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WO2024038036A1 - Eliminierungsreaktion zur herstellung von substituierten alkenen - Google Patents

Eliminierungsreaktion zur herstellung von substituierten alkenen Download PDF

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Publication number
WO2024038036A1
WO2024038036A1 PCT/EP2023/072429 EP2023072429W WO2024038036A1 WO 2024038036 A1 WO2024038036 A1 WO 2024038036A1 EP 2023072429 W EP2023072429 W EP 2023072429W WO 2024038036 A1 WO2024038036 A1 WO 2024038036A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
formula
compounds
fluorine
equivalents
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2023/072429
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Anton Lishchynskyi
Sergii Pazenok
Mark James Ford
Frank Memmel
Andreas REMBIAK
Wahed Ahmed Moradi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to KR1020257008455A priority Critical patent/KR20250050955A/ko
Priority to CN202380060239.5A priority patent/CN119731158A/zh
Priority to JP2025508876A priority patent/JP2025526902A/ja
Priority to EP23757884.4A priority patent/EP4573079A1/de
Priority to IL319027A priority patent/IL319027A/en
Publication of WO2024038036A1 publication Critical patent/WO2024038036A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing substituted alkenes of the formula (A), in particular to a process for producing isoxazoline-5,5-vinylcarboxylic acid derivatives of the formulas (I) and (V).
  • substituted alkenes are an essential process step in a variety of synthesis processes in the agrochemical and pharmaceutical industries. Substituted alkenes can usually only be produced at great expense using harsh conditions.
  • isoxazoline-5,5-vinylcarboxylic acid derivatives of the general formula (I) are important precursors of agrochemical active ingredients (cf. WO 2018/228985).
  • WO 2018/228985 already describes a process for producing isoxazoline-5,5-vinylcarboxylic acid derivatives of the general formula (I).
  • the process described there is only of limited suitability for large-scale synthesis due to the use of reagents that are difficult to obtain on an industrial scale, such as trifluoromethanesulfonic acid anhydride or diazabicycloundecene (DBU).
  • DBU diazabicycloundecene
  • the invention was therefore based on the object of providing an elimination reaction for the production of substituted alkenes of the formula (A), in particular for the production of isoxazoline-5,5-vinylcarboxylic acid derivatives of the formula (I), which is suitable for large-scale synthesis is suitable, and still has a high yield or selectivity, so that complex cleaning methods can be omitted.
  • this object is achieved according to the invention by a process for producing substituted alkenes of the formula (A) wherein
  • R 2 H or alkyl
  • R 3 H or alkyl
  • Y CO 2 R', CN, CHO, CF 3 with R 1 Ci-Cs-alkyl, cycloalkyl, unsubstituted benzyl, unsubstituted phenyl, or benzyl or phenyl substituted once or twice with C1-C3 alkyl;
  • R 4 , R 5 are independently alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, each unsubstituted or substituted, or a heteroatom; or R 4 and R 5 together with the carbon atom connecting R 4 and R 5 in the compounds of formula (A) form a cycloalkyl, aryl, or heterocyclyl, each unsubstituted or substituted, preferably a substituted isoxazoline, particularly preferably a phenyl-substituted isoxazoline, thereby characterized in that compounds of the general formula (B)
  • R F SC>2F a compound of the formula R F SC>2F in the presence of a base and a Lewis acid, where R F is selected is from F, CF 3 , C2F5, C3F7, C4F9, CF 2 C1, CeF 5 , alkoxy-CF 2 , R 6 OCOCF 2 SO2F with R 6 defined as Ci-Cs-alkyl or cycloalkyl (step 1).
  • the compounds of the formula (A) are obtained with a high selectivity or yield. It is also not necessary to use reagents that are difficult to obtain on an industrial scale. Surprisingly, it was found that by using R F SC>2F together with a Lewis acid, the formation of undesirable fluorinated secondary components could be reduced. Due to the chemical selectivity of the process according to the invention, no complex purification of the product of formula (A) is required and downstream reactions can be carried out without complex intermediate purification or directly in the reaction mixture. This is particularly important when the undesired secondary components can hardly or not be separated from the desired compounds.
  • R F SC>2F is preferably represented by SO2F2
  • suitable bases are preferably selected from trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, N,N-diisopropylethylamine, N,N-dimethylcyclohexylamine, 2-methyl-5-ethylpyridine, pyridine, 3,5-dimethylpyridine, 2,4,6-trimethylpyridine , 2-methylpyridine, 3-methylpyridine, N,N-dimethylacetamide, N,N-dimethylformamide, N,N-dibutylformamide, N-methylimidazole (NMI), N-butylimidazole (NBI), l,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMEU), tetramethyl urea (TMU), more preferably triethylamine, tripropylamine, tributylamine, N,N-
  • a particularly preferred base is triethylamine, N,N-dimethylcyclohexylamine, or N,N-diisopropylethylamine.
  • the use of these bases in particular leads to high conversions of the compounds of formula (B).
  • N,N-dimethylcyclohexylamine is particularly preferred.
  • the base is preferably used in amounts of at least 1.8 equivalents, more preferably 2.0 equivalents, particularly preferably at least 2.5 equivalents, based on one equivalent of the compounds of the formula (B).
  • the base can preferably also be used as a solvent for the process according to the invention.
  • the base can be used in amounts of at most 10.0 equivalents, more preferably at most 5.0 equivalents, based on one equivalent of the compounds of formula (B).
  • the base is preferably used in amounts of between 1.8 and 10, preferably 2.0 and 5.0 equivalents, based on one equivalent of the compounds of formula (B).
  • suitable Lewis acids are preferably selected from BF,. PF5, and SbR.
  • BF3 in particular is a suitable Lewis acid, which can be present as a free gas or as a solution, preferably in acetonitrile, in aliphatic or cyclic ether compounds, as an etherate complex or as a complex with an amine base, more preferably with triethylamine.
  • BF3 is preferably introduced as a gas, which allows the process to be carried out easily, or, alternatively, preferably as a solution in acetonitrile.
  • the Lewis acid is preferably used in amounts of at least 0.8 equivalents, more preferably at least 1.0 equivalents, based on one equivalent of the compounds of the formula (B).
  • the Lewis acid is also preferably used in amounts of at most 3.0 equivalents, more preferably at most 1.5 equivalents, based on one equivalent of the compounds of formula (B).
  • the Lewis acid is also preferably used in amounts of 0.8 equivalents to 3.0 equivalents, more preferably 1.0 to 1.5 equivalents, based on one equivalent of the compounds of formula (B).
  • the compounds of formula (B) are reacted with iSCLF.
  • R F SC>2F is preferably used in amounts of at least 0.8 equivalents, more preferably at least 1.0 equivalents, particularly preferably at least 1.2 equivalents, based on one equivalent of the compounds of the formula (B).
  • R F SC>2F is also preferably used in amounts of at most 4.0 equivalents, more preferably at most 3.0 equivalents, particularly preferably at most 1.5 equivalents, based on one equivalent of the compounds of formula (B).
  • R F SC>2F is further preferred in amounts of 0.8 equivalents to 4.0 equivalents, more preferably in amounts of 1.0 to 3.0 equivalents, even more preferably in amounts of 1.2 to 1.5 equivalents, based on one equivalent of the compounds of formula (B).
  • R F SC>2F can also be used in significant excess.
  • Unimplemented R F SC>2F can be implemented again in further processes. This is particularly true for SO2F2, which is introduced as a gas.
  • Step 1 is preferably carried out at a reaction temperature in the range from -20 °C to 120 °C, more preferably in the range from 20 °C to 100 °C.
  • step 1 is at least partially carried out at a temperature in the range between 60 ° C and 100 ° C.
  • the increased temperature can further increase the conversion of the reaction.
  • step 1 is carried out at an initial temperature of 10 °C to 30 °C and at a subsequent temperature of 60 °C to 100 °C.
  • the reaction time of step 1 is preferably in the range from 6 to 40 hours, particularly preferably in the range from 10 to 30 hours.
  • step 1 is carried out at a temperature in the range between 60 ° C and 100 ° C for a period of at least 5 hours, more preferably at least 10 hours, particularly preferably at least 15 hours. More preferably, step 1 is carried out at a temperature in the range between 60 ° C and 100 ° C for a period of 10 to 30 hours.
  • the reaction of step 1 is preferably carried out in the normal pressure range (1013 hPa). Optionally, the reaction can also be carried out under increased or reduced pressure.
  • the reaction can be carried out in the range from 300 hPa to 5000 hPa or from 500 hPa to 2000 hPa, preferably in the range from 1013 hPa ⁇ 200 hPa.
  • the reaction of step 1 is preferably carried out in a solvent.
  • Suitable solvents are in particular acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, acetone, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone (NMP), N,N-dimethylformamide (DMF), dimethylpropylene urea (DMPU), toluene, xylene, tetrahydrofuran (THF), isopropyl acetate (i-PrOAc), dimethyl carbonate, diethyl carbonate, ethylene carbonate, propylene carbonate (4-methyl-1,3-dioxolan-2-one), ethyl acetate (EtOAc), methyl tert-butyl ether (MTBE), cyclopropyl methyl ether (CPME), methyl THF, 4-methyltetrahydropyran (methyl-THP), tert-amyl methyl ether (TAME), dihydrole
  • N,N-dimethylacetamide, N,N-dimethylformamide or N,N-dimethylcyclohexylamine can also be used.
  • Acetonitrile, toluene, xylene, tetrahydrofuran (THF), isopropyl acetate (i-PrOAc), or N,N-dimethylcyclohexylamine are particularly preferred.
  • step 1 can be carried out in excess of the (liquid) base without the use of an additional solvent.
  • step 1 is carried out in particular in excess of one of the bases mentioned above.
  • the object is achieved according to the invention by a process for producing isoxazoline-5,5-vinylcarboxylic acid derivatives of the formula (I), wherein X 2 is H, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-fluoroalkyl, Ci-C4-fluoroalkoxy, Ci-C4-alkoxy, fluorine or CN,
  • X 4 is H, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-fluoroalkyl, Ci-C4-fluoroalkoxy, Ci-C4-alkoxy, fluorine or CN,
  • X 6 is H, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-fluoroalkyl, Ci-C4-fluoroalkoxy, Ci-C4-alkoxy, fluorine or CN,
  • R 1 is Ci-Cs-alkyl, cycloalkyl, unsubstituted benzyl, unsubstituted phenyl or benzyl or phenyl substituted once or twice with C1-C3 alkyl,
  • R 2 is H or alkyl, characterized in that compounds of the general formula (IV) where R 1 , R 2 , X 2 to X 6 have the meanings given above, are reacted with a compound of the formula R F SC>2F in the presence of a base and a Lewis acid, where R F is selected from F, CF3, C2F5, C3F7, C4F9, CF2CI, CeFs, alkoxy-CF2, R 6 OCOCF2SC>2F with R 6 defined as Ci-Cs-alkyl or cycloalkyl (step 1).
  • the compounds of formula (I) are also obtained in high yields; a large-scale synthesis can be carried out cost-effectively.
