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WO2025142803A1 - Ｄｎｍｔ阻害剤の経口投与用の医薬組成物 - Google Patents

Ｄｎｍｔ阻害剤の経口投与用の医薬組成物 Download PDF

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WO2025142803A1
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達矢 三明
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Ohara Pharmaceutical Co Ltd
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Definitions

  • the present disclosure relates to an orally administered pharmaceutical composition that contains an orally administered DNMT inhibitor that has high stability against the hydrolytic metabolic enzyme cytidine deaminase and can replace 5-azacytidine or its 2'-deoxy derivative.
  • DNAMTs is an abbreviation for DNA-methyltransferases, a group of enzymes that catalyze the methylation of the amino group at position 6 of the adenine ring in DNA chains (Adenine N6-specific DNA-methyltransferase: EC 2.1.1.72), the methylation of the amino group at position 4 of the cytosine ring (Cytosine N4-specific DNA-methyltransferase: EC 2.1.1.113), or the methylation of the amino group at position 5 of the cytosine ring (Cytosine C5-specific DNA-methyltransferase: EC 2.1.1.37).
  • 5-Azacytidine and its 2'-deoxy derivative (decitabine) are known as selective enzyme inhibitors (DNA methylation inhibitors, DNA demethylating agents) against DNA methyltransferase (DNMT).
  • Vidaza (registered trademark), a subcutaneous or intravenous formulation of 5-azacytidine indicated for the treatment of myelodysplastic syndromes (MDS) and acute myeloid leukemia (AML), is usually administered to adults subcutaneously or by intravenous infusion over 10 minutes at 75 mg/ m2 (body surface area) of azacitidine once a day for seven days, followed by a three-week drug holiday, which constitutes one cycle, and this cycle is repeated.
  • MDS myelodysplastic syndromes
  • AML acute myeloid leukemia
  • Dacogen registered trademark
  • an intravenous formulation of decitabine indicated for the treatment of myelodysplastic syndromes is administered as a continuous intravenous infusion of 20 mg/ m2 of decitabine once a day over at least one hour for five consecutive days, followed by a 23-day rest period, in one cycle.
  • the above drugs are administered parenterally, either subcutaneously or intravenously, so patients who require treatment with the drugs must undergo multiple treatment cycles, which requires them to visit the hospital for long periods of time.
  • compositions for oral administration such as oral combination drugs that combine decitabine with prodrugs that are metabolized to decitabine in the body after subcutaneous administration and have a pharmacological effect, or decitabine metabolic enzyme inhibitors that suppress the breakdown of decitabine when administered orally.
  • An oral pharmaceutical composition having a core particle, a protective layer and an enteric layer, characterized in that (a) the core particle contains compound I represented by the following formula (I) and an additive, (b) the protective layer contains an additive coated on the core particle, and (c) the enteric layer contains an enteric polymer coated on the protective layer.
  • the additive of the core particle is at least one selected from the group consisting of excipients and binders.
  • the binder is at least one selected from the group consisting of polyethylene glycol, glyceryl monostearate, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, sodium carmellose, pregelatinized starch, polyvinyl alcohol, and polyvinyl alcohol-acrylic acid-methacrylic acid copolymer.
  • the enteric layer further contains an excipient and a plasticizer.
  • the excipient is selected from the group consisting of talc, titanium oxide, light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, and magnesium aluminometasilicate.
  • the plasticizer is at least one selected from the group consisting of triethyl citrate, glyceryl monostearate, triacetin, and polyethylene glycol.
  • the amount of the protective layer is 15 parts by mass or more per 100 parts by mass of the core particles.
  • the protective layer of the present disclosure is a suitable polymer intermediate layer coated on the surface of the core particle of the present disclosure (between the core particle and the enteric substrate) in order to suppress or prevent chemical decomposition of Compound I due to contact with the enteric substrate.
  • the protective layer of the present disclosure is not particularly limited as long as it has the function of suppressing chemical decomposition of Compound I contained in the core particle of the present disclosure due to contact with the enteric substrate.
  • the additive contained in the protective layer of the present disclosure is at least one selected from the group consisting of excipients and binders.
  • the stick formulation of the present disclosure can be produced by filling the granules of the present disclosure into a stick package as is common in the art.
  • Compound I (as a hemihydrate) can be prepared, for example, by the following method.
  • a white solid of compound (I) was obtained according to the method described in Japanese Patent No. 6162349. 1.71 g (5 mmol) of the white solid of compound (I) was dissolved in 15 mL of acetone by heating, and then, while heating, 180 ⁇ L (10 mmol) of purified water and 75 mL of MTBE (methyl tert-butyl ether) were added and stirred overnight at room temperature. The resulting white solid was filtered to obtain 1.07 g (63% recovery) of crystalline powder (fine columnar crystals) of compound I (1/2 hydrate). The HPLC purity of the obtained crystalline powder was >99%.

