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WO2025238129A1 - Solide poreux biocompatible et bioresorbable pour la realisation d'implants chirurgicaux - Google Patents

Solide poreux biocompatible et bioresorbable pour la realisation d'implants chirurgicaux

Info

Publication number
WO2025238129A1
WO2025238129A1 PCT/EP2025/063337 EP2025063337W WO2025238129A1 WO 2025238129 A1 WO2025238129 A1 WO 2025238129A1 EP 2025063337 W EP2025063337 W EP 2025063337W WO 2025238129 A1 WO2025238129 A1 WO 2025238129A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
polyol
porous solid
branched
linear
iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/EP2025/063337
Other languages
English (en)
Inventor
Gaelle SAVIN
Ghislain David
Benjamin NOTTELET
Sylvain Caillol
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Arthrocart Biotech
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Ecole Nationale Superieure de Chimie de Montpellier ENSCM
Universite de Montpellier
Original Assignee
Arthrocart Biotech
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Ecole Nationale Superieure de Chimie de Montpellier ENSCM
Universite de Montpellier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arthrocart Biotech, Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Ecole Nationale Superieure de Chimie de Montpellier ENSCM, Universite de Montpellier filed Critical Arthrocart Biotech
Publication of WO2025238129A1 publication Critical patent/WO2025238129A1/fr
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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    • A61F2002/3092—Special external or bone-contacting surface, e.g. coating for improving bone ingrowth having an open-celled or open-pored structure

Definitions

  • the invention relates to the preparation of a biocompatible copolymer, as well as the use thereof for the preparation of a porous solid of biocompatible copolymer intended for use in the manufacture of a surgical implant, such as a meniscal implant for example.
  • the invention relates to the technical field of surgical implants designed to repair or at least partially replace tissue such as a meniscus, cartilage of the tibia, hip, shoulder or ankle, for example.
  • the knee is an essential joint in daily life. This joint connects the femur (whose end is rounded) to the tibia (whose end is flat).
  • the menisci act as stabilizers and shock absorbers between these two bones, whose shapes are not complementary. They allow these bones to fit together properly and glide smoothly against each other, thus preventing premature wear of the cartilage.
  • the menisci are themselves made of cartilaginous tissue.
  • menisci are fragile and can crack, tear, and wear down over the years. When a meniscus is significantly damaged due to trauma or natural wear and tear, a total or partial meniscectomy may be necessary.
  • One of the essential functions of the menisci is to distribute the load in the knee, and the absence of menisci in one of the compartments, whether lateral or medial, can cause short-term pain and long-term osteoarthritis.
  • meniscus transplantation is still rarely used because the patient must be young and without advanced osteoarthritis. Furthermore, a transplant requires a meniscus from a compatible donor.
  • meniscus grafts can be used arthroscopically in severe knee osteoarthritis, when the meniscal capital is usually destroyed, to allow, with other associated procedures - knee aligned or realigned, stable or stabilized, micro-drilling of osteoarthritic areas, release of the lateral ligament of the injured compartment for decompression, and cell therapy - to regenerate the cartilage covering the chondral losses of the condyle-tibial, the meniscal shock absorber allowing this regeneration and its long-term protection, thus avoiding knee replacement, particularly in active patients with good physical performance.
  • meniscal implant designed to replace all or part of the damaged meniscus.
  • a meniscal implant must be biocompatible, non-toxic, and must not generate toxic degradation products.
  • the meniscal implant In order to fulfill its role, the meniscal implant must also exhibit good mechanical properties: good mechanical strength, tear resistance, and flexibility to act as a shock absorber.
  • the meniscal implant must also be porous to facilitate tissue regeneration from a vascularized portion of the meniscus.
  • the meniscal implant must be bioresorbable, with a rate of absorption adapted to the implant's colonization by cartilage.
  • the two resorbable and synthetic meniscal implants developed to date are the Actifit® meniscal implant from Orteq and the Collafit® meniscal implant from Arthrocart Biotech.
  • Orteq has described in US patent applications 2007/0015894 and 2011/0105635 a method for preparing a polyurethane comprising i) obtaining a macrodiol by ring-opening polymerization (e.g., opening of E-caprolactone), ii) reacting the macrodiol with an excess of diisocyanate (in particular 1,4-diisocyanate) to obtain a macrodiisocyanate, and iii) reacting the macrodiisocyanate with a chain extender such as 1,4-butanediol.
  • This document also describes the implementation of a A porous scaffold made with this polyurethane using a porous agent, and its use for preparing an implant.
  • porous polyurethane scaffold The preparation of the porous polyurethane scaffold is described in more detail in patent application WO 2015/134028.
  • the drawbacks associated with these meniscal implants include the use of a toxic diisocyanate and a degradation time that is sometimes too long for proper cartilage colonization.
  • Applicant Arthrocart Biotech described in patent application FR 3 082 726 the fabrication of a meniscal implant made from polyurethane and collagen.
  • the use of collagen promotes in vivo collagen production.
  • the meniscal implant is based on a combination of polymers: a polyurethane, polylactic-co-glycolic acid (PLGA), and urethane polycarbonate (PCA).
  • PLGA polylactic-co-glycolic acid
  • PCA urethane polycarbonate
  • the polyurethane is obtained by a process comprising the following steps: i) reaction of a diol (typically 1,4-butanediol) with E-caprolactone to obtain a macrodiol, then ii) reaction of the macrodiol obtained with a diisocyanate to obtain a macrodiisocyanate, and finally reaction of the macrodiisocyanate with a chain extender (typically 1,4-butanediol).
  • a chain extender typically 1,4-butanediol
  • Patent application WO 2021/130418 describes the fabrication of meniscal implants from a polyurethane ester copolymer and collagen, the copolymer being obtained by the reaction of poly(E-caprolactone) diol, a poly(lactide-co-glycolide) diol, and a (C1-C4) alkyl lysine diisocyanate ester.
  • the resulting meniscal implants exhibit excellent mechanical properties and good porosity, but their flexibility is sometimes insufficient.
  • [0010)11 is further described in document WO 2005/089778 as statistical, biocompatible and biodegradable polyurethanes and polyurethane/urea polymers that can be used as medical implants.
  • the polymers are obtained by the reaction of an isocyanate, a polyol and a chain extender.
  • the Applicant company was surprised to discover that cross-linking the polymer constituting the implant had an impact on the mechanical properties and flexibility of the final material. More specifically, the incorporation of cross-linked polymer makes it possible to obtain a final material with both good mechanical properties and improved flexibility, which is difficult to reconcile.
  • the material obtained in the context of the invention has good porosity, which facilitates colonization by cartilage.
  • the resulting material is non-toxic and does not generate toxic degradation products; it is therefore very well tolerated by the patient.
  • the resulting material is bioresorbable; its degradation time is neither too long nor too short, allowing for colonization by cartilage.
  • its combined use with collagen promotes in vivo collagen production.
  • the present invention relates to a porous solid containing at least 90% by weight of a copolymer I relative to the total weight of the porous solid S, said porous solid S having a porosity of 40% to 95% by volume, preferably 60% to 95% by volume, and an average pore diameter belonging to the range of 25 microns to 500 microns, characterized in that the copolymer I is prepared according to the following steps:
  • polyol II being an aliphatic polyester polyol or a copolymer thereof, linear II-L or branched II-R,
  • porous solid according to the invention further exhibits one or more of the following characteristics, or a combination thereof:
  • the molar percentage of reactive functions of branched polyol II-R, branched polyisocyanate III-R and branched polyol pre-polymer IV-R relative to polyol II, polyisocyanate III and polyol pre-polymer IV belongs to the range of 0.1 to 50%, preferably 0.2 to 45%, preferably 0.5 to 35% and even better 1 to 20%;
  • copolymer I is prepared according to the following steps:
  • polyol II having at least one polyol II, said polyol II being an aliphatic polyester polyol or a copolymer of aliphatic polyester polyol, linear II-L or branched II-R,
  • polyisocyanate III is a linear diisocyanate III-La of formula: (iii-La) with M representing a (C1-C10) alkylene group, cyclic or acyclic, possibly interrupted by at least one urea group (-NH-CO-NH-), and possibly substituted by one or more (C1-C6) alkyl groups, and/or one or more COOR1 groups with RI representing a (C1-C4) alkyl group, and/or one or more COOH groups;
  • the polyisocyanate III is a linear diisocyanate III-L selected from:
  • diisocyanate III is lysine ethyl ester diisocyanate III-L-3;
  • the polyol II is selected from poly(E-caprolactone) diol, poly(lactic-co-glycolic) linear or branched polyol or poly(lactide-co-glycolide) linear or branched polyol, polydioxanone diol, poly(lactic acid) diol or poly(lactide) diol, and their copolymers, preferably the initiator polyol II is poly(E-caprolactone) diol;
  • the linear polyol prepolymer IV-L is selected from poly(E-caprolactone) diol, linear poly(lactic-co-glycolic) diol or linear poly(lactide-co-glycolide) polyol, polydioxanone diol, polyf-lactic acid diol or poly(lactide) diol, and their copolymers;
  • the linear polyol prepolymer IV-L has the following formula: with :
  • x and y are equal or different and independently represent an integer from 2 to 30, preferably from 10 to 30, more preferably from 12 to 20:
  • - L1 representing a linear (C1-C10) alkylene group possibly substituted by a (C1-C6) alkyl group or by a (C1-C6) alkyl ether group; ethylene glycol; diethylene glycol; triethylene glycol; polyethylene glycol; or a (C1-C10) alkylene group, possibly substituted by a (Cl-C6) alkyl group or a (C1-C6) alkyl ether group, and interrupted by a benzene;
  • L1 represents a linear (C1-C10) alkylene group, optionally substituted by a (C1-C6) alkyl group or by an (C1-C6) alkyl ether group, and preferably such that L1 represents (CH 2 ) W with w representing an integer from 1 to 6, and preferably 3;
  • the IV-R branched polyol prepolymer has the following formula: with :
  • x and y are equal or different and independently represent an integer from 2 to 30, preferably from 10 to 30, more preferably from 12 to 20:
  • - L2 representing a linear or branched (C1-C10) alkylene group, or cycloalkylene group in which one or more CH2 groups may be replaced by O, substituted by at least one ( CH2 ) Z -OA group with z being an integer greater than or equal to 1, possibly substituted by an (C1-C6) alkyl group or by an (C1-C6) alkyl ether group, and possibly interrupted by a benzene; or a benzene group substituted by at least one ( CH2 ) Z -OA group with z being an integer greater than or equal to 1 and possibly substituted by an (C1-C6) alkyl group or by an (C1-C6) alkyl ether group;
  • the linear polyol prepolymer IV-L and the branched polyol prepolymer IV-R each have a number-average molar mass ranging from 100 to 10000 g/mol, preferably from 1000 to 5000 g/mol;
  • the macropolyisocyanate V obtained in step 4) has a number average molar mass ranging from 100 to 10000 g/mol, preferably from 1000 to 5000 g/mol;
  • the porous solid S has a bending force belonging to the range from 0.1 MPa to 5 MPa;
  • the porous solid S is biocompatible and bioresorbable.
  • the invention also relates to a method for preparing a porous solid according to the invention, comprising solubilizing the copolymer I in a solvent to obtain a solution of copolymer I, followed by evaporating said solvent.
  • the process for preparing the porous solid according to the invention further has one or more of the following characteristics, or a combination thereof:
  • the process further includes suspending a porogenous agent in the copolymer solution I;
  • the process includes cooling the copolymer solution I before evaporating the solvent;
  • the process includes heating the copolymer I to a temperature greater than or equal to its melting temperature, and then cooling it.
  • the invention further relates to a medical implant material consisting of porous solid S according to the invention, or obtained according to the process according to the invention, and collagen.
  • the medical implant material according to the invention has one or more of the following characteristics, or a combination thereof:
  • the collagen is recombinant human collagen
  • the medical implant material is biocompatible and bioresorbable
  • the material for medical implant has an in vivo degradation time of less than one year.
  • the invention also relates to the method of preparing a material for a medical implant according to the invention.
  • This method comprises immersing the porous solid S according to the invention or obtained according to the method according to the invention in collagen, or injecting or vaporizing collagen onto it.
  • the invention also relates to a medical implant made of medical implant material according to the invention, or of medical implant material obtained according to the process according to the invention.
  • the medical implant may be a meniscal implant, a condylar cartilage implant, or a cartilage implant of the tibia, a cartilaginous implant of the hip, a cartilaginous implant of the shoulder, or a cartilaginous implant of the ankle, for example.
  • the invention relates to the use for the production of a medical implant of the copolymer according to the invention or obtained according to the process according to the invention, or of the porous solid of copolymer according to the invention or obtained according to the process according to the invention, or of the material for medical implant according to the invention or obtained according to the process according to the invention.
  • the invention relates to a kit comprising the porous solid according to the invention or the porous solid S obtained according to the process according to the invention, or comprising the medical implant material according to the invention or the medical implant material obtained according to the process according to the invention.
  • Figure 5 is a reproduction of the images obtained by scanning electron microscopy of the porous solids SP11 (Figure 1.A), CP2 ( Figure 1.B) and CP6 ( Figure 1.C).
  • the invention relates to a porous solid S comprising at least 90% by weight, relative to the total weight of the porous solid S, of a copolymer I, and preferably at least 95% by weight, even better at least 98% by weight, and more preferably at least 99% by weight.
  • the porous solid S consists exclusively of the copolymer I.
  • the porosity of the porous solid S is homogeneous, that is to say, it is continuous.
  • the porous solid does not include a non-porous zone, or a zone with variable porosity: the value of the porosity is substantially identical at every point of the porous solid S, that is to say, it varies by less than 5%, preferably by less than 3%, preferably by less than 2%, more preferably by less than 1%, and even better by less than 0.5%.
  • the porous solid S is porous, that is to say, it comprises pores. Pores are cavities delimited by walls.
  • the porosity of the porous solid S is open, that is to say, it forms a network of interconnected pores in three dimensions.
  • the porosity of the porous solid S which corresponds to the total volume of interconnected voids (pores) present in the material in question, is a physical quantity between 0% and 100%.
  • the porosity must be at least 40% by volume to ensure sufficient tissue colonization, and at most 95% by volume to ensure that the mechanical properties of the porous solid are satisfactory for the intended application as a medical implant.
  • the porosity value can vary depending on the intended medical implant and can be determined by those skilled in the art, using techniques that will be detailed below. Generally speaking, in order to use the porous solid for the manufacture of a medical implant, its porosity falls within the range of 40 to 95% by volume, preferably 60 to 95%, and even better 80 to 95%.
  • the porosity of a porous body can be measured by determining the volume of a liquid contained within said porous body by weighing said material before and after prolonged immersion in said liquid (water or other solvent). Knowing the respective densities of the material considered and the liquid used, the mass difference, converted into volume, directly represents the volume of the pores and therefore the total porosity of the porous body.
  • the porosity can be calculated using the following equation 1, in which m is the mass of the sample (in g), V is the volume of the sample (in cm 3 ), and p is the density of the sample (in g/cm 3 ): [0056]
  • porosity can be determined by tomography.
  • the average diameter of the pores of the porous solid S belongs to the range from 25 microns to 500 microns, preferably from 50 microns to 400 microns, and more preferably from 100 microns to 300 microns.
  • pore diameter we mean the value d50 of a volumetric distribution for which 50% of the total pore volume corresponds to the volume of pores with a diameter less than d50.
  • the volumetric distribution is the curve (analytical function) representing the frequencies of the pore volumes as a function of their diameter.
  • d50 corresponds to the median dividing the area under the frequency curve into two equal parts.
  • the mean pore diameter was determined by scanning electron microscopy.
  • the porous solid comprises essentially, or even exclusively, a copolymer I, which is a polyester polyurethane.
  • copolymer I is a copolymer obtained according to the process comprising the following successive steps:
  • [0062] 2) have at least one polyisocyanate III as defined below, and preferably one or two polyisocyanates III,
  • polyol is meant a molecule, a pre-polymer or a polymer comprising at least two hydroxyl (OH) functions.
  • a "pre-polymer” means an oligomer or a polymer comprising reactive functional groups capable of participating in a polymerization reaction.
  • the pre-polymer comprises at least two reactive functional groups.
  • a diol pre-polymer is a pre-polymer comprising two hydroxyl (OH) reactive functional groups.
  • the reactive functional groups are preferably terminal, although this is not mandatory.
  • a "macropolyisocyanate” is a macromolecule comprising several isocyanate (NCO) groups.
  • a "macrodiisocyanate” is a macromolecule comprising two isocyanate (NCO) groups.
  • the molar ratio of isocyanate reactive functions in macrodiisocyanate V: hydroxyl reactive functions in the polyol pre-polymer(s) IV can range from 1.2 to 1, and preferably from 1.05 to 1. According to a particularly advantageous embodiment of the invention, the molar ratio of isocyanate reactive functions in macrodiisocyanate V: hydroxyl reactive functions in the polyol pre-polymer(s) IV is 1.
  • the molar ratio of isocyanate reactive functions in macrodiisocyanate V to hydroxyl reactive functions in polyol pre-polymer(s) IV is determined by the ratio of the number of moles of isocyanate reactive functions in macrodiisocyanate V to the number of moles of hydroxyl reactive functions in polyol pre-polymer(s) IV.
  • the number of moles of reactive functions FG in a molecule is determined by the number of moles of said molecule multiplied by the number of reactive functions FG in said molecule.
  • the number of moles of reactive functions in an alkanediol corresponds to the number of moles of alkanediol multiplied by 2.
  • the dispersity D is not equal to 1, meaning that the chain lengths and the number of reactive functions, when present, are not all identical in the sample considered. Therefore, the number of reactive functions FG of a polymer or prepolymer can usually be determined by 1H NMR, using an internal standard whose chemical shifts are integrated by NMR.
  • the reference values are different from those of the hydrogen(s) of the integrated polymer or prepolymer(s) to determine the number of reactive functions (typically the hydrogen(s) in the alpha position of the reactive function), and using equation 2 below:
  • NFG(P) representing the number of reactive functions FG of a polymer or prepolymer P, expressed in g. eq 1 ,
  • N H eq (P) representing the number of hydrogens in the alpha position of the reactive function FG in the polymer or pre-polymer P
  • the internal standard can be chosen by a person skilled in the art, based on the chemical shifts of the different protons of the polymer or pre-polymer. analyzed. As examples of suitable internal standards, benzophenone or trioxane can be cited.
  • polyisocyanate III is an aliphatic or cyloaliphatic polyisocyanate, or a dimer or trimer thereof.
  • Polyisocyanate III may be a linear III-L polyisocyanate or a branched III-R polyisocyanate.
  • linear III-L polyisocyanate “linear III-L diisocyanate,” “polyisocyanate III-L,” and “diisocyanate III-L” have the same meaning and are used interchangeably.
  • a branched III-R polyisocyanate comprises at least three isocyanate groups.
  • linear III-L polyisocyanate advantageously has the following formula according to a first embodiment:
  • M representing an alkylene or cycloalkylene group, optionally interrupted by at least one urea group (-NH-CO-NH-), and optionally substituted by one or more alkyl groups, and/or one or more carboxylic acid ester groups, and/or one or more COOH groups.
  • alkyl we mean a saturated hydrocarbon chain that may be linear or branched.
  • cycloalkyl we mean a cyclic alkyl group.
  • alkylene is meant a divalent alkyl group.
  • cycloalkylene is meant a cyclic alkylene group, that is to say a divalent cycloalkyl group.
