 5,0 g, 0,02 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H-/"" 1,2,4/oxadiazolo/_~2, 3-a/-s-triazine-2~one dans 7 ml de triéthylamine et 150 ml de chlorure de méthylène. On ajoute goutte à goutte, sous agitation, et en refroidissant à 0°C environ, 3,4 ml, 0,026 mole, de chlorure de 4-chlorobenzoyle dans 35 ml de chlorure de méthylène. On agite ensuite à 0°C environ pendant 1 heure. On ajoute de l'eau et on règle à pH 4 à l'aide d'une solution diluée d'acide chlorhydrique. On sépare les deux phases et on extrait la phase aqueuse à deux reprises par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques combinés sur sulfate de sodium et on les évapore à sec sous vide. On recristallise le résidu dans le chlorure de méthylène et l'éther éthylique; on obtient le p-chloro-N-/."" 5-diallylamino-2-oxo-2H-/~ 1, 2,4/oxadiazolo/_~~2, 3-a7-s-triazine-7-yl/-benzamide pur fondant à 192-194°C.

En opérant de manière analogue, on a préparé: à partir de 3,5 g, 0,014 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H--/~ 1,2,4/oxadiazolo /~2 ,3-a/-s-triazine-2-one et 2,2 ml, 0,017 mole, de chlorure de 2-chlorobenzoy-

le 1'o-chloro-N-/. 5-diallylamino-2-oxo-2H-/ 1,2,4/oxadiazolo/." 2,3-a/-s-triazine-6-yl/-benzamide pur fondant à 179-1810 C;

à partir de 4,5 g, 0,018 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H-/_~ 1,2,4/oxadiazolo /"2,3-a?-s-triazine-2-one et 3,2 ml, 0,025 mole, de chlorure de 3-chloroben-zoyle le m-chloro-N-/'5-diallylamino-2-oxo-2H-/„~1,2,4/oxadiazolo/" 2,3-a/-s-triazine-7-yl/-benzamide pur fondant à 172-173°C;

à partir de 5,0 g, 0,02 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H-/_~ 1,2, 4/oxadiazolo / 2,3-a/-s-triazinè-2-one et 5 g, 0,025 mole, de chlorure de l'acide 2-acétyl-salicylique, l'acétate d'o-/_" (5-diallylamino-2-oxo-2H-/_~1,2,4/oxadiazolo/"2,3-a?-s-triazine-7-y 1 ) (carbamoyl?-phényle pur fondant à 159—161°C;

à partir de 4,2 g,0,017 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H-/~1,2,4/oxadiazolo /~2,3-a/-s-triazine-2-one et 3,1 g, 0,019 mole, de chlorure de p-toluoyle, le N-/_75-diallylamino-2-oxo-2H-/_" 1,2, 4/oxadiazolo/-2, 3-a/-s-triazine-7-yl/-p-toluamide fondant à 151-153°C;

à partir de 4,5 g, 0,018 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H--/l" 1,2,4/oxadiazolo /_~2,3-a/-s-triazine-2-one et 3,4 g, 0,022 mole, de chlorure de m-toluoyle, le N-/ 5-diallylamino-2-oxo~2H-/ 1 ,2,4/oxadiazolo/_"2 ,3-a7-s-triazine-7-yl/-ni-toluamide fondant à 159-160°C;

à partir de 4,5 g, 0,018 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H-/"1,2,4/oxadiazolo /"2,3-a/-s-yriazine-2-one et 4,0 g, 0,023 mole, de chlorure de l'acide anisi-que le N-/." 5-diallylamino-2-oxo-2H-/_" 1,2 ,4/oxadiazolo /"2,3-a/-sq-triazine-7-yl7-p-anisamide fondant à 185-186°C

à partir de 4,5 g, 0,018 mole, de 7-amino--5-diallylamino-2H-/. 1,2,4/oxadiazolo /"2, 3-§7-s-triazine-2-one et 3,0 g, 0,019 mole, de chlorure de l'acide 4-cya-nobenzoïque, le p-cyano~N-/_~5-diallylamino-2-oxo-2H-/_ 1,2, 4/oxadiazolo / 2,3-a/-s-triazine-7-yl/-benzamide

23

fondant à 197-199°C.

Exemple 9

On met en suspension 7,0 g, 0,028 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H-/-1,2,4/oxadiazolo/f2,3-§/-s-triazine-5 2-one dans 250 ml de chlorure de méthylène et 10 ml de triéthylamine, on refroidit à 0°C sous agitation et on ajoute 4,5 ml, 0,039 mole, de chlorure de benzoyle dans 35 ml de chlorure de méthylène. On agite ensuite pendant 1 heure à 0°C, on dilue à l'eau et on règle à pH 10 4 par l'acide chlorhydrique. On sépare les deux phases et on extrait la phase aqueuse à deux reprises par le chlorure de méthylène. On combine les extraits organiques, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à 20°C sous vide. On recristallise le résidu dans le 15 chlorure de méthylène et l'éther éthylique; on obtient le N-/. 5-diallylamino-2-oxo-2H-/~1,2,4/oxadiazolo/"2,3-

a?-s-triazine-7-yl/-benzamide pur fondant à 182-183°C.

Exemple 10

On met en suspension 10,4 g, 0,042 mole, de 7-20 amino-5-diallylâmino-2H-/~1,2,4/oxadiazolo/~2,3-a/-s-tria-zine~2~one dans 300 ml de chlorure de méthylène et 12 ml de triéthylamine, on refroidit à 0°C sous agitation et on ajoute 10 g, 0,044 mole, d'anhydride benzoïque et 1,1 g de 4-diméthylaminopyridine. On agite ensuite pen-25 dant 3/4 d'heure à 0°C puis on lave à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la concentre. On recristallise le produit brut dans le chlorure de méthylène et l'éther éthylique; on obtient le N-/"5-diallylamino-2-oxo-2H/"1,2,4/oxadiazolo/"2,3-§/-s-30 triazine-7-yl/-benzamide pur fondant à 182-183°C.