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Abstract

本開示は、核粒子、保護層および腸溶層を有する、経口用医薬組成物であって、（ａ）核粒子が、化合物Ｉおよび添加剤を含み、（ｂ）保護層が、核粒子に被覆された、添加剤を含み、および（ｃ）腸溶層が、保護層に被覆された、腸溶性高分子を含むことを特徴とする、経口用医薬組成物を提供する。

Description

ＤＮＭＴ阻害剤の経口投与用の医薬組成物
　本開示は、加水分解的代謝酵素シチジンデアミナーゼに対する高い安定性を有し、且つ、５－アザシチジンや其の２ '－デオキシ体に代わり得る経口投与可能なＤＮＭＴ阻害剤を含む経口投与用の医薬組成物に関する。
　Ｄ Ｎ Ｍ Ｔ sとは、Ｄ Ｎ Ａ メチル基転移酵素群（ Ｄ Ｎ Ａ -methyltransferases） の略称であり、Ｄ Ｎ Ａ 鎖中のアデニン環６位アミノ基のメチル化（ Adenine N6 -specific DNA-methyl　transferase: EC 2.1.1.72） またはシトシン環４ 位アミノ基のメチル化（ Cytosine N4 -specific DNA-methyltransferase: EC 2.1.1.113） 、シトシン環５ 位へのメチル化（ Cytosine C5 -specific DNA-methyltransferase: EC 2.1.1.37） を触媒する酵素群である。
　ＤＮＡメチル基転移酵素（ＤＮＭＴ）に対する選択的な酵素阻害剤（ＤＮＡメチル化阻害剤、ＤＮＡ脱メチル化剤）として、５－アザシチジンや其の２'－デオキシ体（デシタビン）が知られている。
　骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を適応症とする５－アザシチジンの皮下注又は静注製剤である「ビダーザ（登録商標）」は、通常、成人にはアザシチジンとして７５ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１日１回７日間皮下投与又は１０分かけて点滴静注し、３週間休薬することを１サイクルとし、このサイクルを繰り返す投与療法である。
　骨髄異形成症候群を適応症とするデシタビンの静注製剤である「ダコジェン（登録商標）」は、１日１回２０ｍｇ／ｍ２のデシタビンを１時間以上かけて持続点滴静注することを、５日間連日行い、２３日間休薬することを１サイクルとする投与療法である。
　前記薬剤の投与経路は、皮下又は静脈内の非経口投与であるため、薬剤投与による治療を要する患者は、複数回の治療サイクルを受けるため、長期間の通院が必要となっている。
　デシタビン投与による治療においては、治療１サイクルでのデシタビン投与量の減量や静脈内投与時間の短縮と投与間隔の延長により、副作用を低減しながら脱メチル化効果を最大限に発揮できる投与方法の臨床研究が報告されている（非特許文献１、２）。しかし、これらの投与方法で使用される注射剤では、デシタビンの血中濃度の急激な立ち上がりの制御や有効な血中濃度を持続的に維持することは未だ困難である。
　近年、皮下投与後に生体内でデシタビンに代謝され薬効を示すプロドラッグや経口投与時のデシタビンの分解を抑制するデシタビンの代謝酵素阻害剤をデシタビンに加えた経口配合剤を代表とする経口投与用の医薬組成物が見出されている。
　デシタビンの加水分解的代謝酵素シチジンデアミナーゼに対して高い安定性を有するデシタビンのプロドラッグであるグアデシタビン（化合物ＳＧＩ－１１０）（特許文献１～２）は、ジヌクレオチド構造を有するために非常に極性が高く細胞膜の透過が容易でないと考えられており（非特許文献３～４）、その投与経路が皮下投与であることからも経口投与用の医薬組成物としては、未だ改良の余地があると考えられている。
　骨髄異形成症候群および慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を適応症とするデシタビンとシチジンデアミナーゼ阻害剤セダズリジンで構成される経口配合剤「ＩＮＱＯＶＩ（登録商標）（経口Ｃ-ＤＥＣ、ＡＳＴＸ７２７）」（デシタビン３５ｍｇ／セダズリジン１００ｍｇ）は、デシタビンの１日１回５日間２０ｍｇ／ｍ２静注と同等の薬物動態、薬力学、安全性および忍容性を示すことが報告されている（非特許文献５）。しかし、この製剤の血中濃度の挙動は静脈投与製剤であるダコジェン（登録商標）と同様であるため、血中濃度を持続的に維持するための経口投与用の医薬組成物は未だ望まれていると考えられる。
米国公開２００７０７２７９６号公報（日本特許５０３０９５８号明細書） 国際公開２０１３０３３１７６号公報（日本特許６０３８９２１号明細書
ＣＡＮＣＥＲ　Ｊｕｎｅ　１，２００８／Ｖｏｌｕｍｅ１１２／Ｎｕｍｂｅｒ　１１ Ｂｌｏｏｄ（２００７）１０９（１）：５２－５７ オンコターゲット（Oncotarget），２０１７年, 第８巻, 第２号，ｐ．２９４９－２９５９ エピジェネティックス（Epigenetics）,２０１６年, 第１１巻，第１０号，ｐ．７０９－７２０ ブラッド ，２０２１年，第１３８巻，第６号,３６８２－３６８５
　本開示は、従来のＤＮＭＴ阻害剤を用いた腫瘍の治療方法に包含される課題を解決することができ、式（Ｉ）で表される化合物Ｉが化学的に不安定であることから、製剤の通常の流通保存条件において化合物の分解を抑制し、かつ経口吸収可能となるＤＮＭＴ阻害剤の医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明者は、上記課題を解決すべく、式（Ｉ）で表される化合物Ｉおよび添加剤を含む核粒子、この核粒子に添加剤を含む保護層を被覆し、この保護層に腸溶性基剤を含む腸溶層を被覆した組成物（顆粒）を調製した結果、本顆粒を含有する経口用医薬組成物は、流通保存条件下で良好な安定性を示し、かつ好適な生体内吸収率とＤＮＡメチル化率の低減を同時に達成することを初めて見出し、本発明を完成させた。
　さらに驚くべきことに、酸に対する安定性は核粒子に用いる添加剤と主薬の重量比及び保護層と腸溶層の厚みに依存することを見出し、本発明を完成させた。
　本開示は、以下の特徴を包含する。
[１]
　核粒子、保護層および腸溶層を有する、経口用医薬組成物であって、（ａ）核粒子が、以下の式（Ｉ）で表される化合物Ｉおよび添加剤を含み、（ｂ）保護層が、核粒子に被覆された、添加剤を含み、および（ｃ）腸溶層が、保護層に被覆された、腸溶性高分子を含むことを特徴とする、経口用医薬組成物。
[２]
　核粒子の添加剤が、賦形剤および結合剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、[１]に記載の経口用医薬組成物。
[３]
　賦形剤が、乳糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、部分アルファー化デンプン、タルク、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースおよび白糖からなる群から選択される少なくとも１種以上である、[２]に記載の経口用医薬組成物。
[４]
　
　結合剤が、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、カルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、およびポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸共重合体からなる群から選択される少なくとも１種以上である、[２]に記載の経口用医薬組成物。
[５]
　保護層の添加剤が、賦形剤および結合剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、[１]に記載の経口用医薬組成物。
[６]
　賦形剤が、タルク、酸化チタン、ゼラチン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種以上である、[５]に記載の経口用医薬組成物。
[７]