  • M represents a (C1-C10) alkylene group, cyclic or acyclic, optionally substituted by one or more groups selected from (C1-C6) alkyl groups and COOR1 groups, with RI representing a (C1-C4) alkyl group.
  • the isocyanate functions of the III-L diisocyanate are terminal, although this is not mandatory.
  • M represents an acyclic, branched or linear (C1-C10) alkylene group, optionally substituted by one or more groups selected from (C1-C6) alkyl groups and COOR1 groups, with RI representing a (C1-C4) alkyl group.
  • 1,4-butanediisocyanate III-L-1, hexamethylene diisocyanate III-L-2, and (C1-C6) alkyl lysine ester diisocyanates, such as ethyl lysine ester diisocyanate III-L-3, of formulas such as those detailed below, may be used as III-L diisocyanates, in mixtures or, preferably, alone:
  • M represents a (C1-C6) alkylene group
  • polyisocyanate III is selected from 1,4-butanediisocyanate III-L-1, hexamethylene diisocyanate III-L-2, and mixtures thereof.
  • polyisocyanate III is a (C1-C6) alkyl lysine ester diisocyanate, preferably lysine ethyl ester diisocyanate III-L-3, and more particularly L-lysine ethyl ester diisocyanate, advantageously used alone.
  • the copolymer obtained from lysine III-L-3 ethyl ester diisocyanate has the advantage of being better tolerated by the patient than those obtained from 1,4-butanediisocyanate III-L-1 or hexamethylene diisocyanate III-L-2. Indeed, the copolymer obtained from lysine III-L-3 ethyl ester diisocyanate degrades in vivo by releasing lysine and is therefore very well tolerated by the patient.
  • M represents a (C1-C10) alkylene group, cyclic or acyclic, interrupted by at least one urea group (-NH-CO-NH-), optionally substituted by one or more groups selected from COOH, (C1-C6) alkyl groups, and COOR1 groups, with RI representing a (C1-C4) alkyl group.
  • M represents a (C1-C10) alkylene group, cyclic or preferably acyclic, interrupted by at least one urea group (-NH-CO-NH-), optionally substituted by one or more COOH and/or COOR1 groups, with RI representing a (C1-C4) alkyl group.
  • the linear diisocyanate may have the following III-L-4 formula:
  • the linear diisocyanate III-L is selected from the linear diisocyanates III-L-1, III-L-2, III-L-3 and III-L-4.
  • the branched III-R polyisocyanate advantageously has the following III-R-1 formula:
  • M3 and M3' being identical and different and independently representing an alkylene or cycloalkylene group optionally substituted by one or more alkyl groups and/or carboxylic acid ester groups, and
  • R4, R4' and R4" being identical or different and independently representing H or an (C1-C4) alkyl group, and preferably H or CH3 .
  • M2 is substituted by one, two, three, four, five or six groups ( CH2 ) V -O-M1-CH2-CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO. According to a particular embodiment, M2 is substituted by one, two or three groups ( CH2 ) V -O-M1- CH2 -CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO.
  • M2 represents a linear or branched (C1-C10) alkylene group, or a (C1-C10) cycloalkylene group, in which one or more CH2 groups may be replaced by O, substituted by at least one (CH2)VO-M1- CH2 -CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO group, with v being an integer greater than or equal to 0, preferably an integer greater than or equal to 1, optionally substituted by a (C1-C6) alkyl group or by an (C1-C6) alkyl ether group.
  • M2 represents a linear or branched (C1-C10) alkylene group, or a cycloalkylene group, substituted by at least one (CH2) VO -M1-CH2-CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO group, with v being an integer greater than or equal to 1. or equal to 0, preferably an integer greater than or equal to 1, optionally substituted by a (C1-C6) alkyl group or by a (C1-C6) alkyl ether group.
  • the III-R branched polyisocyanate has the following III-R-2 formula:
  • R5 representing O-M1-CH 2 -CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO or CH 2 -O-M1-CH 2 - CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO
  • R6 representing H, CH 2 -O-M1-CH 2 -CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO or OCH 2 C(CH 2 -O-M1-CH 2 -CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO) 3 .
  • R5 represents O-M1- CH2 -CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO and R6 represents H, or R5 represents CH2 -O-M1- CH2 -CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO and R6 represents CH2 -O-M1- CH2 -CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO, or R5 represents CH2 -O-M1- CH2 -CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO and R6 represents OCH2C ( CH2 -O-M1- CH2 -CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO) 3 .
  • M2 represents a linear or branched (C1-C10) alkylene or cycloalkylene group in which one or more CH2s may be replaced by O, substituted by at least one ( CH2 ) V -O-M1- CH2 -CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO group with v being an integer greater than or equal to 0, preferably an integer greater than or equal to 1, optionally substituted by a (C1-C6) alkyl group or by an (C1-C6) alkyl ether group, and interrupted by a benzene; or a benzene group substituted by at least one ( CH2 ) Z -OB group with z being an integer greater than or equal to 1 and optionally substituted by a (C1-C6) alkyl group or by an (C1-C6) alkyl ether group.
  • M3 and M3' are identical or different and independently represent a (C1-C10) alkylene group, cyclic or acyclic, optionally substituted by one or more groups selected from the (C1-C6) alkyl groups and COOR1' groups with RI' representing a (C1-C4) alkyl group.
  • M3 and M3' are identical or different and independently represent an acyclic, branched or linear (C1-C10) alkylene group, optionally substituted by one or more groups selected from the (C1-C6) alkyl groups and the COOR1' groups with RI' representing a (C1-C4) alkyl group.
  • the III-R branched polyisocyanate is a dimer or a trimer.
  • the branched polyisocyanate when it is a trimer, it advantageously has the formula III-R-3 shown below:
  • the III-R branched polyisocyanate is selected from the following III-R-4, III-R-5, III-R-6 branched polyisocyanates, or a combination thereof: (III-R-4),
  • the III-R-6 branched polyisocyanate is used alone as the III-R branched polyisocyanate.
  • At least one III polyisocyanate is linear, that is to say, only one or more linear III-L polyisocyanates are used, and no III-R branched polyisocyanate.
  • a mixture of at least one linear III-L polyisocyanate and at least one branched III-R polyisocyanate is used, in particular a mixture of a linear III-L polyisocyanate and a branched III-R polyisocyanate.
  • the molar percentage of reactive isocyanate functions of the branched III-R polyisocyanate(s) in the mixture of at least one linear III-L polyisocyanate and at least one branched III-R polyisocyanate is less than or equal to 50%.
  • the mixture of at least one linear III-L polyisocyanate and at least one branched III-R polyisocyanate comprises a molar ratio of reactive isocyanate functions of the branched III-R polyisocyanate to the reactive isocyanate functions of the linear III-L polyisocyanate less than or equal to 0.5.
  • a molar percentage of reactive functions of a first pre-polymer or polymer in a mixture containing the first pre-polymer or polymer and a second pre-polymer or polymer corresponds to the number of moles of reactive functions of the first pre-polymer or polymer divided by the sum of the number of moles of reactive functions of the first pre-polymer or polymer and the number of moles of reactive functions of the second pre-polymer or polymer.
  • a molar ratio of reactive functions of a first pre-polymer or polymer with respect to the reactive functions of a second pre-polymer or polymer corresponds to the number of moles of reactive functions of the first pre-polymer or polymer divided by the number of moles of reactive functions of the second pre-polymer or polymer.
  • the polyol IV prepolymer is an aliphatic polyester polyol or an aliphatic polyester polyol copolymer.
  • the polyol IV prepolymer may be a linear IV-L polyol prepolymer or a branched IV-R polyol prepolymer.
  • linear IV-L polyol prepolymer “linear IV-L diol prepolymer,” “IV-L diol prepolymer,” and “IV-L prepolymer” have the same meaning and are used interchangeably.
  • a branched IV-R polyol prepolymer comprises at least three hydroxyl groups.
  • the linear diol prepolymer IV-L is preferably a linear aliphatic polyester diol.
  • the two hydroxyl groups of the linear diol prepolymer IV-L are terminal, although this is not mandatory.
  • the linear diol prepolymer IV-L is selected from poly(E-caprolactone) diol, linear poly(lactic-co-glycolic) diol or linear poly(lactide-co-glycolide) polyol, polydioxanone diol, polyf-lactic acid diol or poly(lactide) diol, and their copolymers, and mixtures thereof.
  • the linear diol prepolymer IV-L has the following formula IV-L-1: [0134] with:
  • x and y being identical or different and independently representing an identical or different integer, and independently ranging from 2 to 30, preferably from 10 to 30, better still from 12 to 20, and
  • - L1 representing a linear (C1-C10) alkylene group optionally substituted by a (C1-C6) alkyl group or by an (C1-C6) alkyl ether group; ethylene glycol; diethylene glycol; triethylene glycol; polyethylene glycol; or a (C1-C10) alkylene group, optionally substituted by a (C1-C6) alkyl group or an (C1-C6) alkyl ether group, and interrupted by a benzene.
  • L1 represents a linear (C1-C10) alkylene group optionally substituted by a (C1-C6) alkyl group or by an (C1-C6) alkyl ether group.
  • L1 represents ( CH2 ) W with w representing an integer from 1 to 6, and preferably 3.
  • the linear diol prepolymer IV-L has the following formula IV-L-2:
  • the linear diol prepolymer IV-L can be obtained by ring-opening polymerization of D,L-lactide and glycolide in the presence of a diol VI, diol VI having the formula HO-L1-OH. Equimolar contents of D,L-lactide and glycolide are advantageously used, although this is not mandatory. The reaction can be carried out in the presence of a metal catalyst.
  • the linear diol prepolymer IV-L advantageously has a number-average molar mass ranging from 100 to 10000 g/mol, preferably from 1000 to 5000 g/mol.
  • the number-average molar mass can be determined by 1H NMR.
  • the IV-R branched polyol prepolymer is advantageously a branched aliphatic polyester polyol, or a branched aliphatic polyester polyol copolymer, comprising at least three preferably terminal hydroxyl groups.
  • the IV-R branched polyol prepolymer has the following formula:
  • - L2 representing a linear or branched (C1-C10) alkylene or cycloalkylene group of which one or more CH2s may be replaced by O, substituted by at least one ( CH2 ) Z -OA group with z being an integer greater than or equal to 1, optionally substituted by an (C1-C6) alkyl group or by an (C1-C6) alkyl ether group, and optionally interrupted by a benzene; or a benzene group substituted by at least one ( CH2 ) Z -OA group with z being an integer greater than or equal to 1 and optionally substituted by an (C1-C6) alkyl group or by an (C1-C6) alkyl ether group.
  • L2 is substituted by one, two, three, four, five or six ( CH2 ) Z -OA groups. According to a particular embodiment, L2 is substituted by one, two or three ( CH2 ) Z -OA groups.
  • L2 represents a linear or branched (C1-C10) alkylene group, or a (C1-C10) cycloalkylene group, in which one or more CH2 groups may be replaced by O, substituted by at least one ( CH2 ) Z -OA group with z being an integer greater than or equal to 1, optionally substituted by a (C1-C6) alkyl group or by an ether group of (C1-C6) alkyl.
  • L2 represents a linear or branched (C1-C10) alkylene or cycloalkylene group substituted by at least one ( CH2 ) Z -OA group, where z is an integer greater than or equal to 1, optionally substituted by a (C1-C6) alkyl group or by a (C1-C6) alkyl ether group.
  • the branched IV-R polyol prepolymer has the following IV-R-2 formula:
  • R3 representing H, CH 2 OA or OCH 2 C(CH 2 OA) 3 .
  • R2 represents OA and R3 represents H, or R2 represents CH2 OA and R3 represents CH2 OA, or R2 representing CH2 OA and R3 represents OCH2 C( CH2 OA) 3 .
  • the IV-R branched polyol prepolymer can be obtained by ring-opening polymerization of D,L-lactide and glycolide in the presence of a polyol of formula VII:
  • L2 represents a linear or branched (C1-C10) alkylene or cycloalkylene group, one or more of whose CH2 groups may be replaced by O, substituted by at least one ( CH2 ) Z -OA group with z being an integer greater than or equal to 1, optionally substituted by a (C1-C6) alkyl group or by a (C1-C6) alkyl ether group, and interrupted by a benzene; or a benzene group substituted by at least one ( CH2 ) Z -OA group with z being an integer greater than or equal to 1 and possibly substituted by a (C1-C6) alkyl group or by an (C1-C6) alkyl ether group.
  • the IV-R branched polyol prepolymer advantageously has a number-average molar mass ranging from 100 to 10000 g/mol, preferably from 1000 to 5000 g/mol.
  • the linear diol prepolymer IV-L and the branched polyol prepolymer IV-R are each obtained from equimolar contents of D,L-lactide and glycolide.
  • the linear diol prepolymer IV-L and the branched polyol prepolymer IV-R each have a number-average molar mass ranging from 100 to 10,000 g/mol, preferably from 1,000 to 5,000 g/mol.
  • the linear diol prepolymer IV-L and the branched polyol prepolymer IV-R may have identical or different molar masses.
  • polyol II is an aliphatic polyester polyol or a copolymer thereof.
  • Polyol II may be a linear polyol II-L or a branched polyol II-R.
  • linear polyol II-L linear polyol II-L
  • linear diol II-L linear diol II-L
  • diol II-L linear diol II-L
  • a branched polyol II-R comprises at least three hydroxyl groups.
  • the polyol II is identical to the linear diol prepolymer IV-L or the branched polyol prepolymer IV-R, as detailed above.
  • the polyol II can be identical to the linear diol prepolymer IV as detailed above, and is then a linear polyol II-L.
  • the polyol II can be identical to the branched polyol prepolymer IV-R as detailed above, and is then a branched polyol II-R.
  • the polyol II is different from the linear diol prepolymer IV-L and the branched polyol prepolymer IV-R. According to this embodiment, the hydroxyl groups of the polyol II are advantageously terminal. Tl
  • polyol II can be chosen from among the possible polyols for the linear diol prepolymer IV-L and the branched polyol prepolymer IV-R, mentioned above.
  • polyol II is selected from poly(E-caprolactone) diol, poly(lactic-co-glycolic) linear or branched polyol or poly(lactide-co-glycolide) linear or branched polyol, polydioxanone diol, polyfacide lactic) diol or poly(lactide) diol, and their copolymers.
  • polyol II is poly(E-caprolactone) diol, preferably having a number molar mass from 200 g/mol to 3000 g/mol, preferably from 1000 g/mol to 3000 g/mol.
  • one or more polyols II may be used alone or in mixtures.
  • a single polyol II is used for the preparation of copolymer I.
  • step 4 an equimolar mixture of reactive hydroxyl functions of polyol II and reactive isocyanate functions of polyisocyanate III may be used, although a slight excess of reactive isocyanate functions may be used, and in particular a molar ratio of reactive isocyanate functions of polyisocyanate III/reactive hydroxyl functions of polyol II ranging from 1/1 to 1.05/1.
  • the macropolyisocyanate V obtained by the reaction of polyol II with polyisocyanate III in step 4), advantageously has a number average molar mass ranging from 100 to 10000 g/mol, preferably from 1000 to 5000 g/mol.
  • the porous solid S comprises at least 90% by weight of copolymer I relative to the total weight of the porous solid, the copolymer I being obtained according to the process comprising the following successive steps:
  • [0176] 1) have at least one polyol II, said polyol II being an aliphatic polyester polyol or a copolymer of aliphatic polyester polyol, linear (II-L) or branched (II-R), as defined below, and preferably a polyol II, [0177] 2) have at least one aliphatic or cyloaliphatic III-L diisocyanate, or a dimer or trimer thereof, as defined above, and preferably a III-L diisocyanate,
  • [0178J3) having at least one linear diol prepolymer IV-L, and preferably a linear diol prepolymer IV-L, which is a linear aliphatic polyester diol or a linear aliphatic polyester diol copolymer as defined above, and having at least one branched polyol prepolymer IV-R, and preferably a branched polyol prepolymer IV-R, which is a branched aliphatic polyester polyol, or a branched aliphatic polyester polyol copolymer, having at least three hydroxyl functions, as defined above,
  • macropolyisocyanate III is a macrodiisocyanate.
  • the molar percentage of reactive functions of the IV-R branched polyol prepolymer in the mixture of IV-L linear diol prepolymer and IV-R branched polyol prepolymer is advantageously less than or equal to 50%, preferably less than or equal to 45%, more preferably less than or equal to 40% and even better less than or equal to 35%.
  • the molar percentage of reactive functions of the IV-R branched polyol prepolymer in the mixture of IV-L linear diol prepolymer and IV-R branched polyol prepolymer is greater than or equal to 0.1%, preferably greater than or equal to 0.2%, more preferably greater than or equal to 0.5% and even better greater than or equal to 1%.
  • the molar percentage of reactive functions of the IV-R branched polyol pre-polymer in the pre- mixture ranges from 0.1 to 50%, preferably from 0.2 to 45%, even better from 0.5 to 40%, and more preferably from 1 to 45%.
  • step 5 the molar ratio of reactive functions of linear diol prepolymer IV-L: branched polyol prepolymer IV-R in the mixture ranges from 99:1 to 50:50, preferably from 98:2 to 55:45, preferably from 95:5 to 60:40, and more preferably from 90:10 to 75:35.
  • the polyol II is advantageously a linear polyol II-L.
  • the mixture of linear diol pre-polymer(s) IV-L and branched polyol pre-polymer(s) IV-R comprises a molar percentage of reactive functions of branched polyol pre-polymer(s) IV-R less than or equal to 50%, preferably less than or equal to 45%, preferably less than or equal to 40% and even better less than or equal to 35%, and greater than 0% and preferably greater than or equal to 0.1%, preferably greater than or equal to 0.2%, preferably greater than or equal to 0.5% and even better greater than or equal to 1%.
  • the porous solid S comprises at least 90% by weight of copolymer I relative to the total weight of the porous solid, the copolymer I being obtained according to the process comprising the following successive steps:
  • At least one polyol II is advantageously a linear polyol II-L.
  • At least one pre-polymer polyol IV is advantageously a linear pre-polymer polyols IV-L.
  • the molar percentage of reactive functions of the branched II-R polyol(s), the branched III-R polyisocyanate(s) and the branched IV-R polyol prepolymer(s) relative to the II polyol(s), the III polyisocyanate(s) and the IV polyol prepolymer(s) is greater than 0% and less than or equal to 50%.
  • the molar percentage of reactive functions of the branched II-R polyol(s), the branched III-R polyisocyanate(s) and the branched IV-R polyol prepolymer(s) relative to the II polyol(s), the III polyisocyanate(s) and the IV polyol prepolymer(s) corresponds to the molar percentage of reactive functions in the branched prepolymer(s), and is as defined in equation 3 below.
  • polyisocyanate(s) III linear(s) III-L and branched(s)
  • nn-R representing the number of moles of reactive functions of branched polyol(s) II-R
  • nm-R representing the number of moles of reactive functions of branched polyisocyanate(s) III-R
  • niv-R representing the number of moles of reactive functions of IV-R branched polyol pre-polymer(s)
  • n m representing the number of moles of reactive functions of polyisocyanate(s) III (linear(s) and branched(s)),
  • the molar percentage of reactive functions P(II-R + HI-R + IV-R) of branched polyol II-R, branched polyisocyanate III-R and branched polyol pre-polymer IV-R relative to polyol II, polyisocyanate III and polyol pre-polymer IV is greater than or equal to 0.1%, preferably greater than or equal to 0.2%, preferably greater than or equal to 0.5% and even better greater than or equal to 1%.
