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WO2026004939A1 - ジ置換ビシクロ［１．１．１］ペンタン化合物 - Google Patents

ジ置換ビシクロ［１．１．１］ペンタン化合物

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Publication number
WO2026004939A1
WO2026004939A1 PCT/JP2025/022961 JP2025022961W WO2026004939A1 WO 2026004939 A1 WO2026004939 A1 WO 2026004939A1 JP 2025022961 W JP2025022961 W JP 2025022961W WO 2026004939 A1 WO2026004939 A1 WO 2026004939A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
substituent group
groups selected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/JP2025/022961
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
聖奈 清澤
健宏 石川
孝介 大野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO2026004939A1 publication Critical patent/WO2026004939A1/ja
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Definitions

  • T3 and T4 play important roles in development, growth, and metabolism, and their synthesis and secretion are strictly regulated by thyroid-stimulating hormone (TSH), which is secreted from the pituitary gland.
  • TSH thyroid-stimulating hormone
  • thyroid hormones are secreted in excess for some reason, and the hormonal effects of these hormones can cause a variety of undesirable physical and mental effects, including goiter, tachycardia, high blood pressure, fatigue, weight loss, palpitations, sleep disorders, and menstrual irregularities.
  • Graves' disease an autoimmune mechanism causes the thyroid gland to be seen as a foreign body, resulting in the production of autoantibodies against the TSHR present on thyroid follicular cells, known as TSHR antibodies (TRAb). It is thought that these TRAb act as agonists to the TSHR, over-stimulating it and resulting in the production of more thyroid hormones than necessary, leading to the onset of hyperthyroidism.
  • Thyroid eye disease is also known to accompany Graves' disease. Thyroid eye disease is an autoimmune inflammatory disease that presents a variety of ocular symptoms, and is thought to be primarily caused by the agonistic action of TRAb on TSHR in the orbital tissue. It often develops around the same time as hyperthyroidism, but may not be accompanied by thyroid dysfunction.
  • TSHR antagonists are thought to be effective in treating Graves' disease and thyroid eye disease, which are caused by the agonistic effect of TRAb on TSHR (Patent Documents 1 and 2).
  • NCGC00242364 is a known TSHR antagonist, and has been shown to have a T4 concentration-reducing effect in mice administered with TSH-releasing hormone (TRH) and the thyroid-stimulating antibody M22 (Non-Patent Document 1).
  • Patent Documents 1 to 3 Compounds with TSHR antagonist activity are described in Patent Documents 1 to 3 and Non-Patent Document 1.
  • Patent Documents 4 to 6 describe or exemplify compounds containing disubstituted bicyclo[1.1.1]pentane.
  • Patent Document 7 describes cycloalkyl compounds
  • Patent Document 8 describes carbamate compounds
  • Patent Document 9 describes compounds with kinase inhibitory activity, all of which describe a wide range of general formulas.
  • the disubstituted bicyclo[1.1.1]pentane compound of the present invention is not described in any of Patent Documents 1 to 9 and Non-Patent Document 1.
  • the objective of the present invention is to provide novel compounds that have TSHR antagonist activity and are useful in the treatment of thyroid-related diseases.
  • the present invention relates to a compound represented by the following formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • V is C 1-6 alkylene or a single bond
  • R 1 is a group selected from the group consisting of the following (a) to (h): (a) C 1-6 alkyl unsubstituted or substituted with 1 to 3 groups selected from Substituent Group A; (b) C 6-10 aryl unsubstituted or substituted with 1 to 3 groups selected from Substituent Group A; (c) a 5- or 6-membered heteroaryl unsubstituted or substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group A; (d) a 9- or 10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group A; (e) C 3-10 cycloalkyl unsubstituted or substituted with 1 to 3 groups selected from Substituent Group A; (f) a 3- to 10-membered hetero
  • HaloC 1-6 alkoxy means C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 5 of the same or different halogen atoms, such as monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, pentafluoroethoxy, etc.
  • monocyclic heterocyclic groups include aziridino, azetidino, morpholino, thiomorpholino, 1-pyrrolidinyl, piperidino, 4-piperidinyl, 1-piperazinyl, 1-pyrrolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, and the like.
  • C3-10 cycloalkoxy refers to a group represented by ( C3-10 cycloalkyl)-O-. Examples include cyclopropyloxy.
  • the present invention includes all of those tautomers.
  • stereochemistry can also be determined by methods known in the art.
  • the compound represented by formula (I) can also be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof, if necessary, in accordance with conventional methods.
  • Such salts include acid addition salts and salts with bases.
  • Acid addition salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and acid addition salts with organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, benzoic acid, glutamic acid, and aspartic acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid
  • organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenes
  • Salts with bases include salts with inorganic bases such as lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts, and salts with organic bases such as N-methyl-D-glucamine, N,N'-dibenzylethylenediamine, TEA, piperidine, morpholine, pyrrolidine, arginine, lysine, and choline.
  • inorganic bases such as lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts
  • organic bases such as N-methyl-D-glucamine, N,N'-dibenzylethylenediamine, TEA, piperidine, morpholine, pyrrolidine, arginine, lysine, and choline.
  • the present invention includes any crystalline form.
  • pharmacologically acceptable salts also include solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as water or ethanol, and co-crystals with an appropriate co-crystal former.
  • isotopes include isotopes of hydrogen, carbon, chlorine, fluorine, iodine, nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, represented by 2H , 3H , 11C , 13C , 14C, 36Cl , 18F , 123I , 125I , 13N , 15N , 15O , 17O , 18O, and 35S , respectively.
  • One embodiment includes a compound represented by formula (I) in which some of the hydrogen atoms are replaced with 2H (D: deuterium atom).
  • a compound represented by formula (I) in which some atoms are replaced with isotopes can be produced by a method similar to the production method described below using commercially available building blocks containing isotopes.
  • a compound represented by formula (I) in which some hydrogen atoms are replaced with deuterium atoms can be produced using the above-mentioned method and methods described in the literature (see, for example, Journal of Organic Synthetic Chemistry, Vol. 65, No. 12, pp. 1179-1190, 2007).
  • a compound represented by formula (I) in which some carbon atoms are replaced with C can be produced using the above-mentioned method and methods described in the literature (see, for example, RADIOISOTOPES, Vol. 56, No. 11, pp. 741-750, 2007).
  • the compounds of the present invention represented by formula (I) can be produced, for example, by the methods shown in Schemes 1 to 6 or methods similar thereto, or by methods described in the literature or methods similar thereto.
  • the compounds represented by formula (I) correspond to the compounds represented by compounds (I-1) to (I-13) and compound (I').
  • the compounds of the present invention represented by formula (I) can be produced by the methods shown below. However, the following production methods are examples of general production methods and are not intended to limit the production methods.
  • reaction time for each step varies depending on the raw materials, solvent, reaction temperature, etc. used, but is usually between 30 minutes and 3 days unless otherwise specified.
  • reaction temperature varies depending on the raw materials and solvents used, but unless otherwise specified, it is usually between -78°C and reflux temperature.
  • the pressure varies depending on the raw materials, solvent, reaction temperature, etc. used, but unless otherwise specified, it is usually 1 to 20 atmospheres.
  • a microwave reactor such as the Biotage Initiator may be used.
  • the conditions vary depending on the raw materials, solvent, and model used, but reactions can be carried out under the following conditions: pressure range: 1 to 30 bar, power range: 1 to 400 W, reaction temperature: room temperature to 300°C, and reaction time: 1 minute to 1 day.
  • the reaction in each step is carried out without solvent or using an appropriate solvent.
  • the appropriate solvent include solvents inert to the reaction.
  • Specific examples of the solvent used include the solvents described in the Reference Examples or Examples corresponding to each step, or the following solvents. Two or more of the following solvents may be mixed in an appropriate ratio and used.
  • Alcohols methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, 2-propanol, etc.; Ethers: diethyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane, cyclopentyl methyl ether, etc.; Aromatic hydrocarbons: benzene, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, toluene, xylene, etc.; Saturated hydrocarbons: cyclohexane, n-hexane, etc.; Amides: DMF, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc.; Halogenated hydrocarbons: DCM, DCE, carbon tetrachloride, etc.; Nitriles: MeCN, etc.; Sulfoxides: DMSO, etc.; Aromatic organic bases: pyridine, etc.; Acid anhydrides: acetic anhydride, etc.; Organic acids: formic acid, acetic acid, trifluoro
  • the reaction is carried out using a base suitable for the reaction.
  • Specific examples of the base to be used include the bases described in the Reference Examples or Examples corresponding to each step, and the following bases.
  • Inorganic bases sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • Basic salts sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • Organic bases TEA, DIPEA, diethylamine, pyridine, DMAP, 2,6-lutidine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene, imidazole, piperidine, etc.
  • Metal alkoxides sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, etc.
  • Alkali metal hydrides sodium hydride, etc.
  • Metal amides sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium bis(trimethylsilyl)amide, sodium bis(trimethylsilyl)amide
  • the reaction is carried out using an acid or an acid catalyst suitable for the reaction.
  • the acid or acid catalyst to be used include the acid or acid catalysts described in the Reference Examples and Examples corresponding to each step, and the following acid or acid catalysts.
  • Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc.
  • Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.
  • Lewis acids boron trifluoride diethyl ether complex, zinc iodide, aluminum chloride, zinc chloride, titanium(IV) chloride, etc.
  • the reaction is carried out using a condensing agent suitable for the reaction.
  • a condensing agent suitable for the reaction include the condensing agents described in the Reference Examples or Examples corresponding to each step, and the following condensing agents.
  • Carbodiimides EDC-HCl, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, etc.; Imidazoles: CDI, etc.; Uronium salts, phosphonium salts: HATU, 1H-benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate, etc.; Triazines: DMT-MM, etc.; Others: T3P, etc.
  • a reducing agent used in the reaction of each step, the reaction is carried out using a reducing agent suitable for the reaction.
  • the reducing agent to be used include the reducing agents described in the Reference Examples or Examples corresponding to each step, and the following reducing agents.
  • Metal hydrides lithium aluminum hydride, lithium borohydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride, etc.; Boranes: BH 3 -THF complex, picoline borane complex, decaborane, etc.
  • the reaction is carried out using a carbonyl group-introducing reagent suitable for the reaction.
  • a carbonyl group-introducing reagent suitable for the reaction include the carbonyl group-introducing reagents described in the Reference Examples or Examples corresponding to each step, and the following carbonyl group-introducing reagents.
  • Phosgenes phosgene, diphosgene, triphosgene, etc.
  • Chloroformates 4-nitrophenyl chloroformate, etc.
  • Imidazoles CDI, etc.
  • each step if a protecting group is required depending on the type of functional group, it is possible to carry out the steps by appropriately combining the introduction and removal procedures according to conventional methods.
  • a protecting group for example, the methods described in "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,” edited by Peter G. M. Wuts, fifth edition, Wiley-Interscience, 2014.
  • reaction can be carried out in the presence of an acid or a base.
  • acids and bases that can be used include those listed above.
  • the reaction can be carried out in the presence of hydrogen and a catalyst.
  • catalysts that can be used include palladium carbon powder, Pearlman's catalyst, platinum carbon powder, and Raney nickel. If necessary, an acid may also be used in the reaction.
  • the reaction can be carried out in the presence of a reducing agent.
  • reducing agents that can be used include those listed above.
  • the reaction can be carried out using a condensing agent in the presence or absence of a base.
  • condensing agents and bases examples include those listed above.
  • the reaction can be carried out by adding an additive such as HOBt or DMAP, as necessary.
  • the reaction can also be carried out using an acyl halide or acid anhydride in the presence or absence of a base.
  • the reaction can be carried out in the presence of a reducing agent.
  • reducing agents that can be used include those listed above.
  • the reaction can also be carried out in the presence of hydrogen and a catalyst.
  • catalysts that can be used include palladium carbon powder, Pearlman's catalyst, platinum carbon powder, and Raney nickel.
  • the reaction can be carried out using a carbonyl group-introducing reagent in the presence or absence of a base.
  • a carbonyl group-introducing reagent and base examples include those listed above.
  • the compound represented by formula (I) can be prepared, for example, according to the method described in Scheme 1.
  • X is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, or a methanesulfonyloxy group.
  • Y is a hydroxyl or chlorine atom.
  • Process 1-1 The compound (1-6) can also be produced by reacting the compound (1-1) with the compound (1-2) in the presence of a base.
  • Process 1-2 When R 2' is a hydrogen atom, compound (1-6) can also be produced by subjecting compound (1-1) and compound (1-3) to a reductive amination reaction.
  • the compound (1-5) can also be produced by an amidation reaction between the compound (1-1) and the compound (1-4).
  • Process 1-5 Compound (I) can also be produced by an amidation reaction of compound (1-6) and compound (1-7).
  • Process 2-1 Compound (I-1) can also be prepared by removing the protecting group of compound (I').
  • Process 2-2 Compound (I-2) can also be produced by subjecting compound (2-1) and compound (I-1) to a carbamate reaction.
  • Process 2-3 Compound (I-3) can also be produced by an amidation reaction between compound (2-2) and compound (I-1).
  • Process 2-4 Compound (I-4) can also be produced by subjecting compound (2-3) and compound (I-1) to a urea reaction.
  • the compound represented by formula (I-5) can be prepared, for example, according to the method described in Scheme 3.
  • R4 is hydroxy.
  • PG1 is a protecting group.
  • the compound (3-1) can also be produced by introducing a protecting group into the amino group of the compound (1-6).
  • the compound (3-2) can also be produced by a carbamate reaction between the compound (3-1) and the compound (2-3).
  • Process 3-3 The compound (3-3) can also be produced by removing the protecting group of the compound (3-2).
  • Process 3-4 Compound (I-5) can also be produced by an amidation reaction between compound (1-7) and compound (3-3).
  • Process 4-1 The compound (4-2) can also be produced by an amidation reaction between the compound (1-6) and the compound (4-1).
  • Process 4-2 The compound (4-3) can also be produced by removing the protecting group of the compound (4-2).
  • Process 4-3 Compound (I-6) can also be produced by an amidation reaction between compound (4-3) and compound (4-4).
  • Process 4-4 The compound (4-6) can also be produced by an amidation reaction between the compound (1-6) and the compound (4-5).
  • Process 4-5 The compound (4-7) can also be produced by removing the protecting group of the compound (4-6).
  • Process 4-6 Compound (I-7) can also be produced by an amidation reaction between compound (4-7) and compound (4-4).
  • Process 5-1 The compound (5-2) can also be produced by an amidation reaction between the compound (1-6) and the compound (5-1).
  • Process 5-2 The compound (5-3) can also be produced by removing the protecting group of the compound (5-2).
  • Process 5-3 Compound (I-8) can also be produced by reacting compound (5-3) with trimethylsilyl isocyanate or an alkali cyanate such as potassium cyanate or sodium cyanate.
  • Process 5-4 Compound (I-9) can also be produced by subjecting compound (5-3) and compound (4-4) to a urea reaction.
  • Process 5-5 Compound (I-10) can also be produced by an amidation reaction between compound (5-3) and compound (5-4).
  • Process 5-6 Compound (I-11) can also be produced by subjecting compound (5-3) and compound (5-5) to a carbamate reaction.
  • the compound (6-2) can also be produced by subjecting the compound (1-6) and the compound (6-1) to a urea reaction.
  • the compound (6-3) can also be produced by removing the protecting group of the compound (6-2).
  • Process 6-3 Compound (I-12) can also be produced by an amidation reaction between compound (6-3) and compound (4-4).
  • Process 6-4 The compound (6-5) can also be produced by an amidation reaction between the compound (1-6) and the compound (6-4).
  • Process 6-5 Compound (6-6) can also be produced by removing the protecting group of compound (6-5).
  • Process 6-6 Compound (I-13) can also be produced by subjecting compound (6-6) and compound (4-4) to a carbamate reaction.
  • the scheme shown above is an example of a method for producing a compound represented by formula (I) or a production intermediate thereof.
  • the above scheme can be modified in various ways to create a scheme that will be easily understood by those skilled in the art.
  • the compound represented by formula (I) and its production intermediates can also be isolated and purified, if necessary, by isolation and purification methods well known to those skilled in the art, such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, and preparative high-performance liquid chromatography.
  • thyroid-related diseases include, for example, hyperthyroidism, Graves' disease, thyroid eye disease, and thyroid cancer.
  • the compounds of the present invention can be used as therapeutic agents for hyperthyroidism, Graves' disease, or thyroid eye disease (see “Endocrinology," 2014, Vol. 155, No. 1, pp. 310-314). More preferably, the compounds of the present invention can be used as therapeutic agents for hyperthyroidism or Graves' disease.
  • hyperthyroidism includes hyperthyroidism caused by, for example, Graves' disease, thyroiditis, Plummer's disease, toxic multinodular goiter, TSH-producing pituitary adenoma, hyperemesis gravidarum, ovarian goiter, gestational trophoblastic tumor, or germ cell tumor.
  • the compounds of the present invention can be used as a therapeutic agent for hyperthyroidism caused by Graves' disease.
  • the thyroid-related disease is a disease or symptom associated with abnormal thyroid hormone levels.
  • Diseases and symptoms associated with abnormal thyroid hormone levels include, for example, diseases and symptoms caused by TRAb.
  • treatment includes the meaning of "prevention.”
  • treatment of hyperthyroidism, Graves' disease, or thyroid eye disease includes the meanings of "prevention of relapse/recurrence” and “maintenance of remission.”
  • the compounds of the present invention can be used to prevent the onset of thyroid eye disease in patients with Graves' disease.
  • antagonist refers to a drug that inhibits or blocks the function of a target protein, regardless of its binding site.
  • antagonist includes the meanings of "allosteric antagonist” and “negative allosteric modulator (NAM).”
  • the therapeutic effect of the compounds of the present invention on thyroid-related diseases can be confirmed using methods well known in the art.
  • a method for confirming the effect in an animal model of hyperthyroidism or Graves' disease includes the method described in "Endocrinology," 2007, Vol. 148, No. 5, pp. 2335-2344, or a method similar thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be used in a variety of dosage forms depending on the intended use.
  • dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrup, tablets, capsules, injections, liquids, ointments, suppositories, patches, eye drops, and enemas.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains a compound represented by formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • compositions of the present invention are prepared using a compound represented by formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutical additive.
  • These pharmaceutical compositions can also be prepared by appropriately mixing, diluting, or dissolving the compound with pharmaceutical additives such as suitable excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizers, using methods known in pharmaceutical sciences depending on the dosage form.
  • the dose of the compound represented by formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the patient's age, sex, weight, disease, degree of treatment, etc.
  • the daily dose may be administered in one, two, three, or four divided doses.
  • the dosage for an adult can be set, for example, in the range of 0.1 to 5000 mg/day.
  • the oral dosage can be set in the range of 1 to 1500 mg/day, preferably in the range of 1 to 500 mg/day, and more preferably in the range of 10 to 500 mg/day.
  • the dosage for an adult can be set, for example, in the range of 0.01 to 5000 mg/day.
  • the parenteral dosage can be set in the range of 0.1 to 1500 mg/day, preferably in the range of 0.1 to 500 mg/day, and more preferably in the range of 1 to 500 mg/day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used in combination with drugs other than TSHR antagonists.
  • drugs other than TSHR antagonists include antithyroid drugs (e.g., thiamazole, propylthiouracil, etc.), inorganic iodine, lithium carbonate, and thyroid hormone preparations.
  • these active ingredients can be administered as a formulation containing them together, or as a formulation in which each of these active ingredients is formulated separately. When formulated separately, these formulations can be administered separately or simultaneously. Furthermore, the dosage of a compound represented by formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be reduced appropriately depending on the dosage of the other drug used in combination.
  • the compound represented by formula (I) may be converted into a prodrug as appropriate for use.
  • a prodrug of the compound represented by formula (I) can be produced by introducing a prodrug-constituting group using a prodrug-converting reagent such as the corresponding halide, followed by purification.
