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WO2025028651A1 - 爪白癬用外用剤 - Google Patents

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Publication number
WO2025028651A1
WO2025028651A1 PCT/JP2024/027707 JP2024027707W WO2025028651A1 WO 2025028651 A1 WO2025028651 A1 WO 2025028651A1 JP 2024027707 W JP2024027707 W JP 2024027707W WO 2025028651 A1 WO2025028651 A1 WO 2025028651A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
solvent
dibasic acid
onychomycosis
acid diester
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/JP2024/027707
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
優 石橋
隆晴 八木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Original Assignee
Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ishihara Sangyo Kaisha Ltd filed Critical Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Publication of WO2025028651A1 publication Critical patent/WO2025028651A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Pending legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
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    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
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    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Definitions

  • This disclosure relates to an external preparation for onychomycosis that is used to treat onychomycosis and prevent its worsening.
  • Patent Document 1 The compound represented by the following formula (1) (hereinafter simply referred to as "compound (1)”) is described in Patent Document 1 as compound No. 6 (Production Example 6), and is known to be a useful compound as an antifungal agent for humans.
  • compound (1) it is also known that a hydrate crystal of compound (1) has properties such as high stability against changes in temperature and humidity and the ability to reduce triboelectric charging, and can be advantageously used in efficiently producing formulations.
  • Patent Documents 1 and 2 do not specifically describe the use of this compound for the treatment of onychomycosis, and naturally, there is no description or suggestion of a formulation for an external preparation for onychomycosis.
  • Tinea unguium is a disease caused by infection of the nail with Trichophyton fungi, and is treated with oral or topical medications.
  • oral medications are mainly used, but problems with oral medications include the fact that patients are forced to take them for long periods of time, interactions with other drugs, and side effects such as liver dysfunction, which have often been pointed out as problems. For this reason, there has been a strong demand for the development of effective topical medications.
  • the main problem with topical medications is that it is difficult to deliver a sufficient amount of the medication to the affected area to exert a therapeutic effect, and research has focused on improving the penetration (permeability) into the nail, suppressing crystal precipitation during storage or application, and stabilizing the active ingredients.
  • Patent document 3 claims that by incorporating ⁇ -hydroxycarboxylic acid or its salt, it is possible to suppress a phenomenon specific to luliconazole, in which fine crystals of luliconazole are instantly precipitated upon application, inhibiting its penetration and absorption into biological tissue.
  • Dibasic acid diester is listed as one of the optional ingredients, and is described as an ingredient that promotes penetration into the nail.
  • N-methyl-2-pyrrolidone is said to have the effect of suppressing the precipitation of crystals or insoluble matter on the administration surface, which appears 20 to 40 seconds after administration and is thought to be due to interaction with the surface structure of the skin or nail, or with substances present on the surface.
  • Patent Document 4 also lists a dibasic acid diester as one of the optional ingredients, and describes it as an ingredient that promotes penetration into the nail.
  • Patent Document 5 states that by incorporating at least one selected from the group consisting of a specified higher alcohol and a dibasic acid diester, and at least one selected from the group consisting of a polyoxyethylene alkyl ether and a polyoxyethylene alkenyl ether, desired properties such as inhibition of isomerization of the active ingredient, transparency at 20°C after production, and prevention of precipitation during low-temperature storage can be obtained.
  • One of the reasons for incorporating a dibasic acid diester is said to be the inhibition of crystal precipitation at low temperatures, and it is described that when used in a specific ratio with a specified higher alcohol, it also exerts an inhibitory effect on crystal precipitation due to impact, such as crystal precipitation when applied to nails.
  • Patent Document 6 a topical antifungal preparation containing efinaconazole as an active ingredient is known (see Patent Document 6).
  • effective transungual penetration is achieved by incorporating efinaconazole, a monohydric alcohol, a glycol, and a specified excipient.
  • Dimethyl sulfoxide and a dibasic acid diester are given as examples of the excipients, and the purpose of their inclusion is understood to be to promote penetration into the nail in light of the overall objective of the invention.
  • topical preparations for onychomycosis that contain at least one active ingredient selected from the group consisting of compound (1) and its salts.
  • paragraph 0029 of Patent Document 3 evaluates the degree of crystal precipitation after application onto a slide glass for Example 5 (a lotion containing luliconazole, diisopropyl adipate, lactic acid and ethanol) and Comparative Example 6 (i.e., a lotion containing luliconazole, diisopropyl adipate and ethanol) in which lactic acid in the formulation of Example 5 is replaced with ethanol, and shows that crystal precipitation could not be suppressed in the latter (see also Figures 4 and 5 of Patent Document 3).
  • the present disclosure aims to provide an external preparation for onychomycosis that contains at least one active ingredient selected from the group consisting of compound (1) and its salts, inhibits crystal precipitation in the formulation and after application, and improves nail transmittance, thereby enabling the active ingredient to fully exert its effect on onychomycosis.
  • the inventors conducted extensive research to solve the above problems and discovered that when a specific solvent is used, crystal precipitation in the formulation and after application is suppressed, nail transmittance is improved, and the product is sufficiently effective against onychomycosis, leading to the completion of the present invention.
  • the present disclosure relates to an external preparation for onychomycosis that contains at least one active ingredient selected from the group consisting of compounds represented by the following formula (1) and salts thereof, and further contains at least one solvent selected from the group consisting of the following solvents (a) to (g):
  • the active ingredient compound (1) and its salts it is possible to inhibit crystal precipitation in the formulation and after application, improve nail transmittance, and fully exert the effect on onychomycosis.
  • 1 is a photograph showing the state of an external preparation after being left to stand for 24 hours in relation to the evaluation test "inhibition of crystal precipitation in preparation” in Example 1.
  • 1 is a photograph showing the state of an external preparation after being left to stand for 24 hours in relation to the evaluation test "inhibition of crystal precipitation in the preparation” in Comparative Example 3.
  • 1 is a photograph showing the state of an external preparation on a glass plate a predetermined period after application of the external preparation, in relation to the evaluation test “inhibition of crystal precipitation after application” in Example 22.
  • 1 is a photograph showing the state of an external preparation on a glass plate a predetermined period after application of the external preparation, in relation to the evaluation test "inhibition of crystal precipitation after application” in Comparative Example 1.
  • 1 is a photograph showing the state of an external preparation on a glass plate a predetermined period after application of the external preparation, in relation to the evaluation test "inhibition of crystal precipitation after application" in Comparative Example 2. These are photographs showing the condition around the nail when subungual efficacy tests were conducted for each of the placebos and controls of Examples 68 and 69. Photographs showing the results of fluorescent staining when a subungual fungicidal activity test was conducted on Example 68, its placebo, and two commercially available drugs.
  • 1 is a graph showing the change in the amount of hydrolysate produced when the concentration of lactic acid is changed in the formulation of Example 49 or Example 59.
  • 1 is a graph showing the difference in the amount of hydrolysate produced for Reference Examples 1 to 11 in which the type and/or amount of acid added is different.
  • topical agent of the present disclosure The topical agent for onychomycosis disclosed herein (hereinafter, simply referred to as the “topical agent of the present disclosure") will be described in detail below, but the scope of the present disclosure is not limited to these descriptions, and modifications other than those listed below may be made as appropriate without departing from the spirit of the present disclosure.
  • the topical preparation of the present disclosure contains at least one compound selected from the group consisting of compound (1) and a salt thereof as an active ingredient.
  • compound (1) is a known compound and is represented by the chemical name 5-chloro-4-(3-chloro-4-methylphenyl)-1H-imidazole-2-carbonitrile.
  • the salt of compound (1) is not particularly limited as long as it is a pharma- ceutically acceptable salt, and examples thereof include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, etc., and organic acid salts such as acetate, propionate, tartrate, fumarate, maleate, malate, citrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate, etc.
  • Examples of basic salts include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, etc., and alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt, etc.
  • At least one compound selected from the group consisting of compound (1) and its salts may have the following tautomers, but at least one compound selected from the group consisting of compound (1) and its salts in this disclosure may exist as any of these tautomers or may coexist as these tautomers (including coexistence in an equilibrium state).
  • compound (1) or a salt thereof when left in the air or recrystallized, it may absorb moisture, have adsorbed water, or become a hydrate, but in the present disclosure, compound (1) or a salt thereof also includes such various hydrates, solvates, and polymorphic compounds.
  • the hydrates and polymorphic compounds disclosed in WO 2023/106320 are preferably mentioned.
  • the content ratio of at least one compound selected from the group consisting of compound (1) and a salt thereof relative to the total amount of the topical preparation of the present disclosure is not particularly limited, but is, for example, preferably 0.1 to 20 mass%, more preferably 0.5 to 10 mass%, and particularly preferably 1 to 5 mass%.
  • the topical preparation of the present disclosure contains, as a solvent, at least one solvent selected from the group consisting of the following solvents (a) to (g) (hereinafter also simply referred to as the "prescribed solvent of the present disclosure").
  • Solvent (a) dibasic acid diester
  • Solvent (b) lower alcohol and dibasic acid diester
  • Solvent (c) lower alcohols and dimethyl sulfoxide
  • Solvent (d) dimethyl sulfoxide and dibasic acid diester
  • Solvent (e) lower alcohol, dimethyl sulfoxide and dibasic acid diester
  • Solvent (f) lower alcohols and glycols
  • Solvent (g) lower alcohols, glycols and dibasic acid diesters.
  • the dibasic acid diester in the specified solvent disclosed herein is a compound obtained by diesterifying a dibasic acid with an alcohol.
  • the dibasic acid is not particularly limited, but it is preferable to use an aliphatic dibasic acid or an aromatic dibasic acid.
  • the aliphatic dibasic acid include saturated aliphatic dibasic acids such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, pimelic acid, suberic acid, azelaic acid, and sebacic acid, and unsaturated aliphatic dibasic acids such as maleic acid and fumaric acid.
  • An aliphatic dibasic acid having 2 to 10 carbon atoms is preferred, an aliphatic dibasic acid having 2 to 6 carbon atoms is more preferred, and at least one selected from the group consisting of adipic acid, fumaric acid, and maleic acid is particularly preferred.
  • the aromatic dibasic acid include phthalic acid, isophthalic acid, and terephthalic acid.
  • the alcohol to be diesterified with the dibasic acid is not particularly limited, but examples thereof include alcohols having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, isobutyl alcohol, and tert-butyl alcohol, and at least one selected from the group consisting of ethanol, isopropyl alcohol, butanol, and isobutyl alcohol is more preferable.
  • Examples of the dibasic acid diester are not particularly limited, but preferred examples include diisopropyl adipate, diisobutyl adipate, dibutyl fumarate, and diethyl maleate, with diisopropyl adipate being particularly preferred.
  • the lower alcohol in the specified solvent disclosed herein is not particularly limited, but examples thereof include alcohols having 1 to 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, isobutyl alcohol, and tert-butyl alcohol, and at least one selected from the group consisting of ethanol and isopropyl alcohol is particularly preferred.
  • glycols in the specified solvent disclosed herein are not particularly limited, but examples of preferred glycols include ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-propanediol, 1,4-butanediol, and dehydrated condensates thereof.
  • Preferred examples of dehydrated condensates include diethylene glycol, triethylene glycol, polyethylene glycol, dipropylene glycol, tripropylene glycol, and polypropylene glycol.
  • the molecular weight of the glycols as dehydrated condensates is preferably, for example, a number average molecular weight of 200 to 600, and more preferably 200 to 400. Propylene glycol and polyethylene glycol are particularly preferred.