　結合剤が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルファー化デンプン、ポビドン、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、およびポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸共重合体からなる群から選択される少なくとも１種以上である、[５]に記載の経口用医薬組成物。
[８]
　腸溶層が、さらに賦形剤および可塑剤を含む、[１]に記載の経口用医薬組成物。
[９]
　腸溶性高分子が、メタクリル酸コポリマーＬＤ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、およびカルボキシメチルエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種以上である、[１]に記載の経口用医薬組成物。
[１０]
　賦形剤が、タルク、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選択される[８]に記載の経口用医薬組成物。
[１１]
　可塑剤が、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリン、トリアセチン、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種以上である、[８]に記載の経口用医薬組成物。
[１２]
　核粒子１００質量部に対して、化合物Ｉの量が２０質量部以上である、[１]～[１１]のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
[１３]
　核粒子１００質量部に対して、保護層の量が１５質量部以上である、[１]～[１１]のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
[１４]
　保護層の膜厚が、１５μｍ以上である、[１]～[１１]のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
[１５]
　核粒子に保護層を被覆した顆粒１００質量部に対して、腸溶層の量が１４質量部以上である、[１]～[１１]のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
[１６]
　腸溶層の膜厚が、２０μｍ以上である、[１]～[１１]のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
[１７]
　核粒子１００質量部に対して、化合物Ｉの量が２０質量部以上であり、且つ保護層の量が１５質量部以上であり、且つ核粒子に保護層を被覆した顆粒１００質量部に対して、腸溶層の量が１４質量部以上である、[１]～[１１]のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
[１８]
　核粒子１００質量部に対して、化合物Ｉの量が２０質量部以上であり、且つ保護層の膜厚が、１５μｍ以上であり、且つ腸溶層の膜厚が、２０μｍ以上である、[１]～[１１]のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
[１９]
　核粒子、保護層および腸溶層を有する組成物が顆粒である、[１]～[１８]のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
[２０]
　前記顆粒を含有する、[１]～[１９]のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
[２１]
　顆粒剤である、[１]～[２０]のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
[２２]
　前記顆粒又は顆粒剤を封入したカプセル剤またはスティック剤である、[１]～[２１] のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
[２３]
　前記顆粒を含有する錠剤である、[１]～[２０] のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
[２４]
　腫瘍の予防・治療剤である、[１]～[２３]のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
[２５]
　骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病又は慢性骨髄性白血病の予防・治療剤である、[１]～[２３]のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
　本開示によると、ＤＮＭＴ阻害剤による腫瘍の治療において、経口投与により持続的に体内に吸収させることによって副作用リスクを低減しつつ、ＤＮＡのメチル化率の低減が期待される経口用医薬組成物が提供される。
　本開示によると、ＤＮＭＴ阻害剤による腫瘍の治療において、静脈内投与による治療を受けるために長期間にわたって通院を繰り返さなければならない患者に対して大幅な利便性が期待される経口用医薬組成物が提供される。
　本開示によると、ＤＮＭＴ阻害剤による腫瘍の治療において、複数回の治療サイクルを受ける必要のある患者が通院サイクル数を減らすことによって、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｌｉｆｅ）の大幅な改善が期待される経口用医薬組成物が提供される。
図１は、本開示の顆粒Ｉ経口投与時の化合物Ｉから遊離されるデシタビンの平均血漿中濃度およびデシタビン静注投与１日目の平均血漿中濃度の測定結果を示す（図中のＤＡＣは一般名デシタビンの略号として示される）。 図２は、本開示の顆粒Ｉの経口投与およびデシタビン静注投与５日目のＬＩＮＥ－１のメチル化推移の結果を示す（図中のＤＡＣは一般名デシタビンの略号として示される）。
  以下、本開示の経口用医薬組成物等を詳細に説明する。但し、以下の記載は本開示を説明するための例示であり、本開示をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。
  本開示は、核粒子、保護層および腸溶層を有する、経口用医薬組成物であって、（ａ）核粒子が、式（Ｉ）で表される化合物Ｉおよび添加剤を含み、（ｂ）保護層が、核粒子に被覆された、添加剤を含み、および（ｃ）腸溶層が、保護層に被覆された、腸溶性高分子を含むことを特徴とする、経口用医薬組成物を提供するものである。
核粒子
  本開示の核粒子は、下記の式（Ｉ）で表される化合物Ｉおよび添加剤を含む。
式（Ｉ）：
で表される５'－Ｏ－トリエチルシリル－２'－デオキシ－5－アザシチジン（５'－Ｏ－ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ－２'－ｄｅｏｘｙ－5－ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）（本開示の化合物Ｉ、化合物Ｉ又はＯＰ－２１００とも称する）は、当業者に公知の任意の方法により調製するか、単離するか、又は入手することができる。例として、日本特許第６１６２３４９号明細書に説明された方法に従い調製することができ、この特許の開示はその全体が引用により本明細書中に組み込まれる。本開示の化合物Ｉは、デシタビンの加水分解的代謝酵素シチジンデアミナーゼに対する高い安定性を有し、且つ対応するデシタビンを生理的条件下で徐々に遊離できるプロドラッグである。
　本開示の化合物Ｉは、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても、複数の結晶形の混合物であってもよい。化合物Ｉの結晶は、自体公知の結晶化法、本願に開示された結晶化法またはそれらに準ずる方法を適用して、化合物Ｉを結晶化することによって製造することができる。
　本開示の化合物Ｉは、溶媒和物（例えば、水和物等）であってもよく、溶媒和物および無溶媒和物（例えば、無水物等）のいずれも化合物Ｉに包含される。一部の実施形態において、本開示の化合物Ｉは、１／２水和物（半水和物ともいう）である。