Exemple 11

On dissout 3,3 g, 0,027 mole, d'acide benzoïque dans 70 ml de chlorure de méthylène et 2,7 g, 0,027 mole, de triéthylamine. On agite la solution et on ajoute à 35 o°C 3,5 g, 0,027 mole, de chloroformiate d'isobutyle dans

25 ml de chlorure de méthylène. On agite d'abord à 0°C pendant 30 mn puis à température ambiante pendant 1 heure. A la solution obtenue, on ajoute une suspension de 5 g, 0,02 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H~/~ 1,2,4/oxadiazolo /~2,3-§/-s-triazine-2-one dans 200 ml de chlorure de méthylène, 12,5 ml de triéthylamine et 0,6 g de 4-diméthyl-aminopyridine. On agite ensuite pendant 18 heures à température ambiante et on lave avec 100 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide. On purifie le résidu par chromatograpnie sur colonne; on obtient le N-/. 5-diallylamino-2-oxo~2H-/~1,2,4/oxadiazolo/-2,3-a/-s-triazine-7-yl7-benzamide fondant à 182-183°C,

Exemple 12

On dissout 4,5 g, 0,0128 mole, de N-/_~5-diallylami-no-2-oxo-2H-/~ 1,2,4/oxadiazol'o/"2,3-a/-s-triazine-7-yl/-benzamide dans 100 ml d'acétonitrile et on ajoute 12,8 ml, 0,018 mole, de lessive de soude N. On concentre le mélange sous vide et on recristallise le résidu dans un mélange acétonitrile/eau/éther éthylique; on obtient le sel de sodium correspondant pur fondant à 120-130°C.

Exemple 13

On dissout 3,5 g, 0,01 mole, de N-/f 5-diallyla-

<•

mino-2-oxo-2H-/_~ 1,2,4?oxadiazolo/_~2, 3-a7-s-triazine-7-yl/-benzamide dans 50 ml d'acétonitrile et on ajoute 1,8 g de dicyclohexylamine. Une addition d'éther provoque la précipitation du sel de cicyclohexylamine pur fondant à 141 — 142 0 C.

Exemple 14

A 3,52 g, 0,010 mole, de N-/_5~diallylamino-2-OXO-2H-/-1,2,4/oxadiazolo /f2,3-a/-s-triazine-7-yl7-benza-mide dans 50 ml d'acétonitrile, on ajoute 1,3 g de N-éthyl-diisopropylamine dans 50 ml d'acétonitrile. L'addition d'éther provoque la précipitation du sel d'éthyldiisopro-pylamine correspondant fondant à 106-108°C.

Exemple 15

A 3,52 g, 0,01 mole, de N-/~5-diallylamino-2-oxo~ 2H-/_~1,2,4/oxadiazolo /_~2,3-a-s-triazine-7-yl/-benzamide dans 50 ml d! acétonitrile, on ajoute 1,2 g de tri-(hydroxy méthyD-aminométhane dans 20 ml d'acétonitrile et 5 ml d'eau. Après 30 mn d'agitation, le sel correspondant précipite; il fond à 174-175°C.

Exemple 16

On met en suspension 5 g, 0,02 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H-/.~" 1,2,4/oxadiazolo/~2,3-a/-s-triazine-2-one dans 80 ml de chlorure de méthylène et 5 ml de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte, à 0CC, 2,2 ml, 0,024 mole, de chlorure de l'acide propionique dans 20 ml de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure 30, on dilue à l'eau, on règle à pH 4 et on extrait au chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques combinés sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant le chloroforme comme éluant. La recristallisation dans le chlorure de méthylène et l'éther éthylique donne le N-/"5-diallylamino-2-oxo-2H-/~1,2,4/oxadiazolo/f~2,3-a7-s-triazine-7-yl/-propionamide pur fondant à 157-159°C.

On obtient par un mode opératoire analogue:

à partir de 4 g, 0,016 mole, de 7-amino-5-dial-lylamino-2H-/. 1,2,4/oxadiazolo /_" 2,3-a/-s-triazine-2-one et 5 ml, 0,07 mole, de chlorure d'acétyle, le N-/"5-dially lamino-2-oxo-2H-/.~ 1,2,4/oxadiazolo/" 2,3-a7-s-triazine-7-yl7-acétamide fondant à 164—165°C;

à partir de 3,6 g, 0,014 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H-/~1,2,4/oxadiazolo r2,3-a/-s-triazine-2-one et 5 ml, 0,048 mole, de chlorure de l'acide butyrique, le N-/.~5-diallylamino-2-oxo-2H-/_" 1 ,2 ,4/oxadiazolo / 2,3-a/-s-triazine-7-yl/-butyramide pur fondant à 156-15 8 0 C ;

à partir de 5 g, 0,02 mole, de 7-amino-5-dially

26

lamino~2H-/_~~ 1,2,4/oxadiazolo /~2,3-a/-s-triazine~2-one et 3,2 ml, 0,026 mole, de chlorure de l'acide pivalique, le N~/.~5-diallylamirto-2-oxo-2H-/~1,2,4/oxadiazolo/"2,3-a/-s-triazine-7-yl/-pivalamide pur fondant à 129-131°C.

5 Exemple 17

On agite 6 g, 0,024 mole, de 7-amino-5-diallylami-no-2H-/_~ 1,2,4/oxadiazolo /~2,3-a/-s-triazine-2~one dans 60 ml de pyridine anhydre et 8 ml, 0,08 mole, d'anhydride acétique, pendant 18 heures à température ambiante. On 10 distille le solvant à 40°C et on reprend le résidu dans 220 ml de chlorure de méthylène. On lave la solution avec de l'acide chlorhydrique N, on la sèche sur sulface de sodium et on l'évaporé à sec sous vide. On recristallise le résidu dans le chlorure de méthylène et l'éther 15 éthylique; on obtient le N-/_"5-diallylamino-2-oxo-2H-r1,2,4/oxadiazolo/-2,3-a7-s-triazine-7-yl/-acétamide fondant à 164-165°C.

Exemple 18

On met en suspension 6,0 g, 0,024 mole, de 7-ami-20 no-5-diallylamino-2H-/_~ 1,2, 4/oxadiazolo/-2 ,3-a/-s-triazine-2-one dans 200 ml de chlorure de méthylène et 10 ml de triéthylamine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute sous agitation 3 ml, 0,030 mole, de chlorure de l'acide furanne-2-carboxylique dans 50 ml de chlorure de méthylè-25 ne. On agite pendant 1 heure, on dilue par 100 ml d'eau et on règle à pH 4 pari'acide chlorhydrique. On sépare les deux phases, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide. On recristallise le résidu dans le chlorure de méthylène et l'éther éthyli-30 que; on obtient le N-/~ 5-diailylamino-2-oxo-2H-/_" 1 ,2,4/

oxadiazolo/" 2,3-a/-s-triazine-7-yl/-2-furamide pur fondant à 159-162°C.

