WO2025089036A1 - 性質判定モデルの生成方法、性質判定モデル、性質判定方法、及び性質判定装置 - Google Patents
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Definitions
- This disclosure relates to a method for generating a property determination model, a property determination model, a property determination method, and a property determination device.
- sample data is obtained that includes the expression levels of multiple types of microRNA in blood samples measured by a next-generation sequencer (hereinafter referred to as NGS), and the presence or absence of a disease is determined using a trained model that has been machine-learned using the microRNA expression level data of disease-free samples and multiple disease samples as training data (see Non-Patent Document 1).
- NGS next-generation sequencer
- Non-patent document 1 Suzuki, K., Igata, H., Abe, M., Yamamoto, Y., small RNA based cancer classification project, Multiple cancer type classific ation by small RNA expression profiles with plasma samples from multiple facilities. Cancer Sci. 113, 2144-2166 (26 February 2022).
- small RNAs such as microRNAs are present in trace amounts in samples and are also very unstable. Therefore, if the conditions between when a sample is collected from a subject and when the expression levels of multiple small RNAs in the sample are measured are inappropriate, the measured value of the small RNA expression level may not reflect the expression level of the small RNAs contained in the sample at the time of collection.
- the values expressed as small RNA data indicating the measured values for each sample may differ between samples, even if the measured values reflect the expression levels of the small RNAs contained in the sample at the time of collection.
- various conditions include the measurement device itself that measures the expression levels of multiple small RNAs, the measurement conditions of the measurement device, and the processing conditions in the preprocessing performed before measuring the expression levels of multiple small RNAs (e.g., the reagents used in the preprocessing).
- a property determination model for determining a subject's property (e.g., disease) is generated using the expression levels of small RNAs in samples measured under inappropriate conditions, or the expression levels of small RNAs measured under different conditions between samples
- the property determination model will be generated based on information (i.e., the expression levels of small RNAs) that does not reflect the small RNAs in the sample at the time of collection, i.e., the subject, and the property determination model generated may have low determination accuracy.
- a method for generating a property determination model is a method for generating a property determination model for determining the property of a subject based on the expression levels of multiple small RNAs, in which a sample from which the multiple small RNAs are derived is selected, and a sample that satisfies predetermined conditions from the time the sample is collected from the subject to the time the expression levels of the multiple small RNAs in the sample are measured is selected as a standard sample, and the property determination model is generated using the expression levels of the multiple small RNAs in the standard sample.
- FIG. 1 is a flow chart showing each step of a method for generating a disease trained model according to this embodiment.
- FIG. 2 is a flow chart showing each step of the disease determination method according to the present embodiment.
- FIG. 2 is a schematic block diagram of an example of a computer that functions as the disease determination device of this embodiment.
- 1 is a block diagram showing a functional configuration of an illness determination device according to an embodiment of the present invention; 11 is a result table showing the determination results in this embodiment.
- Fig. 1 is a schematic diagram showing each step of the disease trained model generation method 10 according to the present embodiment.
- the disease trained model generation method 10 is an example of a property determination model generation method.
- the disease-trained model generation method 10 is a generation method for selecting a specimen from which multiple small RNAs are derived when generating a disease-trained model for determining a disease in a subject based on the expression levels of multiple small RNAs, and selects a specimen that satisfies predetermined conditions from the time the specimen is collected from the subject until the expression levels of multiple small RNAs in the specimen are measured as a standard specimen, and generates a disease-trained model using the expression levels of multiple small RNAs in the standard specimen.
- selection is not limited to selecting some samples from multiple samples, but also includes selecting all samples from multiple samples.
- a standard sample is a sample that serves as a reference for generating a disease-trained model, and is a sample in which the conditions from when the sample is collected from a subject to when the expression levels of multiple small RNAs in the sample are measured satisfy predetermined conditions.
- a standard sample is a sample in which at least one of the collection conditions for collecting a sample from a subject, the storage conditions for storing the collected sample, and the measurement conditions for measuring the expression levels of multiple small RNAs in the subject satisfy predetermined conditions.
- Specific examples of the collection conditions include various conditions in the various processes in the collection step 11 described below.
- Specific examples of the storage conditions include various conditions in the various processes in the storage step 13 described below.
- Specific examples of the measurement conditions include various conditions in the various processes in the measurement step 12 described below.
- specimens collected from subjects include body fluids, cells, extracellular vesicles, and tissue fragments.
- body fluids include blood, serum, urine, tears, saliva, sweat, semen, lymph, tissue fluid, body cavity fluid (e.g., pleural fluid, ascites, etc.), cerebrospinal fluid, amniotic fluid, vaginal fluid, and nasal mucus.
- cells include red blood cells, white blood cells, and platelets.
- extracellular vesicles include exosomes and liposomes.
- tissue fragments include FFPE (Formalin Fixed Paraffin Embedded) specimens, biopsy specimens, and frozen specimens.
- specimens may be specimens from which multiple small RNAs are derived, in other words, specimens from which the expression levels of multiple small RNAs can be measured.
- subject refers to a concept that indicates the subject from whom a specimen is collected.
- the subject from whom a specimen is collected may be a human or a non-human animal.
- Non-human animals include non-human mammals (monkeys, dogs, cats, mice, rats, rabbits, cows, horses, pigs, sheep, etc.), birds (chickens, quails, etc.), etc.
- microRNA An example of a small RNA is microRNA.
- the small RNA may also be a small RNA other than microRNA (e.g., piRNA and tsRNA).
- the disease trained model generation method 10 is a method for generating a disease trained model used in the disease assessment method 100 described below, which determines the presence or absence of a disease, by inputting small RNA data indicating the results of measuring the expression levels of multiple small RNAs in a sample from a subject into the disease trained model.
- the generation method 10 is a generation method for generating a disease trained model as an example of a property assessment model for determining the property of a subject, but the property of the subject to be assessed is not limited to the subject's disease. In other words, the property may be any property that can be assessed based on the expression levels of multiple small RNAs. Examples of property assessment include confirming the efficacy of the subject's drug, determining the possibility of disease recurrence, confirming/assessing lifestyle habits such as checking the presence or absence of a smoking history or drinking history, and predicting physical age.
- the collecting step 11 is a step of collecting a body fluid as a specimen from a subject.
- the collecting step 11 is performed before the execution of the storage step 13 and the measurement step 12.
- the collection process is performed as follows.
- blood is collected using a vacuum blood collection tube containing a serum separating agent (blood collection process).
- blood is mixed by inversion.
- the blood is then allowed to coagulate at room temperature for at least 30 minutes.
- the mixture is centrifuged and the serum is separated (centrifugation treatment).
- the serum is separated and stored at ⁇ 80° C. (storage treatment).
- the process from collecting bodily fluids from the subject to completing the centrifugation process (specifically, the process from the blood collection process to the preservation process described above) is performed within a predetermined time (e.g., 2 hours).
- a predetermined time e.g. 2 hours.
- the longer the processing time from collection of bodily fluids from the subject to completion of the centrifugation operation (hereinafter, sometimes referred to as collection processing time), the more the bodily fluids deteriorate, and the more the measurement results in the measurement step 12 change.
- collection processing time becomes longer, small RNAs such as microRNAs contained in the bodily fluids are degraded, and the expression level of small RNAs measured in the measurement step 12 may decrease.
- small RNAs leak from formed components (e.g., blood cells and platelets) that settle by centrifugation in the bodily fluids, and the amount of small RNAs present in the bodily fluids increases.
- the bodily fluid is serum
- the time to coagulate blood or the processing time from centrifugation to separation of serum becomes longer, small RNAs leak from formed components, and the expression level of small RNAs measured in the measurement step 12 may increase.
- the collection processing time becomes longer, small RNAs are degraded, and the length of the base sequence to be measured falls below the threshold and becomes undetectable. In this way, the degradation of small RNA may change the amount of small RNA present measured in the measurement process 12. This phenomenon becomes noticeable when the collection process time exceeds a predetermined time, and affects the measurement results of the small RNA measured in the measurement process 12. For this reason, in the collection process 11, it is required that the collection process be performed within the predetermined time (e.g., 2 hours), for example.
- the predetermined time e.g. 2 hours
- the collection process 11 may include at least a process of collecting bodily fluid from the subject and a process of centrifuging the bodily fluid.
- the preservation step 13 is a step of preserving the collected body fluid at a predetermined preservation temperature.
- the collected body fluid e.g., serum
- a predetermined preservation temperature e.g., ⁇ 80° C.
- the preservation temperature is not limited to ⁇ 80° C., and can be set as appropriate, for example, at a temperature lower than 4° C.
- the body fluid collected from the subject may be transported, for example, to a measurement location where the measurement step 12 is performed, while being preserved at a predetermined preservation temperature.
- the measurement step 12 may include a pretreatment step performed before measuring the expression levels of the multiple small RNAs in the subject's body fluid.
- the pretreatment step may include various pretreatment steps performed on the sample (e.g., centrifugation, storage, library preparation, etc.).
- the various pretreatment steps may be performed using various reagents.
- each step from collecting a sample from a subject to measuring the expression levels of multiple small RNAs in the sample is performed under the same conditions as those in each step in the production method 10 (specifically, collection step 11, storage step 13, and measurement step 12) (in other words, the predetermined conditions in the selection step 14).
- the small RNA data is small RNA data obtained from a sample in which each step from collection of the sample from the subject to measurement of the expression levels of multiple small RNAs in the sample satisfies predetermined conditions (i.e., the same conditions as the predetermined conditions in selection step 14 of production method 10).
- the disease trained model is a disease trained model generated by the above-mentioned generation method 10. That is, the disease trained model is generated based on the expression levels of multiple small RNAs, and a sample from which the multiple small RNAs are derived is selected during the generation, and the sample that satisfies predetermined conditions from the time the sample is collected from the subject to the time the expression levels of the multiple small RNAs in the sample are measured is selected as a standard sample, and the disease trained model is generated using the expression levels of the multiple small RNAs in the standard sample.
- the disease trained model is an example of a property determination model that determines the property of a subject.
- the disease determination process 116 the presence or absence of a disease is determined for the specimen selected in the selection process 114.
- the disease determination process 116 is not performed for specimens that were not selected in the selection process 114, i.e., specimens that do not satisfy the selection conditions.
- the fact that the selection conditions were not satisfied may be presented to the user (i.e., the person executing the disease determination method 100).
- the disease determined by the disease trained model is the same as the disease used for training in the processing time trained model, storage condition trained model, and degree of hemolysis trained model.
- the disease used for training in the processing time trained model, storage condition trained model, and degree of hemolysis trained model is cancer
- the disease determined by the disease discrimination trained model is also cancer.
- the measurement data used in the disease discrimination trained model is the same as the measurement data used in the processing time trained model, storage condition trained model, degree of hemolysis trained model, and preservative addition time trained model.
- the disease determination step 116 was not performed for samples that were not selected in the selection step 114, but this is not limited to the above.
- the disease determination step 116 may be performed for samples that were not selected in the selection step 114, for example, if the determination result is to be obtained as reference data. In this case, for example, the user may be informed that a determination was made even though the selection conditions were not satisfied.
- the disease determination step 116 was performed after the selection step 114, but it may be performed before the selection step 114. In this case, if the selection conditions are not satisfied in the selection step 114, the determination result of the disease determination step 116 is treated as, for example, reference data.
- the property determination system 20 includes a measurement device 21 and a disease determination device 30, as shown in FIG.
- the measurement device 21 is a device that executes the above-mentioned measurement step 112. That is, the measurement device 21 measures the expression levels of a plurality of small RNAs contained in each of a plurality of samples.
- the measurement device 21 for example, an NGS is used.
- the disease determination device 30 executes the above-mentioned selection step 114. That is, the disease determination device 30 selects, from among a plurality of samples in which the expression levels of a plurality of small RNAs have been measured by the measurement device 21, a sample in which the conditions from collection of the sample from the subject to measurement of the expression levels of a plurality of small RNAs in the sample satisfy a predetermined condition as a sample to be determined.
- the disease determination device 30 is an example of a property determination device.
- the disease determination device 30 is an example of a property determination device, but the property determination system 20 including the measurement device 21 may be understood as an example of a property determination device.
- the disease assessment device 30 further executes the disease assessment step 116 described above. That is, the presence or absence of a disease is assessed by inputting small RNA data indicating the expression levels of multiple small RNAs in the selected specimen into the disease-trained model generated by the generation method 10 described above.
- the disease assessment device 30 functions as a computer, and as shown in FIG. 3, has a CPU (Central Processing Unit) 31, a ROM (Read Only Memory) 32, a RAM (Random Access Memory) 33, storage 34, an input unit 35, a display unit 36, and a communication interface (I/F) 37. Each component is connected to each other via a bus 39 so that they can communicate with each other.
- CPU Central Processing Unit
- ROM Read Only Memory
- RAM Random Access Memory
- storage 34 storage 34
- I/F communication interface
- CPU 31 (an example of a processor) is a central processing unit that executes various programs and controls each part. That is, CPU 31 reads a program from ROM 32 or storage 34, and executes the program using RAM 33 as a working area. CPU 31 controls each of the above components and performs various calculation processes according to the program stored in ROM 32 or storage 34.