  • R F SC>2F is preferably represented by SO2F2
  • suitable bases are preferably selected from trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, N,N-diisopropylethylamine, N,N-dimethylcyclohexylamine, 2-methyl-5- ethylpyridine, pyridine, 3, 5 -dimethylpyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, 2-methylpyridine, 3 -methylpyridine, N,N -dimethylacetamide, N,N-dimethylformamide, N,N-dibutylformamide, N-methylimidazole (NMI) , N-butylimidazole (NBI), 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMEU), tetramethyl urea (TMU), more preferably from triethylamine, tripropylamine, tributylamine, N,N-diisopropylethylamine or N,N-dimethylcyclohex
  • a particularly preferred base is triethylamine, N,N-dimethylcyclohexylamine, or N,N-diisopropylethylamine.
  • the base is preferably used in amounts of at least 1.8 equivalents, more preferably of at least 2.0 equivalents, particularly preferably of at least 2.5 equivalents, based on one equivalent of the compounds of the formula (IV).
  • the base can preferably also be used as a solvent for the process according to the invention. If another solvent is used in addition to the base, the base can be used in amounts of at most 10.0 equivalents, more preferably at most 5.0 equivalents, based on one equivalent of the compounds of formula (IV). The base can in particular be used in amounts between 1.8 and 10, preferably 2.0 and 5.0 equivalents, based on one equivalent of the compound of formula (IV).
  • suitable Lewis acids are preferably selected from BF 3 , PF 5 and SbF 5 .
  • BF 3 in particular is a suitable Lewis acid, which can be present as a free gas or as a solution, preferably in acetonitrile, in aliphatic or cyclic ether compounds, as an etherate complex or as a complex with an amine base, more preferably with triethylamine.
  • BF 3 is preferably introduced as a gas, which allows the process to be carried out simply, or, alternatively, preferably as a solution in acetonitrile.
  • the Lewis acid is preferably used in amounts of at least 0.8 equivalents, more preferably at least 1.0 equivalents, based on one equivalent of the compounds of the formula (IV).
  • the Lewis acid is also preferably used in amounts of at most 3.0 equivalents, more preferably at most 1.5 equivalents, based on one equivalent of the compounds of formula (IV).
  • the Lewis acid is also preferably used in amounts of 0.8 equivalents to 3.0 equivalents, more preferably 1.0 to 1.5 equivalents, based on one equivalent of the compounds of the formula (IV). According to the invention, the compounds of the formula (IV) are reacted with R F SO2F.
  • R F SC>2F is preferably used in amounts of at least 0.8 equivalents, more preferably at least 1.0 equivalents, particularly preferably at least 1.2 equivalents, based on one equivalent of the compounds of the formula (IV).
  • R F SC>2F is also preferably used in amounts of at most 4.0 equivalents, more preferably at most 3.0 equivalents, particularly preferably at most 1.5 equivalents, based on one equivalent of the compounds of formula (IV).
  • R F SC>2F is further preferred in amounts of 0.8 equivalents to 4.0 equivalents, more preferably in amounts of 1.0 to 3.0 equivalents, even more preferably in amounts of 1.2 to 1.5 equivalents, based on one equivalent of the compounds of formula (IV).
  • R F SC>2F can also be used in significant excess.
  • Unimplemented R F SC>2F can be implemented again in further processes. This is particularly true for SO2F2, which is introduced as a gas.
  • Step 1 is preferably carried out at a reaction temperature in the range from -20 °C to 120 °C, more preferably in the range from 20 °C to 100 °C.
  • step 1 is at least partially carried out at a temperature in the range between 60 ° C and 100 ° C.
  • the increased temperature can further increase the conversion of the reaction.
  • step 1 is carried out at an initial temperature of 10 °C to 30 °C and at a subsequent temperature of 60 °C to 100 °C.
  • the reaction time of step 1 is preferably in the range from 6 to 40 hours, particularly preferably in the range from 10 to 30 hours.
  • step 1 is carried out at a temperature in the range between 60 ° C and 100 ° C for a period of at least 5 hours, more preferably at least 10 hours, particularly preferably at least 15 hours. More preferably, step 1 is carried out at a temperature in the range between 60 ° C and 100 ° C for a period of 10 to 30 hours.
  • step 1 is preferably carried out in the normal pressure range (1013 hPa). Optionally, the reaction can also be carried out under increased or reduced pressure.
  • the reaction can be carried out in the range from 300 hPa to 5000 hPa or from 500 hPa to 2000 hPa, preferably in the range from 1013 hPa ⁇ 200 hPa.
  • the reaction of step 1 is preferably carried out in a solvent.
  • Suitable solvents are in particular acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, acetone, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone (NMP), N,N-dimethylformamide (DMF), dimethylpropylene urea (DMPU), toluene, xylene, tetrahydrofuran (THF), isopropyl acetate (i-PrOAc), dimethyl carbonate, diethyl carbonate, ethylene carbonate, propylene carbonate (4-methyl-1,3-dioxolan-2-one), ethyl acetate (EtOAc), methyl tert-butyl ether (MTBE), cyclopropyl methyl ether (CPME), methyl THF, 4-methyltetrahydropyran (methyl-THP), tert-amyl ethyl ether (TAME), dihydrolevoglucosenone (Cyrene), N,
  • N,N-dimethylacetamide, N,N-dimethylformamide or N,N-dimethylcyclohexylamine can also be used.
  • Acetonitrile, toluene, xylene, tetrahydrofuran (THF), isopropyl acetate (i-PrOAc), or N,N-dimethylcyclohexylamine are particularly preferred.
  • step 1 can be carried out in excess of the (liquid) base without the use of an additional solvent.
  • step 1 is carried out in particular in excess of one of the bases mentioned above.
  • X 2 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluorine, methoxy or CN,
  • X 3 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluorine, chlorine, methoxy or CN,
  • X 4 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluorine, methoxy or CN,
  • X 5 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluorine, chlorine, methoxy or CN,
  • X 6 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluorine, methoxy or CN.
  • X 3 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluorine, chlorine, methoxy or CN,
  • X 4 is fluorine, H,
  • X 5 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluorine, chlorine, methoxy or CN,
  • Very particularly preferred radical definitions for X 2 to X 6 are the following:
  • X 2 is H
  • X 3 is H or fluorine
  • X 4 is H or fluorine
  • X 5 is H or fluorine
  • X 2 is H
  • X 3 is fluorine
  • X 4 is H
  • X 5 is fluorine
  • R 1 preferably represents methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-methyl-1-propyl, cyclohexyl, 3-methyl-1-butyl, 1-butyl, 1-pentyl , benzyl or tert-butyl, particularly preferably iso-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-methyl-1-propyl, cyclohexyl, 3-methyl-1-butyl, 1-butyl or 1-pentyl, very particularly preferred for iso-propyl, 2-methyl-l-propyl, 1-methyl-1-propyl, cyclohexyl, 3-methyl-1-butyl and most preferably for iso-propyl or 2-methyl-l-propyl.
  • R 2 is preferably H, methyl or ethyl.
  • R 1 is methyl, ethyl, iso-propyl, n-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-methyl-1-propyl, cyclohexyl, 3-methyl-1-butyl, 1-butyl, 1-pentyl, benzyl or tert-butyl,
  • R 2 is H, methyl or ethyl
  • R 1 is methyl, ethyl, iso-propyl, n-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-methyl-1-propyl, cyclohexyl, 3-methyl-1-butyl, 1-butyl or 1-pentyl,
  • R 2 is H, methyl or ethyl
  • R 1 is methyl, ethyl, iso-propyl, n-propyl, 2-methyl-l-propyl, 1-methyl-1-propyl, 3-methyl-1-butyl or 1-butyl,
  • R 2 is H or methyl
  • R 1 is methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, 2-methyl-l-propyl or 1-butyl,
  • R 2 is H
  • X 2 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluorine, methoxy or CN,
  • X 3 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluorine, chlorine, methoxy or CN,
  • X 4 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluorine, methoxy or CN,
  • X 5 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluorine, chlorine, methoxy or CN,
  • X 6 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluorine, methoxy or CN
  • R 1 is methyl, ethyl, iso-propyl, n-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-methyl-1-propyl, cyclohexyl, 3-methyl-1-butyl, 1-butyl, 1-pentyl, benzyl or tert-butyl,
  • R 2 is H, methyl or ethyl
  • X 2 is H
  • X 3 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluorine, chlorine, methoxy or CN,
  • X 4 is fluorine, H,
  • X 5 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluorine, chlorine, methoxy or CN,
  • X 6 is H
  • R 1 is methyl, ethyl, iso-propyl, n-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-methyl-1-propyl, cyclohexyl, 3-methyl-1-butyl, 1-butyl or 1-pentyl,
  • R 2 is H, methyl or ethyl
  • X 2 is H
  • X 3 is H or fluorine
  • X 4 is H or fluorine
  • X 5 is H or fluorine
  • X 6 is H
  • R 1 is methyl, ethyl, iso-propyl, n-propyl, 2-methyl-l-propyl, 1-methyl-1-propyl, 3-methyl-1-butyl or 1-butyl,
  • R 2 is H or methyl
  • X 2 is H
  • X 3 is fluorine
  • X 4 is H, X 5 is fluorine,
  • X 6 is H
  • R 1 is methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, 2-methyl-1-propyl or 1-butyl,
  • R 2 is H.
  • the process according to the invention according to the second aspect further comprises the preparation of the compounds of the formula (IV) by reacting compounds of the formula (III) wherein
  • the compounds of the formulas (I), (III), (IV) and (V) can exist as isomer mixtures: The isomer ratio between (la) and (Ib), (Illa) and (Illb), (IVa) and (IVb) and (Va) and (Vb) varies here. The same applies to the compounds of the formulas (A) and (B).
  • the C-C double bond represents a cis or a trans configuration of the respective
  • ...equivalents based on one equivalent refers to the ratios of the amounts of the respective compounds. For example, if the base is used in an amount of 1.8 equivalents based on one equivalent of a compound of formula (B), this corresponds to a ratio of 1.8 mol to 1 mol.
  • alkyl refers to a residue of a saturated, aliphatic hydrocarbon group that is branched (iso -Alkyl, contains at least one secondary or tertiary or quaternary carbon atom in the alkyl chain) or can be unbranched (n-alkyl).
  • Alkyl refers to both unsubstituted and substituted alkyl radicals.
  • alkoxy either alone or in combination with other terms, such as haloalkoxy, in the present case is understood to mean an O-alkyl radical, the term “alkyl” having the meaning given above.
  • cycloalkyl means, according to the invention, a C’s-Cs-cycloalkyl radical, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Cycloalkyl refers to both unsubstituted and substituted cycloalkyl radicals.
  • Radicals substituted by halogen e.g. fluoroalkyl, are halogenated once or multiple times up to the maximum possible number of substituents.
  • aryl means, either alone or in combination with other terms, according to the invention a mono- or polycyclic, preferably a mono- or bicyclic, aromatic hydrocarbon radical with preferably 6, 10 or 14 carbon atoms understood.