  • the molar percentage of reactive functions P(H- + HI- + IV- ) of branched polyol II-R, branched polyisocyanate III-R and branched polyol pre-polymer IV-R relative to polyol II, polyisocyanate III and polyol pre-polymer IV is less than or equal to 45%, preferably less than or equal to 35% and even better less than or equal to 20%.
  • the molar percentage of reactive functions P(II-R + HI-R + IV-R) of branched polyol II-R, branched polyisocyanate III-R and branched polyol pre-polymer IV-R relative to polyol II, polyisocyanate III and polyol pre-polymer IV is in the range of 0.1 to 50%, preferably 0.2 to 45%, better still 0.5 to 35% and more preferably 1 to 20%.
  • the invention also relates to the copolymer I obtained at the end of step 5).
  • the porous solid S is advantageously biocompatible.
  • a material is said to be "biocompatible” if the material as such and its in vivo degradation products do not affect negatively affect the function of a biological tissue with which they come into contact, do not cause substantial immune response, injury, sensitivity, irritation, cytotoxicity or genotoxicity.
  • the porous solid S is advantageously bioresorbable.
  • a material is said to be “bioresorbable” when it can be naturally resorbed in vivo, that is to say, when placed in vivo in contact with biological tissues, the material is degraded by enzymatic, hydrolytic or other chemical reactions or cellular processes, into by-products which are either integrated into the body or expelled from the body.
  • the porous material S advantageously has a bending strength ranging from 0.1 MPa to 5 MPa.
  • the value of the bending strength can be adjusted by those skilled in the art by choosing the content of branched prepolymer(s) (i.e. branched polyisocyanate(s) III-R, and/or branched polyol(s) IV-R and/or branched polyol(s) II-R) / linear prepolymer(s) (i.e. linear polyisocyanate(s) III-L, and/or linear diol(s) IV-L and/or linear polyol(s) II-L), the porosity and the average pore diameter in particular.
  • branched prepolymer(s) i.e. branched polyisocyanate(s) III-R, and/or branched polyol(s) IV-R and/or branched polyol(s) II-R
  • linear prepolymer(s) i.e.
  • the bending force can be determined using ASTM D790.
  • the mechanical properties and degradation rate can be adjusted by a person skilled in the art according to the intended use as an implant, by varying the nature of the pre-polymers, the porosity and the average pore diameter.
  • the invention also relates to a method for preparing a porous solid S according to the invention.
  • This preparation method comprises the following steps:
  • step i) the copolymer I is as described above. It is obtained via steps 1) to 5) described above.
  • the solvent is of a nature and present in sufficient quantity to allow the solubilization of copolymer I.
  • the solvent may be, for example, a protic or aprotic polar solvent.
  • a protic or aprotic polar solvent include tetrahydrofuran (THF), chloroform, and dichloromethane.
  • step iii) the solvent is evaporated. This evaporation can be carried out under reduced pressure, according to techniques common to those skilled in the art, which will not be detailed here.
  • the copolymer solution I can be cooled before evaporating the solvent, advantageously under reduced pressure.
  • the cooling is carried out until the copolymer solution I has completely solidified.
  • This cooling can, for example, be achieved by immersing a container containing the copolymer solution I in liquid nitrogen.
  • the process for preparing the porous solid S includes the use of a porous agent. Indeed, the judicious choice of the porous agent, and in particular the average diameter of the particles of this porous agent and the quantity introduced of this porous agent, makes it possible to adjust and better control the porosity and the average diameter of the pores of the porous solid S.
  • the porogenic agent must be inert with respect to the compounds present in the copolymer I solution, i.e., it must not react with the copolymer I or with the solvent in particular.
  • the porogenic agent must be slightly or not at all soluble in the solvent present in the copolymer I solution.
  • the pore-forming agent may be in the form of a powdered solid with particles whose average diameter is substantially the same as that of the average pore diameter of the resulting porous solid.
  • the average particle diameter of the pore-forming agent ranges from 25 microns to 500 microns, preferably from 100 to 300 microns.
  • the content of porogenic agent used depends on the desired final porosity, and can be determined by a person skilled in the art.
  • porogenous agents examples include NaCl, CaCl, sodium citrate, sugars such as glucose, fructose, dextrose, maltose and sucrose and mixtures thereof.
  • the process for preparing a porous solid S then comprises the following steps:
  • [0232] i-3) have a solvent available, copolymer I being soluble in said solvent and the porogenous agent being slightly or not at all soluble in said solvent, the solvent being as defined above,
  • step i) the copolymer I is as described above. It is obtained via steps 1) to 5) described above.
  • step ii) the preparation of the copolymer I and porogen suspension in the solvent can be carried out in one step (addition of solvent to a mixture of copolymer I and porogen), or in two steps (preparation of a copolymer I solution in solvent and then addition of the porogen to the solution), either in several steps (preparation of a copolymer I solution in solvent, preparation of a porogenic agent suspension in the solvent, and mixing of the copolymer solution and the porogenic agent suspension).
  • step ii) includes the prior preparation of a copolymer I solution, followed by the addition of the porogenic agent, preferably in powder form, i.e., not suspended in the solvent.
  • step iii) can be carried out under reduced pressure and/or preceded by cooling of the suspension advantageously until complete solidification.
  • the process may also include a step (iv), subsequent to step (iii), of washing the copolymer with a non-solvent.
  • Copolymer I is not soluble in the non-solvent, while the porogenic agent is soluble in the non-solvent. This step then allows the removal of any porogenic agent that may be present in the porous solid.
  • the process for preparing the porous solid S comprises the following steps:
  • the process according to this embodiment may include a subsequent step to step d), of washing the copolymer with a non-solvent, as defined above.
  • step a the copolymer I is as described above. It is obtained via steps 1) to 5) described above.
  • the melting temperature can be determined by differential scanning calorimetry (DSC).
  • DSC differential scanning calorimetry
  • the invention also relates to a medical implant material comprising, and preferably consisting of, porous solid S according to the invention, or porous solid obtained by a process according to the invention, and collagen.
  • the implant material may further comprise biologically active agents.
  • the collagen used may be such as that described in patent application WO 2021/130418.
  • the collagen may be human collagen (e.g. collagen taken from the patient intended to receive the implant) or non-human collagen (e.g. bovine), or a combination thereof.
  • the collagen is advantageously recombinant human collagen.
  • Recombinant human collagen can be produced by genetically modified plants, in particular by tobacco, rapeseed, maize, pea, tomato, carrot, wheat, barley, potato, soybean, sunflower, lettuce, rice, alfalfa and/or beet plants.
  • Collagen can be type I or II collagen, or a combination thereof.
  • the collagen used in the invention may be a combination of several collagens mentioned above.
  • the collagen used in the context of the invention is recombinant human collagen, preferably derived from tobacco plants.
  • the collagen content in the medical implant material can range from 0.1 to 40% by weight relative to the total weight of the medical implant, preferably from 0.2 to 30%, better still from 0.2 to 20%, and in particular from 0.2 to 10%.
  • the porous solid S is covered with collagen. More specifically, the collagen may be located at the periphery of the solid porous and/or collagen can coat the pore walls of the porous solid. Preferably, the collagen coats both the periphery of the porous solid S and the pore walls of the porous solid S: the porous solid is then impregnated with collagen.
  • Collagen not only facilitates colonization of the implant by cartilaginous tissues (improved cell colonization because the cells are in contact with the collagen and not with the copolymer, which improves their affinity with the material), but also promotes the production of collagen in vivo.
  • the material for medical implant is advantageously biocompatible.
  • the medical implant material is advantageously bioresorbable.
  • the medical implant material according to the invention has an in vivo degradation time of less than one year.
  • the invention also relates to the method for preparing the medical implant material according to the invention.
  • This method comprises a first step consisting of disposing of the porous solid S according to the invention, or of the porous solid S obtained according to the method according to the invention, and a second step of applying collagen to this porous solid S.
  • the application of collagen in the second step can be carried out by either of the methods described below, or a combination thereof:
  • the application of collagen is done by immersing the porous solid S in collagen.
  • the invention further relates to a medical implant made of a medical implant material according to the invention, or obtained according to a process according to the invention.
  • the implant may be in the form of a molded body, preferably a molded body whose shape is suitable for use as an implant. The shape therefore depends on the intended application.
  • the porous solid S is cut to the desired shapes and dimensions before the application of collagen.
  • the medical implant can then be of various shapes.
  • the medical implant according to the invention can in particular be a meniscal implant, a condylar cartilage implant, a tibial cartilage implant, a hip cartilage implant, a shoulder cartilage implant, or an ankle cartilage implant.
  • the invention relates to the use of the porous solid S according to the invention or of the porous solid S obtained according to the process according to the invention, or of the medical implant material according to the invention or of the implant material medical obtained in accordance with the process according to the invention, for the production of a medical implant.
  • the invention relates to a kit comprising the porous solid according to the invention, or the porous solid obtained according to the process according to the invention.
  • the kit may further contain collagen, as described above, in sufficient quantity to allow the practitioner to coat the porous solid with collagen. The collagen and the porous solid are not in contact within the kit.
  • the invention also relates to a kit comprising the medical implant material according to the invention, or obtained according to the process according to the invention.
  • the medical implant material or porous solid, and possibly the collagen it contains are stored under sterile and/or inert conditions. Sterilization can be carried out using any technique known to those skilled in the art. Inert conditions may commonly include a nitrogen atmosphere. This packaging allows the medical implant material or porous solid, and possibly the collagen, to be preserved and stored at atmospheric temperature and pressure.
  • Example 1 Synthesis of a linear IV-L diol prepolymer (PLGA1)
  • the linear diol prepolymer PLGA1 was obtained by ring-opening polymerization of D,L-lactide and glycolide in the presence of Sn(Oct) 2 and initiated by 1,3-propanediol.
  • D,L-lactide and glycolide were purchased from Corbion (Gorinchem, Netherlands) and placed overnight under reduced pressure before use. An equimolar mixture (0.15 mol) of D,L-lactide and glycolide was placed in a flask under a nitrogen flow at a temperature of 130 °C. Once the monomers had melted, 1,3-propanediol (0.02 mol, >98%, marketed by Sigma Aldrich) and Sn(Oct) 2 (0.5 mol% relative to 1,3-propanediol) were The reaction mixture was stirred for 3 h at 130 °C.
  • Example 2 Synthesis of IV-R branched diol prepolymers (PLGA*2, PLGA*3 and PLGA*4)
  • Example 2.1 PLGA*2 branched diol prepolymer
  • PLA*2 was obtained by ring-opening polymerization of D,L-lactide and glycolide in the presence of Sn(Oct) 2 and initiated by glycerol.
  • PLGA*2 was analyzed by NMR (Bruker Avance III HD 400 MHz NMR spectrometer equipped with a BroadBand Inverse (BBI) probe for X-ray H NMR, and Bruker Avance III 500 MHz NMR spectrometer equipped with a 5 mm 1H/X BBO Helium cryoprobe and a Bruker Avance III 600 MHz NMR spectrometer for 13C NMR).
  • the X- ray H NMR spectrum is reproduced in Figure 2.
  • the NMR analysis determined that PLGA*2 was terminated by 70% lactic acid and 30% glycolic acid, and that PLGA*2 had a hydroxyl group equivalent weight of 1200 g.eq 1 .
  • Example 2.2 PLGA*3 branched diol prepolymer
  • PLGA*3 was obtained by ring-opening polymerization of D,L-lactide and glycolide in the presence of Sn(Oct) 2 and initiated by pentaerythritol. [0286] The procedure is the same as that described for PLGA1 in Example 1 except for the use of pentaerythritol (0.02 mol, marketed by Sigma Aldrich) instead of 1,3-propanediol. PLGA*3 was thus isolated with a yield of 83%.
  • PLGA*3 was analyzed by NMR (Bruker Avance III HD 400 MHz NMR spectrometer equipped with a BroadBand Inverse (BBI) probe for X-ray H NMR, and Bruker Avance III 500 MHz NMR spectrometer equipped with a 5 mm 1H/X BBO Helium cryoprobe and a Bruker Avance III 600 MHz NMR spectrometer for 13C NMR).
  • the X- ray H NMR spectrum is reproduced in Figure 3.
  • the NMR analysis determined that PLGA*3 was terminated by 57% lactic acid and 43% glycolic acid, and that PLGA*3 had a hydroxyl group equivalent weight of 933 ⁇ 14 g.eq 1 .
  • PLA*4 was obtained by ring-opening polymerization of D,L-lactide and glycolide in the presence of Sn(Oct)2 and initiated by dipentaerythritol.
  • PLGA*4 was analyzed by NMR (Bruker Avance III HD 400 MHz NMR spectrometer equipped with a BroadBand Inverse (BBI) probe for X-ray H NMR, and Bruker Avance III 500 MHz NMR spectrometer equipped with a 5 mm 1H/X BBO Helium cryoprobe and a Bruker Avance III 600 MHz NMR spectrometer for 13C NMR).
  • the X- ray H NMR spectrum is reproduced in Figure 4.
  • the NMR analysis determined that PLGA*4 was terminated by 64% lactic acid and 36% glycolic acid, and that PLGA*4 had a hydroxyl group equivalent weight of 385 ⁇ 6 g.eq 1 .
  • Example 3 Synthesis of copolymers I (CP-1 to CP-11)
  • Poly(E-caprolactone)diol (50g, marketed by Sigma Aldrich) and hexamethylene diisocyanate (>98%, 17g, marketed by TCI Europe) were stirred at 80 °C to obtain a macrodiisocyanate, as described in Molecules, 2024, 29, 766. The macrodiisocyanate thus obtained was then introduced into a reactor.
  • the reaction mixture was stirred until the characteristic IR band of the isocyanate group disappeared (at 2300 cm ⁇ 1 , measured using a ThermoScientific Nicolet iS50 FT-IR Flex Gold IR spectrometer equipped with a deuterated triglycine sulfate detector (DTGS)).
  • DTGS deuterated triglycine sulfate detector
  • 40 mL of 1,4-dioxane was slowly added to control the viscosity of the mixture.
  • the resulting copolymers were then purified by precipitation in a diethyl ether: EtOH (80:20) mixture.
  • THF was used as the eluent (at 30°C, with a flow rate of 1 mL/min).
  • the refractive index (dn/dc) of the different reagents and copolymers obtained was measured as follows: five different concentrations (0.25 mg/ mL ; 0.5 mg/mL; 0.75 mg/ mL ; 1 mg/mL; 1.5 mg/mL; 2 mg/mL) of each product in THF were injected into the columns, and the resulting RI signals were recorded as a function of concentration.
  • the dn/dc values are detailed in Table 2 and were used for the SEC-MALS analyses.
  • the polydispersity index D is determined by the Mw/Mn ratio.
  • Thermogravimetric analyses were performed on a Netzsch STA 449 Fl TGA instrument under 50 mL/ min of argon. Approximately 10 mg of sample were placed in an alumina crucible and heated from room temperature to 800 °C with a heating ramp of 20 °C/ min . Thermogravimetric analyses allow the thermal stability of the tested samples to be determined.
  • thermocompression using a Carver 3690 press was performed at 120 °C for 20 minutes under 1.2 tonnes of pressure for each copolymer. Each time, the resulting film was initially transparent, but it eventually became opaque over time due to recrystallization. All films were left at room temperature for 3 days before mechanical testing.
  • the Young's modulus was determined with an Instron apparatus equipped with 100 N load cells. The measurements were carried out at a speed of 5 mm.min 1 . All the values entered in Table 4 are an average of three measurements.
  • the tensile strength was determined at room temperature on at least three different samples approximately 2 mm wide, approximately 14 mm long and approximately 2 mm thick, using an Instron 5900 apparatus and at a strain rate of 10 mm/min .
  • the copolymers obtained exhibited a wide range of stress-strain behavior, from hard (in the case of CPI, CP2, CP5, CP7, and CP10) to ductile (in the case of CP3, CP4, and CP8). Young's modulus increased with branching up to a threshold beyond which it decreased. Young's moduli, tensile strength, and elongation at break were found to be in the ranges of 5.86 to 96.3 MPa, 1.39 to 8.27 MPa, and 15 to 930%, respectively.
  • Example 4 Preparation of a porous solid
  • Porous solids were analyzed by scanning electron microscopy (SEM) using a Phenom ProX Desktop microscope. Cubic samples (2 to 3 mm on each side) were prepared, and the cross-section of the samples was spray-coated with gold. Microscopic observations were performed at 10 kV. The mean pore diameters and pore size distribution in the samples were determined using the Imagel program. Pore sizes are expressed as averages.
  • the images obtained using the scanning electron microscope are reproduced in Figure 5: SU (not part of the invention) in Figure 5.A, CP2 in Figure 5.B and CP6 in Figure 5.C. The images show heterogeneous and interconnected porosity for the three copolymers.
  • the preservation modulus increases with the branching rate.
  • all samples have a preservation modulus acceptable for application as a medical implant (in a range from 0.1 MPa to 3 MPa).
  • the glass transition temperatures Tg are all measured between 33 °C and 35.4 °C.

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Abstract

L'invention concerne un solide poreux contenant au moins 90% en poids, par rapport au poids total du solide poreux, d'un copolymère polyester polyuréthane. L'invention concerne également le procédé de préparation dudit solide poreux. L'invention concerne aussi un matériau pour implant médical consistant en du solide poreux et du collagène, ainsi que son procédé de préparation. L'invention concerne encore un implant médical réalisé en matériau pour implant médical. Enfin, l'invention concerne l'utilisation du solide poreux ou du matériau pour implant médical pour la réalisation d'un implant médical.

Description

Description
Titre de l'invention : Solide poreux biocompatible et biorésorbable pour la réalisation d'implants chirurgicaux
Domaine Technique
[0001] L'invention concerne la préparation d'un copolymère biocompatible, ainsi que l'utilisation de celui-ci pour la préparation d'un solide poreux de copolymère biocompatible destinée à être utilisé pour la fabrication d'un implant chirurgical, tel qu'un implant méniscal par exemple.
Technique antérieure
[0002] L'invention se rapporte au domaine technique des implants chirurgicaux conçus pour réparer ou remplacer au moins partiellement un tissu tel qu'un ménisque, un cartilage du tibia, de la hanche, de l'épaule ou de la cheville par exemple.
[0003] Le genou est une articulation essentielle dans la vie quotidienne. Cette articulation relie le fémur (dont l'extrémité est de forme arrondie) au tibia (dont l'extrémité est de forme plate). Les ménisques ont un rôle de stabilisateur et d'amortisseur entre ces deux os, dont les formes ne sont pas complémentaires. Ils permettent ainsi à ces os de bien s'emboîter et de bien glisser entre eux, évitant ainsi une usure prématurée des cartilages. Les ménisques sont constitués eux- mêmes d'un tissu cartilagineux.
[0004] Les ménisques sont fragiles, et peuvent se fissurer, se déchirer et s'user au fil des ans. Lorsque le ménisque présente des lésions importantes suite à un traumatisme ou à une usure naturelle, une méniscectomie totale ou partielle doit parfois être pratiquée. Une des fonctions essentielles des ménisques est de répartir les charges dans le genou, et le fait de ne plus en avoir dans l'un des compartiments, que ce soit latéral ou médial, peut provoquer des douleurs à court terme et de l'arthrose à long terme. [0005] Afin de pallier ce problème, la greffe de ménisque est une pratique encore très peu utilisée car le patient doit être jeune et sans arthrose avancée. De plus, une greffe nécessite de disposer d'un ménisque d'un donneur compatible.