  • the content ratio of the specified solvent of the present disclosure to the total amount of the topical agent of the present disclosure is not particularly limited, but is preferably 60 to 99.9% by mass, more preferably 70 to 99.9% by mass, and particularly preferably 80 to 99.9% by mass, of the total amount of the topical agent of the present disclosure.
  • the blending ratios of the lower alcohol, dimethyl sulfoxide, and dibasic acid diester, relative to the total of the three being 100% by mass are preferably 0.1 to 99.8% by mass of the lower alcohol, 0.1 to 99.8% by mass of the dimethyl sulfoxide, and 0.1 to 99.8% by mass of the dibasic acid diester, and more preferably 10 to 75% by mass of the lower alcohol, 5 to 75% by mass of the dimethyl sulfoxide, and 10 to 75% by mass of the dibasic acid diester.
  • the blending ratios of the lower alcohol, the glycols, and the dibasic acid diester, relative to the total of the three being 100% by mass are preferably 0.1 to 99.8% by mass of the lower alcohol, 0.1 to 99.8% by mass of the glycols, and 0.1 to 99.8% by mass of the dibasic acid diester, and more preferably 55 to 90% by mass of the lower alcohol, 5 to 35% by mass of the glycols, and 5 to 35% by mass of the dibasic acid diester.
  • the blending ratio of at least one compound selected from the group consisting of compound (1) and its salts to the specified solvent of the present disclosure is not particularly limited, but is preferably 0.1:99.9 to 40:60 by mass, more preferably 0.1:99.9 to 20:80, and particularly preferably 1:99 to 10:90.
  • the topical preparation of the present disclosure may contain any solvent used in pharmaceutical compositions other than the above-mentioned specified solvent of the present disclosure.
  • solvents include, for example, triglycerides such as olive oil, fatty acids such as stearic acid and oleic acid, polyhydric alcohols other than glycols (glycerin, etc.), and the like.
  • N-methyl-2-pyrrolidone is suitable as a solvent for at least one compound selected from the group consisting of compound (1) and its salts, it does not contribute to the inhibition of crystal precipitation and may inhibit the crystal precipitation inhibition effect of the present disclosure, so it is preferable not to add it or to add it in a small amount if it is added.
  • the amount of addition is preferably 10% by mass or less, more preferably 5% by mass or less, and particularly preferably 1% by mass or less, based on the total amount of the topical agent of the present disclosure.
  • the topical preparation of the present disclosure may contain optional components other than the above components.
  • optional components include general formulation additives used in external preparations, such as bulking agents, diluents, pH adjusters, dispersants, emulsifiers, preservatives, stabilizers, antioxidants, colorants, UV absorbers, moisturizers, and thickeners.
  • Particularly preferred optional components are specifically exemplified below.
  • a specific example of a suitable optional component is polyvinylpyrrolidone.
  • Polyvinylpyrrolidone has the effect of suppressing crystal precipitation after application. This effect is presumably due to the fact that polyvinylpyrrolidone makes at least one compound selected from the group consisting of compound (1) and its salts amorphous.
  • the molecular weight of the polyvinylpyrrolidone is not particularly limited, but for example, one having a weight average molecular weight of 10,000 to 360,000 can be used.
  • the amount of polyvinylpyrrolidone to be blended is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 10% by mass, and more preferably 0.5 to 5% by mass, based on the total amount of the topical agent of the present disclosure.
  • components that are expected to have the same effect as polyvinylpyrrolidone (inhibition of crystallization by amorphization) include polymeric compounds such as ethylene-maleic anhydride copolymers and polyalkylene glycols (polyethylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, etc.), and these may be used as optional components in the topical preparation of the present disclosure.
  • an acid as a pH adjuster.
  • an acid as a pH adjuster
  • the stability of at least one compound selected from the group consisting of compound (1) and its salt is improved, which leads to improved permeability into the body.
  • the pH adjuster include lactic acid, acetic acid, citric acid (including monohydrate), ascorbic acid, phosphoric acid, etc., and lactic acid and citric acid are more preferable, and lactic acid is particularly preferable.
  • the amount of the acid as a pH adjuster is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 10% by mass, more preferably 0.5 to 5% by mass, based on the total amount of the topical agent of the present disclosure.
  • the upper limit is preferably 8% by mass or less, more preferably 4% by mass or less, and particularly preferably 0.5 to 2% by mass.
  • benzyl alcohol benzoic acid or its salts (such as the sodium salt), sebacic acid, sorbic acid, etc. are preferably incorporated, with benzyl alcohol being particularly preferred.
  • the amount of the preservative is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 10% by mass, and more preferably 0.1 to 5% by mass, based on the total amount of the topical agent of the present disclosure.
  • the above essential components and, if necessary, any optional components can be combined and formulated in a conventional manner to obtain the topical agent of the present disclosure.
  • the formulation may take any form commonly used for external preparations, such as lotion, cream, emulsion, suspension, gel, patch, etc., with lotion being particularly suitable.
  • the topical preparation of the present disclosure can be used to treat or prevent the worsening of onychomycosis, and depending on the specific formulation form, can be applied locally to the affected area, that is, the nail, of a target animal species (e.g., human) by painting, rubbing, pasting, or the like.
  • a target animal species e.g., human
  • the effective amount of at least one compound selected from the group consisting of compound (1) and a salt thereof and the number of times the topical preparation is administered are not particularly limited, and vary depending on the species, sex, age, body weight, condition and other factors of the animal to which the preparation is administered, and therefore it is difficult to specify in general terms; however, for example, the dosage when administered locally to an affected area in humans is, as the amount of at least one compound selected from the group consisting of compound (1) and a salt thereof, a daily dose per adult weighing 60 kg, usually 500 to 3,000 ⁇ g/day per nail, and a preferred weekly dose per nail is 3.5 to 15 mg/week.
  • a method for treating onychomycosis in a subject comprising topically applying an effective amount of an external preparation for onychomycosis to the affected nail of the subject, the external preparation for onychomycosis containing at least one compound selected from the group consisting of the compound represented by formula (1) above and salts thereof as an active ingredient, and further containing at least one solvent selected from the group consisting of solvents (a) to (g) above as a solvent.
  • this method is also referred to simply as the "treatment method.”
  • a method for preventing the worsening of onychomycosis in a subject comprising topically applying an effective amount of an external preparation for onychomycosis to the affected nail of the subject, the external preparation for onychomycosis containing at least one compound selected from the group consisting of the compound represented by formula (1) above and salts thereof as an active ingredient, and further containing at least one solvent selected from the group consisting of solvents (a) to (g) above as a solvent.
  • this method is also referred to simply as a "prevention method.”
  • treating onychomycosis includes stopping, alleviating, or delaying the progression or worsening of onychomycosis by medical or non-medical procedures.
  • preventing the worsening of onychomycosis includes preparing in advance for anticipated worsening of onychomycosis and preventing its occurrence or recurrence by medical or non-medical procedures.
  • the "effective amount of topical agent for onychomycosis” varies depending on the animal species, sex, age, weight, condition, and other factors of the subject of administration, and is therefore difficult to define in general terms.
  • the dosage when administered locally to an affected area in humans is preferably 500 to 3,000 ⁇ g/nail (person-day-nail) per day for an adult weighing 60 kg, and 3.5 to 15 mg/nail (person-week-nail) per week, as the amount of at least one compound selected from the group consisting of compound (1) and its salts.
  • the topical agent for onychomycosis is applied locally to the affected area, the nail, of the target animal species (e.g., human) by painting, rubbing, pasting, etc., depending on the specific formulation form.
  • target animal species e.g., human
  • the topical preparation for onychomycosis contains, for example, at least one solvent selected from the group consisting of the solvents (a), (b), (d), and (e). It may also contain at least one solvent selected from the group consisting of the solvents (c), (d), and (e). It may also contain at least one solvent selected from the group consisting of the solvents (d) and (e).
  • the dibasic acid diester is preferably a diester of a dibasic acid and an alcohol having 1 to 4 carbon atoms.
  • the topical agent for onychomycosis further contains polyvinylpyrrolidone.
  • the topical preparation for onychomycosis preferably further contains an acid as a pH adjuster, and the pH adjuster is more preferably lactic acid or citric acid, and even more preferably lactic acid.
  • the content of at least one selected from the group consisting of the compound represented by the above formula (1) and its salt is 0.1 to 20% by mass, and the content of at least one selected from the group consisting of the above solvents (a) to (g) is 60 to 99.9% by mass.
  • compositions for the manufacture of an external preparation for onychomycosis or a medicament for treating or preventing the worsening of onychomycosis comprising at least one compound selected from the group consisting of the compound represented by the above formula (1) and salts thereof as an active ingredient, and further comprising at least one solvent selected from the group consisting of the above solvents (a) to (g).
  • this use is also referred to as "use of the composition.”
  • treatment of onychomycosis and “prevention of the worsening of onychomycosis” are as described above.
  • the topical agent for onychomycosis and the drug may contain, for example, at least one solvent selected from the group consisting of the solvents (a), (b), (d), and (e). They may also contain at least one solvent selected from the group consisting of the solvents (c), (d), and (e). They may also contain at least one solvent selected from the group consisting of the solvents (d) and (e).
  • the dibasic acid diester is preferably a diester of a dibasic acid and an alcohol having 1 to 4 carbon atoms.
  • topical preparation for onychomycosis and the drug further contain polyvinylpyrrolidone.
  • the topical preparation for onychomycosis and the drug preferably further contain an acid as a pH adjuster, and the pH adjuster is more preferably lactic acid or citric acid, and even more preferably lactic acid.
  • the content of at least one selected from the group consisting of the compound represented by the above formula (1) and its salt is 0.1 to 20 mass %, and the content of at least one selected from the group consisting of the above solvents (a) to (g) is 60 to 99.9 mass %.
  • compositions for use in treating or preventing the worsening of onychomycosis comprising at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by the following formula (1) and salts thereof as an active ingredient, and further comprising at least one solvent selected from the group consisting of the following solvents (a) to (g).
  • this composition is also referred to simply as the "composition.”
  • treatment of onychomycosis and “prevention of onychomycosis from worsening” are as described above.
  • composition of the present disclosure is applied locally to the affected area, the nail, of the target animal species (e.g., human) by painting, rubbing, pasting, etc., depending on the specific formulation form.
  • target animal species e.g., human
  • composition of the present disclosure may, for example, contain at least one solvent selected from the group consisting of the above solvents (a), (b), (d), and (e). It may also contain at least one solvent selected from the group consisting of the above solvents (c), (d), and (e). It may also contain at least one solvent selected from the group consisting of the above solvents (d) and (e).
  • the dibasic acid diester is preferably a diester of a dibasic acid and an alcohol having 1 to 4 carbon atoms.
  • composition of the present disclosure preferably further contains polyvinylpyrrolidone.
  • composition of the present disclosure preferably further contains an acid as a pH adjuster, and the pH adjuster is more preferably lactic acid or citric acid, and even more preferably lactic acid.
  • the content of at least one selected from the group consisting of the compound represented by the above formula (1) and its salt is 0.1 to 20 mass %, and the content of at least one selected from the group consisting of the above solvents (a) to (g) is 60 to 99.9 mass %.
  • An external preparation for onychomycosis comprising at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by the following formula (1) and salts thereof as an active ingredient, and further comprising at least one solvent selected from the group consisting of the following solvents (a) to (g): Solvent (a): dibasic acid diester; Solvent (b): lower alcohol and dibasic acid diester; Solvent (c): lower alcohols and dimethyl sulfoxide; Solvent (d): dimethyl sulfoxide and dibasic acid diester; Solvent (e): lower alcohol, dimethyl sulfoxide and dibasic acid diester; Solvent (f): lower alcohols and glycols; and Solvent (g): lower alcohols, glycols and dibasic acid diesters.