- CPU 31 is an example of a processor.
- ROM 32 records various programs and various data.
- RAM 33 temporarily stores programs or data as a working area.
- Storage 34 is composed of a HDD (Hard Disk Drive) or SSD (Solid State Drive), and records various programs including the operating system, and various data.
- a disease assessment program for executing a disease assessment process that performs the disease assessment method described above is recorded in storage 34.
- the disease assessment program may be a single program, or a group of programs consisting of multiple programs or modules.
- the disease assessment program may be recorded in ROM 32. ROM 32 and storage 34 function as an example of a non-transitory recording medium.
- processors are not limited to the aforementioned CPU, which is a general-purpose processor, but may be, for example, a dedicated processor made up of a circuit designed specifically to execute a specific process. Also, an example of a processor is not limited to a single processor, but may be a processor made up of multiple processors working together at physically separate locations.
- the input unit 35 includes a pointing device such as a mouse and a keyboard, and is used to perform various inputs.
- the input unit 35 also receives as input information on the expression levels of multiple small RNAs measured by the measurement device 21.
- the display unit 36 is, for example, a liquid crystal display, and displays various information.
- the disease assessment device 30 for example, the selection results and the results of the assessment of the presence or absence of disease can be presented to the user through the display unit 36.
- the display unit 36 may also function as the input unit 35 by employing a touch panel system.
- the communication interface 37 is an interface for communicating with other devices, and uses standards such as Ethernet (registered trademark), FDDI (Fiber Distributed Data Interface), and Wi-Fi (registered trademark).
- the CPU 31 executes the disease assessment program to function as a selection unit 160 and a disease assessment unit 170.
- the selection unit 160 executes the selection step 114 described above. That is, the selection unit 160 selects, from among a plurality of samples in which the expression levels of a plurality of small RNAs have been measured by the measurement device 21, a sample for which the conditions from when the sample is collected from the subject to when the expression levels of a plurality of small RNAs in the sample are measured satisfy predetermined conditions, as a sample to be evaluated.
- the disease determination unit 170 executes the disease determination step 116 described above. That is, the disease determination unit 170 determines the presence or absence of a disease by inputting small RNA data indicating the expression levels of multiple small RNAs in the selected specimen into the disease-trained model generated by the generation method 10 described above.
- the property determination system 20 includes a measurement device 21 and a disease determination device 30, but the property determination system 20 may be configured with a single device.
- the disease assessment device 30 may also be composed of multiple devices.
- the disease assessment device 30 may be composed of multiple (e.g., two) devices that share the tasks of performing the above-mentioned selection process 114 and the disease assessment process 116.
- the method for generating a disease-trained model according to this embodiment is, as described above, a method for selecting a sample from which multiple small RNAs are derived when generating a disease-trained model for determining a disease in a subject based on the expression levels of multiple small RNAs, in which a sample that satisfies predetermined conditions (hereinafter referred to as selection conditions) from the time the sample is collected from the subject to the time the expression levels of multiple small RNAs in the sample are measured is selected as a standard sample, and a disease-trained model is generated using the expression levels of multiple small RNAs in the standard sample. Therefore, it is possible to generate a disease-trained model with higher accuracy of judgment compared to a case where a disease-trained model is generated using the expression levels of multiple small RNAs in a sample without selecting the standard sample.
- the selection condition is the collection processing time from when a bodily fluid as a sample is collected from a subject to when centrifugation is completed, and in this generation method, a sample with an appropriate collection processing time is selected as a standard sample, and a disease-learned model is generated using the expression levels of multiple small RNAs in the standard sample. Therefore, regardless of the appropriateness of the collection processing time, a disease-trained model with higher determination accuracy can be generated compared to a case in which a sample is selected as a standard sample and a disease-trained model is generated using the expression levels of multiple small RNAs in the standard sample.
- the small RNA data is input to a collection processing time trained model that has been machine-learned to learn the correlation between measurement data showing the results of measuring the expression levels of multiple small RNAs in body fluids collected from multiple subjects, including subjects suffering from a disease, and collection processing time data showing the collection processing time of the body fluids collected from the multiple subjects, thereby testing the appropriateness of the collection processing time and selecting samples with appropriate processing times as standard samples.
- a collection processing time trained model is used that uses not only measurement data from healthy subjects but also measurement data from subjects suffering from a disease as training data, so that the appropriateness of the collection processing time can be tested with high accuracy and samples with inappropriate collection processing times can be prevented from being selected as standard samples.
- the selection conditions are the storage temperature of the bodily fluid as a sample collected from the subject and the storage time at that storage temperature, and in this generation method, a sample with an appropriate storage temperature and storage time is selected as a standard sample, and a disease-learned model is generated using the expression levels of multiple small RNAs in the standard sample. Therefore, regardless of the appropriateness of the storage temperature and storage time, it is possible to generate a disease-trained model with higher accuracy than when a sample is selected as a standard sample and a disease-trained model is generated using the expression levels of multiple small RNAs in the standard sample.
- the small RNA data is input into a storage condition learned model that has been machine-learned to learn the correlation between measurement data indicating the results of measuring the expression levels of multiple small RNAs in body fluids collected from multiple subjects, including subjects suffering from a disease, and storage condition data indicating the storage temperature of the body fluids collected from the multiple subjects and the storage time at that storage temperature, thereby inspecting the appropriateness of the storage temperature and storage time at that storage temperature, and selecting samples with appropriate storage temperatures and storage times as standard samples.
- a storage condition trained model is used that uses not only measurement data from samples from healthy subjects but also measurement data from samples from diseased subjects as training data, so that the appropriateness of the storage temperature and storage time can be inspected with high accuracy, and samples with inappropriate storage temperatures and times can be prevented from being selected as standard samples.
- the selection condition is the degree of hemolysis of the blood sample collected from the subject
- a sample with an appropriate degree of hemolysis is selected as a standard sample, and a disease-trained model is generated using the expression levels of multiple small RNAs in the standard sample. Therefore, a disease-trained model with higher determination accuracy can be generated compared to a case in which a sample is selected as a standard sample regardless of the appropriateness of the degree of hemolysis, and a disease-trained model is generated using the expression levels of multiple small RNAs in the standard sample.
- the degree of hemolysis is tested by inputting small RNA data into a hemolysis degree trained model that has been machine-learned to learn the correlation between measurement data showing the results of measuring the expression levels of multiple small RNAs in blood collected from multiple subjects and hemolysis degree data showing the degree of hemolysis of the blood collected from the multiple subjects, and a sample with an appropriate degree of hemolysis is selected as a standard sample.
- Example 1 In Example 1, the collection step 11 and the storage step 13 were appropriately performed for 64 lung cancer patients to obtain serum free from hemolysis. That is, for the 64 lung cancer patients, serum free from hemolysis was obtained as a standard specimen, which was collected and processed within 2 hours and stored at -80°C under appropriate storage conditions (storage time and temperature). The expression levels of multiple small RNAs were measured for the serum using NGS, and small RNA data showing the measurement results were obtained.
- the collection step 11 and the storage step 13 were appropriately performed for 133 healthy subjects to obtain serum free of hemolysis. That is, serum free of hemolysis was obtained as a standard specimen from 133 healthy subjects, which was collected and processed within 2 hours and stored at -80°C under appropriate storage conditions (storage time and storage temperature). The expression levels of multiple small RNAs in the serum were measured using NGS, and small RNA data showing the measurement results was obtained. Then, these small RNA data were used as training data to generate a disease-trained model 1 that determines the disease of a subject.
- Comparative Example 1 serum was obtained from 64 lung cancer patients in the same manner as in Example 1. That is, serum was obtained from 64 lung cancer patients, with the collection processing time being within 2 hours, and the serum was stored under appropriate storage conditions (storage time and storage temperature) at -80°C, and free of hemolysis. The serum was measured for the expression levels of multiple small RNAs using NGS, and small RNA data showing the measurement results was obtained.
- serum was obtained from 109 healthy subjects in the same manner as in Example 1. That is, serum was obtained from 109 healthy subjects, with the collection and processing time being within 2 hours, and the serum was stored at -80°C under appropriate storage conditions (storage time and storage temperature), and free of hemolysis.
- Comparative Example 1 serum free from hemolysis was obtained from 24 healthy subjects, which had been collected and processed for 24 hours (more than 2 hours).
- the serum was stored at -80°C, which is an appropriate storage condition (storage time and storage temperature).
- the serum was measured for the expression levels of multiple small RNAs using NGS, and small RNA data showing the measurement results was obtained. Then, these small RNA data were used as training data to generate a disease-trained model 2 that determines the disease of the subject.
- Comparative Example 2 serum was obtained from 64 lung cancer patients in the same manner as in Example 1. That is, serum was obtained from 64 lung cancer patients, with the collection and processing time being within 2 hours, and the serum was stored under appropriate storage conditions (storage time and storage temperature) at -80°C, and free of hemolysis. Expression levels of multiple small RNAs were measured for the serum using NGS, and small RNA data showing the measurement results were obtained.
- serum was obtained from 109 healthy subjects in the same manner as in Example 1. That is, serum was obtained from 109 healthy subjects, with the collection and processing time being within 2 hours, and the serum was stored at -80°C under appropriate storage conditions (storage time and storage temperature), and free of hemolysis.
- Comparative Example 2 serum free from hemolysis was obtained from 24 healthy subjects that had been stored under inappropriate storage conditions (storage temperature of 4° C. for 24 hours). The serum was collected and processed within 2 hours. The serum was measured for the expression levels of multiple small RNAs using NGS, and small RNA data showing the measurement results was obtained. Then, these small RNA data were used as training data to generate a disease-trained model 3 that determines the disease of the subject.
- Comparative Example 3 serum was obtained from 64 lung cancer patients in the same manner as in Example 1. That is, serum was obtained from 64 lung cancer patients, with the collection processing time being within 2 hours, and the serum was stored under appropriate storage conditions (storage time and storage temperature) at -80°C, and free of hemolysis. Expression levels of multiple small RNAs were measured for the serum using NGS, and small RNA data showing the measurement results were obtained.
- serum was obtained from 109 healthy subjects in the same manner as in Example 1. That is, serum was obtained from 109 healthy subjects, with the collection and processing time being within 2 hours, and the serum was stored at -80°C under appropriate storage conditions (storage time and storage temperature), and free of hemolysis.
- ⁇ Example of learning model> In generating a disease trained model, various linear and nonlinear algorithms known as machine learning algorithms, or a combination of multiple algorithms, can be used. For example, the following algorithms can be used:
- a method for generating a property determination model for determining the property of a subject based on expression levels of a plurality of small RNAs comprising the steps of: selecting a specimen from which the plurality of small RNAs are derived; A sample that satisfies a predetermined condition from the time of collection of the sample from the subject to the time of measuring the expression levels of a plurality of small RNAs in the sample is selected as a standard sample; generating the property determination model using the expression levels of the plurality of small RNAs in the standard specimen; A method for generating a property judgment model.
- the condition is a storage temperature of the body fluid as the sample collected from the subject and a storage time at the storage temperature;
- a sample having the appropriate storage temperature and storage time is selected as the standard sample;
- (Aspect 6) a storage condition trained model that has been machine-learned to learn a correlation between measurement data showing the results of measuring the expression levels of multiple small RNAs in the body fluids of multiple subjects, including subjects suffering from a disease, and storage condition data showing the storage temperature of the body fluids collected from the multiple subjects and the storage time at that storage temperature, and inputs small RNA data showing the results of measuring the expression levels of multiple small RNAs in the body fluids of the subjects into the model, thereby examining the suitability of the storage temperature and the storage time at that storage temperature;
- a sample having the appropriate storage temperature and storage time is selected as the standard sample; generating a trait determination model for determining a disease as the trait of a subject using the expression levels of the plurality of small RNAs in the standard specimen;
- the condition is a degree of hemolysis of the blood sample collected from the subject, A sample having an appropriate degree of hemolysis is selected as the standard sample; generating the property determination model using the expression levels of the plurality of small RNAs in the standard specimen; A method for generating a property determination model according to any one of aspects 2 to 6.
- a hemolysis degree trained model is configured to machine-learn a correlation between measurement data showing the results of measuring the expression levels of a plurality of small RNAs in blood collected from a plurality of subjects and hemolysis degree data showing the hemolysis degree of the blood collected from the plurality of subjects, by inputting small RNA data showing the results of measuring the expression levels of a plurality of small RNAs in the body fluid of the subject, and examining the degree of hemolysis;
- a sample having an appropriate degree of hemolysis is selected as the standard sample; generating the property determination model using the expression levels of the plurality of small RNAs in the standard specimen;
- Aspect 9 Generate a property determination model for determining a disease as the property of the subject; A method for generating a property determination model according to any one of aspects 1 to 8.
