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WO2023281674A1 - 膜型表面応力センサおよび膜型表面応力センサの製造方法 - Google Patents

膜型表面応力センサおよび膜型表面応力センサの製造方法 Download PDF

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Publication number
WO2023281674A1
WO2023281674A1 PCT/JP2021/025694 JP2021025694W WO2023281674A1 WO 2023281674 A1 WO2023281674 A1 WO 2023281674A1 JP 2021025694 W JP2021025694 W JP 2021025694W WO 2023281674 A1 WO2023281674 A1 WO 2023281674A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
film
sensor
layer
membrane
silicon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2021/025694
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
賢司 宮崎
久 萩原
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NEC Corp
Original Assignee
NEC Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NEC Corp filed Critical NEC Corp
Priority to PCT/JP2021/025694 priority Critical patent/WO2023281674A1/ja
Priority to JP2023532962A priority patent/JPWO2023281674A1/ja
Publication of WO2023281674A1 publication Critical patent/WO2023281674A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N19/00—Investigating materials by mechanical methods
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N5/00—Analysing materials by weighing, e.g. weighing small particles separated from a gas or liquid
    • G01N5/02—Analysing materials by weighing, e.g. weighing small particles separated from a gas or liquid by absorbing or adsorbing components of a material and determining change of weight of the adsorbent, e.g. determining moisture content

Definitions

  • the present invention relates to a membrane-type surface stress sensor and a method for manufacturing the membrane-type surface stress sensor.
  • Target detection is important in a wide variety of fields such as food and medicine, and various methods have been proposed.
  • a membrane-type surface stress sensor has attracted attention (see Patent Document 1).
  • the film-type surface stress sensor can analyze the presence and amount of the target by, for example, binding a target to a film such as a silicon film, deforming the film, and measuring variations in electrical resistance caused by the deformation. .
  • the present inventors invented MSS in which a binding substance such as an aptamer capable of binding to a target is immobilized on the surface of the MSS membrane.
  • the inventors have found a problem that the immobilization efficiency of the binding substance on the membrane of MSS is low.
  • the second object of the present invention is to provide an MSS capable of improving the binding substance immobilization efficiency.
  • the membrane is a membrane that deforms in response to surface stress
  • the sensor substrate comprises a support area and circuitry; the support region supports the membrane and comprises a piezoresistive element;
  • the piezoresistive element is an element that detects deformation of the film,
  • the circuit is connected to the piezoresistive element,
  • the circuit includes a metal capable of forming an oxide film by oxidation treatment,
  • the circuit has an oxide film layer on its surface.
  • a method for manufacturing a film-type surface stress sensor according to the present invention is a film-type stress sensor comprising a film and a circuit, wherein the circuit includes a metal capable of forming an oxide film by oxidation treatment. and forming an oxide film layer on the surface of the circuit by oxidizing the circuit.
  • the membrane is a membrane that deforms in response to surface stress
  • the sensor substrate comprises a support area; the support region supports the membrane and comprises a piezoresistive element;
  • the piezoresistive element is an element that detects deformation of the film,
  • the film comprises an amorphous layer.
  • a method for manufacturing a film-type surface stress sensor of the present invention is a film-type stress sensor comprising a film and a circuit, wherein the film is subjected to an amorphization treatment (amorphization process). quenching treatment) to form an amorphous layer on the surface of the film.
  • a circuit containing a metal capable of forming an oxide film by oxidation treatment is subjected to oxidation treatment to form an oxide film layer on the surface of the circuit. and and forming an amorphous layer on the surface of the film by subjecting the film to amorphization treatment.
  • the target analysis method of the present invention includes an applying step of applying a voltage to a membrane surface stress sensor in a sample liquid; an analysis step of analyzing the target in the sample liquid by measuring the stress change of the piezoresistive element in the film-type surface stress sensor;
  • the film-type surface stress sensor is the first film-type surface stress sensor of the present invention or the second film-type surface stress sensor of the present invention.
  • the first MSS of the present invention it is possible to insulate between circuits.
  • the second MSS of the present invention it is possible to improve the immobilization efficiency of the binding substance on the MSS membrane.
  • FIG. 5 is a schematic diagram showing an example of a method for producing MSS according to Embodiment 2.
  • FIG. 6 is a schematic cross-sectional view showing another example of the silicon film of the MSS in Embodiment 2.
  • FIG. 7 is a schematic diagram showing another example of the method for producing MSS according to Embodiment 2.
  • FIG. 8 is a schematic diagram showing an example of the configuration of the MSS according to the third embodiment.
  • 9 is a photograph showing a transmission electron microscope image of the silicon film of MSS of Embodiment 3 in Example 1.
  • the term "membrane-type surface-stress sensor (MSS)” refers to a sensor in which a film that deforms in response to surface stress is supported by a support having a piezoresistive element. do.
  • MSS membrane-type surface-stress sensor
  • the film when the film receives stress, the film deforms (generates strain) due to the generation of strain or the like. Then, according to the amount of deformation of the film, stress is generated in the piezoresistive element of the support supporting the film, and the resistance value of the piezoresistive element changes in proportion to the stress.
  • the presence or absence of the target bound to the membrane can be qualitatively analyzed indirectly by applying a voltage to the MSS and measuring an electrical signal accompanying a change in resistance value. can.
  • the MSS sensor by applying a voltage to the MSS and measuring an electrical signal accompanying a change in resistance value, it is possible to quantitatively analyze the amount of the target that has contributed to the generation of stress in the film. .
  • the "target” is not particularly limited and can be set arbitrarily.
  • Said target may be, for example, a substance that can come into contact with said membrane or said binding substance in a liquid, ie in liquid phase.
  • the target has, for example, one or more regions to which the binding substance binds, ie epitopes of the binding substance.
  • the targets include, for example, microorganisms including bacteria such as anthrax, Escherichia coli, salmonella, and tubercle bacillus; viruses such as SARS-CoV-2 and influenza virus; allergens; Examples of the allergen include grains such as wheat; eggs; meat; fish; shellfish; vegetables;
  • the type of the target is not particularly limited, and examples thereof include high-molecular compounds such as proteins, sugar chains, nucleic acids, and polymers; low-molecular-weight compounds; and the like.
  • antibody can also be referred to as a soluble immunoglobulin that has binding properties to a target.
  • Types of the antibody include, for example, IgA, IgD, IgE, IgG, or IgM.
  • IgA includes, for example, IgA1 or IgA2.
  • IgG includes, for example, IgG1, IgG2, IgG3, or IgG4.
  • the antibody may be an antigen-binding fragment thereof, that is, a partial peptide of the antibody that has binding properties to the target. Said antigen-binding fragment is for example a polypeptide comprising a part of said antibody, more particularly the binding or variable region of said antibody.
  • the antibody As the antibody, a known antibody or an antigen-binding fragment thereof having a binding property to a target may be used, or a new antibody or an antigen-binding fragment thereof obtained by immunizing an animal or the like with a target may be used. good.
  • the antibody may be a monoclonal antibody or a polyclonal antibody.
  • the antibody may be a blood-derived fraction such as serum or plasma that contains antibodies capable of binding to the target.
  • an "aptamer” is a nucleic acid molecule that has binding properties to a target.
  • the aptamer can also be referred to as, for example, a nucleic acid molecule that specifically binds to a target.
  • the constituent units of the aptamer are, for example, nucleotide residues and non-nucleotide residues.
  • Said nucleotide residues include, for example, deoxyribonucleotide residues and ribonucleotide residues, and said nucleotide residues may, for example, be modified or unmodified.
  • the aptamer examples include DNA aptamers composed of deoxyribonucleotide residues, RNA aptamers composed of ribonucleotide residues, aptamers containing both, aptamers containing modified nucleotide residues, and the like.
  • the length of the aptamer is not particularly limited, and is, for example, 10-200 bases.
  • an existing aptamer may be used, or an aptamer newly obtained using, for example, the SELEX method or the like may be used depending on the target.
  • the binding substance is preferably an aptamer or an antibody.
  • the binding substance may be labeled.
  • the label is not particularly limited, and examples thereof include fluorescent substances, dyes, isotopes, enzymes, and the like.
  • the fluorescent substance include pyrene, TAMRA, fluorescein, Cy3 dye, Cy5 dye, FAM dye, rhodamine dye, Texas Red dye, and fluorophores such as JOE, MAX, HEX, and TYE.
  • Alexa dyes such as Alexa488 and Alexa647.
  • the enzyme include luciferase, alkaline phosphatase, peroxidase, ⁇ -galactosidase, glucuronidase and the like.
  • the binding substance is a nucleic acid
  • the label is bound, for example, to at least one of the 5' end and the 3' end of the nucleic acid.
  • the label and carrier are, for example, attached to the N-terminus, C-terminus or side chain of the protein.
  • the label is, for example, directly or indirectly bound to the binding substance.
  • said label is attached via a linker.
  • the "sample liquid” may be any liquid.
  • the specimen to be collected is liquid, it may be used as a liquid sample as it is, or may be a liquid sample prepared by diluting, suspending, dispersing, or the like with a liquid solvent.
  • the specimen to be collected is solid, it may be a liquid sample prepared by dissolving, suspending, dispersing, or the like in a liquid solvent.
  • the specimen to be collected is a gas, for example, it may be a liquid sample obtained by concentrating an aerosol in the gas, or a liquid sample prepared by dissolving, suspending, or dispersing in a liquid solvent.
  • the type of the liquid solvent is not particularly limited.
  • the sample liquid may be, for example, a liquid containing targets, a liquid containing no targets, or a liquid whose presence or absence of targets is unknown.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing an MSS 1 of Embodiment 1.
  • FIG. 1 (A) is a schematic plan view of the MSS 1 and a schematic enlarged view of the periphery of the circuit 12A, and (B) is a schematic cross-sectional view seen from the II direction in (A).
  • the MSS 1 of Embodiment 1 comprises a sensor substrate 10, electrodes 11, aluminum wires 12A (circuits), MSS films 13 (films), piezoresistive elements 14, and support regions 15.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing an MSS 1 of Embodiment 1.
  • FIG. 1 (A) is a schematic plan view of the MSS 1 and a schematic enlarged view of the periphery of the circuit 12A
  • (B) is a schematic cross-sectional view seen from the II direction in (A).
  • the MSS 1 of Embodiment 1 comprises a sensor substrate 10, electrodes 11, aluminum wires 12A (circuits), MSS films 13 (films), piezoresistive
  • the aluminum wire 12A is composed of a conductive layer 121 and an insulating layer 122 (oxide layer).
  • the MSS film 13 is supported by the sensor substrate via a support region 15 having a piezoresistive element 14 formed thereon. Also, the MSS film 13 is connected to the aluminum wire 12A through the piezoresistive element 14, and the aluminum wire 12A is connected to the electrode 11 respectively.
  • the aluminum wire 12A constitutes a Wheatstone bridge circuit including four piezoresistive elements 14 .
  • the MSS 1 of Embodiment 1 includes the electrode 11, the electrode 11 has an arbitrary configuration and may or may not be present. If the MSS 1 does not have the electrode 11, the aluminum wire 12A is connected to the voltage applying device.
  • the sensor substrate 10 is a substrate on which various configurations of the MSS 1 such as the electrodes 11, aluminum wires 12A, and the MSS film 13 can be arranged.
  • a semiconductor substrate can be used, and as a specific example, a wafer made of silicon can be used.
  • the sensor substrate 10 supports the MSS film 13 by means of support regions 15 .
  • the sensor substrate 10 preferably partially supports the MSS film 13 , and specifically preferably partially supports the side surfaces of the MSS film 13 .
  • the sensor substrate 10 supports the MSS film 13 via four supporting regions 15 (supporting portions), but the present invention is not limited to this, and the sensor substrate 10 may be any A number of support regions 15 may support the MSS membrane 13 .
  • the sensor substrate 10 supports one MSS film with four support regions 15, but the present invention is not limited to this. Multiple support regions 15 may each support an MSS membrane 13 . In this case, the number of support regions 15 and the number of supported MSS films 13 on one sensor substrate 10 are not particularly limited, and each may be one or two or more.
  • the electrode 11 can be configured to apply a voltage to the MSS1 by being connected to a voltage applying device outside the MSS1.
  • the electrode 11 thereby makes it possible to measure the change in stress on the piezoresistive element 14 as a voltage value.
  • the material of the electrode 11 may be any conductive metal, and the description of the material of the circuit in the description of the aluminum wire 12A, which will be described later, can be used.
  • the material of the electrodes 11 may be the same as or different from that of the circuit.
  • the electrode 11 is composed of a conductive layer made of a conductive metal, but the present invention is not limited to this. may be formed.
  • the aluminum wire 12A electrically connects the electrode 11 and the piezoresistive element 14, and makes it possible to measure the change in stress on the piezoresistive element 14 as a voltage value when voltage is applied by the voltage application device outside the MSS1.
  • the aluminum wire 12A has a conductive layer 121 laminated on the substrate 10 on the center side thereof, and the conductive layer 121 is covered with an insulating layer 122. As shown in FIG. That is, the conductive layer 121 is sealed between the substrate 10 and the insulating layer 122 . Therefore, the conductive layer 121 is insulated from the outside of the aluminum wire 12A.
  • the insulation between the aluminum wires 12A is ensured in the MSS1, short-circuiting between the aluminum wires 12A can be suppressed even if the MSS1 is immersed in the sample liquid and a voltage is applied to the MSS1.
  • the conductive layer 121 is made of aluminum that exhibits conductivity, and more specifically, is made of non-oxidized aluminum.
  • the insulating layer 122 is made of aluminum exhibiting insulating properties, specifically, made of aluminum oxide.
  • the insulation means insulation to the extent that the short circuit between the circuits is significantly suppressed when the MSS 1 is used under normal conditions, as compared with the MSS without the insulation layer 122 .
  • the material of the circuit is aluminum, but in the present invention, the material of the circuit is not limited to this, and may be any metal capable of forming an oxide film layer by oxidation treatment.
  • metals capable of forming the oxide film layer include valve metals, and specific examples include aluminum, tantalum, niobium, titanium, hafnium, zirconium, zinc, tungsten, bismuth, antimony, molybdenum, chromium, iron, or alloys thereof.
  • the MSS 1 can ensure insulation between circuits without forming an insulating layer using resin.
  • the width and height of the conductive layer 121 are sufficient as long as they are thick enough to electrically connect the electrodes 11 and the piezoresistive elements 14 .
  • the width of the conductive layer 121 is, for example, 1-100 ⁇ m, 10-20 ⁇ m.
  • the height of the conductive layer 121 is, for example, 0.1 to 100 ⁇ m, 1 to 20 ⁇ m.
  • the thickness of the insulating layer 122 is such that when the MSS 1 is used under normal conditions, compared to the MSS without the insulating layer 122, the insulating property is such that the short circuit between the aluminum wires 12A is significantly suppressed. Any thickness can be used.