  • [2] The topical preparation for onychomycosis according to [1], which contains at least one solvent selected from the group consisting of the solvents (a), (b), (d) and (e).
  • [3] The topical preparation for onychomycosis according to [1] or [2], which contains at least one selected from the group consisting of the solvents (c), (d) and (e) as a solvent.
  • [4] The topical preparation for onychomycosis according to any one of [1] to [3], which contains at least one solvent selected from the group consisting of the solvents (d) and (e).
  • composition comprising at least one compound represented by the following formula (1) and a salt thereof as an active ingredient, and further comprising at least one solvent selected from the group consisting of the following solvents (a) to (g), for the manufacture of an external preparation for onychomycosis or a medicament for treating onychomycosis or preventing the worsening of onychomycosis:
  • Solvent (a) dibasic acid diester
  • Solvent (b) lower alcohol and dibasic acid diester
  • Solvent (c) lower alcohols and dimethyl sulfoxide
  • Solvent (d) dimethyl sulfoxide and dibasic acid diester
  • Solvent (e) lower alcohol, dimethyl sulfoxide and dibasic acid diester
  • Solvent (f) lower alcohols and glycols
  • Solvent (g) lower alcohols, glycols and dibasic acid diesters.
  • a composition for use in treating or preventing the worsening of onychomycosis comprising at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by the following formula (1) and salts thereof as an active ingredient, and further comprising at least one solvent selected from the group consisting of the following solvents (a) to (g): Solvent (a): dibasic acid diester; Solvent (b): lower alcohol and dibasic acid diester; Solvent (c): lower alcohols and dimethyl sulfoxide; Solvent (d): dimethyl sulfoxide and dibasic acid diester; Solvent (e): lower alcohol, dimethyl sulfoxide and dibasic acid diester; Solvent (f): lower alcohols and glycols; and Solvent (g): lower alcohols, glycols and dibasic acid diesters.
  • a method for treating onychomycosis in a subject comprising: The method comprises topically applying an effective amount of an external preparation for nail tinea to the affected nail of the subject;
  • the topical preparation for onychomycosis contains at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by the following formula (1) and salts thereof as an active ingredient, and further contains at least one solvent selected from the group consisting of the following solvents (a) to (g): method.
  • a method for preventing the exacerbation of onychomycosis in a subject comprising: The method comprises topically applying an effective amount of an external preparation for nail tinea to the affected nail of the subject;
  • the topical preparation for onychomycosis contains at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by the following formula (1) and salts thereof as an active ingredient, and further contains at least one solvent selected from the group consisting of the following solvents (a) to (g): method.
  • [T1] Use of a combination of at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by the following formula (1) and salts thereof and at least one solvent selected from the group consisting of the following solvents (a) to (g) for the manufacture of an external preparation for onychomycosis or a medicament for treating onychomycosis or preventing the worsening of onychomycosis.
  • composition comprising at least one selected from the group consisting of a compound represented by the following formula (1) and a salt thereof as an active ingredient, and further comprising at least one selected from the group consisting of the following solvents (a) to (g) as a solvent, for the manufacture of an external preparation for onychomycosis or a medicament for treating onychomycosis or preventing the worsening of onychomycosis:
  • Solvent (b) lower alcohol and dibasic acid diester;
  • Solvent (d) dimethyl sulfoxide and dibasic acid diester;
  • Solvent (e) lower alcohol, dimethyl sulfoxide and dibasic acid diester;
  • Solvent (f) lower alcohols and glycols; and Solvent (g): lower alcohols, glycols and dibasic acid diesters.
  • [T3] The use according to [T1] or [T2], wherein the topical preparation for onychomycosis or the medicament contains at least one solvent selected from the group consisting of the solvents (a), (b), (d) and (e).
  • [T4] The use according to any one of [T1] to [T3], wherein the topical preparation for onychomycosis or the medicament contains at least one solvent selected from the group consisting of the solvents (c), (d) and (e).
  • [T5] The use according to any one of [T1] to [T4], wherein the topical preparation for onychomycosis or the medicament contains at least one solvent selected from the group consisting of the solvents (d) and (e).
  • [T6] The use according to any one of [T1] to [T5], wherein the dibasic acid diester is a diester of a dibasic acid and an alcohol having 1 to 4 carbon atoms.
  • the dibasic acid diester is a diester of a dibasic acid and an alcohol having 1 to 4 carbon atoms.
  • the topical preparation for onychomycosis or the medicament further contains polyvinylpyrrolidone.
  • [T9] The use according to [T8], wherein the pH adjuster is lactic acid or citric acid.
  • [T10] The use according to any one of [T1] to [T9], wherein the content of at least one selected from the group consisting of the compound represented by formula (1) and a salt thereof in the topical preparation for onychomycosis or the medicament is 0.1 to 20 mass %, and the content of at least one selected from the group consisting of the solvents (a) to (g) is 60 to 99.9 mass %.
  • Example 1 According to the formulation below, the components were mixed in a glass screw tube (container size: 10 mL to 30 mL) at room temperature (approximately 25° C.), and the mixture was shaken by hand until the solids were dissolved to prepare the topical preparation of Example 1.
  • Compound (1) 5 parts by mass Isopropyl alcohol 47.5 parts by mass Diisopropyl adipate 47.5 parts by mass
  • Example 22 is an example rated as "A", in which the droplets spread after application, and as shown in FIG. 3, it can be confirmed that no crystals were produced even after the passage of time.
  • Comparative Examples 1 and 2 are examples evaluated as "X.” As shown in Figure 4, in Comparative Example 1, it is confirmed that white crystalline matter has precipitated along the shape of the drug spot, and as shown in Figure 5, in Comparative Example 2, it is confirmed that needle-shaped crystals have precipitated.
  • Tables 1 to 17 show the results of evaluation tests for inhibition of crystal precipitation, together with each formulation.
  • IPA stands for isopropyl alcohol
  • EtOH stands for ethanol
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • NMP stands for N-methyl-2-pyrrolidone
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • BzOH stands for benzyl alcohol
  • PG stands for propylene glycol
  • PEG stands for polyethylene glycol
  • TOG stands for triethylene glycol.
  • Polyvinylpyrrolidone K 30 (weight average molecular weight 40,000) manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. was used as polyvinylpyrrolidone (PVP).
  • Polyethylene glycol 300 (number average molecular weight 300) manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd. was used as polyethylene glycol (PEG). The same notation is used in the tables following Table 18 described below.
  • Example 1 is a formulation using isopropyl alcohol and diisopropyl adipate as a solvent (the solvent is included in the concept of “solvent (b)”), but the solubility of the active ingredient in the formulation was good and no crystal precipitation was observed, and no crystal precipitation occurred after application.
  • Example 2 is a formulation using only diisopropyl adipate as a solvent (the solvent is included in the concept of "solvent (a)”), but it was confirmed that the effect of the present disclosure was exhibited similarly to Example 1. Therefore, it was found that the effect of the present disclosure is exhibited even when diisopropyl adipate is used alone as a solvent.
  • Comparative Example 1 is a formulation using only isopropyl alcohol as a solvent
  • Comparative Example 2 is a formulation using only N-methyl-2-pyrrolidone as a solvent
  • the solubility of the active ingredient in the preparation was good and no crystal precipitation was observed, but crystals precipitated after application. Therefore, it is clear that the suppression of crystal precipitation after application is not due solely to the good solubility of the solvent.
  • Comparative Example 3 which is a formulation using isopropyl alcohol and N-methyl-2-pyrrolidone as solvents
  • the solubility of the active ingredient in the formulation was insufficient, and crystal precipitation was confirmed, even after application.
  • N-methyl-2-pyrrolidone was combined with other solvents, crystal precipitation occurred in the formulation, suggesting that it is not desirable to incorporate N-methyl-2-pyrrolidone as a solvent in the present disclosure.
  • Example 3 is a formulation using ethanol and diisopropyl adipate as a solvent (the solvent is included in the concept of "solvent (b)"). It was confirmed that the effects of the present disclosure were exhibited in the same manner as in Example 1 using isopropyl alcohol.
  • Comparative Example 4 is a formulation using only ethanol as a solvent, and although the solubility of the active ingredient in the formulation was good and no crystal precipitation was observed, crystals precipitated after application. This result, similar to the results shown in Table 1, suggests that the suppression of crystal precipitation after application is not due solely to the good solubility of the solvent.
  • Comparative Example 5 which is a formulation using ethanol and N-methyl-2-pyrrolidone as solvents, the solubility of the active ingredient in the formulation was insufficient, and crystal precipitation was confirmed, and crystal precipitation was also observed after application. This result also showed a similar tendency to the results shown in Table 1, suggesting that it is not desirable to incorporate N-methyl-2-pyrrolidone as a solvent in the present disclosure.
  • Examples 4 and 6 are formulations using isopropyl alcohol and dimethyl sulfoxide as solvents (solvents are included in the concept of "solvent (c)”)
  • Example 5 is a formulation using ethanol and dimethyl sulfoxide as solvents (solvents are included in the concept of “solvent (c)”)
  • Example 7 is a formulation using dimethyl sulfoxide and diisopropyl adipate as solvents (solvents are included in the concept of "solvent (d)”). It was confirmed that the effects of the present disclosure were also exhibited with these various combinations of solvents.
  • Examples 8 to 11 are formulations using isopropyl alcohol, dimethyl sulfoxide, and diisopropyl adipate as solvents (the solvent is included in the concept of "solvent (e)”). It was confirmed that the effects of the present disclosure are exhibited at various blend ratios.
  • Examples 12 to 15 are formulations using ethanol, dimethyl sulfoxide, and diisopropyl adipate as solvents (the solvent is included in the concept of "solvent (e)”). Even in these examples, it was confirmed that the effects of the present disclosure were exhibited at various blend ratios.
  • Examples 16 to 29 are based on a formulation using diisopropyl adipate, and examine formulations in which the diisopropyl adipate is replaced with various dibasic acid diesters (the solvents are included in the concept of "solvent (b)” or “solvent (e)”). It was confirmed that the effects of the present disclosure were exhibited in various dibasic acid diesters other than diisopropyl adipate, similar to diisopropyl adipate.
  • Examples 30 to 33 are formulations using isopropyl alcohol or ethanol, dimethyl sulfoxide, and diisopropyl adipate as a solvent (the solvent is included in the concept of "solvent (e)")
  • Examples 34 to 37 are formulations using isopropyl alcohol or ethanol and diisopropyl adipate as a solvent (the solvent is included in the concept of "solvent (b)”).
  • Each formulation contains polyvinylpyrrolidone, benzyl alcohol, lactic acid, etc. as a suitable optional ingredient, but the solubility of the active ingredient in the formulation is good and no crystal precipitation was observed, and no crystal precipitation occurred after application. From these results, it can be said that each of the above optional ingredients contributes to further improving the physical properties of the topical agent for nail fungus without inhibiting the effects of the present disclosure.
  • Examples 38 to 40 are formulations using ethanol and various glycols as a solvent (the solvent is included in the concept of "solvent (f)"), and it was confirmed that the effects of the present disclosure are exhibited in combinations of lower alcohols and various glycols.
  • Examples 41 to 66 confirmed that the effects of the present disclosure are exhibited in various combinations encompassed by the concepts of solvent (b), solvent (f), or solvent (g), and in particular that the effects of the present disclosure are not hindered by the incorporation of various optional components, and that the effects of the present disclosure are exhibited in various blending ratios.
