WO2024144298A1 - Pharmaceutical composition of fulvestrant with excellent pharmacokinetic properties and preparation method therefor - Google Patents
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- Fulvestrant is 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl]estra-1,3,5-(10)-tri N-3,17beta-diol (7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-penta fluoropentylsulphinyl) nonyl]estra-1,3,5-(10)-triene-3,17beta- diol), which has the following chemical structure:
- the administration method When administering Faslodex ® to a patient, the administration method is set to inject into both gluteal (buttocks) muscles for 1 to 2 minutes each, which causes considerable pain to the recipient and is also a pain to the administering provider. It causes considerable discomfort.
- the reason why the dosage is set this way is because the total volume of the injection is 10 mL, which greatly exceeds the maximum volume that can be administered at one time (about 5 mL) when administered intramuscularly.
- Fulvestrant has extremely low solubility in aqueous solutions, and according to data from the FDA, it is known to be 'practically insoluble' in pure water (the saturated solubility of fulvestrant in the formulation of Faslodex ® is It was found to be about 90 mg/mL at room temperature and about 65 mg/mL when refrigerated, and the concentration of the product is 50 mg/mL as fulvestrant). Therefore, when formulating fulvestrant, a solubilizer must be used, and in the case of Faslodex ® , ethanol and benzyl alcohol were used as the main solubilizers, and they are all organic solvents.
- Faslodex ® is an oil depot formulation, and castor oil constitutes the largest portion of the additives.
- Oil depot is a formulation commonly found in sustained-release injections. Most of the matrix is made up of oil, and unlike in situ forming gel, in situ polymer precipitation, and polymeric implant formulations, which are sustained-release formulations that use polymers, they are not used in the body. It is characterized by maintaining its liquid form.
- Oil Depot is a formulation that can be administered both subcutaneously and intramuscularly, and Faslodex ® is only used for intramuscular injection.
- the additional nonionic surfactant may be polyoxyethylene alkyl or aryl ether, sorbitan ester, or a combination thereof.
- the polyethylene glycol may, for example, have a weight average molecular weight of 200 to 1,000 g/mol, but is not limited thereto.
- the polyethylene glycol content in the composition may be, for example, 0.1% by weight or more, 0.3% by weight or more, or 0.5% by weight or more, based on 100% by weight of the total composition. , It may also be 10% by weight or less, 9% by weight or less, 8% by weight or less, 7% by weight or less, 6% by weight or less, or 5% by weight or less, but is not limited thereto.
- the polyethylene glycol content in the composition is, for example, 0.1 part by weight or more, 0.3 part by weight or more, based on 100 parts by weight of the total of the remaining ingredients excluding fulvestrant. Alternatively, it may be 0.5 parts by weight or more, and may also be 5 parts by weight or less, 4 parts by weight or less, 3 parts by weight or less, or 2 parts by weight or less, but is not limited thereto.
- the additional vegetable oil is sesame oil, soybean oil, sunflower oil, coconut oil, olive oil, canola oil, peanut oil, palm oil, grapeseed oil, safflower oil, almond oil, linseed oil, cottonseed oil, or combinations thereof. It can be. Specifically, the additional vegetable oil may be sesame oil.
- the C2 to C5 alcohol may be ethanol.
- the content of the castor oil (i.e., castor oil) included in the pharmaceutical composition is, for example, 1% by weight or more, 10% by weight or more, 20% by weight or more, 30% by weight, based on a total of 100% by weight of the composition. It may be more than 40% by weight or more than 50% by weight, and may be less than 95% by weight, less than 90% by weight, less than 85% by weight, less than 80% by weight, or less than 75% by weight, but is not limited thereto.
- the pharmaceutical composition when the pharmaceutical composition contains lecithin (i.e., its content is greater than 0% by weight), it is, for example, less than 0.4% by weight, 0.35% by weight or less, based on 100% by weight of the total composition. It may be contained in an amount of 0.3% by weight or less, 0.2% by weight or less, 0.1% by weight or less, or 0.05% by weight or less, or 0.01% by weight or less, but is not limited thereto.
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Abstract
Description
본 발명은 풀베스트란트를 포함하는 약학 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 난용성 약물인 풀베스트란트와 함께 비이온성 계면활성제, 캐스터 오일 및 특정 알코올을 조합하여 포함하며, 레시틴을 함유하지 않거나 특정 함량 미만으로 함유함으로써, 우수한 약물동력학 프로파일을 나타내며, 기존의 풀베스트란트 제제 대비 동등한 약리학적 치료 효과를 보이는 약학 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition containing fulvestrant and a method for producing the same, and more specifically, to a pharmaceutical composition containing fulvestrant, a poorly soluble drug, in combination with a nonionic surfactant, castor oil, and a specific alcohol. It relates to a pharmaceutical composition that does not contain lecithin or contains less than a certain amount of lecithin, exhibits an excellent pharmacokinetic profile, and exhibits equivalent pharmacological therapeutic effects compared to existing fulvestrant preparations, and a method for producing the same.