Exemple 19

On met en suspension 4,5 g, 0,018 mole, de 7-ami-35 no-5-diailylamino-2H-/_" 1,2, 4/oxad.iazolo/_" 2 , 3-§/-s-triazine h

27

-2-one dans 100 ml de chlorure de méthylène et 15 ml de triéthylamine. A 0°C, on ajoute lentement, goutte à goûte, une suspension de 4,5 g, 0,025 mole, de chlorhydrate du chlorure de l'acide nicotinique dans 50 ml de chlo-5 rure de méthylène. On agite la solution de couleur sombre pendant 2 heures à 0°C, on la lave à l'eau à deux reprises et on la sèche sur sulfate de sodium. On distille le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice. Au produit brut, dans du chlorure 10 de méthylène, on ajoute de l'acide chlorhydrique dans du dioxanne; on obtient le dichlorhydrate du N-/~5-dial-lylamino-2-oxo-2H-/~ 1,2,4/oxadiazolo/"2, 3-a/-s--triazine-7-yl?-nicotinamide pur fondant à 135-140°C.

En opérant de manière analogue, on obtient: 15 - à partir de 4,5 g, 0,018 rcole, de 7-amino-5-

diallyla.mino-2H-/_~ 1,2,4/oxadiazolo /"2, 3-a7-s-triazine-2-one et 4,5 g, 0,025 mole, de chlorhydrate de chlorure de l'acide isonicotinique, le dichlorhydrate du N-/~5-diallylamino-2-oxo~2H-/_" 1 ,2 ,4/oxadiazolo /~2, 3-§7-s-tria-20 zine-7-yl/-isonicotinamide fondant à 130—140°C;

à partir de 3,6 g, 0,014 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H~/" 1,2,4/oxadiazolo /~2, 3-a/-s-triazine-2-one et 4,3 g, 0,024 mole, de chlorhydrate du chlorure de l'acide 2-picolique, le N-/~5-diallylamino-2-oxo-2H-25 /S 1,2,4/oxadiazolo/-2,3-a/-s-triazine-7-yl7-2-pyridine-carboxamide pur fondant à 213-215°C.

à partir de 4,5 g, 0,018 mole, de 7-amino~5-diallylamino-2H-/~ 1,2,4/oxadiazol.o /_"2,3-aV-s-triazine-2-one et 2,4 ml, 0,0225 mole, de chlorure de l'acide thic-30 phène-2-carboxylique, le N-/_-5-diallylamino-2-oxo-2H-

/ 1,2,4/oxadiazolo /~2,3-a/-s-triazine-7-yl/-2-thiophè-ne„carboxamide fondant à 179-181°C.

Exemple 20

On met en suspension 5,0 g, 0,02 mole, de 7-amino-35 5-dial.lylamino-2H~ /"1,2,4/oxadiazolo/-2 ,3-a/-s-triazine-

2-one dans 100 ml de chlorure de méthylène et 10 ml de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte, sous agitation, en refroidissant à 5°C environ, 2,5 g, 0,022 mole, de chlorure de l'acide méthoxyacétique dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après 1 heure à 5°C environ, on ajoute de l'eau et on règle à pH 4 par HC1 3N. On sépare les deux phases et on extrait à nouveau la phase aqueuse au chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques combinés sur sulfate de sodium et on les évapore sous vide. On recristallise le résidu dans le chlorure de méthylène et l'éther éthylique; on obtient le N~/ 5-diallylamino-2-oxo-2H-/"1,2,4/oxadiazolo/-2,3-a/-s-triazine-Y-yl/-2-méthoxyacétamide fondant à 135—136°C.

On obtient par un mode opératoire analogue:

à partir de 7,5 g, 0,03 mole,de 7-amino-5-dial-lylamino-2H-/~1,2,4/oxdiazolo /"2,3-a/-s-triazine-2-one et 2,9 ml, 0,036 mole, de chlorure de chloracétyle, le 2-chloro-N-/- 5-diallylamino-2-oxo-2H-/.-1,2,47 oxadiazolo /_ 2,3-a?-s-triazine-7-yl/~acétamide fondant à 159-162°C;

- à partir de 5,2 g, 0,021 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H-//" 1,2,4/oxadiazolo /_-2 , 3-§7-s-triazine-2-one et 2,6 g, 0,021 mole, de chlorure de l'acide étho-xyacétique, le 2-éthoxy-N-/." 5-diallylamino-2-oxo-2H-/_~" 1 , 2,4?oxadiazolo/"2,3-a/-s-triazine-7-yl?-acétamide fondant à 111 -1130 C ;

à partir de 4,8 g, 0,019 mole, de 7-aminc-5-diallylamino-2H-/_~ 1,2,4/oxadiazolo /~2, 3-§7-s-t.r iazine-2-one et 5,2 g, 0,030 mole, de chlorure de l'acide phéno-xyacétique, le N-/~5-diallylamino-2-oxo-2H-/_~1,2,4/oxadiazolo/" 2,3-a?-s-triazine-7-yl7-2-phénoxyacétamide fondant à 164~166°C.

Exemple 21

On met en suspension 6,5 g, 0,026 mole, de 7-ami-no-5-diallyiamino-2H-/_" 1,2, 4/oxadiazolo/"2 , 3-a7-s~tria-zine-2-one dans 120 ml de chlorure de méthylène et 8 ml

29

de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte, sous agitation, à 0°C, 3 ml, 0,037 mole, de chlorure de l'acide acrylique dans 35 ml de chlorure de méthylène. On agite pendant 2 heures, on dilue par 100 ml d'eau et on rè-5 gle à pH 4 par HC1 2N. On sépare les deux phases et on extrait à nouveau la phase aqueuse au chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques combinés sur sulfate de sodium et on évapore à sec sous vide. On chro-matographie le résidu sur gel de silice en utilisant com-10 me éluant du chlorure de méthylène et du méthanol et on recristallise le composé recherché dans le chlorure de méthylène et l'éther éthylique; on obtient le N-/_~5-dial-lylamino-2-oxo-2H-/_~1,2,4/oxadiazolo/"2, 3-a/-s-triazine-7-yl/-acrylamide pur fondant à 157-161°C. 15 On obtient de manière analogue:

à partir de 5 g, 0,02 mole, de 7-amino-5-dial-lylamino~2H-/.~ 1 ,2,4/oxadiazolo/~2,3-§/-s-triazine-2-one et 2,3 ml, 0,024 mole, de chlorure de l'acide méthacryli-que, le N-/.~5-diallylamino-2-oxo-2H-/~ 1 ,2 ,4/oxadiazolo 20 /_2,3-a?-s-triazine<-7~yl/-2-méthylacrylamide fondant à 110 — 112°C;