  • the thickness of the insulating layer 122 is, for example, 0.5 to 50 nm, 1 to 10 nm.
  • the aluminum wire 12A forms a Wheatstone bridge circuit with the piezoresistive element 14, but the circuit structure of the aluminum wire 12A is not limited to this, and the change in stress on the piezoresistive element 14 can be electrically measured. circuit structure.
  • the MSS film 13 deforms according to the surface stress, and the deformation applies stress to the piezoresistive element 14 .
  • the material of the MSS film 13 is not particularly limited as long as it deforms in response to surface stress and applies stress to the piezoresistive element 14 due to the deformation.
  • the MSS film 13 is, for example, a thin film, and its thickness and surface area are not particularly limited, and are similar to MSS films used in commercially available MSS, for example.
  • the planar shape of the MSS film 13 is circular, the present invention is not limited to this, and may be any shape.
  • the planar shape of the MSS film 13 is preferably a perfect circle because it can increase distortion due to surface stress.
  • the material of the MSS film 13 is not particularly limited, and is silicon, for example.
  • a silicon film can be used as the MSS film 13, and as a specific example, any silicon film can be used regardless of p-type or n-type polarity.
  • Si(100) can be used.
  • the piezoresistive element 14 is an element that detects deformation of the MSS film 13 .
  • the stress change is concentrated in support region 15 . Therefore, in the MSS 1 , the piezoresistive element 14 is formed in the supporting region 15 at a location supporting the MSS film 13 .
  • the piezoresistive element 14 changes its resistance value according to the stress change. Therefore, in the MSS1, by applying a voltage through the electrode 11 and the aluminum wire 12A, an output voltage corresponding to the stress can be obtained due to the change in the resistance value. This allows the MSS 1 to analyze the presence or amount of the target in the sample liquid.
  • the piezoresistive element 14 can be manufactured, for example, by doping an arbitrary region of the support region 15 made of a silicon film to make it p-type by doping an impurity. Therefore, the piezoresistive element 14 preferably uses p-type Si formed on a silicon film. Note that the piezoresistive element 14 is formed at the location where the support region 15 supports the MSS film 13, but may be formed in the vicinity of that location.
  • FIG. 2 is a schematic cross-sectional view showing an example of a method for manufacturing the MSS1.
  • MSS is prepared.
  • MSS commercially available MSS may be used, or self-prepared.
  • the MSS 1 forms the piezoresistive element 14 by, for example, connecting the MSS film 13 to the supporting region 15 of the sensor substrate 10 and then doping the supporting region 15 .
  • the manufacturing method of the first embodiment can form the electrodes 11 and the aluminum wires 12A, which are circuits, by wiring aluminum by sputtering, vapor deposition, or the like.
  • the aluminum wire 12A formed on the MSS is made of conductive aluminum, that is, non-oxidized aluminum. Therefore, in the manufacturing method of the first embodiment, the insulating layer 122 is formed on the surface of the aluminum wire 12A. Specifically, in the manufacturing method of the first embodiment, the aluminum wire 12A is oxidized. In the manufacturing method of Embodiment 1, the oxidation treatment oxidizes the aluminum on the surface of the aluminum wire 12A, thereby forming an insulating oxide film as shown in FIG. is formed.
  • the oxidation treatment may be any treatment as long as it causes an oxidation reaction with a metal such as aluminum. be done.
  • the acid can be applied to the surface of the aluminum wire 12A, and the aluminum wire 12A and the acid can be reacted for a predetermined time.
  • the acid used for the acid treatment is an acid that can act as an oxidizing agent, and specific examples include nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, oxalic acid, chromic acid, etc., preferably concentrated nitric acid, concentrated sulfuric acid, concentrated phosphoric acid, etc. acid, concentrated oxalic acid, concentrated chromic acid.
  • the reaction time with the acid in the acid treatment can be set according to the type of the acid and the metal forming the circuit, and is, for example, 15 to 180 minutes, 60 to 90 minutes.
  • the reaction temperature of the acid treatment is, for example, 0 to 50°C, preferably 30°C or less.
  • the plasma treatment can be performed by placing the MSS1 in a plasma generator and generating plasma while supplying oxygen to the plasma generator.
  • the oxygen concentration in the gas supplied to the plasma generator may be, for example, the default setting of each device, eg, 80-100%, 85-95%, about 90%.
  • the plasma treatment time can be set according to the type of metal forming the circuit and the thickness of the insulating layer 122 to be formed. One hour.
  • an insulating layer 122 containing aluminum oxide and aluminum hydroxide is formed on the surface of the aluminum wire 12A. Therefore, in the manufacturing method of Embodiment 1, after the oxygen plasma treatment, the formed aluminum hydroxide is preferably converted into aluminum oxide by a step including a heat treatment such as an annealing step to be described later. Thereby, the manufacturing method of Embodiment 1 can improve the insulating property of the formed insulating layer 122 .
  • the manufacturing method of Embodiment 1 can manufacture MSS1.
  • the sample liquid is brought into contact with the MSS1 (contact step).
  • the conditions for immersing MSS1 in the sample liquid are not particularly limited, and examples thereof include a temperature of 20 to 35° C. and a temperature of 0.1 to 120 minutes and a temperature of 50 to 60° C. and 0.1 to 120 minutes.
  • the MSS1 has a plurality of MSS membranes, for example, the plurality of MSS membranes in the MSS1 may be immersed in the same sample liquid at the same time.
  • a voltage is applied to the MSS1 in the sample liquid (liquid phase) (application step).
  • Conditions for applying the voltage are not particularly limited, and for example, conditions similar to those for commercially available MSS can be exemplified.
  • the liquid phase may be, for example, the sample liquid in the contacting step, or may be another solvent. In the latter case, the MSS1 after the contacting step is removed from the sample solution, immersed in a new solvent, and voltage is applied.
  • the solvent is not particularly limited, and examples thereof include PBS, buffer solutions such as Tris-HCl, water, and the like.
  • the timing of the application is the start of the contact process or after a predetermined time has elapsed since the start of the contact process.
  • the target in the sample liquid is analyzed by measuring the stress change of the piezoresistive element 14 in MSS1.
  • the stress change can be measured, for example, by measuring electrical signals, and a commercially available measurement module (eg, MSS-8RM, NANOSENSOR) can be used.
  • a reference measurement value may be obtained using a control sample solution that does not contain the target.
  • the target may be analyzed using a reference measurement value and a measurement value (signal) of the sample liquid.
  • an insulating layer 122 is formed on the surface of the aluminum wire 12A, which is the line. Therefore, in the MSS1, since the insulation between the aluminum wires 12A is ensured, it is possible to perform measurement in a liquid phase such as a sample liquid. Therefore, MSS1 can be suitably used for the analysis of liquid samples.
  • an oxide film layer can be formed by oxidation treatment, and the oxide film layer is used as the insulating layer 122 . be able to.
  • the manufacturing method according to the first embodiment does not require coating of the lines with resin, and damage due to adhesion of the resin to the piezoresistive element 14 can be avoided. Therefore, according to the manufacturing method of Embodiment 1, the breakage rate during manufacturing can be reduced, so the yield in manufacturing the MSS1 can be improved.
  • the manufacturing method of Embodiment 1 one type of oxidation treatment is performed, but the present invention is not limited to this, and multiple oxidation treatments may be performed. Moreover, the manufacturing method of Embodiment 1 may further include a step of annealing the formed oxide film layer. Another example of the manufacturing method of Embodiment 1 will be described with reference to FIG.
  • FIG. 3 is a schematic diagram showing another example of the method for manufacturing the MSS1 of Embodiment 1.
  • the conductive layer 121 of the aluminum wire 12A is subjected to two-stage oxidation treatment (FIGS. 3B and 3C), and then heat treatment to remove the oxide formed. Annealing the film layer forms an insulating layer 122 having a higher insulating property (FIG. 3A).
  • the MSS after the acid treatment is subjected to plasma treatment in an oxygen atmosphere.
  • the oxide film layer formed on the surface of the aluminum wire 12A is grown to increase the thickness of the insulating layer 122.
  • aluminum hydroxide is formed in the insulating layer 122 in addition to aluminum oxide.
  • the manufacturing method of another example of Embodiment 1 heat treatment is performed on the MSS after the oxygen plasma treatment.
  • the insulating layer 122 formed on the surface of the aluminum wire 12A is annealed, and the aluminum hydroxide in the insulating layer 122 is removed.
  • the lower limit of the temperature in the heat treatment is preferably 100° C. or higher, 200° C. or higher, or 300° C. or higher, for example.
  • the upper limit of the temperature in the heat treatment is, for example, 400° C. or less.
  • the temperature in the heat treatment is, for example, 100 to 400°C, 200 to 400°C, 300 to 400°C, and about 350°C.
  • the heat treatment time is, for example, 60 to 180 minutes.
  • the manufacturing method of another example of Embodiment 1 can manufacture MSS1.
  • the thickness of the insulating layer 122 in the MSS1 can be increased. Therefore, according to the manufacturing method of another example of the first embodiment, the MSS1 with higher insulation can be manufactured.
  • the binding substance is not immobilized on the MSS membrane 13 .
  • the present invention is not limited to this, and the binding substance may be immobilized on MSS1.
  • the binding substance may be immobilized on one surface of the MSS membrane 13, or may be immobilized on both surfaces.
  • the binding substance on one surface and the binding substance on the other surface are preferably the same binding substance that binds to the same target, for example.
  • the present invention is not limited to this, and a protein such as an antibody may be immobilized. good too.
  • the surface of the MSS film 13 may be, for example, one surface or both surfaces.
  • the method for immobilizing the aptamer on the MSS membrane 13 is not particularly limited, and the aptamer may be immobilized directly or indirectly on the MSS membrane 13.
  • the MSS membrane 13 and the aptamer can be immobilized by covalent bonding or the like by chemically treating the aptamer.
  • the direct fixing method includes, for example, a method using photolithography, and for specific examples, reference can be made to US Pat. No. 5,424,186.
  • Another direct immobilization method is, for example, a method of synthesizing the aptamer on the MSS membrane 13 . This method includes, for example, a so-called spot method, and for specific examples, reference can be made to US Pat. No. 5,807,522.
  • the aptamer can be immobilized on the MSS membrane 13 via a linker.
  • the type of linker is not limited at all, and examples thereof include a combination of biotin or a biotin derivative (hereinafter referred to as biotins) and avidin or an avidin derivative (hereinafter referred to as avidins).
  • biotins biotin derivative
  • avidins avidin derivative
  • examples of the biotin derivative include biocytin
  • examples of the avidin derivative include streptavidin.
  • the length of the linker is, for example, the length of the shortest molecular chain (main chain long).
  • the main chain length of the linker is 1 to 20, and is preferably 1 to 15, 1 to 13, 3 to 13, 5 to 13, 1 to 11, 3 to 11 because it can improve the sensitivity of the MSS membrane 13. , 1-10, 3-10, 1-8, 3-8, 1-5, 1-3, 1 or 2. Examples of immobilization methods are shown below, but the present invention is not limited to these.
  • the biotins are bound to one of the MSS membrane 13 and the aptamer, and the avidins are bound to the other. Then, the aptamer can be indirectly immobilized on the MSS membrane 13 by binding the biotins and the avidins.
  • the aptamer was indirectly immobilized on the MSS membrane by utilizing the specific binding between avidins and biotins, that is, the affinity of biotins to avidins.
  • affinity tags other than avidins-biotins may be used.
  • the affinity tag include His tag (His ⁇ 6 tag)-nickel ion, glutathione-S-transferase-glutathione, maltose binding protein-maltose, epitope tag (myc tag, FLAG tag, HA (hemagglutinin) tag)- Antibodies or antigen-binding fragments can be used.
  • His tag His ⁇ 6 tag
  • maltose binding protein-maltose epitope tag
  • epitope tag myc tag, FLAG tag, HA (hemagglutinin) tag
  • Antibodies or antigen-binding fragments can be used.
  • the point that other affinity tags may be used is
  • the aptamer may be immobilized on the MSS membrane 13 via an intervening membrane, for example.
  • the intervening film is, for example, a film of metal such as gold, and can be formed by vapor-depositing the metal on the MSS film 13 .
  • the thickness of the intervening film is not particularly limited, and is, for example, 10 to 100 nm.
  • the intervening film may be, for example, one layer or two or more layers.
  • the intervening film is, for example, two-layered, and a metal film (adhesive film) for adhesion to the MSS film 13 is provided in order to improve the adhesiveness of the gold film. It is preferable to form the gold film through the metal.
  • the metal of the adhesive film include titanium and chromium.
  • the thickness of the adhesive film is, for example, 0.1 to 10 nm, and the thickness of the gold film is, for example, 0.1 to 100 nm.
  • biotins When the biotins are bound to the intervening membrane, for example, self-assembled monolayers (SAMs) of thiolalkanes are formed on the surface of the intervening membrane using thiolalkanes to which the biotins are bound.
  • SAMs self-assembled monolayers
  • the aptamer formed and bound with the biotins may be brought into contact, and the aptamer may be immobilized by binding the biotins and the avidins.
  • the MSS film 13 is reacted with a silane coupling agent having an amino group to bond the amino group onto the MSS film 13 .
  • the reaction can be carried out, for example, by coating the MSS film 13 with a solution containing a silane coupling agent having an amino group.
  • the conditions for the cross-linking reaction can be appropriately determined according to, for example, the type of cross-linking agent.
  • the avidins are bound to the other end of the cross-linking agent such as glutaraldehyde.
  • the surface of the MSS membrane is washed, and a solution containing avidins is applied to bind the other end of the cross-linking agent to the main chain or side chain of amino acids of avidins.
  • the biotin-bound aptamer is brought into contact with the MSS membrane 13 treated in this way, and the aptamer can be immobilized by binding the biotins and the avidins.
  • Silane coupling agents having an amino group include, for example, N-(2-aminoethyl)-3-aminopropylmethyldimethoxysilane (eg, KBM-602 (manufactured by Shin-Etsu Silicone Co., Ltd.)), N-(2-aminoethyl )-3-aminopropyltrimethoxysilane (e.g., KBM-603 (manufactured by Shin-Etsu Silicone Co., Ltd.)), 3-aminopropyltrimethoxysilane (e.g., KBM-903 (manufactured by Shin-Etsu Silicone Co., Ltd.)), 3-aminopropyltriethoxy Silane (e.g., KBE-903 (manufactured by Shin-Etsu Silicone Co., Ltd.)), 3-(2-aminoethylamino)propyltrimethoxysilane (e.g., GEN
  • the cross-linking agent can be appropriately determined according to the functional group of the main chain or side chain of the amino acid that binds to the linker.
  • the functional group include an amino group (--NH 2 ), a thiol group (--SH), a carboxyl group (--COOH) and the like.
  • Said amino groups are present, for example, at the N-terminus of proteins or peptides or at the side chains of lysines.