　一部の実施形態において、本開示の核粒子は、本開示の経口用医薬組成物の中心に配置され、その形態は、粒子等が挙げられるが、特に限定されない。一部の実施形態において、核粒子の平均粒子径は、好ましくは50.0～950.0μｍ、より好ましくは400.0～900.0μｍ、更により好ましくは700.0～850.0μｍの範囲内にあることが望ましい。
　本開示の核粒子に含まれる添加剤は、医薬品の添加剤（不活性物質）として用いられる成分を含む限り、特に限定されない。
　本開示の核粒子に含まれる添加剤は、賦形剤および結合剤からなる群から選択される少なくとも１種以上を含んでいてもよい。
　一部の実施形態において、本開示の核粒子に含まれる賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、無水乳糖、結晶セルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、マルトース、白糖、ショ糖、ブドウ糖、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等）、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、タルク、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、粉末還元麦芽糖水アメ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、リン酸水素カルシウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
　一部の実施形態において、本開示の核粒子に含まれる賦形剤としては、例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、部分アルファー化デンプン、タルク、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースおよび白糖からなる群から選択される少なくとも１種以上のものが挙げられるが、これらに限定されない。
  一部の実施形態において、本開示の核粒子に含まれる結合剤としては、例えば、アルキルセルロース（例えばメチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えばヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒプロメロース）、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール系共重合体（ポリビニルアルコールがモノマーの一つである共重合体であって、例えばポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー）、ポリビニルピロリドン、カルメロースナトリウム、アルファー化デンプン等が挙げられるが、これらに限定されない。
　一部の実施形態において、本開示の核粒子に含まれる結合剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、カルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、およびポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸共重合体からなる群から選択される少なくとも１種以上のものが挙げられるが、これらに限定されない。
  一部の実施形態において、本開示の核粒子において、核粒子１００質量部に対して、化合物Ｉの量が、例えば、２０質量部以上、３０質量部以上又は４０質量部以上である。
  一部の実施形態において、本開示の核粒子において、核粒子１００質量部に対して、化合物Ｉの量が２０質量部以上である。
  化合物Ｉの量の上限は、核粒子１００質量部に対して６０質量部以下であることが好ましい。
  一部の実施形態において、本開示の核粒子において、核粒子１００質量部に対して、化合物Ｉの量が好ましくは２０～６０質量部、さらに好ましくは２５～５５質量部である。
保護層
　本開示の保護層は、化合物Ｉの腸溶性基材との接触による化学的分解を抑制又は防止するために、本開示の核粒子の表面（核粒子と腸溶性基材との間）に被覆された適当な高分子中間層である。本開示の保護層は、本開示の核粒子に含まれる化合物Ｉの腸溶性基材との接触による化学的分解を抑制する機能を有する限り、特に限定されない。
  一部の実施形態において、本開示の保護層において、核粒子１００質量部に対して、保護層の量が、例えば、１５質量部以上、２０質量部以上又は２５質量部以上である。
  一部の実施形態において、本開示の保護層において、核粒子１００質量部に対して、保護層の量が１５質量部以上である。
  保護層の量の上限は、核粒子１００質量部に対して４５質量部以下であることが好ましい。
  一部の実施形態において、本開示の保護層において、核粒子１００質量部に対して、保護層の量が好ましくは１５～４５質量部、さらに好ましくは１５～４０質量部である。
　一部の実施形態において、本開示の保護層の膜厚は、例えば、１５μｍ以上、２０μｍ以上、２５μｍ以上又は３０μｍ以上である。
  保護層の膜厚の上限は、５０μｍ以下であることが好ましい。
　一部の実施形態において、本開示の保護層の膜厚は、好ましくは１５～５０μｍ、さらに好ましくは２０～４０μｍである。
　一部の実施形態において、本開示の保護層の膜厚は、約３２μｍが挙げられるが、これらに限定されない。
　一部の実施形態において、本開示の保護層は、本開示の核粒子に被覆された、添加剤を含む。
　一部の実施形態において、本開示の保護層は、本開示の核粒子の表面に直接被覆された、添加剤を含む。
　一部の実施形態において、本開示の保護層に含まれる添加剤は、賦形剤および結合剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である。
　一部の実施形態において、本開示の保護層に含まれる賦形剤としては、例えば、タルク、酸化チタン、ゼラチン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種以上のものが挙げられるが、これらに限定されない。
　一部の実施形態において、本開示の保護層に含まれる結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルファー化デンプン、ポビドン、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、およびポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸共重合体からなる群から選択される少なくとも１種以上の水溶性高分子が挙げられるが、これらに限定されない。
　一部の実施形態において、本開示の保護層に含まれる賦形剤の含有量は、本開示の保護層質量１００質量部に対して、６０質量部～８０質量部である。
腸溶層
　本開示の腸溶層は、本開示の化合物Ｉを胃酸からの化学的分解を抑制又は防止するために、本開示の保護層の表面に被覆された適当な高分子層である。本開示の腸溶層は、本開示の核粒子に含まれる化合物Ｉの胃酸からの化学的分解を抑制又は防止する機能を有する限り、特に限定されない。
  一部の実施形態において、本開示の腸溶層において、核粒子に保護層を被覆した顆粒１００質量部に対して、腸溶層の量が、例えば、１４質量部以上又は２８質量部以上である。
  一部の実施形態において、本開示の腸溶層において、核粒子に保護層を被覆した顆粒１００質量部に対して、腸溶層の量が１４質量部以上である。
  腸溶層の量の上限は、核粒子に保護層を被覆した顆粒１００質量部に対して４５質量部以下であることが好ましい。
  一部の実施形態において、本開示の腸溶層において、核粒子に保護層を被覆した顆粒１００質量部に対して、腸溶層の量が好ましくは１４～４５質量部、さらに好ましくは１４～４０質量部である。
　一部の実施形態において、本開示の腸溶層の膜厚は、例えば、２０μｍ以上、３０μｍ以上又は４０μｍ以上である。
  腸溶層の膜厚の上限は、５０μｍ以下であることが好ましい。
　一部の実施形態において、本開示の腸溶層の膜厚は、好ましくは２０～５０μｍ、さらに好ましくは２０～４０μｍである。