à partir de 4,5 g, 0,018 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H-/.~ 1,2,4/oxadiazolo/-2,3-a7-s-triazine-2-one et 2,25 ml, 0,023 mole, de chlorure de l'acide cro-25 tonique, le N-/"5-diallylamino-2-oxo-2H~/_~ 1,2,4/oxadiâzo-lo/~2,3-a/~s-triazine-7-yl/--orotonamide fondant à 154 — 157° C;

à partir de 4,5 g, 0,018 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H-/ 1,2,4/oxadiazolo/~ 2,3-§/-s-triazine-30 2-one et 4,5 g, 0,028 mole, de chlorure de l'acide cinna-mique, le N~/l"5-diallylamino-2-oxo-2H-/_~ 1 ,2,4/oxadiazolo /~2,3-a?-s-triazine~7-yl7-cinnamide fondant à 215-216°C;

à partir de 5,2 g, 0,021 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H-/"1,2,4/oxadiazolo/~2,3-a/-s-triazine-35 2-one et 4,0 g, 0,025 mole, de chlorure de l'acide 3—(2—

30

furyl)-acrylique, le N-/ 5-diallylamino-2-oxo-2H-/_ 1,2,4/ oxadiazolo/~2,3-a?-s-triazine-7-yl?-2-furanne-acrylamide fondant à 224-226°C.

Exemple 22

5 On met en suspension 4,5 g, 0,018 mole, de 7-ami~

no-5-diallylamino-2H-/.~ 1, 2,4/oxadiazolo/_~2,3-a7-s-triazi-ne-2-one avec 10 ml de triéthylamine.dans 150 ml de chlorure de méthylène. On refroidit sous agitation et on ajoute 3,6 ml, 0,026 mole, du chlorure-ester monométhylique • 10 de l'acide glutarique. Après 45 mn d'agitation, on dilue à l'eau, on règle à pH 4,5 à l'acide chlorhydrique et on extrait au chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques combinés sur sulfate de sodium et on évapore à sec sous vide. On chromatographie le produit brut sur 15 gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chloro-forme/méthanol, 99:1» La cristallisation du résidu dans le chlorure de méthylène et l'éther éthylique donne le N-/ 5-diallylamin0-2"0X0-2H-/~1,2,4?oxadiazolo/f2,3-a/~ s-triazine-7-yl/-glutaramate de méthyle pur fondant à 20 164-165°C.

On obtient par un mode opératoire analogue:

à partir de 4,5 g, 0,018 mole, de 7-amino~5-diallylamino~2H~/~1,2,4/oxadiazolo/"2,3-a?-s-triazine-2-one et 2,15 ml, 0,019-mole, du chlorure-ester monométhy-25 lique de l'acide malonique, le N-/~5-diallylamino-2~oxo-

2H-/_~ 1,2,4?oxadiazolo/"2,3-a?-s-triazine-7-yl?-malonamate • de méthyle pur fondant à 138-140°C;

à partir de 4,5 g, 0,018 mole, de 7-amino-5-d.iallylamino-2H-/~ 1 ,2 ,4/oxadiazolo/-2 ,3-a?-s-triazine-30 2-one et 3,6 ml, 0,028 mole, de chlorure-ester mcnométhy-lique de l'acide succinique, le N-/_"5-diallylamino-2-oxo-2H-/_f 1,2, 4/ôxadiazolo/- 2 , 3-a/s-tr iazine-7-yl/-succinamate de méthyle pur fondant à 129-131°C.

Exemple 23

35 On dissout 3,0 g, 0,012 mole, de 7~amino-5-dial-

31

lylamino-2H-/~1,2,4/oxadiazolo/-2,3-a/-s-triazine-2-cne dans 100 ml d'acétone et on ajoute 4 ml, 0,045 mole, de chloracétate de méthyle et 4 g de.carbonate de potassium. On agite énergiquement pendant 21 heures puis on évapore à sec sous vide.. On reprend le résidu dans le chlorure de méthylène et l'eau et on extrait à deux reprises par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques combinés sur carbonate de potassium et on les évapore sous vide. On chromatographie le produit brut sur gle de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/méthanol, 99:1; on obtient l'ester méthylique de la N-/ 5-diallylamino-2-oxo-2H-/"1,2,4/oxa-diazolo/"2,3-a/-s-triazine-7-yl/-glycine pur qu'en recris tallise dans l'acétone et l'éther de pétrole; il fond alors à 173-174°C.

On obtient par un mode opératoire analogue:

à partir de 5 g, 0,02 mole, de 7-amino-5-dial-lylamino-2H-/_ 1,2,4/oxadiazolo/-2,3-a/-s-triazine-2-one et 7,8 ml, 0,06 mole, de 2-bromopropionate d'éthyle, l'es ter éthylique pur de la N-/_~5-diallylamino~2-oxo-2H-C 1,2,4/oxadiazolo/"2,3-§/~s-triazine-7-yl/-DL-alanine fondant à 135-137°C;

à partir de 5 g, 0,02 mole, de 7~amino-5-dial-lylamino-2H-/~1,2,4/oxadiazolo/J 2,3-§7-s-triazine-2-one et 8,9 ml, 0,06 mole, de 2-bromobutyrate d'éthyle, le 2-/_" (5-diallylarnino-2--oxo-2H-/_ 1,2,4/oxadiazolo/"2,3-a/-s-triazine-7--yl/-amino/-butyrate d'éthyle racémique pur fondant à 94-95°C.

Exemple 24

On dissout 3,0 g, 0,012 mole, de 7--amino-5-diaIly lamino-2H-/~1,2,4/oxadiazolo/"2, 3-§/-s-triazine-2-one dans 120 ml d'acétone et on ajoute 6 ml, 0,07 mole, de chloracétate de méthyle et 15 g de carbonate de potassium On agite pendant 52 heures puis on évapore à sec. On reprend le résidu dans le chlorure de méthylène et l'eau

32

et on extrait à deux reprises par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques combinés sur carbonate de potassium et on les évapore sous vide. On chro-matographie le résidu sur gel de silice en utilisant com-5 me éluant du chlorure de méthylène à 0,5% de méthanol;

on obtient le /"~(5-diallylamino-2-oxo-2H-/~1,2,4/oxadia-zolo/~2,3-a/-s-triazine-7-yl/-diacétate de diméthyle. La recristallisation dans l'éther isopropylique donne le produit pur fondant à 93-95°C.

10 On a obtenu d'autre part l'ester méthylique pur de la N-/~5-diallylamino-2-oxo-2H-/_~ 1,2,4/oxadiazolo /~2,3-§/-s-triazine-7-yl/-glycine fondant à 173-174°C.