  • the thiol group is, for example, a side chain of cysteine.
  • Said carboxyl groups are present, for example, at the C-terminus of proteins or peptides or at the side chains of aspartic acid or glutamic acid.
  • examples of the cross-linking agent include a cross-linking agent having aldehyde groups at both ends such as glutaraldehyde; bis(sulfosuccinimidyl) suberate (BS3); Disuccinimidyl glutarate (DSG), Disuccinimidyl suberate (DSS), Dithiobis(succinimidylpropionate), Dithiobis(sulfosuccinimidylpropionate) (DSP), Dithiobis(succinimidylpropionate) (DTSP) , dithiobis(sulfosuccinimidyl propionate) (DTSSP), disuccinimidyl tartrate (DST), ethylene glycol bis(succinimidyl succinate) (ESG), ethylene glycol bis(sulfosuccinimidyl succinate) ) (Sulfo-ESG), N
  • examples of the cross-linking agent include N-(6-maleimidocaproyloxy) succinimide (EMCS), N-(6-maleimidocaproyloxy) sulfosuccinimide (Sulfo -EMCS), N-(8-maleimidocaryloxy) succinimide (HMCS), N-(8-maleimidocaryloxy) sulfosuccinimide (Suflo-HMCS), N- ⁇ -maleimidoacet-oxysuccinimide ester (AMAS), N- ⁇ -maleimidopropyl-oxysuccinimide ester (BMPS), N- ⁇ -maleimidobutyryl-oxysuccinimide ester (GMBS), N- ⁇ -maleimidobutyryl-oxysulfosuccinimide ester (Sulfo-GMBS), m-maleimidobenzoyl-N-hydroxy
  • examples of the cross-linking agent include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDC), N-hydroxysuccinimide (NHS ), N-hydroxysulfosuccinimide (Sulfo-NHS), acetic anhydride, and the like.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide
  • NHS N-hydroxysuccinimide
  • Sulfo-NHS N-hydroxysulfosuccinimide
  • acetic anhydride and the like.
  • the cross-linking agent is preferably a cross-linking agent that does not substantially cause self-condensation because the length of the linker can be made substantially constant or constant.
  • the above-mentioned "constant linker length" means, for example, that in the linkers of a plurality of aptamers, the linkers of each aptamer have substantially the same or the same length.
  • the length of the linker can be achieved, for example, by making the structures of the linkers the same.
  • the sensitivity of MSS can be improved by using such a cross-linking agent. The improvement in sensitivity is presumed to be due to the following reasons.
  • the present invention is not limited to the following estimation.
  • a target When a target binds to an aptamer, steric hindrance caused by the target occurs around the aptamer bound to the target. If the aptamers are immobilized at different distances from the MSS membrane 13, the targets are more likely to come into contact with aptamers that are distal to the MSS membrane 13. FIG. Therefore, it is presumed that the target preferentially binds to the aptamer on the distal end side from the MSS membrane 13 . In this case, even if steric hindrance due to the target occurs around the target-bound aptamer, other aptamers are present on the MSS membrane 13 side compared to the target-bound aptamer.
  • the surrounding aptamers are less susceptible to steric hindrance caused by the target. Therefore, even if the target binds to the aptamer, the surrounding aptamers are less likely to move due to steric hindrance. Therefore, when the aptamers are immobilized at different distances with respect to the MSS membrane 13, distortion of the MSS membrane may occur on the MSS membrane 13 due to the displacement of the surrounding aptamers. relatively low. On the other hand, when the aptamers are immobilized on the MSS membrane 13 at substantially the same distance, when the aptamers bind to the targets, the surrounding aptamers are affected by steric hindrance caused by the targets.
  • the positions of the surrounding aptamers will move, and the possibility that the MSS membrane will be distorted due to the movement of the positions of the surrounding aptamers is also relatively high. That is, when the aptamers are immobilized on the MSS membrane 13 at approximately the same distance, the binding of one aptamer to the target on the MSS membrane 13 also causes the position of the surrounding aptamers to move. The distortion of the MSS film 13 is amplified. Therefore, when the aptamer is immobilized on the MSS membrane 13 at substantially the same distance, that is, when the linker length is substantially constant, the sensitivity of the MSS membrane 13 is presumed to be improved. be.
  • cross-linking agent having an active ester at both ends of the molecule a cross-linking agent having an N-hydroxysuccinimide active ester and a haloacetyl-reactive group at both ends, a cross-linking agent having an N-hydroxysuccinimide active ester and a pyridyldithiol-reactive group at both ends, DCC, EDC, NHS, Sulfo-NHS, acetic anhydride and the like.
  • the linker is represented, for example, by the following formula (1).
  • M 1 represents an atom bonded to the silane coupling agent on the MSS film
  • L 1 represents a region (group) derived from the silane coupling agent
  • L 2 represents a cross-linking Represents the agent - derived region (group)
  • L2 is optional
  • M2 represents the atom that binds to the crosslinker or NH in the affinity tag.
  • NH represents an amine derived from an amino group of a silane coupling agent having an amino group.
  • L 1 is, for example, (M 1 )—Si(CH 3 ) 2-m (OR 4 ) m —R 1 —(NH) or (M 1 )—Si(CH 3 ) 2-m (OR 4 ) m —R 2 —NH—R 3 —(NH).
  • R 1 is a straight or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 are, for example, each independently a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and may be the same or different. Examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group and pentyl group.
  • R4 is, for example, a hydrogen atom or a bond.
  • m is 1 or 2;
  • L 1 is represented by, for example, (M 1 )-Si(OR 4 ) 2 --(CH 2 ) 3 --(NH).
  • R4 is, for example, a hydrogen atom or a bond.
  • the length of the linker is, for example, the shortest molecular chain length (main chain length) between the functional group on the MSS membrane (for example, the oxygen atom of the silanol group on the silicon membrane) and the affinity tag such as avidin. can be represented.
  • the main chain length of the linker is 1 to 20, and since it can improve the sensitivity of MSS, it is preferably 1 to 15, 1 to 13, 3 to 13, 5 to 13, 1 to 11, 3 to 11, 1 ⁇ 10, 3-10, 1-8, 3-8, 1-5, 1-3, 1 or 2.
  • avidin-biotin binding is used, but the third example is not limited to this, and a linker is directly bound to the hydroxyl group or phosphate group of the aptamer. good too.
  • the aptamer can be immobilized on the MSS membrane 13 by amidating the 3' terminal phosphate group and reacting it with the linker.
  • the reaction can be carried out, for example, by coating the MSS film 13 with a solution containing a silane coupling agent having a methacrylic group.
  • a linker is formed between the main chain or side chain of the amino acid derivative and the main chain or side chain of the amino acid of the avidins.
  • a possible cross-linking agent is reacted to bind one end of the cross-linking agent to the amino acid derivative on the MSS membrane 13 .
  • the surface of the MSS membrane after treatment with the amino acid derivative is washed, and a solution containing a cross-linking agent is applied to the MSS membrane 13 to bind the amino acid derivative and the cross-linking agent.
  • the conditions for the cross-linking reaction can be appropriately determined according to, for example, the type of cross-linking agent.
  • the avidins are bound to the other end of the cross-linking agent. Specifically, after cross-linking, the surface of the MSS membrane is washed, and a solution containing avidins is applied to bind the other end of the cross-linking agent to the main chain or side chain of amino acids of avidins. Then, the biotin-bound aptamer is brought into contact with the MSS membrane 13 treated in this way, and the aptamer can be immobilized by binding the biotins and the avidins.
  • the silane coupling agent is represented by, for example, Y—Si(CH 3 ) 3-n (OR) n .
  • the silane coupling agent is a silane coupling agent having a methacryl group
  • examples of n, R, and Y are given below.
  • the "n" is 2 or 3.
  • examples of R include alkyl groups such as methyl group and ethyl group; acyl groups such as acetyl group and propyl group; and the like.
  • Y is a reactive functional group terminated with a methacryl group.
  • the silane coupling agent having a methacrylic group includes, for example, 3-(methacryloyloxy)propylmethyldimethoxysilane (eg, KBM-502 (manufactured by Shin-Etsu Silicone Co., Ltd.)), 3-(methacryloyloxy)propyltrimethoxysilane (eg, KBM-503 (manufactured by Shin-Etsu Silicone Co., Ltd.), GENIOSIL (registered trademark) GF31 (manufactured by Asahi Kasei Wacker Silicone Co., Ltd.)), 3-(methacryloyloxy) propylmethyldimethoxysilane (e.g., KBE-502 (manufactured by Shin-Etsu Silicone Co., Ltd.)), ( 3-methacryloyloxypropyl)triethoxysilane (for example, KBE-503 (manufactured by Shin-Etsu Silicone Co
  • the amino acid or amino acid derivative has, for example, a functional group capable of reacting with a methacryl group and a carboxyl group.
  • the functional group capable of reacting with the methacrylic group include a thiol group (--SH).
  • examples of the amino acid or amino acid derivative having a thiol group include cysteine; cysteine having an amino group modified such as N-acetylcysteine; and the like.
  • the cross-linking agent can be appropriately determined according to, for example, the functional group of the amino acid derivative subjected to cross-linking and the functional group of the amino acid of the avidins to be subjected to cross-linking.
  • the cross-linking agent can refer to the description of the cross-linking agent in the case of using the amino group of the main chain or side chain of the amino acid in the third example.
  • the cross-linking agent is the side chain thiol group of the amino acid in the third example. can be used.
  • the cross-linking agent can be used for cross-linking when utilizing the carboxyl group of the main chain or side chain of the amino acid in the third example.
  • the description of the agent can be used.
  • the cross-linking agent is preferably a cross-linking agent that does not substantially cause self-condensation because the length of the linker can be made constant.
  • the sensitivity of MSS can be improved by a mechanism similar to the mechanism described in the third example.
  • Specific examples of cross-linking agents that do not substantially cause self-condensation include cross-linking agents having N-hydroxysuccinimide active esters at both ends, cross-linking agents having imide ester reactive groups at both ends, and maleimide groups and N-hydroxysuccinimide active groups.
  • cross-linking agent having an ester at both ends of the molecule, cross-linking agent having an N-hydroxysuccinimide active ester and a haloacetyl reactive group at both ends, cross-linking agent having an N-hydroxysuccinimide active ester and a pyridyldithiol reactive group at both ends, DCC , EDC, NHS, Sulfo-NHS, acetic anhydride and the like.
  • the linker is represented, for example, by the following formula (2).
  • M 1 represents an atom bonded to the silane coupling agent on the MSS film
  • L 1 represents a region (group) derived from the silane coupling agent
  • A is an amino acid derivative.
  • L2 represents a crosslinker - derived region ( group), L2 may or may not be present
  • M2 represents an atom bonded to the crosslinker or NH in the affinity tag.
  • L 1 is, for example, (M 1 )—Si(OR 4 ) 2 —(CH 2 ) 3 —OC( ⁇ O)—C(CH 3 ) 2 —(A).
  • R4 is, for example, a hydrogen atom or a bond.
  • L2 is absent, for example.
  • the length of the linker can be represented, for example, by the shortest molecular chain length (main chain length) between the functional group on the MSS membrane (eg, silanol group on the silicon membrane) and the affinity tag such as avidin. can.
  • the main chain length of the linker is 1 to 20, and since it can improve the sensitivity of MSS, it is preferably 1 to 15, 1 to 13, 1 to 11, 1 to 10, 1 to 8, 1 to 5, 1 ⁇ 3, 1 or 2.
  • avidin-biotin binding is used, but the fourth example is not limited to this, and a linker is directly bound to the hydroxyl group or phosphate group of the aptamer. good too.
  • the aptamer can be immobilized on the MSS membrane 13 by amidating the 3' terminal phosphate group and reacting it with the linker.
  • the site for immobilizing the aptamer on the MSS membrane 13 is not particularly limited, and examples include the 3' end or 5' end.
  • FIG. 4 is a schematic diagram showing the MSS2 of the second embodiment.
  • (A) is a schematic plan view of the MSS2
  • (B) is a schematic cross-sectional view of (A) viewed from the II-II direction.
  • the MSS 2 of Embodiment 2 comprises a sensor substrate 10, electrodes 11, aluminum wires 121 (circuits), MSS films 13A (films), piezoresistive elements 14, and support regions 15.
  • the aluminum wire 12 is composed of a conductive layer 121 .
  • the MSS film 13A is composed of a support layer 131 and an amorphous layer 132, and the amorphous layer 132 is laminated on the support layer 131.
  • the support layer 131 is made of crystalline silicon, for example.
  • the amorphous layer 132 is composed of amorphous silicon (eg, amorphized silicon).
  • one surface of the film is composed of amorphous molecules, so that the contact area with other substances and the number of atoms that can be used for bonding are reduced compared to the case where the film is composed only of crystalline molecules. can be relatively increased. Therefore, by including the amorphous layer 132, the MSS film 13A can immobilize a larger amount of the binding substance on the surface of the MSS film 13A than the MSS film 13 does.
  • the amorphous layer 132 may contain other molecules in addition to amorphous silicon.
  • the other molecules include silicon carbide (silicon carbide), oxides of silicon carbide, and the like.
  • FIG. 5 is a schematic cross-sectional view showing an example of a method for manufacturing the MSS2.
  • MSS is prepared.
  • MSS commercially available MSS may be used, or self-prepared.
  • the MSS film 13 of the MSS is composed of a support layer 131 composed of crystalline silicon. Therefore, in the manufacturing method of Embodiment 2, the amorphous layer 132 is formed on the surface of the support layer 131 .
  • the support layer 131 is subjected to an amorphization treatment (amorphization treatment).
  • amorphization treatment amorphization treatment
  • the crystalline silicon on the surface of the support layer 131 is made amorphous by the amorphization treatment, and as shown in FIG. Therefore, an amorphous layer 132 made of amorphous silicon is formed.
  • the amorphization treatment may be any treatment as long as it causes a change in crystal structure.
  • Growth treatment for example, plasma CVD (Chemical Vapor Deposition), reactive ion etching (RIE), etc.
  • RIE reactive ion etching
  • the manufacturing method of Embodiment 2 can manufacture MSS2.
  • an amorphous layer 132 is formed on the surface of the MSS film 13A. Therefore, in MSS2, in the MSS film, the surface area of the MSS film that can be bound to the binding substance is increased, and the contact area with other substances and the number of atoms that can be used for binding are increased as compared with MSS1. Relatively increasing. Therefore, in the MSS2 of Embodiment 2, the immobilization efficiency of the binding substance can be improved.
  • the entire surface of one surface of the MSS film 13A is the amorphous layer 132, but the present invention is not limited to this, and part of one surface may be the amorphous layer 132. . Further, in the MSS2 of Embodiment 2, part or the entire surface of both surfaces of the MSS film 13A may be the amorphous layer 132. FIG. As a result, it is possible to prevent damage to the piezoresistive element 14 and the like during modification processing of the MSS film in the manufacturing method of the MSS2, which will be described later.
