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WO2024005132A1 - 医薬組成物 - Google Patents

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WO2024005132A1
WO2024005132A1 PCT/JP2023/024149 JP2023024149W WO2024005132A1 WO 2024005132 A1 WO2024005132 A1 WO 2024005132A1 JP 2023024149 W JP2023024149 W JP 2023024149W WO 2024005132 A1 WO2024005132 A1 WO 2024005132A1
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WO
WIPO (PCT)
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body weight
serotonin
psoriasis
receptor agonist
present
Prior art date
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Ceased
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PCT/JP2023/024149
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English (en)
French (fr)
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僚 平瀬
啓晶 伊藤
佑佳 安永
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Maruho Co Ltd
Original Assignee
Maruho Co Ltd
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Publication date
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Priority to EP23831571.7A priority patent/EP4548934A1/en
Priority to US18/879,878 priority patent/US20260000674A1/en
Priority to JP2024530956A priority patent/JPWO2024005132A1/ja
Priority to AU2023298975A priority patent/AU2023298975A1/en
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Definitions

  • the present invention relates to a psoriasis treatment or prevention agent.
  • Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease with a global incidence of 2%. Psoriasis is characterized by inflammation of the skin in discrete areas with scaling, redness, thickening, severe peeling, and, in some cases, itching, and has a considerable psychosocial impact on the patient's quality of life and health. can be affected. Topical drugs, oral drugs, biological preparations, and phototherapy are mainly used to treat psoriasis. In recent years, oral medications for psoriasis treatment containing PDE4 inhibitors (eg, apremilast) as active ingredients have been developed.
  • PDE4 inhibitors eg, apremilast
  • Non-Patent Document 1 describes that in people taking SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor), the transition to systemic treatment for mild psoriasis was halved. However, it has not been known until now that serotonin 4 receptor agonists are effective in treating and preventing psoriasis.
  • SSRI Selective Serotonin Reuptake Inhibitor
  • An object of the present invention is to provide a new psoriasis treatment or prevention agent.
  • mosapride which has a gastrointestinal motility promoting effect and is widely used to improve gastrointestinal symptoms, is surprisingly effective against psoriasis. I found out.
  • the present inventors conducted further research and found that a group of compounds having serotonin 4 receptor agonist action are effective in treating and preventing psoriasis, and have completed the present invention.
  • a psoriasis treatment or prevention agent containing a serotonin 4 receptor agonist include mosapride, prucalopride, velusetrag, tegaserod, cisapride, cinitapride, and clebopride ( clebopride), felcisetrag, A group consisting of naronapride, usmarapride, relenopride, renzapride, CJ-033466, revexepride, E-3620, and pharmaceutically acceptable salts thereof 1 selected from The agent according to [1] above, which is one species or two or more species. [3] The agent according to [1] or [2] above, which is for oral administration.
  • a method for treating or preventing psoriasis comprising the step of administering to a subject an effective amount of a serotonin 4 receptor agonist.
  • Serotonin 4 receptor agonists include mosapride, prucalopride, velusetrag, tegaserod, cisapride, cinitapride, clebopride ( clebopride), felcisetrag, A group consisting of naronapride, usmarapride, relenopride, renzapride, CJ-033466, revexepride, E-3620, and pharmaceutically acceptable salts thereof 1 selected from The method according to [4] above, wherein the method is one species or two or more species.
  • Serotonin 4 receptor agonists include mosapride, prucalopride, velusetrag, tegaserod, cisapride, cinitapride, clebopride ( clebopride), felcisetrag, A group consisting of naronapride, usmarapride, relenopride, renzapride, CJ-033466, revexepride, E-3620, and pharmaceutically acceptable salts thereof 1 selected from The serotonin 4 receptor agonist according to [7] above, which is one or more species. [9] The serotonin 4 receptor agonist according to [7] or [8] above, which is used for oral administration.
  • Serotonin 4 receptor agonists include mosapride, prucalopride, velusetrag, tegaserod, cisapride, cinitapride, and clebopride. (clebopride), felcisetrag (felcisetrag), A group consisting of naronapride, usmarapride, relenopride, renzapride, CJ-033466, revexepride, E-3620, and pharmaceutically acceptable salts thereof 1 selected from The use according to [10] above, which is a species or two or more species. [12] The use according to [10] or [11] above, wherein the psoriasis treatment or prevention agent is for oral administration.
  • Serotonin 4 receptor agonists include mosapride, prucalopride, velusetrag, tegaserod, cisapride, cinitapride, and clebopride.
  • a novel psoriasis treatment or prevention agent can be provided.
  • the psoriasis treatment or prevention agent of the present invention can be expected to have an excellent treatment or prevention effect on psoriasis.
  • FIG. 1 shows the results of Test Example 1.
  • mg/kg indicates mg/kg body weight.
  • FIG. 2 shows the results of Test Example 2.
  • mg/kg indicates mg/kg body weight.
  • FIG. 3 shows the results of Test Example 3.
  • mg/kg indicates mg/kg body weight.
  • FIG. 4 shows the results of Test Example 4.
  • mg/kg indicates mg/kg body weight.
  • FIG. 5 shows the results of Test Example 5.
  • mg/kg indicates mg/kg body weight.
  • FIG. 6 shows the results of Test Example 6.
  • mg/kg indicates mg/kg body weight.
  • FIG. 7 shows the results of Test Example 7.
  • mg/kg indicates mg/kg body weight.
  • the psoriasis treatment or prevention agent of the present invention contains a serotonin 4 receptor agonist as an active ingredient.
  • examples of serotonin 4 receptor agonists include mosapride, prucalopride, velusetrag, tegaserod, cisapride, cinitapride, and crevo.