  • An aryl radical can be unsubstituted or monosubstituted or substituted multiple times in the same or different ways. Examples of suitable aryl radicals include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and anthracenyl.
  • heteroaryl means a monocyclic or polycyclic, preferably a mono-, bi- or tricyclic, aromatic hydrocarbon radical with preferably 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 carbon atoms, particularly preferably with 5, 6, 9, 10, 13 or 14 carbon atoms, most preferably with 5 or 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are each replaced by a heteroatom independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH). became.
  • Heteroaryl radicals can preferably have 1, 2, 3, 4 or 5, particularly preferably 1, 2 or 3, heteroatom (s) independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH) as ring member(s).
  • a heteroaryl radical can be unsubstituted or monosubstituted or substituted multiple times in the same or different ways.
  • Suitable heteroaryl radicals include, for example, indolizinyl, benzimidazolyl, tetrazolyl, triazinyl, isoxazolyl, phthalazinyl, carbazolyl, carbolinyl, diaza-naphthyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyranyl, triazolyl, pyridinyl, imidazolyl, indolyl, isoindolyl, benzo [b]furanyl, benzo [b]thiophenyl, benzo [d]thiazolyl, benzodiazolyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl
  • aryl or heteroaryl radicals can be fused (annealed) with a mono- or bicyclic ring system.
  • aryl radicals that are fused with a mono- or bicyclic ring system are (2,3)-dihydrobenzo[b]thiophenyl, (2,3)-dihydro-IH-indenyl, indolinyl, (2,3) -Dihydrobenzofuranyl, (2,3)-Dihydrobenzo[d]oxazolyl, Benzo[d][l,3]dioxolyl, benzo[d][l,3]oxathiolyl, isoindolinyl, (1,3)-diyhydroisobenzofuranyl, (1,3)-dihydrobenzo[c]thiophenyl, (1,2,3 ,4)-Tetrahydronaphthyl, (1,2,3,4)-tetrahydroquinoliny
  • heterocyclyl generally refers to cyclic systems with at least two different elements, especially N or O, or N and O in combination with ring-forming carbon atoms.
  • the heterocyclic systems can be saturated or aromatic, as well as mono or polysubstituted. Isoxazoline, preferably substituted, may be mentioned as an example.
  • particularly preferred methods are those in which a combination of the meanings and areas listed above as particularly preferred is present.
  • the most preferred methods used are those in which a combination of the meanings and ranges listed above as very particularly preferred is present.
  • Step 0-1 The method according to the invention can include a step 0-1, in which the production of the
  • esterification of the compound (III) with alcohols of the formula R'-OH to give compound (IV) can be carried out, for example, in the presence of 1.0 to 1.3 equivalents of thionyl chloride or catalytic amounts
  • esterification of the compound (III) with alcohols of the formula R 1 -OH to give compound (IV) can generally be carried out under all conditions known in the art for such reactions.
  • the compounds of the formula (IV) can be isolated and further characterized by suitable work-up steps that are well known to those skilled in the art and can then be used in step 1.
  • the preferred process according to the invention comprises a step 1, in which the preparation of the compounds of the formula (I) in which R 1 , R 2 , and X 2 to X 6 have the meanings given above, by reacting compounds of the formula (IV) where R 1 , R 2 and X 2 to X 6 have the meanings given above, with R F SO2F, where R F has the meaning given above, in the presence of a base and a Lewis acid such as BF.
  • compounds of the formula (II) are formed as intermediate products, which are increasingly converted into compounds of the formula (I) during the reaction.
  • Step 2 The process according to the invention can further involve the hydrolysis of compounds of the formula (I) to give compounds of the formula (V).
  • Suitable bases are in particular inorganic bases, such as carbonates (such as (NH4) 2 CO 3 , Li 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , CaCO 3 , MgCO 3 ) , hydrogen carbonates (such as NFUHCOs, LiHCO 3 , NaHCO 3 , KHCO 3 ) or hydroxides (such as LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)2), particularly preferred are alkali metal or alkaline earth metal hydroxides KOH or NaOH is particularly preferred.
  • the base is preferably used as an aqueous solution in concentrations of 1-50% by weight, particularly preferably as an aqueous solution in concentrations of 5-45% by weight, very particularly preferably as an aqueous solution in concentrations of 5-35% by weight.
  • the reaction with the base is preferably carried out at a reaction temperature in the range from 0 ° C to 90 ° C, particularly preferably in the range from 10 ° C to 80 ° C and very particularly preferably in the range from 15 ° C to 60 ° C.
  • the reaction is preferably carried out in the normal pressure range (1013 hPa), e.g. B. in the range from 300 hPa to 5000 hPa or from 500 hPa to 2000 hPa, preferably in the range from 1013 hPa ⁇ 200 hPa.
  • the normal pressure range (1013 hPa) e.g. B. in the range from 300 hPa to 5000 hPa or from 500 hPa to 2000 hPa, preferably in the range from 1013 hPa ⁇ 200 hPa.
  • the hydrolysis reaction time is preferably in the range from 0.5 h to 10 h.
  • the compounds of the formula (I) can be isolated and further characterized by suitable work-up steps that are well known to those skilled in the art, such as, for example, extraction and, if necessary, distillation.
  • step 1 instead of hydrolysis (step 2), transesterification of the compound of formula (I) can also take place at position R 1 .
  • step 2 can also be carried out in the presence of an acid.
  • the method according to the invention comprises steps 0-1 and 1, particularly advantageously 0-1, 1 and 2.
  • Scheme 4 gives a schematic overall representation of the method according to the invention with all optional and mandatory steps. Reaction conditions and reactants are selected in accordance with the preferred embodiments of the invention described above. All variables in the formulas are defined as described above.
  • the compounds of the formula (IV) and (I) can be isolated and, if necessary, purified before they are used in the next synthesis step. However, it is also possible for the compounds to be used directly in the next step without isolation and purification. If necessary, the solvent and excess reagents of the precursor are removed using common methods before the compounds are used in the next synthesis step.
  • the NMR spectra were determined using a Bruker Avance 400 equipped with a flow probe (60 ⁇ L volume).
  • the NMR data of the examples are listed in classic form (5 values, multiplet splitting, number of H or F atoms).
  • HPLC High Performance Liquid Chromatography
  • Step 0-1 Isopropyl 3-(3,5-difluorophenyl)-5-(l-hydroxyethyl)-4H-isoxazole-5-carboxylate
  • the sample was examined using HPLC and found to contain 98% isopropyl-3-(3,5-difluorophenyl)-5-vinyl-4H-isoxazole-5-carboxylate.
  • Example lb In a 250 mL reactor with a reflux condenser, 124.9 g of a suspension of isopropyl 3-(3,5-difluorophenyl)-5-(l-hydroxyethyl)-4H-isoxazole-5-carboxylate in xylene (38.4% by weight) were added under nitrogen. ) and added 10 g of acetonitrile. At 20 ° C, 82.5 g of BR-actonitrile solution (15.2% in acetonitrile) were then added dropwise within 20 min.
  • the batch from example La was distilled off at an internal temperature of 75 ° C and up to 90 mbar.
  • the hydrolysis was carried out with 126.4 g of NaOH (20% by weight, 4 equivalents).
  • the solution was stirred at 65 °C for 25 minutes until saponification was complete.
  • HLPC analysis after acidification of a reaction mixture sample revealed 98% 3-(3,5-difluorophenyl)-5-vinyl-4H-isoxazole-5-carboxylic acid.
  • the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 8 hours so that the completeness of the saponification was determined by HLPC analysis and after the acidification of a reaction mixture sample, 98% 3-(3,5-difluorophenyl)-5-vinyl-4H-isoxazole-5- carboxylic acid resulted.
  • the separated aqueous phase can be further processed.
  • potassium hydroxide or another potassium base is added to the pH value > 9.
  • the resulting potassium tetrafluoroborate salt (KBF4) is separated off by filtration; additional removal of fluoride can also be carried out as required using agents common to those skilled in the art.
  • Example 3 a After complete saponification of the batch from Example 2.a, the mixture was distilled at 53-56 ° C in vacuo to remove N,N-dimethylcyclohexylamine by azeotropic distillation, and the lower water phase of the distillate was repeatedly added to the reaction mixture.
  • reaction mixture after distillation was added to 2.5 eq of hydrochloric acid in 100 mL of water, cooled in an ice bath.
  • the product initially precipitated as oily and crystallized overnight at RT to form a solid.
  • the solid was filtered off with suction and washed with 250 mL of water and then dried in air. 40.95 g of the desired 3-(3,5-difluorophenyl)-5-vinyl-4H-isoxazole-5-carboxylic acid were isolated. The purity was determined by quantitative HPLC and was 95% (corresponding to a yield of 97%).
  • Example 2.b After complete saponification and cooling of the batch from Example 2.b to 20 ° C, the phases were first separated and the organic phase was discarded. The aqueous phase was then adjusted to pH 1-2 by adding 32% by weight of hydrochloric acid and the product was extracted three times with a total of 130 g of tert-butyl methyl ether. The combined organic extracts were completely concentrated in vacuo at 40 °C and the product was isolated as a solid. 38.6 g of the desired 3-(3,5-difluorophenyl)-5-vinyl -4H-isoxazole-5-carboxylic acid were isolated. The purity was determined by quantitative HPLC and was 96.1% (corresponding to a yield of 96%).
  • reaction mixture 1 and 4 to 6 The reaction was carried out under 3.5 bar in a glass autoclave. While the presence of the Lewis acid in reaction mixture 1 and 4 to 6 according to the present invention results in a high HPLC yield and up to 97% isolated yield of the desired product (V), 3-(3,5-difluorophenyl)-5 -vinyl-4H-isoxazole-5-carboxylic acid, the yields without Lewis acid (reactions 2 and 3) in HPLC are a maximum of 70% with high amounts of undesirable by-product VI.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten Alkenen der Formel (A), insbesondere von Isoxazolin-5,5-vinylcarbonsäure-Derivaten der Formel (I).

Description

Eliminierungsreaktion zur Herstellung von substituierten Alkenen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Alkenen der Formel (A), insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolin-5,5-vinylcarbonsäure-Derivaten der Formel (I) und (V).
Die Herstellung substituierter Alkene ist ein wesentlicher Verfahrensschritt in einer Vielzahl von Syntheseprozessen in der agrochemischen und pharmazeutischen Industrie. Substituierte Alkene lassen sich meist nur kostenintensiv unter Verwendung harscher Bedingungen darstellen.
Insbesondere Isoxazolin-5 ,5 -vinylcarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind wichtige Vorstufen von agrochemischen Wirkstoffen (vgl. WO 2018/228985). In der WO 2018/228985 wird bereits ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolin-5, 5-vinylcarbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel (I) beschrieben. Das dort beschriebene Verfahren ist jedoch auf Grund der Verwendung von großtechnisch schwer verfügbaren Reagenzien, wie beispielsweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder Diazabicycloundecen (DBU), nur bedingt für eine großtechnische Synthese geeignet.