Cependant, les greffes de ménisque peuvent être utilisées sous arthroscopie dans l'arthrose grave du genou, lorsque le capital méniscal est généralement détruit, pour permettre, avec d'autres gestes associés - genou axé ou réaxé, stable ou stabilisé, microforages des zones d'arthrose, relâchement du ligament latéral du compartiment lésé pour décompression, et thérapie cellulaire -, de régénérer le cartilage recouvrant les pertes chondrales condyle-tibial, l'amortisseur méniscal permettant cette régénération et sa protection à long terme, évitant ainsi la prothèse de genou notamment chez le patient actif à bonne performance physique.
[0006] Une autre solution est l'implant méniscal, destiné à remplacer tout ou partie du ménisque abimé. Un tel implant méniscal doit être biocompatible, non toxique et ne pas générer des produits de dégradation toxiques. Afin de remplir son rôle, l'implant méniscal doit également montrer de bonnes propriétés mécaniques : bonne résistance mécanique, résistance à la déchirure, et flexibilité pour jouer le rôle d'amortisseur. L'implant méniscal doit aussi être poreux afin de faciliter la régénération des tissus à partir d'une portion vascularisée du ménisque. Enfin, l'implant méniscal doit être biorésorbable, selon une cinétique adaptée à la colonisation de l'implant par le cartilage.
[0007] Les deux implants méniscaux résorbables et synthétiques développés à ce jour sont l'implant méniscal Actifit® de la société Orteq et l'implant méniscal Collafit® de la société Arthrocart Biotech.
[0008] La société Orteq a ainsi décrit dans les demandes de brevet US 2007/0015894 et US 2011/0105635 une méthode de préparation d'un polyuréthane comprenant i) l'obtention d'un macrodiol par polymérisation par ouverture de cycle (par exemple ouverture de la E-caprolactone), ii) la réaction du macrodiol avec un excès de diisocyanate (en particulier le 1,4-diisocyanate) pour obtenir un macrodiisocyanate, et iii) la réaction du macrodiisocyante avec un extendeur de chaîne tel que le 1,4-butanediol. Ce document décrit également la réalisation d'un échafaudage poreux réalisé avec ce polyuréthane à l'aide d'un agent porogène, et son utilisation pour la préparation d'un implant. La préparation de l'échafaudage poreux de polyuréthane est plus précisément décrite dans la demande de brevet WO 2015/134028. Les inconvénients associés avec ces implants méniscaux incluent l'emploi d'un diisocyanate toxique et un temps de dégradation parfois trop long pour une bonne colonisation par le cartilage.
[0009] La société Demanderesse Arthrocart Biotech a décrit dans la demande de brevet FR 3 082 726 la réalisation d'un implant méniscal à partir de polyuréthane et de collagène. L'emploi de collagène permet de favoriser la production in vivo du collagène. Dans la demande de brevet EP 3 789 048, l'implant méniscal est à base d'une combinaison de polymères : un polyuréthane, un acide polylactique- co-glycolique (PLGA) et un uréthane polycarbonate (PCA). Le polyuréthane est obtenu selon un procédé comprenant les étapes suivantes : i) réaction d'un diol (typiquement le 1,4-butanediol) avec de la E-caprolactone afin d'obtenir un macrodiol, puis ii) réaction du macrodiol obtenu avec un diisocyanate afin d'obtenir un macrodi isocyanate, et enfin réaction du macrodiisocyanate avec un allongeur de chaîne (typiquement du 1,4-butanediol). L'emploi combiné de ces polymères permet de renforcer la résistance mécanique du matériau final. Dans la demande de brevet WO 2021/130418, la réalisation d'implants méniscaux à partir d'un copolymère de type poly ester uréthane et de collagène est par ailleurs décrite, le copolymère étant obtenu par la réaction de poly(E-caprolactone) diol, d'un poly(lactide-co-glycolide) diol, et un (C1-C4) ester d'alkyle de lysine diisocyanate. Les implants méniscaux ainsi obtenus ont d'excellentes propriétés mécaniques et une bonne porosité, mais leur flexibilité est parfois insuffisante.
[0010)11 est par ailleurs décrit dans le document WO 2005/089778 des polyuréthanes et polyuréthanes/urées statistiques, biocompatibles et biodégradables, pouvant être utilisés comme implants médicaux. Les polymères sont obtenus par la réaction d'un isocyanate, d'un polyol et d'un extendeur de chaine.
[0011]A l'heure actuelle, il existe un besoin de fournir de nouveaux implants médicaux, et en particulier méniscaux, poreux, ayant de bonnes propriétés mécaniques et une bonne flexibilité, ayant un temps de dégradation adéquat pour permettre la colonisation par les tissus, n'étant pas toxiques et ne générant pas de produit de dégradation toxique.
[0012] Lors de ses recherches visant à développer un nouvel implant médical ayant ces propriétés, la société Demanderesse s'est aperçue de manière surprenante que la réticulation du polymère constitutif de l'implant avait un impact sur les propriétés mécaniques et la flexibilité du matériau final. Plus précisément, l'incorporation de polymère réticulé permet d'obtenir un matériau final ayant à la fois de bonnes propriétés mécaniques et aussi une flexibilité améliorée, ce qui est difficilement conciliable. Avantageusement, le matériau obtenu dans le cadre de l'invention a une bonne porosité, ce qui facilite la colonisation par le cartilage.
Avantageusement, le matériau ainsi obtenu n'est pas toxique et ne génère pas de produits de dégradation toxiques : il est donc très bien toléré par le patient. Avantageusement, le matériau ainsi obtenu est biorésorbable ; il a un temps de dégradation ni trop long, ni trop court, permettant la colonisation par le cartilage. De plus, l'emploi combiné avec du collagène favorise la production in vivo de collagène.
Exposé de l'invention
[0013] Ainsi, la présente invention concerne un solide poreux contenant au moins 90% en poids d'un copolymère I par rapport au poids total du solide poreux S, ledit solide poreux S ayant une porosité de 40% à 95% en volume, de préférence de 60% à 95% en volume, et un diamètre moyen de pores appartenant à la gamme allant de 25 microns à 500 microns, caractérisé en ce que le copolymère I est préparé selon les étapes suivantes :
1) disposer d'un moins un polyol II, ledit polyol II étant un polyester aliphatique polyol ou un copolymère de celui-ci, linéaire II-L ou ramifié II-R,
2) disposer d'un moins un polyisocyanate III aliphatique ou cyloaliphatique, ou un dimère ou un trimère de celui-ci, linéaire III-L ou ramifié III-R,
3) disposer d'au moins un pré-polymère polyol IV, linéaire IV-L ou ramifié IV-R, le pré-polymère polyol IV étant un polyester polyol aliphatique ou un copolymère de polyester polyol aliphatique, 4) faire réagir l'au moins un polyol II avec l'au moins un polyisocyanate III, afin d'obtenir un macropolyisocyanate V,
5) faire réagir le macropolyisocyanate V avec l'au moins un pré-polymère polyol IV, le pourcentage molaire de fonctions réactives dans l'au moins un polyol ramifié (II-R), l'au moins un polyisocyanate ramifié (III-R) et l'au moins un pré-polymère polyol ramifié (IV-R) par rapport au polyol (II), au polyisocyanate (III) et au prépolymère polyol (IV) étant supérieur à 0% et inférieur ou égal à 50%.
[0014] Le solide poreux selon l'invention présente en outre l'une ou l'autre des caractéristiques suivantes, ou une combinaison de celles-ci :
[0015]- le pourcentage molaire de fonctions réactives de polyol ramifié II-R, de polyisocyanate ramifié III-R et de pré-polymère polyol ramifié IV-R par rapport au polyol II, au polyisocyanate III et au pré-polymère polyol IV appartient à la gamme allant de 0,1 à 50%, de préférence de 0,2 à 45%, de préférence de 0,5 à 35% et mieux encore de 1 à 20% ;
[0016]- le copolymère I est préparé selon les étapes suivantes :
1) disposer d'au moins un polyol II, ledit polyol II étant un polyester aliphatique polyol ou un copolymère de polyester aliphatique polyol, linéaire II-L ou ramifié II-R,
2) disposer d'au moins un diisocyanate III-L aliphatique ou cyloaliphatique, ou un dimère ou un trimère de celui-ci,
3) disposer d'au moins un pré-polymère diol linéaire IV-L, qui est un polyester aliphatique diol linéaire ou un copolymère de polyester aliphatique diol linéaire, et disposer d'au moins un pré-polymère polyol ramifié IV-R, qui est un polyester polyol aliphatique ramifié, ou un copolymère de polyester polyol aliphatique ramifié, comportant au moins trois fonctions hydroxyles,
4) faire réagir l'au moins un polyol II avec l'au moins un diisocyanate III-L, afin d'obtenir un macropolyisocyanate V,
5) faire réagir le macrodiisocyanate V avec un mélange d'au moins un prépolymère diol linéaire IV-L et d'au moins un pré-polymère polyol ramifié IV-R ; [0017]- le ratio molaire de fonctions réactives du pré-polymère diol linéaire IV par rapport aux fonctions réactives du pré-polymère polyol ramifié (V) dans le mélange à l'étape 5) va de 99 : 1 à 50 : 50, de préférence de 98 : 2 à 60 : 40, et plus préférentiellement de 95 : 5 à 75 : 35 ;
[0018]- à l'étape 2), le polyisocyanate III est un diisocyanate linéaire III-L-a de formule : (iii-L-a) avec M représentant un groupe (C1-C10) alkylène, cyclique ou acyclique, éventuellement interrompu par au moins un groupe urée (-NH-CO-NH-), et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C6) alkyle, et/ou un ou plusieurs groupes COOR1 avec RI représentant un groupe (C1-C4) alkyle, et/ou un ou plusieurs groupes COOH ;
[0019]- à l'étape 2), le polyisocyanate III est un diisocyanate linéaire III-L choisi parmi :
(III-L-4), et de préférence le diisocyanate III est le diisocyanate d'ester éthylique de lysine III-L-3 ;
[0020]- le polyol II est choisi parmi la poly(E-caprolactone) diol, le poly(lactique-co- glycolique) polyol linéaire ou ramifié ou le poly(lactide-co-glycolide) polyol linéaire ou ramifié, la polydioxanone diol, le polyfacide lactique) diol ou le poly(lactide) diol, et leurs copolymères, de préférence l'amorceur polyol II est la poly(E- caprolactone) diol ;
[0021]- le pré-polymère polyol linéaire IV-L est choisi parmi la poly(E-caprolactone) diol, le poly(lactique-co-glycolique) diol linéaire ou le poly(lactide-co-glycolide) polyol linéa, la polydioxanone diol, le polyfacide lactique) diol ou le poly(lactide) diol, et leurs copolymères ;
[0022]- le pré-polymère polyol linéaire IV-L est de formule suivante : avec :
- A représentant un groupe de formule suivant, dans lequel x et y sont égaux ou différents et représentent indépendamment l'un de l'autre un nombre entier allant de 2 à 30, de préférence de 10 à 30, plus préférentiellement de 12 à 20 :
- L1 représentant un groupe (C1-C10) alkylène linéaire éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle ; éthylèneglycol ; diéthylèneglycol ; triéthylèneglycol ; polyéthylèneglycol ; ou un groupe (C1-C10) alkylène, éventuellement substitué par un groupe (Cl-C6)alkyle ou un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et interrompu par un benzène ;
[0023]- L1 représente un groupe (C1-C10) alkylène linéaire, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et de préférence tel que L1 représente (CH2)W avec w représentant un nombre entier allant de 1 à 6, et de préférence 3 ;
[0024]- le pré-polymère polyol ramifié IV-R est de formule suivante : avec :
- A représentant un groupe de formule suivant, dans lequel x et y sont égaux ou différents et représentent indépendamment l'un de l'autre un nombre entier allant de 2 à 30, de préférence de 10 à 30, plus préférentiellement de 12 à 20 :
- L2 représentant un groupe (C1-C10) alkylène, linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène dont un ou plusieurs CH2 peuvent être remplacés par O, substitué par au moins un groupe (CH2)Z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et éventuellement interrompu par un benzène ; ou un groupe benzénique substitué par au moins un groupe (CH2)Z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1 et éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle ;
[0025]- L2 est substitué par un, deux, trois, quatre, cinq ou six groupes (CH2)Z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1 ;
[0026]- le pré-polymère polyol linéaire IV-L et le pré-polymère polyol ramifié IV-R ont chacun une masse molaire moyenne en nombre allant de 100 à 10000 g/mol, de préférence de 1000 à 5000 g/mol ;
[0027]- le macropolyisocyanate V obtenu à l'étape 4) a une masse molaire moyenne en nombre allant de 100 à 10000 g/mol, de préférence de 1000 à 5000 g/mol ;
[0028]- le solide poreux S a une force de flexion appartenant à la gamme allant de 0,1 MPa à 5 MPa ; et
[0029]- le solide poreux S est biocompatible et biorésorbable.
[0030] L'invention concerne également un procédé de préparation d'un solide poreux conforme à l'invention, comprenant la solubilisation du copolymère I dans un solvant pour obtenir une solution de copolymère I, suivi de l'évaporation dudit solvant. [0031] Le procédé de préparation du solide poreux conforme à l'invention présente en outre l'une ou l'autre des caractéristiques suivantes, ou une combinaison de celles-ci :
[0032] - le procédé comprend en outre la mise en suspension d'un agent porogène dans la solution de copolymère I ;
[0033] - le procédé comprend le refroidissement de la solution de copolymère I avant l'évaporation du solvant ; et
[0034] - le procédé comprend le chauffage du copolymère I jusqu'à une température supérieure ou égale à sa température de fusion, puis son refroidissement.
[0035] L'invention concerne en outre un matériau pour implant médical consistant en du solide poreux S conforme à l'invention, ou obtenu selon le procédé conforme à l'invention, et du collagène.
[0036] Le matériau pour implant médical selon l'invention présente l'une ou l'autre des caractéristiques suivantes, ou une combinaison de celles-ci :
[0037]- le collagène est un collagène recombinant humain ;
[0038]- le solide poreux S est recouvert par le collagène ;
[0039]- le collagène recouvre la périphérie du solide poreux S, et les parois des pores du solide poreux S ;
[0040]- le matériau pour implant médical est biocompatible et biorésorbable ; et
[0041]- le matériau pour implant médical a un temps de dégradation in vivo inférieur à un an.
[0042] L'invention concerne également le procédé de préparation d'un matériau pour implant médical selon l'invention. Ce procédé comprend l'immersion dans du collagène du solide poreux S conforme à l'invention ou obtenu selon le procédé conforme à l'invention, ou l'injection ou la vaporisation de collagène sur celui-ci.
[0043] L'invention concerne également un implant médical réalisé en matériau pour implant médical conforme à l'invention, ou en matériau pour implant médical obtenu selon au procédé conforme à l'invention. L'implant médical peut être un implant méniscal, un implant cartilagineux condyle, un implant cartilagineux du tibia, un implant cartilagineux de la hanche, un implant cartilagineux de l'épaule, ou un implant cartilagineux de la cheville, par exemple.
[0044] Ensuite, l'invention concerne l'utilisation pour la réalisation d'un implant médical du copolymère selon l'invention ou obtenu selon le procédé conforme à l'invention, ou du solide poreux de copolymère selon l'invention ou obtenu conformément le procédé selon l'invention, ou du matériau pour implant médical selon l'invention ou obtenu conformément au procédé selon l'invention.
[0045] Enfin, l'invention concerne un kit comprenant le solide poreux conforme à l'invention ou le solide poreux S obtenu selon le procédé conforme à l'invention, ou comprenant le matériau pour implant médical conforme à l'invention ou le matériau pour implant médical obtenu selon le procédé conforme à l'invention.
Brève description des dessins
[0046]La figure 1 est le spectre
[0047] La figure 2 est le spectre
[0048] La figure 3 est le spectre
[0049] La figure 4 est le spectre
[0050] La figure 5 est une reproduction des images obtenues au microscope à balayage électronique des solides poreux SP11 (figure l.A), CP2 (figure l.B) et CP6 (Figure l.C).
Description des modes de réalisation
[0051] L'invention concerne un solide poreux S comprenant au moins 90 % en poids, par rapport au poids total du solide poreux S, d'un copolymère I, et de préférence au moins 95% en poids, mieux encore au moins 98% en poids, et plus préférentiellement au moins 99% en poids. Selon un mode de réalisation particulier, le solide poreux S est exclusivement constitué du copolymère I. [0052]Avantageusement, la porosité du solide poreux S est homogène, c'est-à-dire qu'elle est continue. En d'autres termes, le solide poreux ne comprend pas de zone non poreuse, ou de zone à porosité variable : la valeur de la porosité est sensiblement identique en tout point du solide poreux S, c'est-à-dire qu'elle varie de moins de 5%, de préférence de moins de 3%, de préférence de moins de 2%, plus préférentiellement de moins de 1%, et mieux encore de moins de 0,5%.
[0053] Le solide poreux S est poreux, c'est-à-dire qu'il comprend des pores. Les pores sont des cavités délimitées par des parois. Avantageusement, la porosité du solide poreux S est ouverte, c'est-à-dire qu'elle forme un réseau de pores interconnectés dans les trois dimensions. Ainsi, lorsque le solide poreux S est utilisé pour la réalisation d'un implant médical, cela permet la colonisation par du cartilage par exemple.
[0054] La porosité du solide poreux S, qui correspond au volume total des vides interconnectés (pores) présent dans la matière considérée, et une grandeur physique comprise entre 0% et 100%. Pour que le solide poreux S puisse être utilisé en tant qu'implant médical, la porosité doit être d'au moins 40% en volume afin que la colonisation tissulaire soit suffisante, et au plus de 95% en volume afin que les propriétés mécaniques du solide poreux soient satisfaisantes pour l'application envisagée en tant qu'implant médical. La valeur de la porosité peut varier selon l'implant médical envisagé, et peut être mise au point par l'homme du métier, selon des techniques qui seront détaillées ci-dessous. D'une manière générale, afin de pouvoir utiliser le solide poreux pour la réalisation d'un implant médical, sa porosité appartient à la gamme allant de 40 à 95% en volume, de préférence de 60 à 95%, et mieux encore de 80% à 95%.
[0055] La porosité d'un corps poreux peut être mesurée en déterminant le volume d'un liquide contenu dans ledit corps poreux en pesant ledit matériau avant et après un séjour prolongé dans ledit liquide (eau ou autre solvant). Connaissant les masses volumiques respectives du matériau considéré et du liquide utilisé, la différence massique, convertie en volume, est directement représentative du volume des pores et donc de la porosité totale du corps poreux. Ainsi, la porosité peut être calculée à l'aide de l'équation 1 suivante, dans laquelle m est la masse de l'échantillon (en g), V est le volume de l'échantillon (en cm3), and p est la masse volumique de l'échantillon (en g/cm3) : [0056]
[0057]Alternativement, la porosité peut être déterminée par tomographie.
[0058] Le diamètre moyen des pores du solide poreux S appartient à la gamme allant de 25 microns à 500 microns, de préférence de 50 microns à 400 microns, et plus préférentiellement de 100 microns à 300 microns.
[0059] Par diamètre moyen de pores, on entend la valeur d50 d'une distribution volumique pour laquelle 50% du volume total des pores correspondent au volume des pores de diamètre inférieur à ce d50. La distribution volumique est la courbe (fonction analytique) représentant les fréquences des volumes des pores en fonction de leur diamètre. Le d50 correspond à la médiane séparant en deux parties égales l'aire située sous la courbe des fréquences. Dans le cadre de la présente invention, le diamètre moyen des pores a été déterminé par microscope électronique à balayage.