  • clebopride, phen fenfluramine, felcisetrag, naronapride, usmarapride, relenopride, renzapride, CJ-033466, revexepride, E-3620, and their pharmaceutically acceptable Salts include mosapride, prucalopride, vercetrag, tegaserod, cisapride, sinitapride, clebopride, felxetrag, nalonapride, usmalaprid, relenopride, renzapride, CJ-033466, rebexepride, E-3620, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • serotonin 4 receptor agonists can be used alone or in combination of two or more.
  • the serotonin 4 receptor agonist is a concept that also includes solvates (eg, hydrates) if such solvates (eg, hydrates) exist.
  • examples of pharmaceutically acceptable salts of mosapride include mosapride citrate (especially mosapride citrate dihydrate), and examples of pharmaceutically acceptable salts of prucalopride include, for example, prucalopride.
  • examples of pharmaceutically acceptable salts of tegaserod include tegaserod maleate, and examples of pharmaceutically acceptable salts of sinitapride include sinitapride tartrate.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts of clebopride include clebopride malate; examples of pharmaceutically acceptable salts of relenopride include relenopride hydrochloride; Examples of the salt include renzapride hydrochloride (especially renzapride hydrochloride dihydrate), and examples of the pharmaceutically acceptable salt of nalonapride include nalonapride hydrochloride.
  • the agent for treating or preventing psoriasis of the present invention can be administered orally or parenterally, but is preferably administered orally.
  • the psoriasis treatment or prevention agent of the present invention is provided as a pharmaceutical for oral administration
  • examples of dosage forms include tablets, capsules, powders, granules, troches, syrups, solutions, suspensions, and emulsions. It will be done.
  • the dosage forms include, for example, injections, drops, transdermal preparations, ointments, creams, gels, Examples include lotions, sprays, foams, patches, suppositories, pellets, nasal preparations, pulmonary preparations, and eye drops.
  • the psoriasis treatment or prevention agent of the present invention includes other drugs for psoriasis treatment or prevention (e.g., vitamin D3 derivatives, vitamin D2 derivatives, vitamin E, retinoids, steroids, immunosuppressants, immunomodulators, non-steroidal anti-inflammatory drugs).
  • drugs for psoriasis treatment or prevention e.g., vitamin D3 derivatives, vitamin D2 derivatives, vitamin E, retinoids, steroids, immunosuppressants, immunomodulators, non-steroidal anti-inflammatory drugs.
  • Inflammatory drugs cyclooxygenase inhibitors, PDE4 inhibitors, TNF- ⁇ inhibitors, antihistamines, inhibitors of molecules related to signal transduction, interleukin inhibitors, interleukin receptor antagonists, interleukins, MAPK inhibitors, Tyrosine kinase inhibitors, cytokine production inhibitors, JAK inhibitors, T cell inhibitors, B cell inhibitors, antimetabolites, gold preparations, costimulatory molecule-related proteins, and dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitors) (hereinafter referred to as concomitant drugs).
  • concomitant drugs dihydroorotate dehydrogenase
  • the serotonin 4 receptor agonist (active ingredient in the present invention) and the concomitant drug may be formulated at the same time and administered as a single preparation, or the serotonin 4 receptor agonist and the concomitant drug may be formulated separately and administered at the same time or at different times. They may be administered separately to the same subject by the same or different routes.
  • the psoriasis treatment or prevention agent of the present invention may be a pharmaceutical composition containing a serotonin 4 receptor agonist and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the psoriasis treatment or prevention agent of the present invention can be produced, for example, by mixing a serotonin 4 receptor agonist and at least one pharmaceutically acceptable carrier according to a method known in the field of pharmaceutical formulation.
  • the pharmaceutically acceptable carriers include excipients, disintegrants, binders, flow agents, lubricants, etc. for solid preparations, and solvents, solubilizing agents, suspending agents, and tonicity agents for liquid preparations.
  • buffering agents such as buffering agents, pH regulators, soothing agents, etc., and bases in semi-solid preparations
  • emulsifiers such as wetting agents, stabilizers, dispersants, plasticizers, pH regulators, absorption enhancers, gelling agents, Thickening agents, preservatives, fillers, solubilizers, solubilizers, suspending agents, etc.
  • additives such as preservatives, antioxidants, colorants, and sweeteners may be used as necessary.
  • the content of the serotonin 4 receptor agonist varies depending on the dosage form, the type of serotonin 4 receptor agonist, the dose, etc., and can be selected as appropriate.
  • the content of the serotonin 4 receptor agonist may be, for example, 0.1 to 100% by weight of the entire formulation.
  • the psoriasis treatment or prevention agent of the present invention is effective in treating or preventing psoriasis in a subject to which it is administered.
  • psoriasis includes plaque psoriasis, psoriatic arthritis, guttate psoriasis, psoriatic erythroderma, and pustular psoriasis.
  • treatment refers to the act of administering the agent of the present invention to an individual who has developed psoriasis, and includes improving psoriasis, preventing or delaying its severity, maintaining remission, preventing relapse, and preventing recurrence.
  • prevention refers to the act of administering the agent of the present invention to individuals who have not developed psoriasis, and also includes the act of administering the agent of the present invention to prevent or delay the onset of psoriasis. included.
  • the psoriasis treatment or prevention agent of the present invention can be safely administered to humans and non-human mammals (e.g. mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys). be able to.
  • non-human mammals e.g. mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys.
  • the dosage of the psoriasis treatment or prevention agent of the present invention varies depending on the subject, symptoms, dosage form, administration route, etc., but for example, when orally administered to an adult patient (body weight approximately 60 kg), the active ingredient
  • the amount of the serotonin 4 receptor agonist is usually 0.01 mg to 500 mg, preferably 0.1 mg to 50 mg, more preferably 1 mg to 30 mg, and can be administered once a day or in divided doses.
  • Table 1 shows the compounds used in Test Examples 1 to 5 below and their abbreviations.