Der Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, eine Eliminierungsreaktion zur Herstellung von substituierten Alkenen der Formel (A), insbesondere zur Herstellung von Isoxazolin-5, 5-vinylcarbonsäure- Derivaten der Formel (I), zur Verfügung zu stellen, welches für die großtechnische Synthese geeignet ist, und dennoch eine hohe Ausbeute bzw. Selektivität aufweist, so dass aufwändige Reinigungsmethoden entfallen können.
In einem ersten Aspekt wird diese Aufgabe erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Alkenen der Formel (A)
Figure imgf000003_0001
worin
R2 H oder Alkyl,
R3 H oder Alkyl,
Y CO2R’, CN, CHO, CF3, mit R1 Ci-Cs-Alkyl, Cycloalkyl, unsubstituiertes Benzyl, unsubstituiertes Phenyl, oder ein- oder zweifach mit C1-C3 Alkyl substituiertes Benzyl oder Phenyl;
R4, R5 unabhängig voneinander Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder substituiert, oder ein Heteroatom sind; oder R4 und R5 formen zusammen mit dem R4 und R5 verbindenden Kohlenstoffatom in den Verbindungen der Formel (A) einen Cycloalkyl, Aryl, oder Heterocyclyl, jeweils unsubstituiert oder substituiert, bevorzugt ein substituiertes Isoxazolin, insbesondere bevorzugt ein phenylsubstituiertes Isoxazolin, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (B)
Figure imgf000004_0001
(B), worin R2, R3, R4, R5 und Y die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel RFSC>2F in Gegenwart einer Base sowie einer Lewis-Säure umgesetzt werden, wobei RF ausgewählt ist aus F, CF3, C2F5, C3F7, C4F9, CF2C1, CeF5, Alkoxy-CF2, R6OCOCF2SO2F mit R6 definiert als Ci-Cs-Alkyl oder Cycloalkyl (Schritt 1).
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der Formel (A) in einer hohen Selektivität bzw. Ausbeute erhalten. Ebenfalls müssen keine großtechnisch schwer verfügbaren Reagenzien eingesetzt werden. Überraschenderweise wurde gefunden, dass durch die Verwendung von RFSC>2F zusammen mit einer Lewis-Säure die Bildung von unerwünschten fluorierten Nebenkomponenten verringert werden konnte. Durch die chemische Selektivität des erfindungsgemäßen Verfahrens wird keine aufwändige Aufreinigung des Produkts der Formel (A) erforderlich und Downstream-Reaktionen können ohne aufwändige Zwischenaufreinigung bzw. direkt im Reaktionsansatz durchgeführt werden. Dies ist insbesondere dann wichtig, wenn die unerwünschten Nebenkomponenten kaum oder nicht von den erwünschten Verbindungen zu trennen sind.
Bevorzugt wird RFSC>2F dargestellt durch SO2F2
Das Gas SO2F2 kann kostengünstig hergestellt werden und ist somit für eine großtechnische Synthese gemäß der vorliegenden Erfindung gut geeignet. Geeignete Basen sind erfindungsgemäß bevorzugt ausgewählt aus Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, N,N-Diisopropylethylamin, N,N-Dimethylcyclohexylamin, 2-Methyl-5- ethylpyridin, Pyridin, 3, 5 -Dimethylpyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, 2-Methylpyridin, 3 -Methylpyridin, N,N -Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dibutylformamid, N-Methylimidazol (NMI), N- Butylimidazol (NBI), l,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMEU), Tetramethylhamstoff (TMU), weiter bevorzugt aus Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder N,N- Dimethylcyclohexy lamin.
Insbesondere bevorzugt ist als Base Triethylamin, N,N-Dimethylcyclohexylamin, oder N,N- Diisopropylethylamin. Insbesondere die Verwendung dieser Basen fuhrt zu hohen Umsätzen der Verbindungen der Formel (B).
Ganz besonders bevorzugt ist N,N-Dimethylcyclohexylamin.
Die Base wird dabei bevorzugt in Mengen von zumindest 1,8 Äquivalenten, weiter bevorzugt 2,0 Äquivalenten, insbesondere bevorzugt von zumindest 2,5 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (B), eingesetzt.
Die Base kann vorzugsweise auch als Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden. Sollte alternativ neben der Base ein weiteres Lösungsmittel eingesetzt werden, kann die Base in Mengen von höchstens 10,0 Äquivalenten, weiter bevorzugt höchstens 5,0 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (B) eingesetzt werden.
Die Base wird bevorzugt in Mengen zwischen 1,8 und 10, vorzugsweise 2,0 und 5,0 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (B), eingesetzt.
Geeignete Lewis-Säuren sind erfindungsgemäß bevorzugt ausgewählt aus BF,. PF5, und SbR.
Insbesondere BF3 ist eine geeignete Lewis-Säure, die als freies Gas oder als Lösung, bevorzugt in Acetonitril, in aliphatischen oder cyclischen Etherverbindungen, als Etherat-Komplex oder als Komplex mit einer Amin-Base, weiter bevorzugt mit Triethylamin, vorliegen kann.
Bevorzugt wird BF3 als Gas eingeleitet, was eine einfache Verfahrensführung erlaubt, oder alternativ bevorzugt als Lösung in Acetonitril umgesetzt.
Insbesondere bevorzugt ist, fur i SCLF SO2F2 und für die Lewis-Säure BF3 auszuwählen. Diese Kombination erweist sich als kostengünstig und erlaubt eine hohe Umsetzung bei signifikanter Unterdrückung der Entstehung unerwünschter fluorierter Nebenkomponenten.
Die Lewis-Säure wird dabei bevorzugt in Mengen von zumindest 0,8 Äquivalenten, weiter bevorzugt zumindest 1,0 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (B), eingesetzt. Die Lewis-Säure wird ferner bevorzugt in Mengen von höchstens 3,0 Äquivalenten, weiter bevorzugt höchstens 1,5 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (B), eingesetzt.
Die Lewis-Säure wird ferner bevorzugt in Mengen von 0,8 Äquivalenten bis 3,0 Äquivalenten, weiter bevorzugt 1,0 bis 1,5 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (B), eingesetzt.
Die Verbindungen der Formel (B) werden erfmdungsgemäß mit i SCLF umgesetzt.
RFSC>2F wird dabei bevorzugt in Mengen von zumindest 0,8 Äquivalenten, weiter bevorzugt zumindest 1,0 Äquivalenten, insbesondere bevorzugt zumindest 1,2 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (B), eingesetzt.
RFSC>2F wird ferner bevorzugt in Mengen von höchstens 4,0 Äquivalenten, weiter bevorzugt höchstens 3,0 Äquivalenten, insbesondere bevorzugt höchstens 1,5 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (B), eingesetzt.
RFSC>2F wird ferner bevorzugt in Mengen von 0,8 Äquivalenten bis 4,0 Äquivalenten, weiter bevorzugt in Mengen von 1,0 bis 3,0 Äquivalenten, noch weiter bevorzugt in Mengen von 1,2 bis 1,5 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (B), eingesetzt.
Alternativ kann RFSC>2F auch in deutlichen Überschüssen eingesetzt werden. Nicht umgesetztes RFSC>2F kann in weiteren Verfahren wieder umgesetzt werden. Dies gilt insbesondere fur SO2F2, das als Gas eingeleitet wird.
Schritt 1 wird bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von -20 °C bis 120 °C, weiter bevorzugt im Bereich von 20 °C bis 100 °C durchgeführt.
Weiter bevorzugt wird Schritt 1 zumindest teilweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen 60 °C bis 100 °C durchgeführt. Durch die erhöhte Temperatur kann der Umsatz der Reaktion weiter gesteigert werden.
Insbesondere bevorzugt wird Schritt 1 bei einer Anfangstemperatur von 10 °C bis 30 °C und bei einer Anschlusstemperatur von 60 °C bis 100 °C durchgeführt.
Die Reaktionsdauer von Schritt 1 liegt bevorzugt im Bereich von 6 bis 40 h, besonders bevorzugt im Bereich von 10 bis 30 h.
Weiter bevorzugt wird Schritt 1 bei einer Temperatur im Bereich zwischen 60 °C bis 100 °C für eine Dauer von mindestens 5 Stunden, ferner bevorzugt mindestens 10 Stunden, insbesondere bevorzugt mindestens 15 h durchführt. Weiter bevorzugt wird Schritt 1 bei einer Temperatur im Bereich zwischen 60 °C bis 100 °C für eine Dauer von 10 bis 30 h durchgeführt. Bevorzugt wird die Reaktion von Schritt 1 im Bereich des Normaldrucks (1013 hPa) durchgeführt. Optional kann die Reaktion aber auch unter erhöhtem oder vermindertem Druck durchgeführt werden.
Beispielsweise kann die Reaktion im Bereich von 300 hPa bis 5000 hPa oder von 500 hPa bis 2000 hPa, bevorzugt im Bereich von 1013 hPa ± 200 hPa durchgeführt werden.
Die Reaktion von Schritt 1 wird bevorzugt in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind dabei insbesondere Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Aceton, N,N-Dimethylacetamid, N- Methylpyrrolidinon (NMP), N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylpropylenhamstoff (DMPU), Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran (THF), Isopropylacetat (i-PrOAc), Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Ethylencarbonat, Propylencarbonat (4-Methyl-l,3-dioxolan-2-on), Ethylacetat (EtOAc), Methyl-tert- butylether (MTBE), Cyclopropylmethylether (CPME), Methyl-THF, 4-Methyltetrahydropyran (Methyl- THP), tert-Amylmethylether (TAME), Dihydrolevoglucosenone (Cyrene), N,N-Dimethylcyclohexy lamin oder Mischungen in beliebigen Verhältnissen daraus.
Auch andere stickstoffhaltige Lösungsmittel oder organische Basen neben den oben benannten Basen N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylcyclohexylamin können eingesetzt werden.
Besonders bevorzugt sind Acetonitril, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran (THF), Isopropylacetat (i-PrOAc), oder N,N-Dimethylcyclohexylamin.
Schritt 1 kann alternativ in Überschuss der (flüssigen) Base ohne den Einsatz eines zusätzlichen Lösungsmittels durchgeführt werden. In diesem Fall wird Schritt 1 insbesondere in Überschuss einer der oben genannten Basen durchgeführt.
In einem zweiten Aspekt wird die Aufgabe erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolin-5,5-vinylcarbonsäure-Derivaten der Formel (I),
Figure imgf000007_0001
worin X2 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor oder CN ist,
X3 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor oder CN ist,
X4 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor oder CN ist,
X5 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor oder CN ist,
X6 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor oder CN ist,
R1 Ci-Cs-Alkyl, Cycloalkyl, unsubstituiertes Benzyl, unsubstituiertes Phenyl oder ein- oder zweifach mit C1-C3 Alkyl substituiertes Benzyl oder Phenyl ist,
R2 H oder Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000008_0001
worin R1, R2, X2 bis X6 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel RFSC>2F in Gegenwart einer Base sowie einer Lewis-Säure umgesetzt werden, wobei RF ausgewählt ist aus F, CF3, C2F5, C3F7, C4F9, CF2CI, CeFs, Alkoxy-CF2, R6OCOCF2SC>2F mit R6 definiert als Ci-Cs-Alkyl oder Cycloalkyl (Schritt 1).