  • the cell suspension was spread on a rye medium and cultured at 28° C., after which 5 mL of physiological saline was added to the formed mycelium, and the surface was scraped with a scraper to recover the cell liquid.
  • the cell liquid was stirred with a vortex and then filtered through a 100 ⁇ m filter to obtain a conidial liquid, which was then counted under a microscope and used for testing.
  • Preparing human nails The nails were sterilized and washed with 70% ethanol, then immersed in 100% ethanol for 1 hour to remove moisture, and then air-dried for 1 hour under irradiation with a germicidal lamp in a safety cabinet.
  • ⁇ Chemical treatment of human nails The human nails were placed one by one in a dish (diameter 35 mm), and 0.5 ⁇ L of the drug solution was applied to the upper layer of the nail plate so that the drug solution remained only on the upper surface and did not drip down from the sides. After the surface was dried, the nails were kept in an incubator at 25° C. to allow the drug solution to penetrate into the human nails. The above procedure was carried out once a day, and the application was repeated 1 to 7 times.
  • the topical preparations for onychomycosis of Examples 3, 5, 7, 27, 38 to 40, 50, 51, 53, 59, 60, and 67 to 71 were used.
  • ⁇ Culture test> Cellophane (10 mm length ⁇ 10 mm width ⁇ 50 ⁇ m thickness) was placed on the test medium, and a conidial solution (1 ⁇ 105 conidia /1 ⁇ L) was spot-inoculated on top of it. A human nail soaked in the drug solution was then placed on top of it so that the underside of the nail plate was in contact with the conidia and the cellophane. After culturing for 24 hours at 28°C, the conidia were stained with 4',6-diamidino-2-phenylindole dihydrochloride (DAPI) solution to determine whether they were dead or alive.
  • DAPI 4',6-diamidino-2-phenylindole dihydrochloride
  • Example 68 Human nail fungicidal activity test
  • the results of Example 68 are shown in Figure 7.
  • the results of commercially available nail external solutions, "Leconac” (registered trademark) 5% external solution manufactured by Sato Pharmaceutical Co., Ltd. and “Clenafin” (registered trademark) 10% external solution manufactured by Kaken Pharmaceutical Co., Ltd., and the placebo corresponding to Example 68 are also shown in Figure 7.
  • DAPI Human nail fungicidal activity test
  • this principle was used to determine whether subungual conidia are viable or dead. It was observed in a dark field that the conidia under the nail were stained with DAPI in the case of the topical preparation for nail tinea in Example 68. On the other hand, no staining of the conidia was observed in the case of the placebo and the two commercially available drugs used for comparison. Therefore, it was confirmed that the topical preparation for onychomycosis of Example 68 killed the conidia under the nail, and that the conidia remained viable in the placebo and the two commercially available drugs.
  • the prepared sample solution (about 6 mL) was placed in a glass screw tube (container size 10 mL) and sealed with bulk tape and vinyl tape to cover the cap and the body. It was stored for 4 weeks under conditions of 60 ° C and 80% RH. After storage, the sample solution was diluted with acetonitrile and analyzed by liquid chromatography. The area percentage was calculated from the sum of the peak areas obtained on the chromatogram and the peak area of the hydrolyzate, which is the main decomposition product of compound (1). The results are shown in Figure 8.
  • the addition of an acid is advantageous for improving the storage stability of compound (1), and it is particularly preferable to add lactic acid or citric acid.
  • the amount of addition is not necessarily increased, and for example, in the case of lactic acid, it was found that the mass ratio to the entire topical preparation is preferably 8% by mass or less, more preferably 4% by mass or less, and particularly preferably 0.5 to 2% by mass.
  • This disclosure can be suitably used in the field of treating nail fungus and preventing its worsening.

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Abstract

本開示の爪白癬用外用剤は、下式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含み、かつ、溶剤として下記溶剤（ａ）～（ｇ）のいずれかに示す溶剤を含む。 溶剤（ａ）：二塩基酸ジエステル； 溶剤（ｂ）：低級アルコール及び二塩基酸ジエステル； 溶剤（ｃ）：低級アルコール及びジメチルスルホキシド； 溶剤（ｄ）：ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル； 溶剤（ｅ）：低級アルコール、ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル； 溶剤（ｆ）：低級アルコール及びグリコール類；並びに 溶剤（ｇ）：低級アルコール、グリコール類及び二塩基酸ジエステル．

Description

爪白癬用外用剤 関連出願の参照
　本特許出願は、２０２３年８月２日に出願された日本国特許出願２０２３－１２５９７７号に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
　本開示は、爪白癬の治療や悪化の予防に用いられる爪白癬用外用剤に関する。
　下記式（１）で表される化合物（以下、単に「化合物（１）」という）は、特許文献１に化合物Ｎｏ．６（製造例６）として記載されており、ヒト用抗真菌剤として有用な化合物であることが知られている。また、この化合物（１）の関連技術として、化合物（１）の水和物結晶が、温度や湿度変化に対しての安定性が高い、摩擦帯電性を下げることができるなどの特性を有し、効率的に製剤を製造する上で有利に利用することができるということも知られている。しかし、特許文献１及び２には、この化合物を爪白癬の治療用途に利用することについては具体的に記載されておらず、当然ながら、爪白癬用外用剤における製剤処方についても記載も示唆もない。
　爪白癬は、白癬菌が爪に感染することで起こる疾患であり、その治療剤としては、内服薬又は外用薬が用いられている。
　現在は主に内服薬が用いられているが、内服薬は、長期にわたる服用を患者に強いることになる点や、他剤との相互作用、肝機能障害の副作用等がしばしば問題点として指摘されてきた。
　そのため、従来より、有効な外用薬の開発が強く望まれている。外用薬においては、治療効果を発揮するための十分量を患部に送達することが困難であることが主な課題となっており、例えば、爪内への浸透性（透過性）の向上、保存中や塗布時における結晶析出の抑制、有効成分の安定化などを中心に検討が行われている。
　そのような検討の一つとして、ルリコナゾールやラノコナゾールを有効成分とする外用の医薬組成物が知られている（特許文献３～５参照。）
　特許文献３によれば、α－ヒドロキシカルボン酸やその塩を配合することにより、塗布時に瞬時にルリコナゾールの微細結晶が析出し、生体組織内への透過吸収性を阻害するというルリコナゾールに特有の現象を抑制することができるとされている。二塩基酸ジエステルが任意成分の一つとして挙げられており、爪内への浸透を促進する成分として記載されている。
　特許文献４によれば、Ｎ－メチル－２－ピロリドンが、皮膚や爪の表面構造との相互作用或いは表面に存在する物質との相互作用によると思われる、投与後２０～４０秒後に現れる投与表面における結晶乃至は不溶物の析出を抑制する作用を有するとされている。特許文献４においても二塩基酸ジエステルが任意成分の一つとして挙げられており、爪内への浸透を促進する成分として記載されている。
　特許文献５によれば、所定の高級アルコール及び二塩基酸ジエステルからなる群から選択される少なくとも１種と、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及びポリオキシエチレンアルケニルエーテルからなる群から選択される少なくとも１種とを含有させることにより、有効成分の異性化抑制、製造後２０℃での透明性、低温保存時の析出防止などの所望の特性が得られるとされている。二塩基酸ジエステルの配合理由の一つとして低温域における結晶析出抑制が挙げられており、所定の高級アルコールと特定の比率で用いた場合には、爪塗布時の結晶析出など、衝撃による結晶析出への抑制効果も発揮されると記載されている。
　また、エフィナコナゾールを有効成分とする局所抗真菌製剤も知られている（特許文献６参照。）。特許文献６によれば、エフィナコナゾール、一価アルコール、グリコール及び所定の賦形剤を含有させることにより、有効な経爪浸透が実現されるとされている。ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステルが、多数例示される賦形剤の一種として挙げられているが、その配合目的は、発明全体の目的から見て、爪内への浸透を促進する点にあると理解される。
　以上の通り、複数の有効成分について、外用薬の製剤検討が行われているが、化合物（１）及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分とする爪白癬用外用剤についての検討は一切行われていない。
　上記各文献においては、ジメチルスルホキシドや二塩基酸ジエステルの配合について記載があるものの、製剤検討において、有効成分等の違いにより最適処方が異なることは一般的であるから、本開示と異なる有効成分について記載する上記各文献が、化合物（１）及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分とする爪白癬用外用剤において、下記の本開示所定の溶剤を配合する処方について示唆するものであるということはできない。
　この点に関連して、特許文献３の段落００２９においては、実施例５（ルリコナゾール、アジピン酸ジイソプロピル、乳酸及びエタノールを含有するローション）と、実施例５の処方において乳酸をエタノールに置換した比較例６（すなわち、ルリコナゾール、アジピン酸ジイソプロピル及びエタノールを含有するローション）とについて、スライドグラス上に塗布した後の結晶の析出度合いの評価が行われており、後者では結晶析出が抑制できなかったことが示されている（特許文献３の図４及び５も参照）。
国際公開第２０２１／２４６４５５号 国際公開第２０２３／１０６３２０号 国際公開第２００７／１０２２４１号 国際公開第２００７／１０２２４３号 国際公開第２０１０／１１７０９１号 国際公開第２０２０／２３１８００号