  • prodrug-constituting groups include those described in "Development of Pharmaceuticals," Hirokawa Shoten, 1990, Vol. 7, pp. 163-198.
  • Reference example A-2 Benzyl (3-((tert-butylcarbamoyl)oxy)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)(3-(trifluoromethyl)benzyl)carbamate.
  • tert-butyl isocyanate 0.012 g was added at room temperature.
  • DIPEA 0.020 g was added to the reaction mixture at room temperature.
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Sodium hydride (approximately 60%) (0.005 g) was added to the reaction mixture under ice-cooling.
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was extracted with DCM.
  • the extract was concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours under a hydrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Ethyl acetate was added to the residue, and insoluble materials were removed by filtration.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • methanol 3 mL
  • DCM 3 mL
  • trimethylsilyldiazomethane 3.36 mL
  • Reference example A-4 A mixture of methyl 3-(N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate (Reference Example A-3, 0.284 g), N-carbamoylglycine (0.134 g), HOBt hydrate (0.189 g), EDC-HCl (0.255 g), and DMF (6 mL) was stirred at room temperature for 15 hours. 1 mol/L hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Reference example B-1 Benzyl (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate hydrochloride. Under an argon atmosphere, Cbz-Cl (0.336 g) was added to a mixture of tert-butyl (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate (0.300 g), DIPEA (0.293 g), and THF (5 mL) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Reference example B-2 tert-Butyl (3-(phenethylamino)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • tert-butyl (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate (2.00 g) and THF (20 mL) sodium triacetoxyborohydride (3.21 g) and phenylacetaldehyde (50% 2-propanol solution) (1.75 mL) were added sequentially at room temperature.
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • Aqueous sodium sulfite was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Reference example B-3 Methyl 4-((3-((tert-butoxycarbonyl)amino)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)(phenethyl)amino)-4-oxobutanoate.
  • TEA 0.161 g
  • DCM dimethyl methyl 4-chloro-4-oxobutanoate
  • methyl 4-chloro-4-oxobutanoate (0.180 g) was added at room temperature.
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
  • Reference example B-9 tert-Butyl (3-(2-amino-N-((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)methyl)acetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • Reference Example B-8 0.036 g
  • N-((benzyloxy)carbonyl)glycine 0.029 g
  • MeCN MeCN
  • TEA 0.033 g
  • HATU 0.055 g
  • Reference example B-10 A mixture of methyl 4-((3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)(phenethyl)amino)-4-oxobutanoate hydrochloride Reference Example B-3 (0.090 g) and hydrogen chloride (4 mol/L in 1,4-dioxane) (3 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.088 g).
  • Reference example B-11 Methyl (R)-4-((3-(3-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)ureido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)(phenethyl)amino)-4-oxobutanoate.
  • pyridine 0.010 g
  • DCM dimethyl sulfoxide
  • Reference Example C-2 was synthesized using the same method as Reference Example C-1, except that 3-chlorobenzyl bromide was used instead of 3-fluorobenzyl bromide.
  • Reference Example C-6 was synthesized in the same manner as Reference Example C-3, using Reference Example C-5 and 3-chloro-5-fluorobenzyl bromide instead of tert-butyl (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate and 3-chloro-2-fluorobenzyl bromide.
  • Reference example C-9 (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate cyclopropyl hydrochloride.
  • tert-butyl (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate (0.172 g)
  • Reference Example E-21 (0.203 g)
  • THF 3 mL
  • TEA 0.263 g
  • HOBt hydrate 0.266 g
  • Reference example D-4 tert-Butyl (3-(2-(benzyloxy)-N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)acetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • benzyloxyacetic acid 0.028 g
  • T3P 1.7 mol/L in ethyl acetate
  • Reference example D-5 tert-Butyl (3-(2-hydroxy-N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)acetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate. Under a hydrogen atmosphere, a mixture of Reference Example D-4 (0.052 g), 10% Pd/C (0.011 g), and ethanol (1 mL) was stirred at 60° C. for 3 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and filtered through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (0.039 g).
  • Reference Example E-2 was synthesized in the same manner as Reference Example E-1, except that (1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)methanol was used instead of 1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethan-1-ol.
  • Reference example E-4 3-Hydroxy-3-methylbutyl (4-nitrophenyl) carbonate.
  • pyridine 0.046 g
  • 4-nitrophenyl chloroformate 0.064 g
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 45 minutes.
  • Water and saturated aqueous ammonium chloride solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with DCM.
  • the extract was concentrated under reduced pressure, and a small amount of ethyl acetate was added to the residue.
  • n-Hexane was added to the mixture, and insoluble matter was removed by filtration.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.052 g).
  • Reference Example E-6 was synthesized in the same manner as Reference Example E-4, except that (2,2-difluoro-1-methylcyclopropyl)methanol was used instead of 3-methylbutane-1,3-diol.
  • Reference Examples E-9 and E-10 were synthesized using the same method as Reference Example E-4, using the corresponding starting materials instead of 3-methylbutane-1,3-diol.
  • Reference Example E-13 was synthesized using the same method as Reference Example E-4, except that (1-methylcyclopropyl)methanol was used instead of 3-methylbutane-1,3-diol.
  • Reference example E-15 3,3-Difluorocyclobutyl (4-nitrophenyl) carbonate.
  • pyridine 0.029 g
  • 4-nitrophenyl chloroformate 0.041 g
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
  • Water and saturated aqueous ammonium chloride solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with DCM.
  • the extract was concentrated under reduced pressure, and a small amount of ethyl acetate was added to the residue.
  • n-Hexane was added to the mixture, and insoluble matter was removed by filtration.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.035 g).
  • Reference Examples E-16 and E-17 were synthesized using the same method as Reference Example E-4, using the corresponding starting materials instead of 3-methylbutane-1,3-diol.
  • Reference Example E-18 was synthesized using the same method as Reference Example E-8, except that 1,1,1-trifluoropropan-2-ol was used instead of 1-cyclopropylethanol.
  • Reference Example E-20 was synthesized using the same method as Reference Example E-5, except that 2-hydroxymethylthiazole was used instead of 3-methyl-3-methoxybutanol.
  • Reference Example E-21 was synthesized in the same manner as Reference Example E-3, except that cyclopropanol was used instead of 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-methylpropan-2-ol.
  • Example A-3 N-(3-Hydroxybicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-2-ureidoacetamide.
  • N-Carbamoylglycine (0.052 g) and T3P (1.7 mol/L in ethyl acetate) (0.282 mL) were added to the reaction mixture at room temperature.
  • Example A-5 N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-2-ureidoacetamide
  • Example B-1 A mixture of (3-(N-isopentyl-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate benzyl Reference Example B-1 (0.050 g), DIPEA (0.048 g), and methanol (1 mL) was stirred at room temperature for 10 minutes. Isovaleraldehyde (0.016 g) and decaborane (0.007 g) were added to the reaction mixture at room temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture was purified by amino silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to obtain a secondary amine.
  • Example B-2 tert-Butyl (3-(N-((1-methylcyclopropyl)methyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • (1-methylcyclopropyl)methanol 0.022 g
  • TEA 0.077 g
  • DCM 1,2-bis(trimethyl)
  • methanesulfonyl chloride 0.032 g
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was poured into saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with DCM.
  • the extract was concentrated under reduced pressure.
  • Example B-3 To a mixture of (3-(4-amino-4-oxo-N-phenethylbutanamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate tert-butyl Reference Example B-3 (0.100 g), methanol (1 mL), and THF (1 mL) was added 4 mol/L aqueous lithium hydroxide solution (0.180 mL) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water and 1 mol/L hydrochloric acid (0.720 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with DCM. The extract was concentrated under reduced pressure.
  • Example B-4 A mixture of (E)-(3-(4-amino-4-oxo-N-phenethylbut-2-enamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate tert-butyl Reference Example B-4 (0.062 g), 2 mol/L aqueous sodium hydroxide solution (0.217 mL), methanol (0.5 mL), and THF (0.5 mL) was stirred at 50°C for 1 hour and then allowed to cool to room temperature. 1 mol/L hydrochloric acid (0.5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with DCM. The extract was concentrated under reduced pressure.
  • Example B-6 tert-Butyl (3-(N-(2-chloro-3-fluorophenethyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • N-Carbamoylglycine 0.081 g was added to a mixture of Reference Example B-7 (0.162 g), DIPEA (0.207 g), and MeCN (3.2 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes.
  • T3P (1.7 mol/L in ethyl acetate) (0.457 mL) was added to the reaction mixture at room temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours.
  • Example C-1 tert-Butyl (3-(N-(3-fluorobenzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • Reference Example C-1 (0.032 g), TEA (0.021 g), N-carbamoylglycine (0.018 g), HOBt hydrate (0.024 g), and MeCN (1 mL) were mixed and EDC-HCl (0.030 g) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 17 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example C-2 To a mixture of (3-(N-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate (Reference Example C-3) (0.103 g), N-carbamoylglycine (0.054 g), TEA (0.061 g), HOBt hydrate (0.069 g), and DMF (1.5 mL) was added EDC-HCl (0.087 g) at room temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 3.5 hours. The reaction mixture was poured into 1 mol/L hydrochloric acid, and the mixture was extracted with diethyl ether/ethyl acetate (2/1).
  • Example C-3 was synthesized using Reference Example C-4 instead of Reference Example C-3 and in the same manner as Example C-2.
  • Example C-4 tert-Butyl (3-(N-(3-cyanobenzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • a mixture of tert-butyl (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate (0.030 g), 3-(bromomethyl)benzonitrile (0.030 g), DIPEA (0.020 g), and DMF (1 mL) was stirred at 80 °C for 1 hour.
  • N-Carbamoylglycine 0.027 g
  • HOBt hydrate 0.035 g
  • EDC-HCl 0.044 g
  • Example C-5 tert-Butyl (3-(N-(3-methylbenzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • tert-butyl (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate (0.030 g) and THF (2 mL) sodium triacetoxyborohydride (0.048 g) and 3-methylbenzaldehyde (0.018 g) were added sequentially at room temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 hours and then allowed to stand for 2 days.
  • Example C-6 tert-Butyl (3-(N-(3-cyclopropoxybenzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • methanesulfonyl chloride 0.031 g was added to a mixture of (3-cyclopropoxyphenyl)methanol (0.037 g), TEA (0.032 g), and DCM (1 mL) under ice-cooling.
  • the reaction mixture was stirred under ice-cooling for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with DCM. The extract was concentrated under reduced pressure.
  • Example C-7 was synthesized using the same method as Example C-4, except that 2-(bromomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridine was used instead of 3-(bromomethyl)benzonitrile.
  • Example C-8 tert-Butyl (3-(N-(thiophen-2-ylmethyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • Thiophene-2-carbaldehyde (0.027 g) was added to a mixture of tert-butyl (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate (0.040 g), sodium triacetoxyborohydride (0.064 g), and THF (1.4 mL) at room temperature.
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours and then at 50°C for 1 hour.
  • Sodium triacetoxyborohydride (0.171 g) was added to the reaction mixture at room temperature.
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 17 hours.
  • the reaction mixture was poured into 1 mol/L aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with DCM. The extract was concentrated under reduced pressure.
  • DIPEA 0.078 g
  • MeCN 0.1 mL
  • N-carbamoylglycine 0.036 g
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes.
  • T3P 1.7 mol/L in ethyl acetate
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours.
  • Example C-9 was synthesized using the same method as Example C-8, except that thiophene-3-carbaldehyde was used instead of thiophene-2-carbaldehyde.
  • Example C-10 tert-Butyl (3-(N-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)methyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • tert-butyl (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate 0.056 g
  • MeCN 1.7 mL
  • DIPEA 0.072 g
  • Example C-11 A mixture of (3-(N-(1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate tert-butyl Reference Example C-8 (0.030 g), hydrazine monohydrate (0.014 g), and ethanol (1 mL) was stirred at 70° C. for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, and insoluble matter was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure. To a mixture of the residue and THF (1 mL), trimethylsilyl isocyanate (0.031 g) was added at room temperature.
  • Example C-12 A mixture of tert-butyl (3-(N-(3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate (0.100 g), DIPEA (0.130 g), 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzyl bromide (0.143 g), and DMF (1 mL) was stirred at room temperature for 1 hour.
  • N-Carbamoylglycine (0.089 g), HOBt hydrate (0.100 g), and EDC-HCl (0.126 g) were added to the reaction mixture at room temperature.
  • the reaction mixture was stirred at 40 °C for 2 hours and then allowed to cool to room temperature.
  • Saturated aqueous ammonium chloride and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example C-13 tert-Butyl (3-(N-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • 3-(Trifluoromethoxy)benzyl bromide (0.566 g) was added to a mixture of tert-butyl (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate (0.400 g), DIPEA (0.522 g), and DMF (2 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Example C-14 tert-Butyl (3-(N-(3-(difluoromethoxy)-5-fluorobenzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate
  • tert-butyl (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate (0.200 g) and THF (5 mL)
  • sodium triacetoxyborohydride 0.321 g
  • 3-(difluoromethoxy)-5-fluorobenzaldehyde 0.211 g
  • Example C-15 was synthesized in the same manner as Example C-14, except that 5-(difluoromethoxy)-2-fluorobenzaldehyde was used instead of 3-(difluoromethoxy)-5-fluorobenzaldehyde.
  • Example D-1 To a mixture of N1-(3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-N1-phenethylsuccinamide hydrochloride Example B-3 (0.004 g) and ethyl acetate (1 mL), hydrogen chloride (4 mol/L in 1,4-dioxane) (0.5 mL) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature overnight and then concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.003 g).
  • Example D-2 N-(3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-N-benzyl-2-ureidoacetamide hydrochloride.
  • benzaldehyde 0.259 g was added to a mixture of tert-butyl (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate (0.420 g), sodium triacetoxyborohydride (0.673 g), and THF (15 mL) at room temperature.
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours.
  • the reaction mixture was poured into saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with DCM. The extract was concentrated under reduced pressure.
  • Example D-3 N-(3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-N-(2-fluorobenzyl)-2-ureidoacetamide hydrochloride.
  • 2-Fluorobenzyl bromide (0.100 g) was added to a mixture of tert-butyl (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate (0.100 g), DIPEA (0.098 g), and DMF (3 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • N-Carbamoylglycine (0.089 g), HOBt hydrate (0.129 g), and EDC-HCl (0.145 g) were added to the reaction mixture at room temperature.
  • the reaction mixture was stirred at 50 °C for 1 hour and then allowed to cool to room temperature.
  • Example D-7 was synthesized using Example C-3 instead of Example B-3 and in the same manner as Example D-1.
  • the extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example E-13 (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl (3-(N-(3-chloro-5-methoxybenzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • 3-Chloro-5-methoxybenzyl bromide (0.011 g) was added to a mixture of Reference Example C-5 (0.013 g), DIPEA (0.018 g), and MeCN (1 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with DCM. The extract was concentrated under reduced pressure.
  • the extract was washed with 1 mol/L aqueous potassium carbonate solution and then concentrated under reduced pressure.
  • the extract was washed with 1 mol/L aqueous potassium carbonate solution and then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (0.019 g).
  • Example E-15 A mixture of (3-(N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate 3-methoxy-3-methylbutyl ester (Example D-8 (0.020 g), TEA (0.013 g), Reference Example E-5 (0.014 g), HOBt hydrate (0.008 g), and THF (2 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. 2 mol/L aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example E-16 was synthesized in the same manner as Example E-14, using Reference Example E-16 instead of Reference Example E-4.
  • Example E-17 (3-(N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate (2,2-difluorocyclopropyl)methyl ester
  • Example D-8 (0.020 g), TEA (0.015 g), and THF (1 mL) were mixed with Reference Example E-17 (0.030 g) and HOBt hydrate (0.016 g) at room temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into 1 mol/L aqueous potassium carbonate solution, and the mixture was extracted with DCM.
  • Example E-19 was synthesized in the same manner as Example E-18, using Reference Example E-6 instead of Reference Example E-13.
  • Example E-20 was synthesized in the same manner as Example E-18, using Reference Example E-7 instead of Reference Example E-13.
  • Example E-21 Isopropyl (3-(N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate
  • Example E-23 1,1,1-Trifluoropropan-2-yl (3-(N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • a mixture of Example D-8 (0.020 g), DIPEA (0.020 g), Reference Example E-18 (0.017 g), HOBt hydrate (0.012 g), and THF (1 mL) was stirred at 50 °C for 1 hour and then allowed to cool to room temperature. 2 mol/L aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example E-24 (R)-1-Cyclopropylethyl (3-(N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • Example D-8 0.020 g
  • TEA 0.015 g
  • THF tetrahydrofuran
  • Reference Example E-12 0.017 g
  • HOBt hydrate 0.016 g
  • the extract was washed with 1 mol/L aqueous potassium carbonate solution and then concentrated under reduced pressure.
  • Example E-25 was synthesized in the same manner as Example E-23, using Reference Example E-8 instead of Reference Example E-18.
  • Example E-26 3,3-Difluorocyclobutyl (3-(N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • Example D-8 0.020 g
  • TEA 0.015 g
  • THF 0.5 mL
  • Reference Example E-15 0.017 g
  • HOBt hydrate 0.016 g
  • the extract was washed with 1 mol/L aqueous potassium carbonate solution and then concentrated under reduced pressure.
  • Example E-28 Thiazol-2-ylmethyl (3-(N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • Example E-29 was synthesized in the same manner as Example E-10, using Example D-9 and Reference Example E-16 instead of Example D-6 and Reference Example E-12.
  • Example E-30 was synthesized in the same manner as Example E-7, using Example D-9 and Reference Example E-9 instead of Example D-5 and Reference Example E-2.
  • Example E-31 Isopropyl (3-(N-(3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate
  • Example D-9 0.079 g
  • DIPEA 0.149 g
  • DCM 2.5 mL
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 3.5 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with DCM. The extract was concentrated under reduced pressure.
  • Example E-32 Cyclopropyl (3-(N-(3-chloro-5-(trifluoromethyl)benzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • Example E-33 Isopropyl (3-(N-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • Reference Example C-10 0.020 g
  • TEA 0.011 g
  • THF 2 mL
  • 3,5-bis(trifluoromethyl)benzaldehyde 0.026 g
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes.
  • Sodium triacetoxyborohydride (0.029 g) was added to the reaction mixture at room temperature.
  • Example E-34 was synthesized in the same manner as Example E-10, using Example D-10 and Reference Example E-16 instead of Example D-6 and Reference Example E-12.
  • Example E-35 (2,2-difluorocyclopropyl)methyl (3-(N-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • Example D-10 0.035 g
  • TEA 0.023 g
  • MeCN MeCN
  • Reference Example E-17 0.032 g
  • HOBt hydrate 0.024 g
  • the extract was washed with 2 mol/L aqueous potassium carbonate solution and then concentrated under reduced pressure.
  • Example E-36 was synthesized in the same manner as Example E-35, using Reference Example E-9 instead of Reference Example E-17.
  • Example E-37 Isopropyl (3-(N-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate
  • Example E-38 3,3-Difluorocyclobutyl (3-(N-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • Example D-10 0.065 g
  • TEA 0.043 g
  • MeCN MeCN
  • Reference Example E-15 0.051 g
  • HOBt hydrate 0.044 g
  • Example E-39 1-Methylcyclopropyl (3-(N-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • Example D-10 0.030 g
  • DIPEA 0.028 g
  • HOBt hydrate 0.017 g
  • the extract was washed with 2 mol/L aqueous sodium hydroxide solution and water and then concentrated under reduced pressure.
  • Example E-40 Isopropyl (3-(N-(3-fluoro-5-(trifluoromethoxy)benzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • DIPEA 0.026 g
  • THF 0.5 mL
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • sodium borohydride 0.015 g was added at room temperature.
  • reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • sodium borohydride (0.015 g) was added at room temperature.
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, then at 60 °C for 1 hour.
  • cyclopentyl methyl ether (2 mL) was added at 60 °C.
  • the reaction mixture was stirred at 70°C for 2 hours and then allowed to cool to room temperature.
  • a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example E-41 Isopropyl (3-(N-(2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)benzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • Reference Example C-10 (0.030 g), DIPEA (0.026 g), and THF (2 mL) were mixed with 2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)benzaldehyde (0.034 g) and sodium triacetoxyborohydride (0.058 g) at room temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. A saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example E-42 was synthesized in the same manner as Example E-8, using Example D-11 and Reference Example E-2 instead of Example D-5 and Reference Example E-12.
  • Example E-43 (R)-1-Cyclopropylethyl (3-(N-(3-(difluoromethoxy)benzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • Example D-11 0.032 g
  • TEA 0.022 g
  • MeCN 0.5 mL
  • DCM 0.5 mL
  • Reference Example E-12 0.027 g
  • HOBt hydrate 0.022 g
  • Example E-44 was synthesized in the same manner as Example E-1, using Example D-11 and Reference Example E-10 instead of Example D-2 and Reference Example E-1.
  • Example E-45 (R)-1-Cyclopropylethyl (3-(N-(3-(difluoromethoxy)-5-fluorobenzyl)-2-ureidoacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • Example D-12 0.020 g
  • TEA 0.013 g
  • THF 1 mL
  • Reference Example E-12 0.014 g
  • HOBt hydrate 0.013 g
  • Example E-46 was synthesized in the same manner as Example E-45, using Example D-13 instead of Example D-12.
  • Example F-1 N1-phenethyl-N1-(3-(3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)propanamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)succinamide
  • Example F-2 N1-(3-(3-cyclopentylureido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-N1-phenethylsuccinamide
  • Example D-1 0.030 g
  • pyridine 0.011 g
  • DCE 0.1 mL
  • 4-nitrophenyl chloroformate 0.027 g
  • cyclopentanamine 0.023 g
  • DIPEA 0.040 g
  • the extract was concentrated under reduced pressure.
  • Example F-3 (R)-N1-(3-(3-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)ureido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-N1-phenethylsuccinamide
  • Reference Example B-11 (0.018 g), methanol (0.5 mL), and THF (0.5 mL) were mixed and added with 4 mol/L aqueous lithium hydroxide solution (0.028 mL) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water and 1 mol/L hydrochloric acid were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with DCM. The extract was concentrated under reduced pressure.
  • Example F-4 N-(3-(2-phenoxyacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-2-ureidoacetamide
  • Example F-5 N-(3-(3-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)ureido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-2-ureidoacetamide
  • Example D-8 (0.020 g), DIPEA (0.026 g), and THF (2 mL) were mixed and added with triphosgene (0.006 g) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling. To the reaction mixture were added (tetrahydrofuran-2-yl)methanamine (0.007 g) and TEA (0.007 g) under ice-cooling.
  • Example G-1 tert-Butyl (3-(2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-N-phenethylacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate
  • Example G-2 To a mixture of (R)-(3-(4-amino-3-hydroxy-4-oxo-N-phenethylbutanamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate tert-butyl Reference Example D-1 (0.025 g), methanol (0.5 mL), and THF (0.5 mL), 4 mol/L aqueous lithium hydroxide solution (0.044 mL) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Water and 1 mol/L hydrochloric acid (0.5 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with DCM. The extract was concentrated under reduced pressure.
  • Example G-4 tert-Butyl (3-(2-(3-methylureido)-N-phenethylacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • Example G-5 tert-Butyl (3-(2-(3,3-dimethylureido)-N-phenethylacetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • Example G-6 tert-Butyl (3-(3-(2-amino-2-oxoethyl)-1-phenethylureido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate
  • Reference Example D-2 0.037 g
  • methanol 0.5 mL
  • THF 0.5 mL
  • 4 mol/L aqueous lithium hydroxide solution 0.064 mL
  • Example G-7 tert-Butyl (3-(2-(carbamoyloxy)-N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)acetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate.
  • 4-Nitrophenyl chloroformate (0.024 g) was added to a mixture of Reference Example D-5 (0.039 g), TEA (0.014 g), DMAP (0.002 g), and DCM (1 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. 15 mol/L aqueous ammonia (0.188 mL) was added to the reaction mixture at room temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours.
  • reaction mixture was partitioned with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and DCM.
  • organic layer was separated and concentrated under reduced pressure.
  • Test Example 1 Measurement of antagonist activity using TSH-induced cAMP production in CHO cells stably expressing human TSHR
  • the human TSHR gene sequence (reference number NM_000369.2) was inserted into the multiple cloning site of pcDNA3.1(+).
  • the constructed plasmid vector was introduced into CHO cells using lipofection to establish stable human TSHR-expressing CHO cells.
  • the resulting cells were seeded at 5 x 104 cells/well on a 96-well poly-D-lysine-coated plate and cultured for 1 day at 37°C and 5% CO2 in F12 medium containing 10% FBS, 400 ⁇ g/mL G418, 50 U/ mL penicillin, and 50 ⁇ g/mL streptomycin.
  • the cells were washed twice with 100 ⁇ L of assay buffer (Hanks' Balanced Salt Solution containing 20 mM HEPES and 1 mM IBMX) per well. 30 ⁇ L of assay buffer containing the test compound was added to the wells and incubated at room temperature for 15 minutes. Next, 30 ⁇ L of assay buffer containing human TSH (R&D Systems, Inc., final concentration 50 ng/mL) was added and incubated at 37°C for 1 hour. The supernatant was removed, and Lysis and Detection Buffer 2 (Cisbio) was added. Cell lysates were prepared by incubation at room temperature for 1 hour.
  • assay buffer Hams' Balanced Salt Solution containing 20 mM HEPES and 1 mM IBMX
  • the cell lysates were reacted with d2-labeled cAMP and anti-cAMP Europium Cryptate-labeled antibody (Cisbio) in a 384-well white microplate.
  • the fluorescence intensity ratio (measurement wavelength: 665 nm/620 nm) was then measured using a multiplate reader (PHERAstar FSX, BMG LABTECH Japan).
  • the fluorescence intensity ratio for each sample was converted to cAMP content using a standard curve.
  • the cAMP content was converted as a percentage of the control value to calculate the cAMP production rate.
  • the cAMP production rate was plotted against the test compound concentration using Prism (Graph Pad Software Inc.) to calculate IC50 values.
  • the IC50 of each test compound is shown in the table above. In the table, IC50 ⁇ 3.0 ⁇ M is represented as A, and 3.0 ⁇ M ⁇ IC50 ⁇ 30 ⁇ M is represented as B. When activity was observed but the IC50 value could not be calculated, it was represented as C.
  • the compounds of the present invention were found to have human TSHR antagonist activity.
  • the compounds of the present invention or their pharmacologically acceptable salts have TSHR antagonist activity and are therefore useful as therapeutic agents for thyroid-related diseases.

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Abstract

本発明は、甲状腺刺激ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有し、甲状腺関連疾患の治療に有用な新規化合物を提供することを課題とする。　本発明は、下記式（Ｉ）で表されるジ置換ビシクロ[1.1.1]ペンタン化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、甲状腺刺激ホルモン受容体に対するアンタゴニスト活性を有し、甲状腺関連疾患（例えば、甲状腺機能亢進症、グレーブス病、甲状腺眼症及び甲状腺癌）の治療剤等として有用である。

Description

ジ置換ビシクロ［１．１．１］ペンタン化合物
　本発明は、医薬品として有用なジ置換ビシクロ[1.1.1]ペンタン化合物に関する。さらに詳しく述べれば、本発明は、甲状腺刺激ホルモン受容体（TSHR）に対するアンタゴニスト活性を有し、甲状腺関連疾患の治療剤として有用なジ置換ビシクロ[1.1.1]ペンタン化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
　甲状腺ホルモンであるトリヨードサイロニン（T3）やサイロキシン（T4）は発生、成長、代謝において重要な働きを担っており、脳下垂体から分泌される甲状腺刺激ホルモン（TSH）によって、その合成・分泌が厳密に調節されている。
　甲状腺機能亢進症では、何らかの原因でこれらの甲状腺ホルモンが過剰に分泌され、そのホルモン作用を原因として、甲状腺腫、頻脈、高血圧、倦怠感、体重減少、動悸、睡眠障害、月経不順など、様々な好ましくない影響が心身に現れる。
　甲状腺機能亢進症の原因はさまざま存在するが、その中でも最も割合が高いのがグレーブス病（バセドウ病）である。グレーブス病では、自己免疫機序により自身の甲状腺を異物とみなして、甲状腺濾胞細胞上に存在するTSHRに対する自己抗体、いわゆるTSHR抗体（TSHR antibody : TRAb）が産生される。このTRAbがTSHRに対してアゴニストとして作用し、TSHRを過剰に刺激することにより、甲状腺ホルモンが必要以上に産生され、甲状腺機能亢進症を発症すると考えられている。
　また、グレーブス病に伴う疾患としては、甲状腺眼症も知られている。甲状腺眼症は、多彩な眼症候を呈する自己免疫性炎症性疾患であり、眼窩組織のTSHRに対するTRAbのアゴニスト作用が主な原因であると考えられている。甲状腺機能亢進症とほぼ同時期に発症する場合が多いが、甲状腺機能異常を伴わない場合もある。
　現在グレーブス病の薬物療法にはチアマゾールやプロピルチオウラシルといった甲状腺ホルモンの生合成を阻害する抗甲状腺薬が用いられているが、寛解率が低いこと、寛解に至るまでの治療期間が長いこと、副作用の頻度が高いことなどの課題がある。そのため、新たな作用メカニズムを有するグレーブス病の治療薬が現在求められている。
　TSHRを遮断すること又はTSHRを介して誘発されたシグナル伝達を阻害することは、甲状腺ホルモン分泌および甲状腺細胞増殖を阻害する。そのため、TSHRアンタゴニストはTRAbのTSHRに対するアゴニスト作用を原因とするグレーブス病および甲状腺眼症に対して治療効果を有すると考えられている（特許文献1、2）。TSHRアンタゴニストとしては、NCGC00242364が知られており、TSH放出ホルモン（TRH）投与マウス、及び甲状腺刺激抗体M22投与マウスにおいて、T4濃度低下作用を有することが明らかにされている（非特許文献1）。
　TSHRアンタゴニスト活性を有する化合物が特許文献1から3、及び非特許文献1に記載されている。特許文献4から6にはジ置換ビシクロ[1.1.1]ペンタンを含む化合物が記載又は例示されている。特許文献7にはシクロアルキル化合物が、特許文献8にはカルバメート化合物が、特許文献9にはキナーゼ阻害活性を有する化合物が記載されており、いずれにも広範な一般式が記載されている。
　しかしながら、本願発明のジ置換ビシクロ[1.1.1]ペンタン化合物は、特許文献1から9及び非特許文献1のいずれにも記載されていない。
米国特許出願公開第2011/0172267号明細書 米国特許出願公開第2012/0315217号明細書 米国特許出願公開第2019/0134024号明細書 国際公開第2019/032743号 米国特許出願公開第2014/0275245号明細書 米国特許出願公開第2016/0075654号明細書 米国特許出願公開第2019/0060257号明細書 米国特許出願公開第2005/0203176号明細書 米国特許出願公開第2007/0208166号明細書
Susanne Neumannら、「Endocrinology」2014年、第155巻、第1号、p.310-314
　本発明は、TSHRアンタゴニスト活性を有し、甲状腺関連疾患の治療に有用な新規化合物を提供することを課題とする。
　本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
　すなわち、本発明は、下記の〔１〕～〔１１〕等に関する。
〔１〕
式（Ｉ）：
〔式中、
Vは、C1-6アルキレン、又は単結合であり；
R1は、以下の(a)～(h)からなる群から選択される基：
(a)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換されたC1-6アルキル、
(b)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリール、
(c)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換された5若しくは6員ヘテロアリール、
(d)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換された9若しくは10員ヘテロアリール、
(e)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換されたC3-10シクロアルキル、
(f)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換された3～10員ヘテロシクロアルキル、
(g)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換された下記の基：
及び
(h)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換された下記の基：
環U、及び環Wは、それぞれ独立して、C5-8シクロアルキル、又は5～8員ヘテロシクロアルキルであり；
置換基群Aは、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)OR12、ハロC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルコキシ、C3-10シクロアルキルC1-6アルキル、C3-10シクロアルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシC1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリールC1-6アルキル、C6-10アリールC2-6アルキニル、C6-10アリールオキシ、C6-10アリールC1-6アルコキシ、5若しくは6員ヘテロアリール、5若しくは6員ヘテロアリールC1-6アルキル、5若しくは6員ヘテロアリールC2-6アルキニル、C3-10シクロアルキルC2-6アルキニル、ハロヒドロキシC1-6アルキル、及び-SF5からなる群であり；
置換基群Aから選択される2又は3個の基で置換される場合、それぞれの基は同一でも異なっていてもよく；
R12は、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
R2、及びR2'は、それぞれ独立して、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
R2は、R1と一緒になって、C5-8シクロアルキル、又は5～8員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
R3は、以下の(i)～(vii)からなる群から選択される基：
及び
R5、及びR5'は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、又はヒドロキシC1-6アルキルであり；
R5、及びR5'は、一緒になって3～10員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
R6は、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、又はC3-10シクロアルキルであり；
R7は、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールC1-6アルキルであり；
R8、及びR8’は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、又はヒドロキシであり；
R4は、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、ヒドロキシ、-NR9R9'、ハロC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルコキシ、-NR13C(O)OR10、-NR13C(O)R11、-NR13C(O)NR11R11'、-OC(O)NR11R11'、-(C1-6アルキレン)-NR13C(O)OR10、-(C1-6アルキレン)-NR13C(O)R11、-(C1-6アルキレン)-NR13C(O)NR11R11'、又は-(C1-6アルキレン)-OC(O)NR11R11'であり；
R13は、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
R9、及びR9'は、それぞれ独立して、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
R10は、以下の(i)～(o)からなる群から選択される基：
(i)非置換又は置換基群Bから選択される1から6個の基で置換されたC1-6アルキル、
(j)非置換又は置換基群Bから選択される1から6個の基で置換されたC3-10シクロアルキル、
(k)非置換又は置換基群Bから選択される1から6個の基で置換されたC3-10シクロアルキルC1-6アルキル、
(l)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリールC1-6アルキル、
(m)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換された3～10員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、
(n)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換された5若しくは6員ヘテロアリールC1-6アルキル、及び
(o)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換された9若しくは10員ヘテロアリール；
置換基群Bは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルコキシ、C3-10シクロアルキルC1-6アルキル、及びC3-10シクロアルキルC1-6アルコキシからなる群であり；
置換基群Bから選択される2以上の基で置換される場合、それぞれの基は同一でも異なっていてもよく；
R11、及びR11'は、それぞれ独立して、以下の(p)～(x)からなる群から選択される基：
(p)水素原子、
(q)非置換又は置換基群Cから選択される1から6個の基で置換されたC1-6アルキル、
(r)非置換又は置換基群Cから選択される1から6個の基で置換されたC3-10シクロアルキル、
(s)非置換又は置換基群Cから選択される1から6個の基で置換されたC3-10シクロアルキルC1-6アルキル、
(t)非置換又は置換基群Cから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリールC1-6アルキル、
(u)非置換又は置換基群Cから選択される1から3個の基で置換された3～10員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、
(v)非置換又は置換基群Cから選択される1から3個の基で置換された5若しくは6員ヘテロアリールC1-6アルキル、
(w)非置換又は置換基群Cから選択される1から3個の基で置換された9若しくは10員ヘテロアリール、及び
(x)非置換又は置換基群Cから選択される1から3個の基で置換された下記の基：
環Zは、C5-8シクロアルキル、又は5～8員ヘテロシクロアルキルであり；
置換基群Cは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルコキシ、C3-10シクロアルキルC1-6アルキル、及びC3-10シクロアルキルC1-6アルコキシからなる群であり；
置換基群Cから選択される2以上の基で置換される場合、それぞれの基は同一でも異なっていてもよく；
R11、及びR11'は、一緒になって3～10員ヘテロシクロアルキルを形成してもよい〕
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔２〕
前記〔１〕に記載の化合物であって：
置換基群Aが、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシC1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリールC1-6アルコキシ、5若しくは6員ヘテロアリール、及び-SF5からなる群であり；
R5、及びR5'が、それぞれ独立して、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
R6が、C1-6アルキルであり；
R7が、C1-6アルキル、又はC6-10アリールC1-6アルキルであり；
R8、及びR8’が、それぞれ独立して、水素原子、又はヒドロキシであり；
R4が、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ヒドロキシ、-NR9R9'、ヒドロキシC1-6アルキル、-NR13C(O)OR10、-NR13C(O)R11、-NR13C(O)NR11R11'、又は-OC(O)NR11R11'であり；
R13が、水素原子であり；
置換基群Bが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びC3-10シクロアルキルからなる群であり；
置換基群Cが、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、及びC3-10シクロアルキルからなる群である化合物；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔３〕
前記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物であって：
Vが、-CH2-、又は単結合であり；
R1が、以下の(a)～(d)からなる群から選択される基：
(a)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリール、
(b)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換された5若しくは6員ヘテロアリール、
(c)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換された下記の基：
及び
(d)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換された下記の基：
環U、及び環Wは、前記〔１〕と同じ意味であり；
置換基群Aは、前記〔２〕と同じ意味である化合物；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔４〕
前記〔１〕～〔３〕の何れかに記載の化合物であって：
R3が、以下の(i)～(iv)からなる群から選択される基：
及び
R5、R5'、及びR6は、前記〔２〕と同じ意味である化合物；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔５〕
前記〔１〕～〔４〕の何れかに記載の化合物であって：
R4が、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NR11R11'、又は-OC(O)NR11R11'であり；
R10が、以下の(a)～(d)からなる群から選択される基：
(a)非置換又は置換基群Bから選択される1から6個の基で置換されたC1-6アルキル、
(b)非置換又は置換基群Bから選択される1から6個の基で置換されたC3-10シクロアルキル、
(c)非置換又は置換基群Bから選択される1から6個の基で置換されたC3-10シクロアルキルC1-6アルキル、及び
(d)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリールC1-6アルキル；
置換基群Bは、前記〔２〕と同じ意味であり；
R11、及びR11'が、それぞれ独立して、以下の(e)～(i)からなる群から選択される基：
(e)水素原子、
(f)非置換又は置換基群Cから選択される1から6個の基で置換されたC1-6アルキル、
(g)非置換又は置換基群Cから選択される1から6個の基で置換されたC3-10シクロアルキル、
(h)非置換又は置換基群Cから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリールC1-6アルキル、及び
(i)非置換又は置換基群Cから選択される1から3個の基で置換された下記の基：
環Zが、5～8員ヘテロシクロアルキルであり；