Ebenso die Verbindungen der Formel (I) werden in hohen Ausbeuten erhalten; eine großtechnische Synthese ist kostengünstig zu gestalten.
Die oben beschriebenen Verfahrensmerkmale und ihre technischen Effekte zu der Umsetzung der Verbindungen der Formel (B) in (A) gelten gleichermaßen für die Umsetzung der Verbindungen (IV) in (I):
Bevorzugt wird RFSC>2F dargestellt durch SO2F2
Geeignete Basen sind erfmdungsgemäß bevorzugt ausgewählt aus Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, N,N-Diisopropylethylamin, N,N-Dimethylcyclohexylamin, 2-Methyl-5- ethylpyridin, Pyridin, 3, 5 -Dimethylpyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, 2-Methylpyridin, 3 -Methylpyridin, N,N -Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dibutylformamid, N-Methylimidazol (NMI), N- Butylimidazol (NBI), l,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMEU), Tetramethylhamstoff (TMU), weiter bevorzugt aus Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder N,N- Dimethylcyclohexy lamin.
Insbesondere bevorzugt ist als Base Triethylamin, N,N-Dimethylcyclohexylamin, oder N,N- Diisopropylethylamin.
Die Base wird dabei bevorzugt in Mengen von zumindest 1,8 Äquivalenten, weiter bevorzugt von zumindest 2,0 Äquivalenten, insbesondere bevorzugt von zumindest 2,5 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (IV), eingesetzt.
Die Base kann vorzugsweise auch als Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden. Sollte neben der Base ein weiteres Lösungsmittel eingesetzt werden, kann die Base in Mengen von höchstens 10,0 Äquivalenten, weiter bevorzugt höchstens 5,0 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (IV), eingesetzt werden. Die Base kann insbesondere in Mengen zwischen 1,8 und 10, vorzugsweise 2,0 und 5,0 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindung der Formel (IV), eingesetzt werden.
Geeignete Lewis-Säuren sind erfindungsgemäß bevorzugt ausgewählt aus BF3, PF5, und SbF5.
Insbesondere BF3 ist eine geeignete Lewis-Säure, die als freies Gas oder als Lösung, bevorzugt in Acetonitril, in aliphatischen oder cyclischen Etherverbindungen, als Etherat-Komplex oder als Komplex mit einer Amin-Base, weiter bevorzugt mit Triethylamin vorliegen kann.
Bevorzugt wird BF3 als Gas eingeleitet, was eine einfache Verfahrensfuhrung erlaubt, oder alternativ bevorzugt als Lösung in Acetonitril umgesetzt.
Insbesondere bevorzugt ist, fur i SCLF SO2F2 und für die Lewis-Säure BF3 auszuwählen.
Die Lewis-Säure wird dabei bevorzugt in Mengen von zumindest 0,8 Äquivalenten, weiter bevorzugt zumindest 1,0 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (IV), eingesetzt.
Die Lewis-Säure wird ferner bevorzugt in Mengen von höchstens 3,0 Äquivalenten, weiter bevorzugt höchstens 1,5 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (IV), eingesetzt.
Die Lewis-Säure wird ferner bevorzugt in Mengen von 0,8 Äquivalenten bis 3,0 Äquivalenten, weiter bevorzugt 1,0 bis 1,5 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (IV), eingesetzt. Die Verbindungen der Formel (IV) werden erfindungsgemäß mit RFSO2F umgesetzt.
RFSC>2F wird dabei bevorzugt in Mengen von zumindest 0,8 Äquivalenten, weiter bevorzugt zumindest 1,0 Äquivalenten, insbesondere bevorzugt zumindest 1,2 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (IV), eingesetzt.
RFSC>2F wird ferner bevorzugt in Mengen von höchstens 4,0 Äquivalenten, weiter bevorzugt höchstens 3,0 Äquivalenten, insbesondere bevorzugt höchstens 1,5 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (IV), eingesetzt.
RFSC>2F wird ferner bevorzugt in Mengen von 0,8 Äquivalenten bis 4,0 Äquivalenten, weiter bevorzugt in Mengen von 1,0 bis 3,0 Äquivalenten, noch weiter bevorzugt in Mengen von 1,2 bis 1,5 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (IV), eingesetzt.
Alternativ kann RFSC>2F auch in deutlichen Überschüssen eingesetzt werden. Nicht umgesetztes RFSC>2F kann in weiteren Verfahren wieder umgesetzt werden. Dies gilt insbesondere fur SO2F2, das als Gas eingeleitet wird.
Schritt 1 wird bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von -20 °C bis 120 °C, weiter bevorzugt im Bereich von 20 °C bis 100 °C durchgeführt.
Weiter bevorzugt wird Schritt 1 zumindest teilweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen 60 °C bis 100 °C durchgeführt. Durch die erhöhte Temperatur kann der Umsatz der Reaktion weiter gesteigert werden.
Insbesondere bevorzugt wird Schritt 1 bei einer Anfangstemperatur von 10 °C bis 30 °C und bei einer Anschlusstemperatur von 60 °C bis 100 °C durchgeführt.
Die Reaktionsdauer von Schritt 1 liegt bevorzugt im Bereich von 6 bis 40 h, besonders bevorzugt im Bereich von 10 bis 30 h.
Weiter bevorzugt wird Schritt 1 bei einer Temperatur im Bereich zwischen 60 °C bis 100 °C für eine Dauer von mindestens 5 Stunden, ferner bevorzugt mindestens 10 Stunden, insbesondere bevorzugt mindestens 15 h durchführt. Weiter bevorzugt wird Schritt 1 bei einer Temperatur im Bereich zwischen 60 °C bis 100 °C für eine Dauer von 10 bis 30 h durchgeführt.
Bevorzugt wird die Reaktion von Schritt 1 im Bereich des Normaldrucks (1013 hPa) durchgeführt. Optional kann die Reaktion aber auch unter erhöhtem oder vermindertem Druck durchgeführt werden.
Beispielsweise kann die Reaktion im Bereich von 300 hPa bis 5000 hPa oder von 500 hPa bis 2000 hPa, bevorzugt im Bereich von 1013 hPa ± 200 hPa durchgeführt werden. Die Reaktion von Schritt 1 wird bevorzugt in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind dabei insbesondere Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Aceton, N,N-Dimethylacetamid, N- Methylpyrrolidinon (NMP), N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylpropylenhamstoff (DMPU), Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran (THF), Isopropylacetat (i-PrOAc), Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Ethylencarbonat, Propylencarbonat (4-Methyl-l,3-dioxolan-2-on), Ethylacetat (EtOAc), Methyl-tert- butylether (MTBE), Cyclopropylmethylether (CPME), Methyl-THF, 4-Methyltetrahydropyran (Methyl- THP), tert-Amyhnethylether (TAME), Dihydrolevoglucosenone (Cyrene), N,N-Dimethylcyclohexy lamin oder Mischungen in beliebigen Verhältnissen daraus.
Auch andere stickstoffhaltige Lösungsmittel oder organische Basen neben den oben benannten Basen N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylcyclohexylamin können eingesetzt werden.
Besonders bevorzugt sind Acetonitril, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran (THF), Isopropylacetat (i-PrOAc), oder N,N-Dimethylcyclohexylamin.
Schritt 1 kann alternativ in Überschuss der (flüssigen) Base ohne den Einsatz eines zusätzlichen Lösungsmittels durchgeführt werden. In diesem Fall wird Schritt 1 insbesondere in Überschuss einer der oben genannten Basen durchgeführt.
Die im Folgenden beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen beziehen sich, wenn zutreffend, auf alle hierin beschriebenen Formeln.
Bevorzugte Restedefmitionen für X2bis X6 sind die folgenden:
X2 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy oder CN,
X3 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Methoxy oder CN,
X4 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy oder CN,
X5 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Methoxy oder CN,
X6 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy oder CN.
Besonders bevorzugte Restedefmitionen für X2bis X6 sind die folgenden: X2 ist H,
X3 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy oder CN,
X4 ist Fluor, H,
X5 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy oder CN,
X6 ist H.
Ganz besonders bevorzugte Restedefinitionen fur X2bis X6 sind die folgenden:
X2 ist H,
X3 ist H oder Fluor,
X4 ist H oder Fluor,
X5 ist H oder Fluor,
X6 ist H.
Am stärksten bevorzugte Restedefinitionen fur X2bis X6 sind die folgenden:
X2 ist H,
X3 ist Fluor,
X4 ist H,
X5 ist Fluor,
X6 ist H.
Für weitere Ausgestaltungen der Erfindung gilt:
R1 steht bevorzugt für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Propyl, 2-Methyl-l -propyl, 1 -Methyl- 1 -propyl, Cyclohexyl, 3 -Methyl- 1 -butyl, 1-Butyl, 1-Pentyl, Benzyl oder tert-Butyl, besonders bevorzugt iso- Propyl, 2-Methyl-l -propyl, 1 -Methyl- 1 -propyl, Cyclohexyl, 3 -Methyl- 1 -butyl, 1 -Butyl oder 1- Pentyl, ganz besonders bevorzugt für iso-Propyl, 2-Methyl-l -propyl, 1 -Methyl- 1 -propyl, Cyclohexyl, 3 -Methyl- 1 -butyl und am stärksten bevorzugt für iso-Propyl oder 2-Methyl-l -propyl.
R2 steht bevorzugt für H, Methyl oder Ethyl.