풀베스트란트(Fulvestrant)의 화학명은 7-알파-[9-(4,4,5,5,5-펜타 플루오로펜틸설피닐) 노닐]에스트라-1,3,5-(10)-트리엔-3,17베타-디올(7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-penta fluoropentylsulphinyl) nonyl]estra-1,3,5-(10)-triene-3,17beta-diol)이며, 이는 하기 화학 구조를 가진다:The chemical name of Fulvestrant is 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl]estra-1,3,5-(10)-tri N-3,17beta-diol (7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-penta fluoropentylsulphinyl) nonyl]estra-1,3,5-(10)-triene-3,17beta- diol), which has the following chemical structure:
풀베스트란트는 호르몬 수용체 양성(ER+), HER2 음성(HER2-) 진행성 유방암을 치료하는 데 사용되는 약물로서 허가가 완료된 유일한 SERD(selective estrogen receptor degrader) 계열 약물이다. 풀베스트란트는 파슬로덱스(Faslodex)® 주(아스트라제네카)라는 제품명으로 출시되어 있으며, 이는 5mL의 주사액에 풀베스트란트로서 250 mg를 함유하고 있는 제형으로, 1회 500 mg(프리필드 시린지 2대)을 첫 한달 간 2주 1회 근육 투여하며, 그 이후 1개월 1회 동량을 투여하는 것이 기본이다.Fulvestrant is a drug used to treat hormone receptor-positive (ER+), HER2-negative (HER2-) advanced breast cancer and is the only SERD (selective estrogen receptor degrader) drug that has completed approval. Fulvestrant is released under the product name Faslodex ® Injection (AstraZeneca), which is a formulation containing 250 mg of fulvestrant in 5 mL of injection solution, 500 mg per time (prefilled syringe) 2 units) is administered intramuscularly once every two weeks for the first month, and the same amount is administered once a month thereafter.
환자에게 파슬로덱스® 주를 투여할 때에는 양쪽 둔부(엉덩이) 근육에 각 1~2분간 주사하도록 투여 방법이 설정되어 있는데, 이는 투여를 받는 사람에게 적지 않은 통증을 야기하며 투여를 진행하는 제공자에게도 상당한 불편함을 야기한다. 용법이 이렇게 설정되어 있는 이유는, 전체 주사액의 부피가 총 10 mL이므로 근육 투여 시 1회 최대 투여 가능 부피(약 5 mL)을 크게 초과하기 때문으로 해석된다.When administering Faslodex ® to a patient, the administration method is set to inject into both gluteal (buttocks) muscles for 1 to 2 minutes each, which causes considerable pain to the recipient and is also a pain to the administering provider. It causes considerable discomfort. The reason why the dosage is set this way is because the total volume of the injection is 10 mL, which greatly exceeds the maximum volume that can be administered at one time (about 5 mL) when administered intramuscularly.
풀베스트란트는 수용액에 대한 용해도가 극히 낮으며, FDA의 자료에 따르면 순수한 물에 '거의 녹지 않는다(Practically insoluble)'라고 알려져 있다(파슬로덱스® 주의 제제 처방에서 풀베스트란트의 포화용해도는 상온에서 약 90 mg/mL, 냉장보관 상태에서 약 65mg/mL로 조사되었으며, 제품의 농도는 풀베스트란트로서 50 mg/mL이다). 따라서 풀베스트란트를 제제화할 때에는 가용화제가 필수적으로 사용되어야 하며, 파슬로덱스® 주의 경우, 에탄올과 벤질알코올이 주요한 가용화제로서 사용되었으며, 이들은 모두 유기용매에 해당한다. 그러나 유기용매들은 과다하게 많이 사용할 경우 제형 내 약물에 대한 용해도는 높일 수 있으나, 인체에 사용량이 제한되어 있고, 투약 후 빠르게 방출되면서 약물의 초기 방출을 급격히 높이므로 Cmax가 과다하게 높아질 수 있을 뿐 아니라, 빠른 방출 후 남아 있는 제제 내에서 약물 침전의 위험을 증가시킬 수도 있으므로 바람직하지 않다. 이에 풀베스트란트의 용해도를 향상시키려면 적절한 양의 유기용매에 더해서 다른 첨가제를 활용한 용해도 향상이 절실하게 필요하다.Fulvestrant has extremely low solubility in aqueous solutions, and according to data from the FDA, it is known to be 'practically insoluble' in pure water (the saturated solubility of fulvestrant in the formulation of Faslodex ® is It was found to be about 90 mg/mL at room temperature and about 65 mg/mL when refrigerated, and the concentration of the product is 50 mg/mL as fulvestrant). Therefore, when formulating fulvestrant, a solubilizer must be used, and in the case of Faslodex ® , ethanol and benzyl alcohol were used as the main solubilizers, and they are all organic solvents. However, if organic solvents are used in excessive amounts, they can increase the solubility of the drug in the formulation, but the amount used in the human body is limited, and they are released quickly after administration, drastically increasing the initial release of the drug, which can not only increase Cmax excessively. , it is undesirable because it may increase the risk of drug precipitation within the remaining formulation after rapid release. Therefore, in order to improve the solubility of fulvestrant, it is urgently necessary to improve solubility by using other additives in addition to an appropriate amount of organic solvent.
파슬로덱스® 주는 오일 데포(oil depot) 제형으로서 첨가제 중 피마자유 성분이 가장 큰 부분을 차지하고 있다. 오일 데포는 서방형 주사제에서 흔히 볼 수 있는 제형으로 매트릭스(matrix)의 대부분이 오일로 이루어져 있으며, 고분자를 사용하는 서방 제제인 in situ forming gel이나 in situ polymer precipitation, polymeric implant 제형 등과는 달리 체내에서 액상을 유지하고 있는 것이 특징이다. 오일 데포는 피하주사와 근육주사 모두 가능한 제형이며, 파슬로덱스® 주는 근육 주사의 용도로만 사용된다.Faslodex ® is an oil depot formulation, and castor oil constitutes the largest portion of the additives. Oil depot is a formulation commonly found in sustained-release injections. Most of the matrix is made up of oil, and unlike in situ forming gel, in situ polymer precipitation, and polymeric implant formulations, which are sustained-release formulations that use polymers, they are not used in the body. It is characterized by maintaining its liquid form. Oil Depot is a formulation that can be administered both subcutaneously and intramuscularly, and Faslodex ® is only used for intramuscular injection.