　一部の実施形態において、本開示の腸溶層の膜厚は、約３８μｍが挙げられるが、これらに限定されない。
　本開示の腸溶層は、本開示の保護層に被覆された、腸溶性高分子を含む高分子層である。
　一部の実施形態において、本開示の腸溶層に含まれる腸溶性高分子としては、例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、およびカルボキシメチルエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種以上のものが挙げられるが、これらに限定されない。
　一部の実施形態において、本開示の腸溶層は、さらに賦形剤および可塑剤を含んでいてもよい。
　一部の実施形態において、本開示の腸溶層に含まれる賦形剤としては、例えば、タルク、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種以上のものが挙げられるが、これらに限定されない。
　一部の実施形態において、本開示の腸溶層に含まれる可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリン、トリアセチン、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種以上のものが挙げられるが、これらに限定されない。
　本開示において、本開示の添加剤の配合量は、本開示の経口用医薬組成物の効果を損なわない限り、特に限定されない。
　本開示において、本開示の経口用医薬組成物を含む、腫瘍の予防・治療剤を提供する。
　一部の実施形態において、本開示は、本開示の経口用医薬組成物を含む、骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病又は慢性骨髄性白血病の予防・治療剤を提供する。
　本開示の核粒子、保護層および腸溶層から構成される組成物は顆粒を形成する。
　本開示の医薬組成物は前記顆粒を含有する経口用医薬組成物である。
　本開示の経口用医薬組成物の剤形としては、前記顆粒を含む剤形であれば特に制限はなく、例えば、前記顆粒を含む顆粒剤、前記顆粒を封入したカプセル剤、前記顆粒を包含する錠剤又は前記顆粒を封入したスティック剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
　一部の実施形態において、本開示は、顆粒剤又は顆粒を封入したカプセル剤を提供する。
　一部の実施形態において、本開示は、顆粒および添加剤を含有する錠剤を提供する。
　一部の実施形態において、本開示の錠剤に含まれる添加剤としては、通常使用されている安定化剤、滑沢剤、結合剤、賦形剤および崩壊剤等が使用でき、必要に応じその他の添加剤、例えば矯味剤や着色剤も使用することができる。
　一部の実施形態において、本開示の錠剤に含まれる安定化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、クエン酸水和物、軽質無水ケイ酸、マクロゴール４０００等を挙げることができるが、これらに限定されない。
　一部の実施形態において、本開示の錠剤に含まれる滑沢剤としては、例えば、硬化油、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等を挙げることができるが、これらに限定されない。
　一部の実施形態において、本開示の錠剤に含まれる結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン等を挙げることができるが、これらに限定されない。
　一部の実施形態において、本開示の錠剤に含まれる賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、Ｄ－マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げることができるが、これらに限定されない。
　一部の実施形態において、本開示の錠剤に含まれる崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファー化澱粉等を挙げることができるが、これらに限定されない。
　一部の実施形態において、本開示の錠剤に含まれる矯味剤としては、例えば、スクラロース，アスパルテーム等を挙げることができるが、これらに限定されない。
　一部の実施形態において、本開示の錠剤に含まれる着色剤としては、例えば、三二酸化鉄，黄色三二酸化鉄等を挙げることができるが、これらに限定されない。
　本開示の経口用医薬組成物は、その剤形に応じて当該技術分野における一般的な製造方法によって製することができる。
　本開示の経口用医薬組成物は、例えば以下の工程により製することができる。
（核粒子を製造する工程）
　一部の実施形態において、本開示の核粒子は、添加剤（例えば、賦形剤等）を流動層造粒機に投入し、本開示の化合物Ｉおよび添加剤（例えば、結合剤等）を混合した懸濁液を噴霧・乾燥しながら被覆することによって製することができる。
（核粒子の周囲に保護層を被覆する工程）
　一部の実施形態において、本開示の保護層は、前記で得られた造粒物（本開示の核粒子）に添加剤（例えば、賦形剤、結合剤等）を混合した懸濁液を噴霧・乾燥しながら被覆することによって製することができる。
（保護層の周囲に腸溶層を被覆する工程）
　一部の実施形態において、本開示の腸溶層は、前記で得られた造粒物（本開示の保護層）に添加剤（例えば、腸溶性高分子、賦形剤、可塑剤等）を混合した懸濁液を噴霧・乾燥しながら被覆することによって製することができる。
（本開示の顆粒）
　本開示の顆粒は、上記の核粒子を製造する工程、核粒子の周囲に保護層を被覆する工程、及び、保護層の周囲に腸溶層を被覆する工程を経て製造される。
　本開示の顆粒は、それ自体で経口用医薬組成物として使用することができる。また、本開示の顆粒を使用して、医薬品製剤の技術分野における一般的な方法を用いて、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、スティック剤等の剤形を有する経口用医薬組成物を製造することができる。
　本開示の錠剤は、本開示の顆粒を用いて、当該技術分野における一般的な錠剤の製造方法により製することができる。
　一部の実施形態において、本開示の顆粒は、添加剤（例えば、安定化剤、滑沢剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、矯味剤、着色剤等）と混合した後に打錠機によって圧縮成形することができる。打錠機によって圧縮形成する際の圧縮圧力は、好ましくは1kN～10kN、さらに好ましくは1kN～5kNである。
　本開示のカプセル剤は、本開示の顆粒を、当該技術分野における一般的な充填方法によりカプセルに充填することにより製することができる。
　一部の実施形態において、本開示のカプセル剤は、本開示の顆粒を、当該技術分野における一般的な充填方法によりカプセルに充填することにより製することができる。
　本開示のカプセル剤は、当該技術分野における慣用のカプセルを用いることができる。一部の実施形態において、本開示のカプセル剤は、例えば、ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル、プルランカプセル等（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル）、Ｌｉｃａｐｓ（商標）カプセル、Ｖｃａｐｓ（商標）カプセル、Ｃｏｎｉ－Ｓｎａｐ（商標）カプセル、Ｐｒｅｓｓ－ｆｉｔ（商標）カプセルおよびＸｐｒｅｓｓ－ｆｉｔ（商標）カプセル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本開示のカプセル剤は、カプセルの大きさとしては、例えば、１号カプセル、２号カプセル、３号カプセル、４号カプセルおよび５号カプセル等が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、服薬性の観点から、４号カプセル又は５号カプセルが選択される。
　本開示のスティック剤は、本開示の顆粒を用いて、当該技術分野における一般的なスティック包装に充填する方法により製することができる。