置換基群Cが、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C6-10アリールオキシ、及びハロC1-6アルキルからなる群である化合物；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔６〕
前記〔１〕～〔５〕の何れかに記載の化合物であって：
置換基群Aが、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、及びC3-10シクロアルコキシからなる群であり；
R2、及びR2'が、水素原子であり；
R3が、以下の基：
R5、及びR5'が、水素原子であり；
R4が、-NHC(O)OR10であり；
R10が、以下の(a)～(d)からなる群から選択される基：
(a)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC1-6アルキル、
(b)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC3-10シクロアルキル、
(c)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC3-10シクロアルキルC1-6アルキル、及び
(d)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリールC1-6アルキル；
置換基群Bが、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、及びC3-10シクロアルキルからなる群である化合物；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔７〕
前記〔１〕～〔６〕の何れかに記載の化合物であって、式（ＩＡ）：
〔式中、
Vaは、-CH2-、又は単結合であり；
R1aは、以下の(a)～(d)からなる群から選択される基：
(a)非置換又は置換基群Aaから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリール、
(b)非置換又は置換基群Aaから選択される1から3個の基で置換された5若しくは6員ヘテロアリール、
(c)非置換又は置換基群Aaから選択される1から3個の基で置換された下記の基：
及び
(d)非置換又は置換基群Aaから選択される1から3個の基で置換された下記の基：
環Ua、及び環Waは、それぞれ独立して、C5-8シクロアルキル、又は5～8員ヘテロシクロアルキルであり；
置換基群Aaは、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、及びC3-10シクロアルコキシからなる群であり；
置換基群Aaから選択される2又は3個の基で置換される場合、それぞれの基は同一でも異なっていてもよく；
R10aは、以下の(e)～(h)からなる群から選択される基：
(e)非置換又は置換基群Baから選択される1から3個の基で置換されたC1-6アルキル、
(f)非置換又は置換基群Baから選択される1から3個の基で置換されたC3-10シクロアルキル、
(g)非置換又は置換基群Baから選択される1から3個の基で置換されたC3-10シクロアルキルC1-6アルキル、及び
(h)非置換又は置換基群Baから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリールC1-6アルキル；
置換基群Baは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、及びC3-10シクロアルキルからなる群であり；
置換基群Baから選択される2又は3個の基で置換される場合、それぞれの基は同一でも異なっていてもよい〕
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔８〕
前記〔１〕～〔７〕の何れかに記載の化合物であって、以下の化合物からなる群から選択される化合物：
及び
又はその薬理学的に許容される塩。
〔９〕
前記〔１〕～〔８〕の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び医薬品添加物を含む医薬組成物。
〔１０〕
甲状腺関連疾患の治療用医薬組成物である前記〔９〕に記載の医薬組成物。
〔１１〕
前記〔１０〕に記載の医薬組成物であって、甲状腺関連疾患が甲状腺機能亢進症、グレーブス病、又は甲状腺眼症である医薬組成物。
　一つの実施態様として、本発明は、前記〔９〕に記載の医薬組成物を患者に必要量投与することを含む、甲状腺関連疾患の治療方法に関する。
　一つの実施態様として、本発明は、甲状腺関連疾患の治療用医薬組成物を製造するための、前記〔１〕～〔８〕の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
　一つの実施態様として、本発明は、式（Ｉ）：
〔式中、
Vは、C1-6アルキレン、又は単結合であり；
R1は、以下の(a)～(f)からなる群から選択される基：
(a)水素原子、
(b)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリール、
(c)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換された5若しくは6員ヘテロアリール、
(d)非置換又はC1-6アルキルで置換されたC3-10シクロアルキル、
(e)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換された下記の基：
及び
(f)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換された下記の基：
置換基群Aは、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、及びC3-10シクロアルコキシからなる群であり；
置換基群Aから選択される2又は3個の基で置換される場合、それぞれの基は同一でも異なっていてもよく；
R2、及びR2'は、それぞれ独立して、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
R3は、以下の(i)～(vii)からなる群から選択される基：
及び
R5、及びR5'は、それぞれ独立して、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
R6は、C1-6アルキルであり；
R7は、C1-6アルキル、又はC6-10アリールC1-6アルキルであり；
R8は、水素原子、又はヒドロキシであり；
R4は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-NR9R9'、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NR11R11'、又は-OC(O)NR11R11'であり；
R9、及びR9'は、それぞれ独立して、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
R10は、以下の(g)～(k)からなる群から選択される基：
(g)非置換又は置換基群Bから選択される1から6個の基で置換されたC1-6アルキル、
(h)非置換又は置換基群Bから選択される1から6個の基で置換されたC3-10シクロアルキル、
(i)非置換又は置換基群Bから選択される1から6個の基で置換されたC3-10シクロアルキルC1-6アルキル、
(j)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリールC1-6アルキル、及び
(k)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換された5若しくは6員ヘテロアリールC1-6アルキル；
置換基群Bは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びC3-10シクロアルキルからなる群であり；
置換基群Bから選択される2以上の基で置換される場合、それぞれの基は同一でも異なっていてもよく；
R11、及びR11'は、それぞれ独立して、以下の(l)～(q)からなる群から選択される基：
(l)水素原子、
(m)非置換又は置換基群Cから選択される1から6個の基で置換されたC1-6アルキル、
(n)非置換又は置換基群Cから選択される1から6個の基で置換されたC3-10シクロアルキル、
(o)非置換又は置換基群Cから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリールC1-6アルキル、
(p)非置換又は置換基群Cから選択される1から3個の基で置換された3～10員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、及び
(q)非置換又は置換基群Cから選択される1から3個の基で置換された下記の基：
置換基群Cは、ハロゲン原子、ハロC1-6アルキル、及びC6-10アリールオキシからなる群であり；
置換基群Cから選択される2以上の基で置換される場合、それぞれの基は同一でも異なっていてもよい〕
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
　本発明の化合物は、優れたTSHRアンタゴニスト活性を有する。したがって、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、甲状腺関連疾患の治療剤として有用である。
　以下、本発明の実施形態についてより詳細に説明する。
　本発明において、各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。
　「C1-6アルキル」とは、炭素数1～6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル、sec-ブチル、tert-ブチル、3-メチルブタン-2-イル、ネオペンチル等が挙げられる。
　「C2-6アルキニル」とは、少なくとも1個の三重結合を有する炭素数2～6のアルキニル基を意味する。例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル等が挙げられる。
　「C1-6アルキレン」とは、炭素数1～6の直鎖状又は分岐状のアルキレン基を意味する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、ジメチルメチレン、1-メチルエチレン、2-メチルトリメチレン等が挙げられる。
　「C1-6アルコキシ」とは、炭素数1～6の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
　「ハロC1-6アルキル」とは、1～5個の同種又は異種のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキルを意味する。例えば、モノフルオロメチル、2-フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4,4,4-トリフルオロブチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
　「ヒドロキシC1-6アルキル」とは、1又は2個のヒドロキシで置換されたC1-6アルキルを意味する。例えば、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロパン-2-イル等が挙げられる。
　「アミノC1-6アルキル」とは、1又は2個のアミノで置換されたC1-6アルキルを意味する。例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、2-アミノプロパン-2-イル等が挙げられる。
　「シアノC1-6アルキル」とは、1又は2個のシアノで置換されたC1-6アルキルを意味する。例えば、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、2-シアノプロパン-2-イル等が挙げられる。
　「C1-6アルコキシC1-6アルキル」とは、1個のC1-6アルコキシで置換されたC1-6アルキルを意味する。例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル等が挙げられる。
　「ハロC1-6アルコキシ」とは、1～5個の同種又は異種のハロゲン原子で置換されたC1-6アルコキシを意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられる。
　「ハロヒドロキシC1-6アルキル」とは、1～6個の同種又は異種のハロゲン原子及び1又は2個のヒドロキシで置換されたC1-6アルキルを意味する。例えば、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルが挙げられる。
　「ハロC1-6アルコキシC1-6アルキル」とは、1個のハロC1-6アルコキシで置換されたC1-6アルキルを意味する。例えば、トリフルオロメトキシメチルが挙げられる。
　「C6-10アリール」とは、フェニル基、又はナフチル基を意味する。
　「5若しくは6員ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1～4個のヘテロ原子を環内に含む5若しくは6員の芳香族複素環基を意味する。例えば、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル等が挙げられる。
　「9若しくは10員ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1～4個のヘテロ原子を環内に含む二環式の芳香族複素環基を意味する。例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、プリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、シンノリル、プテリジニル、クロメニル、イソクロメニル等が挙げられる。
　「C3-10シクロアルキル」とは、3～10員の単環式又は2環式炭化水素基を意味する。
　「C5-8シクロアルキル」とは、5～8員の単環式又は2環式炭化水素基を意味する。当該単環式又は2環式炭化水素基は、飽和若しくは部分不飽和の炭化水素基であってもよい。当該2環式炭化水素基は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含み得る。単環式炭化水素基の例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
　「3～10員ヘテロシクロアルキル」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1～4個のヘテロ原子を環内に含む3～10員の単環式若しくは2環式複素環基を意味する。
　「5～8員ヘテロシクロアルキル」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1～3個のヘテロ原子を環内に含む5～8員の単環式若しくは2環式複素環基を意味する。当該単環式又は2環式複素環基は飽和又は部分不飽和の複素環基であってもよい。当該2環式複素環基は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含み得る。単環式複素環基の例としては、例えば、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、1-ピロリジニル、ピペリジノ、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、1-ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
　「C6-10アリールC1-6アルキル」とは、1個のC6-10アリールで置換されたC1-6アルキルを意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、1-フェニルエチル等が挙げられる。
　「C6-10アリールC2-6アルキニル」とは、1個のC6-10アリールで置換されたC2-6アルキニルを意味する。例えば、フェニルエチニルが挙げられる。
　「C6-10アリールC1-6アルコキシ」とは、1個のC6-10アリールで置換されたC1-6アルコキシを意味する。例えば、ベンジルオキシが挙げられる。
　「5若しくは6員ヘテロアリールC1-6アルキル」とは、1個の5若しくは6員ヘテロアリールで置換されたC1-6アルキルを意味する。例えば、ピリジン-4-イルメチル、チオフェン-2-イルエチル、チオフェン-3-イルエチル等が挙げられる。
　「5若しくは6員ヘテロアリールC2-6アルキニル」とは、1個の5若しくは6員ヘテロアリールで置換されたC2-6アルキニルを意味する。例えば、ピリジン-4-イルエチニル、ピリジン-3-イルエチニル等が挙げられる。
　「C3-10シクロアルキルC1-6アルキル」とは、1個のC3-10シクロアルキルで置換されたC1-6アルキルを意味する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエタン-1-イル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル等が挙げられる。
　「C3-10シクロアルキルC2-6アルキニル」とは、1個のC3-10シクロアルキルで置換されたC2-6アルキニルを意味する。例えば、シクロプロピルエチニルが挙げられる。
　「C3-10シクロアルキルC1-6アルコキシ」とは、1個のC3-10シクロアルキルで置換されたC1-6アルコキシを意味する。例えば、シクロプロピルメチルオキシが挙げられる。
　「3～10員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル」とは、1個の3～10員ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-6アルキルを意味する。例えば、テトラヒドロフラニルメチルが挙げられる。
　「C3-10シクロアルコキシ」とは、(C3-10シクロアルキル)-O-で表される基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシが挙げられる。
　「C6-10アリールオキシ」とは、(C6-10アリール)-O-で表される基を意味する。例えば、フェノキシが挙げられる。
　非環式構造及び環式構造を含む基が、置換基群A、置換基群B、又は置換基群Cから選択される基で置換される場合、非環式構造と環式構造の一方又は両方が置換されていてもよい。例えば、置換基群Bから選択される1から6個の基で置換されたC3-10シクロアルキルC1-6アルキルとしては、(1-メチルシクロプロピル)メチル、(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル、(1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル)メチル、(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル、(2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)メチル、(2,2-ジフルオロシクロブチル)メチル、(3-フルオロシクロブチル)メチル、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル、1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタン-1-イル等が挙げられる。
　本文中、図表中及び表中の以下の略語は、それぞれ以下の意味である。
Cbz-Cl：クロロぎ酸ベンジル
CDI：1,1'-カルボニルジイミダゾール
DCE：1,2-ジクロロエタン
DCM：ジクロロメタン
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン
DME：1,2-ジメトキシエタン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
DMT-MM：4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド
EDC-HCl：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOBt hydrate：HOBt一水和物
MeCN：アセトニトリル
T3P(登録商標)：プロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)
TEA：トリエチルアミン
THF：テトラヒドロフラン
10% Pd/C：10% パラジウム炭素（約55%水湿潤）
アミノシリカゲル：アミノプロピル化シリカゲル
Method A：アミノプロピル化シリカゲルカラムの下部にシリカゲルカラムを接続させたカラムクロマトグラフィー
Process：工程
Scheme：スキーム
Ref. No.：参考例番号
Str.：構造式
Ex. No.：実施例番号
Phys. data：物性値
IC50：50%阻害濃度
1H-NMR：プロトン核磁気共鳴スペクトル
DMSO-d6：ジメチルスルホキシド-d6
CDCl3：クロロホルム-d1
MS：質量分析（表中のMSの値は、エレクトロスプレーイオン化法－大気圧化学イオン化法のマルチイオン化法により測定した。）
cAMP：アデノシン3',5'-環状一リン酸
CHO：チャイニーズハムスター卵巣
FBS：ウシ胎児血清
HEPES：2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]エタンスルホン酸
IBMX：3-イソブチル-1-メチルキサンチン
　式（Ｉ）で表される化合物において、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は、各々の不斉炭素原子がR配置の化合物、S配置の化合物及びそれらの任意の組み合わせの化合物も包含する。また、それらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー及びジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。
　式（Ｉ）で表される化合物において、シス－トランス異性体が存在する場合、本発明は、そのシス－トランス異性体のいずれも包含する。
　式（Ｉ）で表される化合物において互変異性体が存在する場合、本発明は、その互変異性体の何れも含む。
　本発明において、立体化学の決定は、当技術分野で周知の方法で行うこともできる。
　式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩にすることもできる。このような塩としては、酸付加塩又は塩基との塩を挙げることができる。
　酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
　塩基との塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、N-メチル-D-グルカミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、TEA、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン、コリン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
　別段の断りがない限り、例えば「塩酸塩」又は「HCl」などの塩に関する化学名若しくは構造式への接尾辞は、化学量論的記述ではなく、単に塩形態を意味するものである。
　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩が、例えば結晶として存在する場合、本発明は、何れの結晶形も含む。例えば、薬理学的に許容される塩には、水又はエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物、適当な共結晶形成剤（Coformer）との共結晶等も含まれる。
　式（Ｉ）で表される化合物において、各原子の一部は、それぞれ対応する同位体で置き換わっていてもよい。本発明は、これら同位体で置き換わった化合物も含む。同位体の例としては、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、及び35Sで表される水素原子、炭素原子、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子の同位体が挙げられる。一つの実施態様として、式（Ｉ）で表される化合物の一部の水素原子が2H(D:重水素原子）で置き換わった化合物が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物において、一部の原子が同位体で置き換わった化合物は、市販の同位体が導入されたビルディングブロックを用いて、後述の製造方法と同様な方法で製造することができる。例えば、式（Ｉ）で表される化合物の一部の水素原子が重水素原子で置き換わった化合物は、前記方法、及び文献記載の方法（例えば、「有機合成化学協会誌」2007年、第65巻、12号、p.1179-1190参照）を用いて製造することもできる。また、例えば、式（Ｉ）で表される化合物の一部の炭素原子が13Ｃで置き換わった化合物は、上記方法、及び文献記載の方法（例えば、「RADIOISOTOPES」2007年、第56巻、11号、p.741-750参照）を用いて製造することもできる。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、例えばScheme 1～6に示す方法若しくはそれに準じた方法、又は文献記載の方法若しくはそれに準じた方法に従い製造することができる。Scheme中、式（Ｉ）で表される化合物は、化合物（Ｉ－１）～（Ｉ－１３）及び化合物（Ｉ’）で表される化合物に対応する。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、以下に示す方法によって製造することができるが、下記製造法は一般的製造法を例示するものであり、製造法を限定するものではない。
　各工程の反応において、原料物質や試薬が市販されている場合には、市販品を用いることができる。
　各工程の反応において、反応時間は、使用する原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、特に記載の無い場合、通常30分～3日間である。
　各工程の反応において、反応温度は、使用する原料物質や溶媒などにより異なるが、特に記載の無い場合、通常-78 ℃～還流温度である。
　各工程の反応において、圧力は、使用する原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、特に記載の無い場合、通常1～20気圧である。
　各工程の反応において、Biotage社製Initiatorなどのマイクロ波反応装置を用いることがある。マイクロ波反応装置を用いて反応を行う場合、使用する原料物質、溶媒、及び機種などにより異なるが、圧力範囲：1～30 bar、出力領域：1～400 W、反応温度：室温～300 ℃、反応時間：1分～1日間の条件下で反応を実施できる。
　各工程の反応は、特に記載の無い場合、無溶媒、又は適当な溶媒を用いて行われる。適当な溶媒の例としては、その反応に対して不活性な溶媒が挙げられる。用いられる溶媒の具体例としては、各工程に対応する参考例若しくは実施例に記載されている溶媒、又は以下の溶媒が挙げられる。以下の溶媒は、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。
アルコール類：メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、2-プロパノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルなど；
芳香族炭化水素類：ベンゼン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、n-ヘキサンなど；
アミド類：DMF、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：DCM、DCE、四塩化炭素など；
ニトリル類：MeCNなど；
スルホキシド類：DMSOなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
エステル類：酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
　各工程の反応において、塩基を用いる場合、該反応は、反応に適した塩基を用いて行われる。用いられる塩基の具体例としては、各工程に対応する参考例若しくは実施例に記載されている塩基、又は以下の塩基が挙げられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど；
有機塩基類：TEA、DIPEA、ジエチルアミン、ピリジン、DMAP、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなど；
有機マグネシウム類：イソプロピルマグネシウムクロリドなど；
有機リチウム類：n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなど。
　各工程の反応において、酸又は酸性触媒を用いる場合、該反応は、反応に適した酸又は酸性触媒を用いて行われる。用いられる酸又は酸性触媒の具体例としては、各工程に対応する参考例及び実施例に記載されている酸若しくは酸性触媒、又は以下の酸若しくは酸性触媒が挙げられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテルコンプレックス、ヨウ化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、チタニウム(IV)クロリドなど。
　各工程の反応において、縮合剤を用いる場合、該反応は、反応に適した縮合剤を用いて行われる。用いられる縮合剤の具体例としては、各工程に対応する参考例若しくは実施例に記載されている縮合剤、又は以下の縮合剤が挙げられる。
カルボジイミド類：EDC-HCl、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドなど；
イミダゾール類：CDIなど；
ウロニウム塩、ホスホニウム塩類：HATU、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファートなど；
トリアジン類：DMT-MMなど；
その他：T3Pなど。
　各工程の反応において、還元剤を用いる場合、該反応は、反応に適した還元剤を用いて行われる。用いられる還元剤の具体例としては、各工程に対応する参考例若しくは実施例に記載されている還元剤、又は以下の還元剤が挙げられる。
金属水素化物類：水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなど；
ボラン類：BH3-THF錯体、ピコリンボラン錯体、デカボランなど。
　各工程の反応において、カルボニル基導入試薬を用いる場合、該反応は、反応に適したカルボニル基導入試薬を用いて行われる。用いられるカルボニル基導入試薬の具体例としては、各工程に対応する参考例若しくは実施例に記載されているカルボニル基導入試薬、又は以下のカルボニル基導入試薬が挙げられる。
ホスゲン類：ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンなど；
クロロぎ酸エステル類：クロロぎ酸4-ニトロフェニルなど；
イミダゾール類：CDIなど。
　各工程において、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び除去の操作を組み合わせて実施をすることもできる。保護基の種類、保護、及び脱保護に関しては、例えば、Peter G. M. Wuts著編、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」、fifth edition、Wiley-Interscience、2014年に記載の方法を挙げることができる。
　各工程において、加水分解反応を行う場合、該反応は、酸又は塩基の存在下で実施できる。用いられる酸及び塩基としては、上述の例が挙げられる。
　各工程において、接触還元反応を行う場合、該反応は、水素及び触媒の存在下で実施できる。用いられる触媒としては、パラジウム炭素粉末、パールマン触媒、白金炭素粉末、ラネーニッケルなどが挙げられる。なお、必要に応じて、酸を反応に用いてもよい。
　各工程において、還元反応を行う場合、該反応は、還元剤の存在下で実施できる。用いられる還元剤としては、上述の例が挙げられる。
　各工程において、アミド化反応を行う場合、該反応は、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて実施できる。用いられる縮合剤及び塩基としては、上述の例が挙げられる。なお、縮合剤としてカルボジイミド類を用いる場合は、必要に応じてHOBt、DMAPなどの添加剤を加えて反応を行ってもよい。また、該反応は、塩基の存在下又は非存在下、ハロゲン化アシル又は酸無水物を用いても実施できる。
　各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、該反応は、還元剤の存在下で実施できる。用いられる還元剤としては、上述の例が挙げられる。また、該反応は、水素及び触媒の存在下でも実施できる。用いられる触媒としては、パラジウム炭素粉末、パールマン触媒、白金炭素粉末、ラネーニッケルなどが挙げられる。
　各工程において、カルバメート化反応又はウレア化反応を行う場合、該反応は、塩基の存在下又は非存在下、カルボニル基導入試薬を用いて実施できる。用いられるカルボニル基導入試薬及び塩基としては、上述の例が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、Scheme 1に記載の方法に従い、製造することができる。
　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。Xは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はメタンスルホニルオキシ基である。Yは、ヒドロキシ、又は塩素原子である。
Process 1-1
　化合物（１－６）は、塩基の存在下、化合物（１－１）と化合物（１－２）を反応させることにより製造することもできる。
Process 1-2
　化合物（１－６）は、R2'が水素原子の場合、化合物（１－１）と化合物（１－３）の還元的アミノ化反応により製造することもできる。
Process 1-3
　化合物（１－５）は、化合物（１－１）と化合物（１－４）のアミド化反応により製造することもできる。
Process 1-4
　化合物（１－６）は、R2、及びR2'が水素原子の場合、化合物（１－５）の還元反応により製造することもできる。
Process 1-5
　化合物（Ｉ）は、化合物（１－６）と化合物（１－７）のアミド化反応により製造することもできる。
　式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－３）、及び式（Ｉ－４）で表される化合物は、例えば、Scheme 2に記載の方法に従い、製造することができる。