풀베스트란트를 제형화할 때에는 오일의 종류와 양, 유기용매의 종류와 비율, 첨가제의 종류와 비율 등이 매우 중요하게 다루어지며, 이에 따라 매트릭스에 대한 풀베스트란트의 용해도가 결정될 뿐만 아니라, 서방출의 특성(방출속도, 초기 방출량 등)이 결정되는 주요 요인이 된다. 특히 용해도가 개선된 제제의 경우 통상적으로 약동학적 프로파일이 기존 제제와 상이하게 되고, 그 경우 약효나 부작용이 상이할 수 있는 우려가 있다.When formulating fulvestrant, the type and amount of oil, type and ratio of organic solvent, type and ratio of additives, etc. are very important, and not only determines the solubility of fulvestrant in the matrix, but also determines the solubility of fulvestrant in the matrix. The characteristics of sustained release (release rate, initial release amount, etc.) are the main determining factors. In particular, in the case of preparations with improved solubility, the pharmacokinetic profile is usually different from existing preparations, and in this case, there is a risk that the drug efficacy or side effects may be different.
본 발명의 목적은 기존의 풀베스트란트 제제 대비 용해도가 향상되어 주입해야 하는 제제 부피가 줄어들었지만, 동일한 함량, 동일한 약물동력학 프로파일, 동일한 약리학적 치료 효과를 보이는 풀베스트란트 함유 조성물 및 그 제조 방법을 제공하는 것이다.The object of the present invention is to provide a composition containing fulvestrant that has improved solubility compared to existing fulvestrant formulations, reducing the volume of the formulation that must be injected, but showing the same content, the same pharmacokinetic profile, and the same pharmacological therapeutic effect, and the preparation thereof. It provides a method.
본 발명의 일 측면은, 암 치료용 약학 조성물로서, 활성성분으로서 풀베스트란트; 비이온성 계면활성제; 캐스터 오일; 및 C2 내지 C5의 알코올;을 포함하고, 레시틴을 함유하지 않거나, 그 함유량이 조성물 총 100 중량% 기준하여 0.4 중량% 미만인, 약학 조성물을 제공한다.One aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for treating cancer, comprising fulvestrant as an active ingredient; nonionic surfactants; castor oil; and C2 to C5 alcohol; and does not contain lecithin or its content is less than 0.4% by weight based on 100% by weight of the total composition.
본 발명의 다른 측면은, 암 치료용 약학 조성물의 제조방법으로서, (1) 풀베스트란트를 C2 내지 C5의 알코올에 용해하는 단계; 및 (2) 상기 (1)단계의 결과물에 비이온성 계면활성제 및 캐스터 오일을 첨가하는 단계;를 포함하며, 제조된 조성물이 레시틴을 함유하지 않거나, 그 함유량이 조성물 총 100 중량% 기준하여 0.4 중량% 미만인, 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.Another aspect of the present invention is a method for producing a pharmaceutical composition for treating cancer, comprising the steps of (1) dissolving fulvestrant in C2 to C5 alcohol; and (2) adding a nonionic surfactant and castor oil to the result of step (1), wherein the prepared composition does not contain lecithin or its content is 0.4 weight based on 100% by weight of the total composition. It provides a method for preparing a pharmaceutical composition, wherein the content is less than %.
본 발명에 따라 제공되는 풀베스트란트의 약학 조성물은, 우수한 약물동력학 프로파일, 즉, 그 혈중농도 패턴에서, 초반에 1차 혈중 최고 농도(Cmax1)가 기존 제제(파슬로덱스®)와 동일 수준으로 조절되고, 중반에 2차 혈중 최고 농도(Cmax2)가 나타나지 않거나 현저히 낮아 실질적으로 단일상(phase)의 흡수 프로파일(profile)을 나타내며, 후반에는 안정적인 서방형 혈중농도 패턴을 나타내며, 기존의 풀베스트란트 제제 대비 동등한 약동학적 프로파일과 약리학적 치료 효과를 보인다. 본 발명에서는 용해도가 개선되어 주입량을 낮추었지만, 정밀한 제제 설계를 통해 약동학적 프로파일이 동등하도록 맞추었다.The pharmaceutical composition of fulvestrant provided according to the present invention has an excellent pharmacokinetic profile, that is, in its blood concentration pattern, the initial peak blood concentration (C max1 ) is the same as the existing formulation (Faslodex ® ). The secondary blood concentration (C max2 ) does not appear or is significantly low in the middle, showing a substantially single-phase absorption profile, and in the latter half, a stable sustained-release blood concentration pattern is observed. It shows an equivalent pharmacokinetic profile and pharmacological treatment effect compared to fulvestrant preparations. In the present invention, the injection amount was lowered due to improved solubility, but the pharmacokinetic profile was adjusted to be equal through precise formulation design.