On obtient par un'mode opératoire analogue:

à partir de 8,2 g, 0,033 mole, de 7-amino-5-15 diallylamino-2H-/_ 1 ,2,4/oxadiazolo/_~2,3-§7-s-triazine-2-one et 22 ml, 0,2 mole, de bromacétate d'éthyle, le C (5-diallylamino-2-oxo-2H-/~1,2,4/oxadiazolo/"2,3-§7-s-triazine-7-yl)-imino/-diacétate de diéthyle pur fondant à 103-104°C;

20 à partir de 3 g, 0,012 mole, de 7-amino-5-dial-

lylamino-2H-/.~ 1,2,4/oxadiazolo/_~2,3~§/-s-triazine-2-one et 4 ml, 0,027 mole, de bromacétate de tert.-butyle, le C (5-diallylamino-2-oxo-2H-/f1,2,47oxadiazolo/~2,3-a7-s-triazine-7-yl)-imino/-diacétate de di-tert.-butyle fon-25 dant à 93-95°C.

Exemple 25

On mélange 4,8 g, 0,014 mole, de 3-oxyde du 6-/"3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl/-s-triazine-2,4-dicarbamate de diéthyle dans 100 ml de diméthylformamide absolu et 30 on agite pendant 30 mn à 140°C. On évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu dans le chlorure de méthylène et l'éther éthylique; on obtient le 5/_~3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl?-2-oxo-2hT-/" 1 ,2 , 4/oxadiazolo/"2 , 3-a7-s-triazine-7-carbamate d'éthyle fondant à 220-225°C 35 (déc.). k

On a préparé de manière analogue les composés ci-après:

- à partir de 4,8 g, 0,015 mole, de 3-oxyde de 6-/_" 3,6-dihydro~l(2H)-pyridyl7-s-triazine~2,4-dicarbamate de diéthyle, le 5-/_~3,6-dihydro-l (2H)-pyridyl-2-oxo-2H-/_~1,2,4/oxadiazolo/_~2,3-a7-s-triazine-7-carbamate de méthyle fondant à 217-220°C;

- à partir de 6,5 g, 0,016 mole, de 3-oxyde du 6-C 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl?-s-triazine-2,4-dicarbamate de diisobutyle, le 5-/_~3,6-dihydro~l(2H)-pyridyl-2-OXO-2H-/" 1,2,4/oxad.iazolo/"2,3-a/-s-triazine-7-carbamate d'isobutyle fondant à 210--215°C (déc.).

Le' 3-oxyde du 6-/~3j6-dihydro-l(2H)-pyridyl/-s-triazine-2,4 -dicarbamate de diéthyle utilisé comme produit de départ a lui-même été préparé comme suit:

on mélange 300 g, 2,06 mole, de 2-chloro-4,6-dia~ raino-s-triazine, 180 g, 2,16 moles,de 1,2,5,6-tétrahydro-pyridine et 170 g, 2,02 moles, de bicarbonate de sodium dans 1.700 ml de n-butanol et on chauffe au reflux pendant 18 heures. On refroidit et on filtre. On met le résidu à digérer à trois reprises avec du chloroforme chaud et de l'éthanol et on filtre. On combine les filtrats et on concentre; on obtient la 2,4-diamino-6-/.~3, 6-dihydro-l(2H)-pyridyl7-s-triazine pure fondant à 200-202°C.

On dissout 191 g, 1 mole, d'acide m-chloroperben-zoïque à 90$ dans 800 ml de diméthoxyéthane et on refroidit à -5°C. On ajoute ensuite en 2 heures 30 103 g» 0,495 mole, de 2,4-diamino~6-/"3,6~dihydro-l(2H)-pyridyl7-s-triazine solide. On laisse revenir à température ambiante et on agite le mélange pendant une nuit. On évapore le solvant à 20°C sous vide et on ajoute 200 ml d'eau. On règle le pH à 10 à l'aide de lessive de soude et on extrait la solution en continu par le chloroforme pendant 20 heures. On évapore ensuite le solvant et on chromatographie le produit brut sur gel de silice; on obtient le 3-oxy-

34

de de 2,4-diamino-6-/_~3 56-dihydro~l(2H)-pyridyI/-s-triazine pur fondant à 261-265°C (déc.). Ce composé peut également être préparé de la manière suivante:

on met en suspension 40 g, 0,335 mole, de chlorhy-5 drate de 1,2,5..,6-tétrahydropyridine et 30 g, 0,337 mole, de dicyanamide sodique dans 400 ml de n-butanol et 30 ml d'eau et on chauffe au reflux pendant une nuit. On refroidit, on filtre et on évapore le filtrat. On met le résidu à digérer dans 100 ml d'eau, on filtre la subs-10 tance solide et on la recristallise dans l'o-xylène;

on obtient la 1-C 1,2,5,6-tétrahydropyridine/-3-cyanogua-nidine pure fondant à 131-1330C.

On mélange 60 g, 0,4 mole, de ce composé avec 1 litre de tétrahydrofuranne absolu et 46 g, 0,41 mole, 15 de tert.-butylate de potassium et.on chauffe 5 mn au reflux. On refroidit à 5°C et on ajoute 43 g, 0,406 mole, de bro-mocyanogène. La température monte à 30°C. On ajoute alors 46 g, 0,41 mole, de tert.-butylate de potassium et on agite pendant 15 mn à température ambiante. On 20 évapore le solvant sous vide, on reprend le résidu dans

1/2 1 d'eau et on ajoute 28 g, 0,403 mole, de chlorhydrate d'hydroxylamine. On chauffe le mélange au reflux pendant 3/4 d'heure. Après refroidissement, on acidifie par l'acide chlorhydrique et on extrait à deux reprises 25 par le chlorure de méthylène. On règle la phase aqueuse à pH 9 par la lessive de soude et on extrait pendant une nuit au chloroforme. L'évaporation du solvant donne le 3-oxyde de 2 ,4-diamino-6-/_~ 3 , 6-dihydro-l ( 2H )-pyridyl/-s-triazine pur fondant à 260-265°C (déc.). 30 on met en suspension 10 g, 0,048 mole, de ce com posé dans 350 ml de chlorure de méthylène et 40 ml de triéthylamine et on refroidit à 5°C. On ajoute goutte à goutte, lentement, sous agitation, 10 ml, 0,105 mole, de chloroformiate d'éthyle dans 60 ml de chlorure de mé-35 thylène. On agite 1 heure à 5°C et 1 heure à température

35

ambiante, on lave à l'eau et on extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques combinés sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On recristallise le résidu dans le chlorure de 5 méthylène et l'éther éthylique; on obtient le 3-oxyde du 6-/~3>6-dihydro-l(2H)-pyridyl/-s-triazine-2,4-dicarbamate de diéthyle pur fondant à 143-148°C (déc.).