　本開示は、化合物（１）及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分とし、製剤中における結晶析出、及び塗布後の結晶析出を抑制し、爪透過率を向上させることで、上記有効成分による爪白癬症への効果を十分に発揮し得る爪白癬用外用剤を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を行い、所定の溶剤を用いた場合に、製剤中における結晶析出、及び塗布後の結晶析出が抑制され、爪透過率を向上させ、爪白癬症への効果を十分に発揮させ得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本開示は、下式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含み、さらに、下記溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む、爪白癬用外用剤である。
溶剤（ａ）：二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｂ）：低級アルコール及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｃ）：低級アルコール及びジメチルスルホキシド；
溶剤（ｄ）：ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｅ）：低級アルコール、ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｆ）：低級アルコール及びグリコール類；並びに
溶剤（ｇ）：低級アルコール、グリコール類及び二塩基酸ジエステル．
　本開示によれば、有効成分である化合物（１）及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物について、製剤中における結晶析出、及び塗布後の結晶析出を抑制することができ、爪透過率を向上させ、爪白癬症への効果を十分に発揮させることができる。
実施例１における評価試験「製剤中における結晶析出抑制」に関し、２４時間静置後の外用剤の状態を示す写真である。 比較例３における評価試験「製剤中における結晶析出抑制」に関し、２４時間静置後の外用剤の状態を示す写真である。 実施例２２における評価試験「塗布後の結晶析出抑制」に関し、外用剤塗布後所定期間経過後のガラスプレート上の外用剤の状態を示す写真である。 比較例１における評価試験「塗布後の結晶析出抑制」に関し、外用剤塗布後所定期間経過後のガラスプレート上の外用剤の状態を示す写真である。 比較例２における評価試験「塗布後の結晶析出抑制」に関し、外用剤塗布後所定期間経過後のガラスプレート上の外用剤の状態を示す写真である。 実施例６８及び６９これらの各プラセボ並びにコントロールについて爪下有効性試験を実施した際の爪周辺の状態を示す写真である。 実施例６８及びそのプラセボ並びに市販薬２剤について爪下殺真菌活性試験を実施した際の蛍光染色結果を示す写真である。 実施例４９又は実施例５９の処方に対し乳酸の濃度を変化させたときの加水分解物の生成量の変化を示すグラフである。 酸の種類及び添加量の両方又はいずれか一方が異なる参考例１～１１について加水分解物の生成量の違いを示すグラフである。
　以下、本開示の爪白癬用外用剤（以下、単に「本開示の外用剤」ということがある）について詳細に説明するが、本開示の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本開示の趣旨を損なわない範囲で適宜変更実施し得る。
　本開示の外用剤は、化合物（１）及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を有効成分として含む。
　化合物（１）は、上述のとおり既知化合物であり、５－クロロ－４－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリルの化学名で表される。
　化合物（１）の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に限定されず、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基性塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、並びにカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
　なお、化合物（１）及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物としては、以下のような互変異性体が存在し得るが、本開示における化合物（１）及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物は、これらの各互変異性体のいずれかとして存在する場合及び各互変異性体が共存する場合（平衡状態として共存する場合を含む）の双方を含む。
　また、化合物（１）又はその塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があるが、本開示において、化合物（１）又はその塩は、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。例えば、国際公開第２０２３／１０６３２０号に開示されている水和物及び結晶多形の化合物が好ましく挙げられる。
　本開示の外用剤全量に対する化合物（１）及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の含有割合としては、特に限定するわけではないが、例えば、０．１～２０質量％であることが好ましく、０．５～１０質量％であることがより好ましく、１～５質量％であることが特に好ましい。
　本開示の外用剤は、溶剤として、下記溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種の溶剤（以下、単に「本開示所定の溶剤」ともいう）を含む。
溶剤（ａ）：二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｂ）：低級アルコール及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｃ）：低級アルコール及びジメチルスルホキシド；
溶剤（ｄ）：ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｅ）：低級アルコール、ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｆ）：低級アルコール及びグリコール類；並びに
溶剤（ｇ）：低級アルコール、グリコール類及び二塩基酸ジエステル．
　本開示所定の溶剤における上記二塩基酸ジエステルは、二塩基酸とアルコールとがジエステル化した化合物である。
　上記二塩基酸としては、特に限定されないが、脂肪族二塩基酸又は芳香族二塩基酸を用いることが好ましい。
　上記脂肪族二塩基酸としては、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸及びセバシン酸などの飽和脂肪族二塩基酸、並びにマレイン酸及びフマル酸などの不飽和脂肪族二塩基酸が挙げられ、炭素数２～１０の脂肪族二塩基酸が好ましく、炭素数２～６の脂肪族二塩基酸がより好ましく、アジピン酸、フマル酸及びマレイン酸からなる群から選択される少なくとも１種が特に好ましい。
　上記芳香族二塩基酸としては、例えば、フタル酸、イソフタル酸及びテレフタル酸などが挙げられる。
　上記二塩基酸とジエステル化するアルコールとしては、特に限定するわけではないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブチルアルコール及びｔｅｒｔ－ブチルアルコールなどの炭素数１～４のアルコールが好ましく挙げられ、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール及びイソブチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種がより好ましい。
　上記二塩基酸ジエステルの例としては、特に限定するわけではないが、例えば、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、フマル酸ジブチル及びマレイン酸ジエチルなどが好ましく挙げられ、アジピン酸ジイソプロピルが特に好ましい。
　本開示所定の溶剤における上記低級アルコールは、特に限定するわけではないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブチルアルコール及びｔｅｒｔ－ブチルアルコールなどの炭素数１～４のアルコールが好ましく挙げられ、エタノール及びイソプロピルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種が特に好ましい。
　本開示所定の溶剤における上記グリコール類は、特に限定するわけではないが、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、１，４－ブタンジオールや、これらの脱水縮合物などが好ましく挙げられる。脱水縮合物としては、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコールなどが好ましく挙げられる。脱水縮合物としてのグリコール類において、その分子量としては、例えば、数平均分子量２００～６００が好ましく、２００～４００がさらに好ましい。プロピレングリコール、ポリエチレングリコールが特に好ましい。
　本開示の外用剤全量に対する本開示所定の溶剤の含有割合としては、特に限定するわけではないが、本開示の外用剤全量に対し６０～９９．９質量％であることが好ましく、７０～９９．９質量％であることがより好ましく、８０～９９．９質量％であることが特に好ましい。
　溶剤（ｂ）において、低級アルコール及び二塩基酸ジエステルの配合比率としては、質量基準で、低級アルコール：二塩基酸ジエステル＝９９．９：０．１～１０：９０であることが好ましく、７５：２５～５０：５０であることがより好ましい。
　溶剤（ｃ）において、低級アルコール及びジメチルスルホキシドの配合比率としては、質量基準で、低級アルコール：ジメチルスルホキシド＝９９．９：０．１～１０：９０であることが好ましく、７５：２５～５０：５０であることが好ましい。
　溶剤（ｄ）において、ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステルの配合比率としては、質量基準で、ジメチルスルホキシド：二塩基酸ジエステル＝９９．９：０．１～１０：９０であることが好ましく、７５：２５～５０：５０であることがより好ましい。
　溶剤（ｅ）において、低級アルコール、ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステルの配合比率としては、３者合計を１００質量％として、低級アルコール０．１～９９．８質量％、ジメチルスルホキシド０．１～９９．８質量％、二塩基酸ジエステル０．１～９９．８質量％の比率が好ましく、低級アルコール１０～７５質量％、ジメチルスルホキシド５～７５質量％、二塩基酸ジエステル１０～７５質量％の比率が好ましい。
　溶剤（ｆ）において、低級アルコール及びグリコール類の配合比率としては、質量基準で、低級アルコール：グリコール類＝９９．９：０．１～１０：９０であることが好ましく、７５：２５～５０：５０であることがより好ましい。
　溶剤（ｇ）において、低級アルコール、グリコール類及び二塩基酸ジエステルの配合比率としては、３者合計を１００質量％として、低級アルコール０．１～９９．８質量％、グリコール類０．１～９９．８質量％、二塩基酸ジエステル０．１～９９．８質量％の比率が好ましく、低級アルコール５５～９０質量％、グリコール類５～３５質量％、二塩基酸ジエステル５～３５質量％の比率が好ましい。
　本開示の外用剤において、化合物（１）及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と本開示所定の溶剤との配合比率としては、特に限定するわけではないが、質量基準で、０．１：９９．９～４０：６０であることが好ましく、０．１：９９．９～２０：８０であることがより好ましく、１：９９～１０：９０であることが特に好ましい。
　本開示の外用剤は、上記の本開示所定の溶剤以外の医薬組成物で使用される任意の溶剤を含んでいてもよい。
　そのようなその他の溶剤としては、例えば、オリーブオイル等のトリグリセライド、ステアリン酸及びオレイン酸等の脂肪酸、グリコール類以外の多価アルコール類（グリセリン等）などが挙げられる。
　なお、Ｎ－メチル－２－ピロリドンは、化合物（１）及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の溶剤としては適しているものの、結晶析出の抑制に寄与せず、むしろ本開示の結晶析出抑制効果を阻害する恐れがあるため、配合しないか、配合する場合においても少量とすることが好ましい。その場合の配合量としては、本開示の外用剤全量に対し１０質量％以下であることが好ましく、５質量％以下であることがより好ましく、１質量％以下が特に好ましい。
　本開示の外用剤は、上記成分以外の成分を任意成分として含んでもよい。
　そのような任意成分としては、例えば、増量剤、希釈剤、ｐＨ調整剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤などの外用剤で使用される一般的な製剤添加物を用いることができる。
　特に好適な任意成分について、以下に具体的に例示する。
　好適な任意成分の具体例として、ポリビニルピロリドンを挙げることができる。ポリビニルピロリドンは、塗布後における結晶析出を抑制する効果を有する。この効果は、ポリビニルピロリドンが化合物（１）及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を非晶質化するためであると推測される。
　ポリビニルピロリドンの分子量は、特に限定するわけではないが、例えば、重量平均分子量１０，０００～３６０，０００のものを用いることができる。
　ポリビニルピロリドンの配合量としては、特に限定するわけではないが、本開示の外用剤全量に対し、０．１～１０質量％であることが好ましく、０．５～５質量％であることがより好ましい。
　ポリビニルピロリドンと同様の作用効果（非晶質化による結晶化抑制）が期待される成分（結晶化抑制剤）として、エチレン・無水マレイン酸共重合体や、ポリアルキレングリコール（ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールなど）などの高分子化合物を挙げることができ、これらを本開示の外用剤における任意成分として用いてもよい。
　また、ｐＨ調整剤として酸を配合することが好ましい。ｐＨ調整剤として酸を配合することにより、化合物（１）及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の安定性が向上し、生体内への浸透性向上に繋がる。具体的なｐＨ調整剤としては、乳酸、酢酸、クエン酸（一水和物を含む）、アスコルビン酸、リン酸などが好ましく挙げられ、乳酸、クエン酸がより好ましく、乳酸が特に好ましい。
　ｐＨ調整剤としての酸の配合量としては、特に限定するわけではないが、本開示の外用剤全量に対し、０．１～１０質量％であることが好ましく、０．５～５質量％であることがより好ましい。特に乳酸を配合する場合は、上限を８質量％以下とすることが好ましく、４質量％以下とすることがより好ましく、０．５～２質量％が特に好ましい。
　また、防腐剤として、例えば、ベンジルアルコール、安息香酸やその塩（ナトリウム塩など）、セバシン酸、ソルビン酸などを配合することが好ましく、ベンジルアルコールが特に好ましい。
　防腐剤の配合量としては、特に限定するわけではないが、本開示の外用剤全量に対し、０．１～１０質量％であることが好ましく、０．１～５質量％であることがより好ましい。