본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소(또는 구성 성분)를 별다른 제한없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소(또는 구성 성분)의 부가를 배제하는 것으로 해석되지 않는다.Throughout this specification, unless otherwise specified, "include" or "contains" refers to the inclusion of a certain component (or component) without any particular limitation, and excludes the addition of other components (or components). It is not interpreted as
이하에서 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명의 일 측면은, 암 치료용 약학 조성물로서, 활성성분으로서 풀베스트란트; 비이온성 계면활성제; 캐스터 오일; 및 C2 내지 C5의 알코올;을 포함하고, 레시틴을 함유하지 않거나, 그 함유량이 조성물 총 100 중량% 기준하여 0.4 중량% 미만인, 약학 조성물에 관한 것이다.One aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for cancer treatment, comprising fulvestrant as an active ingredient; nonionic surfactants; castor oil; and C2 to C5 alcohol; and does not contain lecithin or its content is less than 0.4% by weight based on 100% by weight of the total composition.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물에 포함되는 상기 풀베스트란트의 함량은, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 예컨대, 5 중량% 이상, 6 중량% 이상, 7 중량% 이상, 8 중량% 이상 또는 9 중량% 이상일 수 있고, 또한 20 중량% 이하, 18 중량% 이하, 15 중량% 이하, 13 중량% 이하 또는 11 중량% 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.In one embodiment, the content of the fulvestrant included in the pharmaceutical composition is, for example, 5% by weight or more, 6% by weight or more, 7% by weight or more, 8% by weight or more, based on 100% by weight of the total composition. It may be 9% by weight or more, and may also be 20% by weight or less, 18% by weight or less, 15% by weight or less, 13% by weight or less, or 11% by weight or less, but is not limited thereto.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물에 포함되는 상기 비이온성 계면활성제의 함량은, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 0.01 내지 0.75 중량%일 수 있다. 조성물 내 비이온성 계면활성제의 함량이 상기 수준 미만이면 약물의 용해도가 낮아지고, 약물의 혈중농도가 대조약 대비 낮아질 수 있으며, 반대로 상기 수준을 초과하면 혈중농도 패턴에서 2차 혈중 최고 농도(Cmax2)가 높은 수준으로 나타날 수 있다.In one embodiment, the content of the nonionic surfactant included in the pharmaceutical composition may be 0.01 to 0.75% by weight, based on 100% by weight of the total composition. If the content of nonionic surfactant in the composition is below the above level, the solubility of the drug may be lowered and the blood concentration of the drug may be lower than that of the reference drug. Conversely, if it exceeds the above level, the secondary highest blood concentration (C max2) in the blood concentration pattern ) may appear at a high level.
보다 구체적으로, 상기 약학 조성물에 포함되는 상기 비이온성 계면활성제의 함량은, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 예컨대, 0.01 중량% 이상, 0.05 중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 0.15 중량% 이상, 0.2 중량% 이상 또는 0.25 중량% 이상일 수 있고, 또한 0.75 중량% 이하, 0.7 중량% 이하, 0.6 중량% 이하, 0.5 중량% 이하 또는 0.4 중량% 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.More specifically, the content of the nonionic surfactant included in the pharmaceutical composition is, for example, 0.01% by weight or more, 0.05% by weight or more, 0.1% by weight or more, 0.15% by weight or more, 0.2% by weight, based on a total of 100% by weight of the composition. It may be more than 0.25% by weight or more than 0.25% by weight, and may be less than 0.75% by weight, less than 0.7% by weight, less than 0.6% by weight, less than 0.5% by weight, or less than 0.4% by weight, but is not limited thereto.
일 구체예에서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. In one embodiment, the nonionic surfactant may be selected from the group consisting of polyoxyethylene castor oil derivatives, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, or a combination thereof.
일 구체예에서, 상기 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체로는 폴리옥실(Polyoxyl) 캐스터 오일(예컨대, 크레모포어(cremophor) EL, 크레모포어 ELP, 폴리옥실-35 캐스터 오일, 폴리옥실-40 캐스터 오일, 또는 이들의 조합)을 사용할 수 있고, 보다 구체적으로는 크레모포어 EL, 크레모포어 ELP, 폴리옥실-35 캐스터 오일, 또는 이들의 조합을 사용할 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 크레모포어 EL, 크레모포어 ELP, 또는 이들의 조합을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.In one embodiment, the polyoxyethylene castor oil derivative includes polyoxyl castor oil (e.g., Cremophor EL, Cremophor ELP, polyoxyl-35 castor oil, polyoxyl-40 castor oil) , or a combination thereof) may be used, and more specifically, Cremophore EL, Cremophore ELP, polyoxyl-35 castor oil, or a combination thereof may be used, and more specifically, Cremophore EL , Cremophor ELP, or a combination thereof may be used, but is not limited thereto.
일 구체예에서, 상기 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로는 폴리소르베이트(예컨대, 트윈(Tween) 80, 트원 60, 트윈 20 등)을 사용할 수 있고, 보다 구체적으로는 트윈 80을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.In one embodiment, the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester may be a polysorbate (e.g., Tween 80, Tween 60, Tween 20, etc.), and more specifically, Tween 80 may be used. It is not limited to this.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은, 상기한 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 이외에 추가의 비이온성 계면활성제를 더 포함할 수 있다.In one embodiment, the pharmaceutical composition may further include an additional nonionic surfactant in addition to the polyoxyethylene castor oil derivative and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester.
일 구체예에서, 상기 추가의 비이온성 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 알킬 또는 아릴 에테르, 소르비탄 에스테르 또는 이들의 조합을 사용할 수 있다.In one embodiment, the additional nonionic surfactant may be polyoxyethylene alkyl or aryl ether, sorbitan ester, or a combination thereof.
일 구체예에서, 상기 폴리옥시에틸렌 알킬 또는 아릴 에테르로는 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르(예컨대, 트리톤(Triton) X-100) 등)를 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.In one embodiment, the polyoxyethylene alkyl or aryl ether may be polyoxyethylene alkylphenyl ether (e.g., Triton X-100), but is not limited thereto.