On obtient de manière analogue les composés ci-après, également utilisés comme produits de départ: 10 - à partir de 6,2 g, 0,030 mole, de 3-oxyde de

2,4-diamino-6-/~3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl7-s~triazine et 6 ml, 0,076 mole, de chloroformiate de méthyle, le 3-oxyde du 6-/~3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl/-s~triazine-2,4 -dicarbamate de diéthyle fondant à 190-200°C; (déc.); 15 à partir de 5,8 g, 0,028 mole, de 3-oxyde de

2,4-diamino-6-/~ 3 * 6-dihydro-l(2H)-pyridyl?-s-triazine et 7 ml, 0,0533 mole, de chloroformiate d'isobutyle, le 3-oxyde du 6-/S 3>6-dihydro-l(2H)-pyridyl7-s~triazine-2,4 -dicarbamate de diisobutyle fondant à 133—135°C. 20 Exemple 26

On dissout 8 g, 0,019 mole, de 3-oxyde du 6-/_" 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl/-s-triazine-2,4-dicarbamate de diisobutyle dans 300 ml de chlorure de méthylène et 1 litre d'eau et on règle à pH 12,7 à l'aide d'une lessive 25 de soude concentrée. On agite pendant 1 heure 15, on sépare la phase organique et on règle la phase aqueuse à pH 4 à l'aide d'HCL 3N. On extrait la solution aqueuse acide par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques sur sulfate de sodium et on les évapore; on 30 obtient le 5-/_~ 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl-2-oxo-2H-/_~ 1 ,2, 47oxadiazolo/_~2,3-a/-s-triazine-7-carbamate d ' iso.butyle pur fondant à 210-215°C.

On obtient de manière analogue:

à partir du 3-oxyde du 6-/"3,6-dihydro-l(2H)-35 pyridyl/-s-tria.zine-2,4 -dicarbamate de diéthyle le

5-/J 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl-2-oxo-2H-'/~ 1,2,4/oxadiazolo/^,3-§/-s-triazine-7-carbamate d'éthyle fondant à 220-225°C;

- à partir du 3-oxyde du 6-/_~3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl/-s-triazine-2,4-dicarbamate de diméthyle, le 5-/T 3 , 6-dihydro-l (2H)-pyr idy 1-2-oxo-2H-/_~ 1,2,4/oxadiazolo/ 2,3-a/-s-triazine-7-carbamate de méthyle fondant à 217-220°C.

Exemple 27

On met en suspension 9,5 g, 0,046 mole, du 3-oxyde de 2,4-diamino-6-/i~3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl7-3-triazi ne dans 250 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à 5°C sous agitation. A cette température, on ajoute en 1/2 heure, simultanément, 25 ml, 0,048 mole, de solution de phosgène à 20$ dans le toluène, et de la lessive de soude à 10$ en quantité suffisante pour maintenir le pH à 7-8. On agite pendant encore 1 heure et on sépare les deux phases. On extrait la phase aqueuse à deux reprises par le chlorure de méthylène et le méthanol et on sèche les extraits organiques sur sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant donne la 7-amino-5-/'3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl-2-oxo-2H-/T 1,2,4/oxadiazolo /~2,3-§/-s-triazine-2-one" fondant à 220-235°C (déc.).

Exemple 28

On met'en suspension 6,9 g, 0,029 mole, de 7-ami-no--5-,{~ 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl-2-oxo-2H-/_" 1 ,2,4/oxadia-zolo/~2,3-a/-s-triazine-2-one dans 200 ml de chlorure de méthylène et 8 ml de triéthylamine et on ajoute goutte à goutte, à 0°C sous agitation, 5,2 ml, 0,055 mole, de chloroformiate d'éthyle dans 70 ml de chlorure de méthylène. Après 1 heure à 0°C, on règle le pH à 4,5 à l'aide d'H C1 N et on sépare les deux phases. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on distille le solvant. On recristallise le résidu dans le chlorure de méthylène et l'éther éthylique; on obtient le 5-

C 3,6-dihydro-l (2H)-pyr idyl-2-oxo-2H-/_~1,2,4? oxadiazolo /_~2,3-a?-s-triazine-7-carbamate d'éthyle pur fondant à 218-225°C (déc.).

Exemple 29

On met en suspension 5,0 g, 0,02 mole, de 7-ami-no-5~diallylamino-2H-/~1,2,4/oxadiazolo/"2,3-a?-s-triazi-ne-2-one dans 100 ml de chlorure de méthylène et- 10 ml de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte, sous agitation, en refroidissant à 0°C environ, 5,8 ml, 0,04 mole, de chlorure de thiophène-2-acétyle dans 20 ml de chlorure de méthylène. On agite encore pendant 4 heures à 5°C environ, on ajoute de l'eau et on règle à pH 3,7 par HC1 3N. On sépare les deux phases et on extrait à nouveau la phase aqueuse au chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du chlorure de méthylène et du méthanol. La recristallisation dans le mélange chlorure de méthy-lène/éther éthylique donne le N-Z."5-diallylamino-2~oxo~ 2H-/~1,2,4/oxadiazolo/~2,3-a7~s-triazine-7-yl7-2-thio-phène acétamide fondant à 140-142°C.

Exemple 30

On met en suspension 4,5 g, 0,018 mole, de 7-ami-no-5-diallylamino-2H-Z." 1,2,4/oxadiazolo/-2,3-a/-s-triazi-ne-2~one dans 100 ml de triéthylamine et 0,5 g de 4-dimé-thylaminopyridine. On ajoute goutte à goutte, sous agitation, en refroidissant à 0°C environ, 11,6 g, 0,07 mole, de chlorure de thiophène-3-acétyle dans 40 ml de chlorure de méthylène. On agite encore 1 heure à 5°C environ, on ajoute de l'eau et on règle à pH 4 à l'aide d'HCl 3N. On sépare les deux phases et on extrait à nouveau la phase aqueuse au chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques combinés sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On recristallise le résidu dans une petite quantité de chlorure de méthylène et un grand volume

38

d'éther éthylique; on obtient le N-/~5-diallylamino-2-oxo-2H-/_~1,2,4/oxadiazolo/-2,3-a/-s-triazine~7-yl )-3-thio-phène-acétamide pur fondant à 159-161°C.