  • the amorphization treatment was performed as the modification treatment of the MSS film, but the present invention is not limited to this, and the amorphization treatment is combined with other modification treatments. good too. Another example of the method for manufacturing MSS will be described with reference to FIGS.
  • the silicon carbide oxide layer 135 on the surface contains silicon carbide oxide, the types of functional groups increase compared to crystalline silicon and amorphous silicon. It is excellent in reactivity with the above-mentioned cross-linking agents such as Specifically, since the MSS film 13B contains carbon atoms in its surface layer, carbon atoms can be selected as atoms to be bonded in addition to silicon atoms. Therefore, according to MSS2, binding molecules such as nucleic acid molecules or proteins can be introduced more easily. Therefore, according to MSS2, the binding substance can be more efficiently immobilized using the cross-linking agent.
  • FIG. 7 is a schematic diagram showing another example of a method for producing MSS2.
  • the MSS film 131 which is a crystalline silicon film, is subjected to the amorphization treatment to form an amorphous layer 132 (FIG. 7B).
  • carbon is introduced into the amorphous layer 132 to form a silicon carbide layer 133 containing silicon carbide (FIG. 7(C)), after which part of it is converted into an oxide layer 135 of silicon carbide. (Fig. 7(D)).
  • the crystalline silicon film 131 which is the MSS film, is subjected to an amorphization treatment by ion beam treatment. Thereby, an amorphous layer 132 is formed on the surface of the support layer 131 as shown in FIG. 7B.
  • the method for introducing the carbon can be implemented by, for example, a vapor deposition method, a CVD method, a coating method, or the like.
  • heat treatment may be performed in order to promote the reaction between the introduced carbon and the silicon in the amorphous silicon.
  • the lower limit of the temperature in the heat treatment is preferably 100° C. or higher, 200° C. or higher, or 300° C. or higher, for example.
  • the upper limit of the temperature in the heat treatment is, for example, 400° C. or less.
  • the temperature in the heat treatment is, for example, 100 to 400°C, 200 to 400°C, 300 to 400°C, and about 350°C.
  • the heat treatment time is, for example, 60 to 180 minutes.
  • the carbon layer 134 is removed from the MSS film after the introduction of carbon by plasma treatment in an oxygen atmosphere. Thereby, as shown in FIG. 7D, a silicon carbide layer 133 and a silicon carbide oxide layer 135 are formed.
  • oxygen plasma treatment for example, the above explanation of the oxygen plasma treatment can be used.
  • the removal of the carbon layer 134 may be performed by a method other than the oxygen plasma treatment, and specific examples thereof include sputtering treatment in an inert gas atmosphere such as helium, neon, argon, and dry etching treatment. .
  • Embodiment 2 can manufacture another example of MSS2.
  • FIG. 8 is a schematic diagram showing the MSS3 of the third embodiment.
  • the MSS 3 of Embodiment 3 comprises a sensor substrate 10, electrodes 11, aluminum wires 12A (circuits), MSS films 13B (films), piezoresistive elements 14, and support regions 15.
  • Aluminum wire 12A is composed of conductive layer 121 and insulating layer 122 .
  • the MSS film 13B is composed of a support layer 131 and an amorphous layer 132, and the amorphous layer 132 is composed of a silicon carbide layer 133 and a silicon carbide oxide layer 135.
  • the MSS film 13B is supported by the sensor substrate via a support region 15 having a piezoresistive element 14 formed thereon. Also, the MSS film 13B is connected to the aluminum wire 12A through the piezoresistive element 14, and the aluminum wire 12A is connected to the electrode 11, respectively.
  • the aluminum wire 12A constitutes a Wheatstone bridge circuit including four piezoresistive elements 14. As shown in FIG. Except for this point, the MSS3 of Embodiment 3 has the same configuration as the MSS1 of Embodiment 1, and the description thereof can be used. Although the MSS 3 of Embodiment 3 includes the electrode 11, the electrode 11 has any configuration and may or may not be present. If the MSS 2 does not have the electrode 11, the aluminum wire 12A is connected to the voltage applying device.
  • an insulating layer 122 is formed on the surface of the aluminum wire 12A, which is the line. Therefore, in the MSS3, since the insulation between the aluminum wires 12A is ensured, it is possible to perform measurement in a liquid phase such as a sample liquid. Therefore, MSS3 can be suitably used for the analysis of liquid samples.
  • an amorphous layer 132 is formed on the surface of the MSS film 13B, and the amorphous layer 132 is composed of a silicon carbide layer 133 and a silicon carbide oxide layer 135 . Further, in the MSS film 13B, an oxide layer 135 of silicon carbide is arranged (stacked) on the surface.
  • the silicon carbide oxide layer 135 on the surface contains silicon carbide oxide, the types of functional groups increase compared to crystalline silicon and amorphous silicon. It is excellent in reactivity with the above-mentioned cross-linking agents such as Therefore, according to MSS3, the binding substance can be more efficiently immobilized using the cross-linking agent.
  • MSS3 of Embodiment 3 was manufactured, and it was confirmed that a silicon carbide layer and a silicon carbide oxide layer were formed on the MSS film.
  • An insulating layer 122 was formed by oxidizing the aluminum wire 121 of the MSS. Specifically, nitric acid (1.38 g/ml or more) was applied onto the aluminum wire 121 of the MSS. The amount of nitric acid applied was 50 ⁇ l per MSS. After the coating, the aluminum wire 121 was oxidized by reacting at room temperature (about 25° C., hereinafter the same) for 60 minutes. After the oxidation treatment, the MSS was rinsed under pure water at room temperature for 30 minutes to remove nitric acid.
  • FIG. 9 is a photograph showing an electron microscope image.
  • the MSS film 13B consists of a support layer 131 made of crystalline silicon, a silicon carbide layer 133 made of amorphous silicon and silicon carbide, and a silicon carbide layer 133 made of amorphous silicon and silicon carbide. It was confirmed that an oxide layer 135 of silicon carbide composed of an oxide of silicon carbide was laminated. It was also found that when the MSS film was processed under the conditions described above, the thickness of the silicon carbide layer 133 was about 70 nm, and the thickness of the silicon carbide oxide layer 135 was about 5 nm. Amorphous silicon also has an improved surface area compared to crystalline silicon.
  • ⁇ Appendix> Some or all of the above-described embodiments and examples can be described as in the following appendices, but are not limited to the following.
  • ⁇ First Membrane Surface Stress Sensor> (Appendix 1) comprising a membrane and a sensor substrate;
  • the membrane is a membrane that deforms in response to surface stress, the sensor substrate comprises a support area and circuitry; the support region supports the membrane and comprises a piezoresistive element;
  • the piezoresistive element is an element that detects deformation of the film,
  • the circuit is connected to the piezoresistive element,
  • the circuit includes a metal capable of forming an oxide film by oxidation treatment,
  • the circuit has an oxide film layer on the surface, Membrane type surface stress sensor.
  • Appendix 2 2.
  • the membrane comprises a support layer; the support layer comprises a crystalline component of the amorphous layer; 6. The sensor of any one of Clauses 2-5, wherein the amorphous layer is laminated to the support layer.
  • the support layer comprises crystalline silicon; wherein the amorphous layer comprises amorphous silicon or amorphized silicon; A sensor according to Appendix 6.
  • the amorphous layer is a silicon carbide layer; an oxide layer of silicon carbide; the silicon carbide layer includes amorphous silicon or amorphized silicon and silicon carbide; the oxide layer comprises amorphous silicon or amorphized silicon and silicon carbide and/or oxidized silicon carbide; 8.
  • (Appendix 9) 9. The sensor of any one of the clauses 1-8, wherein the membrane is a silicon membrane.
  • (Appendix 10) 10. The sensor of any preceding clause, wherein the support region partially supports the membrane.
  • the support region includes a plurality of piezoresistive elements, 11. The sensor according to any one of appendices 1 to 10, wherein the circuit constitutes a Wheatstone bridge circuit including the plurality of piezoresistive elements.
  • (Appendix 12) the sensor substrate having a plurality of support areas; 12. The sensor of any one of Clauses 1 to 11, wherein the plurality of support regions each support the membrane.
  • (Appendix 13) 13 The sensor of any one of Clauses 1-12, wherein the metal is a valve metal.
  • Appendix 14 14. A sensor according to any preceding clause, wherein the metal is aluminium, tantalum, niobium, titanium, hafnium, zirconium, zinc, tungsten, bismuth, antimony, molybdenum, chromium, iron, or alloys thereof.
  • Appendix 15 15. The sensor of any one of Clauses 1-14, wherein the metal is aluminum.
  • the membrane comprises a binding substance that binds to a target; 16. The sensor of any one of Clauses 1 to 15, wherein the membrane deforms upon binding of a target to the binding substance. (Appendix 17) 17.
  • the sensor of clause 16, wherein the binding substance is a nucleic acid molecule or a protein.
  • Appendix 18 18.
  • the sensor of clause 16 or 17, wherein the binding substance is immobilized on one surface of the membrane.
  • Appendix 19 18.
  • the sensor of clause 16 or 17, wherein the binding substance is immobilized on both sides of the membrane.
  • Appendix 20 20.
  • Appendix 21 The membrane comprises a metal film on the surface, 21.
  • ⁇ Second Membrane Surface Stress Sensor> comprising a membrane and a sensor substrate;
  • the membrane is a membrane that deforms in response to surface stress, the sensor substrate comprises a support area; the support region supports the membrane and comprises a piezoresistive element;
  • the piezoresistive element is an element that detects deformation of the film, the film comprises an amorphous layer; Membrane type surface stress sensor.
  • Appendix 28 28.
  • the sensor of Clause 27, wherein the amorphous layer comprises amorphous silicon or amorphized silicon.
  • (Appendix 29) 29 The sensor of clause 27 or 28, wherein the amorphous layer comprises silicon carbide.
  • the amorphous layer is a silicon carbide layer; an oxide layer of silicon carbide; the silicon carbide layer includes amorphous silicon or amorphized silicon and silicon carbide; the oxide layer comprises amorphous silicon or amorphized silicon and silicon carbide and/or oxidized silicon carbide; 30.
  • the membrane comprises a support layer; the support layer comprises a crystalline component of the amorphous layer; 31.
  • the support layer comprises crystalline silicon; wherein the amorphous layer comprises amorphous silicon or amorphized silicon; 32.
  • the sensor of clause 31. (Appendix 33)
  • the amorphous layer is a silicon carbide layer; an oxide layer of silicon carbide; the silicon carbide layer includes amorphous silicon or amorphized silicon and silicon carbide; the oxide layer comprises amorphous silicon or amorphized silicon and silicon carbide and/or oxidized silicon carbide; 33.
  • (Appendix 34) 34 34.
  • the sensor substrate has a circuit, The support region includes a plurality of piezoresistive elements, 36.
  • Appendix 37 the sensor substrate having a plurality of support areas; 37.
  • the membrane comprises a binding substance that binds to a target; 38.
  • (Appendix 39) 39 The sensor of clause 38, wherein said binding agent is a nucleic acid molecule or a protein.
  • (Appendix 40) 40 The sensor of clause 38 or 39, wherein the binding substance is immobilized on one surface of the membrane.
  • (Appendix 41) 40 The sensor of clause 38 or 39, wherein the binding substance is immobilized on both sides of the membrane.
  • (Appendix 42) 42 The sensor according to any one of Appendices 38 to 41, wherein the binding substance is immobilized on the membrane via a conjugate of avidin or an avidin derivative and biotin or a biotin derivative.
  • the membrane comprises a metal film on the surface, 43.
  • Appendix 52 52.
  • Appendix 53 53.
  • Appendix 54 54.
  • (Appendix 62) 62 The manufacturing method according to appendix 61, wherein the amorphization treatment is performed by an amorphization treatment.
  • (Appendix 63) 63 The manufacturing method according to appendix 61 or 62, including the step of introducing carbon into the amorphous layer.
  • (Appendix 64) 64 The manufacturing method according to appendix 63, comprising removing carbon from the film by plasma treatment and/or sputtering treatment in an oxygen atmosphere.
  • (Appendix 65) 65 The manufacturing method according to any one of appendices 61 to 64, wherein the film is a silicon film.
  • ⁇ Method for manufacturing a semiconductor device> (Appendix 66) In a semiconductor device comprising a film and a circuit, a step of oxidizing a circuit containing a metal capable of forming an oxide film by oxidation treatment to form an oxide film layer on the surface of the circuit; A method of manufacturing a semiconductor device, comprising: subjecting the film to an amorphization treatment to form an amorphous layer on the surface of the film. (Appendix 67) 67. The manufacturing method according to appendix 66, wherein the oxidation treatment is performed by acid treatment and/or plasma treatment in an oxygen atmosphere. (Appendix 68) a step of acid-treating the circuit to form an oxide film layer on the surface of the circuit; 68.
  • the manufacturing method according to appendix 66 or 67 comprising performing a plasma treatment in an oxygen atmosphere on the circuit.
  • Appendix 69 69.
  • Appendix 70 69.
  • Appendix 71 71.
  • Appendix 72 72.
  • Appendix 77 77.
  • Appendix 78 78.
  • ⁇ Target analysis method> (Appendix 79) an applying step of applying a voltage to the membrane surface stress sensor in the sample liquid; an analysis step of analyzing the target in the sample liquid by measuring the stress change of the piezoresistive element in the film-type surface stress sensor; 48.
  • the present invention is useful in, for example, the analysis field of samples and the like, the medical field, and the like.