  • Table 2 shows the compounds used in Test Examples 6 and 7 below and their abbreviations.
  • serotonin is abbreviated as 5-HT.
  • Auricular thickness was measured before application of imiquimod cream (Day 0) and approximately 24 hours after the final administration of each evaluation substance (Day 1 to Day 4), and the difference in auricular thickness between Day 0 and Day 4 (auricular thickening) was determined as the degree of inflammation. evaluated. Note that the day when imiquimod cream application was started was defined as Day 0.
  • the results (auricular thickening (average value) of each administration group) are shown in FIG. 1. ** in the figure indicates a significant difference from the 0.5% MC group (**P ⁇ 0.01).
  • 10 mg/kg body weight APR positive control
  • 3 mg/kg body weight MSP (5-HT4 receptor agonist) an example of the present invention significantly reduced ear thickening.
  • ** indicates a significant difference (**P ⁇ 0.01) when performing a two-group test on the 0.5% MC group, and ## indicates a multi-group test on the 0.5% MC group. Significant differences (##P ⁇ 0.01) are shown respectively.
  • PCP example of the invention
  • 10 mg/kg body weight APR positive control
  • 3 mg/kg body weight MSP example of the invention
  • VRG Example of the present invention
  • the results (auricular thickening (average value) of each administration group) are shown in FIG. 5. ** in the figure indicates a significant difference from the 0.5% MC group (**P ⁇ 0.01).
  • the results (auricular thickening (average value) of each administration group) are shown in FIG.
  • ** in the figure indicates a significant difference (**P ⁇ 0.01) when a two-group test was performed on the 0.5% MC group.
  • 30 mg/kg body weight NRP (example of the invention), as well as 10 mg/kg body weight APR (positive control), and 30 mg/kg body weight MSP (example of the invention) compared to 0.5% MC.
  • 30 mg/kg body weight CJ-033466 (example of the present invention), 30 mg/kg body weight RVP (example of the present invention), and 30 mg/kg body weight E-3620 (example of the present invention) all inhibited auricular thickening. significantly suppressed.
  • Test Examples 1 to 7 above suggest that 5-HT4 receptor agonists are effective in treating psoriasis.
  • a novel psoriasis treatment or prevention agent can be provided.

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Abstract

本発明は、新規の乾癬治療又は予防剤を提供する。　セロトニン４受容体アゴニストを含有する、乾癬治療又は予防剤。

Description

医薬組成物
　本発明は、乾癬治療又は予防剤に関する。
　乾癬は慢性の炎症性皮膚疾患であり、世界的な発症率は２％である。乾癬は、鱗屑、赤み、肥厚、激しい皮剥け、及び場合によっては、痒みを伴う個々の部分の皮膚の炎症により特徴付けられ、患者の生活の質及び健康に対してかなりの心理社会的影響を及ぼし得る。
　乾癬の治療には、主に、外用薬、内服薬、生物学的製剤、光線療法が用いられている。
　近年、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、アプレミラスト）を有効成分とする乾癬治療用の内服薬が開発されている。
　非特許文献１には、ＳＳＲＩ（Selective Serotonin Reuptake Inhibitor（選択式セロトニン再取り込み阻害薬））の服用者では軽症の乾癬の全身治療への移行が半減したことが記載されている。
　しかしながら、セロトニン４受容体アゴニストが乾癬の治療、予防に有効であることは、これまで知られていなかった。
Shirin ESKELAND et al., Acta Derm Venereol 2017; 97: 897-905
　本発明の目的は、新規の乾癬治療又は予防剤の提供である。
　本発明者らは、上記の課題を解決するため鋭意検討した結果、消化管運動促進作用を有し消化器症状の改善に広く用いられているモサプリドが、驚くべきことに乾癬に有効であることを見出した。本発明者らは、さらに研究を進めて、セロトニン４受容体アゴニスト作用を有する化合物群が乾癬の治療、予防に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］セロトニン４受容体アゴニストを含有する、乾癬治療又は予防剤。