- a property determination model for determining a property of a subject the property determination model being generated based on expression levels of a plurality of small RNAs, and a specimen from which the plurality of small RNAs are derived being selected during the generation, A sample that satisfies predetermined conditions from collection of the sample from the subject to measurement of the expression levels of multiple small RNAs in the sample is selected as a standard sample; A property determination model generated using the expression levels of the plurality of small RNAs in the standard specimen.
- a method for determining a property comprising inputting small RNA data showing the results of measuring expression levels of a plurality of small RNAs in a specimen of a subject into the property determination model according to aspect 10, thereby determining the property.
- the small RNA data is A property determination method according to aspect 11, wherein the data obtained from the sample satisfies the predetermined conditions from when the sample is collected from the subject until when the expression levels of the plurality of small RNAs in the sample are measured.
- a property determination model according to aspect 10 The property determining device determines the property by inputting small RNA data showing the results of measuring the expression levels of a plurality of small RNAs in the body fluid of the subject into the property determining model.
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Abstract
複数のスモールＲＮＡの発現量に基づき、被検者の性質を判定する性質判定モデルを生成する際に、当該複数のスモールＲＮＡの由来となる検体を選別する、性質判定モデルの生成方法であって、被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が、予め定められた条件を満たす当該検体を、標準検体として選別し、前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて前記性質判定モデルを生成する。
Description
本開示は、性質判定モデルの生成方法、性質判定モデル、性質判定方法、及び性質判定装置に関する。
次世代シーケンサー（以下、ＮＧＳという）により測定された血液試料中の複数種類のマイクロＲＮＡの発現量を含むサンプルデータを取得し、疾患のない試料と複数の疾患試料の当該マイクロＲＮＡ発現量データを、訓練データとして機械学習させた学習済モデルを用いて、疾患の有無を判定する判定方法が知られている（非特許文献１参照）。
非特許文献１：Suzuki, K., Igata, H., Abe, M., Yamamoto, Y., small RNA based cancer classification project, Multiple cancer type classification by small RNA expression profiles with plasma samples from multiple facilities. Cancer Sci. 113, 2144-2166 (26 February 2022).
ここで、マイクロＲＮＡ等のスモールＲＮＡは、検体中で微量であり、また、非常に不安定であるため、例えば、被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が不適切であると、スモールＲＮＡ発現量を測定した測定値が、採取した時点の検体に含まれるスモールＲＮＡの発現量を反映していない値になる場合がある。
また、被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が適切であったとしても、複数の検体間における各種条件が異なっていると、各検体における測定値が、採取した時点の検体に含まれるスモールＲＮＡの発現量を反映した値であったとしても、その値を示すスモールＲＮＡデータとして表現される値が、検体間で異なる場合がある。当該各種条件としては、例えば、複数のスモールＲＮＡの発現量を測定する測定装置自体、測定装置における測定条件、及び複数のスモールＲＮＡの発現量の測定前に行われる前処理における処理条件（例えば、前処理に用いられる試薬）などが挙げられる。
したがって、当該条件が不適切である検体のスモールＲＮＡの発現量、又は、検体間において異なる条件で測定されたスモールＲＮＡの発現量を用いて、被検者の性質（例えば疾患）を判定する性質判定モデルを生成した場合では、採取した時点の検体、すなわち、被検者におけるスモールＲＮＡを反映していない情報（すなわちスモールＲＮＡの発現量）に基づき性質判定モデルを生成することとなり、判定精度が低い性質判定モデルが生成される場合がある。
本開示は、判定精度が高い性質判定モデルを生成できるようにすることを課題とする。
本開示の一態様に係る性質判定モデルの生成方法は、複数のスモールＲＮＡの発現量に基づき、被検者の性質を判定する性質判定モデルを生成する際に、当該複数のスモールＲＮＡの由来となる検体を選別する、性質判定モデルの生成方法であって、被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が、予め定められた条件を満たす当該検体を、標準検体として選別し、前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて前記性質判定モデルを生成する。
本開示によれば、判定精度が高い性質判定モデルを生成することができる。
以下に、本開示の技術に係る実施形態の一例を図面に基づき説明する。なお、動作、作用、機能が同じ働きを担う構成要素及び処理には、全図面を通して同じ符号を付与し、重複する説明を適宜省略する場合がある。各図面は、本開示の技術を十分に理解できる程度に、概略的に示してあるに過ぎない。よって、本開示の技術は、図示例のみに限定されるものではない。また、本実施形態では、本開示と直接的に関連しない構成や周知な構成については、説明を省略する場合がある。
＜疾患学習済モデルの生成方法１０＞
まず、本実施形態に係る疾患学習済モデルの生成方法１０を説明する。図１は、本実施形態に係る疾患学習済モデルの生成方法１０の各工程を示す概略図である。なお、疾患学習済モデルの生成方法１０は、性質判定モデルの生成方法の一例である。
まず、本実施形態に係る疾患学習済モデルの生成方法１０を説明する。図１は、本実施形態に係る疾患学習済モデルの生成方法１０の各工程を示す概略図である。なお、疾患学習済モデルの生成方法１０は、性質判定モデルの生成方法の一例である。
疾患学習済モデルの生成方法１０は、複数のスモールＲＮＡの発現量に基づき、被検者の疾患を判定する疾患学習済モデルを生成する際に、複数のスモールＲＮＡの由来となる検体を選別する生成方法であって、被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が、予め定められた条件を満たす当該検体を標準検体として選別し、標準検体における複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて疾患学習済モデルを生成する生成方法である。
なお、「選別」には、複数の検体から一部を選ぶ場合に限られず、複数の検体から全部を選ぶ場合も含まれる。
標準検体は、疾患学習済モデルの生成の基準となる検体であり、被検者から当該検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が、予め定められた条件を満たす検体である。具体的には、標準検体は、被検者から検体を採取する採取条件、採取された検体を保存する保存条件、及び、被検者の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定する測定条件の少なくとも一つの条件が、予め定められた条件を満たす検体である。当該採取条件としては、具体的には、例えば、後述の採取工程１１における各種処理における各種の条件が該当する。当該保存条件としては、具体的には、例えば、後述の保存工程１３における各種処理における各種の条件が該当する。当該測定条件としては、具体的には、例えば、後述の測定工程１２における各種処理における各種の条件が該当する。
被検者から採取される検体としては、例えば、体液、細胞、細胞外小胞、及び組織片等が挙げられる。体液としては、例えば、血液、血清、尿、涙、唾液、汗、精液、リンパ液、組織液、体腔液（例えば、胸水、腹水など）、脳髄液、羊水、膣液、及び鼻水などが挙げられる。細胞としては、例えば、赤血球、白血球、及び血小板などが挙げられる。細胞外小胞としては、例えば、エクソソーム、及びリポソームなどが挙げられる。組織片としては、例えば、ＦＦＰＥ（Formalin Fixed Paraffin Embedded：ホルマリン固定パラフィン包埋）標本、生検標本、及び凍結標本などが挙げられる。なお、検体としては、複数のスモールＲＮＡの由来となる検体、換言すれば、複数のスモールＲＮＡの発現量が測定可能である検体であればよい。被検者とは、検体を採取する対象を示す概念である。検体を採取する対象である被検者としては、ヒトでも非ヒト動物でもよい。非ヒト動物としては、非ヒト哺乳動物（サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウサギ、ウシ、ウマ、ブタ、及びヒツジ等）、鳥類（ニワトリ、ウズラ等）等が挙げられる。
スモールＲＮＡとしては、例えば、マイクロＲＮＡが挙げられる。なお、スモールＲＮＡとしては、マイクロＲＮＡ以外のスモールＲＮＡ（例えば、ｐｉＲＮＡ、及びｔｓＲＮＡ）などであってもよい。
本実施形態では、疾患学習済モデルの生成方法１０は、被検者の検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示すスモールＲＮＡデータを疾患学習済モデルに入力することによって、疾患の罹患の有無を判定する後述の罹患判定方法１００に用いられる当該疾患学習済モデルを生成する方法である。なお、生成方法１０は、被検者の性質を判定する性質判定モデルの一例としての疾患学習済モデルを生成する生成方法であるが、判定対象となる被検者の性質としては、被検者の疾患に限られない。すなわち、当該性質としては、複数のスモールＲＮＡの発現量に基づいて判定可能な性質であればよい。性質の判定としては、例えば、被検者の薬剤の効能確認、疾患の再発可能性判定、喫煙歴・飲酒歴の有無の確認などの生活習慣の確認/判定、及び体年齢の予測などが挙げられる。
疾患学習済モデルの生成方法１０は、具体的には、図１に示されるように、採取工程１１と、保存工程１３と、測定工程１２と、選別工程１４と、モデル生成工程１７と、を有している。本実施形態では、採取工程１１、保存工程１３、測定工程１２、選別工程１４、及びモデル生成工程１７は、一例として、この順で実行される。なお、本実施形態では、疾患学習済モデルの生成方法１０が、性質判定モデルの生成方法の一例であるが、疾患学習済モデルの生成方法１０の一部である選別工程１４と、モデル生成工程１７とを、性質判定モデルの生成方法の一例と把握してもよい。
以下、疾患学習済モデルの生成方法１０の各工程、疾患学習済モデルを用いた罹患判定方法１００、及び、罹患判定方法１００を実行する性質判定システム２０について説明する。
＜採取工程１１＞
採取工程１１は、被検者から検体としての体液を採取する工程である。採取工程１１は、保存工程１３及び測定工程１２の実行前に実行される。採取工程１１において、体液としての血清を採取する場合では、例えば、以下のように、採取処理が行われる。
採取工程１１は、被検者から検体としての体液を採取する工程である。採取工程１１は、保存工程１３及び測定工程１２の実行前に実行される。採取工程１１において、体液としての血清を採取する場合では、例えば、以下のように、採取処理が行われる。
まず、血清分離剤入りの真空採血管を用いて採血する（採血処理）。
次に、採血処理の後、直ちに、血液を転倒混和する。
次に、３０分以上、室温に置いて、血液を凝固させる。
次に、遠心分離し、血清を分取する（遠心分離処理）。
そして、血清を分取し、－８０℃にて保存する（保存処理）。
次に、採血処理の後、直ちに、血液を転倒混和する。
次に、３０分以上、室温に置いて、血液を凝固させる。
次に、遠心分離し、血清を分取する（遠心分離処理）。
そして、血清を分取し、－８０℃にて保存する（保存処理）。
採取工程１１では、被検者から体液を採取してから遠心分離操作を完了するまでの工程（具体的には、前述の採血処理から保存処理までの工程）を、予め定められた時間（例えば２時間）以内に実行する。なお、遠心分離操作は、例えば、前述の遠心分離処理から保存処理までの操作である。
ここで、被検者から体液を採取してから遠心分離操作を完了するまでの処理時間（以下、採取処理時間という場合がある）が長くなればなるほど、体液が劣化し、測定工程１２における測定結果が変化することが考えられる。具体的には、採取処理時間が長くなると、体液に含まれるマイクロＲＮＡなどのスモールＲＮＡが分解されるため、測定工程１２で測定されるスモールＲＮＡの発現量が低減する場合がある。また、採取処理時間が長くなればなるほど、体液中の遠心分離操作によって沈降する有形成分（例えば、血球や血小板など）からスモールＲＮＡが漏出し、体液中へのスモールＲＮＡの存在量が増える。具体的には、体液が血清である場合において、血液を凝固する時間や、遠心分離をして血清を分取するまでの間の処理時間が長くなると、有形成分からスモールＲＮＡが漏出するため、測定工程１２で測定されるスモールＲＮＡの発現量が増加する場合がある。さらに、採取処理時間が長くなればなるほど、スモールＲＮＡが分解され、測定される塩基配列の長さが閾値を下回ることで検出されなくなる。このようにスモールＲＮＡの分解によって、測定工程１２で測定されるスモールＲＮＡの存在量が変化する場合がある。このような現象は、採取処理時間が、予め定められた時間を超えた場合に顕著に現れ、測定工程１２で測定するスモールＲＮＡの測定結果に影響を与える。このため、採取工程１１では、例えば、当該予め定められた時間（例えば２時間）以内に、採取処理が実行されることが求められる。