일 구체예에서, 상기 소르비탄 에스테르로는 소르비탄 지방산 에스테르(예컨대, 스판(Span) 20, 스판(Span)80 등)을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.In one embodiment, the sorbitan ester may be a sorbitan fatty acid ester (e.g., Span 20, Span 80, etc.), but is not limited thereto.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물이 상기 추가의 비이온성 계면활성제를 포함하는 경우, 조성물 내의 추가의 비이온성 계면활성제 함량은, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 예컨대, 0.1 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 2 중량% 이상 또는 3 중량% 이상일 수 있고, 또한 30 중량% 이하, 25 중량% 이하, 20 중량% 이하 또는 15 중량% 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.In one embodiment, when the pharmaceutical composition includes the additional nonionic surfactant, the content of the additional nonionic surfactant in the composition is, based on a total of 100% by weight of the composition, for example, 0.1% by weight or more, 0.5% by weight. It may be more than 1% by weight, more than 2% by weight, or more than 3% by weight, and may be less than 30% by weight, less than 25% by weight, less than 20% by weight, or less than 15% by weight, but is not limited thereto.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은, 폴리에틸렌글리콜을 더 포함할 수 있다.In one embodiment, the pharmaceutical composition may further include polyethylene glycol.
상기 폴리에틸렌글리콜은, 예컨대, 200 내지 1,000 g/mol의 중량평균분자량을 갖는 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.The polyethylene glycol may, for example, have a weight average molecular weight of 200 to 1,000 g/mol, but is not limited thereto.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물이 폴리에틸렌글리콜을 더 포함하는 경우, 조성물 내의 폴리에틸렌글리콜 함량은, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 예컨대, 0.1 중량% 이상, 0.3 중량% 이상 또는 0.5 중량% 이상일 수 있고, 또한 10 중량% 이하, 9 중량% 이하, 8 중량% 이하, 7 중량% 이하, 6 중량% 이하 또는 5 중량% 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.In one embodiment, when the pharmaceutical composition further includes polyethylene glycol, the polyethylene glycol content in the composition may be, for example, 0.1% by weight or more, 0.3% by weight or more, or 0.5% by weight or more, based on 100% by weight of the total composition. , It may also be 10% by weight or less, 9% by weight or less, 8% by weight or less, 7% by weight or less, 6% by weight or less, or 5% by weight or less, but is not limited thereto.
다른 구체예에서, 상기 약학 조성물이 폴리에틸렌글리콜을 더 포함하는 경우, 조성물 내의 폴리에틸렌글리콜 함량은, 풀베스트란트를 제외한 나머지 성분 총합 100 중량부 기준으로, 예컨대, 0.1 중량부 이상, 0.3 중량부 이상 또는 0.5 중량부 이상일 수 있고, 또한 5 중량부 이하, 4 중량부 이하, 3 중량부 이하 또는 2 중량부 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.In another embodiment, when the pharmaceutical composition further includes polyethylene glycol, the polyethylene glycol content in the composition is, for example, 0.1 part by weight or more, 0.3 part by weight or more, based on 100 parts by weight of the total of the remaining ingredients excluding fulvestrant. Alternatively, it may be 0.5 parts by weight or more, and may also be 5 parts by weight or less, 4 parts by weight or less, 3 parts by weight or less, or 2 parts by weight or less, but is not limited thereto.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은, 상기 캐스터 오일 이외의 추가의 식물성 기름을 더 포함할 수 있다.In one embodiment, the pharmaceutical composition may further include additional vegetable oil other than the castor oil.
일 구체예에서, 상기 추가의 식물성 기름은 세서미(sesame) 오일, 대두유, 해바라기유, 코코넛 오일, 올리브유, 카놀라유, 땅콩유, 야자유, 포도씨유, 홍화유, 아몬드유, 아마인유, 면실유 또는 이들의 조합일 수 있다. 구체적으로, 상기 추가의 식물성 기름은 세서미(sesame) 오일일 수 있다.In one embodiment, the additional vegetable oil is sesame oil, soybean oil, sunflower oil, coconut oil, olive oil, canola oil, peanut oil, palm oil, grapeseed oil, safflower oil, almond oil, linseed oil, cottonseed oil, or combinations thereof. It can be. Specifically, the additional vegetable oil may be sesame oil.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물이 상기 추가의 식물성 기름을 포함하는 경우, 조성물 내의 추가의 식물성 기름 함량은, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 예컨대, 0.1 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 2 중량% 이상 또는 3 중량% 이상일 수 있고, 또한 15 중량% 이하, 14 중량% 이하, 13 중량% 이하, 12 중량% 이하, 11 중량% 이하 또는 10 중량% 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.In one embodiment, when the pharmaceutical composition includes the additional vegetable oil, the content of the additional vegetable oil in the composition is, for example, 0.1% by weight, 0.5% by weight, 1% by weight, based on 100% by weight of the composition. % or more, 2% by weight or more, or 3% by weight or more, and may also be 15% by weight or less, 14% by weight or less, 13% by weight or less, 12% by weight or less, 11% by weight or less, or 10% by weight or less, but are limited thereto. It doesn't work.