[0060] Le solide poreux comprend essentiellement, voire exclusivement, un copolymère I qui est un polyuréthane polyester. Dans le contexte de l'invention, le copolymère I est un copolymère obtenu selon le procédé comprenant les étapes successives suivantes :
[0061] 1) disposer d'au moins un polyol II tel que défini ci-après, et de préférence un polyol II,
[0062] 2) disposer d'au moins un polyisocyanate III tel que défini ci-après, et de préférence un ou deux polyisocyanates III,
[0063] 3) disposer d'au moins un pré-polymère polyol IV tel que défini ci-après, et de préférence un ou deux,
[0064]4) faire réagir au moins un polyol II avec au moins un polyisocyanate III, afin d'obtenir un macropolyisocyanate V, ou un mélange de macropolyisocyanates III, [0065] 5) faire réagir le(s) macropolyisocyanate(s) V avec au moins un pré-polymère polyol IV.
[0066] Par « polyol », on entend une molécule, un pré-polymère ou un polymère comprenant au moins deux fonctions hydroxyles (OH).
[0067] Dans le cadre de l'invention, un « pré-polymère » désigne un oligomère ou un polymère comprenant des fonctions réactives pouvant participer à une réaction de polymérisation. Le pré-polymère comprend au moins deux fonctions réactives. Par exemple, un pré-polymère diol est un pré-polymère comprenant deux fonctions réactives hydroxyles (OH). Les fonctions réactives sont de préférence terminales bien que cela ne soit pas obligatoire.
[0068] Dans le cadre de l'invention, un « macropolyisocyanate » est une macromolécule comprenant plusieurs fonctions isocyanate (NCO). Dans le cadre de l'invention, un « macrodiisocyanate » est une macromolécule comprenant deux fonctions isocyanate (NCO).
[0069]A l'étape 5), le ratio molaire de fonctions réactives isocyanate dans le macrodiisocyanate V: fonctions réactives hydroxyle dans le(s) pré-polymère(s) polyol(s) IV peut aller de 1,2 à 1, et de préférence de 1,05 à 1. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, le ratio molaire de fonctions réactives isocyanate dans le macrodiisocyanate V : fonctions réactives hydroxyle dans le(s) pré-polymère(s) polyol(s) IV est de 1.
[0070] Dans le contexte de l'invention, le ratio molaire de fonctions réactives isocyanate dans le macrodiisocyanate V par rapport aux fonctions réactives hydroxyle dans le(s) pré-polymère(s) polyol(s) IV est déterminé par le ratio du nombre de moles de fonctions réactives isocyanate dans le macrodiisocyanate V par rapport au nombre de moles de fonctions réactives hydroxyle dans le(s) pré- polymère(s) polyol(s) IV.
[0071] Dans le contexte de l'invention, le nombre de moles de fonctions réactives FG d'une molécule est déterminé par le nombre de moles de ladite molécule multiplié par le nombre de fonctions réactives FG de ladite molécule. A titre d'exemple, le nombre de moles de fonctions réactives d'un alcanediol correspond au nombre de moles de l'alcanediol multiplié par 2. Dans le cas d'un polymère ou d'un prépolymère, la dispersité D n'est pas égal à 1, c'est-à-dire que la longueur des chaînes et le nombre de fonctions réactives lorsqu'elles sont présentes, ne sont pas toutes identiques dans l'échantillon considéré. Aussi, de manière usuelle, le nombre de fonctions réactives FG d'un polymère ou d'un pré-polymère peut être déterminé par RMN 1H, à l'aide d'un étalon interne dont les déplacements chimiques intégrés par RMN en référence sont différents de ceux du ou des hydrogènes du polymère ou pré-polymère intégré(s) pour déterminer le nombre de fonctions réactives (typiquement le ou les hydrogènes en position alpha de la fonction réactive), et grâce à l'équation 2 ci-dessous :
[0073] avec :
[0074]- NFG(P) représentant le nombre de fonctions réactives FG d'un polymère ou pré-polymère P, exprimé en g. eq 1,
[0075]- mp représentant la masse de l'échantillon de polymère ou pré-polymère P analysé, en g,
[0076]- NH eq (P) représentant le nombre d'hydrogènes en position alpha de la fonction réactive FG dans le polymère ou pré-polymère P,
[0077]- f ref représentant l'intégration du signal RMN du ou des hydrogènes utilisés comme référence dans l'étalon interne,
[0078]- n représentant la masse de l'étalon interne, en g,
[0079]- NH eq (ref) représentant le nombre d'hydrogènes utilisés comme référence dans l'étalon interne,
[0080]- f P représentant l'intégration du signal RMN du ou des hydrogènes en position alpha de la fonction réactive FG dans le polymère ou pré-polymère P.
[0081] L'étalon interne peut être choisi par l'homme du métier, en fonction des déplacements chimiques des différents protons du polymère ou pré-polymère analysé. A titre d'exemples d'étalon interne pouvant convenir, la benzophénone ou le trioxane peuvent être cités.
[0082] Les teneurs en étalon interne et en polymère ou pré-polymère sont déterminés par l'homme du métier.
[0083] Dans le contexte de l'invention, le polyisocyanate III est un polyisocyanate aliphatique ou cyloaliphatique, ou un dimère ou un trimère de celui-ci. Le polyisocyanate III peut être un polyisocyanate linéaire III-L ou un polyisocyanate ramifié III-R. Ici, « polyisocyanate linéaire III-L », « diisocyanate linéaire III-L », « polyisocyanate III-L » et « diisocyanate III-L » ont la même signification et sont utilisés de manière interchangeable. Un polyisocyanate ramifié III-R comprend au moins trois fonctions isocyanate.
[0084] Dans le contexte de l'invention, le polyisocyanate linéaire III-L est avantageusement de formule suivante selon un premier mode de réalisation :
[0086]avec M représentant un groupe alkylène ou cycloalkylène, éventuellement interrompu par au moins un groupe urée (-NH-CO-NH-), et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, et/ou un ou plusieurs groupes ester d'acide carboxylique, et/ou un ou plusieurs groupes COOH.
[0087] Par « alkyle », on entend une chaîne hydrocarbonée saturée qui peut être linéaire ou ramifiée. Par « cycloalkyle », on entend un groupe alkyle cyclique.
[0088] Par « alkylène », on entend un groupe alkyle divalent. Par « cycloalkylène », on entend un groupe alkylène cyclique, c'est-à-dire un groupe cycloalkyle divalent.
[0089] Selon un premier mode de réalisation, M représente un groupe (C1-C10) alkylène, cyclique ou acyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes (C1-C6) alkyle et les groupes COOR1 avec RI représentant un groupe (C1-C4) alkyle. Avantageusement, les fonctions isocyanate du diisocyanate III-L sont terminales bien que cela ne soit pas obligatoire. [0090]Selon un mode de réalisation particulier, M représente un groupe (C1-C10) alkylène acyclique, ramifié ou linéaire, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes (C1-C6) alkyle et les groupes COOR1 avec RI représentant un groupe (C1-C4) alkyle. A titre d'exemples particulièrement préférés, le 1,4-butanediisocyanate III-L-1, l'hexa méthylène diisocyanate III-L-2 et les diisocyanates d'ester de (C1-C6) alkyle de lysine, tel que le diisocyanate d'ester éthylique de lysine III-L-3, de formules telles de détaillées ci-après, peuvent être utilisés en tant que diisocyanate III-L, en mélange ou, de préférence, seuls :
[0094]Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, M représente un groupe (C1-C6) alkylène, et de préférence selon ce mode de réalisation le polyisocyanate III est choisi parmi le 1,4-butanediisocyanate III-L-1, l'hexa méthylène diisocyanate III-L-2, et leurs mélanges. Selon un autre mode de réalisation particulier et préféré de l'invention, le polyisocyanate III est un diisocyanate d'ester de (C1-C6) alkyle de lysine, de préférence le diisocyanate d'ester éthylique de lysine III-L-3, et plus particulièrement le diisocyanate d'ester éthylique de L-lysine, utilisée avantageusement seul. Le copolymère obtenu à partir du diisocyanate d'ester éthylique de lysine III-L-3 présente l'avantage d'être mieux toléré par le patient que ceux obtenu à partir du 1,4-butanediisocyanate III-L-1 ou du hexaméthylène diisocyanate III-L-2. En effet, le copolymère obtenu à partir du diisocyanate d'ester éthylique de lysine III-L-3 se dégrade in vivo en libérant de la lysine et est donc très bien toléré par le patient. [0095] Selon un second mode de réalisation, M représente un groupe (C1-C10) alkylène, cyclique ou acyclique, interrompu par au moins un groupe urée (-NH- CO-NH-), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi COOH, les groupes (C1-C6) alkyle et les groupes COOR1 avec RI représentant un groupe (C1-C4) alkyle. De préférence selon ce mode de réalisation, M représente un groupe (C1-C10) alkylène, cyclique ou de préférence acyclique, interrompu par au moins un groupe urée (-NH-CO-NH-), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes COOH et/ou COOR1 avec RI représentant un groupe (C1-C4) alkyle. En particulier selon ce mode de réalisation, le diisocyanate linéaire peut être de formule III-L-4 suivante :
[0097] Selon un mode de réalisation, le diisocyanate linéaire III-L est choisi parmi les diisocyanates linéaires III-L-1, III-L-2, III-L-3 et III-L-4.
[0098] Dans le contexte de l'invention, selon un premier mode de réalisation, le polyisocyanate ramifié III-R est avantageusement de formule III-R-1 suivante :
[0103]avec x' et y' étant identiques ou différents et représentant indépendamment l'un de l'autre un nombre entier identique ou différent, et allant indépendamment l'un de l'autre de 2 à 30, de préférence de 10 à 30, mieux encore de 12 à 20, [0104]- M2 représentant un groupe (C1-C10) alkylène, linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène dont un ou plusieurs CH2 peuvent être remplacés par O, substitué par au moins un groupe (CH2)V-O-M1-CH2-CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO avec v étant un nombre entier supérieur ou égal à 0, de préférence un nombre entier supérieur ou égal à 1, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et éventuellement interrompu par un benzène ; ou un groupe benzénique substitué par au moins un groupe (CH2)V-O- M1-CH2-CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO avec v étant un nombre entier supérieur ou égal à 0, de préférence un nombre entier supérieur ou égal à 1, et éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle,
[0105]- M3 et M3' étant identiques et différents et représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkylène ou cycloalkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle et/ou ester d'acide carboxylique, et
[0106]- R4, R4' et R4" étant identiques ou différents et représentant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupe (C1-C4) alkyle, et de préférence H ou CH3.
[0107]Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, M2 est substitué par un, deux, trois, quatre, cinq ou six groupes (CH2)V-O-M1-CH2-CHR4"-O-(CO)-NH-M3- NCO. Selon un mode particulier de réalisation, M2 est substitué par un, deux ou trois, groupes (CH2)V-O-M1-CH2-CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO.
[0108]Selon un premier mode de réalisation, M2 représente un groupe (C1-C10) alkylène linéaire ou ramifié, ou un groupe (C1-C10) cycloalkylène, dont un ou plusieurs CH2 peuvent être remplacés par O, substitué par au moins un groupe (CH2)V-O-M1-CH2-CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO avec v étant un nombre entier supérieur ou égal à 0, de préférence un nombre entier supérieur ou égal à 1, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle. Avantageusement selon ce mode de réalisation, M2 représente un groupe (C1-C10) alkylène, linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène, substitué par au moins un groupe (CH2)V-O-M1-CH2-CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO avec v étant un nombre entier supérieur ou égal à 0, de préférence un nombre entier supérieur ou égal à 1, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle. De préférence selon ce mode de réalisation, le polyisocyanate ramifié III-R est de formule III-R-2 suivante :
[0110] avec :
[OUI]- Ml tel que défini dans la présente description,
[0112]- R5 représentant O-M1-CH2-CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO ou CH2-O-M1-CH2- CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO,
[0113]- R6 représentant H, CH2-O-M1-CH2-CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO ou OCH2C(CH2-O-M1-CH2-CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO)3.
[0114] De préférence selon ce mode de réalisation, R5 représente O-M1-CH2-CHR4"- O-(CO)-NH-M3-NCO et R6 représente H, ou R5 représente CH2-O-M1-CH2-CHR4"- O-(CO)-NH-M3-NCO et R6 représente CH2-O-M1-CH2-CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO, ou R5 représente CH2-O-M1-CH2-CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO et R6 représente OCH2C(CH2-O-M1-CH2-CHR4"-O-(CO)-NH-M3-NCO)3.
[0115]Selon un second mode de réalisation, M2 représente un groupe (C1-C10) alkylène, linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène dont un ou plusieurs CH2 peuvent être remplacés par O, substitué par au moins un groupe (CH2)V-O-M1-CH2-CHR4"- O-(CO)-NH-M3-NCO avec v étant un nombre entier supérieur ou égal à 0, de préférence un nombre entier supérieur ou égal à 1, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et interrompu par un benzène ; ou un groupe benzénique substitué par au moins un groupe (CH2)Z-OB avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1 et éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle.
[0116]Avantageusement, M3 et M3' sont identiques ou différents et représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C10) alkylène, cyclique ou acyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes (C1-C6) alkyle et les groupes COOR1' avec RI' représentant un groupe (C1-C4) alkyle.
[0117]Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, M3 et M3' sont identiques ou différents et représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C10) alkylène acyclique, ramifié ou linéaire, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes (C1-C6) alkyle et les groupes COOR1' avec RI' représentant un groupe (C1-C4) alkyle.
[0118] Selon un second mode de réalisation, le polyisocyanate ramifié III-R est un dimère ou un trimère. Selon ce mode de réalisation, lorsque le polyisocyanate ramifié est un trimère, celui-ci est avantageusement de formule III-R-3 ci- dessous :
[0120]avec M3 tel que défini ci-dessus.
[0121] De préférence selon ce mode de réalisation, le polyisocyanate ramifié III-R est choisi parmi les polyisocyanates ramifiés III-R-4, III-R-5 III-R-6 suivants, ou une combinaison de ceux-ci : (III-R-4),
[0125] Selon un mode de réalisation préféré, le polyisocyanate ramifié III-R-6 est utilisé seul en tant que polyisocyanate ramifié III-R.
[0126] Selon un premier mode de réalisation, l'au moins un polyisocyanate III est linéaire, c'est-à-dire que seulement un ou des polyisocyanates linéaires III-L sont utilisés, et pas de polyisocyanate ramifié III-R. De préférence selon ce mode de réalisation, un seul polyisocyanate linéaire III-L est utilisé.
[0127] Selon un second mode de réalisation, un mélange d'au moins un polyisocyanate linéaire III-L et au moins un polyisocyanate ramifié III-R est utilisé, en particulier un mélange d'un polyisocyanate linéaire III-L et un polyisocyanate ramifié III-R. Selon ce mode de réalisation, le pourcentage molaire de fonctions réactives isocyanate du ou des polyisocyanate(s) ramifié(s) III-R dans le mélange d'au moins un polyisocyanate linéaire III-L et d'au moins un polyisocyanate ramifié III-R est inférieur ou égal à 50%. En d'autres termes selon ce mode de réalisation, le mélange d'au moins un polyisocyanate linéaire III-L et d'au moins un polyisocyanate ramifié III-R comprend un ratio molaire de fonctions réactives isocyanate du polyisocyanate ramifié III-R par rapport aux fonctions réactives isocyanate du polyisocyanate linéaire III-L inférieur ou égal à 0,5. [0128] Dans le contexte de l'invention, un pourcentage molaire de fonctions réactives d'un premier pré-polymère ou polymère dans un mélange contenant le premier pré-polymère ou polymère et un second pré-polymère ou polymère correspond au nombre de moles de fonctions réactives du premier pré-polymère ou polymère divisé par la somme du nombre de moles de fonctions réactives du premier prépolymère ou polymère et du nombre de moles de fonctions réactives du second pré-polymère ou polymère.
[0129] Dans le contexte de l'invention, un ratio molaire de fonctions réactives d'un premier pré-polymère ou polymère par rapport aux fonctions réactives d'un second pré-polymère ou polymère correspond au nombre de moles de fonctions réactives du premier pré-polymère ou polymère divisé par le nombre de moles de fonctions réactives du second pré-polymère ou polymère.
[0130] Dans le contexte de l'invention, le pré-polymère polyol IV est un polyester polyol aliphatique ou un copolymère de polyester polyol aliphatique. Le prépolymère polyol IV peut être pré-polymère polyol linéaire IV-L ou un pré-polymère polyol ramifié IV-R. Ici, « pré-polymère polyol linéaire IV-L », « pré-polymère diol linéaire IV-L », « pré-polymère diol IV-L » et « pré-polymère IV-L » ont la même signification et sont utilisés de manière interchangeable. Un pré-polymère polyol ramifié IV-R comprend au moins trois fonctions hydroxyles.
[0131] Dans le cadre de l'invention, le pré-polymère diol linéaire IV-L est de préférence un polyester aliphatique diol linéaire. De préférence, les deux fonctions hydroxyles du pré-polymère diol linéaire IV-L sont terminales, bien que cela ne soit pas obligatoire.
[0132]Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le pré-polymère diol linéaire IV-L est choisi parmi la poly(E-caprolactone) diol, le poly(lactique-co- glycolique) diol linéaire ou le poly(lactide-co-glycolide) polyol linéaire, la polydioxanone diol, le polyfacide lactique) diol ou le poly(lactide) diol, et leurs copolymères, et leurs mélanges. De préférence, le pré-polymère diol linéaire IV-L est de formule IV-L-1 suivante : [0134] avec :
[0135]- A représentant :
[0137]avec x et y étant identiques ou différents et représentant indépendamment l'un de l'autre un nombre entier identique ou différent, et allant indépendamment l'un de l'autre de 2 à 30, de préférence de 10 à 30, mieux encore de 12 à 20, et
[0138]- L1 représentant un groupe (C1-C10) alkylène linéaire éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle ; éthylèneglycol ; diéthylèneglycol ; triéthylèneglycol ; polyéthylèneglycol ; ou un groupe (C1-C10) alkylène, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et interrompu par un benzène.
[0139] De préférence, L1 représente un groupe (C1-C10) alkylène linéaire éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle.
[0140]Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, L1 représente (CH2)W avec w représentant un nombre entier allant de 1 à 6, et de préférence 3. Ainsi, selon ce mode de réalisation préféré, le pré-polymère diol linéaire IV-L est de formule IV-L-2 suivante :
[0142] Le pré-polymère diol linéaire IV-L peut être obtenu par polymérisation par ouverture de cycle de D,L-lactide et de glycolide en présence d'un diol VI, le diol VI étant de formule HO-L1-OH. Des teneurs équimolaires en D,L-lactide et en glycolide sont avantageusement utilisées, bien que cela ne soit pas obligatoire. La réaction peut être réalisée en présence d'un catalyseur métallique. [0143] Le pré-polymère diol linéaire IV-L a avantageusement une masse molaire moyenne en nombre allant de 100 à 10000 g/mol, de préférence de 1000 à 5000 g/ mol.
[0144] Dans le cadre de l'invention, la masse molaire moyenne en nombre peut être déterminée par RMN 1H.