Exemple 31

5 On met e.n suspension 15 g, 0,06 mole, de 7-amino-

5-diallylamino-2H-/-1,2,4/oxadiazolo/~2,3-§/-s-triazine-2-one dans 300 ml de chlorure de méthylène, 30 ml de triéthylamine et 0,9 g, de 4-diméthylaminopyridine. On ajoute goutte à goutte, sous agitation, en refroidissant à 5°C 10 environ, 10,66 g, 0,09 mole, de chlorure de l'acide 3,3-diméthylacrylique dans 100 ml de chlorure de méthylène. On agite encore 1 heure à 0°C, on ajoute de l'eau et on règle à pH 4 par HC1 3N. On sépare les deux phases et on extrait à nouveau la phase aqueuse au chlorure de rnét'ny-15 lène. On sèclie les extraits organiques combinés sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On recristallise le résidu dans un mélange chlorure de méthylène/éther éthylique; on obtient le N-/"5-diallylamino-2-oxo-2H-C 1,2,4/oxadiazolo/ 2,3~a/-s-triazine-7-yl)-3-méthylcroto-20 namide pur fondant à 165—1660C.

Exemple 32

On met en suspension 22 g, 0,089 mole, de 7-amino-5-diallylamino-2H-/ 1,2,4/oxadiazolo/~2,3-§/-s-triazine-2-one dans 500 ml de chlorure de méthylène et 25 ml de 25 triéthylamine.' On ajoute sous agitation, à température ambiante, 19,6 g, 0,1 mole, d'anhydride de l'acide 3,3-diméthylacrylique dans 400 ml de chlorure de méthylène. On agite ensuite pendant encore 1 heure 30 à température ambiante. On lave à l'eau puis à l'acide chlorhydrique 30 3N. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide. On recristallise le résidu dans un mélange chlorure de méthylène/éther éthylique; on obtient le N-/." 5-diallylamino-2-oxo-2H-/T 1 ,2, 4/oxadiazolo/-2, 3-a/-s-triazine-7-yl7~3-méthylcrotonamide pur 35 fondant à 165-166°C.

39

Exemple A

Préparation de comprimés à la composition ci-après:

50,0 mg 91,8 mg 75,0 mg

0,2 mg 8,0 mg q. s.

20,0 mg

4,0 mg 1 ,0 mg

__|5Qf0_ïïig

15 On tamise et on mélange les composants de la par tie I. On humidifie ce mélange par l'empois d'amidon de mais II et on malaxe. On met la masse humide à l'état de granulés, on sèche et on met à une dimension de grain appropriée. On mélange la partie III. On mélange ensui-20 te pendant un court moment avec la partie IV.

Le mélange prêt à passer à la presse est mis à l'état de comprimés de 250 mg et 10 mm de diamètre avec pré-entaille de fractionnement.

h r N-(5-diallylamino-2-oxo-2H-/.~ 1,2,4/oxadiazolo /_~2,3-§/-s-tr iazine-7-yl )-benzamide micronisé I < lactose en poudre Lamidon de maïs blanc dioctylsulfosuccinate de sodium II ] amidon de maïs blanc eau

10 III amidon'de maïs blanc (talc

IV [stéarate de magnésium

40

Exemple B

Préparation de comprimés à la composition ci-après: fN-(5-diallylamino-2-oxo-2H-/J 1,2,4/oxadiazolo

3-§/-s-triazine-7-yl)-benzamide micronisé 100,0 mg

5 i <lactose en poudre 66,8 mg

(amidon de maïs blanc 50,0 mg idioctylsulfosuccinate de sodium 0,2 mg amidon de maïs blanc 8,0 mg eau q. s.

10III amidon de maïs blanc 20,0 mg ftalc 4,0 mg

IV [stéarate de magnésium 1,0 mg

250,0 mg

15 Les composants de la partie I sont tamisés et mé

langés. On humidifie, ce mélange à l'aide de l'empois d'amidon de maïs II et on malaxe. On met la masse humide à l'état de granulés, on sèche et on met à la dimension de grain appropriée. On mélange la partie III puis, briè-20 vement, la partie IV.

Le mélange prêt à passer à la presse est mis en comprimés de 250 mg et 10 mm de diamètre avec pré-entaille de fractionnement.

41

5 I

Exemple C

Préparation de comprimés à la composition ci-après: N-(5-diallylamino-2-oxo-2H-Z" 1,2,4/oxadiazolo /"2,3-a/-s-triazine-7-yl)-benzamide micronisé <lactose en poudre [amidon de maïs blanc

II

fdioctylsulfosuccinate de sodium amidon de maïs blanc eau

10 III amidon de maïs blanc f talc

IV Lstéarate de magnésium

250,0 mg 83,6 mg 100,0 mg

0,4 mg 16,0 mg q. s.

40,0 mg

8,0 mg 2,0 mg

500,0 mg

15 On tamise les composants de la partie I et on les mélange. On humidifie ce mélange à l'aide de l'empois d'amidon de maïs II et on malaxe. On met à la dimension de grain appropriée. On mélange alors la partie III puis, brièvement, la partie IV.

20 Le mélange prêt à passer à la presse est mis en comprimés de 500 mg et 12 mm de diamètre avec pré-entaille de fractionnement.

Vy

42

Exemple D

Préparation de médicaments injectables à la composition ci-après :

N-(5-di.allylamino-2-oxo-2H-/"1,2,4/oxadiazolo

5 C 2,3-a/-s-triazine-7-yl)-benzamide 50 à 250 mg mannitol 180 à 80 mg solution 2N d'hydroxyde de sodium q.s. pour pH 12,3

HC1 N q.s. pour pH 9.3

eau pour injections complément à 5,0 ml

10 Pour préparer la solution prête à injecter, on dis sout le contenu d'une ampoule sèche dans 4,9 ml d'eau, 5,0 ml de cette solution contiennent de 50' à 250 mg de la substance active.

Exemple E

15 En opérant comme décrit dans les exemples A à

D ci-dessus, on peut préparer à partir des composés ci-après, également très appréciés, et de leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, des comprimés ou des médicaments injectables: N-/.'5-diallylamino-2-oxo~2H~ 20 r 1,2,4/oxadiazolo/~2,3-a/^s-triazine-7-yl/-3-méthylcro-tcnamide.

N-./~ 5-diallylamino-2-oxo-2H-/~ 1,2,4/oxadiazolo/" 2,3-a/-s-triazine-7-yl7-2-méthylacrylamide.