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Abstract

回路間が絶縁された膜型表面応力センサを提供する。　本発明の膜型表面応力センサ１は、膜１３と、センサ基板１０とを備え、 膜１３は、表面応力に応じて変形する膜であり、 センサ基板１０は、支持領域１５および回路１２Ａを備え、 支持領域１５は、膜１３を支持し、かつピエゾ抵抗素子１４を備え、 ピエゾ抵抗素子１４は、膜１３の変形を検出する素子であり、 回路１２Ａは、ピエゾ抵抗素子１４と接続されており、 回路１２Ａは、酸化処理により酸化被膜を形成可能な金属を含み、 回路１２Ａは、表面に酸化皮膜層１２２を有する。

Description

膜型表面応力センサおよび膜型表面応力センサの製造方法
　本発明は、膜型表面応力センサおよび膜型表面応力センサの製造方法に関する。
　食品、医療等の多種多様な分野において、ターゲットの検出は重要であり、様々な方法が提案されている。そして、近年、膜型表面応力センサが注目されている（特許文献１参照）。前記膜型表面応力センサは、例えば、シリコン膜等の膜にターゲットを結合させることで、前記膜を変形させ、前記変形による電気抵抗の変動を測定することによって、ターゲットの有無や量を分析できる。
国際公開第２０１１／１４８７７４号
　血液の生体試料の多くは、液体である。膜型表面応力センサ（以下、「ＭＳＳ」ともいう）は、センサ基板上に回路（配線）が形成されており、ＭＳＳセンサをサンプル液に浸漬して電圧を印加した場合、回路間の短絡が生じる可能性がある。そこで、本発明者は、ＭＳＳの回路を樹脂により被覆することにより、回路間の絶縁を図ろうとした。しかしながら、前記回路を樹脂により被覆する際に、前記膜の歪みを検出するピエゾ抵抗素子に樹脂が付着すると、得られたＭＳＳセンサは、前記ピエゾ抵抗素子による歪みの検出に問題が生じ、使用できず、前記樹脂を用いて絶縁を行なう場合、製造時の破損率が高いという問題が生じた。
　そこで、本発明は、回路間が絶縁されたＭＳＳの提供を第１の目的とする。
　また、本発明者らは、ＭＳＳの膜の表面に、ターゲットに結合可能なアプタマー等の結合物質を固定化がされているＭＳＳを発明した。しかしながら、ＭＳＳの膜への前記結合物質の固定化効率が低いという問題を見出した。
　そこで、本発明は、結合物質の固定化効率を向上可能なＭＳＳの提供を第２の目的とする。
　前記第１の目的を達成するために、本発明の第１の膜型表面応力センサ（以下、「第１のセンサ」ともいう）は、膜と、センサ基板とを備え、
前記膜は、表面応力に応じて変形する膜であり、
前記センサ基板は、支持領域および回路を備え、
前記支持領域は、前記膜を支持し、かつピエゾ抵抗素子を備え、
前記ピエゾ抵抗素子は、前記膜の変形を検出する素子であり、
前記回路は、前記ピエゾ抵抗素子と接続されており、
前記回路は、酸化処理により酸化被膜を形成可能な金属を含み、
前記回路は、表面に酸化皮膜層を有する。
　本発明の膜型表面応力センサの製造方法（以下、「第１の製造方法」ともいう）は、膜および回路を備える膜型応力センサにおいて、酸化処理により酸化被膜を形成可能な金属を含む回路に対して、酸化処理を行ない、前記回路表面に酸化皮膜層を形成する工程を含む。
　前記第２の目的を達成するために、本発明の第２の膜型表面応力センサ（以下、「第２のセンサ」ともいう）は、膜と、センサ基板とを備え、
前記膜は、表面応力に応じて変形する膜であり、
前記センサ基板は、支持領域を備え、
前記支持領域は、前記膜を支持し、かつピエゾ抵抗素子を備え、
前記ピエゾ抵抗素子は、前記膜の変形を検出する素子であり、
前記膜は、非晶質層を備える。
　本発明の膜型表面応力センサの製造方法（以下、「第２の製造方法」ともいう）は、膜および回路を備える膜型応力センサにおいて、前記膜に対して、非晶質化処理（アモルファス化処理）を行ない、前記膜表面に非晶質層を形成する工程を含む。
　本発明の半導体装置の製造方法は、膜および回路を備える半導体装置において、酸化処理により酸化被膜を形成可能な金属を含む回路に対して、酸化処理を行ない、前記回路表面に酸化皮膜層を形成する工程と、
前記膜に対して、非晶質化処理を行ない、前記膜表面に非晶質層を形成する工程とを含む。
　本発明のターゲットの分析方法は、サンプル液中で膜型表面応力センサに電圧を印加する印加工程と、
前記膜型表面応力センサにおける前記ピエゾ抵抗素子の応力変化の測定により、前記サンプル液中のターゲットを分析する分析工程とを含み、
前記膜型表面応力センサは、前記本発明の第１の膜型表面応力センサ、または前記本発明の第２の膜型表面応力センサである。
　本発明の第１のＭＳＳによれば、回路間を絶縁できる。また、本発明の第２のＭＳＳによれば、ＭＳＳの膜への結合物質の固定化効率を向上できる。
図１は、実施形態１におけるＭＳＳの構成の一例を示す模式図であり、（Ａ）は、ＭＳＳの模式平面図および模式部分拡大図であり、（Ｂ）は、（Ａ）におけるＩ－Ｉ方向からみた模式断面図である。 図２は、実施形態１におけるＭＳＳの製造方法の一例を示す模式図である。 図３は、実施形態１におけるＭＳＳの製造方法の他の例を示す模式図である。 図４は、実施形態２におけるＭＳＳの構成の一例を示す模式図であり、（Ａ）は、ＭＳＳの模式平面図であり、（Ｂ）は、（Ａ）におけるII－II方向からみた模式断面図である。 図５は、実施形態２におけるＭＳＳの製造方法の一例を示す模式図である。 図６は、実施形態２におけるＭＳＳのシリコン膜の他の例を示す模式断面図である。 図７は、実施形態２におけるＭＳＳの製造方法の他の例を示す模式図である。 図８は、実施形態３におけるＭＳＳの構成の一例を示す模式図である。 図９は、実施例１における、実施形態３のＭＳＳのシリコン膜の透過型電子顕微鏡像を示す写真である。
　本明細書において、「膜型表面応力センサ」（Membrane-type Surface-stress Sensor：ＭＳＳ）は、表面応力に応じて変形する膜が、ピエゾ抵抗素子を有する支持体に支持されているセンサを意味する。前記ＭＳＳにおいて、前記膜が応力を受けると、歪みの発生等により前記膜は変形（歪みの発生）する。そして、前記膜の変形の量に応じて、前記膜を支持する前記支持体のピエゾ抵抗素子に応力が発生し、前記応力に比例して、前記ピエゾ抵抗素子の抵抗値が変化する。このため、前記ＭＳＳセンサによれば、ＭＳＳに電圧を印加して、抵抗値の変化に伴う電気シグナルを測定することで、間接的に、前記膜に結合した前記ターゲットの有無を定性的に分析できる。また、前記ＭＳＳセンサによれば、ＭＳＳに電圧を印加して、抵抗値の変化に伴う電気シグナルを測定することで、前記膜への応力の発生に寄与したターゲットの量を定量的に分析できる。また、本発明では、例えば、このようなＭＳＳにおいて、ターゲットに結合する結合物質を使用すること、具体的には、前記結合物質を前記膜に固定化することで、前記ターゲットを、前記結合物質を介してＭＳＳに結合させることができる。このため、本発明のＭＳＳにおいて、前記膜に前記結合物質を固定化すると、前記結合物質への前記ターゲットの結合により、前記膜への応力の発生に寄与したターゲットの量を定性的または定量的に分析することもできる。
　本発明において、「ターゲット」は、特に制限されず、任意に設定できる。前記ターゲットは、例えば、液体中、すなわち、液相で、前記膜または前記結合物質に接触できる物質であればよい。前記ターゲットは、例えば、前記結合物質が結合する領域、すなわち、前記結合物質のエピトープを１または複数有する。
　本発明において、前記ターゲットは、例えば、炭疽菌、大腸菌、サルモネラ、結核菌等の細菌をはじめとする微生物；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、インフルエンザウイルス等のウイルス；アレルゲン；等があげられる。前記アレルゲンは、例えば、小麦等の穀物；卵；肉；魚；貝；野菜；果物；牛乳；ピーナッツ等の豆；スギ、ヒノキ等の花粉等があげられる。前記ターゲットの種類は、特に制限されず、例えば、タンパク質、糖鎖、核酸、ポリマー等の高分子化合物；低分子化合物；等があげられる。
　本発明において、「結合物質」は、ターゲットに結合可能な物質、すなわち、結合物質であればよい。前記結合物質は、例えば、核酸分子またはタンパク質があげられ、具体例として、抗体、アプタマー等があげられる。前記ターゲットが、受容体またはそのリガンドの場合、前記結合物質は、それぞれ、リガンドまたは受容体でもよい。前記結合物質としてリガンドに対する受容体を用いる場合、前記受容体は、免疫グロブリンのＦｃ領域との融合タンパク質、すなわち、受容体－Ｆｃ融合タンパク質であってもよく、好ましくは、ＩｇＧタンパク質のＦｃ領域との融合タンパク質、すなわち、受容体－ＩｇＧ　Ｆｃである。前記Ｆｃ融合タンパク質は、例えば、前記受容体のＣ末端のアミノ酸を直接またはリンカーを介して、免疫グロブリンのＣＬ領域またはＣＨ１領域のＮ末端のアミノ酸と連結することにより調製できる。
　本発明において、「抗体」は、ターゲットに対して結合性を有する可溶型の免疫グロブリンということもできる。前記抗体の種類は、例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、またはＩｇＭがあげられる。ＩｇＡは、例えば、ＩｇＡ１またはＩｇＡ２があげられる。ＩｇＧは、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４があげられる。前記抗体は、その抗原結合断片、すなわち、前記ターゲットへの結合性を有する抗体の部分ペプチドであってもよい。前記抗原結合断片は、例えば、前記抗体の一部、より具体的には、前記抗体の結合領域または可変領域を含むポリペプチドである。前記抗原結合断片は、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片、ｒＩｇＧ（半ＩｇＧ）断片、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、二重可変ドメイン抗体（ＤＶＤ－Ｉｇ（商標））、ダイアボディ（diabody）、トリアボディ（triabody）、テトラボディ（tetrabody）、タンダブ（tandab）、ｓｃＦｖとダイアボディとの組合せであるフレキシボディ（flexibody）、タンデム（tandem）ｓｃＦｖ（例えば、ＢｉＴＥ（登録商標）、Micromet社）、ＤＡＲＴ（登録商標）（MacroGenics社）、Ｆｃａｂ（商標）またはｍＡｂ２（商標）（F-star社）、Fc engineering抗体（Xencor社）またはDuoBody（登録商標）（Genmab社）等があげられる。前記抗体としては、ターゲットに結合性を有する公知の抗体またはその抗原結合断片を用いてもよいし、ターゲットを動物等に免疫することにより得られる、新たな抗体またはその抗原結合断片を用いてもよい。また、前記抗体は、モノクローナル抗体でもよいし、ポリクローナル抗体でもよい。前記抗体は、ターゲットに結合可能な抗体を含む血清、血漿等の血液由来の画分でもよい。
　本発明において、「アプタマー」は、ターゲットに対して結合性を有する核酸分子である。前記アプタマーは、例えば、ターゲットに特異的に結合する核酸分子ということもできる。前記アプタマーの構成単位は、例えば、ヌクレオチド残基および非ヌクレオチド残基である。前記ヌクレオチド残基は、例えば、デオキシリボヌクレオチド残基およびリボヌクレオチド残基があげられ、前記ヌクレオチド残基は、例えば、修飾されても、未修飾でもよい。前記アプタマーは、例えば、デオキシリボヌクレオチド残基からなるＤＮＡアプタマー、リボヌクレオチド残基からなるＲＮＡアプタマー、両方を含むアプタマー、修飾ヌクレオチド残基を含むアプタマー等があげられる。前記アプタマーの長さは、特に制限されず、例えば、１０～２００塩基である。前記ターゲットに対するアプタマーは、例えば、既存のアプタマーを使用してもよいし、前記ターゲットに応じて、例えば、ＳＥＬＥＸ法等を利用して新たに取得したものを使用することもできる。
　本発明において、「結合する」または「結合可能」は、対象の結合物質が、前記結合物質に結合される結合対象物（ターゲット）に対して実際に結合することを意味してもよいし、分子ドッキング法等を用いたシミュレーションにおいて結合することを意味してもよいが、好ましくは、前者である。前記結合物質と前記結合対象物との結合は、例えば、タンパク質間相互作用の解析方法を利用して検出でき、例えば、共免疫沈降、プルダウンアッセイ、ＥＬＩＳＡ法、フローサイトメトリー等の抗体抗原反応を利用した方法を利用して検出できる。具体例として、前記結合物質と前記結合対象物との結合は、例えば、前記結合対象物を発現する細胞と、標識化した結合物質とを接触後、前記細胞において、標識を検出することにより検出できる。
　前記結合物質は、好ましくは、アプタマーまたは抗体である。
　前記結合物質は、標識されていてもよい。前記標識は、特に制限されず、例えば、蛍光物質、色素、同位体、酵素等があげられる。前記蛍光物質は、例えば、ピレン、ＴＡＭＲＡ、フルオレセイン、Ｃｙ３色素、Ｃｙ５色素、ＦＡＭ色素、ローダミン色素、テキサスレッド色素、ＪＯＥ、ＭＡＸ、ＨＥＸ、ＴＹＥ等の蛍光団があげられ、前記色素は、例えば、Ａｌｅｘａ４８８、Ａｌｅｘａ６４７等のＡｌｅｘａ色素等があげられる。前記酵素は、例えば、ルシフェラーゼ、アルカリフォスファターゼ、ペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、グルクロニダーゼ等があげられる。
　前記結合物質が核酸の場合、前記標識は、例えば、前記核酸の５’末端および３’末端の少なくとも一方に結合している。他方、前記第１の結合物質がタンパク質の場合、前記標識および担体は、例えば、前記タンパク質のＮ末端、Ｃ末端、または側鎖に結合している。
　前記標識は、例えば、直接または間接的に、前記結合物質に結合している。前記間接的な結合の場合、前記標識は、リンカーを介して結合している。
　本発明において、「サンプル液」は、液体であればよい。採取検体が液体の場合、それをそのまま液体サンプルとしてもよいし、さらに、液体溶媒によって、希釈、懸濁、分散等を行って調製した液体サンプルでもよい。採取検体が固体の場合、例えば、液体溶媒によって、溶解、懸濁、分散等を行って調製した液体サンプルでもよい。また、採取検体が気体の場合、例えば、前記気体中のエアロゾルを濃縮した液体サンプルでもよいし、さらに、液体溶媒によって、溶解、懸濁、分散等を行って調製した液体サンプルでもよい。前記液体溶媒の種類は、特に制限されず、例えば、前記結合物質とターゲットとの結合等に影響を与えにくい溶媒であり、具体例として、水、緩衝液等があげられる。前記採取検体は、例えば、食品、生体物質（例えば、血液、尿、唾液、体液等の生体試料）、土壌、排水、雨水、水道水、池、河川、海水、空気、大気、等が例示できる。前記サンプル液は、例えば、ターゲットを含む液体でもよいし、ターゲットを含まない液体でもよいし、ターゲットを含むか否かが不明な液体でもよい。