［２］セロトニン４受容体アゴニストが、モサプリド（ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、プルカロプリド（ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ）、ヴェルセトラグ（ｖｅｌｕｓｅｔｒａｇ）、テガセロッド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、シニタプリド（ｃｉｎｉｔａｐｒｉｄｅ）、クレボプリド（ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ）、フェルキセトラグ（ｆｅｌｃｉｓｅｔｒａｇ）、ナロナプリド（ｎａｒｏｎａｐｒｉｄｅ）、ウスマラプリド（ｕｓｍａｒａｐｒｉｄｅ）、レレノプリド（ｒｅｌｅｎｏｐｒｉｄｅ）、レンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ）、ＣＪ－０３３４６６、レベキセプリド（ｒｅｖｅｘｅｐｒｉｄｅ）、Ｅ－３６２０、及びそれらの薬学上許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上である、上記［１］記載の剤。
［３］経口投与用である、上記［１］又は［２］に記載の剤。
［４］セロトニン４受容体アゴニストの有効量を、対象に投与する工程を含む、乾癬の治療又は予防方法。
［５］セロトニン４受容体アゴニストが、モサプリド（ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、プルカロプリド（ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ）、ヴェルセトラグ（ｖｅｌｕｓｅｔｒａｇ）、テガセロッド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、シニタプリド（ｃｉｎｉｔａｐｒｉｄｅ）、クレボプリド（ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ）、フェルキセトラグ（ｆｅｌｃｉｓｅｔｒａｇ）、ナロナプリド（ｎａｒｏｎａｐｒｉｄｅ）、ウスマラプリド（ｕｓｍａｒａｐｒｉｄｅ）、レレノプリド（ｒｅｌｅｎｏｐｒｉｄｅ）、レンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ）、ＣＪ－０３３４６６、レベキセプリド（ｒｅｖｅｘｅｐｒｉｄｅ）、Ｅ－３６２０、及びそれらの薬学上許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上である、上記［４］記載の方法。
［６］投与が、経口投与である、上記［４］又は［５］に記載の方法。
［７］乾癬の治療又は予防において使用するための、セロトニン４受容体アゴニスト。
［８］セロトニン４受容体アゴニストが、モサプリド（ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、プルカロプリド（ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ）、ヴェルセトラグ（ｖｅｌｕｓｅｔｒａｇ）、テガセロッド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、シニタプリド（ｃｉｎｉｔａｐｒｉｄｅ）、クレボプリド（ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ）、フェルキセトラグ（ｆｅｌｃｉｓｅｔｒａｇ）、ナロナプリド（ｎａｒｏｎａｐｒｉｄｅ）、ウスマラプリド（ｕｓｍａｒａｐｒｉｄｅ）、レレノプリド（ｒｅｌｅｎｏｐｒｉｄｅ）、レンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ）、ＣＪ－０３３４６６、レベキセプリド（ｒｅｖｅｘｅｐｒｉｄｅ）、Ｅ－３６２０、及びそれらの薬学上許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上である、上記［７］記載のセロトニン４受容体アゴニスト。
［９］経口投与で使用される、上記［７］又は［８］に記載のセロトニン４受容体アゴニスト。
［１０］乾癬治療又は予防剤の製造における、セロトニン４受容体アゴニストの使用。
［１１］セロトニン４受容体アゴニストが、モサプリド（ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、プルカロプリド（ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ）、ヴェルセトラグ（ｖｅｌｕｓｅｔｒａｇ）、テガセロッド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、シニタプリド（ｃｉｎｉｔａｐｒｉｄｅ）、クレボプリド（ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ）、フェルキセトラグ（ｆｅｌｃｉｓｅｔｒａｇ）、ナロナプリド（ｎａｒｏｎａｐｒｉｄｅ）、ウスマラプリド（ｕｓｍａｒａｐｒｉｄｅ）、レレノプリド（ｒｅｌｅｎｏｐｒｉｄｅ）、レンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ）、ＣＪ－０３３４６６、レベキセプリド（ｒｅｖｅｘｅｐｒｉｄｅ）、Ｅ－３６２０、及びそれらの薬学上許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上である、上記［１０］記載の使用。
［１２］乾癬治療又は予防剤が、経口投与用である、上記［１０］又は［１１］に記載の使用。
［１３］セロトニン４受容体アゴニストを含有する、乾癬治療又は予防剤。
［１４］セロトニン４受容体アゴニストが、モサプリド（ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、プルカロプリド（ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ）、ヴェルセトラグ（ｖｅｌｕｓｅｔｒａｇ）、テガセロッド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、シニタプリド（ｃｉｎｉｔａｐｒｉｄｅ）、クレボプリド（ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェルキセトラグ（ｆｅｌｃｉｓｅｔｒａｇ）、ナロナプリド（ｎａｒｏｎａｐｒｉｄｅ）、ウスマラプリド（ｕｓｍａｒａｐｒｉｄｅ）、レレノプリド（ｒｅｌｅｎｏｐｒｉｄｅ）、レンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ）、ＣＪ－０３３４６６、及びそれらの薬学上許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上（好ましくは、モサプリド、プルカロプリド、ヴェルセトラグ、テガセロッド、シサプリド、シニタプリド、クレボプリド、及びそれらの薬学上許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上）である、上記［１３］記載の剤。