　以下、実施例により本開示を説明するが、本開示は以下の実施例に限定されるものではない。
　結晶セルロース粒１９９．２ｇを流動層造粒機に投入し、メチルセルロース４０．０ｇを精製水１２４０ｇに溶解した液に、化合物Ｉ（１／２水和物として）　１８２．４gを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ａを得、続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース２２．０ｇを精製水５５０ｇに溶解した液にタルク８８．２ｇを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ｂを得、最後にモノステアリン酸グリセリン１２．８８ｇ、クエン酸トリエチル６．４８ｇ、およびポリソルベート８０　１．３ｇを精製水３００ｇに溶解した液にメタクリル酸コポリマーＬＤ４３０．７ｇ（固形分：１２９．２ｇ）を加えて緩やかに混合撹拌した液を噴霧・乾燥し、顆粒Ｉを得た。
　結晶セルロース粒２２０．５ｇを流動層造粒機に投入し、メチルセルロース２５．０ｇを精製水７７５ｇに溶解した液に、化合物Ｉ（１／２水和物として）　１１４．０gを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ａを得、続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース１９．９ｇを精製水４９７ｇに溶解した液にタルク７９．７ｇを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ｂを得、最後にモノステアリン酸グリセリン１１．８５ｇ、クエン酸トリエチル５．９ｇ、およびポリソルベート８０　１．２ｇを精製水２７３ｇに溶解した液にメタクリル酸コポリマーＬＤ３９４．３ｇ（固形分：１１８．３ｇ）を加えて緩やかに混合撹拌した液を噴霧・乾燥し、顆粒ＩＩを得た。
　結晶セルロース粒２４０．０ｇを流動層造粒機に投入し、メチルセルロース２０．０ｇを精製水６２０ｇに溶解した液に、化合物Ｉ（１／２水和物として）　９１．２gを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ａを得、続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース２０．３２ｇを精製水５０７ｇに溶解した液にタルク８１．２４ｇを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ｂを得、最後にモノステアリン酸グリセリン１２．１２ｇ、クエン酸トリエチル６．０４ｇ、およびポリソルベート８０　１．２ｇを精製水２７９ｇに溶解した液にメタクリル酸コポリマーＬＤ４０３．３ｇ（固形分：１２１．０ｇ）を加えて緩やかに混合撹拌した液を噴霧・乾燥し、顆粒ＩＩＩを得た。
　結晶セルロース粒２０４．０ｇを流動層造粒機に投入し、メチルセルロース１７．０ｇを精製水５２７ｇに溶解した液に、化合物Ｉ（１／２水和物として）　７７．５２gを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ａを得、続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース１０．５４ｇを精製水２６３．５ｇに溶解した液にタルク４２．１６ｇを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ｂを得、最後にモノステアリン酸グリセリン９．７９ｇ、クエン酸トリエチル４．８７ｇ、およびポリソルベート８０　０．９８ｇを精製水２２５．８ｇに溶解した液にメタクリル酸コポリマーＬＤ３２６．４ｇ（固形分：９７．９２ｇ）を加えて緩やかに混合撹拌した液を噴霧・乾燥し、顆粒ＩＶを得た。
　結晶セルロース粒１９９．２ｇを流動層造粒機に投入し、メチルセルロース４０．０ｇを精製水１２４０ｇに溶解した液に、化合物Ｉ（１／２水和物として）　１８２．４gを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ａを得、続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース２２．０ｇを精製水５５０ｇに溶解した液にタルク８８．２ｇを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ｂを得、最後にモノステアリン酸グリセリン６．４ｇ、クエン酸トリエチル３．２ｇ、およびポリソルベート８０　０．６４ｇを精製水１４８．１ｇに溶解した液にメタクリル酸コポリマーＬＤ２１２．２７ｇ（固形分：６３．６８ｇ）を加えて緩やかに混合撹拌した液を噴霧・乾燥し、顆粒Ｖを得た。
　結晶セルロース粒２００．８ｇを流動層造粒機に投入し、メチルセルロース６０．０ｇを精製水１８６０ｇに溶解した液に、化合物Ｉ（１／２水和物として）　２０５．３gを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ａを得、続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース４２．０ｇを精製水６３０ｇに溶解した液にタルク７８．０ｇを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ｂを得、最後にモノステアリン酸グリセリン１４．０ｇ、クエン酸トリエチル８．０ｇ、およびポリソルベート８０　１．０ｇを精製水４４０ｇに溶解した液にメタクリル酸コポリマーＬＤ４７０．０ｇ（固形分：１４１．０ｇ）を加えて緩やかに混合撹拌した液を噴霧・乾燥し、顆粒ＶＩを得た。
　顆粒ＶＩ（実施例６）４１．７ｇ、乳糖水和物１８１．８ｇ、結晶セルロース７５．０ｇ、およびステアリン酸マグネシウム１．５ｇをポリエチレン袋で混合後、打錠機で３ｋＮの圧縮圧力で打錠して１錠質量６００ｍｇの錠剤（円形錠、直径１２．０ｍｍ、厚さ５．０ｍｍ）を得た。
　化合物Ｉ（１／２水和物として）は、例えば、下記の方法により製造することができる。
　日本特許第６１６２３４９号明細書に記載の方法に従い化合物（Ｉ）の白色固体を取得した。化合物（Ｉ）の白色固体1．71ｇ（5ｍmol）をアセトン15ｍＬに加熱溶解し、次いで、加熱時に、精製水180μＬ（10mmol）とＭＴＢＥ（メチルtert-ブチルエーテル ）75ｍＬとを添加し、室温下で一夜攪拌した。生じた白色固体を濾取し、化合物Ｉ（１／２水和物）の結晶性粉末（微細柱状晶）1．07ｇ（回収率63％）を得た。なお、得られた結晶性粉末のＨＰＬＣ純度は、>99％であった。この結晶性粉末は波長１．５４１９オングストロームのＣｕＫα放射線に対して、２θ＝５．６°±０．２°、１２．５°±０．２°，１２．９°±０．２°，１３．２°±０．２°，１５．０°±０．２°，１５．４°±０．２°，１５．８°±０．２°，１６．１°±０．２°，１７．１°±０．２°，１９．１°±０．２°，２０．４°±０．２°，2　2．4°±０．２°，２３．４°±０．２°，２５．１°±０．２°，２５．９°±０．２°,　及び２８．１°±０．２°の角度に特徴的な回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示した。
比較例１
　結晶セルロース粒４３８．５ｇを流動層造粒機に投入し、メチルセルロース５．０ｇを精製水１５５ｇに溶解した液に、化合物Ｉ（１／２水和物として）　２２．８gを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ａを得、続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース３０．０ｇを精製水７５０ｇに溶解した液にタルク１２０．０ｇを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ｂを得、最後にモノステアリン酸グリセリン１９．２ｇ、クエン酸トリエチル９．６ｇ、およびポリソルベート８０　１．９２ｇを精製水４５０ｇに溶解した液にメタクリル酸コポリマーＬＤ６４０．０ｇ（固形分：１９２．０ｇ）を加えて緩やかに混合撹拌した液を噴霧・乾燥し、顆粒ＶＩＩを得た。