[0145] Dans le contexte de l'invention, le pré-polymère polyol ramifié IV-R est avantageusement un polyester polyol aliphatique ramifié, ou un copolymère de polyester polyol aliphatique ramifié, comportant au moins trois fonctions hydroxyles de préférence terminales. De préférence, le pré-polymère polyol ramifié IV-R est de formule suivante :
[0147]avec :
[0148]- A tel que défini ci-dessus, et
[0149]- L2 représentant un groupe (C1-C10) alkylène, linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène dont un ou plusieurs CH2 peuvent être remplacés par O, substitué par au moins un groupe (CH2)Z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et éventuellement interrompu par un benzène ; ou un groupe benzénique substitué par au moins un groupe (CH2)Z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1 et éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle.
[0150]Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, L2 est substitué par un, deux, trois, quatre, cinq ou six groupes (CH2)Z-OA. Selon un mode particulier de réalisation, L2 est substitué par un, deux ou trois groupes (CH2)Z-OA.
[0151]Selon un premier mode de réalisation de l'invention, L2 représente un groupe (C1-C10) alkylène linéaire ou ramifié, ou un groupe (C1-C10) cycloalkylène, dont un ou plusieurs CH2 peuvent être remplacés par O, substitué par au moins un groupe (CH2)Z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle. Avantageusement selon ce mode de realisation, L2 représente un groupe (C1-C10) alkylène, linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène, substitué par au moins un groupe (CH2)Z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle. De préférence selon ce mode de réalisation, le pré-polymère polyol ramifié IV-R est de formule IV-R-2 suivante :
[0153] avec :
[0154]- A tel que défini ci-dessus,
[0155]- R2 représentant OA ou CH2OA,
[0156]- R3 représentant H, CH2OA ou OCH2C(CH2OA)3.
[0157] De préférence selon ce mode de réalisation, R2 représente OA et R3 représente H, ou R2 représente CH2OA et R3 représente CH2OA, ou R2 représentant CH2OA et R3 représente OCH2C(CH2OA)3.
[0158]Selon ce premier mode de réalisation, le pré-polymère polyol ramifié IV-R peut être obtenu par polymérisation par ouverture de cycle de D,L-lactide et de glycolide en présence d'un polyol de formule VII :
[0160]avec R2 et R3 tels que définis ci-dessus.
[0161]Selon ce mode de réalisation, des teneurs équimolaires en D,L-lactide et en glycolide sont avantageusement utilisées, bien que cela ne soit pas obligatoire.
[0162]Selon un second mode de réalisation, L2 représente un groupe (C1-C10) alkylène, linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène dont un ou plusieurs CH2 peuvent être remplacés par O, substitué par au moins un groupe (CH2)Z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et interrompu par un benzène ; ou un groupe benzénique substitué par au moins un groupe (CH2)Z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1 et éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle.
[0163] Le pré-polymère polyol ramifié IV-R a avantageusement une masse molaire moyenne en nombre allant de 100 à 10000 g/mol, de préférence de 1000 à 5000 g/mol.
[0164]Selon un mode de réalisation, le pré-polymère diol linéaire IV-L et le prépolymère polyol ramifié IV-R sont chacun obtenus à partir de teneurs équimolaires en D,L-lactide et en glycolide.
[0165]Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le pré-polymère diol linéaire IV-L et le pré-polymère polyol ramifié IV-R ont chacun une masse molaire moyenne en nombre allant de 100 à 10000 g/mol, de préférence de 1000 à 5000 g/mol. Le pré-polymère diol linéaire IV-L et le pré-polymère polyol ramifié IV-R peuvent avoir des masses molaires identiques ou différentes.
[0166] Dans le contexte de l'invention, le polyol II est un polyester aliphatique polyol ou un copolymère de celui-ci. Le polyol II peut être un polyol linéaire II-L ou un polyol ramifié II-R. Ici, « polyol linéaire II-L », « diol linéaire II-L » ou « diol II-L » ont la même signification et sont utilisés de manière interchangeable. Un polyol ramifié II-R comprend au moins trois fonctions hydroxyle.
[0167]Selon un premier mode de réalisation de l'invention, le polyol II est identique au pré-polymère diol linéaire IV-L ou au pré-polymère polyol ramifié IV-R, tels que détaillés ci-dessus. En d'autres termes, le polyol II peut être identique au prépolymère diol linéaire IV tel que détaillé ci-dessus, et est alors un polyol linéaire II-L. Alternativement, le polyol II peut être identique au pré-polymère polyol ramifié IV-R tel que détaillé ci-dessus, et est alors un polyol ramifié II-R.
[0168]Selon un second mode de réalisation, le polyol II est différent du prépolymère diol linéaire IV-L et du pré-polymère polyol ramifié IV-R. Selon ce mode de réalisation, les fonctions hydroxyles du polyol II sont avantageusement terminales. Tl
[0169]Quel que soit le mode de réalisation, le polyol II peut être choisi parmi les polyols possibles pour le pré-polymère diol linéaire IV-L et le pré-polymère polyol ramifié IV-R, mentionnés ci-dessus.
[0170]Selon un mode de réalisation de l'invention, le polyol II est choisi parmi la poly(E-caprolactone) diol, le poly(lactique-co-glycolique) polyol linéaire ou ramifié ou le poly(lactide-co-glycolide) polyol linéaire ou ramifié, la polydioxanone diol, le polyfacide lactique) diol ou le poly(lactide) diol, et leurs copolymères.
[0171]Selon un mode avantageux de réalisation de l'invention, le polyol II est la poly(E-caprolactone) diol, ayant de préférence une masse molaire en nombre allant de 200 g/mol à 3000 g/mol, de préférence de 1000 g/mol à 3000 g/mol.
[0172]Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, un ou plusieurs polyols II, tels que détaillés ci-dessous, peuvent être utilisés seul ou en mélange. De préférence, un seul polyol II est utilisé pour la préparation du copolymère I.
[0173]A l'étape 4), on peut utiliser un mélange équimolaire de fonctions réactives hydroxyle du polyol II et de fonctions réactives isocyanate du polyisocyanate III, bien qu'un léger excès de fonctions réactives isocyanate puisse être utilisé, et en particulier un ratio molaire des fonctions réactives isocyanate du polyisocyanate III/fonctions réactives hydroxyle du polyol II allant de 1/1 à 1,05/1.
[0174] Le macropolyisocyanate V, obtenu par la réaction du polyol II avec le polyisocyanate III à l'étape 4), a avantageusement une masse molaire moyenne en nombre allant de 100 à 10000 g/mol, de préférence de 1000 à 5000 g/mol.
[0175]Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le solide poreux S comprend au moins 90% en poids de copolymère I par rapport au poids total du solide poreux, le copolymère I étant obtenu selon le procédé comprenant les étapes successives suivantes :
[0176] 1) disposer d'au moins un polyol II, ledit polyol II étant un polyester aliphatique polyol ou un copolymère de polyester aliphatique polyol, linéaire (II-L) ou ramifié (II-R), tel que défini ci-après, et de préférence un polyol II, [0177] 2) disposer d'au moins un diisocyanate III-L aliphatique ou cyloaliphatique, ou un dimère ou un trimère de celui-ci, tel que défini ci-dessus, et de préférence un diisocyanate III-L,
[0178J3) disposer d'au moins un pré-polymère diol linéaire IV-L, et de préférence un pré-polymère diol linéaire IV-L, qui est un polyester aliphatique diol linéaire ou un copolymère de polyester aliphatique diol linéaire tel que défini ci-dessus, et disposer d'au moins un pré-polymère polyol ramifié IV-R, et de préférence un pré-polymère polyol ramifié IV-R, qui est un polyester polyol aliphatique ramifié, ou un copolymère de polyester polyol aliphatique ramifié, comportant au moins trois fonctions hydroxyles, tel que défini ci-dessus,
[0179J4) faire réagir le polyol II avec le diisocyanate III-L, afin d'obtenir un macrodiisocyanate,
[0180] 5) faire réagir le macrodiisocyanate avec un mélange d'au moins un prépolymère diol linéaire IV-L et d'au moins un pré-polymère polyol ramifié IV-R.
[0181]Selon ce mode de réalisation, le macropolyisocyanate III est un macrodiisocyanate.
[0182]Selon ce mode de réalisation, à l'étape 5), le pourcentage molaire de fonctions réactives du pré-polymère polyol ramifié IV-R dans le mélange de prépolymère diol linéaire IV-L et de pré-polymère polyol ramifié IV-R est avantageusement inférieur ou égal à 50%, de préférence inférieur ou égal à 45%, plus préférentiellement inférieur ou égal à 40% et mieux encore inférieur ou égal à 35%.
[0183]Avantageusement selon de ce mode de réalisation, à l'étape 5), le pourcentage molaire de fonctions réactives du pré-polymère polyol ramifié IV-R dans le mélange de pré-polymère diol linéaire IV-L et de pré-polymère polyol ramifié IV-R est supérieur ou égal à 0,1%, de préférence supérieur ou égal à 0,2%, plus préférentiellement supérieur ou égal à 0,5% et mieux encore supérieur ou égal à 1%.
[0184]Avantageusement selon ce mode de réalisation, le pourcentage molaire de fonctions réactives du pré-polymère polyol ramifié IV-R dans le mélange de pré- polymère diol linéaire IV-L et de pré-polymère polyol ramifié IV-R appartient à la gamme allant de 0,1 à 50%, de préférence de 0,2 à 45%, mieux encore de 0,5 à 40%, et plus préférentiellement de 1 à 45%. En d'autres termes, à l'étape 5) selon ce mode de réalisation, le ratio molaire de fonctions réactives de prépolymère diol linéaire IV-L : pré-polymère polyol ramifié IV-R dans le mélange va de 99 : 1 à 50 : 50, de préférence de 98 : 2 à 55 : 45, de préférence de 95 : 5 à 60 : 40, et plus préférentiellement de 90 : 10 à 75 : 35.
[0185]Selon ce mode de réalisation, le polyol II est avantageusement un polyol linéaire II-L. Dans ce cas, le mélange de pré-polymère(s) diol(s) linéaire(s) IV-L et de pré-polymère(s) polyol(s) ramifié(s) IV-R comprend un pourcentage molaire de fonctions réactives de pré-polymère(s) polyol(s) ramifié(s) IV-R inférieur ou égal à 50%, de préférence inférieur ou égal à 45%, de préférence inférieur ou égal à 40% et mieux encore inférieur ou égal à 35%, et supérieur à 0% et de préférence supérieur ou égal à 0,1%, de préférence supérieur ou égal à 0,2%, de préférence supérieur ou égal à 0,5% et mieux encore supérieur ou égal à 1%.
[0186]Selon un second mode de réalisation de l'invention, le solide poreux S comprend au moins 90% en poids de copolymère I par rapport au poids total du solide poreux, le copolymère I étant obtenu selon le procédé comprenant les étapes successives suivantes :
[0187] 1) disposer d'au moins un polyol II, et de préférence un polyol II, tel que défini ci-dessus,
[0188] 2) disposer d'au moins un polyisocyanate ramifié III-R, éventuellement en mélange avec au moins polyisocyanate linéaire III-L, tels que définis ci-dessus,
[0189]3) disposer d'au moins un pré-polymère polyol IV, de préférence un ou deux pré-polymères polyols IV, tel que défini ci-dessus,
[0190]4) faire réagir le polyol II avec le mélange de polyisocyanates linéaire III-L et ramifié III-R, afin d'obtenir un macropolyisocyanate V,
[0191] 5) faire réagir le macropolyisocyanate V avec l'au moins un pré-polymère polyol IV. [0192]Selon ce second mode de réalisation, l'au moins un polyol II est avantageusement un polyol linéaire II-L.
[0193]Selon ce second mode de réalisation, l'au moins un pré-polymère polyol IV est avantageusement pré-polymère polyols linéaire IV-L.
[0194] Dans le contexte de l'invention, le pourcentage molaire de fonctions réactives du ou des polyol(s) ramifié(s) II-R, du ou des polyisocyanate(s) ramifié(s) III-R et du ou des pré-polymère(s) polyol(s) ramifié(s) IV-R par rapport au(x) polyol(s) II, au(x) polyisocyanate(s) III et au(x) pré-polymère(s) polyol(s) IV est supérieur à 0% et inférieur ou égal à 50%. Dans le contexte de l'invention, le pourcentage molaire de fonctions réactives du ou des polyol(s) ramifié(s) II-R, du ou des polyisocyanate(s) ramifié(s) III-R et du ou des pré-polymère(s) polyol(s) ramifié(s) IV-R par rapport au(x) polyol(s) II, au(x) polyisocyanate(s) III et au(x) pré-polymère(s) polyol(s) IV correspond au pourcentage molaire de fonctions réactives dans le(s) pré-polymère(s) ramifié(s), et est tel que défini à l'équation 3 ci-dessous.
[0196] avec :
[0197]- P (ii-R + iii-R + iv-R) représentant le pourcentage molaire de fonctions réactives dans le(s) pré-polymère(s) ramifié(s), c'est-à-dire le pourcentage molaire total de fonctions réactives de polyol(s) ramifié(s) II-R, de polyisocyanate(s) ramifié(s) III- R et de pré-polymère(s) polyol(s) ramifié(s) IV-R, par rapport aux pré-polymères utilisés pour la préparation du copolymère I, à savoir le(s) polyol(s) II (linéaire(s)
II-L et ramifié(s) II-R), le(s) polyisocyanate(s) III (linéaire(s) III-L et ramifié(s)
III-R) et le(s) pré-polymère(s) polyol(s) IV (linaire(s) IV-L et ramifié(s) IV-R),
[0198]- nn-R représentant le nombre de moles de fonctions réactives de polyol(s) ramifié(s) II-R,
[0199]- nm-R représentant le nombre de moles de fonctions réactives de polyisocyanate(s) ramifié(s) III-R, [0200]- niv-R représentant le nombre de moles de fonctions réactives de pré- polymère(s) polyol ramifié(s) IV-R,
[0201]- nu représentant le nombre de moles de fonctions réactives de polyol(s) II (linéaire(s) et ramifié(s)),
[0202]- nm représentant le nombre de moles de fonctions réactives de polyisocyanate(s) III (linéaire(s) et ramifié(s)),
[0203]- niv représentant le nombre de moles de fonctions réactives du ou des pré- polymère(s) polyol(s) IV (linéaire(s) et ramifié(s)).
[0204] De préférence, le pourcentage molaire de fonctions réactives P(II-R + HI-R + IV-R) de polyol ramifié II-R, de polyisocyanate ramifié III-R et de pré-polymère polyol ramifié IV-R par rapport au polyol II, au polyisocyanate III et au pré-polymère polyol IV est supérieur ou égal à 0,1%, de préférence supérieur ou égal à 0,2%, de préférence supérieur ou égal à 0,5% et mieux encore supérieur ou égale à 1%.
[0205] De préférence, le pourcentage molaire de fonctions réactives P(H- + HI- + IV- ) de polyol ramifié II-R, de polyisocyanate ramifié III-R et de pré-polymère polyol ramifié IV-R par rapport au polyol II, au polyisocyanate III et au pré-polymère polyol IV est inférieur ou égal à 45%, de préférence inférieur ou égal à 35% et mieux encore inférieur ou égal à 20%.
[0206] De préférence, le pourcentage molaire de fonctions réactives P(II-R + HI-R + IV-R) de polyol ramifié II-R, de polyisocyanate ramifié III-R et de pré-polymère polyol ramifié IV-R par rapport au polyol II, au polyisocyanate III et au pré-polymère polyol IV appartient à la gamme allant de 0,1 à 50%, de préférence de 0,2 à 45%, mieux encore de 0,5 à 35% et plus préférentiellement de 1 à 20%.
[0207] L'invention concerne également le copolymère I obtenu à l'issue de l'étape 5).
[0208] Dans le contexte de l'invention, le solide poreux S est avantageusement biocompatible.
[0209] Dans le cadre de l'invention, un matériau est dit « biocompatible » si le matériau en tant que tel ainsi ses produits de dégradation in vivo n'affectent pas négativement la fonction d'un tissu biologique avec lequel ils sont en contact, ne provoquent pas de réponse immunitaire substantielle, de lésion, une sensibilité, une irritation, une cytotoxicité ou une génotoxicité.
[0210] Dans le contexte de l'invention, le solide poreux S est avantageusement biorésorbable.
[0211] Dans le cadre de l'invention, un matériau est dit « biorésorbable » lorsqu'il peut se résorber naturellement in vivo, c'est-à-dire que, lorsqu'il est placé in vivo en contact avec des tissus biologiques, le matériau est dégradé par des réactions enzymatiques, hydrolytiques ou autres réactions chimiques ou des processus cellulaires, en sous-produits qui sont soit intégrés dans le corps, soit expulsés du corps.
[0212] Le matériau poreux S a avantageusement une force de flexion allant de 0,1 MPa à 5 MPa. La valeur de la force de flexion peut être ajustée par l'homme du métier par le choix des teneurs en pré-polymère(s) ramifié(s) (c'est-à-dire le(s) polyisocyanate(s) ramifié(s) III-R, et/ou le(s) pré-polymère(s) polyol(s) ramifié(s) IV-R et/ou le(s) polyol(s) ramifié(s) II-R) / pré-polymère(s) linéaire(s) (c'est-à-dire le(s) polyisocyanate(s) linéaire(s) III-L, et/ou le(s) pré-polymère(s) diol(s) linéaire(s) IV-L et/ou le(s) polyol(s) linéaire(s) II-L), la porosité et le diamètre moyen des pores notamment.
[0213] Dans le cadre de l'invention, la force de flexion peut être déterminée à l'aide de la norme ASTM D790.
[0214] Les propriétés mécaniques et la vitesse de dégradation peuvent être ajustées par l'homme du métier en fonction de l'utilisation en tant qu'implant envisagée, en faisant varier la nature des pré-polymères, la porosité et le diamètre moyens des pores.
[0215] L'invention concerne également un procédé de préparation d'un solide poreux S conforme à l'invention. Ce procédé de préparation comprend les étapes suivantes :
[0216] i) disposer du copolymère I, [0217] ii) solubiliser le copolymère I dans un solvant pour obtenir une solution de copolymère I, et
[0218] iii) évaporer le solvant de la solution de copolymère I.
[0219]A l'étape i), le copolymère I est tel que décrit ci-dessus. Il est obtenu via les étapes 1) à 5) décrites ci-dessus.
[0220]A l'étape ii), le solvant est de nature et présent en quantité suffisante pour permettre la solubilisation du copolymère I.
[0221] Le solvant peut être par exemple un solvant polaire protique ou aprotique. A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer le tétrahydrofurane (THF), le chloroforme, et le dichlorométhane.
[0222]A l'étape iii), le solvant est évaporé. Cette évaporation peut être réalisée sous pression réduite, selon des techniques usuelles pour l'homme du métier qui ne seront pas détaillées ici.
[0223]Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la solution de copolymère I peut être refroidie avant de procéder à l'évaporation du solvant, avantageusement sous pression réduite. De préférence, le refroidissement est réalisé jusqu'à complète solidification de la solution de copolymère I. Ce refroidissement peut par exemple être réalisé en plongeant dans le l'azote liquide un contenant comprenant la solution de copolymère I.
[0224]Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le procédé de préparation du solide poreux S comprend l'emploi d'un agent porogène. En effet, le choix judicieux de l'agent porogène, et en particulier du diamètre moyen des particules de cet agent porogène et la quantité introduite de cet agent porogène, permet d'ajuster et de mieux maîtriser la porosité et le diamètre moyen des pores du solide poreux S.