　以下、本発明のＭＳＳおよびＭＳＳ等の半導体の製造方法について、図面を参照して詳細に説明する。ただし、本発明は、以下の説明に限定されない。なお、以下の図１～図８において、同一部分には、同一符号を付し、その説明を省略する場合がある。また、図面においては、説明の便宜上、各部の構造は適宜簡略化して示す場合があり、各部の寸法比等は、実際とは異なり、模式的に示す場合がある。
［実施形態１］
　本実施形態は、本発明の第１のＭＳＳおよびＭＳＳ等の半導体の製造方法の一例である。図１は、実施形態１のＭＳＳ１を示す模式図である。図１において、（Ａ）は、ＭＳＳ１の模式平面図および回路１２Ａ周囲の模式拡大図であり、（Ｂ）は、（Ａ）におけるＩ－Ｉ方向からみた模式断面図である。図１に示すように、実施形態１のＭＳＳ１は、センサ基板１０、電極１１、アルミ線１２Ａ（回路）、ＭＳＳ膜１３（膜）、ピエゾ抵抗素子１４、および支持領域１５を備える。アルミ線１２Ａは、導電層１２１と、絶縁層１２２（酸化皮膜層）とから構成される。ＭＳＳ膜１３は、ピエゾ抵抗素子１４が形成された支持領域１５を介してセンサ基板に支持されている。また、ＭＳＳ膜１３は、ピエゾ抵抗素子１４を介してアルミ線１２Ａと連結し、アルミ線１２Ａは、それぞれ電極１１と連結した構造である。実施形態１において、アルミ線１２Ａは、４つのピエゾ抵抗素子１４を含むホイートストンブリッジ回路を構成している。なお、実施形態１のＭＳＳ１は、電極１１を含むが、電極１１は、任意の構成であり、あってもよいし、なくてもよい。ＭＳＳ１が電極１１を備えない場合、アルミ線１２Ａが電圧印加装置に接続される。
　センサ基板１０は、電極１１およびアルミ線１２Ａ、ＭＳＳ膜１３等のＭＳＳ１の各種構成を配置可能な基板である。センサ基板１０としては、半導体基板を使用でき、具体例として、シリコン製のウェーハを使用できる。センサ基板１０は、支持領域１５によって、ＭＳＳ膜１３を支持している。センサ基板１０は、ＭＳＳ膜１３を部分的に支持することが好ましく、具体的には、ＭＳＳ膜１３の側面を部分的に支持することが好ましい。
　実施形態１のＭＳＳ１において、センサ基板１０は、４つの支持領域１５（支持部）を介してＭＳＳ膜１３を支持しているが、本発明はこれに限定されず、センサ基板１０は、任意の数の支持領域１５により、ＭＳＳ膜１３を支持してもよい。また、センサ基板１０は、４つの支持領域１５により、１つのＭＳＳ膜を支持しているが、本発明はこれに限定されず、センサ基板１０は、例えば、複数の支持領域１５を有し、複数の支持領域１５が、それぞれ、ＭＳＳ膜１３を支持してもよい。この場合、１つのセンサ基板１０における支持領域１５の数および支持されるＭＳＳ膜１３の数は、特に制限されず、それぞれ、１つでもよいし、２つ以上の複数でもよい。
　電極１１は、ＭＳＳ１外の電圧印加装置と接続されることにより、ＭＳＳ１に電圧を印加可能に構成できる。電極１１は、これにより、ピエゾ抵抗素子１４に対する応力変化を電圧値として測定可能とする。電極１１の素材は、導電性の金属であればよく、後述のアルミ線１２Ａの説明における回路の素材の説明を援用できる。電極１１の素材は、前記回路の素材と同じでもよいし、異なってもよい。ＭＳＳ１において、電極１１は、導電性の金属から構成される導電層から構成されるが、本発明はこれに限定されず、例えば、その一部の表面において、アルミ線１２Ａと同様に、絶縁層が形成されてもよい。
　アルミ線１２Ａは、電極１１とピエゾ抵抗素子１４とを電気的に接続し、ＭＳＳ１外の前記電圧印加装置による電圧印加時に、ピエゾ抵抗素子１４に対する応力変化を電圧値として測定可能とする。図１（Ｂ）に示すように、アルミ線１２Ａは、その中心側に導電層１２１が基板１０に積層するように配置され、導電層１２１の周囲を絶縁層１２２が被覆している。すなわち、導電層１２１は、基板１０と絶縁層１２２とに封止されている。このため、導電層１２１は、アルミ線１２Ａ外と絶縁されている。したがって、ＭＳＳ１においては、アルミ線１２Ａ間の絶縁が確保されているため、ＭＳＳ１をサンプル液に浸漬し、ＭＳＳ１に電圧を印加したとしても、アルミ線１２Ａ間の短絡を抑制できる。アルミ線１２Ａにおいて、導電層１２１は、導電性を示すアルミニウムから構成されており、具体的には、酸化されていないアルミニウムから構成されている。他方、アルミ線１２Ａにおいて、絶縁層１２２は、絶縁性を示すアルミニウムから構成されており、具体的には、酸化アルミニウムから構成されている。なお、前記絶縁は、ＭＳＳ１を通常の条件で使用した場合に、絶縁層１２２を備えないＭＳＳと比較して、前記回路間の短絡が有意に抑制される程度の絶縁性を意味する。
　実施形態１のＭＳＳ１において、前記回路の素材は、アルミニウムであるが、本発明において、前記回路の素材はこれに限定されず、酸化処理により酸化皮膜層を形成可能な金属であればよい。前記酸化皮膜層を形成可能な金属としては、例えば、バルブメタルがあげられ、具体例として、アルミニウム、タンタル、ニオブ、チタン、ハフニウム、ジルコニウム、亜鉛、タングステン、ビスマス、アンチモン、モリブデン、クロム、鉄、またはこれらの合金があげられる。このように、回路の素材として、酸化処理により酸化皮膜を形成する金属を用いることにより、ＭＳＳ１は、樹脂を用いて絶縁層を形成しなくとも、回路間の絶縁を確保することができる。
　アルミ線１２Ａにおいて、導電層１２１の幅および高さは、電極１１とピエゾ抵抗素子１４とを電気的に接続できる厚みであればよい。導電層１２１の幅は、例えば、１～１００ μｍ、１０～２０μｍである。導電層１２１の高さは、例えば、０．１～１００μｍ、１～２０μｍである。また、絶縁層１２２の厚みは、ＭＳＳ１を通常の条件で使用した場合に、絶縁層１２２を備えないＭＳＳと比較して、アルミ線１２Ａ間の短絡が有意に抑制される程度の絶縁性が確保できる厚みであればよい。絶縁層１２２の厚みは、例えば、０．５～５０ｎｍ、１～１０ｎｍである。
　ＭＳＳ１において、アルミ線１２Ａは、ピエゾ抵抗素子１４とホイートストンブリッジ回路を構成しているが、アルミ線１２Ａの回路構造は、これに限定されず、ピエゾ抵抗素子１４に対する応力変化を電気的に測定可能な回路構造であればよい。
　ＭＳＳ膜１３は、表面応力に応じて変形し、その変形によって、ピエゾ抵抗素子１４に応力を与える。ＭＳＳ膜１３の素材は、特に制限されず、表面応力に応じて変形し、その変形によって、ピエゾ抵抗素子１４に応力を与えるものであればよい。ＭＳＳ膜１３は、例えば、薄膜であり、その厚みおよび各表面の面積は、特に制限されず、例えば、市販のＭＳＳに使用されているＭＳＳ膜と同様である。ＭＳＳ膜１３の平面形状は、円形であるが、本発明はこれに限定されず、任意の形状とできる。ＭＳＳ膜１３の平面形状は、好ましくは、表面応力による歪みを大きくできることから、正円である。ＭＳＳ膜１３の素材は、特に制限されず、例えば、シリコンである。ＭＳＳ膜１３としては、シリコン膜が使用でき、具体例として、ｐ型またはｎ型の極性を問わず、任意のシリコン膜が使用でき、例えば、Ｓｉ（１００）を使用できる。
　ピエゾ抵抗素子１４は、ＭＳＳ膜１３の変形を検出する素子である。ＭＳＳ１において、ＭＳＳ膜１３に対する応力が加わると、その応力変化は、支持領域１５に集中する。このため、ＭＳＳ１において、ピエゾ抵抗素子１４は、支持領域１５において、ＭＳＳ膜１３を支持する箇所に形成されている。また、ピエゾ抵抗素子１４は、前記応力変化に応じて、その抵抗値が変化する。このため、ＭＳＳ１では、電極１１およびアルミ線１２Ａを介して電圧を印加することにより、前記抵抗値の変化に起因して、応力に応じた出力電圧が得られる。これにより、ＭＳＳ１は、サンプル液中のターゲットの有無または量が分析可能となる。ピエゾ抵抗素子１４は、例えば、シリコン膜で構成された支持領域１５の任意の領域に対して、不純物のドーピングによりｐ型化することによって、製造できる。このため、ピエゾ抵抗素子１４は、シリコン膜上に構成されたｐ型のＳｉを用いることが好ましい。なお、ピエゾ抵抗素子１４は、支持領域１５がＭＳＳ膜１３を支持している箇所に形成しているが、その付近に形成してもよい。
　つぎに、ＭＳＳ１の製造方法について、図２を用いて説明する。図２は、ＭＳＳ１の製造方法の一例を示す模式断面図である。実施形態１のＭＳＳ１の製造方法では、まず、ＭＳＳを準備する。ＭＳＳは、市販のＭＳＳを用いてもよいし、自家調製してもよい。ＭＳＳ１を自家調製する場合、ＭＳＳ１は、例えば、センサ基板１０の支持領域１５に、ＭＳＳ膜１３を接続後、支持領域１５に対してドーピングを行なうことにより、ピエゾ抵抗素子１４を形成する。そして、実施形態１の製造方法は、スパッタリング、蒸着法等により、アルミニウムを配線することに、電極１１および回路であるアルミ線１２Ａを形成できる。
　図２（Ａ）に示すように、ＭＳＳ上に形成されたアルミ線１２Ａは、導電性のアルミニウム、すなわち、酸化されていないアルミニウムから構成されている。そこで、実施形態１の製造方法では、アルミ線１２Ａの表面に、絶縁層１２２を形成する。具体的には、実施形態１の製造方法では、アルミ線１２Ａに対して酸化処理を実施する。実施形態１の製造方法では、前記酸化処理によりアルミ線１２Ａの表面のアルミニウムが酸化されることにより、図２（Ｂ）に示すように、絶縁性の酸化皮膜が形成されるため、絶縁層１２２が形成される。
　前記酸化処理は、アルミニウム等の金属との酸化反応が生じる処理であればよく、例えば、強酸等の酸による酸処理、陽極酸化処理、酸素雰囲気下でのプラズマ処理（酸素プラズマ処理）等があげられる。
　前記酸処理により酸化処理を実施する場合、実施形態１の製造方法では、前記酸をアルミ線１２Ａの表面に塗布し、所定時間、アルミ線１２Ａと前記酸とを反応させることにより実施できる。前記酸処理に用いる酸は、酸化剤として作用可能な酸であり、具体例として、硝酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、クロム酸等があげられ、好ましくは、濃硝酸、濃硫酸、濃リン酸、濃シュウ酸、濃クロム酸である。前記酸処理における酸との反応時間は、前記酸および回線を構成する金属の種類に応じて設定でき、例えば、１５～１８０分、６０～９０分である。前記酸処理の反応温度は、例えば、０～５０℃、好ましくは、３０℃以下である。
　前記プラズマ処理は、ＭＳＳ１をプラズマ発生装置内に配置し、前記プラズマ発生装置に対して酸素を供給しながら、プラズマを発生させることにより実施できる。前記プラズマ発生装置に供給されるガス中の酸素濃度は、例えば、各装置のデフォルトの設定でよく、例えば、８０～１００％、８５～９５％、約９０％である。前記プラズマ処理の時間は、前記回路を構成する金属の種類および形成する絶縁層１２２の厚みに応じて設定でき、具体例として、０．５～２時間、０．７５～１．５時間、約１時間である。前記酸素プラズマ処理後、アルミ線１２Ａの表面には、酸化アルミニウムと水酸化アルミニウムとを含む絶縁層１２２が形成される。このため、実施形態１の製造方法は、前記酸素プラズマ処理後、後述のアニール工程等の熱処理を含む工程により、形成された水酸化アルミニウムを、酸化アルミニウムに変換することが好ましい。これにより、実施形態１の製造方法は、形成された絶縁層１２２の絶縁性を向上できる。
　これにより、実施形態１の製造方法は、ＭＳＳ１を製造できる。
　つぎに、ＭＳＳ１を用いた、サンプル中のターゲットの分析方法の一例を説明する。まず、実施形態１のターゲットの分析方法は、サンプル液と、ＭＳＳ１と接触させる（接触工程）。前記サンプル液へのＭＳＳ１の浸漬条件は、特に制限されず、例えば、温度２０～３５℃で０．１～１２０分、温度５０～６０℃で０．１～１２０分等が例示できる。ＭＳＳ１が複数のＭＳＳ膜を有する場合は、例えば、ＭＳＳ１における複数のＭＳＳ膜を同時に同じサンプル液に浸漬させればよい。
　つぎに、実施形態１の分析方法では、前記サンプル液（液相）中でＭＳＳ１に電圧を印加する（印加工程）。前記電圧の印加条件は、特に制限されず、例えば、市販のＭＳＳと同様の条件が例示できる。前記液相は、例えば、前記接触工程におけるサンプル液でもよいし、他の溶媒でもよい。後者の場合、前記接触工程後のＭＳＳ１を、前記サンプル液から取出し、新たな溶媒に浸漬させて、電圧を印加すればよい。前記溶媒は、特に制限されず、例えば、ＰＢＳ、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ等の緩衝液、水等があげられる。
　前記印加のタイミングは、前記接触工程の開始または前記接触工程を開始し、所定時間経過後である。
　つぎに、実施形態１の分析方法は、ＭＳＳ１におけるピエゾ抵抗素子１４の応力変化の測定により、前記サンプル液中のターゲットを分析する。前記応力変化の測定は、例えば、電気シグナルの測定により行うことができ、市販の計測モジュール（例えば、ＭＳＳ－８ＲＭ、NANOSENSOR社）等が使用できる。実施形態１の分析方法では、例えば、前記ターゲットを含有しないコントロールのサンプル液を用いて、リファレンスの測定値（シグナル）を取得してもよい。この場合、前記分析工程では、例えば、リファレンスの測定値と前記サンプル液の測定値（シグナル）とを用いて、前記ターゲットを分析してもよい。
　実施形態１のＭＳＳ１では、前記回線であるアルミ線１２Ａの表面に絶縁層１２２が形成されている。このため、ＭＳＳ１では、アルミ線１２Ａ間の絶縁が確保されているため、サンプル液等の液相での測定が可能である。したがって、ＭＳＳ１は、液体のサンプルの分析に好適に使用できる。また、実施形態１の製造方法では、前記回線の素材を、酸化処理により酸化皮膜を形成する金属とすることにより、酸化処理により酸化皮膜層を形成でき、前記酸化皮膜層を絶縁層１２２として用いることができる。このため、実施形態１の製造方法は、樹脂による回線の被覆が不要となり、前記樹脂のピエゾ抵抗素子１４への付着による破損を回避できる。したがって、実施形態１の製造方法よれば、製造時の破損率を低減できるため、ＭＳＳ１の製造における歩留まりを向上できる。
　実施形態１の製造方法では、１種類の酸化処理を実施したが、本発明はこれに限定されず、複数の酸化処理を実施してもよい。また、実施形態１の製造方法は、さらに、形成された酸化皮膜層をアニールさせる工程を含んでもよい。図３を用いて、実施形態１の製造方法の他の例について説明する。