일 구체예에서, 상기 C2 내지 C5의 알코올은 에탄올일 수 있다.In one embodiment, the C2 to C5 alcohol may be ethanol.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물에 포함되는 상기 C2 내지 C5의 알코올의 함량은, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 예컨대, 1 중량% 이상, 3 중량% 이상, 5 중량% 이상, 7 중량% 이상, 10 중량% 이상 또는 15 중량% 이상일 수 있고, 또한 40 중량% 이하, 35 중량% 이하, 30 중량% 이하, 25 중량% 이하 또는 20 중량% 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.In one embodiment, the content of the C2 to C5 alcohol contained in the pharmaceutical composition is, for example, 1% by weight or more, 3% by weight or more, 5% by weight or more, or 7% by weight or more, based on 100% by weight of the total composition. , may be 10% by weight or more or 15% by weight or more, and may also be 40% by weight or less, 35% by weight or less, 30% by weight or less, 25% by weight or less, or 20% by weight or less, but is not limited thereto.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물에 포함되는 상기 캐스터 오일(즉, 피마자유)의 함량은, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 예컨대, 1 중량% 이상, 10 중량% 이상, 20 중량% 이상, 30 중량% 이상, 40 중량% 이상 또는 50 중량% 이상일 수 있고, 또한 95 중량% 이하, 90 중량% 이하, 85 중량% 이하, 80 중량% 이하 또는 75 중량% 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.In one embodiment, the content of the castor oil (i.e., castor oil) included in the pharmaceutical composition is, for example, 1% by weight or more, 10% by weight or more, 20% by weight or more, 30% by weight, based on a total of 100% by weight of the composition. It may be more than 40% by weight or more than 50% by weight, and may be less than 95% by weight, less than 90% by weight, less than 85% by weight, less than 80% by weight, or less than 75% by weight, but is not limited thereto.
또한, 일 구체예에서, 상기 약학 조성물 내의 캐스터 오일 대 C2 내지 C5의 알코올의 중량비는, 예컨대, 1 내지 10 : 1, 또는 1 내지 5 : 1, 또는 2 내지 4 : 1, 또는 2.5 내지 3:1일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.Additionally, in one embodiment, the weight ratio of castor oil to alcohol of C2 to C5 in the pharmaceutical composition is, for example, 1 to 10:1, or 1 to 5:1, or 2 to 4:1, or 2.5 to 3: It may be 1, but is not limited to this.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은, 조성물의 Cmax 값이 현저히 증가하는 현상을 막아 약물의 예기치 못한 부작용을 감소시키는데 도움이 되도록, 안식향산 벤질(benzyl benzoate, BB)을 더 포함할 수 있다. In one embodiment, the pharmaceutical composition may further include benzyl benzoate (BB) to help reduce unexpected side effects of the drug by preventing a significant increase in the C max value of the composition.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물에 안식향산 벤질이 포함되는 경우 그 함량은, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 예컨대, 0.01 중량% 이상 또는 0.05 중량% 이상일 수 있고, 또한 1 중량% 이하 또는 0.5 중량% 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.In one embodiment, when benzyl benzoate is included in the pharmaceutical composition, the content may be, for example, 0.01% by weight or more or 0.05% by weight or more, and may be 1% by weight or less or 0.5% by weight, based on a total of 100% by weight of the composition. It may be below, but is not limited to this.
본 발명의 약학 조성물은 레시틴을 함유하지 않거나, 이를 함유하더라도 그 함유량은 조성물 총 100 중량% 기준하여 0.4 중량% 미만이다. 약학 조성물이 레시틴을 0.4 중량% 이상으로 함유하면, 혈중농도 패턴에서 1차 혈중 최고 농도(Cmax1)가 지나치게 높아질 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention does not contain lecithin, or even if it contains lecithin, its content is less than 0.4% by weight based on 100% by weight of the total composition. If the pharmaceutical composition contains more than 0.4% by weight of lecithin, the highest primary blood concentration (C max1 ) may be excessively high in the blood concentration pattern.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물에 레시틴이 함유되는 경우(즉, 그 함량이 0 중량% 초과인 경우), 이는, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 예컨대, 0.4 중량% 미만, 0.35 중량% 이하, 0.3 중량% 이하, 0.2 중량% 이하, 0.1 중량% 이하 또는 0.05 중량% 이하 또는 0.01 중량% 이하의 양으로 함유될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.In one embodiment, when the pharmaceutical composition contains lecithin (i.e., its content is greater than 0% by weight), it is, for example, less than 0.4% by weight, 0.35% by weight or less, based on 100% by weight of the total composition. It may be contained in an amount of 0.3% by weight or less, 0.2% by weight or less, 0.1% by weight or less, or 0.05% by weight or less, or 0.01% by weight or less, but is not limited thereto.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 주사제이고, 보다 구체적으로는 근육 주사제이다.In one embodiment, the pharmaceutical composition is an injection, and more specifically, an intramuscular injection.
일 구체예에서, 상기 주사제의 주입력은 0.5~10kgf일 수 있다.In one embodiment, the injection force of the injection may be 0.5 to 10 kgf.
일 구체예에서, 상기 주사제 내의 풀베스트란트 농도는 90~300 mg/mL일 수 있다.In one embodiment, the concentration of fulvestrant in the injection may be 90 to 300 mg/mL.
일 구체예에서, 상기 주사제의 투석백(dialysis bag)을 이용한 시험관내 방출 소요시간은 14일~60일일 수 있다.In one embodiment, the in vitro release time of the injection using a dialysis bag may be 14 to 60 days.
상기 약학 조성물은 암 치료용, 보다 구체적으로는 유방암 치료용, 보다 더 구체적으로는 진행성 유방암 치료용이다.The pharmaceutical composition is for the treatment of cancer, more specifically for the treatment of breast cancer, and even more specifically for the treatment of advanced breast cancer.