　上記の必須成分及び必要に応じて任意成分を組み合わせて、常法により製剤化することにより、本開示の外用剤を得ることができる。
　製剤の形態は、外用剤として一般的な形態を採用することができ、例えば、ローション、クリーム、乳液、懸濁液、ジェル、パッチなどの形態とすることができ、特にローションが適している。
　本開示の外用剤は、爪白癬の治療又は悪化の予防に用いることができ、その具体的な製剤形態に応じ、塗布、塗擦、貼付等により対象動物種（例えば、ヒト）の患部である爪に局所的に適用することができる。
　本開示の外用剤において、化合物（１）及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の有効量及び外用剤の投与回数は特に限定されず、投与対象の動物種、性別、年齢、体重、状態その他の要因によって変動するので、一概に規定することは困難であるが、例えば、ヒトの患部に局所投与する場合の投与量は、化合物（１）及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の量として、体重６０ｋｇの成人１人当たり、１日あたりの用量としては通常爪１枚あたり５００～３，０００μｇ／日であり、１週あたりの好ましい用量としては爪１枚あたり３．５～１５ｍｇ／週である。
　本開示の別の態様によれば、対象における爪白癬の治療方法であって、爪白癬用外用剤の有効量を上記対象の患部である爪に局所的に適用することを含み、上記爪白癬用外用剤が、上記の式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含み、さらに、上記の溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む、方法が提供される。以下、この方法を、単に「治療方法」ともいう。
　また、本開示のまた別の態様によれば、対象における爪白癬の悪化の予防方法であって、爪白癬用外用剤の有効量を上記対象の患部である爪に局所的に適用することを含み、上記爪白癬用外用剤が、上記の式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含み、さらに、上記の溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む、方法が提供される。以下、この方法を、単に「予防方法」ともいう。
　本開示の治療方法及び予防方法において、「爪白癬の治療」とは、爪白癬の進展又は悪化を医療行為又は非医療行為により止める、緩和する、又は遅延させることを包含する。また、「爪白癬の悪化の予防」とは、爪白癬について想定される悪化に対して事前に備え、その発生または再発を医療行為又は非医療行為により未然に防ぐことを包含する。
　本開示の治療方法及び予防方法において、「爪白癬用外用剤の有効量」は、投与対象の動物種、性別、年齢、体重、状態その他の要因によって変動するので、一概に規定することは困難である。例えば、ヒトの患部に局所投与する場合の投与量は、化合物（１）及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の量として、体重６０ｋｇの成人１人について、１日あたり、爪１枚あたりの用量で、５００～３，０００μｇ／（人・日・枚）が好ましく、１週あたり、爪１枚あたりの用量で、３．５～１５ｍｇ／（人・週・枚）が好ましい。
　本開示の治療方法及び予防方法において、爪白癬用外用剤は、その具体的な製剤形態に応じ、塗布、塗擦、貼付等により対象動物種（例えば、ヒト）の患部である爪に局所的に適用される。
　本開示の治療方法及び予防方法において、上記爪白癬用外用剤は、例えば、上記溶剤（ａ）、（ｂ）、（ｄ）及び（ｅ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む。また、上記溶剤（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含むものであってもよい。さらに、上記溶剤（ｄ）及び（ｅ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含むものであってもよい。
　本開示の治療方法及び予防方法において、上記二塩基酸ジエステルは、二塩基酸と炭素数１～４のアルコールとのジエステルであることが好ましい。
　本開示の治療方法及び予防方法において、上記爪白癬用外用剤は、さらにポリビニルピロリドンを含むことが好ましい。
　本開示の治療方法及び予防方法において、上記爪白癬用外用剤は、さらにｐＨ調整剤として酸を含むことが好ましく、上記ｐＨ調整剤は乳酸又はクエン酸であることがより好ましく、乳酸であることがさらに好ましい。
　上記爪白癬用外用剤における、上記の式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の含有割合が０．１～２０質量％であり、上記の溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種の含有割合が６０～９９．９質量％であることが好ましい。
　また、本開示の別の態様によれば、爪白癬用外用剤又は爪白癬の治療若しくは悪化の予防のための薬剤の製造のための、上記の式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と、上記の溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種の溶剤との組合せの使用が提供される。以下、この使用を、「化合物の組合せの使用」又は「化合物の組合せ使用」ともいう。
　また、本開示のまた別の態様によれば、爪白癬用外用剤又は爪白癬の治療若しくは悪化の予防のための薬剤の製造のための、上記の式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含み、さらに、上記の溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む組成物の使用が提供される。以下、この使用を、「組成物の使用」ともいう。
　本開示の化合物の組合せの使用及び組成物の使用において、「爪白癬の治療」及び「爪白癬の悪化の予防」は、上記したとおりである。
　本開示の化合物の組合せの使用及び組成物の使用において、上記爪白癬用外用剤及び上記薬剤は、例えば、上記溶剤（ａ）、（ｂ）、（ｄ）及び（ｅ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む。また、上記溶剤（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含むものであってもよい。さらに、上記溶剤（ｄ）及び（ｅ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含むものであってもよい。
　本開示の化合物の組合せの使用及び組成物の使用において、上記二塩基酸ジエステルは、二塩基酸と炭素数１～４のアルコールとのジエステルであることが好ましい。
　本開示の化合物の組合せの使用及び組成物の使用において、上記爪白癬用外用剤及び上記薬剤は、さらにポリビニルピロリドンを含むことが好ましい。
　本開示の化合物の組合せの使用及び組成物の使用において、上記爪白癬用外用剤及び上記薬剤は、さらにｐＨ調整剤として酸を含むことが好ましく、上記ｐＨ調整剤は乳酸又はクエン酸であることがより好ましく、乳酸であることがさらに好ましい。
　上記爪白癬用外用剤及び上記薬剤における、上記の式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の含有割合が０．１～２０質量％であり、上記の溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種の含有割合が６０～９９．９質量％であることが好ましい。
　また、本発明の別の態様によれば、爪白癬の治療又は悪化の予防に使用する、下式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含み、さらに、下記溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む組成物が提供される。以下、単に「組成物」ともいう。
　本開示の組成物において、「爪白癬の治療」及び「爪白癬の悪化の予防」は、上記したとおりである。
　本開示の組成物は、その具体的な製剤形態に応じ、塗布、塗擦、貼付等により対象動物種（例えば、ヒト）の患部である爪に局所的に適用される。
　本開示の組成物は、例えば、上記溶剤（ａ）、（ｂ）、（ｄ）及び（ｅ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む。また、上記溶剤（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含むものであってもよい。さらに、上記溶剤（ｄ）及び（ｅ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含むものであってもよい。
　本開示の組成物において、上記二塩基酸ジエステルは、二塩基酸と炭素数１～４のアルコールとのジエステルであることが好ましい。
　本開示の組成物は、さらにポリビニルピロリドンを含むことが好ましい。
　本開示の組成物は、さらにｐＨ調整剤として酸を含むことが好ましく、上記ｐＨ調整剤は乳酸又はクエン酸であることがより好ましく、乳酸であることがさらに好ましい。
　本開示の組成物における、上記の式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の含有割合が０．１～２０質量％であり、上記の溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種の含有割合が６０～９９．９質量％であることが好ましい。
　また、本開示の一つの態様によれば、以下が提供される。
［１］　下式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含み、さらに、下記溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む、爪白癬用外用剤。
溶剤（ａ）：二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｂ）：低級アルコール及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｃ）：低級アルコール及びジメチルスルホキシド；
溶剤（ｄ）：ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｅ）：低級アルコール、ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｆ）：低級アルコール及びグリコール類；並びに
溶剤（ｇ）：低級アルコール、グリコール類及び二塩基酸ジエステル．
［２］　上記溶剤（ａ）、（ｂ）、（ｄ）及び（ｅ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む、［１］に記載の爪白癬用外用剤。
［３］　上記溶剤（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む、［１］又は［２］に記載の爪白癬用外用剤。
［４］　上記溶剤（ｄ）及び（ｅ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む、［１］～［３］のいずれかに記載の爪白癬用外用剤。
［５］　上記二塩基酸ジエステルが、二塩基酸と炭素数１～４のアルコールとのジエステルである、［１］～[４]に記載の爪白癬用外用剤。
［６］　さらにポリビニルピロリドンを含む、［１］～［５］のいずれかに記載の爪白癬用外用剤。
［７］　さらにｐＨ調整剤として酸を含む、［１］～［６］のいずれかに記載の爪白癬用外用剤。
［８］　上記ｐＨ調整剤が乳酸又はクエン酸である、［７］に記載の爪白癬用外用剤。
［９］　上記式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の含有割合が０．１～２０質量％であり、上記溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種の含有割合が６０～９９．９質量％である、［１］～［８］のいずれかに記載の爪白癬用外用剤。
［１０］　爪白癬用外用剤又は爪白癬の治療若しくは悪化の予防のための薬剤の製造のための、下式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と、下記溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種の溶剤との組合せの使用。
溶剤（ａ）：二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｂ）：低級アルコール及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｃ）：低級アルコール及びジメチルスルホキシド；
溶剤（ｄ）：ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｅ）：低級アルコール、ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｆ）：低級アルコール及びグリコール類；並びに
溶剤（ｇ）：低級アルコール、グリコール類及び二塩基酸ジエステル．
［１１］　爪白癬用外用剤又は爪白癬の治療若しくは悪化の予防のための薬剤の製造のための、下式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含み、さらに、下記溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む組成物の使用。
溶剤（ａ）：二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｂ）：低級アルコール及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｃ）：低級アルコール及びジメチルスルホキシド；
溶剤（ｄ）：ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｅ）：低級アルコール、ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｆ）：低級アルコール及びグリコール類；並びに
溶剤（ｇ）：低級アルコール、グリコール類及び二塩基酸ジエステル．
［１２］　爪白癬の治療又は悪化の予防に使用する、下式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含み、さらに、下記溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む組成物。
溶剤（ａ）：二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｂ）：低級アルコール及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｃ）：低級アルコール及びジメチルスルホキシド；
溶剤（ｄ）：ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｅ）：低級アルコール、ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｆ）：低級アルコール及びグリコール類；並びに
溶剤（ｇ）：低級アルコール、グリコール類及び二塩基酸ジエステル．
［１３］　対象における爪白癬の治療方法であって、
　爪白癬用外用剤の有効量を上記対象の患部である爪に局所的に適用することを含み、