なお、採取工程１１としては、少なくとも、被検者から体液を採取する工程と、遠心分離を行う工程と、を有していればよい。
＜保存工程１３＞
保存工程１３は、採取された体液を予め定められた保存温度にて保存する工程である。本実施形態では、採取工程１１において、採取された体液（例えば血清）を予め定められた保存温度（例えば、－８０℃）にて保存し、測定工程１２が実行されるまでに体液が劣化することを抑制する。なお、保存温度としては、－８０℃に限られず、例えば、４℃よりも低い温度にて、適宜、設定することが可能である。また、保存工程１３では、被検者から採取された体液を予め定められた保存温度にて保存しながら、例えば、測定工程１２が実行される測定場所へ輸送してもよい。
保存工程１３は、採取された体液を予め定められた保存温度にて保存する工程である。本実施形態では、採取工程１１において、採取された体液（例えば血清）を予め定められた保存温度（例えば、－８０℃）にて保存し、測定工程１２が実行されるまでに体液が劣化することを抑制する。なお、保存温度としては、－８０℃に限られず、例えば、４℃よりも低い温度にて、適宜、設定することが可能である。また、保存工程１３では、被検者から採取された体液を予め定められた保存温度にて保存しながら、例えば、測定工程１２が実行される測定場所へ輸送してもよい。
ここで、保存温度が高く且つ保存時間が長くなると、体液（例えば、血清）が劣化し、測定工程１２における測定結果が変化することが考えられる。具体的には、保存温度が高く且つ保存時間が長くなると、体液に含まれるマイクロＲＮＡなどのスモールＲＮＡが分解されやすく、測定工程１２で測定されるスモールＲＮＡの発現量が低減する場合がある。また、保存温度が高く且つ保存時間が長くなると、スモールＲＮＡが分解され、測定される塩基配列の長さが閾値を下回ることで検出されなくなる。このようにスモールＲＮＡの分解によって、測定工程１２で測定されるスモールＲＮＡの存在量が変化する場合がある。このような現象は、保存温度及び保存時間が予め定められた値を超えた場合に顕著に現れ、測定工程１２で測定するスモールＲＮＡの測定結果に影響を与える。このため、保存工程１３では、保存温度及び保存時間が予め定められた値以内において、体液の保存が実行されることが求められる。
なお、保存温度としては、保存時間に関わらずスモールＲＮＡの変化がほとんど生じない第一温度領域（例えば、４℃より低い温度領域）と、保存時間との関係によってスモールＲＮＡの変化が生じる第二温度領域（例えば、４℃以上２５℃以下の温度領域）と、保存時間に関わらずスモールＲＮＡの変化が生じる第三温度領域（例えば、２５℃より高い温度領域）と、が考えられる。
＜測定工程１２＞
測定工程１２は、被検者の体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定する工程である。具体的には、測定工程１２では、測定装置である次世代シーケンサー（ＮＧＳ）を用いて、被検者の体液中に含まれる複数のスモールＲＮＡを測定し、それぞれのスモールＲＮＡの塩基配列を特定する。次に、特定したそれぞれのスモールＲＮＡの数を、塩基配列ごとに数えることで、ＮＧＳにおけるスモールＲＮＡのリード数を求める。このスモールＲＮＡのリード数が、スモールＲＮＡの発現量（具体的には絶対発現量）に対応する。すなわち、このスモールＲＮＡのリード数が、被検者の体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示すスモールＲＮＡデータを意味する。ただし、体液（例えば血液）中の複数のスモールＲＮＡ（例えばマイクロＲＮＡ）の発現量は生体に由来する絶対的な値であるが、測定装置や試薬処理を経る過程により発現量を数値化する必要があるため、体液中のスモールＲＮＡの発現量を絶対的な値で数値化することが難しい。そこで、ＮＧＳでの測定結果をデータ処理することにより、スモールＲＮＡの発現量を相対的な値として示してもよく、このような相対的な値であってもスモールＲＮＡデータを意味する。
測定工程１２は、被検者の体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定する工程である。具体的には、測定工程１２では、測定装置である次世代シーケンサー（ＮＧＳ）を用いて、被検者の体液中に含まれる複数のスモールＲＮＡを測定し、それぞれのスモールＲＮＡの塩基配列を特定する。次に、特定したそれぞれのスモールＲＮＡの数を、塩基配列ごとに数えることで、ＮＧＳにおけるスモールＲＮＡのリード数を求める。このスモールＲＮＡのリード数が、スモールＲＮＡの発現量（具体的には絶対発現量）に対応する。すなわち、このスモールＲＮＡのリード数が、被検者の体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示すスモールＲＮＡデータを意味する。ただし、体液（例えば血液）中の複数のスモールＲＮＡ（例えばマイクロＲＮＡ）の発現量は生体に由来する絶対的な値であるが、測定装置や試薬処理を経る過程により発現量を数値化する必要があるため、体液中のスモールＲＮＡの発現量を絶対的な値で数値化することが難しい。そこで、ＮＧＳでの測定結果をデータ処理することにより、スモールＲＮＡの発現量を相対的な値として示してもよく、このような相対的な値であってもスモールＲＮＡデータを意味する。
また、絶対発現量を測定するために、ＮＧＳで出力したスモールＲＮＡのリード数を正規化し、相対的な発現量（つまり、相対発現量）としてもよい。正規化の手段としては、例えば、ＲＰＭ（Ｒｅａｄ Ｐｅｒ Ｍｉｌｌｉｏｎ)正規化や、内部標準のスモールＲＮＡを用いた正規化などの手段を利用できる。このように、スモールＲＮＡデータは、正規化した相対発現量を示すものであってもよい。なお、スモールＲＮＡデータとしては、絶対的な値として数値化された絶対定量値であってもよい。
また、ＮＧＳでは、複数の体液（例えば、複数の被検者から採取された血液）を一括して、複数のスモールＲＮＡの発現量を測定することが可能である。すなわち、測定工程１２においては、複数の体液について、同じプロセスにて、複数のスモールＲＮＡの発現量を測定する。
なお、測定装置として次世代シーケンサー以外にもＤＮＡチップや定量ＰＣＲ、フローサイトメータなども利用でき、複数のスモールＲＮＡの発現量を測定できればよい。以上のように、複数のスモールＲＮＡの発現量を測定し、その測定した結果を示すスモールＲＮＡを得ることができれば、複数のスモールＲＮＡの発現量の測定手法として、公知の手法を含む種々の手法を採用することが可能である。
なお、測定工程１２としては、被検者の体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定する前に行われる前処理を含んでいてもよい。当該前処理としては、検体に対して実行される各種の前処理（例えば、遠心分離、保存、及びライブラリ調製など）が挙げられる。当該各種の前処理では、各種の試薬を用いて実行することができる。
＜選別工程１４＞
選別工程１４は、被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件（以下、選別条件という）が、予め定められた条件を満たす当該検体を、標準検体として選別する工程である。
選別工程１４は、被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件（以下、選別条件という）が、予め定められた条件を満たす当該検体を、標準検体として選別する工程である。
＜第一の選別条件＞
選別条件は、被検者から検体としての体液を採取してから遠心分離操作を完了するまでの処理時間（以下、採取処理時間という場合がある）である。すなわち、選別工程１４では、測定工程１２において複数のスモールＲＮＡの発現量が測定された複数の検体のうち、当該採取処理時間が適切である検体を、標準検体として選別する。
選別条件は、被検者から検体としての体液を採取してから遠心分離操作を完了するまでの処理時間（以下、採取処理時間という場合がある）である。すなわち、選別工程１４では、測定工程１２において複数のスモールＲＮＡの発現量が測定された複数の検体のうち、当該採取処理時間が適切である検体を、標準検体として選別する。
ここで、スモールＲＮＡは検体中で微量であり、また、非常に不安定であるため、当該採取処理時間が不適切であると、スモールＲＮＡ発現量を測定した測定結果が、検体に含まれるスモールＲＮＡの発現量を正確に反映していない値になる場合がある。
具体的には、前述のように、採取処理時間が予め定められた時間（例えば２時間）を超えた場合に、検体の劣化等により、測定されるスモールＲＮＡの発現量が変化する現象が、顕著に現れる。そこで、選別工程１４では、一例として、当該採取処理時間が、当該予め定められた時間（例えば２時間）以内である検体を、標準検体として選別する。
標準検体の選別は、例えば、疾患学習済モデルを作成する作成者（すなわち、本作成方法１０を実行する実行者）が、採取処理時間を管理し、採取処理時間が、当該予め定められた時間（例えば２時間）以内である検体を選別することで行われる。このように、標準検体の選別は、一例として、作成者が採取処理時間を管理するという、作成者に依存した方法によって、行うことが可能であるが、当該方法に限られない。例えば、標準検体の選別は、採取処理時間学習済モデルを用いて行ってもよい。
具体的には、疾患を罹患した被検者を含む複数の被検者から採取した体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示す測定データと、当該複数の被検者から採取した体液の採取処理時間を示す採取処理時間データとの相関関係を機械学習させた採取処理時間学習済モデルに、スモールＲＮＡデータを入力することによって、当該採取処理時間の適否を検査し、当該採取処理時間が適切である体液を、標準検体として選別する。当該スモールＲＮＡデータは、測定工程１２で測定されたスモールＲＮＡの発現量の測定結果を示すデータである。
当該測定データは、具体的には、疾患を罹患した被検者と、疾患を罹患していない被検者（すなわち、健常者）と、を含む複数の被検者から採取した体液中の複数のスモールＲＮＡを測定した結果である。なお、測定データは、前述の測定工程１２と同様の測定方法により測定して得ることが可能である。当該採取処理時間データは、具体的には、測定データに係る体液を被検者から採取してから遠心分離操作を完了するまでの採取処理時間の適否を示すデータである。
具体的には、機械学習させる測定データ（以下、訓練データという場合がある）として、例えば、健常者から採取した体液に対する採取処理を予め定められた時間（例えば２時間）以内に行って得られた第一測定データと、健常者から採取した体液に対する採取処理を予め定められた時間（例えば２時間）を超えて行って得られた第二測定データと、疾患を罹患した被検者から採取した体液に対する採取処理を予め定められた時間（例えば２時間）以内に行って得られた第三測定データと、を用いて、処理時間学習済モデルを生成する。なお、機械学習させる訓練データとしては、上記の第一測定データ、第二測定データ及び第三測定データに、疾患を罹患した被検者から採取した体液に対する採取処理を予め定められた時間（例えば２時間）を超えて行って得られた測定データを加えた４つの測定データを用いて、採取処理時間学習済モデルを生成してもよい。このように、本実施形態では、健常者の体液の測定データだけでなく、疾患を罹患した被検者の体液の測定データを、訓練データとして用いる。
＜第二の選別条件＞
さらに、選別条件は、被検者から採取された検体としての体液の保存温度と当該保存温度での保存時間である。すなわち、選別工程１４では、測定工程１２において複数のスモールＲＮＡの発現量が測定された複数の検体のうち、保存温度及び保存時間が適切である検体を、標準検体として選別する。このように、選別条件として、複数の条件が設定されていてもよい。
さらに、選別条件は、被検者から採取された検体としての体液の保存温度と当該保存温度での保存時間である。すなわち、選別工程１４では、測定工程１２において複数のスモールＲＮＡの発現量が測定された複数の検体のうち、保存温度及び保存時間が適切である検体を、標準検体として選別する。このように、選別条件として、複数の条件が設定されていてもよい。
ここで、前述の採取処理時間の場合と同様に、被検者から採取された検体の保存温度と当該保存温度での保存時間が不適切であると、スモールＲＮＡ発現量を測定した測定結果が、検体に含まれるスモールＲＮＡの発現量を正確に反映していない値になる場合がある。
具体的には、前述のように、保存温度及び保存時間が予め定められた値を超えた場合に、検体の劣化等により、測定されるスモールＲＮＡの発現量が変化する現象が、顕著に現れる。そこで、選別工程１４では、保存温度及び保存時間が予め定められた値以下である検体を、標準検体として選別する。
保存温度としては、保存時間に関わらずスモールＲＮＡの変化がほとんど生じない第一温度領域（例えば、４℃より低い温度領域）と、保存時間との関係によってスモールＲＮＡの変化が生じる第二温度領域（例えば、４℃以上２５℃以下の温度領域）と、保存時間に関わらずスモールＲＮＡの変化が生じる第三温度領域（例えば、２５℃より高い温度領域）と、が考えられる。
選別工程１４では、具体的には、例えば、第一温度領域に属する温度（例えば、－８０℃）で保存された検体を、標準検体として選別する。この場合では、保存時間は不問となる。
標準検体の選別は、例えば、疾患学習済モデルを作成する作成者が、保存温度及び保存時間を管理し、保存温度及び保存時間が、当該予め定められた値以下である検体を選別することで行われる。このように、標準検体の選別は、一例として、作成者が保存温度及び保存時間を管理するという、作成者に依存した方法により、行うことが可能であるが、当該方法に限られない。例えば、標準検体の選別は、保存状況学習済モデルを用いて行ってもよい。
具体的には、疾患を罹患した被検者を含む複数の被検者から採取した体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示す測定データと、当該複数の被検者から採取した体液の保存温度と当該保存温度での保存時間とを示す保存状況データとの相関関係を機械学習させた保存状況学習済モデルに、スモールＲＮＡデータを入力することによって、保存温度と当該保存温度での保存時間の適否を検査し、保存温度及び保存時間が適切である体液を、標準検体として選別する。当該スモールＲＮＡデータは、測定工程１２で測定されたスモールＲＮＡの発現量の測定結果を示すデータである。
当該測定データは、具体的には、疾患を罹患した被検者と、疾患を罹患していない被検者（すなわち、健常者）と、を含む複数の被検者から採取した検体中の複数のスモールＲＮＡを測定した結果である。なお、測定データは、前述の測定工程１２と同様の測定方法により測定して得ることが可能である。当該保存状況データは、具体的には、測定データに係る検体の保存温度と当該保存温度での保存時間の両方を考慮した保存状況の適否を示すデータである。
具体的には、機械学習させる測定データ（以下、訓練データという場合がある）として、健常者から採取した体液を適切な保存状況にて保存して得られた第一測定データと、健常者から採取した体液を不適切な保存状況にて保存して得られた第二測定データと、疾患を罹患した被検者から採取した体液を適切な保存状況にて保存して得られた第三測定データと、を用いて、保存状況学習済モデルを生成する。このように、本実施形態では、健常者の検体の測定データだけでなく、疾患を罹患した被検者の検体の測定データを、訓練データとして用いる。なお、機械学習させる訓練データとしては、上記の第一測定データ、第二測定データ及び第三測定データに、疾患を罹患した被検者から採取した体液を不適切な保存状況にて保存して得られた測定データを加えた４つの測定データを用いて、保存状況学習済モデルを生成してもよい。なお、前述の適切な保存状況とは、一例として、第一温度領域に属する温度（例えば、－８０℃）で保存された場合であり、前述の不適切な保存状況とは、一例として、第一温度領域に属する温度より高い温度で保存された場合である。