[0225] L'agent porogène doit être inerte vis-à-vis des composés présents dans la solution de copolymère I, c'est-à-dire qu'il ne doit pas réagir avec le copolymère I ou avec le solvant en particulier. L'agent porogène doit être peu ou pas soluble dans le solvant présent dans la solution de copolymère I. [0226] L'agent porogène peut se trouver sous la forme d'un solide pulvérulent avec des particules dont le diamètre moyen est sensiblement identique à celui du diamètre moyen des pores du solide poreux obtenu. Avantageusement, le diamètre moyen des particules de l'agent porogène va de 25 microns à 500 microns, de préférence 100 à 300 microns.
[0227] La teneur en agent porogène utilisée dépend de la porosité finale souhaitée, peut être déterminée par l'homme du métier.
[0228]A titre d'exemples d'agents porogènes pouvant être utilisés, on peut citer NaCI, CaCL, le citrate de sodium, les sucres tels que le glucose, le fructose, le dextrose, le maltose et le saccharose et leurs mélanges.
[0229]Ainsi, lorsqu'un agent porogène est utilisé, le procédé de préparation d'un solide poreux S comprend alors les étapes suivantes :
[0230] i) disposer du copolymère I tel que défini ci-dessus,
[0231] i-2) disposer d'un agent porogène sous la forme d'un solide pulvérulent avec des particules ayant un diamètre moyen allant de 25 microns à 500 microns, et tel que défini ci-dessus,
[0232] i-3) disposer d'un solvant, le copolymère I étant soluble dans ledit solvant et l'agent porogène étant peu ou pas soluble dans ledit solvant, le solvant étant tel que défini ci-dessus,
[0233] ii) solubiliser le copolymère I dans le solvant et mettre en suspension l'agent porogène dans le solvant pour obtenir une suspension de copolymère I et d'agent porogène, et
[0234] iii) évaporer le solvant de la solution de copolymère I.
[0235]A l'étape i), le copolymère I est tel que décrit ci-dessus. Il est obtenu via les étapes 1) à 5) décrites ci-dessus.
[0236]A l'étape ii), la préparation de la suspension de copolymère I et d'agent porogène dans le solvant peut être réalisée en une étape (ajout de solvant à un mélange de copolymère I et d'agent porogène), soit en deux étapes (préparation d'une solution de copolymère I dans du solvant puis ajout de l'agent porogène à la solution), soit en plusieurs étapes (préparation d'une solution de copolymère I dans du solvant, préparation d'une suspension d'agent porogène dans le solvant, et mélange de la solution de copolymère et de la suspension d'agent porogène). De préférence, l'étape ii) comprend la préparation préalable d'une solution de copolymère I, suivie de l'ajout de l'agent porogène de préférence sous forme pulvérulente, c'est-à-dire pas en suspension dans le solvant.
[0237]Comme indiqué précédemment, l'évaporation à l'étape iii) peut être réalisée sous pression réduite et/ou précédée d'un refroidissement de la suspension avantageusement jusqu'à complète solidification.
[0238] Le procédé peut également comprendre une étape iv), subséquente à l'étape iii), de lavage du copolymère avec un non-solvant. Le copolymère I n'est pas soluble dans le non-solvant, tandis que l'agent porogène est soluble dans le non- solvant. Cette étape permet alors d'éliminer l'agent porogène qui serait présent dans le solide poreux.
[0239]Selon un autre mode de réalisation, le procédé de préparation du solide poreux S comprend les étapes suivantes :
[0240]a) disposer du copolymère I tel que défini ci-dessus,
[0241] b) disposer d'un agent porogène tel que défini ci-dessus,
[0242]c) chauffer un mélange de copolymère I et d'agent porogène jusqu'à une température supérieure ou égale à la température de fusion du copolymère I, afin qu'il soit dans un état fondu, et
[0243]d) refroidissement du mélange.
[0244]Comme précédemment, le procédé selon ce mode de réalisation peut comprendre une étape subséquente à l'étape d), de lavage du copolymère avec un non-solvant, tel que défini ci-dessus.
[0245]A l'étape a), le copolymère I est tel que décrit ci-dessus. Il est obtenu via les étapes 1) à 5) décrites ci-dessus.
[0246] Dans le cadre de l'invention, la température de fusion peut être déterminée par calorimétrie différentielle à balayage (DSC). [0247] L'invention concerne aussi un solide poreux S obtenu conformément à l'un quelconque des procédés de préparation d'un solide poreux S selon l'invention mentionnés ci-dessus.
[0248] L'invention concerne également un matériau pour implant médical comprenant, et de préférence consistant en, du solide poreux S selon l'invention, ou du solide poreux obtenu selon un procédé conforme à l'invention, et du collagène. Bien que non préféré, le matériau pour implant peut en outre comprendre des agents biologiquement actifs.
[0249] Le collagène employé peut être tel que celui qui est décrit dans la demande de brevet WO 2021/130418. En particulier, le collagène peut être un collagène humain (par exemple du collagène prélevé sur le patient destiné à recevoir l'implant) ou un collagène non humain (par exemple bovin), ou une combinaison de ceux-ci.
[0250] Dans le cadre de l'invention, le collagène est avantageusement du collagène recombinant humain. Le collagène recombinant humain peut être produit par des plantes génétiquement modifiées, en particulier par des plantes de tabac, de colza, de maïs, de pois, de tomate, de carotte, de blé, d'orge, de pomme de terre, de soja, de tournesol, de laitue, de riz, de luzerne et/ou de betterave.
[0251] Le collagène peut être un collagène de type I ou II, ou une combinaison de ceux-ci.
[0252] Le collagène mis en oeuvre dans l'invention peut être une combinaison de plusieurs collagènes mentionnés ci-dessus.
[0253] De préférence, le collagène utilisé dans le cadre de l'invention est du collagène recombinant humain, de préférence issu de plants de tabac.
[0254] La teneur en collagène dans le matériau pour implant médical peut aller de 0,1 à 40% en poids par rapport au poids par rapport au poids total de l'implant médical, de préférence de 0,2 à 30%, mieux encore de 0,2 à 20%, et en particulier de 0,2 à 10%.
[0255] Dans le matériau pour implant médical, le solide poreux S est recouvert de collagène. Plus précisément, le collagène peut se trouver à la périphérie du solide poreux et/ou le collagène peut recouvrir les parois des pores du solide poreux. De préférence, le collagène recouvre à la fois la périphérie du solide poreux S et les parois de pores du solide poreux S : le solide poreux est alors imprégné de collagène.
[0256] Le collagène permet non seulement de faciliter la colonisation de l'implant par des tissus cartilagineux (amélioration de la colonisation cellulaire car les cellules sont en contact avec le collagène et non avec le copolymère, ce qui permet d'améliorer leur affinité avec le matériau), mais aussi de favoriser la production de collagène in vivo.
[0257] Dans le cadre de l'invention, le matériau pour implant médical est avantageusement biocompatible.
[0258] Dans le cadre de l'invention, le matériau pour implant médical est avantageusement biorésorbable. Avantageusement, le matériau pour implant médical selon l'invention a un temps de dégradation in vivo inférieur à un an.
[0259] L'invention concerne également le procédé de préparation du matériau pour implant médical conforme à l'invention. Ce procédé comprend une première étape consistant à disposer du solide poreux S conforme à l'invention, ou du solide poreux S obtenu selon le procédé conforme à l'invention, et une seconde étape d'application du collagène sur ce solide poreux S.
[0260] L'application du collagène à la seconde étape peut être réalisée par l'une ou l'autre des méthodes décrites ci-dessous, ou une combinaison de celles-ci :
[0261]- immersion du solide poreux S dans du collagène : le solide poreux S est intégralement immergé dans du collagène, de sorte que du collagène recouvre alors toute la surface périphérique du solide poreux ainsi que les parois des pores du solide poreux S,
[0262]- injection de collagène dans le solide poreux : du collagène est forcé à passer à travers le solide poreux par application d'une pression ou d'une pression réduite, de sorte que du collagène recouvre alors toute la surface périphérique du solide poreux ainsi que les parois des pores du solide poreux S, [0263]- vaporisation de collagène sur le solide poreux : le collagène est vaporisé sur le solide poreux S, afin de recouvrir tout ou partie de la surface périphérique du solide poreux S,
[0264]- greffage chimique, par exemple avec un agent de greffage tel que le glutaraldéhyde ou le carbodiimide CMC par exemple,
[0265]- greffage thermique, par exemple à une température allant de 50 °C à 150 °C, pendant une durée allant de lh à 24 h.
[0266] De préférence, l'application de collagène se fait par immersion du solide poreux S dans du collagène.
[0267] L'invention concerne en outre un implant médical réalisé en un matériau pour implant médical conforme à l'invention, ou obtenu selon un procédé conforme à l'invention. L'implant peut se présenter sous la forme d'un corps moulé, de préférence un corps moulé qui a la forme adaptée à une utilisation comme implant. La forme dépend donc de l'application visée.
[0268] La forme de l'implant est obtenue :
[0269]- soit lors de la préparation du solide poreux S : la solution ou suspension de copolymère I est alors placée, avant l'évaporation du solvant, dans un moule dont la cavité et les dimensions sont approximativement celles de l'implant à réaliser,
[0270]- soit après formation du solide poreux S : le solide poreux S est découpé aux formes et dimensions souhaitées avant l'application du collagène.
[0271] L'implant médical peut alors être de formes variées. Au vu de la nature du matériau pour implant médical selon l'invention, l'implant médical conforme à l'invention peut en particulier être un implant méniscal, un implant cartilagineux condyle, un implant cartilagineux du tibia, un implant cartilagineux de la hanche, un implant cartilagineux de l'épaule, ou un implant cartilagineux de la cheville.
[0272] De plus, l'invention concerne l'utilisation du solide poreux S selon l'invention ou du solide poreux S obtenu conformément le procédé selon l'invention, ou du matériau pour implant médical selon l'invention ou du matériau pour implant médical obtenu conformément au procédé selon l'invention, pour la réalisation d'un implant médical.
[0273] Enfin, l'invention concerne un kit comprenant le solide poreux conforme à l'invention, ou le solide poreux obtenu selon le procédé conforme à l'invention. Selon ce mode de réalisation, le kit peut en outre contenir du collagène, tel que décrit ci-dessus, en quantité suffisante pour que le praticien puisse recouvrir le solide poreux de collagène. Le collagène et le solide poreux ne sont pas en contact dans le kit.
[0274] L'invention concerne également un kit comprenant le matériau pour implant médical conforme à l'invention, ou obtenu selon le procédé conforme à l'invention.
[0275] Quel que soit le kit, le matériau pour implant médical ou le solide poreux, et éventuellement le collagène qu'il contient, sont stockés en conditions stériles et/ou inertes. La stérilisation peut être réalisée par toute technique connue de l'homme du métier. Les conditions inertes peuvent inclure, de manière usuelle, une atmosphère de N2. Ce conditionnement permet de pouvoir conserver et stocker le matériau pour implant médical ou le solide poreux, et éventuellement le collagène à température et pression atmosphérique.
Exemples
[0276] Exemple 1 : Synthèse d'un pré-polymère diol linéaire IV-L (PLGA1)
[0277] Le pré-polymère diol linéaire PLGA1 a été obtenu par polymérisation par ouverture de cycle de D,L-lactide et de glycolide en présence de Sn(Oct)2 et initié par du 1,3-propanediol.
[0278] Le D,L-lactide et le glycolide ont été achetés auprès de Corbion (Gorinchem, Pays-Bas), et ont été placés une nuit sous pression réduite avant utilisation. Un mélange équimolaire (0,15 mol) de D,L-lactide et de glycolide ont été placés dans un ballon sous flux d'azote et à une température de 130 °C. Une fois que les monomères ont fondu, le 1,3-propanediol (0,02 mol, >98%, commercialisé par Sigma Aldrich) et Sn(Oct)2 (0,5% molaire par rapport au 1,3-propanediol) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité pendant 3h à 130 °C. Après que le mélange réactionnel ait refroidi à température ambiante, 50 mL de THF puis 500 mL d'heptane froid (à une température d'environ 0 °C) ont été ajoutés. PLGA1 a été récupéré par filtration puis séché sous pression réduite à 25 °C pendant 24h. PLGA1 a ainsi été isolé avec un rendement de 90%. Le spectre RMN XH (obtenu à l'aide d'un spectromètre Bruker Avance III HD 400 MHz NMR équipé avec une sonde BroadBand Inverse (BBI)) de PLGA1 est reproduit en figure 1.
[0279] Exemple 2 : synthèse de pré-polymères diol ramifiés IV-R (PLGA*2, PLGA*3 et PLGA*4)
[0280] Exemple 2.1 : pré-polymère diol ramifié PLGA*2
[0281]PLGA*2 a été obtenu par polymérisation par ouverture de cycle de D,L-lactide et de glycolide en présence de Sn(Oct)2 et initié par du glycérol.
[0282] Le mode opératoire est le même que celui décrit pour PLGA1 dans l'exemple 1 excepté l'emploi de glycérol (0,02 mol, commercialisé par Sigma Aldrich) à la place du 1,3-propanediol. PLGA*2 a ainsi été isolé avec un rendement de 87%.
[0283]PLGA*2 a été analysé par RMN (spectromètre Bruker Avance III HD 400 MHz NMR équipé avec une sonde BroadBand Inverse (BBI) pour la XH RMN, et spectromètre Bruker AVANCE III 500 MHz NMR équipé avec une cryosonde 5 mm 1H/X BBO Helium et un spectromètre Bruker Avance III 600 MHz NMR pour la 13C RMN). Le spectre XH RMN est reproduit en figure 2. L'analyse RMN a permis de déterminer que PLGA*2 était terminé à 70% par de l'acide lactique et à 30% par de l'acide glycolique, et que PLGA*2 avait un poids équivalent pour une fonction hydroxyle de 1200 g.eq 1.
[0284] Exemple 2.2 : pré-polymère diol ramifié PLGA*3
[0285]PLGA*3 a été obtenu par polymérisation par ouverture de cycle de D,L-lactide et de glycolide en présence de Sn(Oct)2 et initié par du pentaérythritol. [0286] Le mode opératoire est le même que celui décrit pour PLGA1 dans l'exemple 1 excepté l'emploi de pentaérythritol (0,02 mol, commercialisé par Sigma Aldrich) à la place du 1,3-propanediol. PLGA*3 a ainsi été isolé avec un rendement de 83%.
[0287]PLGA*3 a été analysé par RMN (spectromètre Bruker Avance III HD 400 MHz NMR équipé avec une sonde BroadBand Inverse (BBI) pour la XH RMN, et spectromètre Bruker AVANCE III 500 MHz NMR équipé avec une cryosonde 5 mm 1H/X BBO Helium et un spectromètre Bruker Avance III 600 MHz NMR pour la 13C RMN). Le spectre XH RMN est reproduit en figure 3. L'analyse RMN a permis de déterminer que PLGA*3 était terminé à 57% par de l'acide lactique et à 43% par de l'acide glycolique, et que PLGA*3 avait un poids équivalent pour une fonction hydroxyle de 933 ± 14 g.eq 1.
[0288] Exemple 2.3 : pré-polymère diol ramifié PLGA*4
[0289]PLGA*4 a été obtenu par polymérisation par ouverture de cycle de D,L-lactide et de glycolide en présence de Sn(Oct)2 et initié par du dipentaérythritol.
[0290] Le mode opératoire est le même que celui décrit pour PLGA1 dans l'exemple 1 excepté l'emploi de dipentaérythritol (0,02 mol, commercialisé par Sigma Aldrich) à la place du 1,3-propanediol. PLGA*4 a ainsi été isolé avec un rendement de 88%.
[0291]PLGA*4 a été analysé par RMN (spectromètre Bruker Avance III HD 400 MHz NMR équipé avec une sonde BroadBand Inverse (BBI) pour la XH RMN, et spectromètre Bruker AVANCE III 500 MHz NMR équipé avec une cryosonde 5 mm 1H/X BBO Helium et un spectromètre Bruker Avance III 600 MHz NMR pour la 13C RMN). Le spectre XH RMN est reproduit en figure 4. L'analyse RMN a permis de déterminer que PLGA*4 était terminé à 64% par de l'acide lactique et à 36% par de l'acide glycolique, et que PLGA*4 avait un poids équivalent pour une fonction hydroxyle de 385 ± 6 g.eq 1.
[0292]Exemple 3 : synthèse de copolymères I (CP-1 à CP-11) [0293] Du poly(E-caprolactone) diol (50g, commercialisé par Sigma Aldrich) et de l'hexa méthylène diisocyanate (>98%, 17g, commercialisé par TCI Europe) ont été agités à 80 °C afin d'obtenir un macrodiisocyanate, tel que décrit dans le document Molecules, 2024, 29, 766. Le macrodiisocyanate ainsi obtenu a ensuite été introduit dans un réacteur. 17 mL de 1,4-dioxane (commercialisé par ACS Reagent et distillé sur CaH2), ainsi que du pré-polymère diol linéaire IV-L (PLGA1) et/ou du pré-polymère polyol ramifié IV-R (PLGA*2, PLGA*3 ou PLGA*4), en des teneurs telles que décrites dans le tableau 1 ci-dessous, ont également été introduits dans le réacteur sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est agité à 100 °C puis 6 g de macrodiisocyanate ont été ajoutés ainsi que 0,5% en poids de 2-éthyl hexanoate d'étain(II) par rapport au macrodiisocyanate. Le mélange réactionnel est agité, jusqu'à disparition de la bande IR caractéristique de la fonction isocyanate (à 2300 cm 1, mesuré à l'aide d'un spectromètre IR ThermoScientific Nicolet iS50 FT-IR Flex Gold équipé avec un détecteur sulfate triglycine deutéré (DTGS). A la fin de la réaction, 40 mL de 1,4-dioxane a été ajouté doucement afin de contrôler la viscosité du mélange. Les copolymères obtenus ont ensuite été purifié par précipitation dans un mélange diéthyléther : EtOH (80 : 20).
[0294]Tableau 1 [0295] Les propriétés physico-chimiques de ces différents copolymères ont ensuite été testées, et sont détaillées dans le tableau 2. Les copolymères CP3, CP7, CP8, CP9 et CP10 étant peu ou pas solubles, la détermination de leur masse moléculaire en nombre n'a pas été réalisée. Les masses molaires moyennes en nombre Mn et les masses molaires moyennes en masse Mw ont été déterminées grâce à un détecteur SEC MALS (Agilent 1260 Infinity triple détection SEC, détecteur Wyatt Optilab MALS, et réfractomètre Agilent différentiel). La séparation a été réalisée à l'aide de deux colonnes PLgel et B LS (7.5 mm x 300 mm). Du THF a été utilisé en tant qu'éluant (à 30°C, avec un débit de 1 mL.min 1). L'indice de réfraction (dn/dc) des différents réactifs et des copolymères obtenus a été mesuré comme suit : cinq différentes concentrations (0,25 mg.mL 1 ; 0,5 mg.mL' 1 ; 0,75 mg.mL 1 ; 1 mg.mL 1 ; 1,5 mg.mL 1 ; 2 mg.mL 1) de chaque produit dans du THF ont été injectés dans les colonnes et les signaux résultants RI ont été relevés en fonction de la concentration. Les valeurs dn/dc sont détaillées dans le tableau 2, et ont été utilisés pour les analyses SEC-MALS. L'indice de polydispersité D est déterminé par le ratio Mw/Mn.