比較例２
　結晶セルロース粒２０４．０ｇを流動層造粒機に投入し、メチルセルロース１７．０ｇを精製水５２７ｇに溶解した液に、化合物Ｉ（１／２水和物として）　７７．５２gを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ａを得、続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース４．０８ｇを精製水１０２ｇに溶解した液にタルク１６．３２ｇを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ｂを得、最後にモノステアリン酸グリセリン９．１８ｇ、クエン酸トリエチル４．５９ｇ、およびポリソルベート８０　０．９２ｇを精製水２１１．５ｇに溶解した液にメタクリル酸コポリマーＬＤ３０６．０ｇ（固形分：９１．８０ｇ）を加えて緩やかに混合撹拌した液を噴霧・乾燥し、顆粒ＶＩＩＩを得た。
比較例３
　結晶セルロース粒４３８．５ｇを流動層造粒機に投入し、メチルセルロース５．０ｇを精製水１５５ｇに溶解した液に、化合物Ｉ（１／２水和物として）　２２．８gを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ａを得、続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース７．５ｇを精製水１８７．５ｇに溶解した液にタルク３０．０ｇを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ｂを得、最後にモノステアリン酸グリセリン１６．８ｇ、クエン酸トリエチル８．４ｇ、およびポリソルベート８０　１．６８ｇを精製水３９０ｇに溶解した液にメタクリル酸コポリマーＬＤ５６０．０ｇ（固形分：１６８．０ｇ）を加えて緩やかに混合撹拌した液を噴霧・乾燥し、顆粒ＩＸを得た。
　実施例１～６及び比較例１～３の処方は、表１に示す。
表１
試験例１
　顆粒Ｉ（実施例１）を１日１回、５日間、オスのカニクイザルに４種の投与量（２．９ｍｇ／ｋｇ、５．８ｍｇ／ｋｇ、１１．６ｍｇ／ｋｇ、２３．２ｍｇ／ｋｇ）にて経口投与した試験を実施し、投与１日目の３０分、６０分、９０分、１２０分、１５０分、１８０分、２４０分、３００分、３６０分、４２０分の各時点で１ｍLを採血し、化合物Ｉおよび遊離されるデシタビンの平均血漿中濃度を測定した。
　比較として、デシタビンを１日１回、１時間、オスのカニクイザルに２種の投与量（０．８４ｍｇ／ｋｇ、１．６７ｍｇ／ｋｇ）で５日間連続静脈内投与（点滴静注）した試験を実施し、投与１日目の３０分、６０分、９０分、１２０分、１５０分、１８０分、２４０分、３００分、３６０分、４２０分時点で１ｍＬを採血し、デシタビンの平均血漿中濃度を測定した。デシタビンの投与量０．８４ｍｇ／ｋｇは、デシタビンの１６．７ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ溶液を１％シクロデキストリン溶液で１００倍希釈した溶液を調製し、カニクイザルの体重に合わせて投与した。デシタビンの投与量１．６７ｍｇ／ｋｇは、デシタビンの３３．４ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ溶液を１％シクロデキストリン溶液で１００倍希釈した溶液を調製し、カニクイザルの体重に合わせて投与した。
　顆粒Ｉ経口投与１日目の化合物Ｉから遊離されるデシタビンの平均血漿中濃度およびデシタビンの１時間静注投与１日目の平均血漿中濃度の測定結果を、図１に示す。顆粒Ｉ経口投与の化合物Ｉから遊離されるデシタビンの平均血漿中濃度は、デシタビン静注投与に比較して持続的な挙動を示し、ＡＵＣおよびＣｍａｘは用量依存的に増大した。
試験例２
　試験例１の全ての投与群において、投与前、投与１日目、５日目、８日目、１０日目、１２日目、１５日目、１９日目、２２日目、２６日目、２９日目に２ｍＬ採血を実施した。採血した全血２００μＬからＱＩＡａｍｐ ＤＮＡ ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて、ＤＮＡを抽出した。抽出したＤＮＡは、ＥＺ ＤＮＡ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＺＹＭＯ　ＲＥＳＥＡＲＣＨ）のプロトコルに従い、処置を実施した。このサンプルをＭｏｎｋｅｙ　Ｌｉｎｅ－１ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＥＰＩＧＥＮ　Ｄｘ）のプロトコルに従いＰＣＲを実施し、パイロシーケンス法によりＬＩＮＥ－１（Ｌｏｎｇ　ｉｎｔｅｒｓｐｅｒｓｅｄ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｆａｃｔｏｒ－１）のＣｐＧアイランドシトシンメチル化率を測定した。４箇所のＣｐＧ部位のメチル化率を測定し、その平均値をメチル化率として算出し、各投与群において投与前を０とした場合の差分をＬＩＮＥ－１　ＣｐＧ　ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎとした。
　顆粒Ｉ経口投与およびデシタビン静注投与５日目のＬＩＮＥ－１のメチル化推移の結果を、図２に示す。顆粒Ｉ経口投与およびデシタビン静注投与におけるＬＩＮＥ－１のメチル化レベルは、ともに投与後、時間経過と共に認められた。投与１０日前後でＬＩＮＥ－１のメチル化レベルは、最大となった。その後、ＬＩＮＥ－１のメチル化レベルは、投与前と同程度のレベルまで回復した。また、顆粒Ｉ経口投与では、投与量の増加に伴ってメチル化レベルの程度が増大した。
試験例３
　顆粒Ｉ（実施例１）、顆粒ＩＩ（実施例２）、顆粒ＩＩＩ（実施例３）、顆粒ＩＶ（実施例４）、顆粒Ｖ（実施例５）、顆粒ＶＩ（実施例６）、顆粒ＶＩＩ（比較例１）、顆粒ＶＩＩＩ（比較例２）および顆粒ＩＸ（比較例３）を透明ガラス瓶に充填後、アルミ袋に入れてヒートシールし、５０℃の条件下で１４日間密封保存後、純度試験を実施した。試験開始時、試験開始後３日間、７日間および１４日間時点における各顆粒中に生成された類縁物質（化合物Ｉの分解物）の合計量（総類縁量）およびデシタビン量を測定した。結果を、表２に示す。
　類縁物質測定の試料溶液は、本開示の化合物Ｉ約２２．８ｍｇに対応する量をとり、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍＬを加え、１０分間超音波処理した後、この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液とした。この液１０μLにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行った。試料溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法により合計量（総類縁量）およびデシタビン量を求めた。
　試験条件：ＨＰＬＣ法（検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ））
表２　
　顆粒Ｉ、顆粒ＩＩ、顆粒ＩＩＩ、顆粒ＩＶ、顆粒Ｖ、および顆粒ＶＩは、核粒子量に対する化合物Ｉ量が少ない顆粒ＶＩＩ、保護層の膜厚が薄い顆粒ＶＩＩＩ、および核粒子量に対する化合物Ｉ量が少なく、保護層の膜厚が薄い顆粒ＩＸに比して、類縁物質（化合物Ｉの分解物）の増加量が著しく少なく、類縁物質（化合物Ｉの分解物）の増加量が抑制されていた。
試験例４
　本開示の化合物Ｉ約２２．８ｍｇに対応する量をとり、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍＬを加え、１０分間超音波処理した後、この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とした。この液１０μLにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行った。試料溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法により合計量（総類縁量）およびデシタビン量を求めた。