＜第三の選別条件＞
さらに、検体として血液を被検者から採取する場合では、選別条件は、被検者から採取された検体としての血液の溶血程度である。すなわち、選別工程１４では、測定工程１２において複数のスモールＲＮＡの発現量が測定された複数の検体のうち、溶血程度が適切である検体を、標準検体として選別する。
さらに、検体として血液を被検者から採取する場合では、選別条件は、被検者から採取された検体としての血液の溶血程度である。すなわち、選別工程１４では、測定工程１２において複数のスモールＲＮＡの発現量が測定された複数の検体のうち、溶血程度が適切である検体を、標準検体として選別する。
ここで、前述の採取処理時間、保存温度及び保存時間の場合と同様に、被検者から採取された検体としての血液の溶血程度が不適切であると、スモールＲＮＡ発現量を測定した測定結果が、検体に含まれるスモールＲＮＡの発現量を正確に反映していない値になる場合がある。
具体的には、溶血程度が予め定められた値を超えた場合に、測定されるスモールＲＮＡの発現量が変化する現象が、顕著に現れる。そこで、本生成方法では、溶血程度が予め定められた値以下である検体を、標準検体として選別する。
標準検体の選別は、例えば、疾患学習済モデルを作成する作成者が、溶血程度を管理し、溶血程度が、当該予め定められた値以下である検体を選別することで行われる。このように、標準検体の選別は、一例として、作成者が溶血程度を管理するという、作成者に依存した方法により、行うことが可能であるが、当該方法に限られない。例えば、標準検体の選別は、溶血程度学習済モデルを用いて行ってもよい。
具体的には、複数の被検者から採取した血液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示す測定データと、当該複数の被検者から採取した血液の溶血程度を示す溶血程度データとの相関関係を機械学習させた溶血程度学習済モデルに、スモールＲＮＡデータを入力することによって、溶血程度を検査し、溶血程度が適切である検体を、標準検体として選別する。当該スモールＲＮＡデータは、測定工程１２で測定されたスモールＲＮＡの発現量の測定結果を示すデータである。
当該測定データは、具体的には、複数の被検者から採取した血液中の複数のスモールＲＮＡを測定した結果である。当該複数の被検者は、疾患を罹患した被検者と、疾患を罹患していない被検者（すなわち、健常者）と、を含んでいてもよいし、疾患を罹患した被検者及び、疾患を罹患していない被検者（すなわち、健常者）の一方のみを含む被検者であってもよい。なお、測定データは、前述の測定工程１２と同様の測定方法により測定して得ることが可能である。
当該溶血程度データは、具体的には、測定データに係る血液の溶血程度の適否を示すデータである。溶血程度データにおける溶血程度は、罹患判定方法１００にて用いられる疾患学習済モデルにおいて判定するための溶血程度が適切か否かに基づくものである。すなわち、溶血程度データは、罹患判定方法１００において、正しい判定が実行可能である溶血程度を適切（良）とし、罹患判定方法１００において、正しい判定が実行できない溶血程度を不適切（不良）とするデータである。
具体的には、機械学習させる測定データ（以下、訓練データという場合がある）として、複数の被検者から採取した血液において溶血程度が適切な状況下で得られた測定データと、複数の被検者から採取した血液において溶血程度が不適切な状況下で得られた測定データと、を用いて、溶血程度学習済モデルを生成する。
＜他の選別条件＞
さらに、選別条件として、採血管の種類およびロット、遠心分離回転数等の採血から保存までの条件、保存に関する条件、スモールＲＮＡ測定試薬の種類およびロット、反応温度等の測定の前処理条件、測定装置の種類、測定時の検体濃度等の測定条件が設定されていてもよい。
さらに、選別条件として、採血管の種類およびロット、遠心分離回転数等の採血から保存までの条件、保存に関する条件、スモールＲＮＡ測定試薬の種類およびロット、反応温度等の測定の前処理条件、測定装置の種類、測定時の検体濃度等の測定条件が設定されていてもよい。
選定条件は、前述のように、被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量の測定までの条件である。ここで、当該測定には、当該発現量の測定結果を示し、疾患学習済モデルの生成に用いられる測定データの取得が含まれる。したがって、当該測定データが、例えば、疾患学習済モデルの生成前に加工される場合には、当該加工も選定条件として設定可能である。
また、選別工程１４では、前述のように、選別条件が、予め定められた条件を満たす当該検体を、標準検体として選別するが、当該予め定められた条件としては、被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が、複数の検体間において一定であることを条件としてもよい。すなわち、選別工程１４では、選定条件が、複数の検体間において一定である当該複数の検体を、標準検体として選別してもよい。具体的には、例えば、同一の測定装置において、同一の測定条件にて複数のスモールＲＮＡの発現量が測定された複数の検体を、標準検体として選別することが可能である。
疾患学習済モデルの生成に用いられる測定データとして、採取した時点の検体に含まれるスモールＲＮＡの発現量を反映したデータであって、当該発現量を示すデータとして表現される値が、複数の検体間において一定であるデータを取得可能とするために、選定条件が設定される。すなわち、選定条件は、当該測定データとして前述のデータを取得可能とするための条件であるといえる。
＜モデル生成工程１７＞
モデル生成工程１７は、選別工程１４で選別された標準検体における複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて疾患学習済モデルを生成する工程である。モデル生成工程１７では、一例として、標準検体の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示す測定データと、該標準検体が採取された被検者における疾患の罹患の有無を示す罹患データとの相関関係を機械学習させることで、疾患学習済モデルを生成する。
モデル生成工程１７は、選別工程１４で選別された標準検体における複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて疾患学習済モデルを生成する工程である。モデル生成工程１７では、一例として、標準検体の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示す測定データと、該標準検体が採取された被検者における疾患の罹患の有無を示す罹患データとの相関関係を機械学習させることで、疾患学習済モデルを生成する。
具体的には、機械学習させる測定データ（以下、訓練データという場合がある）として、疾患を罹患した被検者の標準検体から得られた測定データと、疾患を罹患していない被検者（すなわち、健常者）の標準検体から得られた測定データと、を用いて、疾患学習済モデルを生成する。
また、モデル生成工程１７では、訓練データとして、例えば、複数の被検者の標準検体において発現量が上位１００個のスモールＲＮＡによる測定データを用いる。
このように、本実施形態では、発現量が相対的に少ないスモールＲＮＡを除外した測定データを用いる。発現量が相対的に少ないスモールＲＮＡは、小さな発現量変動であってもその倍率変化（fold-change）が大きくなるため説明変数として機能しやすい一面がある。しかしながら、注目している要素（具体的には、採取処理時間）以外の要因による変動や測定誤差による変動の影響を受けやすく、いわゆるロバスト性が弱いという欠点を併せ持つ。したがって、相対的に発現量の多いスモールＲＮＡのみを訓練データとすることでロバスト性を強化する効果が得られる。
また、モデル生成工程１７では、訓練データとして、例えば、いずれかの被検者の標準検体において発現量がゼロであったスモールＲＮＡを除いた測定データを用いる。ゼロからの変動は、倍率変化が無限大となり、影響が大きいため、訓練データとして用いるいずれかの検体で、発現量がゼロであるスモールＲＮＡは訓練データから除外する。
以上のように、本実施形態では、疾患の罹患の有無を定性的に学習モデルに学習させることで、疾患学習済モデルを生成する。そして、疾患学習済モデルによって、疾患の罹患の有無が判定され、当該有無が出力されることで、疾患の罹患の有無を判定する。したがって、後述の罹患判定方法１００では、疾患の罹患が有るとの検査結果、又は疾患の罹患が無いとの検査結果が示される。
なお、本実施形態では、疾患の罹患の有無を定性的に学習モデルに学習させることで、疾患学習済モデルを生成していたが、これに限られない。例えば、判定対象を定量的に学習モデルに学習させることで、疾患学習済モデルを生成してもよい。この場合では、疾患学習済モデルによって、例えば、疾患の罹患の確率が判定され、その判定結果が、判定値として出力される。そして、出力された判定値と閾値との比較に基づいて、疾患の罹患の有無が判定する判定部の判定結果に基づき、疾患の罹患の有無を判定する。
＜罹患判定方法１００＞
本実施形態に係る罹患判定方法１００を説明する。図２は、本実施形態に係る罹患判定方法１００の各工程を示す概略図である。なお、罹患判定方法１００は、性質判定方法の一例である。
本実施形態に係る罹患判定方法１００を説明する。図２は、本実施形態に係る罹患判定方法１００の各工程を示す概略図である。なお、罹患判定方法１００は、性質判定方法の一例である。
罹患判定方法１００は、被検者の検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示すスモールＲＮＡデータを、疾患学習済モデルに入力することによって、疾患の罹患の有無を判定する判定方法である。
罹患判定方法１００は、具体的には、図２に示されるように、採取工程１１１と、保存工程１１３と、測定工程１１２と、選別工程１１４と、罹患判定工程１１６と、を有している。本実施形態では、採取工程１１１、保存工程１１３、測定工程１１２、選別工程１１４、及び罹患判定工程１１６は、一例として、この順で実行される。なお、本実施形態では、罹患判定方法１００が、性質判定方法の一例であるが、罹患判定方法１００の一部である罹患判定工程１１６を性質判定方法の一例と把握してもよい。
罹患判定方法１００では、被検者の性質の一例としての疾患の罹患の有無を判定するが、判定対象となる被検者の性質としては、被検者の疾患に限られない。すなわち、当該性質としては、複数のスモールＲＮＡの発現量に基づいて判定可能な性質であればよい。性質の判定としては、前述のように、例えば、被検者の薬剤の効能確認、疾患の再発可能性判定、喫煙歴・飲酒歴の有無の確認などの生活習慣の確認/判定、及び体年齢の予測などが挙げられる。
＜採取工程１１１、保存工程１１３、測定工程１１２、選別工程１１４＞
採取工程１１１、保存工程１１３、測定工程１１２、及び選別工程１１４は、一例として、生成方法１０における採取工程１１、保存工程１３、測定工程１２、及び選別工程１４と同様に実行される。
採取工程１１１、保存工程１１３、測定工程１１２、及び選別工程１１４は、一例として、生成方法１０における採取工程１１、保存工程１３、測定工程１２、及び選別工程１４と同様に実行される。
すなわち、罹患判定方法１００では、被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの各工程（具体的には、採取工程１１１、保存工程１１３、測定工程１１２）が、生成方法１０における当該各工程（具体的には、採取工程１１、保存工程１３、測定工程１２）における条件（換言すれば、選別工程１４における予め定められた条件）と同じ条件において、実行される。
そして、選別工程１１４では、測定工程１１２において複数のスモールＲＮＡの発現量が測定された複数の検体のうち、被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が、予め定められた条件（すなわち、生成方法１０の選別工程１４における予め定められた条件と同じ条件）を満たす当該検体を、罹患判定工程１１６における判定対象となる検体として選別する。
＜罹患判定工程１１６＞
罹患判定工程１１６は、選別工程１１４にて選別された検体における複数のスモールＲＮＡデータを、疾患学習済モデルに入力することによって、疾患の罹患の有無を判定する。
罹患判定工程１１６は、選別工程１１４にて選別された検体における複数のスモールＲＮＡデータを、疾患学習済モデルに入力することによって、疾患の罹患の有無を判定する。
したがって、当該スモールＲＮＡデータは、被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの各工程が、予め定められた条件（すなわち、生成方法１０の選別工程１４における予め定められた条件と同じ条件）を満たす検体から得られたスモールＲＮＡデータである。
当該疾患学習済モデルは、前述の生成方法１０により生成された疾患学習済モデルである。すなわち、当該疾患学習済モデルは、複数のスモールＲＮＡの発現量に基づいて生成され、当該生成の際に当該複数のスモールＲＮＡの由来となる検体が選別される疾患学習済モデルであって、被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が、予め定められた条件を満たす当該検体を、標準検体として選別され、当該標準検体における当該複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて生成された疾患学習済モデルである。なお、疾患学習済モデルは、被検者の性質を判定する性質判定モデルの一例である。
罹患判定工程１１６では、選別工程１１４において選別された検体に対して、疾患の有無を判定する。換言すれば、選別工程１１４において選別されなかった検体、すなわち、選別条件を満たさなかった検体に対しては、罹患判定工程１１６は実行されない。なお、この場合では、例えば、選別条件を満たさなかったことをユーザ（すなわち罹患判定方法１００を実行する実行者）に提示してもよい。
疾患学習済モデルで判定する疾患は、処理時間学習済モデル、保存状況学習済モデル、及び溶血程度学習済モデルで学習に使用した疾患と同じ疾患であることが望ましい。例えば、処理時間学習済モデル、保存状況学習済モデル、及び溶血程度学習済モデルで学習に使用した疾患が、癌疾患であれば、疾患判別学習済モデルで判定する疾患も、癌疾患である。具体的には、疾患判別学習済モデルで使用する測定データは、処理時間学習済モデル、保存状況学習済モデル、溶血程度学習済モデル、及び保存剤添加時間学習済モデルで使用した測定データと同じデータであることが望ましい。
前述のように、選別工程１１４において選別されなかった検体に対しては、罹患判定工程１１６は実行されなかったが、これに限らない。例えば、選別工程１１４において選別されなかった検体に対しても、例えば、参考データとして判定結果を得る場合には、罹患判定工程１１６を実行してもよい。この場合では、例えば、選別条件を満たさなかった上で、判定を行ったことをユーザに提示してもよい。また、本実施形態では、罹患判定工程１１６は、選別工程１１４の後に実行されていたが、選別工程１１４の前に実行されてもよい。この場合では、選別工程１１４において選別条件を満たさなかった場合に、罹患判定工程１１６の判定結果は、例えば、参考データとして取り扱われる。
＜性質判定システム２０＞
次に、性質判定方法の一例である前述の罹患判定方法１００を実行するシステムとしての性質判定システム２０について説明する。性質判定システム２０は、図３に示されるように、測定装置２１と、罹患判定装置３０と、を有している。
次に、性質判定方法の一例である前述の罹患判定方法１００を実行するシステムとしての性質判定システム２０について説明する。性質判定システム２０は、図３に示されるように、測定装置２１と、罹患判定装置３０と、を有している。