[0296]Tableau 2
[0297] Les propriétés thermiques et mécaniques de ces copolymères ont également été testées par des analyses DSC et TGA, et sont détaillées dans le tableau 3 ci- dessous. [0298] Les analyses de calorimétrie différentielle à balayage (DSC) ont été réalisées avec un calorimètre NETZSCH DSC200F3 (calibration réalisée à l'aide d'étalon d'indium, de n-octanoate, de n-octane, d'adamantane, de biphényle, d'étain, de bismuth et de zinc ; 40 mL.min 1 de diazote). Environ 10 mg d'échantillon ont été placés dans des casseroles en aluminium percées et les propriétés thermiques ont été enregistrées entre -150 °C et 200 °C (rampe à 20 °C min 1) pour observer la Tg. Les températures de transition vitreuse ont été mesurées sur la deuxième rampe de chauffage pour effacer l'historique thermique du polymère.
[0299] Les analyses thermogravi métriques ont été réalisées sur un appareil Netzsch STA 449 Fl TGA sous 50 mL.min 1 d'argon. Environ 10 mg d'échantillon ont été placés dans un creuset en alumine et chauffés de la température ambiante à 800 °C avec une rampe de chauffage de 20 °C min 1. Les analyses thermogravimétriques permettent de déterminer la stabilité thermique des échantillons testés.
[0300]Tableau 3
[0301] Ces analyses mettent en évidence que tous les copolymères testés ont une bonne stabilité thermique au-dessus de 200 °C, avec des températures de décomposition initiales (Td, 5 % - correspondant à la température à laquelle 5% en masse du copolymère est dégradé) apparaissant dans la plage de 220 à 266 °C, ne laissant que 10 % et 5 % du poids résiduel lors du chauffage à 400 °C et 600 °C respectivement. L'excellente résistance démontrée à la chaleur assure une bonne stabilité thermique à des températures bien supérieures aux températures de fusion Tf des différents copolymères synthétisés. Cela offre une large fenêtre de traitement thermique jusqu'à 160 °C au-dessus de la température de fusion Tf, faisant ainsi de ces copolymères des candidats appropriés pour le pressage à chaud. Tous les copolymères obtenus possèdent des températures de fusion Tf assez similaires oscillant entre 44 et 59 °C.
[0302] Ensuite, une thermocompression (avec une presse Carver 3,690) a été réalisée à 120 °C pendant 20 minutes sous 1,2 tonne de pression pour chaque copolymère. A chaque fois, le film obtenu était initialement transparent, mais il est finalement devenu opaque au fil du temps en raison de la recristallisation. Tous les films ont été laissés à température ambiante pendant 3 jours avant de réaliser les tests mécaniques.
[0303] Les performances mécaniques des copolymères ont été étudiées par des essais de traction sont détaillés dans le tableau 4. Ces tests ont été réalisés selon la norme ASTM D1708-18.
[0304] Le module de Young a été déterminé avec un appareillage Instron équipé de cellules de charge 100 N. Les mesures ont été réalisées à une vitesse de 5 mm. min 1. Toutes les valeurs renseignées dans le tableau 4 sont une moyenne de trois mesures.
[0305] La résistance à la traction a été déterminée à température ambiante sur au moins trois différents échantillons d'environ 2 mm de largeur, environ 14 mm de longueur et environ 2 mm d'épaisseur, à l'aide d'un appareillage Instron 5900 et à un taux de déformation de 10 mm. min 1
[0306] L'allongement à la rupture a été déterminé à l'aide de la courbe de résistance à la traction, et identifié par le point à partir duquel la force chute.
[0307]Tableau 4
[0308] Les copolymères obtenus ont montré une large gamme de comportements contrainte-déformation, allant du dur (dans le cas de CPI, CP2, CP5, CP7 et de CP10) à ductile (cas de CP3, CP4, CP8). On constate que le module de Young augmente avec la ramification jusqu'à un seuil au-delà duquel il chute. Les modules d'Young, la résistance à la traction et l'allongement à la rupture apparaissaient respectivement dans la plage de 5,86 à 96,3 MPa, de 1,39 à 8,27 MPa et de 15 à 930 %.
[0309] La mémoire de forme des différents échantillons a également été évaluée avec un appareillage Mettler Toledo DMA 1 Star et un logiciel STARe, et les résultats sont détaillés dans le tableau 4.
[0310] Exemple 4 : préparation d'un solide poreux
[0311]3 g de copolymère I ont été dissous dans 9 mL de THF et 15 g de cristaux de NaCI (tamisé à 100-300 pm) ont été ajoutés à la solution de copolymère I. Après une agitation vigoureuse, la suspension a été versé dans un moule, congelée rapidement par immersion dans de l'azote liquide avant évaporation du solvant à température ambiante et pression réduite pendant une nuit. Le solide poreux a été lavé avec de l'eau distillée à température ambiante jusqu'à disparition des cristaux de NaCI. La complète disparition des cristaux est déterminée par microscopie électronique, en effectuant différentes coupes du matériau. [0312] La porosité P du solide poreux est déterminée grâce à l'équation 1 ci-dessus.
La masse volumique a été déterminée à température ambiante, en pesant à l'aide d'une balance un volume connu de copolymère. Les valeurs de porosité détaillées dans le tableau 5 sont la moyenne de trois porosités déterminées. Les résultats sont détaillés dans le tableau 5. [0313] Tableau 5
[0314] Les solides poreux ont été analysés au microscope à balayage électronique (SEM) à l'aide d'un microscope Phenom ProX Desktop. Pour cela, des échantillons cubique (2 à 3 mm pour chaque côté) ont été préparés et la section droite des échantillons a été recouvert d'or par pulvérisation. Les observations au microscope ont été effectuées à 10 kV. Les diamètres de pores moyens et la distribution de la taille des pores dans les échantillons ont été déterminés avec le programme Imagel Les tailles des pores sont exprimées en tant que moyenne. Les images obtenues à l'aide du microscope à balayage électronique sont reproduites en figure 5 : SU (hors invention) à la figure 5.A, CP2 à la figure 5. B et CP6 à la Figure 5.C. Les images montrent une porosité hétérogène et interconnectée pour les trois copolymères.
[0315] Les propriétés mécaniques des solides poreux ont également été testées afin de déterminer les propriétés viscoélastiques des échantillons avec un appareillage Mettler Toledo DMA 1 Star et un logiciel STARe à 1Hz. Les résultats obtenus sont détaillés dans le tableau 5, dans lequel E' représente le module de conservation, E" le module de perte, le facteur de perte tanô représente le ratio entre E' et E", et Ta représente la température de transition alpha. Le module de Young a été déterminé comme précédemment décrit dans l'exemple 3 pour les copolymères.
[0316] D'une manière générale, le module de conservation augmente avec le taux de ramification. A 37 °C, tous les échantillons ont un module de conservation acceptable pour une application en tant qu'implant médical (dans une gamme allant de 0,1 MPa à 3 MPa).
[0317] Les températures de transition vitreuse Tg sont toutes mesurées entre 33 °C et 35,4 °C.
[0318] La force de flexion des différents solides poreux a ensuite été testée à l'aide d'un appareillage Instron 5900. Les différents échantillons ont été soumis à un test de flexion en trois points à 100% de flexion. Le module de flexion Efiex et la force de flexion o sont détaillés dans le tableau 5.
[0319] Exemple 5 : détermination du temps de dégradation
[0320] La cinétique de dégradation a été étudiée in vitro en conditions standards en utilisant une solution tampon phosphate (PBS, pH=7,4) et en conditions accélérées en utilisant une solution aqueuse d'HCI (0,1 M, pH=l) à température constante (37 °C) et sous agitation continue (100 tr/min). Les échantillons de solides poreux ont été découpés en forme cubique, pesés (msec, to) et incubés dans 1 mL de solution de milieu. Les échantillons ont été retirés du milieu à des différents moments, lavés avec de l'eau distillée, soigneusement essuyés puis séchés jusqu'à poids constant (msec, t)- La dégradation a été surveillée par détermination de la perte de poids. La masse restante a été calculée à partir de l'équation 4 ci-dessous. [0322] Les résultats obtenus sont détaillés dans le tableau 6 ci-dessous.
[0323]Tableau 6

Claims

Revendications
[Revendication 1] Solide poreux (S) contenant au moins 90% en poids d'un copolymère (I) par rapport au poids total du solide poreux (S), ledit solide poreux (S) ayant une porosité de 40% à 95% en volume, de préférence de 60% à 95% en volume, et un diamètre moyen de pores appartenant à la gamme allant de 25 microns à 500 microns, caractérisé en ce que le copolymère (I) est préparé selon les étapes suivantes :
1) disposer d'un moins un polyol (II), ledit polyol (II) étant un polyester aliphatique polyol ou un copolymère de celui-ci, linéaire (II-L) ou ramifié (II- R),
2) disposer d'un moins un polyisocyanate (III) aliphatique ou cyloaliphatique, ou un dimère ou un trimère de celui-ci, linéaire (III-L) ou ramifié (III-R),
3) disposer d'au moins un pré-polymère polyol (IV), linéaire (IV-L) ou ramifié (IV-R), le pré-polymère polyol (IV) étant un polyester polyol aliphatique ou un copolymère de polyester polyol aliphatique,
4) faire réagir l'au moins un polyol (II) avec l'au moins un polyisocyanate (III), afin d'obtenir un macropolyisocyanate (V),
5) faire réagir le macropolyisocyanate (V) avec l'au moins un pré-polymère polyol (IV), le pourcentage molaire de fonctions réactives dans l'au moins un polyol ramifié (II-R), l'au moins un polyisocyanate ramifié (III-R) et l'au moins un pré-polymère polyol ramifié (IV-R) par rapport au polyol (II), au polyisocyanate (III) et au pré-polymère polyol (IV) étant supérieur à 0% et inférieur ou égal à 50%.
[Revendication 2] Solide poreux (S) selon la revendication 1, selon lequel le pourcentage molaire de fonctions réactives de polyol ramifié (II-R), de polyisocyanate ramifié (III-R) et de pré-polymère polyol ramifié (IV-R) par rapport au polyol (II), au polyisocyanate (III) et au pré-polymère polyol (IV) appartient à la gamme allant de 0,1 à 50%, de préférence de 0,2 à 45%, de préférence de 0,5 à 35% et mieux encore de 1 à 20%. [Revendication 3] Solide poreux selon la revendication 1 ou 2, selon lequel le copolymère (I) est préparé selon les étapes suivantes :
1) disposer d'au moins un polyol (II), ledit polyol (II) étant un polyester aliphatique polyol ou un copolymère de polyester aliphatique polyol, linéaire (II-L) ou ramifié (II-R),
2) disposer d'au moins un diisocyanate (III-L) aliphatique ou cyloaliphatique, ou un dimère ou un trimère de celui-ci,
3) disposer d'au moins un pré-polymère diol linéaire (IV-L), qui est un polyester aliphatique diol linéaire ou un copolymère de polyester aliphatique diol linéaire, et disposer d'au moins un pré-polymère polyol ramifié (IV-R), qui est un polyester polyol aliphatique ramifié, ou un copolymère de polyester polyol aliphatique ramifié, comportant au moins trois fonctions hydroxyles,
4) faire réagir l'au moins un polyol (II) avec l'au moins un diisocyanate (III-L), afin d'obtenir un macropolyisocyanate (V),
5) faire réagir le macrodiisocyanate (V) avec un mélange d'au moins un prépolymère diol linéaire (IV-L) et d'au moins un pré-polymère polyol ramifié (IV- R).
[Revendication 4] Solide poreux (S) selon la revendication précédente, selon lequel le ratio molaire de fonctions réactives du pré-polymère diol linéaire (IV) par rapport aux fonctions réactives du pré-polymère polyol ramifié (V) dans le mélange à l'étape 5) va de 99 : 1 à 50 : 50, de préférence de 98 : 2 à 60 : 40, et plus préférentiellement de 95 : 5 à 75 : 35.
[Revendication 5] Solide poreux (S) selon l'une quelconque des revendications précédentes, selon lequel, à l'étape 2), le polyisocyanate (III) est un diisocyanate linéaire (III- L-a) de formule :
_,IVL
OCN NCO (in-L-a) avec M représentant un groupe (C1-C10) alkylène, cyclique ou acyclique, éventuellement interrompu par au moins un groupe urée (-NH-CO-NH-), et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C6) alkyle, et/ou un ou plusieurs groupes COOR1 avec RI représentant un groupe (C1-C4) alkyle, et/ou un ou plusieurs groupes COOH.
[Revendication 6] Solide poreux (S) selon l'une quelconque des revendications précédentes, selon lequel, à l'étape 2), le polyisocyanate (III) est un diisocyanate linéaire (III-L) choisi parmi :
(III-L-4), et de préférence le diisocyanate (III) est le diisocyanate d'ester éthylique de lysine (III-L-3).
[Revendication 7] Solide poreux (S) selon l'une quelconque des revendications précédentes, selon lequel le polyol (II) est choisi parmi la poly(E-caprolactone) diol, le poly(lactique-co-glycolique) polyol linéaire ou ramifié ou le poly(lactide-co-glycolide) polyol linéaire ou ramifié, la polydioxanone diol, le poly(acide lactique) diol ou le poly(lactide) diol, et leurs copolymères, de préférence l'amorceur polyol (II) est la poly(E-caprolactone) diol.
[Revendication 8] Solide poreux (S) selon l'une quelconque des revendications précédentes, selon lequel le pré-polymère polyol linéaire (IV-L) est choisi parmi la poly(E-caprolactone) diol, le poly(lactique-co-glycolique) diol linéaire ou le poly(lactide-co-glycolide) polyol linéa, la polydioxanone diol, le poly(acide lactique) diol ou le poly(lactide) diol, et leurs copolymères.
[Revendication 9] Solide poreux (S) selon l'une quelconque des revendications précédentes, selon lequel le pré-polymère polyol linéaire (IV-L) est de formule suivante : avec :
- A représentant un groupe de formule suivant, dans lequel x et y sont égaux ou différents et représentent indépendamment l'un de l'autre un nombre entier allant de 2 à 30, de préférence de 10 à 30, plus préférentiellement de 12 à 20 :
- L1 représentant un groupe (C1-C10) alkylène linéaire éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle ; éthylèneglycol ; diéthylèneglycol ; triéthylèneglycol ; polyéthylèneglycol ; ou un groupe (C1-C10) alkylène, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et interrompu par un benzène.
[Revendication 10] Solide poreux (S) selon la revendication précédente, selon lequel L1 représente un groupe (C1-C10) alkylène linéaire, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et de préférence tel que L1 représente (CH2)W avec w représentant un nombre entier allant de 1 à 6, et de préférence 3.
[Revendication 11] Solide poreux (S) selon l'une quelconque des revendications précédentes, selon lequel le pré-polymère polyol ramifié (IV-R) est de formule suivante : avec :
- A représentant un groupe de formule suivant, dans lequel x et y sont égaux ou différents et représentent indépendamment l'un de l'autre un nombre entier allant de 2 à 30, de préférence de 10 à 30, plus préférentiellement de 12 à 20 :
- L2 représentant un groupe (C1-C10) alkylène, linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène dont un ou plusieurs CH2 peuvent être remplacés par O, substitué par au moins un groupe (CH2)Z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et éventuellement interrompu par un benzène ; ou un groupe benzénique substitué par au moins un groupe (CH2)Z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1 et éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle.
[Revendication 12] Solide poreux (S) selon la revendication précédente, selon lequel L2 est substitué par un, deux, trois, quatre, cinq ou six groupes (CH2)Z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1.
[Revendication 13] Solide poreux (S) selon l'une quelconque des revendications précédentes, selon lequel le pré-polymère polyol linéaire (IV-L) et le pré-polymère polyol ramifié (IV-R) ont chacun une masse molaire moyenne en nombre allant de 100 à 10000 g/mol, de préférence de 1000 à 5000 g/mol.
[Revendication 14] Solide poreux (S) selon l'une quelconque des revendications précédentes, selon lequel le macropolyisocyanate (V) obtenu à l'étape 4) a une masse molaire moyenne en nombre allant de 100 à 10000 g/mol, de préférence de 1000 à 5000 g/mol.
[Revendication 15] Solide poreux (S) selon l'une quelconque des revendications précédentes ayant une force de flexion appartenant à la gamme allant de 0,1 MPa à 5 MPa, la force de flexion étant déterminée selon la norme ASTM D790.
[Revendication 16] Solide poreux (S) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en qu'il est biocompatible et biorésorbable.
[Revendication 17] Procédé de préparation d'un solide poreux (S) selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant la solubilisation du copolymère (I) dans un solvant pour obtenir une solution de copolymère (I) suivi de l'évaporation dudit solvant.
[Revendication 18] Procédé de préparation d'un solide poreux (S) selon la revendication précédente, comprenant en outre la mise en suspension d'un agent porogène dans la solution de copolymère (I).
[Revendication 19] Procédé de préparation d'un solide poreux (S) selon la revendication 17 ou 18 comprenant le refroidissement de la solution de copolymère (I) avant l'évaporation du solvant.
[Revendication 20] Procédé de préparation d'un solide poreux (S) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 comprenant le chauffage du copolymère (I) jusqu'à une température supérieure ou égale à sa température de fusion, puis son refroidissement.
[Revendication 21] Matériau pour implant médical consistant en du solide poreux (S) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, ou obtenu selon le procédé conforme l'une quelconque des revendications 17 à 20, et du collagène.
[Revendication 22] Matériau pour implant médical selon la revendication précédente, selon lequel le collagène est un collagène recombinant humain.
[Revendication 23] Matériau pour implant médical selon la revendication 21 ou 22, selon lequel le solide poreux (S) est recouvert par le collagène.
[Revendication 24] Matériau pour implant médical selon la revendication précédente, selon lequel le collagène recouvre la périphérie du solide poreux (S), et les parois des pores du solide poreux (S).
[Revendication 25] Matériau pour implant médical selon l'une quelconque des revendications 21 à 24, caractérisé en ce qu'il est biocompatible et biorésorbable.
[Revendication 26] Matériau pour implant médical selon l'une quelconque des revendications 21 à 25, ayant un temps de dégradation in vivo inférieur à un an.
[Revendication 27] Procédé de préparation d'un matériau pour implant médical selon l'une quelconque des revendications 21 à 26, comprenant l'immersion dans du collagène du solide poreux (S) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 ou obtenu selon le procédé conforme à l'une quelconque des revendications 17 à 20, ou l'injection ou la vaporisation de collagène sur celui-ci.
[Revendication 28] Implant médical réalisé en matériau pour implant médical selon l'une quelconque des revendications 21 à 26, ou en matériau pour implant médical obtenu conformément au procédé selon la revendication précédente.
[Revendication 29] Implant médical selon la revendication précédente, ledit implant étant un implant méniscal, un implant cartilagineux condyle, un implant cartilagineux du tibia, un implant cartilagineux de la hanche, un implant cartilagineux de l'épaule, ou un implant cartilagineux de la cheville.
[Revendication 30] Utilisation du solide poreux (S) selon l'une quelconque des revendication 1 à 16 ou du solide poreux (S) obtenu conformément le procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 20, ou du matériau pour implant médical selon l'une quelconque des revendications 21 à 26 ou du matériau pour implant médical obtenu conformément au procédé selon la revendication 27, pour la réalisation d'un implant médical.
[Revendication 31] Kit comprenant le solide poreux (S) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 ou le solide poreux (S) obtenu selon le procédé conforme à l'une quelconque des revendications 17 à 20, ou comprenant le matériau pour implant médical selon l'une quelconque des revendications 21 à 26 ou le matériau pour implant médical obtenu selon le procédé conforme à la revendication 27.
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