　試験条件：ＨＰＬＣ法（検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ））
　化合物Ｉ約４１．０５ｍｇに対応する量の顆粒ＶＩ（実施例６）を４号ヒプロメロースカプセルに充填後、ポリエチレン容器に入れ、乾燥剤付きポリプロピレンキャップで締めた後、４０℃７５％ＲＨの条件下で６箇月、および２５℃６０％ＲＨの条件下で１２箇月間保存後、純度試験を実施した。各時点における顆粒中に生成された類縁物質（化合物Ｉの分解物）の合計量（総類縁量）及びデシタビン量を測定した純度試験結果は表３に示す。
表３　
　顆粒ＶＩの商用を想定した製剤の形態においても、類縁物質（化合物Ｉの分解物）の増加量は著しく少なく、市場流通下においても安定であることが示された。
試験例５
　化合物Ｉ約２２．８ｍｇに対応する量の顆粒ＶＩ（実施例６）、および錠剤（実施例７）について、第１８改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（パドル法）により試験開始１２０分後の化合物Ｉの溶出率を求め、結果（ｎ＝３）を表４に示す。
試験条件：ＧＣ法（検出器：ＦＩＤ）
試験液：日局第１液（溶出試験第１液、ｐＨ１．２）
試験液量：９００ｍＬ
パドル回転数：５０ｒｐｍ
液温：３７℃
表４
　酸性環境下での錠剤中の化合物Ｉの溶出率は，顆粒ＶＩと同程度に低く抑えられており、本開示の顆粒を含む製剤は、錠剤の形態においても、化合物Ｉの胃酸からの化学的分解を抑制又は防止する機能を有していることが示された。

Claims (25)

  1. 　核粒子、保護層および腸溶層を有する、経口用医薬組成物であって、（ａ）核粒子が、式（Ｉ）で表される化合物Ｉおよび添加剤を含み、（ｂ）保護層が、核粒子に被覆された、添加剤を含み、および（ｃ）腸溶層が、保護層に被覆された、腸溶性高分子を含むことを特徴とする、経口用医薬組成物。
  2. 　核粒子の添加剤が、賦形剤および結合剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、請求項１に記載の経口用医薬組成物。
  3. 　賦形剤が、乳糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、部分アルファー化デンプン、タルク、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースおよび白糖からなる群から選択される少なくとも１種以上である、請求項２に記載の経口用医薬組成物。
  4. 　結合剤が、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、カルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、およびポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸共重合体からなる群から選択される少なくとも１種以上である、請求項２に記載の経口用医薬組成物。
  5. 　保護層の添加剤が、賦形剤および結合剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、請求項１に記載の経口用医薬組成物。
  6. 　賦形剤が、タルク、酸化チタン、ゼラチン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種以上である、請求項５に記載の経口用医薬組成物。
  7. 　結合剤が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルファー化デンプン、ポビドン、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、およびポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸共重合体からなる群から選択される少なくとも１種以上である、請求項５に記載の経口用医薬組成物。
  8. 　腸溶層が、さらに賦形剤および可塑剤を含む、請求項１に記載の経口用医薬組成物。
  9. 　腸溶性高分子が、メタクリル酸コポリマーＬＤ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、およびカルボキシメチルエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種以上である、請求項１に記載の経口用医薬組成物。
  10. 　賦形剤が、タルク、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選択される請求項８に記載の経口用医薬組成物。
  11. 　可塑剤が、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリン、トリアセチン、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種以上である、請求項８に記載の経口用医薬組成物。
  12. 　核粒子１００質量部に対して、化合物Ｉの量が２０質量部以上である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
  13. 　核粒子１００質量部に対して、保護層の量が１５質量部以上である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
  14. 　保護層の膜厚が、１５μｍ以上である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
  15. 　核粒子に保護層を被覆した顆粒１００質量部に対して、腸溶層の量が１４質量部以上である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
  16. 　腸溶層の膜厚が、２０μｍ以上である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
  17. 　核粒子１００質量部に対して、化合物Ｉの量が２０質量部以上であり、且つ保護層の量が１５質量部以上であり、且つ核粒子に保護層を被覆した顆粒１００質量部に対して、腸溶層の量が１４質量部以上である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
  18. 　核粒子１００質量部に対して、化合物Ｉの量が２０質量部以上であり、且つ保護層の膜厚が、１５μｍ以上であり、且つ腸溶層の膜厚が、２０μｍ以上である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
  19. 　核粒子、保護層および腸溶層を有する組成物が顆粒である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
  20. 　前記顆粒を含有する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
  21. 　顆粒剤である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
  22. 　前記顆粒又は顆粒剤を封入したカプセル剤またはスティック剤である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
  23. 　前記顆粒を含有する錠剤である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
  24. 　腫瘍の予防・治療剤である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
  25. 　骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病又は慢性骨髄性白血病の予防・治療剤である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。
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