Weiterhin bevorzugte Restedefinitionen sind die folgenden: R1 ist Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Propyl, 2 -Methyl- 1 -propyl, 1 -Methyl- 1 -propyl, Cyclohexyl, 3- Methyl-1 -butyl, 1 -Butyl, 1 -Pentyl, Benzyl oder tert-Butyl,
R2 ist H, Methyl oder Ethyl,
Weiterhin besonders bevorzugte Restedefinitionen sind die folgenden:
R1 ist Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Propyl, 2 -Methyl- 1 -propyl, 1 -Methyl- 1 -propyl, Cyclohexyl, 3- Methyl-1 -butyl, 1 -Butyl oder 1 -Pentyl,
R2 ist H, Methyl oder Ethyl,
Weiterhin ganz besonders bevorzugte Restedefinitionen sind die folgenden:
R1 ist Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Propyl, 2-Methyl-l -propyl, 1 -Methyl- 1 -propyl, 3 -Methyl- 1 -butyl oder 1 -Butyl,
R2 ist H oder Methyl,
Weiterhin am stärksten bevorzugte Restedefinitionen sind die folgenden:
R1 ist Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Propyl, 2-Methyl-l -propyl oder 1 -Butyl,
R2 ist H,
Weiterhin bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der Formeln (I), (III), (IV) und (V) sind die folgenden:
X2 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy oder CN,
X3 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Methoxy oder CN,
X4 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy oder CN,
X5 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Methoxy oder CN,
X6 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy oder CN, R1 ist Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Propyl, 2 -Methyl- 1 -propyl, 1 -Methyl- 1 -propyl, Cyclohexyl, 3- Methyl-1 -butyl, 1 -Butyl, 1 -Pentyl, Benzyl oder tert-Butyl,
R2 ist H, Methyl oder Ethyl,
Weiterhin besonders bevorzugte Restedefinitionen sind die folgenden:
X2 ist H,
X3 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy oder CN,
X4 ist Fluor, H,
X5 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy oder CN,
X6 ist H,
R1 ist Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Propyl, 2 -Methyl- 1 -propyl, 1 -Methyl- 1 -propyl, Cyclohexyl, 3- Methyl-1 -butyl, 1 -Butyl oder 1 -Pentyl,
R2 ist H, Methyl oder Ethyl,
Weiterhin ganz besonders bevorzugte Restedefinitionen sind die folgenden:
X2 ist H,
X3 ist H oder Fluor,
X4 ist H oder Fluor,
X5 ist H oder Fluor,
X6 ist H,
R1 ist Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Propyl, 2-Methyl-l -propyl, 1 -Methyl- 1 -propyl, 3 -Methyl- 1 -butyl oder 1 -Butyl,
R2 ist H oder Methyl,
Weiterhin am stärksten bevorzugte Restedefmitionen sind die folgenden:
X2 ist H,
X3 ist Fluor,
X4 ist H, X5 ist Fluor,
X6 ist H,
R1 ist Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Propyl, 2 -Methyl- 1 -propyl oder 1 -Butyl,
R2 ist H, In einer weiteren besonderen Ausgestaltung der Erfindung umfasst das erfindungsgemäße Verfahren gemäß dem zweiten Aspekt weiterhin die Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000015_0001
worin
R2 und X2 bis X6 die oben genannten Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel R’-OH, worin R1 die oben genannte Bedeutung hat. (Schritt 0-1)
In einer weiteren besonderen Ausgestaltung der Erfindung werden die Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000015_0002
worin R1, R2und X2 bis X6 die oben genannten Bedeutungen haben, weiterhin in Gegenwart einer Base hydrolysiert und anschließend in Gegenwart einer Säure protoniert oder alternativ in Gegenwart einer Säure hydrolysiert zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000016_0001
(V), worin R2und X2 bis X6 die oben genannten Bedeutungen haben. (Schritt 2)
Die Verbindungen der Formeln (I), (III), (IV) und (V) können als Isomerengemische vorliegen: Das Isomerenverhältnis zwischen (la) und (Ib), (Illa) und (Illb), (IVa) und (IVb) und (Va) und (Vb) variiert hierbei. Analoges gilt für die Verbindungen der Formeln (A) und (B).
Figure imgf000016_0002
(IVa) (IVb)
Figure imgf000017_0001
Dem Fachmann sind die hier verwendeten Begriffe bekannt. Im Übrigen werden die folgenden Definitionen verwendet:
Figure imgf000017_0002
Die C-C Doppelbindung steht für eine cis- oder eine trans-Konfiguration der jeweiligen
Reste. Das heißt beispielsweise für Verbindungen der Formel (A)
Figure imgf000017_0003
dass hierunter die Konfigurationen
Figure imgf000017_0004
verstehen sind.
Die Angabe „...Äquivalente bezogen auf ein Äquivalent“ bezieht sich auf die Verhältnisse der Stoffmengen der jeweiligen Verbindungen. Wird beispielsweise die Base in einer Menge von 1,8 Äquivalenten bezogen auf ein Äquivalent einer Verbindung der Formel (B) eingesetzt, so entspricht das einer Ratio von 1,8 mol zu 1 mol.
Sofern nicht an anderer Stelle anders definiert, wird unter dem Begriff „Alkyl“, erfindungsgemäß entweder in Alleinstellung oder aber in Kombination mit weiteren Begriffen, wie beispielsweise Halogenalkyl, im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Rest einer gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe verstanden, die verzweigt (iso-Alkyl, enthält mindestens ein sekundäres oder tertiäres oder quaternäres Kohlenstoffatom in der Alkylkette) oder unverzweigt (n-Alkyl) sein kann. Unter „Alkyl“ sind sowohl unsubstituierte wie substituierte Alkylreste zu verstehen. Unter dem Begriff „Alkoxy“, entweder in Alleinstellung oder aber in Kombination mit weiteren Begriffen, wie beispielsweise Halogenalkoxy, wird vorliegend ein Rest O-Alkyl verstanden, wobei der Begriff „Alkyl“ die oben stehende Bedeutung aufweist.
Sofern nicht an anderer Stelle anders definiert, wird unter dem Begriff „Cycloalkyl“, entweder in Alleinstellung oder aber in Kombination mit weiteren Begriffen, erfmdungsgemäß ein C’s-Cs- Cycloalkylrest, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, verstanden. Unter „Cycloalkyl“ sind sowohl unsubstituierte wie substituierte Cycloalkylreste zu verstehen.
Durch Halogen substituierte Reste, z.B. Fluoralkyl, sind einfach oder mehrfach bis zur maximal möglichen Substituentenzahl halogeniert.
Sofern nicht an anderer Stelle anders definiert, wird unter dem Begriff „Aryl“ entweder in Alleinstellung oder aber in Kombination mit weiteren Begriffen, erfmdungsgemäß ein mono- oder polyzyklischer, bevorzugt ein mono- oder bizyklischer, aromatischer Kohlenwasserstoff-Rest mit bevorzugt 6, 10 oder 14 Kohlenstoffatomen verstanden. Ein Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Als geeignete Aryl -Reste seien beispielsweise Phenyl-, 1- Naphthyl, 2-Naphthyl und Anthracenyl genannt.
Der Begriff „Heteroaryl“ bedeutet einen monozyklischen oder polyzyklischen, bevorzugt einen mono-, bi- oder trizyklischen, aromatischen Kohlenwasserstoff-Rest mit bevorzugt 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 5, 6, 9, 10, 13 oder 14 Kohlenstoffatomen, ganz besonders bevorzugt mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in dem ein oder mehrere Kohlenstoffatome jeweils durch ein Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) ersetzt wurden. Heteroaryl-Reste können bevorzugt 1, 2, 3, 4 oder 5, besonders bevorzugt 1, 2 oder 3, Heteroatom (e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Ringglied(er) aufweisen. Ein Heteroaryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Als geeignete Heteroaryl-Reste seien beispielsweise Indolizinyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Triazinyl, Isoxazolyl, Phthalazinyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Diaza-naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo [b]thiophenyl, Benzo [d]thiazolyl, Benzodiazolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Naphthridinyl und Isochinolinyl genannt.
Aryl- oder Heteroaryl-Reste können im Sinne der vorliegenden Erfindung mit einem mono- bzw. bizyklischem Ringsystem kondensiert (anneliert) sein. Beispielhaft für Aryl-Reste, die mit einem mono- bzw. bizyklischen Ringsystem kondensiert sind, seien (2,3)-Dihydrobenzo[b]thiophenyl, (2,3)-Dihydro- IH-indenyl, Indolinyl, (2,3)-Dihydrobenzofuranyl, (2,3)-Dihydrobenzo[d]oxazolyl, Benzo[d][l,3]dioxolyl, Benzo[d][l,3]oxathiolyl, Isoindolinyl, (1,3)-Diyhydroisobenzofuranyl, (1,3)- Dihydrobenzo[c]thiophenyl, (1,2,3,4)-Tetrahydronaphthyl, (1,2,3,4)-Tetrahydrochinolinyl, Chromanyl, Thiochromanyl, (1,2,3,4)-Tetrahydroisochinolinyl, (1,2,3,4)-Tetrahydrochinoxalinyl, (3,4)-Dihydro-2H- benzo [b] [ 1 ,4]oxazinyl, (3 ,4)-Dihydro-2H-benzo [b] [ 1 ,4]thiazinyl, (2,3)-Dihydro-benzo [b] [1,4] dioxinyl, (2,3)-Dihydrobenzo[b][l,4]oxathiinyl, (6,7,8,9)-Tetrahydro-5H-benzo[7]annulenyl, (2, 3,4,5)-
Tetrahydro-lH-benzo[b]azepinyl und (2,3,4,5)-Tetrahydro-lH-benzo[c]azepinyl genannt.
Der Begriff „Heterocyclyl“ betrifft allgemein zyklische Systeme mit mindestens zwei verschiedenen Elementen, insbesondere N oder O, oder N und O in Kombination mit ringbildenden Kohlenstoffatomen. Die heterocyclischen Systeme können gesättigt oder aromatisch sein, sowie einfach oder mehrfach substituiert. Beispielhaft sei Isoxazolin, vorzugsweise substituiert, genannt.
Sofern einer der oben genannten Reste einfach oder mehrfach substituiert ist, kommen als Substituenten alle dem Fachmann geläufigen in Betracht, bevorzugt solche, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, Ci-C4-Alkyl, C1-C4- Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluoralkoxy, -N(Ci-5-Alkyl)2, -N(Ci-5-Alkyl)(Phenyl), - N(Ci.5-Alkyl)(CH2-Phenyl), -N(Ci.5-Alkyl)(CH2-CH2-Phenyl), -NH-C(=O)-O-Ci.5-Alkyl, -C(=O)-H, - C(=O)-Ci.5-Alkyl, -C(=O)-Phenyl, -C(=S)-Ci.5-Alkyl, -C(=S)-Phenyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-Ci.5-Alkyl, -C(=O)-O-Phenyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-Ci.5-Alkyl, -C(=O)-N(Ci.5-Alkyl)2, -S(=O)-Ci.5-Alkyl, - S(=O)- Phenyl, -S(=O)2- Ci.5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -S(=O)2-NH2 und -SO3H.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgefiihrten Bereiche gelten für das Gesamtverfahren entsprechend. Diese Definitionen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Vorzugsbereichen, beliebig kombiniert werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.
Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als ganz besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.
Erfindungsgemäß am stärksten bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als ganz besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.
Erläuterung der Verfahren und Zwischenprodukte
Schritt 0-1 Das erfindungsgemäße Verfahren kann einen Schritt 0-1 umfassen, in welchem die Herstellung der
Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000020_0001
worin R1, R2 undX2 bis X6 die oben genannten Bedeutungen haben, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000020_0002
worin R2, und X2 bis X6 die oben genannten Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel R’-OH, worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, erfolgt.
Figure imgf000020_0003
Die Herstellung von Verbindungen der Formel (III) wird beispielsweise in der WO 2018/228985 beschrieben.
Die Veresterung der Verbindung (III) mit Alkoholen der Formel R'-OH zu Verbindung (IV) kann beispielsweise in Gegenwart von 1,0 bis 1,3 Äquivalenten Thionylchlorid oder katalytische Mengen
Schwefelsäure, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (III), bei 0 bis 80 °C (bei
Normaldruck) für 1,5 bis 3 h erfolgen. Bevorzugt werden dabei die Verbindungen der Formel R’-OH als Reaktand und Lösungsmittel in einem deutlichen Überschuss von beispielsweise 4 bis 8 Äquivalenten eingesetzt.