＜測定装置２１＞
測定装置２１は、前述の測定工程１１２を実行する装置である。すなわち、測定装置２１は、複数の検体の各々に含まれる複数のスモールＲＮＡの発現量を測定する。測定装置２１としては、例えば、ＮＧＳが用いられる。
測定装置２１は、前述の測定工程１１２を実行する装置である。すなわち、測定装置２１は、複数の検体の各々に含まれる複数のスモールＲＮＡの発現量を測定する。測定装置２１としては、例えば、ＮＧＳが用いられる。
＜罹患判定装置３０＞
罹患判定装置３０は、前述の選別工程１１４を実行する。すなわち、罹患判定装置３０は、測定装置２１によって複数のスモールＲＮＡの発現量が測定された複数の検体のうち、被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が、予め定められた条件を満たす当該検体を、判定対象となる検体として選別する。なお、罹患判定装置３０は、性質判定装置の一例である。このように、本実施形態では、罹患判定装置３０が、性質判定装置の一例であるが、測定装置２１を含む性質判定システム２０を、性質判定装置の一例と把握してもよい。
罹患判定装置３０は、前述の選別工程１１４を実行する。すなわち、罹患判定装置３０は、測定装置２１によって複数のスモールＲＮＡの発現量が測定された複数の検体のうち、被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が、予め定められた条件を満たす当該検体を、判定対象となる検体として選別する。なお、罹患判定装置３０は、性質判定装置の一例である。このように、本実施形態では、罹患判定装置３０が、性質判定装置の一例であるが、測定装置２１を含む性質判定システム２０を、性質判定装置の一例と把握してもよい。
罹患判定装置３０は、さらに、前述の罹患判定工程１１６を実行する。すなわち、前述の生成方法１０により生成された疾患学習済モデルに、選別された検体における複数のスモールＲＮＡの発現量を示すスモールＲＮＡデータを入力することによって、疾患の罹患の有無を判定する。
罹患判定装置３０は、コンピュータとしての機能を有し、図３に示されるように、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）３１、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）３２、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）３３、ストレージ３４、入力部３５、表示部３６及び通信インタフェース（Ｉ／Ｆ）３７を有している。各構成部は、バス３９を介して相互に通信可能に接続されている。
ＣＰＵ３１（プロセッサの一例）は、中央演算処理ユニットであり、各種プログラムを実行したり、各部を制御したりする。すなわち、ＣＰＵ３１は、ＲＯＭ３２又はストレージ３４からプログラムを読み出し、ＲＡＭ３３を作業領域としてプログラムを実行する。ＣＰＵ３１は、ＲＯＭ３２又はストレージ３４に記憶されているプログラムに従って、上記各構成の制御及び各種の演算処理を行う。なお、ＣＰＵ３１は、プロセッサの一例である。
ＲＯＭ３２は、各種プログラム及び各種データを記録する。ＲＡＭ３３は、作業領域として一時的にプログラム又はデータを記憶する。ストレージ３４は、ＨＤＤ（Ｈａｒｄ Ｄｉｓｋ Ｄｒｉｖｅ）又はＳＳＤ（Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｄｒｉｖｅ）により構成され、オペレーティングシステムを含む各種プログラム、及び各種データを記録する。
本実施形態では、例えば、前述の罹患判定方法を行う罹患判定処理を実行させるための罹患判定プログラムがストレージ３４に記録されている。罹患判定プログラムは、１つのプログラムであってもよいし、複数のプログラム又はモジュールで構成されるプログラム群であってもよい。なお、罹患判定プログラムは、ＲＯＭ３２に記録されていてもよい。ＲＯＭ３２及びストレージ３４は、非一時的な記録媒体の一例として機能する。
プロセッサの一例としては、例えば、汎用的なプロセッサである前述のＣＰＵに限られず、例えば、特定の処理を実行させるために専用に設計された回路で構成された専用のプロセッサであってもよい。また、プロセッサの一例としては、１つで構成される場合に限られず、物理的に離れた位置に設けられた複数が協働して成すものであってもよい。
入力部３５は、マウス等のポインティングデバイス、及びキーボードを含み、各種の入力を行うために使用される。また、入力部３５は、測定装置２１により測定された複数のスモールＲＮＡの発現量の情報を、入力として受け付ける。
表示部３６は、例えば、液晶ディスプレイであり、各種の情報を表示する。罹患判定装置３０では、例えば、選別結果、及び疾患の罹患の有無を判定した判定結果を、表示部３６を通じてユーザに提示することができる。なお、表示部３６は、タッチパネル方式を採用して、入力部３５として機能してもよい。
通信インタフェース３７は、他の機器と通信するためのインタフェースであり、例えば、イーサネット（登録商標）、ＦＤＤＩ（Ｆｉｂｅｒ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ Ｄａｔａ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）、Ｗｉ－Ｆｉ（登録商標）等の規格が用いられる。
図４に示されるように、罹患判定装置３０では、ＣＰＵ３１が、罹患判定プログラムを実行することで、選別部１６０、及び罹患判定部１７０として機能する。
選別部１６０は、前述の選別工程１１４を実行する。すなわち、選別部１６０は、測定装置２１によって複数のスモールＲＮＡの発現量が測定された複数の検体のうち、被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が、予め定められた条件を満たす当該検体を、判定対象となる検体として選別する。
罹患判定部１７０は、前述の罹患判定工程１１６を実行する。すなわち、罹患判定部１７０は、前述の生成方法１０により生成された疾患学習済モデルに、選別された検体における複数のスモールＲＮＡの発現量を示すスモールＲＮＡデータを入力することによって、疾患の罹患の有無を判定する。
なお、本実施形態では、性質判定システム２０は、測定装置２１と、罹患判定装置３０と、を有していたが、性質判定システム２０としては、１つの装置で構成されていてもよい。
また、罹患判定装置３０は、複数の装置で構成されていてもよい。例えば、罹患判定装置３０は、前述の選別工程１１４、及び罹患判定工程１１６を分担して実行する複数（例えば２つ）の装置で構成されていてもよい。
＜本実施形態の作用効果＞
本実施形態に係る疾患学習済モデルの生成方法は、前述のように、複数のスモールＲＮＡの発現量に基づき、被検者の疾患を判定する疾患学習済モデルを生成する際に、複数のスモールＲＮＡの由来となる検体を選別する生成方法であって、被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件（以下、選別条件という）が、予め定められた条件を満たす当該検体を標準検体として選別し、標準検体における複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて疾患学習済モデルを生成する。
このため、当該標準検体を選別せずに、検体における複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて疾患学習済モデルを生成する場合に比べ、判定精度が高い疾患学習済モデルを生成することができる。
本実施形態に係る疾患学習済モデルの生成方法は、前述のように、複数のスモールＲＮＡの発現量に基づき、被検者の疾患を判定する疾患学習済モデルを生成する際に、複数のスモールＲＮＡの由来となる検体を選別する生成方法であって、被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件（以下、選別条件という）が、予め定められた条件を満たす当該検体を標準検体として選別し、標準検体における複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて疾患学習済モデルを生成する。
このため、当該標準検体を選別せずに、検体における複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて疾患学習済モデルを生成する場合に比べ、判定精度が高い疾患学習済モデルを生成することができる。
また、本実施形態では、当該選別条件は、被検者から検体としての体液を採取してから遠心分離操作を完了するまでの採取処理時間であり、本生成方法では、当該採取処理時間が適切である検体を、標準検体として選別し、当該標準検体における複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて疾患学習済モデルを生成する。
このため、採取処理時間の適否に関わらず、検体を標準検体として選別し、当該標準検体における複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて疾患学習済モデルを生成する場合に比べ、判定精度が高い疾患学習済モデルを生成することができる。
このため、採取処理時間の適否に関わらず、検体を標準検体として選別し、当該標準検体における複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて疾患学習済モデルを生成する場合に比べ、判定精度が高い疾患学習済モデルを生成することができる。
さらに、本実施形態では、疾患を罹患した被検者を含む複数の被検者から採取した体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示す測定データと、当該複数の被検者から採取した体液の採取処理時間を示す採取処理時間データとの相関関係を機械学習させた採取処理時間学習済モデルに、スモールＲＮＡデータを入力することによって、当該採取処理時間の適否を検査し、処理時間が適切である検体を、標準検体として選別する。このように、健常者の検体の測定データだけでなく、疾患を罹患した被検者の検体の測定データを、訓練データとした採取処理時間学習済モデルを用いるため、採取処理時間の適否を高精度に検査でき、採取処理時間が不適切である検体を、標準検体として選別することを抑制できる。
また、本実施形態では、当該選別条件は、被検者から採取された検体としての体液の保存温度と当該保存温度での保存時間であり、本生成方法では、保存温度及び保存時間が適切である検体を、標準検体として選別し、標準検体における複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて疾患学習済モデルを生成する。
このため、保存温度及び保存時間の適否に関わらず、検体を標準検体として選別し、当該標準検体における複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて疾患学習済モデルを生成する場合に比べ、判定精度が高い疾患学習済モデルを生成することができる。
このため、保存温度及び保存時間の適否に関わらず、検体を標準検体として選別し、当該標準検体における複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて疾患学習済モデルを生成する場合に比べ、判定精度が高い疾患学習済モデルを生成することができる。
さらに、本実施形態では、疾患を罹患した被検者を含む複数の被検者から採取した体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示す測定データと、当該複数の被検者から採取した体液の保存温度と当該保存温度での保存時間とを示す保存状況データとの相関関係を機械学習させた保存状況学習済モデルに、スモールＲＮＡデータを入力することによって、保存温度と当該保存温度での保存時間の適否を検査し、保存温度及び保存時間が適切である検体を、標準検体として選別する。
このように、健常者の検体の測定データだけでなく、疾患を罹患した被検者の検体の測定データを、訓練データとした保存状況学習済モデルを用いるため、保存温度及び保存時間の適否を高精度に検査でき、保存温度及び保存時間が不適切である検体を、標準検体として選別することを抑制できる。
このように、健常者の検体の測定データだけでなく、疾患を罹患した被検者の検体の測定データを、訓練データとした保存状況学習済モデルを用いるため、保存温度及び保存時間の適否を高精度に検査でき、保存温度及び保存時間が不適切である検体を、標準検体として選別することを抑制できる。
また、本実施形態では、当該選別条件は、被検者から採取された検体としての血液の溶血程度であり、本生成方法では、溶血程度が適切である検体を、標準検体として選別し、標準検体における複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて疾患学習済モデルを生成する。このため、溶血程度の適否に関わらず、検体を標準検体として選別し、当該標準検体における複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて疾患学習済モデルを生成する場合に比べ、判定精度が高い疾患学習済モデルを生成することができる。
さらに、本実施形態では、複数の被検者から採取した血液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示す測定データと、当該複数の被検者から採取した血液の溶血程度を示す溶血程度データとの相関関係を機械学習させた溶血程度学習済モデルに、スモールＲＮＡデータを入力することによって、溶血程度を検査し、溶血程度が適切である検体を、標準検体として選別する。このように、測定データと溶血程度データとの相関関係を機械学習させた溶血程度学習済モデルに、スモールＲＮＡデータを入力することによって、血液の溶血程度の検査を行うので、例えば、目視や、測定キット等によるＨｂ濃度の測定にて検査を行う場合に比べ、血液の溶血程度を高精度に検査でき、溶血程度が不適切である検体を、標準検体として選別することを抑制できる。
＜実施例＞
次に、実施例について説明する。なお、実施例は、本開示の技術の一例を示すものであり、本開示の技術は、実施例の内容に限定されるものではない。
次に、実施例について説明する。なお、実施例は、本開示の技術の一例を示すものであり、本開示の技術は、実施例の内容に限定されるものではない。
〔実施例１〕
実施例１では、肺癌患者６４人について、採取工程１１、及び保存工程１３を適切に実行し、溶血が生じていない血清を得た。すなわち、肺癌患者６４人について、当該血清は、採取処理時間が２時間以内とされ、適切な保存状況（保存時間及び保存温度）である－８０℃で保存された、溶血が生じていない血清を、標準検体として取得した。当該血清について、ＮＧＳを用いて複数のスモールＲＮＡの発現量を測定し、当該測定結果を示すスモールＲＮＡデータを取得した。
また、実施例１では、健常者１３３人について、採取工程１１、及び保存工程１３を適切に実行し、溶血が生じていない血清を得た。すなわち、健常者１３３人について、採取処理時間が２時間以内とされ、適切な保存状況（保存時間及び保存温度）である－８０℃で保存された、溶血が生じていない血清を、標準検体として取得した。当該血清について、ＮＧＳを用いて複数のスモールＲＮＡの発現量を測定し、当該測定結果を示すスモールＲＮＡデータを取得した。
そして、これらのスモールＲＮＡデータを訓練データとして用いて、被検者の疾患を判定する疾患学習済モデル１を生成した。
実施例１では、肺癌患者６４人について、採取工程１１、及び保存工程１３を適切に実行し、溶血が生じていない血清を得た。すなわち、肺癌患者６４人について、当該血清は、採取処理時間が２時間以内とされ、適切な保存状況（保存時間及び保存温度）である－８０℃で保存された、溶血が生じていない血清を、標準検体として取得した。当該血清について、ＮＧＳを用いて複数のスモールＲＮＡの発現量を測定し、当該測定結果を示すスモールＲＮＡデータを取得した。