43

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'oxadiazolotriazines répondant à la formule générale

1 2

dans laquelle R represente un'atome d'hydrogène et R

O

représente l'un des groupes -C-R^, -COOR^ et -CH(R^)COOR^, 12

ou bien R et R ont la même signification et représentent

6 7 3 --

chacun l'hydrogène ou le groupe -CH(R )COOR , R représente un groupe diallylamino ou 1,2,5,6-tétrahydropyridine-1-yle, R^ représente un groupe alkyle, halogénoalkyle,

alcoxyalkyle, aryloxyalkyle, aralkyloxyalkyle, aralkyle,

8 9

alcoxycarbonylalkyle, aryle, le groupe -C(R ) = CH(R ), un groupe alcoxycarbonylalkylcarbonyle ou un groupe hétérocyclique de 4 à 7 chaînons éventuellement relié par

5

l'intermédiaire d'un groupe methylène, R represente un groupe alkyle, alcoxyalkyle, aralkyle, aryle ou allyle,

6 7 -

R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, R repré-

8 9-

sente un groupe alkyle et R et R représentent chacun un groupe alkyle, aryle, aralkyle ou un groupe hétérocyclique de 4 à 7 chaînons, et de leurs sels, ce procédé se caractérisant en ce que a) pour la préparation des composés répondant a la formule I dans laquelle R' et R^ représentent tous deux de l'hydrogène et R-3 a les significations indiquées ci-dessus, on fait réagir un composé répondant à la formule générale

o dans laquelle R-1 a les significations indiquées ci-dessus, avec du phosgène, ou bien b) pour la préparation des composés répondant a

à la formule I dans laquelle R représente l'hydrogène et R le groupe -d~R et R a les significations indiquées ci-dessus, on fait réagir un composé répondant à la formule générale dans laquelle R^ a les significations indiquées ci-dessus,

§ a.

avec un agent acylant apportant le groupe -C-R', ou bien c) pour la préparation des composés répondant

-I

à la formule I dans laquelle R représente l'hydrogène

2 5 3

et R le groupe -COOR , RJ ayant les significations indiquées ci-dessus, on fait réagir un composé répondant à la formule la avec un ester chloroformique répondant à la formule générale

C1-C00R5 III

45

5

dans laquelle R-' a les significations indiquées ci-dessus, ou bien d) pour la préparation des composés répondant

1

à la formule I dans laquelle R représente l'hydrogène

2 -53

et R le groupe -COOR , RJ ayant les significations indiquées ci-dessus, on cyclise un composé répondant à la formule générale oc ,

dans laquelle RJ et R ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien e) pour la préparation des composés répondant

«t

à la formule I dans laquelle R représente l'hydrogène et R^ le groupe ~CH(R^)COOR7, R^ ayant les significations indiquées ci-dessus, on fait réagir un composé répondant à la formule la avec un composé répondant à la formule générale

XCH(R6)COOR7 v ■ '

/T rt dans laquelle X représente un halogène, R et R ayant les significations indiquées ci-dessus, ou bien f) pour la préparation des composés répondant

X 1 P

à la formule I dans laquelle R et R représentent le groupe -CH(R^)C00R7, R^ ayant les significations indiquées ci-dessus, on fait réagir un composé répondant à la formule générale

46

O fk *7;dans laquelle R , R et R' ont les significations indiquées ci-dessus, avec un composé répondant à la formule V, et g) si on le désire, on convertit le composé obtenu, répondant à la formule I, en un sel, ou un sel en un autre sel.;2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé •3;en ce que represente le groupe diallylamino.;3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, carac-;✓ 1 9;térisé en ce que R représente l'hydrogène et R représen--;0 4;te l'hydrogène ou le groupe -Ô-R .;4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R^ représente un groupe aryle, alcoxyalkyle,;O Q;le groupe -C(R )=CH(R ) ou un reste hétérocyclique de 4 à 7 chaînons éventuellement relié par l'intermédiaire d'un groupe méthylène.;5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R^ représente un groupe phényle, méthoxymé-thyle, éthoxyméthyle, le groupe -C-(CH3)=CH2 ou le groupe -CCCH^^CH-CH^ ou un groupe furyle.;6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R^ représente le grou-;1 ✓ 2 ';pe diallylamino, R représente l'hydrogène et R représente l'hydrogène ou le groupe -8-R\ r^ représentant un groupe phényle, rnéthoxyiûé'chyle, éthoxyméthyle, le groupe -C ou le groupe -CCCH^ ^CH-CH^ ou un groupe furyle. (V^;7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le N-(5-diallylamino-2-oxo-2H-;/' 1, 2,4/oxadiazolo/.~2,3-a7-s-triazine-7--yl)~benzamide.;8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le N-(5-diallylamino-2-oxo-2H-;L1,2,47oxadiazolo/" 2,3-a7-s-triazine-7~yl)-2-méthoxyacé-tamide.;9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le 2-éthoxy-N-(5-diallylamino-2-OXO-2H-/T1,2,47oxadiazolo/"2,3-a7-s-triazine-7-yl)-acé-tamide.;10. Procédé selon la revendication 1 ,caractérisé en ce que l'on prépare le N-(5-diallylamino-2-oxo-2H-[1, 2,4]oxadiazolo/' 2,3-a/-s-triazine-7-yl)-2-méthylacryla-mide.;11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le N-(5-diallylamino-2-oxo-2H-C 1,2,4/oxadiazolo/"2,3-a7-s-triazine-7-yl)-2-furamide•;12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare la 7-amino-5-diallylamino-2H-/. 1,2,4/oxadiazolo/"2,3~a/~s-triazine~2-one.;13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le N-/_~ 5-diallylamino-2-oxo-2H-/." 1,2,4/oxadiazolo/-2,3-§/-s-triazine-7-yl?-3-mé thyl-crotonamide.;14. Procédé de préparation de médicaments utilisés en particulier en tant qu'anti-hypertenseurs et/ou vasodilatateurs, le procédé se caractérisant en ce que l'on met une oxadiazolotriazine de formule I selon la revendication 1 ou l'un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique sous une forme de présentation galé-nique.;15. Composés répondant à la formule générale;48;N-COOR5;IV;o dans laquelle R représente le groupe diallylamino ou;çr le groupe 1,2,5,6-tétrahydropyridine-1~yle et R repré sente un groupe alkyle, alcoxyalkyle, aralkyle, aryle ou allyle,;16. Le 3-oxyde de 2,4-diamino-6-/~3,6-dihydro 1(2H)-pyridyl7-s-triazine.;ORIGINAL;en l$- contenant Renvoi»;ntol ajouté -.mot rayé nul;José CURAU;Conseil en Propriété Industrielle 26W«j Bouf. Princesse Charlotte MONTE-CARLO;Par groçyrffa* de