본 발명의 다른 측면은, 암 치료용 약학 조성물의 제조방법으로서, (1) 풀베스트란트를 C2 내지 C5의 알코올에 용해하는 단계; 및 (2) 상기 (1)단계의 결과물에 비이온성 계면활성제 및 캐스터 오일을 첨가하는 단계;를 포함하며, 제조된 조성물이 레시틴을 함유하지 않거나, 그 함유량이 조성물 총 100 중량% 기준하여 0.4 중량% 미만인, 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.Another aspect of the present invention is a method for producing a pharmaceutical composition for treating cancer, comprising the steps of (1) dissolving fulvestrant in C2 to C5 alcohol; and (2) adding a nonionic surfactant and castor oil to the result of step (1), wherein the prepared composition does not contain lecithin or its content is 0.4 weight based on 100% by weight of the total composition. % or less. It relates to a method for producing a pharmaceutical composition.
일 구체예에서, 상기 (2) 단계에서 제조된 조성물은 상기 비이온성 계면활성제를 조성물 총 100 중량% 기준하여 0.01 내지 0.75 중량%의 양으로 포함할 수 있다.In one embodiment, the composition prepared in step (2) may include the nonionic surfactant in an amount of 0.01 to 0.75% by weight based on 100% by weight of the total composition.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물의 제조방법은, 상기 (1)단계의 결과물에 폴리에틸렌글리콜을 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다.In one embodiment, the method for producing the pharmaceutical composition may further include adding polyethylene glycol to the result of step (1).
상기 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 풀베스트란트, 비이온성 계면활성제, 캐스터 오일, C2 내지 C5의 알코올, 및 폴리에틸렌글리콜에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.In the method for producing the pharmaceutical composition, the fulvestrant, nonionic surfactant, castor oil, C2 to C5 alcohol, and polyethylene glycol are as described above.
일 구체예에서, 상기 (1)단계는, 풀베스트란트 및 C2 내지 C5의 알코올의 혼합물로부터 C2 내지 C5의 알코올을 일부 제거하는 것을 더 포함할 수 있다.In one embodiment, step (1) may further include removing some of the C2 to C5 alcohol from the mixture of fulvestrant and C2 to C5 alcohol.
상기 C2 내지 C5의 알코올의 제거는, 예컨대, 30 내지 80℃에서 회전 증발기(rotary evaporator)를 사용하여 수행될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. Removal of the C2 to C5 alcohols may be performed, for example, using a rotary evaporator at 30 to 80° C., but is not limited thereto.
일 구체예에서, 상기 (1)단계의 결과물은 풀베스트란트를 함유한 레시틴 필름일 수 있다.In one embodiment, the result of step (1) may be a lecithin film containing fulvestrant.
일 구체예에서, 상기 (1)단계가 풀베스트란트 및 C2 내지 C5의 알코올의 혼합물로부터 알코올을 일부 제거하는 것을 더 포함하는 경우, 상기 약학 조성물의 제조방법은, 상기 (2)단계 후에 (2)단계의 결과물에 C2 내지 C5의 알코올을 추가로 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다.In one embodiment, when step (1) further comprises removing some of the alcohol from the mixture of fulvestrant and C2 to C5 alcohol, the method for producing the pharmaceutical composition includes: ( The step of additionally adding C2 to C5 alcohol to the result of step 2) may be further included.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물의 제조방법은, 상기 (2)단계의 결과물에 C2 내지 C5의 알코올과 캐스터 오일 이외의 추가의 식물성 기름을 동시에 또는 순차적으로 첨가하는 하나 이상의 단계를 더 포함할 수 있다.In one embodiment, the method for preparing the pharmaceutical composition may further include one or more steps of simultaneously or sequentially adding C2 to C5 alcohol and additional vegetable oil other than castor oil to the result of step (2). there is.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예들을 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 이들만으로 한정하는 것은 아니다.Below, preferred embodiments are presented to aid understanding of the present invention. However, the following examples are only for illustrating the present invention and do not limit the present invention to these only.
[실시예][Example]
A. Cmax1 평가A. C max1 evaluation
1. 제형의 제조1. Preparation of dosage form
하기 표 1에 나타낸 종류 및 함량의 성분들을 사용하여 각 실시예 및 비교예의 Cmax1 평가용 시험 제형을 제조하였다. 구체적인 제조방법은 다음과 같다.Test formulations for evaluating C max1 of each Example and Comparative Example were prepared using the types and amounts of ingredients shown in Table 1 below. The specific manufacturing method is as follows.
풀베스트란트, 비교예의 경우 레시틴, 및 에탄올을 혼합한 후, 50℃ 중탕 조건에서 30분간 가온 교반 및 용해하고, 수득한 용액에 크레모포어 EL(C-EL)을 첨가하고, 결과 용액에 안식향산 벤질(BB)을 첨가한 뒤, 캐스터 오일을 첨가하였다.After mixing fulvestrant, lecithin in the case of the comparative example, and ethanol, the mixture was heated, stirred, and dissolved in a bath at 50°C for 30 minutes. Cremophor EL (C-EL) was added to the obtained solution, and the resulting solution was Benzyl benzoate (BB) was added, followed by castor oil.
2. Cmax1 평가(약물동력학 시험)2. C max1 evaluation (pharmacokinetic test)
각 실시예 및 비교예의 제형을 실험용 동물(SD rat, Female)에 투여 후, 3일간 그 프로파일을 관찰하여, 1차 혈중 최고 농도(Cmax1)를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.After administering the formulations of each Example and Comparative Example to laboratory animals (SD rats, Female), the profile was observed for 3 days to measure the first highest blood concentration (C max1 ). The results are shown in Table 2 below.
[표 1][Table 1]
[표 2][Table 2]
상기 표 2의 결과로부터, 실시예 제형에 비하여 레시틴을 함유한 비교예 제형들은 Cmax1이 크게 증가하였으며, 레시틴 함량을 조절하여 Cmax1을 제어할 수 없었다.From the results in Table 2, C max1 was significantly increased in the comparative example formulations containing lecithin compared to the example formulations, and C max1 could not be controlled by adjusting the lecithin content.