また、実施例１では、健常者１３３人について、採取工程１１、及び保存工程１３を適切に実行し、溶血が生じていない血清を得た。すなわち、健常者１３３人について、採取処理時間が２時間以内とされ、適切な保存状況（保存時間及び保存温度）である－８０℃で保存された、溶血が生じていない血清を、標準検体として取得した。当該血清について、ＮＧＳを用いて複数のスモールＲＮＡの発現量を測定し、当該測定結果を示すスモールＲＮＡデータを取得した。
そして、これらのスモールＲＮＡデータを訓練データとして用いて、被検者の疾患を判定する疾患学習済モデル１を生成した。
〔比較例１〕
比較例１では、肺癌患者６４人について、実施例１と同様に、血清を得た。すなわち、肺癌患者６４人について、当該血清は、採取処理時間が２時間以内とされ、適切な保存状況（保存時間及び保存温度）である－８０℃で保存された、溶血が生じていない血清を取得した。当該血清について、ＮＧＳを用いて複数のスモールＲＮＡの発現量を測定し、当該測定結果を示すスモールＲＮＡデータを取得した。
また、比較例１では、健常者１０９人について、実施例１と同様に、血清を得た。すなわち、健常者１０９人について、採取処理時間が２時間以内とされ、適切な保存状況（保存時間及び保存温度）である－８０℃で保存された、溶血が生じていない血清を取得した。
さらに、比較例１では、健常者２４人について、採取処理時間が２４時間（２時間を超える時間）とされた、溶血が生じていない血清を得た。なお、当該血清は、適切な保存状況（保存時間及び保存温度）である－８０℃で保存された血清である。当該血清について、ＮＧＳを用いて複数のスモールＲＮＡの発現量を測定し、当該測定結果を示すスモールＲＮＡデータを取得した。
そして、これらのスモールＲＮＡデータを訓練データとして用いて、被検者の疾患を判定する疾患学習済モデル２を生成した。
比較例１では、肺癌患者６４人について、実施例１と同様に、血清を得た。すなわち、肺癌患者６４人について、当該血清は、採取処理時間が２時間以内とされ、適切な保存状況（保存時間及び保存温度）である－８０℃で保存された、溶血が生じていない血清を取得した。当該血清について、ＮＧＳを用いて複数のスモールＲＮＡの発現量を測定し、当該測定結果を示すスモールＲＮＡデータを取得した。
また、比較例１では、健常者１０９人について、実施例１と同様に、血清を得た。すなわち、健常者１０９人について、採取処理時間が２時間以内とされ、適切な保存状況（保存時間及び保存温度）である－８０℃で保存された、溶血が生じていない血清を取得した。
さらに、比較例１では、健常者２４人について、採取処理時間が２４時間（２時間を超える時間）とされた、溶血が生じていない血清を得た。なお、当該血清は、適切な保存状況（保存時間及び保存温度）である－８０℃で保存された血清である。当該血清について、ＮＧＳを用いて複数のスモールＲＮＡの発現量を測定し、当該測定結果を示すスモールＲＮＡデータを取得した。
そして、これらのスモールＲＮＡデータを訓練データとして用いて、被検者の疾患を判定する疾患学習済モデル２を生成した。
〔比較例２〕
比較例２では、肺癌患者６４人について、実施例１と同様に、血清を得た。すなわち、肺癌患者６４人について、当該血清は、採取処理時間が２時間以内とされ、適切な保存状況（保存時間及び保存温度）である－８０℃で保存された、溶血が生じていない血清を取得した。当該血清について、ＮＧＳを用いて複数のスモールＲＮＡの発現量を測定し、当該測定結果を示すスモールＲＮＡデータを取得した。
また、比較例２では、健常者１０９人について、実施例１と同様に、血清を得た。すなわち、健常者１０９人について、採取処理時間が２時間以内とされ、適切な保存状況（保存時間及び保存温度）である－８０℃で保存された、溶血が生じていない血清を取得した。
さらに、比較例２では、健常者２４人について、不適切な保存状況（保存温度４℃にて２４時間）で保存された、溶血が生じていない血清を得た。なお、当該血清は、採取処理時間が２時間以内とされた血清である。当該血清について、ＮＧＳを用いて複数のスモールＲＮＡの発現量を測定し、当該測定結果を示すスモールＲＮＡデータを取得した。
そして、これらのスモールＲＮＡデータを訓練データとして用いて、被検者の疾患を判定する疾患学習済モデル３を生成した。
比較例２では、肺癌患者６４人について、実施例１と同様に、血清を得た。すなわち、肺癌患者６４人について、当該血清は、採取処理時間が２時間以内とされ、適切な保存状況（保存時間及び保存温度）である－８０℃で保存された、溶血が生じていない血清を取得した。当該血清について、ＮＧＳを用いて複数のスモールＲＮＡの発現量を測定し、当該測定結果を示すスモールＲＮＡデータを取得した。
また、比較例２では、健常者１０９人について、実施例１と同様に、血清を得た。すなわち、健常者１０９人について、採取処理時間が２時間以内とされ、適切な保存状況（保存時間及び保存温度）である－８０℃で保存された、溶血が生じていない血清を取得した。
さらに、比較例２では、健常者２４人について、不適切な保存状況（保存温度４℃にて２４時間）で保存された、溶血が生じていない血清を得た。なお、当該血清は、採取処理時間が２時間以内とされた血清である。当該血清について、ＮＧＳを用いて複数のスモールＲＮＡの発現量を測定し、当該測定結果を示すスモールＲＮＡデータを取得した。
そして、これらのスモールＲＮＡデータを訓練データとして用いて、被検者の疾患を判定する疾患学習済モデル３を生成した。
〔比較例３〕
比較例３では、肺癌患者６４人について、実施例１と同様に、血清を得た。すなわち、肺癌患者６４人について、当該血清は、採取処理時間が２時間以内とされ、適切な保存状況（保存時間及び保存温度）である－８０℃で保存された、溶血が生じていない血清を取得した。当該血清について、ＮＧＳを用いて複数のスモールＲＮＡの発現量を測定し、当該測定結果を示すスモールＲＮＡデータを取得した。
また、比較例３では、健常者１０９人について、実施例１と同様に、血清を得た。すなわち、健常者１０９人について、採取処理時間が２時間以内とされ、適切な保存状況（保存時間及び保存温度）である－８０℃で保存された、溶血が生じていない血清を取得した。
さらに、比較例３では、健常者２４人について、溶血が生じさせた血清を得た。なお、当該血清は、採取処理時間が２時間以内とされ、適切な保存状況（保存時間及び保存温度）である－８０℃で保存された血清である。当該血清について、ＮＧＳを用いて複数のスモールＲＮＡの発現量を測定し、当該測定結果を示すスモールＲＮＡデータを取得した。
そして、これらのスモールＲＮＡデータを訓練データとして用いて、被検者の疾患を判定する疾患学習済モデル４を生成した。
比較例３では、肺癌患者６４人について、実施例１と同様に、血清を得た。すなわち、肺癌患者６４人について、当該血清は、採取処理時間が２時間以内とされ、適切な保存状況（保存時間及び保存温度）である－８０℃で保存された、溶血が生じていない血清を取得した。当該血清について、ＮＧＳを用いて複数のスモールＲＮＡの発現量を測定し、当該測定結果を示すスモールＲＮＡデータを取得した。
また、比較例３では、健常者１０９人について、実施例１と同様に、血清を得た。すなわち、健常者１０９人について、採取処理時間が２時間以内とされ、適切な保存状況（保存時間及び保存温度）である－８０℃で保存された、溶血が生じていない血清を取得した。
さらに、比較例３では、健常者２４人について、溶血が生じさせた血清を得た。なお、当該血清は、採取処理時間が２時間以内とされ、適切な保存状況（保存時間及び保存温度）である－８０℃で保存された血清である。当該血清について、ＮＧＳを用いて複数のスモールＲＮＡの発現量を測定し、当該測定結果を示すスモールＲＮＡデータを取得した。
そして、これらのスモールＲＮＡデータを訓練データとして用いて、被検者の疾患を判定する疾患学習済モデル４を生成した。
＜学習モデルの例＞
疾患学習済モデルの生成において、機械学習アルゴリズムとして知られている線形、非線形の各種アルゴリズム、又は、複数のアルゴリズムを組合せて使用できる。例えば、以下のアルゴリズムを利用できる。
疾患学習済モデルの生成において、機械学習アルゴリズムとして知られている線形、非線形の各種アルゴリズム、又は、複数のアルゴリズムを組合せて使用できる。例えば、以下のアルゴリズムを利用できる。
Random forest
Dropout Additive Regression Trees
Gradient boosted trees
Extreme gradient boosted trees
Light-gradient boosted machine
Neural networks
Regularized regression
Elastic-net
K-Nearest neighbors
Support vector machine
Generalized additive model
Dropout Additive Regression Trees
Gradient boosted trees
Extreme gradient boosted trees
Light-gradient boosted machine
Neural networks
Regularized regression
Elastic-net
K-Nearest neighbors
Support vector machine
Generalized additive model
＜疾患学習済モデル１～４における判定結果＞
実施例１の疾患学習済モデル１において、例えば、学習モデル「Generalized additive
model」を用いた場合では、ＡＵＣ０．９５７となり、比較例１の疾患学習済モデル２（０．８１９）、比較例２の疾患学習済モデル３（０．８９６）、及び比較例３の疾患学習済モデル４（０．９００）に比べ、良好な判定が可能であった（図５参照）。また、図５に示されるように、他の種類の学習モデルを用いた場合でも、同様に、実施例１の疾患学習済モデル１において、比較例１の疾患学習済モデル２、比較例２の疾患学習済モデル３、及び比較例３の疾患学習済モデル４に比べ、良好な判定が可能であった。
実施例１の疾患学習済モデル１において、例えば、学習モデル「Generalized additive
model」を用いた場合では、ＡＵＣ０．９５７となり、比較例１の疾患学習済モデル２（０．８１９）、比較例２の疾患学習済モデル３（０．８９６）、及び比較例３の疾患学習済モデル４（０．９００）に比べ、良好な判定が可能であった（図５参照）。また、図５に示されるように、他の種類の学習モデルを用いた場合でも、同様に、実施例１の疾患学習済モデル１において、比較例１の疾患学習済モデル２、比較例２の疾患学習済モデル３、及び比較例３の疾患学習済モデル４に比べ、良好な判定が可能であった。
本発明は、上記の実施形態に限るものではなく、その主旨を逸脱しない範囲内において種々の変形、変更、改良が可能である。前述の変形例は、適宜、複数組み合わせて構成ししてもよい。
＜付記＞
（態様１）
複数のスモールＲＮＡの発現量に基づき、被検者の性質を判定する性質判定モデルを生成する際に、当該複数のスモールＲＮＡの由来となる検体を選別する、性質判定モデルの生成方法であって、
被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が、予め定められた条件を満たす当該検体を、標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて前記性質判定モデルを生成する、
性質判定モデルの生成方法。
（態様２）
前記標準検体は、被検者から検体を採取する採取条件、採取された検体を保存する保存条件、及び、被検者の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定する測定条件の少なくとも一つの条件が、前記予め定められた条件を満たす検体である、
態様１に記載の性質判定モデルの生成方法。
（態様３）
前記条件は、被検者から前記検体としての体液を採取してから遠心分離操作を完了するまでの処理時間であり、
当該処理時間が適切である検体を、前記標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて前記性質判定モデルを生成する、
態様２に記載の性質判定モデルの生成方法。
（態様４）
疾患を罹患した被検者を含む複数の被検者から採取した体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示す測定データと、当該複数の被検者から採取した体液の前記処理時間を示す処理時間データとの相関関係を機械学習させた処理時間学習済モデルに、被検者の体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示すスモールＲＮＡデータを入力することによって、前記処理時間の適否を検査し、
前記処理時間が適切である検体を、前記標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて、被検者の前記性質としての疾患を判定する前記性質判定モデルを生成する、
態様３に記載の性質判定モデルの生成方法。
（態様５）
前記条件は、被検者から採取された前記検体としての体液の保存温度と当該保存温度での保存時間であり、
前記保存温度及び前記保存時間が適切である検体を、前記標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて前記性質判定モデルを生成する、
態様２～４のいずれか１つに記載の性質判定モデルの生成方法。
（態様６）
疾患を罹患した被検者を含む複数の被検者から採取した体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示す測定データと、当該複数の被検者から採取した体液の保存温度と当該保存温度での保存時間とを示す保存状況データとの相関関係を機械学習させた保存状況学習済モデルに、被検者の体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示すスモールＲＮＡデータを入力することによって、前記保存温度と当該保存温度での保存時間の適否を検査し、
前記保存温度及び前記保存時間が適切である検体を、前記標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて、被検者の前記性質としての疾患を判定する前記性質判定モデルを生成する、
態様５に記載の性質判定モデルの生成方法。
（態様７）
前記条件は、被検者から採取された前記検体としての血液の溶血程度であり、
前記溶血程度が適切である検体を、前記標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて前記性質判定モデルを生成する、
態様２～６のいずれか１つに記載の性質判定モデルの生成方法。
（態様８）
複数の被検者から採取した血液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示す測定データと、当該複数の被検者から採取した血液の溶血程度を示す溶血程度データとの相関関係を機械学習させた溶血程度学習済モデルに、被検者の体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示すスモールＲＮＡデータを入力することによって、前記溶血程度を検査し、
前記溶血程度が適切である検体を、前記標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて前記性質判定モデルを生成する、
態様７に記載の性質判定モデルの生成方法。
（態様９）
被検者の前記性質としての疾患を判定する性質判定モデルを生成する、
態様１～８のいずれか１つに記載の性質判定モデルの生成方法。
（態様１０）