［１５］経口投与される、上記［１３］又は［１４］に記載の剤。
　本発明によれば、新規の乾癬治療又は予防剤を提供できる。
　本発明の乾癬治療又は予防剤は、乾癬に対して優れた治療又は予防効果が期待できる。
図１は、試験例１の結果を示す。図中ｍｇ／ｋｇは、ｍｇ／ｋｇ体重を示す。 図２は、試験例２の結果を示す。図中ｍｇ／ｋｇは、ｍｇ／ｋｇ体重を示す。 図３は、試験例３の結果を示す。図中ｍｇ／ｋｇは、ｍｇ／ｋｇ体重を示す。 図４は、試験例４の結果を示す。図中ｍｇ／ｋｇは、ｍｇ／ｋｇ体重を示す。 図５は、試験例５の結果を示す。図中ｍｇ／ｋｇは、ｍｇ／ｋｇ体重を示す。 図６は、試験例６の結果を示す。図中ｍｇ／ｋｇは、ｍｇ／ｋｇ体重を示す。 図７は、試験例７の結果を示す。図中ｍｇ／ｋｇは、ｍｇ／ｋｇ体重を示す。
　本発明の乾癬治療又は予防剤（本明細書において、本発明の剤と略記する場合がある。）は、有効成分として、セロトニン４受容体アゴニストを含有する。
　本発明において、セロトニン４受容体アゴニストとしては、例えば、モサプリド（ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、プルカロプリド（ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ）、ヴェルセトラグ（ｖｅｌｕｓｅｔｒａｇ）、テガセロッド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、シニタプリド（ｃｉｎｉｔａｐｒｉｄｅ）、クレボプリド（ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェルキセトラグ（ｆｅｌｃｉｓｅｔｒａｇ）、ナロナプリド（ｎａｒｏｎａｐｒｉｄｅ）、ウスマラプリド（ｕｓｍａｒａｐｒｉｄｅ）、レレノプリド（ｒｅｌｅｎｏｐｒｉｄｅ）、レンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ）、ＣＪ－０３３４６６、レベキセプリド（ｒｅｖｅｘｅｐｒｉｄｅ）、Ｅ－３６２０、及びそれらの薬学上許容される塩が挙げられ、モサプリド、プルカロプリド、ヴェルセトラグ、テガセロッド、シサプリド、シニタプリド、クレボプリド、フェルキセトラグ、ナロナプリド、ウスマラプリド、レレノプリド、レンザプリド、ＣＪ－０３３４６６、レベキセプリド、Ｅ－３６２０、及びそれらの薬学上許容される塩が好ましく、モサプリド、プルカロプリド、ヴェルセトラグ、及びそれらの薬学上許容される塩がより好ましい。本発明において、セロトニン４受容体アゴニストは、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　本発明において、セロトニン４受容体アゴニストは、溶媒和物（例えば、水和物）が存在する場合は、溶媒和物（例えば、水和物）も包含する概念である。
　本発明において、モサプリドの薬学上許容される塩としては、例えば、クエン酸モサプリド（特に、クエン酸モサプリド二水和物）が挙げられ、プルカロプリドの薬学上許容される塩としては、例えば、プルカロプリドコハク酸塩が挙げられ、テガセロッドの薬学上許容される塩としては、例えば、テガセロッドマレイン酸塩が挙げられ、シニタプリドの薬学上許容される塩としては、例えば、シニタプリド酒石酸塩が挙げられ、クレボプリドの薬学上許容される塩としては、例えば、クレボプリドリンゴ酸塩が挙げられ、レレノプリドの薬学上許容される塩としては、例えば、レレノプリド塩酸塩が挙げられ、レンザプリドの薬学上許容される塩としては、例えば、レンザプリド塩酸塩（特に、レンザプリド塩酸塩二水和物）が挙げられ、ナロナプリドの薬学上許容される塩としては、例えば、ナロナプリド塩酸塩が挙げられる。
　本発明の乾癬治療又は予防剤は、経口的、非経口的に投与されることができるが、経口投与されることが好ましい。
　本発明の乾癬治療又は予防剤は、経口投与用の医薬として提供される場合、剤形としては、例えば、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、トローチ、シロップ、液剤、懸濁剤、乳剤等が挙げられる。
　本発明の乾癬治療又は予防剤は、非経口投与用の医薬として提供される場合、剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、スプレー剤、フォーム剤、貼付剤、坐剤、ペレット、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等が挙げられる。
　本発明の乾癬治療又は予防剤は、乾癬治療又は予防のための他の薬物（例えば、ビタミンＤ３誘導体、ビタミンＤ２誘導体、ビタミンＥ、レチノイド、ステロイド、免疫抑制薬、免疫調節薬、非ステロイド性抗炎症薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＴＮＦ－α阻害薬、抗ヒスタミン薬、シグナル伝達に関係する分子の阻害薬、インターロイキン阻害薬、インターロイキン受容体拮抗薬、インターロイキン、ＭＡＰＫ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、サイトカイン産生抑制薬、ＪＡＫ阻害薬、Ｔ細胞阻害薬、Ｂ細胞阻害薬、代謝拮抗薬、金製剤、共刺激分子関連タンパク質、及び、ジヒドロオロト酸脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬）（以下、併用薬物という。）と併用してもよい。
　セロトニン４受容体アゴニスト（本発明における有効成分）と併用薬物は同時に製剤化して単一の製剤として投与してもよく、セロトニン４受容体アゴニストと併用薬物とを別々に製剤化して、同時に又は時間差をおいて別々に、同一経路又は別経路で、同一対象に投与してもよい。
　本発明の乾癬治療又は予防剤は、セロトニン４受容体アゴニストと、少なくとも１種以上の薬学上許容される担体とを含有する医薬組成物であってもよい。
　本発明の乾癬治療又は予防剤は、例えば、セロトニン４受容体アゴニストと、少なくとも１種の薬学上許容される担体とを医薬製剤の分野において公知の方法に従って、混合等することによって製造し得る。
　該製薬上許容される担体としては、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、無痛化剤等及び半固形製剤における基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、ｐＨ調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、粘稠剤、防腐剤、充填剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤等が挙げられる。さらに必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を用いてもよい。
　本発明の乾癬治療又は予防剤において、セロトニン４受容体アゴニストの含有量は、剤形、セロトニン４受容体アゴニストの種類、投与量などにより異なり、適宜選択することができる。