　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。Zは、保護されたアミノ基である。
Process 2-1
　化合物（Ｉ－１）は、化合物（Ｉ’）の保護基を除去することにより製造することもできる。
Process 2-2
　化合物（Ｉ－２）は、化合物（２－１）と化合物（Ｉ－１）のカルバメート化反応により製造することもできる。
Process 2-3
　化合物（Ｉ－３）は、化合物（２－２）と化合物（Ｉ－１）のアミド化反応により製造することもできる。
Process 2-4
　化合物（Ｉ－４）は、化合物（２－３）と化合物（Ｉ－１）のウレア化反応により製造することもできる。
　式（Ｉ－５）で表される化合物は、例えば、Scheme 3に記載の方法に従い、製造することができる。
　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。R4は、ヒドロキシである。PG1は、保護基である。
Process 3-1
　化合物（３－１）は、化合物（１－６）のアミノ基に保護基を導入することにより製造することもできる。
Process 3-2
　化合物（３－２）は、化合物（３－１）と化合物（２－３）のカルバメート化反応により製造することもできる。
Process 3-3
　化合物（３－３）は、化合物（３－２）の保護基を除去することにより製造することもできる。
Process 3-4
　化合物（Ｉ－５）は、化合物（１－７）と化合物（３－３）のアミド化反応により製造することもできる。
　式（Ｉ－６）、及び式（Ｉ－７）で表される化合物は、例えば、Scheme 4に記載の方法に従い、製造することができる。
　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。PG2、及びPG3は、保護基である。
Process 4-1
　化合物（４－２）は、化合物（１－６）と化合物（４－１）のアミド化反応により製造することもできる。
Process 4-2
　化合物（４－３）は、化合物（４－２）の保護基を除去することにより製造することもできる。
Process 4-3
　化合物（Ｉ－６）は、化合物（４－３）と化合物（４－４）のアミド化反応により製造することもできる。
Process 4-4
　化合物（４－６）は、化合物（１－６）と化合物（４－５）のアミド化反応により製造することもできる。
Process 4-5
　化合物（４－７）は、化合物（４－６）の保護基を除去することにより製造することもできる。
Process 4-6
　化合物（Ｉ－７）は、化合物（４－７）と化合物（４－４）のアミド化反応により製造することもできる。
　式（Ｉ－８）、式（Ｉ－９）、式（Ｉ－１０）、及び式（Ｉ－１１）で表される化合物は、例えば、Scheme 5に記載の方法に従い、製造することができる。
　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。
Process 5-1
　化合物（５－２）は、化合物（１－６）と化合物（５－１）のアミド化反応により製造することもできる。
Process 5-2
　化合物（５－３）は、化合物（５－２）の保護基を除去することにより製造することもできる。
Process 5-3
　化合物（Ｉ－８）は、化合物（５－３）とイソシアン酸トリメチルシリル又はシアン酸アルカリ、例えばシアン酸カリウム若しくはシアン酸ナトリウム等を反応させることにより製造することもできる。
Process 5-4
　化合物（Ｉ－９）は、化合物（５－３）と化合物（４－４）のウレア化反応により製造することもできる。
Process 5-5
　化合物（Ｉ－１０）は、化合物（５－３）と化合物（５－４）のアミド化反応により製造することもできる。
Process 5-6
　化合物（Ｉ－１１）は、化合物（５－３）と化合物（５－５）のカルバメート化反応により製造することもできる。
　式（Ｉ－１２）、及び式（Ｉ－１３）で表される化合物は、例えば、Scheme 6に記載の方法に従い、製造することができる。
　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。PG4、及びPG5は、保護基である。
Process 6-1
　化合物（６－２）は、化合物（１－６）と化合物（６－１）のウレア化反応により製造することもできる。
Process 6-2
　化合物（６－３）は、化合物（６－２）の保護基を除去することにより製造することもできる。
Process 6-3
　化合物（Ｉ－１２）は、化合物（６－３）と化合物（４－４）のアミド化反応により製造することもできる。
Process 6-4
　化合物（６－５）は、化合物（１－６）と化合物（６－４）のアミド化反応により製造することもできる。
Process 6-5
　化合物（６－６）は、化合物（６－５）の保護基を除去することにより製造することもできる。
Process 6-6
　化合物（Ｉ－１３）は、化合物（６－６）と化合物（４－４）のカルバメート化反応により製造することもできる。
　上記に示したSchemeは、式（Ｉ）で表される化合物又はその製造中間体を製造するための方法の例示である。上記Schemeは、当業者が容易に理解し得るSchemeへ様々な改変が可能である。
　式（Ｉ）で表される化合物及びその製造中間体は、必要に応じて、当該技術分野の当業者にとって周知の単離及び精製手段である、溶媒抽出、晶析、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離及び精製することもできる。
　本発明の化合物は、優れたTSHRアンタゴニスト活性を有するので、甲状腺関連疾患の治療剤として使用できる。本発明において、甲状腺関連疾患には、例えば、甲状腺機能亢進症、グレーブス病、甲状腺眼症及び甲状腺癌が含まれる。好ましくは、本発明の化合物は、甲状腺機能亢進症、グレーブス病、又は甲状腺眼症の治療剤として用いることができる（「Endocrinology」2014年、第155巻、1号、p.310-314参照）。さらに好ましくは、本発明の化合物は、甲状腺機能亢進症又はグレーブス病の治療剤として用いることができる。
　また、一つの実施態様として、甲状腺機能亢進症には、例えば、グレーブス病、甲状腺炎、プランマー病、中毒性多結節性甲状腺腫、TSH産生下垂体腺腫、妊娠悪阻、卵巣甲状腺腫、妊娠性絨毛腫瘍、又は胚細胞腫瘍の何れかを原因とする甲状腺機能亢進症が含まれる。好ましくは、本発明の化合物はグレーブス病を原因とする甲状腺機能亢進症の治療剤として用いることができる。
　また、一つの実施態様として、甲状腺関連疾患は甲状腺ホルモン値の異常に伴う疾患及び症状である。甲状腺ホルモン値の異常に伴う疾患及び症状には、例えば、TRAbを原因とする疾患及び症状が含まれる。
　本発明において、「治療」には「予防」の意味が含まれる。例えば、甲状腺機能亢進症、グレーブス病又は甲状腺眼症の治療には、「再燃・再発の予防」及び「寛解維持」の意味が含まれる。また、一つの実施態様として、本発明の化合物はグレーブス病患者における甲状腺眼症の発症の予防のために使用できる。
　本発明において、「アンタゴニスト」は、その結合部位に拘わらず、標的タンパク質の機能を阻害又は遮断する薬物を指す。例えば、「アンタゴニスト」には、「アロステリックアンタゴニスト」、及び「ネガティブアロステリックモジュレーター（NAM）」の意味が含まれる。
　本発明の化合物の甲状腺関連疾患に対する治療効果は、当該技術分野において周知の方法に従い確認することができる。例えば、甲状腺機能亢進症又はグレーブス病のモデル動物における効果の確認方法としては、「Endocrinology」2007年、第148巻、5号、p.2335-2344に記載の方法又はそれに準じた方法が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、点眼剤、及び注腸剤を挙げることができる。
　本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む。
　本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬品添加物を用いて調製される。これら医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解することにより調製することもできる。
　本発明の医薬組成物を治療に用いる場合、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定される。1日投与量を1回、2回、3回又は4回に分けて投与してもよい。
　経口投与の場合、成人に対する投与量は、例えば、0.1～5000 mg/日の範囲で定めることができる。一つの実施態様として、経口投与量は、1～1500 mg/日の範囲で定めることもでき、好ましくは1～500 mg/日の範囲であり、さらに好ましくは10～500 mg/日の範囲である。
　非経口投与の場合、成人に対する投与量は、例えば、0.01～5000 mg/日で定めることができる。一つの実施態様として、非経口投与量は、0.1～1500 mg/日の範囲で定めることもでき、好ましくは0.1～500 mg/日の範囲であり、さらに好ましくは1～500 mg/日の範囲である。
　一つの実施態様として、本発明の医薬組成物は、TSHRアンタゴニスト以外の他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。甲状腺関連疾患の治療において組み合わせて使用することができる他の薬剤としては、例えば、抗甲状腺薬（例えばチアマゾール、プロピルチオウラシル等）、無機ヨウ素、炭酸リチウム、甲状腺ホルモン製剤等が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩と他の薬剤とを組み合わせて使用する場合、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、又はこれらの有効成分の個々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々に、又は同時に投与することができる。また、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、組み合わせて使用する他の薬剤の投与量に応じて、適宜減量してもよい。
　式（Ｉ）で表される化合物は、適宜プロドラッグに変換して使用してもよい。例えば、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、プロドラッグを構成する基を導入し、精製することにより製造することもできる。プロドラッグを構成する基としては、例えば、「医薬品の開発」廣川書店、1990年、第7巻、p.163-198に記載の基が挙げられる。
　以下に、本発明を参考例、実施例および試験例にもとづいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
　下記の参考例又は実施例に記載された化合物名は、市販の試薬を除き、ChemDraw Professional (PerkinElmer)、MarvinSketch (ChemAxon)等を用いて命名した。
参考例A-1
(3-ヒドロキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバミン酸ベンジル
　3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-オール塩酸塩(0.050 g)及びTHF(1 mL)の混合物に、DIPEA(0.119 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で10分間撹拌した。反応混合物に3-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(0.088 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物にCbz-Cl(0.063 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=74/26-49/51)にて精製し、表題化合物(0.041 g)を得た。
参考例A-2
(3-((tert-ブチルカルバモイル)オキシ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバミン酸ベンジル
　参考例A-1(0.041 g)及びTHF(1 mL)の混合物に、tert-ブチルイソシアネート(0.012 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物にDIPEA(0.020 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物に水素化ナトリウム(約60%)(0.005 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を氷冷下で加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0-50/50)にて精製し、表題化合物(0.041 g)を得た。
参考例A-3
3-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル
　3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸塩酸塩(0.220 g)及びメタノール(2 mL)の混合物に、TEA(0.143 g)を室温で加えた。反応混合物に3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.246 g)の酢酸エチル(1 mL)溶液を室温で加えた。反応混合物を同温で2時間撹拌した。反応混合物に10% Pd/C(0.019 g)を室温で加えた。水素雰囲気下、反応混合物を同温で1.5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。
　残渣、メタノール(3 mL)及びDCM(3 mL)の混合物に、トリメチルシリルジアゾメタン(0.6 mol/L in n-ヘキサン)(3.36 mL)を室温でゆっくり加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸(0.1 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で10分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10-60/40)にて精製し、表題化合物(0.284 g)を得た。
参考例A-4
3-(N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル
　参考例A-3(0.284 g)、N-カルバモイルグリシン(0.134 g)、HOBt hydrate(0.189 g)、EDC-HCl(0.255 g)及びDMF(6 mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に1 mol/L塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=99/1-90/10)にて精製し、表題化合物(0.196 g)を得た。
参考例B-1
(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩
　アルゴン雰囲気下、(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.300 g)、DIPEA(0.293 g)及びTHF(5 mL)の混合物に、Cbz-Cl(0.336 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にn-ヘキサンを加え、不溶物をろ取した。得られた固体を減圧下乾燥することで、ジカルバメート体を得た。
　得られたジカルバメート体、塩化水素(4 mol/L in 酢酸エチル)(3.8 mL)及び酢酸エチル(7.6 mL)の混合物を室温で2時間、次いで40 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下濃縮することで、表題化合物(0.402 g)を得た。
参考例B-2
(3-(フェネチルアミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(2.00 g)及びTHF(20 mL)の混合物に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(3.21 g)及びフェニルアセトアルデヒド(50％ 2-プロパノール溶液)(1.75 mL)を室温で順次加えた。反応混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/0/100)にて精製し、表題化合物(1.81 g)を得た。
参考例B-3
4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)(フェネチル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル
　参考例B-2(0.240 g)、TEA(0.161 g)及びDCM(4 mL)の混合物に、4-クロロ-4-オキソブタン酸メチル(0.180 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で2時間撹拌した。反応混合物をMethod A(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10-40/60)にて精製し、表題化合物(0.203 g)を得た。
参考例B-4
(E)-4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)(フェネチル)アミノ)-4-オキソブタ-2-エン酸エチル
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.050 g)及びTHF(2 mL)の混合物に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.080 g)及びフェニルアセトアルデヒド(50％ 2-プロパノール溶液)(0.037 mL)を室温で順次加えた。反応混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.065 g)及びDCM(2 mL)の混合物に、(E)-4-クロロ-4-オキソブタ-2-エン酸エチル(0.041 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20-38/62)にて精製し、表題化合物(0.063 g)を得た。
参考例B-5
(3-(2-アミノ-N-フェネチルアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　アルゴン雰囲気下、実施例G-1(0.132 g)及びTHF(1 mL)の混合物に、10% Pd/C(0.059 g)を室温で加えた。水素雰囲気下、反応混合物を同温で1時間撹拌 した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮することで、表題化合物(0.101 g)を得た。
参考例B-6
(3-(2-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.200 g)、DIPEA(0.391 g)及びMeCN(5 mL)の混合物に、2-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)酢酸(0.228 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で5分間撹拌した。反応混合物にT3P(1.7 mol/L in 酢酸エチル)(0.890 mL)及びDCM(5 mL)を室温で順次加えた。反応混合物を同温で45分間撹拌した。反応混合物にDIPEA(0.130 g)及びDMF(4 mL)を室温で加えた。反応混合物を60 ℃で1時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をn-ヘキサン/酢酸エチル(2/1)で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、不溶物をろ取した。得られた固体をn-ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することで、表題化合物(0.348 g)を得た。
参考例B-7
(3-((2-クロロ-3-フルオロフェネチル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　アルゴン雰囲気下、参考例B-6(0.247 g)及びTHF(3.7 mL)の混合物に、BH3-THF錯体(0.91 mol/L in THF)(2.72 mL)を室温でゆっくり加えた。反応混合物を同温で6時間撹拌した。反応混合物にメタノール(0.756 mL)及びN,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.354 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を2.5時間還流した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=60/40-10/90)にて精製し、表題化合物(0.148 g)を得た。
参考例B-8
(3-(((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メチル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.101 g)、1-(ブロモメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(0.128 g)及びDMF(2.5 mL)の混合物に、DIPEA(0.098 g)を室温で加えた。反応混合物を100 ℃で3時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に水を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=65/35-43/57)にて精製し、表題化合物(0.037 g)を得た。
参考例B-9
(3-(2-アミノ-N-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メチル)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　参考例B-8(0.036 g)、N-((ベンジルオキシ)カルボニル)グリシン(0.029 g)及びMeCN(1 mL)の混合物に、TEA(0.033 g)及びHATU(0.055 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20-60/40)にて精製し、アミド体を得た。
　アルゴン雰囲気下、得られたアミド体、エタノール(1 mL)及びTHF(1 mL)の混合物に、10% Pd/C(0.009 g)を室温で加えた。水素雰囲気下、反応混合物を同温で2.5時間撹拌した。反応混合物にエタノール(1 mL)を室温で加えた。水素雰囲気下、反応混合物を53 ℃で70分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮することで、表題化合物(0.032 g)を得た。
参考例B-10
4-((3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)(フェネチル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル塩酸塩
　参考例B-3(0.090 g)及び塩化水素(4 mol/L in 1,4-ジオキサン)(3 mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮することで、表題化合物(0.088 g)を得た。
参考例B-11
(R)-4-((3-(3-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)ウレイド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)(フェネチル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル
　参考例B-10(0.029 g)、ピリジン(0.010 g)及びDCM(1 mL)の混合物に、クロロぎ酸4-ニトロフェニル(0.025 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で45分間撹拌した。反応混合物に(R)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-アミン塩酸塩(0.047 g)及びDIPEA(0.037 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=100/0/0-0/100/0-0/75/25)にて精製し、表題化合物(0.018 g)を得た。
参考例C-1
(3-((3-フルオロベンジル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.060 g)、炭酸カリウム(0.085 g)及びDMF(0.61 mL)の混合物に、3-フルオロベンジルブロミド(0.057 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=60/40-37/63)にて精製し、表題化合物(0.033 g)を得た。
　3-フルオロベンジルブロミドの代わりに、3-クロロベンジルブロミドを用い、参考例C-1と同様の方法により、参考例C-2を合成した。
参考例C-3
(3-((3-クロロ-2-フルオロベンジル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.100 g)、DIPEA(0.196 g)及びMeCN(1 mL)の混合物に、3-クロロ-2-フルオロベンジルブロミド(0.124 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で45分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30-30/70)にて精製し、表題化合物(0.103 g)を得た。
　3-クロロ-2-フルオロベンジルブロミドの代わりに、3-クロロ-5-フルオロベンジルブロミドを用い、参考例C-3と同様の方法により、参考例C-4を合成した。
参考例C-5
(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸(R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル塩酸塩
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.150 g)、TEA(0.230 g)、MeCN(1 mL)及びDCM(1 mL)の混合物に、HOBt hydrate(0.232 g)及び(R)参考例E-14(0.211 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で12時間撹拌した。反応混合物を1 mol/L炭酸カリウム水溶液に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を1 mol/L炭酸カリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣にn-ヘキサンを加え、上清をデカンテーションにより除去した。得られた固体を減圧下乾燥することで、ジカルバメート体を得た。
　得られたジカルバメート体及び酢酸エチル(1 mL)の混合物に、塩化水素(4 mol/L in 1,4-ジオキサン)(1.5 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で12時間撹拌した。反応混合物にn-ヘキサン及び酢酸エチルを加え、不溶物をろ取した。得られた固体を減圧下乾燥することで、表題化合物(0.168 g)を得た。
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル及び3-クロロ-2-フルオロベンジルブロミドの代わりに、参考例C-5及び3-クロロ-5-フルオロベンジルブロミドを用い、参考例C-3と同様の方法により、参考例C-6を合成した。
参考例C-7
(3-((1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.020 g)、DIPEA(0.039 g)、1-(1-ブロモエチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.051 g)及びTHF(1 mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=50/50/0-0/100/0-0/94/6)にて精製し、表題化合物(0.026 g)を得た。
参考例C-8
(3-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-N-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　参考例C-7(0.026 g)、DIPEA(0.018 g)及びTHF(1 mL)の混合物に、塩化フタリルグリシル(0.024 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50-0/100)にて精製し、表題化合物(0.030 g)を得た。
参考例C-9
(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸シクロプロピル塩酸塩
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.172 g)、参考例E-21(0.203 g)及びTHF(3 mL)の混合物に、TEA(0.263 g)及びHOBt hydrate(0.266 g)を室温で加えた。反応混合物を60 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣にn-ヘキサンを加え、不溶物をろ取した。得られた固体を減圧下乾燥することで、ジカルバメート体を得た。
　得られたジカルバメート体及び酢酸エチル(2 mL)の混合物に、塩化水素(4 mol/L in 1,4-ジオキサン)(5.09 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で2時間撹拌した。反応混合物にn-ヘキサンを室温で加えた。混合物を氷冷下で5分間撹拌し、不溶物をろ取した。得られた固体を減圧下乾燥することで、表題化合物(0.176 g)を得た。
参考例C-10
(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸イソプロピル塩酸塩
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.200 g)、DIPEA(0.196 g)及びTHF(5 mL)の混合物に、クロロぎ酸イソプロピル(0.161 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。
　残渣及び酢酸エチル(2 mL)の混合物に、塩化水素(4 mol/L in 酢酸エチル)(2.48 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌し、次いで減圧下濃縮することで、表題化合物(0.222 g)を得た。
参考例D-1
(R)-4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)(フェネチル)アミノ)-2-ヒドロキシ-4-オキソブタン酸メチル
　参考例B-2(0.050 g)、(R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-4-オキソブタン酸(0.029 g)、TEA(0.050 g)及びMeCN(0.5 mL)の混合物に、HATU(0.082 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で2.5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10-40/60)にて精製し、表題化合物(0.052 g)を得た。
参考例D-2
エチル((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)(フェネチル)カルバモイル)グリシン
　参考例B-2(0.040 g)及びDCM(0.5 mL)の混合物に、2-イソシアナト酢酸エチル(0.019 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で3時間撹拌した。反応混合物をMethod A(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10-40/60)にて精製し、表題化合物(0.041 g)を得た。
参考例D-3
(3-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.299 g)、メタノール(1.9 mL)及びTHF(1.9 mL)の混合物に、3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.343 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で2.5時間撹拌した。反応混合物に10% Pd/C(0.030 g)を室温で加えた。水素雰囲気下、反応混合物を同温で3.5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をMethod A(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=85/15-40/60)にて精製し、表題化合物(0.495 g)を得た。
参考例D-4
(3-(2-(ベンジルオキシ)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　参考例D-3(0.041 g)、DIPEA(0.044 g)及びMeCN(1 mL)の混合物に、ベンジルオキシ酢酸(0.028 g)及びT3P(1.7 mol/L in 酢酸エチル)(0.132 mL)を室温で順次加えた。反応混合物を同温で13時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20-57/43)にて精製し、表題化合物(0.051 g)を得た。