　図３は、実施形態１のＭＳＳ１の製造方法の他の例を示す模式図である。実施形態１の他の例の製造方法では、アルミ線１２Ａの導電層１２１に対して、２段階の酸化処理（図３（Ｂ）および（Ｃ））の実施後、熱処理により、形成された酸化皮膜層をアニールさせることにより、より絶縁性の高い絶縁層１２２を形成する（図３（Ａ））。
　まず、実施形態１の他の例の製造方法では、ＭＳＳ上に形成されたアルミ線１２Ａに対して、酸処理による酸化処理を実施する。これにより、図３（Ｂ）に示すように、実施形態１の他の例の製造方法では、導電層１２１の表面に酸化皮膜層である絶縁層１２２を形成する。
　つぎに、実施形態１の他の例の製造方法では、前記酸処理後のＭＳＳに対して、酸素雰囲気下でプラズマ処理を実施する。これにより、図３（Ｃ）に示すように、実施形態１の他の例の製造方法では、アルミ線１２Ａの表面に形成された酸化皮膜層を成長させ、絶縁層１２２の厚みを肥厚させる。また、前記酸素プラズマ処理では、絶縁層１２２内に、酸化アルミニウムに加えて、水酸化アルミニウムが形成される。
　そして、実施形態１の他の例の製造方法では、前記酸素プラズマ処理後のＭＳＳに対して、熱処理を実施する。これにより、図３（Ｄ）に示すように、実施形態１の他の例の製造方法では、アルミ線１２Ａの表面に形成された絶縁層１２２をアニールすると共に、絶縁層１２２内の水酸化アルミニウムを酸化アルミニウムに変換し、絶縁性を向上できる。前記熱処理における温度の下限は、例えば、１００℃以上、２００℃以上、３００℃以上が好ましい。前記熱処理における温度の上限は、例えば、４００℃以下である。また、前記熱処理における温度は、例えば、１００～４００℃、２００～４００℃、３００～４００℃、約３５０℃である。前記熱処理の時間は、例えば、６０～１８０分である。
　これにより、実施形態１の他の例の製造方法は、ＭＳＳ１を製造できる。実施形態１の他の例の製造方法によれば、ＭＳＳ１における絶縁層１２２の厚みを肥厚できる。このため、実施形態１の他の例の製造方法によれば、より絶縁性が高いＭＳＳ１を製造できる。
　本実施形態のＭＳＳ１において、ＭＳＳ膜１３には、前記結合物質は固定化されていない。ただし、本発明はこれに限定されず、ＭＳＳ１には、前記結合物質が固定化されてもよい。この場合、前記結合物質は、ＭＳＳ膜１３の一方の表面に固定化されてもよいし、両方の表面に固定化されてもよい。ＭＳＳ膜１３の両面に前記結合物質が固定化される場合、一方の表面の結合物質と他方の表面の結合物質は、例えば、同じターゲットに結合する同じ結合物質であることが好ましい。以下、前記結合物質として、アプタマーを用いる場合を例にあげて、ＭＳＳ膜１３への結合物質の固定化方法を説明するが、本発明はこれに限定されず、抗体等のタンパク質を固定化してもよい。また、以下の説明において、ＭＳＳ膜１３の表面とは、例えば、一方の表面でもよいし、両面でもよい。
　ＭＳＳ膜１３に対する前記アプタマーの固定化方法は、特に制限されず、ＭＳＳ膜１３に対して、前記アプタマーを直接的に固定化しても、間接的に固定化してもよい。前者の場合、例えば、ＭＳＳ膜１３と前記アプタマーとを化学的処理することによって、共有結合等により固定化することができる。前記直接的な固定方法は、例えば、フォトリソグラフィーを利用する方法があげられ、具体例として、米国特許５，４２４，１８６号明細書等を参照できる。また、他の直接的な固定方法は、例えば、ＭＳＳ膜１３上で前記アプタマーを合成する方法があげられる。この方法は、例えば、いわゆるスポット法があげられ、具体例として、米国特許５，８０７，５２２号明細書等を参照できる。後者の場合、例えば、ＭＳＳ膜１３に対して、リンカーを介して前記アプタマーを固定化することができる。前記リンカーの種類は、何ら制限されず、例えば、ビオチンまたはビオチン誘導体（以下、ビオチン類という）と、アビジンまたはアビジン誘導体（以下、アビジン類という）との組み合わせ等があげられる。前記ビオチン誘導体は、例えば、ビオシチン等があり、前記アビジン誘導体は、例えば、ストレプトアビジン等がある。前記リンカーの長さは、例えば、ＭＳＳ膜１３上の官能基（例えば、シリコン膜上のシラノール基の酸素原子）と、アビジン等のアフィニティータグまたはアプタマーまでの最短の分子鎖の長さ（主鎖長）で表すことができる。前記リンカーの主鎖長は、１～２０であり、ＭＳＳ膜１３の感度を向上できることから、好ましくは、１～１５、１～１３、３～１３、５～１３、１～１１、３～１１、１～１０、３～１０、１～８、３～８、１～５、１～３、１または２である。以下に、固定化方法を例示するが、本発明は、これらには制限されない。
　第１の例として、ＭＳＳ膜１３および前記アプタマーのいずれか一方に、前記ビオチン類を結合させ、他方に、前記アビジン類を結合させる。そして、前記ビオチン類と前記アビジン類とを結合させることによって、間接的に、ＭＳＳ膜１３に前記アプタマーを固定化できる。
　なお、第１の例では、アビジン類－ビオチン類間の特異的な結合、すなわち、アビジン類へのビオチン類のアフィニティーを利用して、アプタマーを間接的にＭＳＳ膜に固定したが、本発明はこれに限定されず、アビジン類－ビオチン類以外のアフィニティータグを利用してもよい。前記アフィニティータグとしては、例えば、Ｈｉｓタグ（Ｈｉｓ×６タグ）－ニッケルイオン、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ－グルタチオン、マルトース結合タンパク質－マルトース、エピトープタグ（ｍｙｃタグ、ＦＬＡＧタグ、ＨＡ（ヘマグルチニン）タグ）－抗体または抗原結合断片が利用できる。他のアフィニティータグを用いてもよい点は、後述の第２～４の例においても同様である。
　第２の例として、ＭＳＳ膜１３に対して、例えば、介在膜を介して、前記アプタマーを固定化してもよい。ＭＳＳ膜１３上に前記介在膜を形成し、前記第１の例と同様に、前記介在膜および前記アプタマーのいずれか一方に、前記ビオチン類を結合させ、他方に、前記アビジン類を結合させ、前記ビオチン類と前記アビジン類との結合により、前記介在膜を介して前記アプタマーを前記ＭＳＳに固定化できる。前記介在膜は、例えば、金等の金属の膜であり、ＭＳＳ膜１３に対して前記金属を蒸着することにより形成できる。前記介在膜の厚みは、特に制限されず、例えば、１０～１００ｎｍである。前記介在膜は、例えば、一層でも二層以上でもよい。前記介在膜の表面を金にする場合、前記介在膜は、例えば、二層とし、金膜の接着性を向上できる点から、ＭＳＳ膜１３に対して、接着用の金属膜（接着膜）を介して前記金膜を形成することが好ましい。前記接着膜の金属は、例えば、チタン、クロム等があげられる。前記接着膜の厚みは、例えば、０．１～１０ｎｍであり、前記金膜の厚みは、例えば、０．１～１００ｎｍである。前記介在膜に前記ビオチン類を結合する場合、例えば、前記介在膜の表面に、さらに、前記ビオチン類が結合したチオールアルカンを用いて、チオールアルカンの自己形成膜（ＳＡＭ：self-assembled monolayers）を形成し、前記ビオチン類が結合したアプタマーを接触させ、前記ビオチン類と前記アビジン類との結合により、前記アプタマーを固定化してもよい。
　第３の例として、ＭＳＳ膜１３に対して、アミノ基を結合させ、さらにグルタルアルデヒドを結合させることによって、前記ストレプトアビジン類を結合させる方法があげられる。すなわち、ＭＳＳ膜１３に対して、アミノ基を有するシランカップリング剤を反応させ、ＭＳＳ膜１３上にアミノ基を結合させる。前記反応は、例えば、アミノ基を有するシランカップリング剤を含む溶液をＭＳＳ膜１３に塗布することにより実施できる。さらに、ＭＳＳ膜１３に対して、アミノ基とアミノ酸の主鎖もしくは側鎖とを結合可能な架橋剤、またはＭＳＳ膜１３に対して、アミノ基とアミノ酸の主鎖もしくは側鎖との間にリンカーを形成可能な、グルタルアルデヒド等の架橋剤とを反応させ、ＭＳＳ膜１３上の前記アミノ基にグルタルアルデヒド等の架橋剤の一端を結合させる。具体的には、シランカップリング後のＭＳＳ膜について、膜表面を洗浄し、架橋剤を含む溶液をＭＳＳ膜１３に塗布し、前記アミノ基と、前記架橋剤とを結合させる。前記架橋反応の条件は、例えば、架橋剤の種類に応じて適宜決定できる。つぎに、前記グルタルアルデヒド等の架橋剤の他端に前記アビジン類を結合させる。具体的には、架橋後のＭＳＳ膜について、膜表面を洗浄し、アビジン類を含む溶液を塗布し、架橋剤の他端と、アビジン類のアミノ酸の主鎖または側鎖とを結合させる。そして、このように処理したＭＳＳ膜１３に、前記ビオチンを結合させたアプタマーを接触させ、前記ビオチン類と前記アビジン類との結合により、前記アプタマーを固定化できる。
　シランカップリング剤は、例えば、Ｙ－Ｓｉ（ＣＨ３）３－ｎ（ＯＲ）ｎで表される。前記シランカップリング剤がアミノ基を有するシランカップリング剤の場合、ｎ、Ｒ、およびＹは、例えば、以下の例があげられる。前記「ｎ」は、２または３である。Ｒは、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基；アセチル基、プロピル基等のアシル基；等があげられる。Ｙは、アミノ基を末端に有する反応性官能基である。
　前記アミノ基を有するシランカップリング剤は、例えば、Ｎ－（２－アミノエチル）－３－アミノプロピルメチルジメトキシシラン（例えば、KBM-602（信越シリコーン社製））、Ｎ－（２－アミノエチル）－３－アミノプロピルトリメトキシシラン（例えば、KBM-603（信越シリコーン社製））、３－アミノプロピルトリメトキシシラン（例えば、KBM-903（信越シリコーン社製））、３－アミノプロピルトリエトキシシラン（例えば、KBE-903（信越シリコーン社製））、３－（２－アミノエチルアミノ）プロピルトリメトキシシラン（例えば、GENIOSIL（登録商標）GF 91（旭化成ワッカーシリコーン社製））、３－（２－アミノエチルアミノ）プロピルメチルジメトキシシラン（例えば、GENIOSIL（登録商標）GF 95（旭化成ワッカーシリコーン社製））等があげられる。
　前記架橋剤は、リンカーと結合するアミノ酸の主鎖または側鎖の官能基に応じて、適宜決定できる。前記官能基は、例えば、アミノ基（－ＮＨ２）、チオール基（－ＳＨ）、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）等があげられる。前記アミノ基は、例えば、タンパク質もしくはペプチドのＮ末端またはリジンの側鎖が有する。前記チオール基は、例えば、システインの側鎖が有する。前記カルボキシル基は、例えば、タンパク質もしくはペプチドのＣ末端またはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸の側鎖が有する。
　前記アミノ酸の主鎖または側鎖のアミノ基を利用する場合、前記架橋剤としては、例えば、グルタルアルデヒド等のアルデヒド基を両端に有する架橋剤；ビス（スルホスクシンイミジル）スベラート（BS3）、グルタル酸ジスクシンイミジル（DSG）、スベリン酸ジスクシンイミジル（DSS）、ジチオビス（プロピオン酸スクシンイミジル）、ジチオビス（プロピオン酸スルホスクシンイミジル）（DSP）、ジチオビス（プロピオン酸スクシンイミジル）（DTSP）、ジチオビス（プロピオン酸スルホスクシンイミジル）（DTSSP）、酒石酸ジスクシンイミジル（DST）、エチレングリコールビス（スクシンイミジルスクシネート）（ESG）、エチレングリコールビス（スルホスクシンイミジルスクシネート）（Sulfo-ESG）、ＰＥＧ化ビス（スルホスクシンイミジル）（BS(PEG)5、BS(PEG)9等）等のＮ－ヒドロキシスクシンイミド活性エステル（N-ヒドロキシスクシンイミド反応基）を両端に有する架橋剤；アジポイミド酸ジメチル（DMA）、ピメルイミド酸ジメチル（DMP）、ピメルイミド酸ジメチル（DMS）等のイミドエステル反応基を両端に有する架橋剤；等があげられる。
　前記アミノ酸の側鎖のチオール基を利用する場合、前記架橋剤としては、例えば、Ｎ－（６－マレイミドカプロイルオキシ）スクシンイミド（EMCS）、Ｎ－（６－マレイミドカプロイルオキシ）スルホスクシンイミド（Sulfo-EMCS）、Ｎ－（８－マレイミドカプリルオキシ）スクシンイミド（HMCS）、Ｎ－（８－マレイミドカプリルオキシ）スルホスクシンイミド（Suflo-HMCS）、N-α-maleimidoacet-oxysuccinimide ester（AMAS）、N-β-maleimidopropyl-oxysuccinimide ester（BMPS）、N-γ-maleimidobutyryl-oxysuccinimide ester（GMBS）、N-γ-maleimidobutyryl-oxysulfosuccinimide ester（Sulfo-GMBS）、m-maleimidobenzoyl-N-hydroxysuccinimide ester（MBS）、m-maleimidobenzoyl-N-hydroxysulfosuccinimide ester（Sulfo-MBS）、succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl) cyclohexane-1-carboxylate（SMCC）、sulfosuccinimidyl 4-(N-maleimidomethyl) cyclohexane-1-carboxylate（Sulfo-SMCC）、succinimidyl 4-(p-maleimidophenyl) butyrate（SMPB）、sulfosuccinimidyl 4-(N-maleimidophenyl) butyrate（Sulfo-SMPB）、Succinimidyl 6-((beta-maleimidopropionamido) hexanoate)（SMPH）、succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl) cyclohexane-1-carboxy-(6-amidocaproate)（LC-SMCC）、N-κ-maleimidoundecanoyl-oxysulfosuccinimide ester（Sulfo-KMUS）等のマレイミド基とＮ－ヒドロキシスクシンイミド活性エステルとを分子の両端に有する架橋剤；succinimidyl iodoacetate（SIA）、succinimidyl 3-(bromoacetamido) propionate（SBAP）、succinimidyl (4-iodoacetyl) aminobenzoate（SIAB）、sulfosuccinimidyl (4-iodoacetyl) aminobenzoate（Sulfo-SIAB）等のＮ－ヒドロキシスクシンイミド活性エステルと、ハロアセチル反応基とを両端に有する架橋剤；succinimidyl 3-(2-pyridyldithio) propionate（SPDP）、succinimidyl 6-(3(2-pyridyldithio) propionamido) hexanoate（LC-SPDP）、succinimidyl 6-(3(2-pyridyldithio) propionamido) hexanoate（Sulfo-LC-SPDP）、4-succinimidyloxycarbonyl-alpha-methyl-α(2-pyridyldithio) toluene（SMPT）、2-Pyridyldithiol-tetraoxatetradecane-N-hydoxysuccinimide（PEG4-SPDP）、2-Pyridyldithiol-tetraoxaoctatriacontane-N-hydoxysuccinimide（PEG12-SPDP）等のＮ－ヒドロキシスクシンイミド活性エステルと、ピリジルジチオール反応基とを両端に有する架橋剤；等があげられる。