　本発明の乾癬治療又は予防剤において、セロトニン４受容体アゴニストの含有量は、例えば、製剤全体の０．１から１００重量％であり得る。
　本発明の乾癬治療又は予防剤は、投与対象における乾癬の治療又は予防に有効である。
　本発明において、「乾癬」には、尋常性乾癬、乾癬性関節炎、滴状乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬が含まれる。
　本発明において、「治療」は、乾癬を発症した個体に対して本発明の剤を投与する行為を意味し、乾癬の改善、重症化の防止又は遅延、寛解の維持、再燃の防止、再発の防止のために本発明の剤を投与する行為も含まれる。本発明において、「予防」は、乾癬を発症していない個体に対して本発明の剤を投与する行為を意味し、乾癬の発症の防止又は遅延のために本発明の剤を投与する行為も含まれる。
　本発明の乾癬治療又は予防剤は、ヒト、ヒト以外の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル）に対して、安全に投与することができる。
　本発明の乾癬治療又は予防剤の投与量は、投与対象、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人の患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日あたり、有効成分であるセロトニン４受容体アゴニストの量として、通常０．０１ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ～５０ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ～３０ｍｇを、１日１回から数回に分けて投与することができる。
　以下、実施例、試験例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例、試験例によって限定されるものではない。
　下記の試験例１～５において使用した化合物及びその略称を表１に示す。下記の試験例６、７において使用した化合物及びその略称を表２に示す。また、セロトニンを５－ＨＴと略記する。
［試験例１］５－ＨＴ４受容体アゴニストの効果（５－ＨＴ１受容体アゴニスト、５－ＨＴ２受容体アゴニストとの比較）
　５－ＨＴ受容体４アゴニストの乾癬モデルマウスにおける皮膚炎に対する効果を確認するために、以下の試験を行った。
　ＢＡＬＢ／ｃＣｒＳｌｃの雄マウス（９週齢）の右耳介に、イミキモドクリーム（持田製薬株式会社製、製品名：ベセルナクリーム）１５ｍｇ／耳を１日１回の頻度で、４日間（Ｄａｙ０～Ｄａｙ３）反復塗布し、乾癬モデルマウスを作製した。前記イミキモド塗布の１時間前に、Ｖｅｈｉｃｌｅ（０．５％メチルセルロース（以下、０．５％ＭＣと略記する。））、３ｍｇ／ｋｇ体重　ＭＳＰ（５－ＨＴ４受容体アゴニスト）、３ｍｇ／ｋｇ体重　ＲＺＴ（５－ＨＴ１受容体アゴニスト）、３ｍｇ／ｋｇ体重　ＴＤＳ（５－ＨＴ１受容体アゴニスト）、３ｍｇ／ｋｇ体重　ＬＣＳ（５－ＨＴ２受容体アゴニスト）及び１０ｍｇ／ｋｇ体重　ＡＰＲ（陽性対照）を、それぞれ１０ｍＬ／ｋｇ体重で経口投与した（Ｄａｙ０～Ｄａｙ３）（各投与群ｎ＝６）。イミキモドクリーム塗布前（Ｄａｙ０）及び各評価物質最終投与の約２４時間後（Ｄａｙ１～Ｄａｙ４）に耳介厚を測定し、Ｄａｙ０とＤａｙ４の耳介厚の差（耳介肥厚）を炎症の程度として評価した。なお、イミキモドクリーム塗布を開始した日をＤａｙ０とした。
　結果（各投与群の耳介肥厚（平均値））を図１に示す。図中の＊＊は０．５％ＭＣ群に対する有意差を示す（＊＊Ｐ＜０．０１）。０．５％ＭＣと比較して、１０ｍｇ／ｋｇ体重　ＡＰＲ（陽性対照）と同様に、３ｍｇ／ｋｇ体重　ＭＳＰ（５－ＨＴ４受容体アゴニスト）（本発明の実施例）は有意に耳介肥厚を抑制した。一方で、３ｍｇ／ｋｇ体重　ＲＺＴ（５－ＨＴ１受容体アゴニスト）（比較例）、３ｍｇ／ｋｇ体重　ＴＤＳ（５－ＨＴ１受容体アゴニスト）（比較例）及び３ｍｇ／ｋｇ体重　ＬＣＳ（５－ＨＴ２受容体アゴニスト）（比較例）は、いずれも耳介肥厚を抑制しなかった。
［試験例２］ＭＳＰ（５－ＨＴ４受容体アゴニスト）の用量反応性
　ＭＳＰ（５－ＨＴ受容体４アゴニスト）の乾癬モデルマウスにおける皮膚炎に対する効果（用量反応性）を確認するために、以下の試験を行った。
　試験例１と同様の方法により、乾癬モデルマウスを作製し、Ｖｅｈｉｃｌｅ（０．５％ＭＣ）、３ｍｇ／ｋｇ体重　ＭＳＰ、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＭＳＰ、及び１０ｍｇ／ｋｇ体重　ＡＰＲ（陽性対照）を、それぞれ１０ｍＬ／ｋｇ体重で経口投与し（Ｄａｙ０～Ｄａｙ３）（各投与群ｎ＝６）、Ｄａｙ０とＤａｙ４の耳介厚の差（耳介肥厚）を炎症の程度として評価した。
　結果（各投与群の耳介肥厚（平均値））を図２に示す。図中の＊＊は０．５％ＭＣ群に対して２群検定を実施した際の有意差（＊＊Ｐ＜０．０１）、＃＃は０．５％ＭＣ群に対して多群検定を実施した際の有意差（＃＃Ｐ＜０．０１）をそれぞれ示す。０．５％ＭＣと比較して、３ｍｇ／ｋｇ体重　ＭＳＰ（本発明の実施例）と３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＭＳＰ（本発明の実施例）のいずれも用量依存的に耳介肥厚を有意に抑制し、その抑制効果は１０ｍｇ／ｋｇ体重　ＡＰＲ（陽性対照）と同等であることが示唆された。
［試験例３］ＰＣＰ及びＶＲＧ（５－ＨＴ４受容体アゴニスト）の用量反応性
　ＰＣＰ及びＶＲＧ（５－ＨＴ受容体４アゴニスト）の乾癬モデルマウスにおける皮膚炎に対する効果（用量反応性）を確認するために、以下の試験を行った。前述の試験例２で用量反応性を確認したＭＳＰ（５－ＨＴ受容体４アゴニスト）についても併せて試験を行った。
　試験例１と同様の方法により、乾癬モデルマウスを作製し、Ｖｅｈｉｃｌｅ（０．５％ＭＣ）、３ｍｇ／ｋｇ体重　ＭＳＰ、３ｍｇ／ｋｇ体重　ＰＣＰ、１０ｍｇ／ｋｇ体重　ＰＣＰ、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＰＣＰ、３ｍｇ／ｋｇ体重　ＶＲＧ、１０ｍｇ／ｋｇ体重　ＶＲＧ、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＶＲＧ、及び１０ｍｇ／ｋｇ体重　ＡＰＲ（陽性対照）を、それぞれ１０ｍＬ／ｋｇで経口投与し（Ｄａｙ０～Ｄａｙ３）（各投与群ｎ＝６）、Ｄａｙ０とＤａｙ４の耳介厚の差（耳介肥厚）を炎症の程度として評価した。
　結果（各投与群の耳介肥厚（平均値））を図３に示す。図中の＊＊は０．５％ＭＣ群に対して２群検定を実施した際の有意差（＊＊Ｐ＜０．０１）、＃＃は０．５％ＭＣ群に対して多群検定を実施した際の有意差（＃＃Ｐ＜０．０１）をそれぞれ示す。０．５％ＭＣと比較して、１０ｍｇ／ｋｇ体重　ＡＰＲ（陽性対照）、及び３ｍｇ／ｋｇ体重　ＭＳＰ（本発明の実施例）と同様に、いずれの用量においてもＰＣＰ（本発明の実施例）及びＶＲＧ（本発明の実施例）は有意に耳介肥厚を抑制した。
［試験例４］５－ＨＴ４受容体アゴニスト（ＣＮＰ及びＣＢＰ）の効果