参考例D-5
(3-(2-ヒドロキシ-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　水素雰囲気下、参考例D-4(0.052 g)、10% Pd/C(0.011 g)及びエタノール(1 mL)の混合物を60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮することで、表題化合物(0.039 g)を得た。
参考例E-1
炭酸(4-ニトロフェニル)1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル
　1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(0.102 g)及びDCM(1.7 mL)の混合物に、ピリジン(0.115 g)及びクロロぎ酸4-ニトロフェニル(0.161 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残渣に少量の酢酸エチルを加えた。混合物にn-ヘキサンを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮することで、表題化合物(0.194 g)を得た。
　1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オールの代わりに、(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノールを用い、参考例E-1と同様の方法により、参考例E-2を合成した。
参考例E-3
炭酸(4-ニトロフェニル)1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
　1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール(0.100 g)及びDCM(0.94 mL)の混合物に、ピリジン(0.087 g)及びクロロぎ酸4-ニトロフェニル(0.122 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残渣に少量の酢酸エチルを加えた。混合物にn-ヘキサンを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に少量の酢酸エチルを加えた。混合物にn-ヘキサンを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮することで、表題化合物(0.075 g)を得た。
参考例E-4
炭酸(4-ニトロフェニル)3-ヒドロキシ-3-メチルブチル
　3-メチルブタン-1,3-ジオール(0.030 g)及びDCM(0.5 mL)の混合物に、ピリジン(0.046 g)及びクロロぎ酸4-ニトロフェニル(0.064 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で45分間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残渣に少量の酢酸エチルを加えた。混合物にn-ヘキサンを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮することで、表題化合物(0.052 g)を得た。
参考例E-5
炭酸(4-ニトロフェニル)3-メトキシ-3-メチルブチル
　3-メチル-3-メトキシブタノール(0.050 g)、TEA(0.051 g)及びDCM(3 mL)の混合物に、クロロぎ酸4-ニトロフェニル(0.081 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣にn-ヘキサンを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮することで、表題化合物(0.136 g)を得た。
　3-メチルブタン-1,3-ジオールの代わりに、(2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)メタノールを用い、参考例E-4と同様の方法により、参考例E-6を合成した。
参考例E-7
炭酸(4-ニトロフェニル)(3-フルオロシクロブチル)メチル
　(3-フルオロシクロブチル)メタノール(0.050 g)及びDCM(1 mL)の混合物に、ピリジン(0.076 g)及びクロロぎ酸4-ニトロフェニル(0.106 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残渣に少量の酢酸エチルを加えた。混合物にn-ヘキサンを加え、氷冷下で撹拌した。上清を分取し、減圧下濃縮することで、表題化合物(0.132 g)を得た。
参考例E-8
炭酸(4-ニトロフェニル)1-シクロプロピルエチル
　1-シクロプロピルエタノール(0.100 g)、ピリジン(0.184 g)及びDCM(2 mL)の混合物に、クロロぎ酸4-ニトロフェニル(0.257 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に1 mol/L塩酸を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣にn-ヘキサンを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮することで、表題化合物(0.280 g)を得た。
　3-メチルブタン-1,3-ジオールの代わりに、対応する原料を用い、参考例E-4と同様の方法により、参考例E-9及び参考例E-10を合成した。
参考例E-11
炭酸(4-ニトロフェニル)2-フルオロベンジル
　(2-フルオロフェニル)メタノール(0.100 g)、ピリジン(0.125 g)及びDCM(3 mL)の混合物に、クロロぎ酸4-ニトロフェニル(0.176 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を氷冷下で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣にn-ヘキサンを加え、不溶物をろ取した。得られた固体を減圧下乾燥することで、表題化合物(0.090 g)を得た。
参考例E-12
炭酸(4-ニトロフェニル)(R)-1-シクロプロピルエチル
　(R)-1-シクロプロピルエタン-1-オール(0.200 g)及びDCM(4 mL)の混合物に、ピリジン(0.367 g)及びクロロぎ酸4-ニトロフェニル(0.515 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残渣に少量の酢酸エチルを加えた。混合物にn-ヘキサンを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に少量の酢酸エチルを加えた。混合物にn-ヘキサンを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮することで、表題化合物(0.432 g)を得た。
　3-メチルブタン-1,3-ジオールの代わりに、(1-メチルシクロプロピル)メタノールを用い、参考例E-4と同様の方法により、参考例E-13を合成した。
参考例E-14
炭酸(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)(R)-4-ニトロフェニル
　(R)-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール(0.365 g)、ピリジン(0.506 g)及びDCM(5 mL)の混合物に、クロロぎ酸4-ニトロフェニル(0.709 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣にn-ヘキサンを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮することで、表題化合物(0.430 g)を得た。
参考例E-15
炭酸(4-ニトロフェニル)3,3-ジフルオロシクロブチル
　3,3-ジフルオロシクロブタン-1-オール(0.020 g)及びDCM(1 mL)の混合物に、ピリジン(0.029 g)及びクロロぎ酸4-ニトロフェニル(0.041 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で2時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残渣に少量の酢酸エチルを加えた。混合物にn-ヘキサンを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮することで、表題化合物(0.035 g)を得た。
　3-メチルブタン-1,3-ジオールの代わりに、対応する原料を用い、参考例E-4と同様の方法により、参考例E-16及び参考例E-17を合成した。
　1-シクロプロピルエタノールの代わりに、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールを用い、参考例E-8と同様の方法により、参考例E-18を合成した。
参考例E-19
炭酸(4-ニトロフェニル)1-メチルシクロプロピル
　1-メチルシクロプロパン-1-オール(0.100 g)、ピリジン(0.219 g)及びDCM(3 mL)の混合物に、クロロぎ酸4-ニトロフェニル(0.307 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣にn-ヘキサンを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮することで、表題化合物(0.312 g)を得た。
　3-メチル-3-メトキシブタノールの代わりに、2-ヒドロキシメチルチアゾールを用い、参考例E-5と同様の方法により、参考例E-20を合成した。
　1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メチルプロパン-2-オールの代わりに、シクロプロパノールを用い、参考例E-3と同様の方法により、参考例E-21を合成した。
　参考例の構造式を以下の表に示す。
実施例A-1
N-(3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド
　3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(0.028 g)、DIPEA(0.103 g)及びMeCN(0.5 mL)の混合物に、3-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(0.050 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.078 g)及びMeCN(1 mL)の混合物に、N-カルバモイルグリシン(0.035 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で10分間撹拌した。反応混合物にT3P(1.7 mol/L in 酢酸エチル)(0.235 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/85/15)にて精製し、表題化合物(0.020 g)を得た。
　3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩の代わりに、3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を用い、実施例A-1と同様の方法により、実施例A-2を合成した。
実施例A-3
N-(3-ヒドロキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド
　3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-オール塩酸塩(0.050 g)、DIPEA(0.119 g)、3-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(0.093 g)及びMeCN(1 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にN-カルバモイルグリシン(0.052 g)及びT3P(1.7 mol/L in 酢酸エチル)(0.282 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-80/20)にて精製し、表題化合物(0.033 g)を得た。
実施例A-4
tert-ブチルカルバミン酸3-(N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル
　水素雰囲気下、参考例A-2(0.040 g)、10% Pd/C(0.005 g)及びエタノール(1 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。
　残渣、N-カルバモイルグリシン(0.016 g)、HOBt hydrate(0.023 g)、EDC-HCl(0.026 g)及びDMF(1 mL)の混合物を50 ℃で1時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-81/19)にて精製し、表題化合物(0.023 g)を得た。
実施例A-5
N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド
　参考例A-4(0.030 g)及びメタノール(1 mL)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.014 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=99/1-80/20)にて精製し、表題化合物(0.021 g)を得た。
実施例B-1
(3-(N-イソペンチル-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸ベンジル
　参考例B-1(0.050 g)、DIPEA(0.048 g)及びメタノール(1 mL)の混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物にイソバレルアルデヒド(0.016 g)及びデカボラン(0.007 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で2時間撹拌した。反応混合物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル)にて精製し、第二級アミン体を得た。
　得られた第二級アミン体、N-カルバモイルグリシン(0.029 g)、DIPEA(0.048 g)、HOBt hydrate(0.043 g)、EDC-HCl(0.054 g)及びDMF(1 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-80/20)にて精製した。表題化合物を含むフラクションに1 mol/L塩酸を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(0.009 g)を得た。
実施例B-2
(3-(N-((1-メチルシクロプロピル)メチル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　(1-メチルシクロプロピル)メタノール(0.022 g)、TEA(0.077 g)及びDCM(1 mL)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(0.032 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.050 g)、ヨウ化カリウム(0.004 g)及び炭酸カリウム(0.070 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。
　残渣、N-カルバモイルグリシン(0.030 g)、DIPEA(0.130 g)及びMeCN(1 mL)の混合物に、T3P(1.7 mol/L in 酢酸エチル)(0.297 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=50/50/0-0/100/0-0/80/20)、及びアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-80/20)にて順次精製し、表題化合物(0.004 g)を得た。
実施例B-3
(3-(4-アミノ-4-オキソ-N-フェネチルブタンアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　参考例B-3(0.100 g)、メタノール(1 mL)及びTHF(1 mL)の混合物に、4 mol/L水酸化リチウム水溶液(0.180 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水及び1 mol/L塩酸(0.720 mL)を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。
　残渣、DMT-MM(0.100 g)及びMeCN(2 mL)の混合物に、15 mol/Lアンモニア水(0.024 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をMethod A(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=50/50/0-0/100/0-0/85/15)にて精製し、表題化合物(0.078 g)を得た。
実施例B-4
(E)-(3-(4-アミノ-4-オキソ-N-フェネチルブタ-2-エンアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　参考例B-4(0.062 g)、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.217 mL)、メタノール(0.5 mL)及びTHF(0.5 mL)の混合物を50 ℃で1時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に1 mol/L塩酸(0.5 mL)を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。
　残渣、DMT-MM(0.060 g)及びMeCN(1 mL)の混合物に、15 mol/Lアンモニア水(0.029 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=50/50/0-0/100/0-0/83/17)にて精製し、表題化合物(0.035 g)を得た。
実施例B-5
(3-(N-フェネチル-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　参考例B-5(0.040 g)及びTHF(1 mL)の混合物に、イソシアン酸トリメチルシリル(0.019 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物を1 mol/L塩酸に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-80/20)にて精製し、表題化合物(0.018 g)を得た。
実施例B-6
(3-(N-(2-クロロ-3-フルオロフェネチル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　参考例B-7(0.162 g)、DIPEA(0.207 g)及びMeCN(3.2 mL)の混合物に、N-カルバモイルグリシン(0.081 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で40分間撹拌した。反応混合物にT3P(1.7 mol/L in 酢酸エチル)(0.457 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/80/20)にて精製し、表題化合物(0.113 g)を得た。
実施例B-7
(3-(N-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メチル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　参考例B-9(0.028 g)及びTHF(1 mL)の混合物に、イソシアン酸トリメチルシリル(0.050 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1.5時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残渣をMethod A(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=15/85/0-0/100/0-0/90/10)にて精製し、表題化合物(0.017 g)を得た。
実施例C-1
(3-(N-(3-フルオロベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　参考例C-1(0.032 g)、TEA(0.021 g)、N-カルバモイルグリシン(0.018 g)、HOBt hydrate(0.024 g)及びMeCN(1 mL)の混合物に、EDC-HCl(0.030 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で17時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=15/85/0-0/100/0-0/87/13)にて精製し、表題化合物(0.022 g)を得た。
実施例C-2
(3-(N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　参考例C-3(0.103 g)、N-カルバモイルグリシン(0.054 g)、TEA(0.061 g)、HOBt hydrate(0.069 g)及びDMF(1.5 mL)の混合物に、EDC-HCl(0.087 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で3.5時間撹拌した。反応混合物を1 mol/L塩酸に注ぎ、混合物をジエチルエーテル/酢酸エチル(2/1)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/85/15)にて精製し、表題化合物(0.022 g)を得た。
　参考例C-3の代わりに、参考例C-4を用い、実施例C-2と同様の方法により、実施例C-3を合成した。
実施例C-4
(3-(N-(3-シアノベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.030 g)、3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(0.030 g)、DIPEA(0.020 g)及びDMF(1 mL)の混合物を80 ℃で1時間撹拌した。反応混合物にN-カルバモイルグリシン(0.027 g)、HOBt hydrate(0.035 g)及びEDC-HCl(0.044 g)を室温で加えた。反応混合物を50 ℃で1時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/67/33)にて精製し、表題化合物(0.022 g)を得た。
実施例C-5
(3-(N-(3-メチルベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.030 g)及びTHF(2 mL)の混合物に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.048 g)及び3-メチルベンズアルデヒド(0.018 g)を室温で順次加えた。反応混合物を同温で2時間撹拌後、2日間静置した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣、N-カルバモイルグリシン(0.027 g)、HOBt hydrate(0.035 g)及びDMF(1 mL)の混合物に、EDC-HCl(0.044 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で30分間、次いで50 ℃で30分間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-46/54)にて精製し、表題化合物(0.008 g)を得た。
実施例C-6
(3-(N-(3-シクロプロポキシベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　アルゴン雰囲気下、(3-シクロプロポキシフェニル)メタノール(0.037 g)、TEA(0.032 g)及びDCM(1 mL)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(0.031 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。
　残渣、(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.057 g)、DIPEA(0.043 g)及びDMF(1 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物にN-カルバモイルグリシン(0.047 g)、DIPEA(0.057 g)、HOBt hydrate(0.061 g)及びEDC-HCl(0.077 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-80/20)にて精製し、表題化合物(0.049 g)を得た。
　3-(ブロモメチル)ベンゾニトリルの代わりに、2-(ブロモメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジンを用い、実施例C-4と同様の方法により、実施例C-7を合成した。
実施例C-8
(3-(N-(チオフェン-2-イルメチル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.040 g)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.064 g)及びTHF(1.4 mL)の混合物に、チオフェン-2-カルバルデヒド(0.027 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1.5時間、次いで50 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.171 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で17時間撹拌した。反応混合物を1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.078 g)及びMeCN(1 mL)の混合物に、N-カルバモイルグリシン(0.036 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で10分間撹拌した。反応混合物にT3P(1.7 mol/L in 酢酸エチル)(0.237 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/85/15)にて精製し、表題化合物(0.056 g)を得た。
　チオフェン-2-カルバルデヒドの代わりに、チオフェン-3-カルバルデヒドを用い、実施例C-8と同様の方法により、実施例C-9を合成した。
実施例C-10
(3-(N-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.056 g)及びMeCN(1.7 mL)の混合物に、DIPEA(0.072 g)を室温で加えた。反応混合物に4-(ブロモメチル)-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール(0.073 g)のMeCN(0.1 mL)溶液を室温で加えた。反応混合物を同温で1.5時間撹拌した。反応混合物にN-カルバモイルグリシン(0.049 g)、DIPEA(0.143 g)及びT3P(1.7 mol/L in 酢酸エチル)(0.326 mL)を室温で順次加えた。反応混合物を同温で16時間、次いで50 ℃で9時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-91/9)にて精製し、表題化合物(0.024 g)を得た。
実施例C-11
(3-(N-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　参考例C-8(0.030 g)、ヒドラジン一水和物(0.014 g)及びエタノール(1 mL)の混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。
　残渣及びTHF(1 mL)の混合物に、イソシアン酸トリメチルシリル(0.031 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で一晩撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-55/45)にて精製し、表題化合物(0.020 g)を得た。
実施例C-12
(3-(N-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.100 g)、DIPEA(0.130 g)、3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(0.143 g)及びDMF(1 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にN-カルバモイルグリシン(0.089 g)、HOBt hydrate(0.100 g)及びEDC-HCl(0.126 g)を室温で加えた。反応混合物を40 ℃で2時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をMethod A(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=98/2-85/15)にて精製し、表題化合物(0.080 g)を得た。
実施例C-13
(3-(N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.400 g)、DIPEA(0.522 g)及びDMF(2 mL)の混合物に、3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミド(0.566 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物にN-カルバモイルグリシン(0.357 g)、HOBt hydrate(0.449 g)及びEDC-HCl(0.503 g)を室温で加えた。反応混合物を50 ℃で1時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-80/20)にて精製し、表題化合物(0.639 g)を得た。
実施例C-14
(3-(N-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.200 g)及びTHF(5 mL)の混合物に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.321 g)及び3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロベンズアルデヒド(0.211 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間、次いで50 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.321 g)を50 ℃で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.522 g)、N-カルバモイルグリシン(0.179 g)及びMeCN(5 mL)の混合物に、T3P(1.7 mol/L in 酢酸エチル)(1.19 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-80/20)にて精製し、表題化合物(0.099 g)を得た。
　3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロベンズアルデヒドの代わりに、5-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例C-14と同様の方法により、実施例C-15を合成した。
実施例D-1
N1-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-N1-フェネチルスクシンアミド塩酸塩
　実施例B-3(0.004 g)及び酢酸エチル(1 mL)の混合物に、塩化水素(4 mol/L in 1,4-ジオキサン)(0.5 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で一晩撹拌し、次いで減圧下濃縮することで、表題化合物(0.003 g)を得た。
実施例D-2
N-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-N-ベンジル-2-ウレイドアセトアミド塩酸塩
　アルゴン雰囲気下、(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.420 g)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.673 g)及びTHF(15 mL)の混合物に、ベンズアルデヒド(0.259 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(1.10 g)及びMeCN(6 mL)の混合物に、N-カルバモイルグリシン(0.375 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で10分間撹拌した。反応混合物にT3P(1.7 mol/L in 酢酸エチル)(2.49 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で17.5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-85/15)、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-80/20)、及びアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：
n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/85/15)にて順次精製し、アミド体を得た。