複数のスモールＲＮＡの発現量に基づいて生成され、当該生成の際に当該複数のスモールＲＮＡの由来となる検体が選別される、被検者の性質を判定する性質判定モデルであって、
被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が、予め定められた条件を満たす当該検体を、標準検体として選別され、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて生成された
性質判定モデル。
（態様１１）
態様１０に記載の性質判定モデルに、被検者の検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示すスモールＲＮＡデータを入力することによって、前記性質を判定する
性質判定方法。
（態様１２）
前記スモールＲＮＡデータは、
被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が、前記予め定められた条件を満たす当該検体から得られたデータである
態様１１に記載の性質判定方法。
（態様１３）
態様１０に記載の性質判定モデルを有し、
前記性質判定モデルに、被検者の体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示すスモールＲＮＡデータを入力することによって、前記性質を判定する
性質判定装置。
（態様１）
複数のスモールＲＮＡの発現量に基づき、被検者の性質を判定する性質判定モデルを生成する際に、当該複数のスモールＲＮＡの由来となる検体を選別する、性質判定モデルの生成方法であって、
被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が、予め定められた条件を満たす当該検体を、標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて前記性質判定モデルを生成する、
性質判定モデルの生成方法。
（態様２）
前記標準検体は、被検者から検体を採取する採取条件、採取された検体を保存する保存条件、及び、被検者の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定する測定条件の少なくとも一つの条件が、前記予め定められた条件を満たす検体である、
態様１に記載の性質判定モデルの生成方法。
（態様３）
前記条件は、被検者から前記検体としての体液を採取してから遠心分離操作を完了するまでの処理時間であり、
当該処理時間が適切である検体を、前記標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて前記性質判定モデルを生成する、
態様２に記載の性質判定モデルの生成方法。
（態様４）
疾患を罹患した被検者を含む複数の被検者から採取した体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示す測定データと、当該複数の被検者から採取した体液の前記処理時間を示す処理時間データとの相関関係を機械学習させた処理時間学習済モデルに、被検者の体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示すスモールＲＮＡデータを入力することによって、前記処理時間の適否を検査し、
前記処理時間が適切である検体を、前記標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて、被検者の前記性質としての疾患を判定する前記性質判定モデルを生成する、
態様３に記載の性質判定モデルの生成方法。
（態様５）
前記条件は、被検者から採取された前記検体としての体液の保存温度と当該保存温度での保存時間であり、
前記保存温度及び前記保存時間が適切である検体を、前記標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて前記性質判定モデルを生成する、
態様２～４のいずれか１つに記載の性質判定モデルの生成方法。
（態様６）
疾患を罹患した被検者を含む複数の被検者から採取した体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示す測定データと、当該複数の被検者から採取した体液の保存温度と当該保存温度での保存時間とを示す保存状況データとの相関関係を機械学習させた保存状況学習済モデルに、被検者の体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示すスモールＲＮＡデータを入力することによって、前記保存温度と当該保存温度での保存時間の適否を検査し、
前記保存温度及び前記保存時間が適切である検体を、前記標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて、被検者の前記性質としての疾患を判定する前記性質判定モデルを生成する、
態様５に記載の性質判定モデルの生成方法。
（態様７）
前記条件は、被検者から採取された前記検体としての血液の溶血程度であり、
前記溶血程度が適切である検体を、前記標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて前記性質判定モデルを生成する、
態様２～６のいずれか１つに記載の性質判定モデルの生成方法。
（態様８）
複数の被検者から採取した血液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示す測定データと、当該複数の被検者から採取した血液の溶血程度を示す溶血程度データとの相関関係を機械学習させた溶血程度学習済モデルに、被検者の体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示すスモールＲＮＡデータを入力することによって、前記溶血程度を検査し、
前記溶血程度が適切である検体を、前記標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて前記性質判定モデルを生成する、
態様７に記載の性質判定モデルの生成方法。
（態様９）
被検者の前記性質としての疾患を判定する性質判定モデルを生成する、
態様１～８のいずれか１つに記載の性質判定モデルの生成方法。
（態様１０）
複数のスモールＲＮＡの発現量に基づいて生成され、当該生成の際に当該複数のスモールＲＮＡの由来となる検体が選別される、被検者の性質を判定する性質判定モデルであって、
被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が、予め定められた条件を満たす当該検体を、標準検体として選別され、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて生成された
性質判定モデル。
（態様１１）
態様１０に記載の性質判定モデルに、被検者の検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示すスモールＲＮＡデータを入力することによって、前記性質を判定する
性質判定方法。
（態様１２）
前記スモールＲＮＡデータは、
被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が、前記予め定められた条件を満たす当該検体から得られたデータである
態様１１に記載の性質判定方法。
（態様１３）
態様１０に記載の性質判定モデルを有し、
前記性質判定モデルに、被検者の体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示すスモールＲＮＡデータを入力することによって、前記性質を判定する
性質判定装置。
２０２３年１０月２４日に出願された日本国特許出願２０２３－１８２７７６号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。本明細書に記載された全ての文献、特許出願、および技術規格は、個々の文献、特許出願、および技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
Claims (13)
- 複数のスモールＲＮＡの発現量に基づき、被検者の性質を判定する性質判定モデルを生成する際に、当該複数のスモールＲＮＡの由来となる検体を選別する、性質判定モデルの生成方法であって、
被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が、予め定められた条件を満たす当該検体を、標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて前記性質判定モデルを生成する、
性質判定モデルの生成方法。 - 前記標準検体は、被検者から検体を採取する採取条件、採取された検体を保存する保存条件、及び、被検者の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定する測定条件の少なくとも一つの条件が、前記予め定められた条件を満たす検体である、
請求項１に記載の性質判定モデルの生成方法。 - 前記条件は、被検者から前記検体としての体液を採取してから遠心分離操作を完了するまでの処理時間であり、
当該処理時間が適切である検体を、前記標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて前記性質判定モデルを生成する、
請求項２に記載の性質判定モデルの生成方法。 - 疾患を罹患した被検者を含む複数の被検者から採取した体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示す測定データと、当該複数の被検者から採取した体液の前記処理時間を示す処理時間データとの相関関係を機械学習させた処理時間学習済モデルに、被検者の体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示すスモールＲＮＡデータを入力することによって、前記処理時間の適否を検査し、
前記処理時間が適切である検体を、前記標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて、被検者の前記性質としての疾患を判定する前記性質判定モデルを生成する、
請求項３に記載の性質判定モデルの生成方法。 - 前記条件は、被検者から採取された前記検体としての体液の保存温度と当該保存温度での保存時間であり、
前記保存温度及び前記保存時間が適切である検体を、前記標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて前記性質判定モデルを生成する、
請求項２に記載の性質判定モデルの生成方法。 - 疾患を罹患した被検者を含む複数の被検者から採取した体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示す測定データと、当該複数の被検者から採取した体液の保存温度と当該保存温度での保存時間とを示す保存状況データとの相関関係を機械学習させた保存状況学習済モデルに、被検者の体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示すスモールＲＮＡデータを入力することによって、前記保存温度と当該保存温度での保存時間の適否を検査し、
前記保存温度及び前記保存時間が適切である検体を、前記標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて、被検者の前記性質としての疾患を判定する前記性質判定モデルを生成する、
請求項５に記載の性質判定モデルの生成方法。 - 前記条件は、被検者から採取された前記検体としての血液の溶血程度であり、
前記溶血程度が適切である検体を、前記標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて前記性質判定モデルを生成する、
請求項２に記載の性質判定モデルの生成方法。 - 複数の被検者から採取した血液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示す測定データと、当該複数の被検者から採取した血液の溶血程度を示す溶血程度データとの相関関係を機械学習させた溶血程度学習済モデルに、被検者の体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示すスモールＲＮＡデータを入力することによって、前記溶血程度を検査し、
前記溶血程度が適切である検体を、前記標準検体として選別し、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて前記性質判定モデルを生成する、
請求項７に記載の性質判定モデルの生成方法。 - 被検者の前記性質としての疾患を判定する性質判定モデルを生成する、
請求項１に記載の性質判定モデルの生成方法。 - 複数のスモールＲＮＡの発現量に基づいて生成され、当該生成の際に当該複数のスモールＲＮＡの由来となる検体が選別される、被検者の性質を判定する性質判定モデルであって、
被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が、予め定められた条件を満たす当該検体を、標準検体として選別され、
前記標準検体における前記複数のスモールＲＮＡの発現量を用いて生成された
性質判定モデル。 - 請求項１０に記載の性質判定モデルに、被検者の検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示すスモールＲＮＡデータを入力することによって、前記性質を判定する
性質判定方法。 - 前記スモールＲＮＡデータは、
被検者から検体を採取してから当該検体中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定するまでの条件が、前記予め定められた条件を満たす当該検体から得られたデータである
請求項１１に記載の性質判定方法。 - 請求項１０に記載の性質判定モデルを有し、
前記性質判定モデルに、被検者の体液中の複数のスモールＲＮＡの発現量を測定した結果を示すスモールＲＮＡデータを入力することによって、前記性質を判定する
性質判定装置。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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ID=95515192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2024/035869 Pending WO2025089036A1 (ja) | 2023-10-24 | 2024-10-07 | 性質判定モデルの生成方法、性質判定モデル、性質判定方法、及び性質判定装置 |
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| WO (1) | WO2025089036A1 (ja) |
Citations (3)
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| WO2017146033A1 (ja) * | 2016-02-22 | 2017-08-31 | 東レ株式会社 | 体液由来ｍｉＲＮＡの品質を評価する方法 |
| WO2021132547A1 (ja) * | 2019-12-25 | 2021-07-01 | 東レ株式会社 | 検査方法、検査装置、学習方法、学習装置、検査プログラムおよび学習プログラム |
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-
2024
- 2024-10-07 WO PCT/JP2024/035869 patent/WO2025089036A1/ja active Pending
Patent Citations (3)
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