　上記爪白癬用外用剤が、下式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含み、さらに、下記溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む、
方法。
溶剤（ａ）：二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｂ）：低級アルコール及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｃ）：低級アルコール及びジメチルスルホキシド；
溶剤（ｄ）：ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｅ）：低級アルコール、ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｆ）：低級アルコール及びグリコール類；並びに
溶剤（ｇ）：低級アルコール、グリコール類及び二塩基酸ジエステル．
［１６］　対象における爪白癬の悪化の予防方法であって、
　爪白癬用外用剤の有効量を上記対象の患部である爪に局所的に適用することを含み、
　上記爪白癬用外用剤が、下式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含み、さらに、下記溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む、
方法。
溶剤（ａ）：二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｂ）：低級アルコール及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｃ）：低級アルコール及びジメチルスルホキシド；
溶剤（ｄ）：ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｅ）：低級アルコール、ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｆ）：低級アルコール及びグリコール類；並びに
溶剤（ｇ）：低級アルコール、グリコール類及び二塩基酸ジエステル．
　また、本開示の別の態様によれば、以下が提供される。
［Ｔ１］　爪白癬用外用剤又は爪白癬の治療若しくは悪化の予防のための薬剤の製造のための、下式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と、下記溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種の溶剤との組合せの使用。
溶剤（ａ）：二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｂ）：低級アルコール及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｃ）：低級アルコール及びジメチルスルホキシド；
溶剤（ｄ）：ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｅ）：低級アルコール、ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｆ）：低級アルコール及びグリコール類；並びに
溶剤（ｇ）：低級アルコール、グリコール類及び二塩基酸ジエステル．
［Ｔ２］　爪白癬用外用剤又は爪白癬の治療若しくは悪化の予防のための薬剤の製造のための、下式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含み、さらに、下記溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む組成物の使用。
溶剤（ａ）：二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｂ）：低級アルコール及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｃ）：低級アルコール及びジメチルスルホキシド；
溶剤（ｄ）：ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｅ）：低級アルコール、ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
溶剤（ｆ）：低級アルコール及びグリコール類；並びに
溶剤（ｇ）：低級アルコール、グリコール類及び二塩基酸ジエステル．
［Ｔ３］　上記爪白癬用外用剤又は上記薬剤が、上記溶剤（ａ）、（ｂ）、（ｄ）及び（ｅ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む、［Ｔ１］又は［Ｔ２］に記載の使用。
［Ｔ４］　上記爪白癬用外用剤又は上記薬剤が、上記溶剤（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む、［Ｔ１］～［Ｔ３］のいずれかに記載の使用。
［Ｔ５］　上記爪白癬用外用剤又は上記薬剤が、上記溶剤（ｄ）及び（ｅ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む、［Ｔ１］～［Ｔ４］のいずれかに記載の使用。
［Ｔ６］　上記二塩基酸ジエステルが、二塩基酸と炭素数１～４のアルコールとのジエステルである、［Ｔ１］～［Ｔ５］のいずれかに記載の使用。
［Ｔ７］　上記爪白癬用外用剤又は上記薬剤が、さらにポリビニルピロリドンを含む、［Ｔ１］～［Ｔ６］のいずれかに記載の使用。
［Ｔ８］　上記爪白癬用外用剤又は上記薬剤が、さらにｐＨ調整剤として酸を含む、［Ｔ１］～［Ｔ７］のいずれかに記載の使用。
［Ｔ９］　上記ｐＨ調整剤が乳酸又はクエン酸である、［Ｔ８］に記載の使用。
［Ｔ１０］　上記爪白癬用外用剤又は上記薬剤における、上記式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の含有割合が０．１～２０質量％であり、上記溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種の含有割合が６０～９９．９質量％である、［Ｔ１］～［Ｔ９］のいずれかに記載の使用。
　以下、本開示の外用剤についてさらに具体的に説明するため、実施例及び比較例を示すが、本開示はこれらの実施例に限定されるものではない。
　なお、以下の各実施例で用いる化合物（１）としては、国際公開第２０２３／１０６３２０号の製造例２の記載に基づいて調製される一水和物結晶を用いた。
〔実施例１〕
　下記処方に従い、室温（約２５℃）環境下、ガラス製のスクリュー管（容器サイズ１０ｍＬ～３０ｍＬ）内にて各処方成分を混合し、固形物が溶解するまで手で振り混ぜて実施例１の外用剤を作製した。
　化合物（１）　　　　　　　　　　５質量部
　イソプロピルアルコール　　４７．５質量部
　アジピン酸ジイソプロピル　４７．５質量部
〔評価試験：結晶析出抑制〕
　各実施例、比較例の外用剤について、以下の評価項目につき、試験を行った。
〔実施例２～８１、比較例１～６〕
　処方を後述の各評価試験における表１～２３に示す処方に変更したこと以外は、実施例１と同様にして、実施例２～８１、比較例１～６の各外用剤を作製した。
＜製剤中における結晶析出抑制＞
　得られた外用剤を室温（約２５℃）環境下、２４±１時間静置し、結晶の析出有無を目視で確認し、以下の判定基準に基づき判定した。
　Ａ：２４±１時間後、結晶の析出が確認されず澄明な外観であった。
　Ｘ：２４±１時間後までの間に結晶が析出した。
　参考として、実施例１、比較例３について、試験項目「製剤中における結晶析出抑制」における２４時間静置後の各外用剤の状態を示す写真を図１及び２にそれぞれ示す。
　実施例１は「Ａ」と評価される例であり、溶解性が良好で、図１に示すように、結晶の析出が確認されず澄明な外観であることが確認できる。
　比較例３は「Ｘ」と評価される例であり、図２に示すように、比較例３では底部に小さな結晶が析出していることが確認できる。
＜塗布後の結晶析出抑制＞
　得られた外用剤を、ガラスプレート上にピペットで１滴（１μＬ～１０μL程度）を静かに乗せて薬班を形成させて、所定時間後に結晶が析出していないか目視で確認し、以下の判定基準に基づき判定した。
　Ａ：滴下塗布２４±１時間後、ガラスプレート上の薬班に結晶の析出は確認されなかった。
　Ｘ：滴下塗布２４±１時間未満の間に結晶が析出した。
　参考として、実施例２２、比較例１、２について、試験項目「塗布後の結晶析出抑制」における外用剤塗布後所定期間経過後のガラスプレート上の各外用剤の状態を示す写真を図３～５にそれぞれ示す。
　実施例２２は「Ａ」と評価される例であり、塗布後液滴が拡がり、図３に示すように、時間を経ても結晶物が出ていない状態であることが確認できる。
　比較例１、２は「Ｘ」と評価される例であり、図４に示すように、比較例１では薬斑の形に沿って白い結晶物が析出した状態であることが確認でき、図５に示すように、比較例２では針状の結晶が析出した状態であることが確認できる。
〔評価試験結果：結晶析出抑制〕
　各実施例、比較例の外用剤について、表１～１７に、各処方とともに結晶析出抑制に関する評価試験結果を示す。
　なお、各表において、「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコール、「ＥｔＯＨ」はエタノール、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシド、「ＮＭＰ」はＮ－メチル－２－ピロリドン、「ＰＶＰ」はポリビニルピロリドン、「ＢｚＯＨ」はベンジルアルコール、「ＰＧ」はプロピレングリコール、「ＰＥＧ」はポリエチレングリコール、「ＴＥＧ」はトリエチレングリコールをそれぞれ表す。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）としては、東京化成工業株式会社製のPolyvinylpyrrolidone K ３０（重量平均分子量４０，０００）を用いた。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）としては、富士フィルム和光純薬株式会社製のポリエチレングリコール３００（数平均分子量３００）を用いた。後述する表１８以降の表も同様の表記とする。
　表１に示す結果について考察する。
　実施例１は、溶剤としてイソプロピルアルコールとアジピン酸ジイソプロピルを用いた処方（溶剤は「溶剤（ｂ）」の概念に包含される）であるが、製剤中における有効成分の溶解性は良好で結晶の析出は見られず、塗布後に結晶が析出することもなかった。
　実施例２は、溶剤としてアジピン酸ジイソプロピルのみを用いた処方（溶剤は「溶剤（ａ）」の概念に包含される）であるが、実施例１と同様に、本開示の効果が発揮されることが確認できた。従って、アジピン酸ジイソプロピルは、溶剤として単独で使用した場合も本開示の効果を奏することが分かった。
　比較例１は溶剤としてイソプロピルアルコールのみを用いた処方、比較例２は溶剤としてＮ－メチル－２－ピロリドンのみを用いた処方であるが、これらの処方では、製剤中における有効成分の溶解性は良好で結晶の析出は見られなかったものの、塗布後に結晶が析出した。従って、塗布後における結晶析出の抑制は、溶剤による良好な溶解性のみに起因したものではないことが分かる。
　さらに、比較例３は、溶剤としてイソプロピルアルコール及びＮ－メチル－２－ピロリドンを用いた処方であるが、製剤中における有効成分の溶解性が不十分となり結晶の析出が確認され、塗布後にも結晶が析出していた。Ｎ－メチル－２－ピロリドンを他の溶剤と組合せた場合に、却って製剤中における結晶析出が生じたことから、本開示において、Ｎ－メチル－２－ピロリドンを溶剤として配合することは望ましくないことが示唆された。
　表２に示す結果について考察する。
　実施例３は、溶剤としてエタノールとアジピン酸ジイソプロピルを用いた処方（溶剤は「溶剤（ｂ）」の概念に包含される）であるが、イソプロピルアルコールを用いた実施例１と同様に、本開示の効果が発揮されることが確認できた。
　比較例４は溶剤としてエタノールのみを用いた処方であるが、製剤中における有効成分の溶解性は良好で結晶の析出は見られなかったものの、塗布後に結晶が析出した。この結果は、表１に示す結果と同様、塗布後における結晶析出の抑制が、溶剤による良好な溶解性のみに起因したものではないことを示唆している。
　さらに、比較例５は、溶剤としてエタノール及びＮ－メチル－２－ピロリドンを用いた処方であるが、製剤中における有効成分の溶解性が不十分となり結晶の析出が確認され、塗布後にも結晶が析出していた。この結果も、表１に示す結果と同様の傾向であり、本開示において、Ｎ－メチル－２－ピロリドンを溶剤として配合することは望ましくないことを示唆するものであった。
　表３に示す結果について考察する。
　実施例４及び６は溶剤としてイソプロピルアルコールとジメチルスルホキシドを用いた処方（溶剤は「溶剤（ｃ）」の概念に包含される）、実施例５は溶剤としてエタノールとジメチルスルホキシドを用いた処方（溶剤は「溶剤（ｃ）」の概念に包含される）、実施例７は溶剤としてジメチルスルホキシドとアジピン酸ジイソプロピルを用いた処方（溶剤は「溶剤（ｄ）」の概念に包含される）であるが、これらの各種溶剤の組合せにおいても、本開示の効果が発揮されることが確認できた。
　表４及び５に示す結果について考察する。
　実施例８～１１は、溶剤としてイソプロピルアルコールとジメチルスルホキシドとアジピン酸ジイソプロピルを用いた処方（溶剤は「溶剤（ｅ）」の概念に包含される）であり、様々な配合比において、本開示の効果が発揮されることが確認できた。
　実施例１２～１５は、溶剤としてエタノールとジメチルスルホキシドとアジピン酸ジイソプロピルを用いた処方（溶剤は「溶剤（ｅ）」の概念に包含される）であるが、これらの実施例でも、様々な配合比において、本開示の効果が発揮されることが確認できた。
　表６～９に示す結果について考察する。
　実施例１６～２９は、アジピン酸ジイソプロピルを用いた処方を基本として、当該アジピン酸ジイソプロピルを種々の二塩基酸ジエステルに置き換えた処方（溶剤は「溶剤（ｂ）」の概念又は「溶剤（ｅ）」の概念に包含される）について検証したものであるが、アジピン酸ジイソプロピル以外の種々の二塩基酸ジエステルにおいても、アジピン酸ジイソプロピルと同様に、本開示の効果が発揮されることが確認できた。
　表１０及び１１に示す結果について考察する。
　実施例３０～３３は、溶剤としてイソプロピルアルコール又はエタノールとジメチルスルホキシドとアジピン酸ジイソプロピルを用いた処方（溶剤は「溶剤（ｅ）」の概念に包含される）、実施例３４～３７は、溶剤としてイソプロピルアルコール又はエタノールとアジピン酸ジイソプロピルを用いた処方（溶剤は「溶剤（ｂ）」の概念に包含される）であり、それぞれ、好適な任意成分として、ポリビニルピロリドン、ベンジルアルコール、乳酸などを配合したものであるが、製剤中における有効成分の溶解性は良好で結晶の析出は見られず、塗布後に結晶が析出することもなかった。これらの結果から、上記の各任意成分は、本開示の効果を阻害することなく、爪白癬用外用剤としての更なる物性向上に資するものであるといえる。
　表１２に示す結果について考察する。
　実施例３８～４０は、溶剤としてエタノールと種々のグリコール類を用いた処方（溶剤は「溶剤（ｆ）」の概念に包含される）であり、低級アルコールと種々のグリコール類の組合せにおいて、本開示の効果が発揮されることが確認できた。
　表１３～１７に示す結果について考察する。
　実施例４１～６６は、溶剤（ｂ）、溶剤（ｆ）又は溶剤（ｇ）の概念に包含される様々な組合せにおいて本開示の効果が発揮されること、特に様々な任意成分の配合によっても本開示の効果が阻害されることなく、かつ、様々な配合比率において本開示の効果が発揮されることが確認できた。
〔評価試験：爪下有効性試験〕
＜分生子液の調製＞