　得られたアミド体及び酢酸エチル(2 mL)の混合物に、塩化水素(4 mol/L in 1,4-ジオキサン)(5.52 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で62時間撹拌した。反応混合物にn-ヘキサンを加え、不溶物をろ取した。得られた固体をメタノールに溶解させ、溶媒を減圧下留去することで、表題化合物(0.301 g)を得た。
実施例D-3
N-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-N-(2-フルオロベンジル)-2-ウレイドアセトアミド塩酸塩
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.100 g)、DIPEA(0.098 g)及びDMF(3 mL)の混合物に、2-フルオロベンジルブロミド(0.100 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物にN-カルバモイルグリシン(0.089 g)、HOBt hydrate(0.129 g)及びEDC-HCl(0.145 g)を室温で加えた。反応混合物を50 ℃で1時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-81/19)にて精製し、アミド体を得た。
　得られたアミド体及び酢酸エチル(1 mL)の混合物に、塩化水素(4 mol/L in 酢酸エチル)(0.818 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌し、次いで減圧下濃縮することで、表題化合物(0.118 g)を得た。
実施例D-4
N-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-N-(3-フルオロベンジル)-2-ウレイドアセトアミド塩酸塩
　実施例C-1(0.477 g)及び酢酸エチル(3 mL)の混合物に、塩化水素(4 mol/L in 酢酸エチル)(2.93 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌し、次いで減圧下濃縮することで、表題化合物(0.391 g)を得た。
実施例D-5
N-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-N-(3-クロロベンジル)-2-ウレイドアセトアミド塩酸塩
　参考例C-2(0.243 g)、DIPEA(0.340 g)及びMeCN(5.9 mL)の混合物に、N-カルバモイルグリシン(0.133 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物にT3P(1.7 mol/L in 酢酸エチル)(0.752 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=50/50/0-0/100/0-0/85/15)にて精製し、アミド体を得た。
　得られたアミド体及び酢酸エチル(2.7 mL)の混合物に、塩化水素(4 mol/L in 1,4-ジオキサン)(4.33 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で14時間撹拌した。反応混合物にn-ヘキサン/酢酸エチル(1/1)を加え、不溶物をろ取した。得られた固体をメタノールに溶解させ、溶媒を減圧下留去することで、表題化合物(0.250 g)を得た。
　実施例B-3の代わりに、実施例C-2を用い、実施例D-1と同様の方法により、実施例D-6を合成した。
　実施例B-3の代わりに、実施例C-3を用い、実施例D-1と同様の方法により、実施例D-7を合成した。
実施例D-8
N-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド塩酸塩
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.300 g)、3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.316 g)及びTHF(6 mL)の混合物に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.481 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で一晩、次いで50 ℃で2時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣、N-カルバモイルグリシン(0.268 g)、HOBt hydrate(0.348 g)及びMeCN(6 mL)の混合物に、EDC-HCl(0.435 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で30分間、次いで50 ℃で30分間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-46/54)にて精製し、アミド体を得た。
　得られたアミド体及び酢酸エチル(2 mL)の混合物に、塩化水素(4 mol/L in 酢酸エチル)(1.28 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌し、次いで減圧下濃縮することで、表題化合物(0.212 g)を得た。
実施例D-9
N-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-N-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド塩酸塩
　実施例C-12(0.060 g)、塩化水素(4 mol/L in 酢酸エチル)(1 mL)及び酢酸エチル(1 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮することで、表題化合物(0.044 g)を得た。
　実施例C-1の代わりに、実施例C-13を用い、実施例D-4と同様の方法により、実施例D-10を合成した。
実施例D-11
N-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-N-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド塩酸塩
　(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.300 g)、DIPEA(0.782 g)及びMeCN(3 mL)の混合物に、3-(ジフルオロメトキシ)ベンジルブロミド(0.395 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.782 g)及びMeCN(6 mL)の混合物に、N-カルバモイルグリシン(0.268 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で15分間撹拌した。反応混合物にT3P(1.7 mol/L in 酢酸エチル)(1.78 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/85/15)にて精製し、アミド体を得た。
　得られたアミド体及び酢酸エチル(1.6 mL)の混合物に、塩化水素(4 mol/L in 1,4-ジオキサン)(4.49 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で3.5時間撹拌した。反応混合物にn-ヘキサンを加えた。混合物を氷冷下で15分間撹拌し、不溶物をろ取した。得られた固体をメタノールに溶解させ、溶媒を減圧下留去することで、表題化合物(0.264 g)を得た。
　実施例C-1の代わりに、実施例C-14を用い、実施例D-4と同様の方法により、実施例D-12を合成した。
　実施例C-12の代わりに、実施例C-15を用い、実施例D-9と同様の方法により、実施例D-13を合成した。
実施例E-1
(3-(N-ベンジル-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル
　実施例D-2(0.040 g)、TEA(0.030 g)、MeCN(0.5 mL)及びDCM(0.5 mL)の混合物に、参考例E-1(0.045 g)及びHOBt hydrate(0.030 g)を室温で加えた。反応混合物を60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1 mol/L炭酸カリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を1 mol/L炭酸カリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/85/15)にて精製し、表題化合物(0.033 g)を得た。
実施例E-2
(3-(N-ベンジル-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸ベンジル
　実施例D-2(0.050 g)、DIPEA(0.068 g)及びDCM(0.5 mL)の混合物に、Cbz-Cl(0.034 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で40分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/85/15)にて精製し、表題化合物(0.046 g)を得た。
実施例E-3
(3-(N-ベンジル-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸2-フルオロベンジル
　実施例D-2(0.020 g)、TEA(0.019 g)、MeCN(0.5 mL)及びDCM(0.5 mL)の混合物に、参考例E-11(0.018 g)及びHOBt hydrate(0.019 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で12時間撹拌した。反応混合物を1 mol/L炭酸カリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を1 mol/L炭酸カリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/70/30)にて精製し、表題化合物(0.015 g)を得た。
実施例E-4
(3-(N-(2-フルオロベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸(R)-1-シクロプロピルエチル
　実施例D-3(0.052 g)、TEA(0.046 g)及びMeCN(2 mL)の混合物に、参考例E-12(0.049 g)及びHOBt hydrate(0.046 g)を室温で加えた。反応混合物を60 ℃で1.5時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に2 mol/L炭酸カリウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を2 mol/L炭酸カリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/85/15)にて精製し、表題化合物(0.047 g)を得た。
実施例E-5
(3-(N-(2-フルオロベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸(R)-1-シクロプロピルエチル
　(R)参考例E-12(0.015 g)及びTHF(1 mL)の混合物に、実施例D-4(0.020 g)、DIPEA(0.023 g)及びHOBt hydrate(0.013 g)を室温で加えた。反応混合物を50 ℃で1時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-80/20)にて精製し、表題化合物(0.019 g)を得た。
　実施例D-2及び参考例E-11の代わりに、実施例D-5及び参考例E-13を用い、実施例E-3と同様の方法により、実施例E-6を合成した。
実施例E-7
(3-(N-(3-クロロベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル
　実施例D-5(0.031 g)、TEA(0.026 g)及びMeCN(1 mL)の混合物に、参考例E-2(0.034 g)及びHOBt hydrate(0.026 g)を室温で加えた。反応混合物を60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1 mol/L炭酸カリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を1 mol/L炭酸カリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/85/15)にて精製し、表題化合物(0.033 g)を得た。
実施例E-8
(3-(N-(3-クロロベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸(R)-1-シクロプロピルエチル
　実施例D-5(0.035 g)、TEA(0.030 g)、MeCN(0.5 mL)及びDCM(0.5 mL)の混合物に、参考例E-12(0.037 g)及びHOBt hydrate(0.030 g)を室温で加えた。反応混合物を60 ℃で2時間、次いで室温で62時間撹拌した。反応混合物を1 mol/L炭酸カリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を1 mol/L炭酸カリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/85/15)にて精製し、表題化合物(0.027 g)を得た。
実施例E-9
(3-(N-(3-クロロベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
　実施例D-5(0.035 g)、TEA(0.030 g)、MeCN(0.5 mL)及びDCM(0.5 mL)の混合物に、参考例E-3(0.051 g)及びHOBt hydrate(0.030 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1.5時間撹拌した。反応混合物を1 mol/L炭酸カリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を1 mol/L炭酸カリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/85/15)にて精製し、表題化合物(0.013 g)を得た。
実施例E-10
(3-(N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸(R)-1-シクロプロピルエチル
　実施例D-6(0.030 g)、DIPEA(0.031 g)、参考例E-12(0.024 g)、HOBt hydrate(0.018 g)及びTHF(1 mL)の混合物を50 ℃で1時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-81/19)にて精製し、表題化合物(0.026 g)を得た。
実施例E-11
(3-(N-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸(R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル
　参考例C-6(0.015 g)、N-カルバモイルグリシン(0.005 g)、DIPEA(0.015 g)及びMeCN(1 mL)の混合物に、T3P(1.7 mol/L in 酢酸エチル)(0.046 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で13時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-60/40)にて精製し、表題化合物(0.014 g)を得た。
　実施例D-5及び参考例E-2の代わりに、実施例D-7及び参考例E-15を用い、実施例E-7と同様の方法により、実施例E-12を合成した。
実施例E-13
(3-(N-(3-クロロ-5-メトキシベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸(R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル
　参考例C-5(0.013 g)、DIPEA(0.018 g)及びMeCN(1 mL)の混合物に、3-クロロ-5-メトキシベンジルブロミド(0.011 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。
　残渣、N-カルバモイルグリシン(0.011 g)、DIPEA(0.019 g)及びMeCN(1 mL)の混合物に、T3P(1.7 mol/L in 酢酸エチル)(0.057 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-60/40)、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-60/40)にて順次精製し、表題化合物(0.003 g)を得た。
実施例E-14
(3-(N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸3-ヒドロキシ-3-メチルブチル
　実施例D-8(0.018 g)、TEA(0.014 g)及びMeCN(0.5 mL)の混合物に、参考例E-4(0.019 g)及びHOBt hydrate(0.014 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で86時間撹拌した。反応混合物を1 mol/L炭酸カリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を1 mol/L炭酸カリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/70/30)にて精製した。得られた表題化合物に1 mol/L炭酸カリウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を1 mol/L炭酸カリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮することで、表題化合物(0.019 g)を得た。
実施例E-15
(3-(N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸3-メトキシ-3-メチルブチル
　実施例D-8(0.020 g)、TEA(0.013 g)、参考例E-5(0.014 g)、HOBt hydrate(0.008 g)及びTHF(2 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-56/44)にて精製し、表題化合物(0.010 g)を得た。
　参考例E-4の代わりに、参考例E-16を用い、実施例E-14と同様の方法により、実施例E-16を合成した。
実施例E-17
(3-(N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル
　実施例D-8(0.020 g)、TEA(0.015 g)及びTHF(1 mL)の混合物に、参考例E-17(0.030 g)及びHOBt hydrate(0.016 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で15時間撹拌した。反応混合物を1 mol/L炭酸カリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を1 mol/L炭酸カリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-80/20)にて精製し、表題化合物(0.014 g)を得た。
実施例E-18
(3-(N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸(1-メチルシクロプロピル)メチル
　実施例D-8(0.025 g)、TEA(0.019 g)及びMeCN(0.5 mL)の混合物に、参考例E-13(0.021 g)及びHOBt hydrate(0.019 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で64時間撹拌した。反応混合物を1 mol/L炭酸カリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を1 mol/L炭酸カリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/80/20)にて精製し、表題化合物(0.019 g)を得た。
　参考例E-13の代わりに、参考例E-6を用い、実施例E-18と同様の方法により、実施例E-19を合成した。
　参考例E-13の代わりに、参考例E-7を用い、実施例E-18と同様の方法により、実施例E-20を合成した。
実施例E-21
(3-(N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸イソプロピル
　実施例D-8(0.020 g)、DIPEA(0.016 g)及びTHF(1 mL)の混合物に、クロロぎ酸イソプロピル(0.008 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を氷冷下で30分間撹拌した、次いで減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-49/51)にて精製し、表題化合物(0.019 g)を得た。
　参考例E-17の代わりに、(R)参考例E-14を用い、実施例E-17と同様の方法により、実施例E-22を合成した。
実施例E-23
(3-(N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル
　実施例D-8(0.020 g)、DIPEA(0.020 g)、参考例E-18(0.017 g)、HOBt hydrate(0.012 g)及びTHF(1 mL)の混合物を50 ℃で1時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-80/20)にて精製し、表題化合物(0.019 g)を得た。
実施例E-24
(3-(N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸(R)-1-シクロプロピルエチル
　実施例D-8(0.020 g)、TEA(0.015 g)及びTHF(1 mL)の混合物に、参考例E-12(0.017 g)及びHOBt hydrate(0.016 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で15時間撹拌した。反応混合物を1 mol/L炭酸カリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を1 mol/L炭酸カリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-80/20)にて精製し、表題化合物(0.018 g)を得た。
　参考例E-18の代わりに、参考例E-8を用い、実施例E-23と同様の方法により、実施例E-25を合成した。
実施例E-26
(3-(N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸3,3-ジフルオロシクロブチル
　実施例D-8(0.020 g)、TEA(0.015 g)及びTHF(0.5 mL)の混合物に、参考例E-15(0.017 g)のTHF(0.5 mL)溶液及びHOBt hydrate(0.016 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で2時間撹拌した。反応混合物を1 mol/L炭酸カリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を1 mol/L炭酸カリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-80/20)にて精製し、表題化合物(0.017 g)を得た。
実施例E-27
(3-(N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸1-メチルシクロプロピル
　実施例D-8(0.020 g)、DIPEA(0.020 g)、参考例E-19(0.014 g)、HOBt hydrate(0.012 g)及びTHF(1 mL)の混合物を50 ℃で1時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-80/20)にて精製し、表題化合物(0.020 g)を得た。
実施例E-28
(3-(N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸チアゾール-2-イルメチル
　実施例D-8(0.020 g)、DIPEA(0.016 g)、参考例E-20(0.021 g)、HOBt hydrate(0.012 g)及びTHF(1 mL)の混合物を50 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈した。混合物を2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-80/20)にて精製し、表題化合物(0.019 g)を得た。
　実施例D-6及び参考例E-12の代わりに、実施例D-9及び参考例E-16を用い、実施例E-10と同様の方法により、実施例E-29を合成した。
　実施例D-5及び参考例E-2の代わりに、実施例D-9及び参考例E-9を用い、実施例E-7と同様の方法により、実施例E-30を合成した。
実施例E-31
(3-(N-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸イソプロピル
　実施例D-9(0.079 g)、DIPEA(0.149 g)及びDCM(2.5 mL)の混合物に、クロロぎ酸イソプロピル(0.070 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で3.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/85/15)にて精製し、表題化合物(0.062 g)を得た。
実施例E-32
(3-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸シクロプロピル
　参考例C-9(0.035 g)、DIPEA(0.074 g)及びMeCN(0.5 mL)の混合物に、3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(0.043 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。
　残渣、DIPEA(0.074 g)及びMeCN(1 mL)の混合物に、N-カルバモイルグリシン(0.025 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で15分間撹拌した。反応混合物にT3P(1.7 mol/L in 酢酸エチル)(0.167 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で15時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/85/15)にて精製し、表題化合物(0.030 g)を得た。
実施例E-33
(3-(N-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸イソプロピル
　参考例C-10(0.020 g)、TEA(0.011 g)及びTHF(2 mL)の混合物に、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.026 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で10分間撹拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.029 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で30分、次いで50 ℃で2時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣、N-カルバモイルグリシン(0.016 g)、DIPEA(0.035 g)及びMeCN(6 mL)の混合物に、T3P(1.7 mol/L in 酢酸エチル)(0.064 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-80/20)にて精製し、表題化合物(0.016 g)を得た。
　実施例D-6及び参考例E-12の代わりに、実施例D-10及び参考例E-16を用い、実施例E-10と同様の方法により、実施例E-34を合成した。
実施例E-35
(3-(N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル
　実施例D-10(0.035 g)、TEA(0.023 g)及びMeCN(1 mL)の混合物に、参考例E-17(0.032 g)及びHOBt hydrate(0.024 g)を室温で加えた。反応混合物を60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1 mol/L炭酸カリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を2 mol/L炭酸カリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/85/15)にて精製し、表題化合物(0.032 g)を得た。
　参考例E-17の代わりに、参考例E-9を用い、実施例E-35と同様の方法により、実施例E-36を合成した。
実施例E-37
(3-(N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸イソプロピル
　実施例D-10(0.030 g)、DIPEA(0.028 g)及びTHF(1 mL)の混合物に、クロロぎ酸イソプロピル(0.011 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-81/19)にて精製し、表題化合物(0.019 g)を得た。
実施例E-38
(3-(N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸3,3-ジフルオロシクロブチル
　実施例D-10(0.065 g)、TEA(0.043 g)及びMeCN(1 mL)の混合物に、参考例E-15(0.051 g)及びHOBt hydrate(0.044 g)を室温で加えた。反応混合物を60 ℃で1.5時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に2 mol/L炭酸カリウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を2 mol/L炭酸カリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/85/15)にて精製し、表題化合物(0.066 g)を得た。
実施例E-39
(3-(N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸1-メチルシクロプロピル
　参考例E-19(0.017 g)及びTHF(1 mL)の混合物に、実施例D-10(0.030 g)、DIPEA(0.028 g)及びHOBt hydrate(0.017 g)を室温で加えた。反応混合物を50 ℃で1時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-81/19)にて精製し、表題化合物(0.030 g)を得た。
実施例E-40
(3-(N-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸イソプロピル
　参考例C-10(0.030 g)及びTHF(1 mL)の混合物に、DIPEA(0.026 g)を室温で加えた。反応混合物に3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(0.028 g)及びTHF(0.5 mL)の混合物を室温で加えた。反応混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(0.015 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(0.015 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間、次いで60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物にシクロペンチルメチルエーテル(2 mL)を60 ℃で加えた。反応混合物を70 ℃で2時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
　残渣及びDMF(1 mL)の混合物に、N-カルバモイルグリシン(0.024 g)、HOBt hydrate(0.035 g)及びEDC-HCl(0.039 g)を室温で加えた。反応混合物を50 ℃で1時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-81/19)にて精製し、表題化合物(0.029 g)を得た。
実施例E-41
(3-(N-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸イソプロピル
　参考例C-10(0.030 g)、DIPEA(0.026 g)及びTHF(2 mL)の混合物に、2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(0.034 g)及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.058 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。
　残渣及びDMF(1 mL)の混合物に、N-カルバモイルグリシン(0.024 g)、HOBt hydrate(0.035 g)及びEDC-HCl(0.039 g)を室温で加えた。反応混合物を50 ℃で2時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-81/19)にて精製し、表題化合物(0.029 g)を得た。