Die Veresterung der Verbindung (III) mit Alkoholen der Formel R1 -OH zu Verbindung (IV) kann generell bei allen im Stand der Technik für derartige Reaktionen bekannten Bedingungen durchgefuhrt werden. Die Verbindungen der Formel (IV) können durch geeignete, dem Fachmann allgemein bekannte Aufarbeitungsschritte isoliert und weiter charakterisiert werden und im Anschluss in Schritt 1 eingesetzt werden.
Schritt 1
Das bevorzugte erfindungsgemäße Verfahren umfasst einen Schritt 1, in welchem die Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000021_0001
worin R1, R2, und X2 bis X6 die oben genannten Bedeutungen haben, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000021_0002
worin R1, R2und X2 bis X6 die oben genannten Bedeutungen haben, mit RFSO2F, wobei RF die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base sowie einer Lewis- Säure wie beispielsweise BF, erfolgt.
Schema 2
Figure imgf000022_0001
Bei diesem Schritt entstehen als Zwischenprodukte Verbindungen der Formel (II), die während der Reaktion zunehmend in Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.
Schritt 2 Das erfindungsgemäße Verfahren kann weiterhin die Hydrolyse von Verbindungen der Formel (I) zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000022_0002
(V), worin R2 und X2 bis X6 die oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base mit anschließender Protonierung in Gegenwart einer Säure, oder alternativ die Hydrolyse in Gegenwart einer Säure umfassen.
Schema 3:
Figure imgf000022_0003
(I) (V) Geeignete Basen sind insbesondere anorganische Basen, wie beispielsweise Carbonate (wie z. B. (NH4)2CO3, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, CaCO3, MgCO3), Hydrogencarbonate (wie z. B. NFUHCOs, LiHCO3, NaHCO3, KHCO3) oder Hydroxide (wie z. B. LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)2), besonders bevorzugt sind dabei Alkali- oder Erdalkalihydroxide, ganz besonders bevorzugt ist KOH oder NaOH. Die Base wird bevorzugt als wässrige Lösung in Konzentrationen von 1-50 Gew.%, besonders bevorzugt als wässrige Lösung in Konzentrationen von 5-45 Gew.%, ganz besonders bevorzugt als wässrige Lösung in Konzentrationen von 5-35 Gew.% eingesetzt.
Die Umsetzung mit der Base wird bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von 0 °C bis 90 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 10°C bis 80 °C und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 15 °C bis 60 °C durchgeführt.
Bevorzugt wird die Reaktion im Bereich des Normaldrucks (1013 hPa) durchgeführt, z. B. im Bereich von 300 hPa bis 5000 hPa oder von 500 hPa bis 2000 hPa, bevorzugt wie im Bereich von 1013 hPa ± 200 hPa.
Die Reaktionsdauer der Hydrolyse hegt bevorzugt im Bereich von 0,5 h bis 10 h.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel (I) zu Verbindung (V) kann generell bei allen im Stand der Technik für derartige Reaktionen bekannten Bedingungen durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch geeignete, dem Fachmann allgemein bekannte Aufarbeitungsschritte, wie beispielsweise durch Extraktion und gegebenenfalls Destillation, isoliert und weiter charakterisiert werden.
Generell kann in Anschluss an Schritt 1 anstelle der Hydrolyse (Schritt 2) auch eine Umesterung der Verbindung der Formel (I) an der Position R1 erfolgen.
Alternativ kann Schritt 2 auch in Gegenwart von einer Säure durchgeführt werden.
Gesamtverfahren
In einer vorteilhaften Ausgestaltung umfasst das erfmdungsgemäße Verfahren die Schritte 0-1 und 1, besonders vorteilhaft 0-1, 1 und 2.
Schema 4
Figure imgf000024_0001
Schema 4 gibt eine schematische Gesamtdarstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit allen optionalen und verpflichtenden Schritten. Reaktionsbedingungen und Reaktanden werden dabei gemäß den oben beschriebenen erfindungsgemäßen und bevorzugten Ausgestaltungen ausgewählt. Alle Variablen in den Formeln sind wie oben beschrieben definiert.
Die Verbindungen der Formel (IV) und (I) können isoliert und gegebenenfalls auch aufgereinigt werden, bevor sie im jeweils nächsten Syntheseschritt eingesetzt werden. Es ist jedoch auch möglich, dass die Verbindungen im nächsten Schritt direkt ohne Isolierung und Aufreinigung eingesetzt werden. Dabei wird gegebenenfalls das Lösungsmittel und überschüssige Reagenzien der Vorstufe durch gängige Methoden entfernt, bevor die Verbindungen im nächsten Syntheseschritt eingesetzt werden.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne die Erfindung dabei auf diese einzuschränken.
Messverfahren
Die Produkte wurden mittels ’H-NMRund 19F-NMR Spektroskopie und HPLC (High Performance Liquid Chromatography) charakterisiert.
Die NMR-Spektren wurden mit einem Bruker Avance 400, ausgestattet mit einem Durchflussprobenkopf (60 pl Volumen), bestimmt. Die NMR-Daten der Beispiele werden in klassischer Form (5-Werte, Multiplettaufspaltung, Anzahl der H bzw. F-Atome) aufgeführt.
Das Lösungsmittel und die Frequenz, in welchem das NMR-Spektrum aufgenommen wurde, sind jeweils angegeben.
Die HPLC (High Performance Liquid Chromatography) wurde an einem Agilent 1100 LC-System mit folgenden Parametern durchgeführt: a) für die Reaktionskontrolle (HPLC Fl.%) Säule: 150 x 4,6 mm, Edelstahl; Stationäre Phase: Phenomenex, Luna 5pm C18 100 Ä; Mobile Phase: Acetonitril/ Wasser (mit 0,25-mL/L Trifluoressigsäure) 63/37 (v/v), isokratische Eluierung; Ofentemperatur 40 °C; Fluß: 2,0 mL/min; Laufzeit 6 min, Injektionsvolumen 1 pl. b) für die Quantifizierung von (V)
Säule: 100 x 4,6 mm, Edelstahl; Stationäre Phase: Daicel, Chiracel OZ-3; Mobile Phase: Heptan/Ethanol 90/10 (v/v), isokratische Eluierung; Ofentemperatur 40 °C; Fluß: 1,0 mL/min; Laufzeit 10 min, Injektionsvolumen 5 pl. Es wurde ein Gerät mit UV Detektion und externer Standard Quantifizierung verwendet.
Beispiel I: Erfindungsgemäße Darstellung 3-(3,5-Difhiorphenyl)-5-vinyl-4H-isoxazol-5-carbonsäure
Schritt 0-1 : Isopropyl-3-(3,5-difluorphenyl)-5-(l-hydroxyethyl)-4H-isoxazol-5-carboxylat
Eine Suspension von 500 g 3-(3,5-Difluorphenyl)-5-(l-hydroxyethyl)-4H-isoxazol-5-carbonsäure (1808 mmol, 98,1 Gew.-% Reinheit) in 1100 g 2-Propanol (99,0 %) bei 20 °C wurde auf 50 °C Innentemperatur erhitzt. 260,1 g Thionylchlorid (2176 mmol, 99,5 %) wurden in 3 h mit einer Dosierpumpe zugegeben. Anschließend ließ man die Lösung weitere 3 h bei 50 °C weiter reagieren. Am Ende der Reaktion fiel ein Feststoff aus der Lösung aus, insbesondere nach dem Abkühlen der Suspension auf Raumtemperatur. Die Umsetzung von 3-(3,5-Difluorphenyl)-5-(l-hydroxyethyl)-4H-isoxazol-5- carbonsäure bzw. die Bildung von Isopropyl-3-(3,5-difluorphenyl)-5-(l-hydroxyethyl)-4H-isoxazol-5- carboxylat kann mittels HPLC analysiert werden. Die Ausbeute des gewünschten Isopropyl-3-(3,5- difluorphenyl)-5-(l-hydroxyethyl)-4H-isoxazol-5-carboxylats betrug > 98 %.
Schritt 1
Beispiel La:
Im 250ml Vierhalskolben mit Rückflusskühler wurde 50 g Isopropyl-3-(3,5-difluorphenyl)-5-(l- hydroxyethyl)-4H-isoxazol-5-carboxylat in 66 ml Acetonitril als Suspension bei 20 °C vorgelegt. Der Ansatz wurde mit Stickstoff gespült. Anschließend wurde insgesamt 12,86 g BR -Gas (4,5 L; 1,2 eq) über die Flüssigkeitsoberfläche eingeleitet. Der Druckausgleich erfolgte über einen Luftballon. Das Gas löste sich schnell im Ansatz; nach ca. 4 g Zugabe entstand eine Lösung. Die Gaszugabe erfolgte innerhalb von 30 Minuten. Danach wurde die Lösung für 35 Minuten gerührt und 60,92 g N,N-Dimethylcyclohexylamin (3 eq) langsam zugegeben. Die Temperatur wurde bei 20°C gehalten. Nach 1 h wurden 17,75 g SO2F2 (4, 1 L; 1,09 eq) hinzugefügt und der Ansatz auf 80 °C erwärmt. Insgesamt wurde der Ansatz anschließend über 19 h bei 80°C gehalten.
Die Probe wurde mittels HPLC untersucht, es fand sich zu 98 % Isopropyl-3-(3,5-difluorphenyl)-5-vinyl- 4H-isoxazol-5-carboxylat.
Beispiel l.b: In einem 250mL Reaktor mit Rückflusskühler wurden unter Stickstoff 124,9 g einer Suspension von Isopropyl-3-(3,5-difluorphenyl)-5-(l-hydroxyethyl)-4H-isoxazol-5-carboxylat in Xylol (38.4 Gew.%) vorgelegt und mit 10 g Acetonitril versetzt. Bei 20 °C wurden anschließend 82,5 g BR-Acctonitril Lösung (15,2% in Acetonitril) innerhalb von 20 min zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde die entstandene Lösung 10 min bei 20 °C weiter gerührt und im Anschluss innerhalb von 2 h tropfenweise mit 78,0 g N,N- Dimethylcyclohexylamin (4 eq) versetzt, so dass eine Temperatur von 25 °C nicht überschritten wurde. Schließlich wurden über 4 h 20,0 g SO2F2 (1,2 eq) bei 20-25 °C unter den Flüssigkeits-Spiegel dosiert, nach vollständiger Dosierung die Reaktion bei 20 °C für 10 min weiter gerührt sowie im Anschluss über 6h auf 80 °C erwärmt und bei dieser Temperatur weitere 15 h gerührt.
Eine Probe wurde mittels HPLC untersucht, es fand sich zu >99 % Isopropyl-3-(3,5-difluorphenyl)-5-vinyl- 4H-isoxazol-5-carboxylat.
Schritt 2
Beispiel 2.a:
Der Ansatz aus Beispiel La wurde bei einer Innentemperatur von 75 °C und bis 90 mbar abdestilliert. Die Hydrolyse erfolgte mit 126,4 g NaOH (20 Gew.-%, 4 Äquivalente). Die Lösung wurde 25 Minuten lang bei 65 °C gerührt, bis die Verseifung vollendet war. Eine HLPC Analyse nach der Ansäuerung einer Reaktionsmischungsprobe ergab 98 % 3-(3,5-Difluorphenyl)-5-vinyl-4H-isoxazol-5-carbonsäure.