　ＣＮＰ及びＣＢＰ（５－ＨＴ受容体４アゴニスト）の乾癬モデルマウスにおける皮膚炎に対する効果を確認するために、以下の試験を行った。前述の試験例２、３で用量反応性を確認したＭＳＰ及びＶＲＧ（５－ＨＴ受容体４アゴニスト）についても併せて試験を行った。
　試験例１と同様の方法により、乾癬モデルマウスを作製し、Ｖｅｈｉｃｌｅ（０．５％ＭＣ）、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＭＳＰ、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＣＮＰ、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＶＲＧ、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＣＢＰ、及び１０ｍｇ／ｋｇ体重　ＡＰＲ（陽性対照）を、それぞれ１０ｍＬ／ｋｇ体重で経口投与し（Ｄａｙ０～Ｄａｙ３）（各投与群ｎ＝６）、Ｄａｙ０とＤａｙ４の耳介厚の差（耳介肥厚）を炎症の程度として評価した。
　結果（各投与群の耳介肥厚（平均値））を図４に示す。図中の＊及び＊＊は０．５％ＭＣ群に対する有意差を示す（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１）。０．５％ＭＣと比較して、１０ｍｇ／ｋｇ体重　ＡＰＲ（陽性対照）と同様に、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＭＳＰ（本発明の実施例）、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＣＮＰ（本発明の実施例）、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＶＲＧ（本発明の実施例）及び３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＣＢＰ（本発明の実施例）のいずれも、耳介肥厚を有意に抑制した。
［試験例５］５－ＨＴ４受容体アゴニスト（ＣＳＰ及びＴＧＲ）の効果
　ＣＳＰ及びＴＧＲ（５－ＨＴ受容体４アゴニスト）の乾癬モデルマウスにおける皮膚炎に対する効果を確認するために、以下の試験を行った。前述の試験例３で用量反応性を確認したＰＣＰ（５－ＨＴ受容体４アゴニスト）についても合わせて試験を行った。
　試験例１と同様の方法により、乾癬モデルマウスを作製し、Ｖｅｈｉｃｌｅ（０．５％ＭＣ）、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＰＣＰ、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＣＳＰ、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＴＧＲ、及び１０ｍｇ／ｋｇ体重　ＡＰＲ（陽性対照）を、それぞれ１０ｍＬ／ｋｇ体重で経口投与し（Ｄａｙ０～Ｄａｙ３）（各投与群ｎ＝６）、Ｄａｙ０とＤａｙ４の耳介厚の差（耳介肥厚）を炎症の程度として評価した。
　結果（各投与群の耳介肥厚（平均値））を図５に示す。図中の＊＊は０．５％ＭＣ群に対する有意差を示す（＊＊Ｐ＜０．０１）。０．５％ＭＣと比較して、１０ｍｇ／ｋｇ体重　ＡＰＲ（陽性対照）と同様に、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＰＣＰ（本発明の実施例）、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＣＳＰ（本発明の実施例）及び３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＴＧＲ（本発明の実施例）のいずれも、耳介肥厚を有意に抑制した。
［試験例６］５－ＨＴ４受容体アゴニスト（ＦＣＴ、ＵＭＰ、ＲＬＰ及びＲＺＰ）の効果
　ＦＣＴ、ＵＭＰ、ＲＬＰ及びＲＺＰ（５－ＨＴ受容体４アゴニスト）の乾癬モデルマウスにおける皮膚炎に対する効果を確認するために、以下の試験を行った。
　試験例１と同様の方法により、乾癬モデルマウスを作製し、Ｖｅｈｉｃｌｅ（０．５％ＭＣ）、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＦＣＴ、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＵＭＰ、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＲＬＰ、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＲＺＰ、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＭＳＰ及び１０ｍｇ／ｋｇ体重　ＡＰＲ（陽性対照）を、それぞれ１０ｍＬ／ｋｇ体重で経口投与し（Ｄａｙ０～Ｄａｙ３）（各投与群ｎ＝６）、Ｄａｙ０とＤａｙ４の耳介厚の差（耳介肥厚）を炎症の程度として評価した。
　結果（各投与群の耳介肥厚（平均値））を図６に示す。図中の＊及び＊＊は０．５％ＭＣ群に対して２群検定を実施した際の有意差（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１）を示す。０．５％ＭＣと比較して、１０ｍｇ／ｋｇ体重　ＡＰＲ（陽性対照）、及び３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＭＳＰ（本発明の実施例）と同様に、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＦＣＴ（本発明の実施例）、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＵＭＰ（本発明の実施例）、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＲＬＰ（本発明の実施例）、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＲＺＰ（本発明の実施例）のいずれも、耳介肥厚を有意に抑制した。
［試験例７］５－ＨＴ４受容体アゴニスト（ＮＲＰ、ＣＪ－０３３４６６、ＲＶＰ及びＥ－３６２０）の効果
　ＮＲＰ、ＣＪ－０３３４６６、ＲＶＰ及びＥ－３６２０（５－ＨＴ受容体４アゴニスト）の乾癬モデルマウスにおける皮膚炎に対する効果を確認するために、以下の試験を行った。
　試験例１と同様の方法により、乾癬モデルマウスを作製し、Ｖｅｈｉｃｌｅ（０．５％ＭＣ）、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＮＲＰ、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＣＪ－０３３４６６、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＲＶＰ、３０ｍｇ／ｋｇ体重　Ｅ－３６２０、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＭＳＰ及び１０ｍｇ／ｋｇ体重　ＡＰＲ（陽性対照）を、それぞれ１０ｍＬ／ｋｇ体重で経口投与し（Ｄａｙ０～Ｄａｙ３）（各投与群ｎ＝６）、Ｄａｙ０とＤａｙ４の耳介厚の差（耳介肥厚）を炎症の程度として評価した。