　実施例D-5及び参考例E-12の代わりに、実施例D-11及び参考例E-2を用い、実施例E-8と同様の方法により、実施例E-42を合成した。
実施例E-43
(3-(N-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸(R)-1-シクロプロピルエチル
　実施例D-11(0.032 g)、TEA(0.022 g)、MeCN(0.5 mL)及びDCM(0.5 mL)の混合物に、参考例E-12(0.027 g)及びHOBt hydrate(0.022 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で2.5時間、次いで60 ℃で5時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に1 mol/L炭酸カリウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を1 mol/L炭酸カリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=30/70/0-0/100/0-0/85/15)にて精製し、表題化合物(0.017 g)を得た。
　実施例D-2及び参考例E-1の代わりに、実施例D-11及び参考例E-10を用い、実施例E-1と同様の方法により、実施例E-44を合成した。
実施例E-45
(3-(N-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロベンジル)-2-ウレイドアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸(R)-1-シクロプロピルエチル
　実施例D-12(0.020 g)、TEA(0.013 g)及びTHF(1 mL)の混合物に、参考例E-12(0.014 g)及びHOBt hydrate(0.013 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で15時間撹拌した。反応混合物を1 mol/L炭酸カリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を1 mol/L炭酸カリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-80/20)にて精製し、表題化合物(0.009 g)を得た。
　実施例D-12の代わりに、実施例D-13を用い、実施例E-45と同様の方法により、実施例E-46を合成した。
実施例F-1
N1-フェネチル-N1-(3-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)スクシンアミド
　実施例D-1(0.030 g)、DIPEA(0.017 g)及びDCM(1 mL)の混合物に、塩化3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル(0.063 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=100/0/0-0/100/0-0/85/15)にて精製し、表題化合物(0.008 g)を得た。
実施例F-2
N1-(3-(3-シクロペンチルウレイド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-N1-フェネチルスクシンアミド
　実施例D-1(0.030 g)、ピリジン(0.011 g)及びDCE(1 mL)の混合物に、クロロぎ酸4-ニトロフェニル(0.027 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物にシクロペンタンアミン(0.023 g)及びDIPEA(0.040 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で5.5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=100/0/0-0/100/0-0/85/15)、及びアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=100/0/0-0/100/0-0/95/5)にて順次精製し、表題化合物(0.003 g)を得た。
実施例F-3
(R)-N1-(3-(3-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)ウレイド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-N1-フェネチルスクシンアミド
　参考例B-11(0.018 g)、メタノール(0.5 mL)及びTHF(0.5 mL)の混合物に、4 mol/L水酸化リチウム水溶液(0.028 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水及び1 mol/L塩酸を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。
　残渣、DMT-MM(0.015 g)及びMeCN(1 mL)の混合物に、15 mol/Lアンモニア水(0.004 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をMethod A(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=50/50/0-0/100/0/-0/95/5)にて精製し、表題化合物(0.010 g)を得た。
実施例F-4
N-(3-(2-フェノキシアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド
　実施例D-8(0.020 g)、DIPEA(0.016 g)及びTHF(1 mL)の混合物に、塩化フェノキシアセチル(0.011 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-52/48)にて精製し、表題化合物(0.009 g)を得た。
実施例F-5
N-(3-(3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ウレイド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ウレイドアセトアミド
　実施例D-8(0.020 g)、DIPEA(0.026 g)及びTHF(2 mL)の混合物に、トリホスゲン(0.006 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を氷冷下で30分間撹拌した。反応混合物に(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミン(0.007 g)及びTEA(0.007 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-80/20)にて精製し、表題化合物(0.008 g)を得た。
実施例G-1
(3-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-N-フェネチルアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　参考例B-2(0.100 g)、N-((ベンジルオキシ)カルボニル)グリシン(0.083 g)、TEA(0.100 g)及びMeCN(1 mL)の混合物に、HATU(0.163 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で2.5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10-50/50)にて精製し、表題化合物(0.145 g)を得た。
実施例G-2
(R)-(3-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-N-フェネチルブタンアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　参考例D-1(0.025 g)、メタノール(0.5 mL)及びTHF(0.5 mL)の混合物に、4 mol/L水酸化リチウム水溶液(0.044 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物に水及び1 mol/L塩酸(0.5 mL)を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。
　残渣及びDMF(0.64 mL)の混合物に、DIPEA(0.038 g)及びHATU(0.066 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1分間撹拌した。反応混合物に15 mol/Lアンモニア水(0.32 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で20分間撹拌した。反応混合物に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を室温で加えた。混合物を同温で10分間撹拌した。混合物に1 mol/L塩酸(2 mL)を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-90/10)にて精製し、表題化合物(0.018 g)を得た。
実施例G-3
(3-(2-アセトアミド-N-フェネチルアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　参考例B-5(0.018 g)、TEA(0.008 g)及びDCM(0.5 mL)の混合物に、塩化アセチル(0.005 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で30分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-90/10)にて精製し、表題化合物(0.017 g)を得た。
実施例G-4
(3-(2-(3-メチルウレイド)-N-フェネチルアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　参考例B-5(0.018 g)、DIPEA(0.033 g)及びTHF(0.5 mL)の混合物に、トリホスゲン(0.006 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を氷冷下で30分間撹拌した。反応混合物にメチルアミン塩酸塩(0.006 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物にメチルアミン塩酸塩(0.007 g)及びTHF(0.5 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で45分間撹拌した。反応混合物にDIPEA(0.020 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間、次いで50 ℃で1時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-90/10)にて精製し、表題化合物(0.014 g)を得た。
実施例G-5
(3-(2-(3,3-ジメチルウレイド)-N-フェネチルアセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　参考例B-5(0.018 g)、DIPEA(0.033 g)及びTHF(1 mL)の混合物に、トリホスゲン(0.006 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を氷冷下で30分間撹拌した。反応混合物にジメチルアミン塩酸塩(0.007 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-90/10)にて精製し、表題化合物(0.017 g)を得た。
実施例G-6
(3-(3-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1-フェネチルウレイド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　参考例D-2(0.037 g)、メタノール(0.5 mL)及びTHF(0.5 mL)の混合物に、4 mol/L水酸化リチウム水溶液(0.064 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で2時間撹拌した。反応混合物に水及び1 mol/L塩酸(0.5 mL)を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。
　残渣、15 mol/Lアンモニア水(0.017 mL)及びMeCN(0.5 mL)の混合物に、DMT-MM(0.035 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=100/0-90/10)にて精製し、表題化合物(0.028 g)を得た。
実施例G-7
(3-(2-(カルバモイルオキシ)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
　参考例D-5(0.039 g)、TEA(0.014 g)、DMAP(0.002 g)及びDCM(1 mL)の混合物に、クロロぎ酸4-ニトロフェニル(0.024 g)を室温で加えた。反応混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物に15 mol/Lアンモニア水(0.188 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温で1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びDCMで分配した。有機層を分取し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=50/50/0-0/100/0-0/85/15)にて精製し、表題化合物(0.008 g)を得た。
　実施例の構造式、物性値、及びTSHRアンタゴニスト活性（試験例1参照）を以下の表に示す。
試験例1
ヒトTSHR安定発現CHO細胞におけるTSH誘発cAMP生成を指標としたアンタゴニスト活性の測定
　ヒトTSHRの遺伝子配列（参照番号NM_000369.2）をpcDNA3.1(+)のマルチクローニング部位に挿入した。作製したプラスミドベクターをリポフェクション法を用いてCHO細胞へ導入し、ヒトTSHR安定発現CHO細胞を樹立した。得られた細胞を96ウェルのポリ-D-リジンコートプレートに5 x 104個/ウェルで播種し、10%FBS、400 μg/mLのG418、50 U/mLのペニシリン及び50 μg/mLのストレプトマイシンを含有するF12培地中、37 ℃、5%CO2の条件下で1日間培養した。培地を除去した後、1ウェルあたり100 μLのアッセイ用緩衝液（20 mM HEPES及び1 mM IBMXを含有するHanks' Balanced Salt Solution）で細胞を2回洗浄した。ウェルに30 μLの試験化合物含有アッセイ用緩衝液を添加し、室温で15分間インキュベートした。次いで、30 μLのヒトTSH（R&D Systems, Inc.、最終濃度50 ng/mL）を含むアッセイ用緩衝液を添加し、37 ℃で1時間インキュベートした。上清を除去し、Lysis and Detection Buffer 2（Cisbio）を添加して、室温で1時間インキュベートすることにより細胞溶解液を調製した。cAMP Gs HiRangeキット（Cisbio）の使用説明書に従って、384ウェル白色マイクロプレート内で細胞溶解液とd2-labeled cAMP及び抗cAMP Europium Cryptate labeled抗体（Cisbio）を反応させた。次いで、マルチプレートリーダー（PHERAstar FSX、BMG LABTECH ジャパン）を用いて蛍光強度比（測定波長665 nm/620 nm）を測定した。標準曲線を用いて各サンプルの蛍光強度比をcAMP含量に変換した。cAMP含量を対照値の百分率として換算し、cAMP生成率を算出した。Prism（Graph Pad Software Inc.）を用いて試験化合物濃度に対してcAMP生成率をプロットし、IC50値を算出した。各被験化合物のIC50を上記表に示した。表中、IC50＜3.0 μM：A、3.0 μM≦IC50＜30 μM：Bとして表記した。活性が認められたもののIC50値が算出されない場合には、Cとして表記した。
　上述の表に示したように、本発明の化合物は、ヒトTSHRアンタゴニスト活性を有することが明らかとなった。
　本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、TSHRアンタゴニスト活性を有するので、甲状腺関連疾患の治療剤として有用である。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）：
    〔式中、
    Vは、C1-6アルキレン、又は単結合であり；
    R1は、以下の(a)～(h)からなる群から選択される基：
    (a)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換されたC1-6アルキル、
    (b)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリール、
    (c)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換された5若しくは6員ヘテロアリール、
    (d)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換された9若しくは10員ヘテロアリール、
    (e)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換されたC3-10シクロアルキル、
    (f)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換された3～10員ヘテロシクロアルキル、
    (g)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換された下記の基：
    及び
    (h)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換された下記の基：
    環U、及び環Wは、それぞれ独立して、C5-8シクロアルキル、又は5～8員ヘテロシクロアルキルであり；
    置換基群Aは、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)OR12、ハロC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルコキシ、C3-10シクロアルキルC1-6アルキル、C3-10シクロアルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシC1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリールC1-6アルキル、C6-10アリールC2-6アルキニル、C6-10アリールオキシ、C6-10アリールC1-6アルコキシ、5若しくは6員ヘテロアリール、5若しくは6員ヘテロアリールC1-6アルキル、5若しくは6員ヘテロアリールC2-6アルキニル、C3-10シクロアルキルC2-6アルキニル、ハロヒドロキシC1-6アルキル、及び-SF5からなる群であり；
    置換基群Aから選択される2又は3個の基で置換される場合、それぞれの基は同一でも異なっていてもよく；
    R12は、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
    R2、及びR2'は、それぞれ独立して、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
    R2は、R1と一緒になって、C5-8シクロアルキル、又は5～8員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
    R3は、以下の(i)～(vii)からなる群から選択される基：
    及び
    R5、及びR5'は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、又はヒドロキシC1-6アルキルであり；
    R5、及びR5'は、一緒になって3～10員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
    R6は、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、又はC3-10シクロアルキルであり；
    R7は、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールC1-6アルキルであり；
    R8、及びR8’は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、又はヒドロキシであり；
    R4は、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、ヒドロキシ、-NR9R9'、ハロC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルコキシ、-NR13C(O)OR10、-NR13C(O)R11、-NR13C(O)NR11R11'、-OC(O)NR11R11'、-(C1-6アルキレン)-NR13C(O)OR10、-(C1-6アルキレン)-NR13C(O)R11、-(C1-6アルキレン)-NR13C(O)NR11R11'、又は-(C1-6アルキレン)-OC(O)NR11R11'であり；
    R13は、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
    R9、及びR9'は、それぞれ独立して、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
    R10は、以下の(i)～(o)からなる群から選択される基：
    (i)非置換又は置換基群Bから選択される1から6個の基で置換されたC1-6アルキル、
    (j)非置換又は置換基群Bから選択される1から6個の基で置換されたC3-10シクロアルキル、
    (k)非置換又は置換基群Bから選択される1から6個の基で置換されたC3-10シクロアルキルC1-6アルキル、
    (l)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリールC1-6アルキル、
    (m)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換された3～10員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、
    (n)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換された5若しくは6員ヘテロアリールC1-6アルキル、及び
    (o)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換された9若しくは10員ヘテロアリール；
    置換基群Bは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルコキシ、C3-10シクロアルキルC1-6アルキル、及びC3-10シクロアルキルC1-6アルコキシからなる群であり；
    置換基群Bから選択される2以上の基で置換される場合、それぞれの基は同一でも異なっていてもよく；
    R11、及びR11'は、それぞれ独立して、以下の(p)～(x)からなる群から選択される基：
    (p)水素原子、
    (q)非置換又は置換基群Cから選択される1から6個の基で置換されたC1-6アルキル、
    (r)非置換又は置換基群Cから選択される1から6個の基で置換されたC3-10シクロアルキル、
    (s)非置換又は置換基群Cから選択される1から6個の基で置換されたC3-10シクロアルキルC1-6アルキル、
    (t)非置換又は置換基群Cから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリールC1-6アルキル、
    (u)非置換又は置換基群Cから選択される1から3個の基で置換された3～10員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、
    (v)非置換又は置換基群Cから選択される1から3個の基で置換された5若しくは6員ヘテロアリールC1-6アルキル、
    (w)非置換又は置換基群Cから選択される1から3個の基で置換された9若しくは10員ヘテロアリール、及び
    (x)非置換又は置換基群Cから選択される1から3個の基で置換された下記の基：
    環Zは、C5-8シクロアルキル、又は5～8員ヘテロシクロアルキルであり；
    置換基群Cは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルコキシ、C3-10シクロアルキルC1-6アルキル、及びC3-10シクロアルキルC1-6アルコキシからなる群であり；
    置換基群Cから選択される2以上の基で置換される場合、それぞれの基は同一でも異なっていてもよく；
    R11、及びR11'は、一緒になって3～10員ヘテロシクロアルキルを形成してもよい〕
    で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の化合物であって：
    置換基群Aが、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシC1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリールC1-6アルコキシ、5若しくは6員ヘテロアリール、及び-SF5からなる群であり；
    R5、及びR5'が、それぞれ独立して、水素原子、又はC1-6アルキルであり；
    R6が、C1-6アルキルであり；
    R7が、C1-6アルキル、又はC6-10アリールC1-6アルキルであり；
    R8、及びR8’が、それぞれ独立して、水素原子、又はヒドロキシであり；
    R4が、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ヒドロキシ、-NR9R9'、ヒドロキシC1-6アルキル、-NR13C(O)OR10、-NR13C(O)R11、-NR13C(O)NR11R11'、又は-OC(O)NR11R11'であり；
    R13が、水素原子であり；
    置換基群Bが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びC3-10シクロアルキルからなる群であり；
    置換基群Cが、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、及びC3-10シクロアルキルからなる群である化合物；
    又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 請求項２に記載の化合物であって：
    Vが、-CH2-、又は単結合であり；
    R1が、以下の(a)～(d)からなる群から選択される基：
    (a)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリール、
    (b)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換された5若しくは6員ヘテロアリール、
    (c)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換された下記の基：
    及び
    (d)非置換又は置換基群Aから選択される1から3個の基で置換された下記の基：
    環U、及び環Wは請求項１と同じ意味であり；
    置換基群Aは、請求項２と同じ意味である化合物；
    又はその薬理学的に許容される塩。
  4. 請求項３に記載の化合物であって：
    R3が、以下の(i)～(iv)からなる群から選択される基：
    及び
    R5、R5'、及びR6は、請求項２と同じ意味である化合物；
    又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 請求項４に記載の化合物であって：
    R4が、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NR11R11'、又は-OC(O)NR11R11'であり；
    R10が、以下の(a)～(d)からなる群から選択される基：
    (a)非置換又は置換基群Bから選択される1から6個の基で置換されたC1-6アルキル、
    (b)非置換又は置換基群Bから選択される1から6個の基で置換されたC3-10シクロアルキル、
    (c)非置換又は置換基群Bから選択される1から6個の基で置換されたC3-10シクロアルキルC1-6アルキル、及び
    (d)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリールC1-6アルキル；
    置換基群Bは、請求項２と同じ意味であり；
    R11、及びR11'が、それぞれ独立して、以下の(e)～(i)からなる群から選択される基：
    (e)水素原子、
    (f)非置換又は置換基群Cから選択される1から6個の基で置換されたC1-6アルキル、
    (g)非置換又は置換基群Cから選択される1から6個の基で置換されたC3-10シクロアルキル、
    (h)非置換又は置換基群Cから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリールC1-6アルキル、及び
    (i)非置換又は置換基群Cから選択される1から3個の基で置換された下記の基：
    環Zが、5～8員ヘテロシクロアルキルであり；
    置換基群Cが、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C6-10アリールオキシ、及びハロC1-6アルキルからなる群である化合物；
    又はその薬理学的に許容される塩。
  6. 請求項５に記載の化合物であって：
    置換基群Aが、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、及びC3-10シクロアルコキシからなる群であり；
    R2、及びR2'が、水素原子であり；
    R3が、以下の基：
    R5、及びR5'が、水素原子であり；
    R4が、-NHC(O)OR10であり；
    R10が、以下の(a)～(d)からなる群から選択される基：
    (a)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC1-6アルキル、
    (b)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC3-10シクロアルキル、
    (c)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC3-10シクロアルキルC1-6アルキル、及び
    (d)非置換又は置換基群Bから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリールC1-6アルキル；
    置換基群Bが、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、及びC3-10シクロアルキルからなる群である化合物；
    又はその薬理学的に許容される塩。
  7. 式（ＩＡ）：
    〔式中、
    Vaは、-CH2-、又は単結合であり；
    R1aは、以下の(a)～(d)からなる群から選択される基：
    (a)非置換又は置換基群Aaから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリール、
    (b)非置換又は置換基群Aaから選択される1から3個の基で置換された5若しくは6員ヘテロアリール、
    (c)非置換又は置換基群Aaから選択される1から3個の基で置換された下記の基：
    及び
    (d)非置換又は置換基群Aaから選択される1から3個の基で置換された下記の基：
    環Ua、及び環Waは、それぞれ独立して、C5-8シクロアルキル、又は5～8員ヘテロシクロアルキルであり；
    置換基群Aaは、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、及びC3-10シクロアルコキシからなる群であり；
    置換基群Aaから選択される2又は3個の基で置換される場合、それぞれの基は同一でも異なっていてもよく；
    R10aは、以下の(e)～(h)からなる群から選択される基：
    (e)非置換又は置換基群Baから選択される1から3個の基で置換されたC1-6アルキル、
    (f)非置換又は置換基群Baから選択される1から3個の基で置換されたC3-10シクロアルキル、
    (g)非置換又は置換基群Baから選択される1から3個の基で置換されたC3-10シクロアルキルC1-6アルキル、及び
    (h)非置換又は置換基群Baから選択される1から3個の基で置換されたC6-10アリールC1-6アルキル；
    置換基群Baは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、及びC3-10シクロアルキルからなる群であり；
    置換基群Baから選択される2又は3個の基で置換される場合、それぞれの基は同一でも異なっていてもよい〕
    で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  8. 以下の化合物からなる群から選択される化合物：
    及び
    又はその薬理学的に許容される塩。
  9. 請求項１～８の何れか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び医薬品添加物を含む医薬組成物。
  10. 甲状腺関連疾患の治療用医薬組成物である請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 請求項１０に記載の医薬組成物であって、甲状腺関連疾患が甲状腺機能亢進症、グレーブス病、又は甲状腺眼症である医薬組成物。
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