Beispiel 2.b:
Bei 80 °C wurden aus dem Ansatz von Beispiel l.b bis zu 300mbar 86 g Acetonitril destillativ entfernt und die Reaktionsmischung mit 80 g Xylol verdünnt. Nach Zugabe von 156 g Wasser wurden die Phasen getrennt, und die wässrige Phase erneut mit 25 g Xylol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 156 g Wasser, 9,2 g Isopropanol und 61.4 g NaOH (20 Gew.%, 2,0 eq) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 8h bei 50 °C gerührt, so dass mittels HLPC Analyse die Vollständigkeit der Verseifung festgestellt wurde und sich nach der Ansäuerung einer Reaktionsmischungsprobe 98 % 3-(3,5- Difluorphenyl)-5-vinyl-4H-isoxazol-5-carbonsäure ergab. Hinsichtlich deren Entsorgung kann die abgetrennte wässrige Phase weiter aufbereitet werden. Dazu wird diese mit Kaliumhydroxid oder einer anderen Kaliumbase bis zu einem pH-Wert > 9 versetzt. Das entstandene Kaliumtetrafluoroborat-Salz (KBF4) wird mittels Filtration abgetrennt, eine zusätzliche Entfernung von Fluorid kann nach Bedarf mit dem Fachmann gängigen Agenzien ebenfalls erfolgen.
Aufarbeitung
Beispiel 3. a Nach vollständiger Verseifung des Ansatzes aus Beispiel 2. a wurde das Gemisch bei 53-56 °C im Vakuum destilliert, um N,N-Dimethylcyclohexy lamin durch azeotrope Destillation zu entfernen, und die untere Wasserphase vom Destillat wurde dem Reaktionsgemisch wiederholt zugeführt.
Das Reaktionsgemisch nach der Destillation wurde zu 2,5 eq Salzsäure in 100 mL Wasser, gekühlt im Eisbad, zugegeben. Das Produkt fiel zunächst ölig aus und kristallisierte über Nacht bei RT zu einem Feststoff aus. Der Feststoff wurde abgesaugt und mit 250 mL Wasser nachgewaschen und anschließend an der Luft getrocknet. 40,95 g der gewünschten 3-(3,5-Difluorphenyl)-5-vinyl-4H-isoxazol-5- carbonsäure wurden isoliert. Die Reinheit wurde mittels quantitativer HPLC bestimmt und betrug 95 % (entspricht einer Ausbeute von 97%).
Beispiel 3.b
Nach vollständiger Verseifung und Abkühlen des Ansatzes aus Beispiel 2.b auf 20 °C wurden zunächst die Phasen getrennt und die organische Phase verworfen. Die wässrige Phase wurde dann durch Zugabe von 32 Gew.% Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und das Produkt dreimal mit insgesamt 130 g tert- Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum bei 40 °C vollständig eingeengt und das Produkt als Feststoff isoliert. 38,6 g der gewünschten 3-(3,5- Difluorphenyl)-5 -vinyl -4H-isoxazol-5 -carbonsäure wurden isoliert. Die Reinheit wurde mittels quantitativer HPLC bestimmt und betrug 96,1% (entspricht einer Ausbeute von 96%).
Die NMR Daten der isolierten und aufgereinigten Produkte und Zwischenprodukte wurden wie folgt bestimmt:
Isopropyl-3-(3,5-difluorphenyl)-5-(l-hydroxyethyl)-4H-isoxazol-5-carboxylat (nach Schritt 0-1)
’H-NMR (400MHz, CDC13): 5 (ppm) = 1.28-1.32 (m, 9H), 2,18 (s, 1H), 3.53 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.22 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 5.13 (hept, J= 6.3 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H).
19F-NMR (376MHZ, CDCh): 5 (ppm) = -108.4 (m, 2F).
Isopropyl-3-(3,5-difluorphenyl)-5-vinyl-4H-isoxazol-5-carboxylat (nach Schritt 1)
’H-NMR (401MHz, CDCh): 5 (ppm) = 1.31 (dd, J= 6.3, 1.0 Hz, 6H), 3.31 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 5.11 (hept, J= 6.3 Hz, 1H), 5.36 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 5.54 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 6.13 (dd, J= 17.2, 10.7 Hz, 1H), 6.84-6.90 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H).
19F-NMR (376MHZ, CDCh): 5 (ppm) = -108.4 (m, 2F).
3-(3,5-Difluorphenyl)-5-vinyl-4H-isoxazol-5-carbonsäure (nach Schritt 2) ’H-NMR (400MHz, CDC13): 5 (ppm) = 3.40 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 5.44 (d, J =
10.7 Hz, 1H), 5.63 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 17.2, 10.7 Hz, 1H), 6.86-6.92 (m, 1H), 7.14-7.21
(m, 2H), 9.61 (bs, 1H).
19F-NMR (376MHZ, CDCI3): 5 (ppm) = -108.0 (m, 2F).
Beispiel II: Darstellung 3-(3,5-Difluorphenyl)-5-vinyl-4H-isoxazol-5-carbonsäure mit und ohne Lewis-Säure
In einer Vergleichsdurchführung wurde das unter Beispiel l.a, 2.a und 3. a beschriebene Verfahren angewendet, jedoch in den Reaktionsansätzen 2 und 3 ohne Lewis-Säure. Als Lösungsmittel wurde Acetonitril verwendet.
Die jeweiligen Ausbeuten des gewünschten Isopropyl-3-(3,5-difluorphenyl)-5-vinyl-4H-isoxazol-5- carboxylats (I) bzw. nach Hydrolyse der gewünschten 3-(3,5-Difluorphenyl)-5-vinyl-4H-isoxazol-5- carbonsäure (V) sind in der Spalte Ausbeute I, % der nachstehenden Tabelle genannt. Ausbeuten wurden bei Beispielen 4 bis 6, bei denen die Reaktionstemperatur während der Reaktion sukzessive angehoben wurde (Raumtemperatur (RT), 80 °C, 100 °C, jeweils für die in der Spalte „Zeit“ angegebenen Zeiten gehalten), während des Reaktionsverlaufes stichpunktartig nach den in den jeweiligen Zeilen angegebenen Reaktionsdauem und -temperaturen gemessen.
Figure imgf000028_0001
* Die Zahl in Klammem steht für die isolierte Ausbeute der Säure (V).
** Ausbeute von (V) anstelle von (I), HPLC Fl.%, nach Hydrolyse gemäß oben exemplarisch beschriebenem
Schritt 2
*** Die Reaktion wurde unter 3,5 bar in einem Glasautoklav durchgeführt. Während die Anwesenheit der Lewis-Säure im Reaktionsansatz 1, sowie 4 bis 6 gemäß der vorliegenden Erfindung zu einer hohen HPLC-Ausbeute und bis zu 97 % isolierter Ausbeute des gewünschten Produkts (V), 3-(3,5-Difluorphenyl)-5-vinyl-4H-isoxazol-5-carbonsäure, fuhrt, liegen die Ausbeuten ohne Lewis- Säure (Reaktionsansätze 2 und 3) im HPLC bei maximal 70 % mit hohen Mengen an unerwünschtem Nebenprodukt VI.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000030_0001
(I), worin
R1 Ci-Cs-Alkyl, Cycloalkyl, unsubstituiertes Benzyl, unsubstituiertes Phenyl oder ein- oder zweifach mit C1-C3 Alkyl substituiertes Benzyl oder Phenyl ist,
R2 H oder Alkyl ist,
X2 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor oder CN ist,
X3 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor oder CN ist,
X4 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor oder CN ist,
X5 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor oder CN ist,
X6 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor oder CN ist, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000031_0001
worin R1, R2, X2, X3, X4, X5 und X6 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel RFSC>2F in Gegenwart einer Base sowie einer Lewis-Säure umgesetzt werden, wobei RF ausgewählt ist aus F, CF3, C2F5, C3F7, C4F9, CF2C1, CeF5, Alkoxy-CF2, und R6OCOCF2SO2F mit R6 definiert als Ci-Cs-Alkyl oder Cycloalkyl.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ausgewählt ist aus
Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, N,N-Diisopropylethylamin, N,N- Dimethylcyclohexylamin, 2-Methyl-5-ethylpyridin, Pyridin, 3, 5 -Dimethylpyridin, 2,4,6-
Trimethylpyridin, 2-Methylpyridin, 3 -Methylpyridin, N,N-Dimethylacetamid, N,N- Dimethylformamid, N,N-Dibutylformamid, N-Methylimidazol (NMI), N-Butylimidazol (NBI), l,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMEU), Tetramethylhamstoff (TMU).
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ausgewählt ist aus
Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, N,N-Diisopropylethy lamin und N,N-
Dimethylcyclohexylamin .
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Base in Mengen zwischen 1,8 und 10,0 Äquivalenten, bevorzugt zwischen 2,0 und 5,0 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (IV) eingesetzt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Lewis-Säure ausgewählt ist aus BF3, PF5, und SbFs.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Lewis-Säure dargestellt ist durch BF3, bevorzugt BF3 eingeleitet als Gas oder BF3 als Lösung in Acetonitril.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Lewis-Säure in Mengen zwischen 0,8 und 3,0 Äquivalenten, bevorzugt 1,0 bis 1,5 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (IV) eingesetzt wird. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass RF F ist. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass RFS02F in Mengen zwischen 0,8 und 4,0 Äquivalenten, bevorzugt zwischen 1,0 und 3,0 Äquivalenten, bezogen auf ein Äquivalent der Verbindungen der Formel (IV) eingesetzt wird. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren in einem Lösungsmittel ausgewählt aus Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Aceton, N,N- Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon (NMP), N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylpropylenhamstoff (DMPU), Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran (THF), Isopropylacetat (i- PrOAc), Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Ethylencarbonat, Propylencarbonat (4-Methyl-l,3- dioxolan-2-on), Ethylacetat (EtOAc), Methyl-tert-butylether (MTBE), Cyclopropylmethylether (CPME), Methyl-THF, 4-Methyltetrahydropyran (Methyl-THP), tert-Amylmethylether (TAME), Dihydrolevoglucosenone (Cyrene), N,N-Dimethylcyclohexy lamin oder Mischungen in beliebigen Verhältnissen daraus durchgeführt wird. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren zumindest teilweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen 60 °C bis 100 °C durchgeführt wird. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass dieses weiterhin die Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (HI)
Figure imgf000032_0001
mit Verbindungen der Formel R’-OH umfasst, worin R1, R2undX2 bis X6 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass dieses weiterhin die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000033_0001
(I), zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000033_0002
(V), worin R1, R2und X2 bis X6 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base oder Säure umfasst. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass
X2 H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy oder CN ist;
X3 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Methoxy oder CN,
X4 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy oder CN,
X5 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Methoxy oder CN,
X6 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy oder CN. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass
X2 H ist, X3 H oder Fluor ist,
X4 H oder Fluor ist,
X5 H oder Fluor ist, und
X6 ist H.
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