　結果（各投与群の耳介肥厚（平均値））を図７に示す。図中の＊＊は０．５％ＭＣ群に対して２群検定を実施した際の有意差（＊＊Ｐ＜０．０１）を示す。０．５％ＭＣと比較して、１０ｍｇ／ｋｇ体重　ＡＰＲ（陽性対照）、及び３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＭＳＰ（本発明の実施例）と同様に、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＮＲＰ（本発明の実施例）、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＣＪ－０３３４６６（本発明の実施例）、３０ｍｇ／ｋｇ体重　ＲＶＰ（本発明の実施例）、３０ｍｇ／ｋｇ体重　Ｅ－３６２０（本発明の実施例）のいずれも、耳介肥厚を有意に抑制した。
　以上の試験例１～７の結果から、乾癬治療に対して５－ＨＴ４受容体アゴニストが有効性を示すことが示唆された。
　本発明によれば、新規の乾癬治療又は予防剤を提供できる。
　本出願は、特願２０２２－１０６０２５を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (12)

  1. 　セロトニン４受容体アゴニストを含有する、乾癬治療又は予防剤。
  2. 　セロトニン４受容体アゴニストが、モサプリド（ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、プルカロプリド（ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ）、ヴェルセトラグ（ｖｅｌｕｓｅｔｒａｇ）、テガセロッド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、シニタプリド（ｃｉｎｉｔａｐｒｉｄｅ）、クレボプリド（ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ）、フェルキセトラグ（ｆｅｌｃｉｓｅｔｒａｇ）、ナロナプリド（ｎａｒｏｎａｐｒｉｄｅ）、ウスマラプリド（ｕｓｍａｒａｐｒｉｄｅ）、レレノプリド（ｒｅｌｅｎｏｐｒｉｄｅ）、レンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ）、ＣＪ－０３３４６６、レベキセプリド（ｒｅｖｅｘｅｐｒｉｄｅ）、Ｅ－３６２０、及びそれらの薬学上許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上である、請求項１記載の剤。
  3. 　経口投与用である、請求項１又は２に記載の剤。
  4. 　セロトニン４受容体アゴニストの有効量を、対象に投与する工程を含む、乾癬の治療又は予防方法。
  5. 　セロトニン４受容体アゴニストが、モサプリド（ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、プルカロプリド（ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ）、ヴェルセトラグ（ｖｅｌｕｓｅｔｒａｇ）、テガセロッド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、シニタプリド（ｃｉｎｉｔａｐｒｉｄｅ）、クレボプリド（ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ）、フェルキセトラグ（ｆｅｌｃｉｓｅｔｒａｇ）、ナロナプリド（ｎａｒｏｎａｐｒｉｄｅ）、ウスマラプリド（ｕｓｍａｒａｐｒｉｄｅ）、レレノプリド（ｒｅｌｅｎｏｐｒｉｄｅ）、レンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ）、ＣＪ－０３３４６６、レベキセプリド（ｒｅｖｅｘｅｐｒｉｄｅ）、Ｅ－３６２０、及びそれらの薬学上許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上である、請求項４記載の方法。
  6. 　投与が、経口投与である、請求項４又は５に記載の方法。
  7. 　乾癬の治療又は予防において使用するための、セロトニン４受容体アゴニスト。
  8. 　セロトニン４受容体アゴニストが、モサプリド（ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、プルカロプリド（ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ）、ヴェルセトラグ（ｖｅｌｕｓｅｔｒａｇ）、テガセロッド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、シニタプリド（ｃｉｎｉｔａｐｒｉｄｅ）、クレボプリド（ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ）、フェルキセトラグ（ｆｅｌｃｉｓｅｔｒａｇ）、ナロナプリド（ｎａｒｏｎａｐｒｉｄｅ）、ウスマラプリド（ｕｓｍａｒａｐｒｉｄｅ）、レレノプリド（ｒｅｌｅｎｏｐｒｉｄｅ）、レンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ）、ＣＪ－０３３４６６、レベキセプリド（ｒｅｖｅｘｅｐｒｉｄｅ）、Ｅ－３６２０、及びそれらの薬学上許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上である、請求項７記載のセロトニン４受容体アゴニスト。
  9. 　経口投与で使用される、請求項７又は８に記載のセロトニン４受容体アゴニスト。
  10. 　乾癬治療又は予防剤の製造における、セロトニン４受容体アゴニストの使用。
  11. 　セロトニン４受容体アゴニストが、モサプリド（ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、プルカロプリド（ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ）、ヴェルセトラグ（ｖｅｌｕｓｅｔｒａｇ）、テガセロッド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、シニタプリド（ｃｉｎｉｔａｐｒｉｄｅ）、クレボプリド（ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ）、フェルキセトラグ（ｆｅｌｃｉｓｅｔｒａｇ）、ナロナプリド（ｎａｒｏｎａｐｒｉｄｅ）、ウスマラプリド（ｕｓｍａｒａｐｒｉｄｅ）、レレノプリド（ｒｅｌｅｎｏｐｒｉｄｅ）、レンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ）、ＣＪ－０３３４６６、レベキセプリド（ｒｅｖｅｘｅｐｒｉｄｅ）、Ｅ－３６２０、及びそれらの薬学上許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上である、請求項１０記載の使用。
  12. 　乾癬治療又は予防剤が、経口投与用である、請求項１０又は１１に記載の使用。
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