B. Cmax2 평가B. C max2 evaluation
1. 제형의 제조1. Preparation of dosage form
하기 표 3에 나타낸 종류 및 함량의 성분들을 사용하여 각 실시예 및 비교예의 Cmax2 평가용 시험 제형을 제조하였다. 구체적인 제조방법은 다음과 같다.Test formulations for evaluating C max2 of each Example and Comparative Example were prepared using the types and amounts of ingredients shown in Table 3 below. The specific manufacturing method is as follows.
풀베스트란트 및 에탄올을 혼합한 후, 50℃ 중탕 조건에서 30분간 가온 교반 및 용해하고, 수득한 용액에 크레모포어 EL(C-EL)을 첨가하고, 결과 용액에 안식향산 벤질(BB)을 첨가한 뒤, 캐스터 오일을 첨가하였다.After mixing fulvestrant and ethanol, the mixture was heated, stirred, and dissolved in a bath at 50°C for 30 minutes. Cremophor EL (C-EL) was added to the obtained solution, and benzyl benzoate (BB) was added to the resulting solution. After addition, castor oil was added.
2. Cmax2 평가(약물동력학 시험)2. C max2 evaluation (pharmacokinetic test)
각 실시예 및 비교예의 제형을 실험용 동물(SD rat, Female)에 투여 후, 14일간 그 프로파일을 관찰하여, 2차 혈중 최고 농도(Cmax2)를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.After administering the formulations of each Example and Comparative Example to experimental animals (SD rats, female), the profile was observed for 14 days, and the second highest blood concentration (C max2 ) was measured. The results are shown in Table 4 below.
[표 3][Table 3]
[표 4][Table 4]
상기 표 4의 결과로부터, 실시예 제형에 비하여 크레모포어 EL을 과량 함유한 비교예 제형들은 Cmax2가 크게 증가하였다.From the results in Table 4, the C max2 of the comparative example formulations containing an excessive amount of Cremophor EL was significantly increased compared to the example formulations.
C. 제형의 생물학적 동등성C. Bioequivalence of formulation
1. 제형의 제조1. Preparation of dosage form
하기 표 5에 나타낸 종류 및 함량의 성분들을 사용하여 각 실시예의 약물동력학 시험용 제형을 제조하였다. 구체적인 제조방법은 다음과 같다.Formulations for pharmacokinetic testing of each example were prepared using the ingredients and amounts shown in Table 5 below. The specific manufacturing method is as follows.
풀베스트란트 및 에탄올을 혼합한 후, 50℃ 중탕 조건에서 30분간 가온 교반 및 용해하고, 수득한 용액에 크레모포어 EL(C-EL)을 첨가하고, 결과 용액에 안식향산 벤질(BB)을 첨가한 뒤, 캐스터 오일을 첨가하였다.After mixing fulvestrant and ethanol, the mixture was heated, stirred, and dissolved in a bath at 50°C for 30 minutes. Cremophor EL (C-EL) was added to the obtained solution, and benzyl benzoate (BB) was added to the resulting solution. After addition, castor oil was added.
비교예 C1으로는 시판 대조약인 파슬로덱스® 주를 사용하였다.In Comparative Example C1, Faslodex ® , a commercially available control drug, was used.
2. 약물동력학 시험2. Pharmacokinetic testing
각 실시예 및 비교예의 제형을 실험용 동물(rabbit)에 투여 후, 28일간 혈중농도를 측정하고, 그 프로파일을 관찰하였다. 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.After administering the formulation of each Example and Comparative Example to a laboratory animal (rabbit), the blood concentration was measured for 28 days, and the profile was observed. The results are shown in Table 6 below.
시판 대조약인 파슬로덱스® 주(비교예 C1)의 결과를 100%로 기준하여, AUC14d은 14일간 약물의 혈중농도 프로파일의 상대적인 곡선하 면적(%)이고, AUC28d은 28일간 약물의 혈중농도 프로파일의 상대적인 곡선하 면적(%)이며, Cmax은 약물의 상대적인 혈중 최고농도(%)이다. 비임상에서는 시험된 제형이 대조약 대비 80~125%의 AUC14d, AUC28d 및 Cmax을 나타낼 경우, 대조약과 생물학적으로 동등한 것으로 평가한다.Based on the results of Faslodex ® Injection (Comparative Example C1), a commercially available reference drug, as 100%, AUC 14d is the relative area under the curve (%) of the blood concentration profile of the drug for 14 days, and AUC 28d is the area under the curve of the drug's blood concentration profile for 28 days. It is the relative area under the curve of the blood concentration profile (%), and C max is the relative highest blood concentration of the drug (%). In non-clinical cases, if the tested formulation shows AUC 14d , AUC 28d , and C max of 80-125% compared to the reference drug, it is evaluated as biologically equivalent to the reference drug.
[표 5][Table 5]
[표 6][Table 6]
상기 표 4의 결과로부터, 실시예 C1 내지 C4의 제형은 대조약 대비 85.3~121.3%의 Cmax, 86.7~119.6%의 AUC14d, 및 90.9~120.0%의 AUC28d를 나타내어 생물학적으로 동등한 것으로 평가되었다.From the results in Table 4, the formulations of Examples C1 to C4 were evaluated as biologically equivalent, showing C max of 85.3-121.3%, AUC 14d of 86.7-119.6%, and AUC 28d of 90.9-120.0% compared to the reference drug. .
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