　サブローデキストロース寒天培地で培養したＴｒｉｃｈｏｐｙｔｏｎ　ｒｕｂｒｕｍ（ＣＢＳ１１８８９２株）の菌体を剥がし、チューブ内に入れ、生理食塩水５００μＬを加えて菌体を分散させ、セルストレーナー（メッシュサイズ４０μｍ）でろ過し、ろ液を遠心（１３，０００ｒｐｍ×５分）して沈殿物を回収した。回収した沈殿物を生理食塩水で洗浄し、生理食塩水に分散して菌体懸濁液とした。
　菌体懸濁液をライ麦培地に展開し、２８℃で培養後、形成された菌叢に生理食塩水５ｍＬを加えてスクレーパーで表面をこすって菌体液を回収した。菌体液をボルテックスで撹拌後、１００μｍフィルターにてろ過して分生子液を得、顕微鏡下で分生子数を調査し試験に供した。
＜ヒト爪の準備＞
　爪は７０％エタノールで殺菌洗浄後、１００％エタノールに１時間浸漬して水分を除去後、安全キャビネット内にて殺菌灯照射下で、１時間、風乾した。
＜ヒト爪への薬液処理＞
　上記ヒト爪をディッシュ（直径３５ｍｍ）に１つずつ入れ、薬液が上面のみに留まり、横から下に垂れないように、薬液０．５μＬを爪甲上層側から塗布した。表面が乾燥後、２５℃のインキュベーター内で保持し、薬液をヒト爪に浸透させた。
　上記操作を１日に１度の頻度で、１回～７回塗布した。
　薬液としては、実施例３、５、７、２７、３８～４０、５０、５１、５３、５９、６０、及び６７～７１の各爪白癬用外用剤を供試した。
＜試験用培地の作製＞
　１．５％のアガロースを添加した生理食塩水にアンピシリンを添加して爪下有効性試験用の培地とした。
＜爪下有効性試験＞
　上記試験用培地の上に、上記分生子液（１×１０５個／１μＬ）をスポット接種し、その上に上記薬液処理したヒト爪を、爪甲下層側（薬液を塗布した爪甲上層側の反対面）が分生子と培地に接するように乗せ、インキュベーター内で、２８℃で培養した。
　７～１０日間、培養後、白癬菌の成長を観察し、以下の判定基準に基づき判定した。
　Ａ：菌糸の成長がない
　Ｘ：菌糸の成長がある
　参考として、実施例６８及び６９と、それらに対応する各プラセボ、さらに爪に薬液処理を行わないコントロールについて、上記「爪下有効性試験」における薬液７回処理（１日１回）後の試験用培地内の爪周辺の状態を示す写真を図６にそれぞれ示す。
　図６の実施例６８及び６９では菌糸の成長がないことが確認でき、「Ａ」と評価される。他方、各プラセボ及びコントロールでは菌糸の成長があることが確認でき、「Ｘ」と評価される。このように、「Ａ」及び「Ｘ」の評価は外観に基づいて比較的容易にかつ客観的に行うことができる。
〔評価試験結果：爪下有効性試験〕
　供試薬液とした各実施例の爪白癬用外用剤について、表１８～２１に、各処方とともにヒト爪に対する爪下有効性試験の評価試験結果を示す。
　なお、実施例３、５、７、２７、３８～４０、５０、及び６０は３回の薬液処理における結果、実施例６７は７回の薬液処理における結果であり、その他は１回の薬液処理における結果である。
〔考察：爪下有効性試験〕
　各実施例の結果から分かるように、本開示所定の溶剤を用いた化合物（１）の爪白癬用外用剤において、爪下有効性が確認された。薬液処理においては薬液が爪の上面のみに留まるように操作を行ったため、上記試験結果は、本開示に係る爪白癬用外用剤が、爪下の菌糸生長抑制効果のみならず、爪透過性をも有することを示している。
〔評価試験：ヒト爪殺真菌活性試験〕
　以下の変更点を除き、上述の「評価試験：爪下有効性試験」と同様に行った。
＜ヒト爪への薬液処理＞
　ヒト爪をディッシュ（直径３５ｍｍ）に１つずつ入れ、上記試験と同様、各薬液０．５μＬを爪甲上層側から塗布した。表面が乾いたのち、２５℃のインキュベーター内で保持し、薬液をヒト爪に浸透させた。
　上記操作は１回のみとし、浸透時間は塗布後７日間とした。
　薬液は、実施例６８の爪白癬用外用剤を供試した。
＜培養試験＞
　試験用培地の上に、セロファン（縦１０ｍｍ×横１０ｍｍ×厚み５０μｍ）を乗せ、その上に分生子液（１×１０５個／１μＬ）をスポット接種し、さらにその上に薬液を浸透させたヒト爪を、爪甲下層側が分生子とセロファンに接するように乗せ、２８℃で２４時間培養後、分生子を４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール二塩酸塩（ＤＡＰＩ）溶液で染色して生死判定を行った。
〔評価試験結果：ヒト爪殺真菌活性試験〕
　実施例６８の結果を図７に示す。また、比較対象として、市販の爪外用液である佐藤製薬社製「ルコナック」（登録商標）５％外用液及び科研製薬社製「クレナフィン」（登録商標）１０％外用液と、実施例６８に対応するプラセボの結果を図７に併せて示す。
〔考察：ヒト爪殺真菌活性試験〕
　ＤＡＰＩは生細胞では細胞膜を透過しないが、死細胞では細胞膜が変化するため透過するようになる。本試験では、この原理を利用して、爪下分生子の生死判定を実施した。
　実施例６８の爪白癬用外用剤では、暗視野において爪下の分生子がＤＡＰＩにより染色されていることが観察できた。一方で、比較対象としたプラセボ及び市販薬２剤では分生子の染色はみられなかった。
　従って、実施例６８の爪白癬用外用剤は爪下の分生子を殺真菌していること、そしてプラセボ及び市販薬２剤では分生子が生存していることが確認された。
　明視野観察においても、プラセボ及び市販薬２剤では、分生子の膨潤が進んでいる等、ある程度の生育が観察されたが、実施例６８の爪白癬用外用剤では、分生子の生育は観察されなかった。
　このように、従来の爪白癬用外用剤は、抗真菌活性を有するものの殺真菌活性までは有するものではなかったのに対し、本開示の爪白癬用外用剤は抗真菌活性にとどまらず殺真菌活性を有するものであり、この点において、従来技術に見られない優れた効果を有するものである。
〔参考試験：任意成分である酸の添加量及び種類による保存安定性への影響〕
＜乳酸添加量の違いによる保存安定性への影響＞
　実施例４９をベースに乳酸の添加量を変更（添加しない場合を含む）した実施例７２～７６の外用剤（実施例４９ベース群）と、実施例５９をベースに乳酸の添加量を変更（添加しない場合を含む）した実施例７７～８１の外用剤（実施例５９ベース群）を用いて、乳酸添加量の違いによる保存安定性への影響を調べた。各処方を下記表２２及び下記表２３に示す。
　次に、作製したサンプル液（約６ｍL）を、ガラス製のスクリュー管（容器サイズ１０ｍL）に入れ、キャップと本体を覆うようにバルカーテープ及びビニールテープで密封した。６０℃、８０％ＲＨの条件下で４週間保管した。保管後のサンプル液を、アセトニトリルで希釈し、液体クロマトグラフィー法により分析を行った。クロマトグラム上で得られたピーク面積の総和と、化合物（１）の主要分解物である加水分解物のピーク面積から、面積百分率により算出した。
　結果を図８に示す。
＜酸の種類の違いによる保存安定性への影響＞
　化合物（１）、低級アルコール及び酸からなる下記表２４～２６の処方にて、実施例１と同様にして参考例１～１１のサンプル液を作製した。
　次に、上記「乳酸添加量の違いによる保存安定性への影響」に係る試験と同様にして、液体クロマトグラフィー法により分析を行い、クロマトグラム上で得られたピーク面積の総和と、化合物（１）の主要分解物である加水分解物のピーク面積から、面積百分率により算出した。
　結果を図９に示す。
＜考察＞
　上記参考試験における各結果から、酸を添加することが化合物（１）の保存安定性向上に有利であり、特に乳酸又はクエン酸を添加することが好ましいことが分かった。添加量としては、添加量を多くすればよいというものではなく、例えば乳酸の場合、外用剤全体に対する質量割合として、８質量％以下が好ましく、４質量％以下がより好ましく、０．５～２質量％が特に好ましいことが分かった。
　本開示は、爪白癬の治療や悪化の予防の分野において好適に利用することができる。

Claims (14)

  1. 　下式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含み、さらに、下記溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む、爪白癬用外用剤。
    溶剤（ａ）：二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｂ）：低級アルコール及び二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｃ）：低級アルコール及びジメチルスルホキシド；
    溶剤（ｄ）：ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｅ）：低級アルコール、ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｆ）：低級アルコール及びグリコール類；並びに
    溶剤（ｇ）：低級アルコール、グリコール類及び二塩基酸ジエステル．
  2. 　前記溶剤（ａ）、（ｂ）、（ｄ）及び（ｅ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む、請求項１に記載の爪白癬用外用剤。
  3. 　前記溶剤（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む、請求項１に記載の爪白癬用外用剤。
  4. 　前記溶剤（ｄ）及び（ｅ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む、請求項１に記載の爪白癬用外用剤。
  5. 　前記二塩基酸ジエステルが、二塩基酸と炭素数１～４のアルコールとのジエステルである、請求項１に記載の爪白癬用外用剤。
  6. 　さらにポリビニルピロリドンを含む、請求項１に記載の爪白癬用外用剤。
  7. 　さらにｐＨ調整剤として酸を含む、請求項１に記載の爪白癬用外用剤。
  8. 　前記ｐＨ調整剤が乳酸又はクエン酸である、請求項７に記載の爪白癬用外用剤。
  9. 　前記式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の含有割合が０．１～２０質量％であり、前記溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種の含有割合が６０～９９．９質量％である、請求項１に記載の爪白癬用外用剤。
  10. 　爪白癬用外用剤又は爪白癬の治療若しくは悪化の予防のための薬剤の製造のための、下式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と、下記溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種の溶剤との組合せの使用。
    溶剤（ａ）：二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｂ）：低級アルコール及び二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｃ）：低級アルコール及びジメチルスルホキシド；
    溶剤（ｄ）：ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｅ）：低級アルコール、ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｆ）：低級アルコール及びグリコール類；並びに
    溶剤（ｇ）：低級アルコール、グリコール類及び二塩基酸ジエステル．
  11. 　爪白癬用外用剤又は爪白癬の治療若しくは悪化の予防のための薬剤の製造のための、下式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含み、さらに、下記溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む組成物の使用。
    溶剤（ａ）：二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｂ）：低級アルコール及び二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｃ）：低級アルコール及びジメチルスルホキシド；
    溶剤（ｄ）：ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｅ）：低級アルコール、ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｆ）：低級アルコール及びグリコール類；並びに
    溶剤（ｇ）：低級アルコール、グリコール類及び二塩基酸ジエステル．
  12. 　爪白癬の治療又は悪化の予防に使用する、下式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含み、さらに、下記溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む組成物。
    溶剤（ａ）：二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｂ）：低級アルコール及び二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｃ）：低級アルコール及びジメチルスルホキシド；
    溶剤（ｄ）：ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｅ）：低級アルコール、ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｆ）：低級アルコール及びグリコール類；並びに
    溶剤（ｇ）：低級アルコール、グリコール類及び二塩基酸ジエステル．
  13. 　対象における爪白癬の治療方法であって、
    　爪白癬用外用剤の有効量を前記対象の患部である爪に局所的に適用することを含み、
    　前記爪白癬用外用剤が、下式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含み、さらに、下記溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む、
    方法。
    溶剤（ａ）：二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｂ）：低級アルコール及び二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｃ）：低級アルコール及びジメチルスルホキシド；
    溶剤（ｄ）：ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｅ）：低級アルコール、ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｆ）：低級アルコール及びグリコール類；並びに
    溶剤（ｇ）：低級アルコール、グリコール類及び二塩基酸ジエステル．
  14. 　対象における爪白癬の悪化の予防方法であって、
    　爪白癬用外用剤の有効量を前記対象の患部である爪に局所的に適用することを含み、
    　前記爪白癬用外用剤が、下式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含み、さらに、下記溶剤（ａ）～（ｇ）からなる群から選択される少なくとも１種を溶剤として含む、
    方法。
    溶剤（ａ）：二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｂ）：低級アルコール及び二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｃ）：低級アルコール及びジメチルスルホキシド；
    溶剤（ｄ）：ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｅ）：低級アルコール、ジメチルスルホキシド及び二塩基酸ジエステル；
    溶剤（ｆ）：低級アルコール及びグリコール類；並びに
    溶剤（ｇ）：低級アルコール、グリコール類及び二塩基酸ジエステル．
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