　前記アミノ酸の主鎖または側鎖のカルボキシル基を利用する場合、前記架橋剤としては、例えば、Dicyclohexylcarbodiimide（DCC）、1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide（EDC）、N-hydroxysuccinimide（NHS）、N-hydroxysulfosuccinimide（Sulfo-NHS）、無水酢酸等があげられる。なお、DCC、EDC、NHS、Sulfo-NHS、無水酢酸は、例えば、アミノ基とカルボキシル基とを直接結合させるため、カルボキシル基とアミノ基との間に残存せず、架橋剤に由来するリンカー領域（基）は生じない。
　前記架橋剤は、リンカーの長さを略一定化または一定化できることから、自己縮合が実質的に生じない架橋剤が好ましい。前記「リンカーの長さが一定」は、例えば、複数のアプタマーのリンカーにおいて、各アプタマーのリンカーの長さが略同じまたは同じであることを意味する。前記リンカーの長さは、例えば、リンカーの構造を同一とすることにより達成できる。第３の例では、このような架橋剤を用いることにより、ＭＳＳの感度を向上できる。前記感度の向上は、以下の理由によると推定される。なお、本発明は、以下の推定に何ら制限されない。アプタマーにターゲットが結合すると、ターゲットと結合したアプタマーの周囲には、前記ターゲットに起因する立体的障害が生じる。前記アプタマーがＭＳＳ膜１３に対して異なる距離で固定化されている場合、前記ターゲットは、ＭＳＳ膜１３から遠位端側に存在するアプタマーと接触する可能性が高い。このため、前記ターゲットは、ＭＳＳ膜１３から遠位端側のアプタマーと優先的に結合すると推定される。この場合、前記ターゲットが結合したアプタマーの周囲に前記ターゲットに起因する立体的障害が生じても、他のアプタマーは、前記ターゲットが結合したアプタマーと比較して、ＭＳＳ膜１３側に存在するものが多いため、前記ターゲットに起因する立体的障害を受けづらい。このため、前記ターゲットがアプタマーに結合しても、周囲に存在するアプタマーが、立体的障害による影響を受けて、位置が動く可能性が低い。したがって、前記アプタマーがＭＳＳ膜１３に対して異なる距離で固定化されている場合、ＭＳＳ膜１３上では、前記周囲のアプタマーの位置の移動に起因して、ＭＳＳ膜の歪みが生じる可能性も相対的に低い。他方、前記アプタマーがＭＳＳ膜１３に対して略同一の距離で固定化されている場合、アプタマーにターゲットが結合すると、周囲のアプタマーは、前記ターゲットに起因する立体的障害の影響を受ける。このため、周囲のアプタマーの位置が動く可能性が高く、周囲のアプタマーの位置の移動に起因して、ＭＳＳ膜の歪みが生じる可能性も相対的に高い。すなわち、前記アプタマーがＭＳＳ膜１３に対して略同一の距離で固定化されている場合、ＭＳＳ膜１３上では、１つのアプタマーとターゲットとの結合により、周囲のアプタマーの位置の移動も生じるため、ＭＳＳ膜１３の歪みが増幅されることになる。したがって、前記アプタマーがＭＳＳ膜１３に対して略同一の距離で固定化されている場合、すなわち、前記リンカーの長さが略一定化されている場合、ＭＳＳ膜１３は、感度が向上すると推定される。
　前記自己縮合が実質的に生じない架橋剤の具体例としては、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド活性エステルを両端に有する架橋剤、イミドエステル反応基を両端に有する架橋剤、マレイミド基とＮ－ヒドロキシスクシンイミド活性エステルを分子の両端に有する架橋剤、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド活性エステルと、ハロアセチル反応基とを両端に有する架橋剤、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド活性エステルと、ピリジルジチオール反応基とを両端に有する架橋剤、DCC、EDC、NHS、Sulfo-NHS、無水酢酸等があげられる。
　前記リンカーは、例えば、下記式（１）で表される。下記式（１）において、Ｍ１は、ＭＳＳ膜上のシランカップリング剤と結合している原子を表し、Ｌ１は、シランカップリング剤由来の領域（基）を表し、Ｌ２は、架橋剤由来の領域（基）を表し、Ｌ２は、あってもなくてもよく、Ｍ２は、アフィニティータグにおける架橋剤またはＮＨと結合している原子を表す。また、ＮＨは、アミノ基を有するシランカップリング剤のアミノ基由来のアミンを表す。
　Ｍ１－Ｌ１－ＮＨ－Ｌ２－Ｍ２・・・（１）
　Ｌ１は、例えば、（Ｍ１）－Ｓｉ（ＣＨ３）２－ｍ（ＯＲ４）ｍ－Ｒ１－（ＮＨ）または（Ｍ１）－Ｓｉ（ＣＨ３）２－ｍ（ＯＲ４）ｍ－Ｒ２－ＮＨ－Ｒ３－（ＮＨ）で表される。Ｒ１は、炭素原子数１～５の直鎖もしくは分枝状のアルキル基である。Ｒ２およびＲ３は、例えば、それぞれ独立して、炭素原子数１～５の直鎖もしくは分枝状のアルキル基であり、同じでもよいし、異なってもよい。前記アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基等があげられる。Ｒ４は、例えば、水素原子または結合手である。ｍは、１または２である。
　前記シランカップリング剤として、３－アミノプロピルトリエトキシシランを用いた場合、Ｌ１は、例えば、（Ｍ１）－Ｓｉ（ＯＲ４）２－（ＣＨ２）３－（ＮＨ）で表される。Ｒ４は、例えば、水素原子または結合手である。また、前記架橋剤として、グルタルアルデヒドを用いた場合、Ｌ２は、例えば、（ＮＨ）＝ＣＨ－Ｃ３Ｈ６－ＣＨ＝（ＣＨ（ＣＨＯ）－Ｃ２Ｈ４－ＣＨ）ｎ＝ＣＨ（ＣＨＯ）－Ｃ２Ｈ４－Ｃ＝（Ｍ２）で表される。
　前記リンカーの長さは、例えば、ＭＳＳ膜上の官能基（例えば、シリコン膜上のシラノール基の酸素原子）と、アビジン等のアフィニティータグまでの最短の分子鎖の長さ（主鎖長）で表すことができる。前記リンカーの主鎖長は、１～２０であり、ＭＳＳの感度を向上できることから、好ましくは、１～１５、１～１３、３～１３、５～１３、１～１１、３～１１、１～１０、３～１０、１～８、３～８、１～５、１～３、１または２である。
　なお、第３の例では、アビジン類－ビオチン類の結合を利用しているが、第３の例は、これに限定されず、前記アプタマーの水酸基またはリン酸基に、リンカーを直接結合させてもよい。この場合、アプタマーは、３’末端のリン酸基をアミダイド化し、前記リンカーと反応させることにより、ＭＳＳ膜１３に固定化できる。
　第４の例として、ＭＳＳ膜１３に対して、メタクリル基（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）を結合させ、さらにアミノ酸またはその誘導体（以下、「アミノ酸誘導体」という）を介して、前記ストレプトアビジン類を結合させる方法があげられる。すなわち、ＭＳＳ膜１３に対して、メタクリル基を有するシランカップリング剤を反応させ、ＭＳＳ膜１３上にアミノ基を結合させる。前記反応は、例えば、メタクリル基を有するシランカップリング剤を含む溶液をＭＳＳ膜１３に塗布することにより実施できる。さらに、ＭＳＳ膜１３に対して、Ｎ－アセチルシステイン等のアミノ酸誘導体を反応させた後、前記アミノ酸誘導体の主鎖または側鎖と、アビジン類のアミノ酸の主鎖または側鎖の間にリンカーを形成可能な架橋剤とを反応させ、ＭＳＳ膜１３上の前記アミノ酸誘導体に架橋剤の一端を結合させる。具体的には、アミノ酸誘導体処理後のＭＳＳ膜について、膜表面を洗浄し、架橋剤を含む溶液をＭＳＳ膜１３に塗布し、前記アミノ酸誘導体と、前記架橋剤とを結合させる。前記架橋反応の条件は、例えば、架橋剤の種類に応じて適宜決定できる。つぎに、前記架橋剤の他端に前記アビジン類を結合させる。具体的には、架橋後のＭＳＳ膜について、膜表面を洗浄し、アビジン類を含む溶液を塗布し、架橋剤の他端と、アビジン類のアミノ酸の主鎖または側鎖とを結合させる。そして、このように処理したＭＳＳ膜１３に、前記ビオチンを結合させたアプタマーを接触させ、前記ビオチン類と前記アビジン類との結合により、前記アプタマーを固定化できる。
　前述のように、前記シランカップリング剤は、例えば、Ｙ－Ｓｉ（ＣＨ３）３－ｎ（ＯＲ）ｎで表される。前記シランカップリング剤がメタクリル基を有するシランカップリング剤の場合、ｎ、Ｒ、およびＹは、例えば、以下の例があげられる。前記「ｎ」は、２または３である。Ｒは、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基；アセチル基、プロピル基等のアシル基；等があげられる。Ｙは、メタクリル基を末端に有する反応性官能基である。
　前記メタクリル基を有するシランカップリング剤は、例えば、３－（メタクリロイルオキシ）プロピルメチルジメトキシシラン（例えば、KBM-502（信越シリコーン社製））、３－（メタクリロイルオキシ）プロピルトリメトキシシラン（例えば、KBM-503（信越シリコーン社製）、GENIOSIL（登録商標）GF31（旭化成ワッカーシリコーン社製））、３－（メタクリロイルオキシ）プロピルメチルジメトキシシラン（例えば、KBE-502（信越シリコーン社製））、（３－メタクリロイルオキシプロピル）トリエトキシシラン（例えば、KBE-503（信越シリコーン社製））等があげられる。
　前記アミノ酸またはアミノ酸誘導体は、例えば、メタクリル基と反応可能な官能基と、カルボキシル基とを有する。前記メタクリル基と反応可能な官能基は、例えば、チオール基（－ＳＨ）等があげられる。前記チオール基を有するアミノ酸またはアミノ酸誘導体は、例えば、システイン；Ｎ－アセチルシステイン等のアミノ基が修飾されたシステイン；等があげられる。
　前記架橋剤は、例えば、架橋に供するアミノ酸誘導体の官能基と、架橋に供するアビジン類のアミノ酸の官能基とに応じて、適宜決定できる。具体例として、２つの官能基がアミノ基の場合、前記架橋剤は、前記第３の例における前記アミノ酸の主鎖または側鎖のアミノ基を利用する場合の架橋剤の説明を援用できる。また、２つの官能基の一方がアミノ基であり、他方がチオール基である場合、前記架橋剤は、前記第３の例における前記アミノ酸の側鎖のチオール基を利用する場合の架橋剤の説明を援用できる。さらに、２つの官能基の一方がアミノ基であり、他方がカルボキシル基である場合、前記架橋剤は、前記第３の例における前記アミノ酸の主鎖または側鎖のカルボキシル基を利用する場合の架橋剤の説明を援用できる。
　前記架橋剤は、リンカーの長さを一定化できることから、自己縮合が実質的に生じない架橋剤が好ましい。第４の例では、このような架橋剤を用いることにより、前述の第３の例で説明するメカニズムと同様のメカニズムにより、ＭＳＳの感度を向上できる。自己縮合が実質的に生じない架橋剤の具体例としては、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド活性エステルを両端に有する架橋剤、イミドエステル反応基を両端に有する架橋剤、マレイミド基とＮ－ヒドロキシスクシンイミド活性エステルを分子の両端に有する架橋剤、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド活性エステルと、ハロアセチル反応基とを両端に有する架橋剤、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド活性エステルと、ピリジルジチオール反応基とを両端に有する架橋剤、DCC、EDC、NHS、Sulfo-NHS、無水酢酸等があげられる。
　前記リンカーは、例えば、下記式（２）で表される。下記式（２）において、Ｍ１は、ＭＳＳ膜上のシランカップリング剤と結合している原子を表し、Ｌ１は、シランカップリング剤由来の領域（基）を表し、Ａは、アミノ酸誘導体を表し、Ｌ２は、架橋剤由来の領域（基）を表し、Ｌ２は、あってもなくてもよく、Ｍ２は、アフィニティータグにおける架橋剤またはＮＨと結合している原子を表す。
　Ｍ１－Ｌ１－Ａ－Ｌ２－Ｍ２・・・（２）
　Ｌ１は、例えば、（Ｍ１）－Ｓｉ（ＣＨ３）２－ｍ（ＯＲ４）ｍ－Ｒ５－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨｌ（ＣＨ３）２－ｌ－（Ａ）で表される。Ｒ４は、例えば、水素原子または結合手である。Ｒ５は、炭素原子数１～５の直鎖もしくは分枝状のアルキル基である。前記アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基等があげられる。ｍは、１または２である。ｌは、０または１である。
　前記シランカップリング剤として、３－（メタクリロイルオキシ）プロピルトリメトキシシランを用いた場合、Ｌ１は、例えば、（Ｍ１）－Ｓｉ（ＯＲ４）２－（ＣＨ２）３－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－（Ａ）で表される。Ｒ４は、例えば、水素原子または結合手である。また、前記アミノ酸誘導体として、Ｎ－アセチルシステインを用いた場合、Ａは、例えば、（Ｌ１）－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ（－ＮＨＣＯＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｍ２）で表される。前記架橋剤として、無水酢酸を用いた場合、Ｌ２は、例えば、存在しない。
　前記リンカーの長さは、例えば、ＭＳＳ膜上の官能基（例えば、シリコン膜上のシラノール基）と、アビジン等のアフィニティータグまでの最短の分子鎖の長さ（主鎖長）で表すことができる。前記リンカーの主鎖長は、１～２０であり、ＭＳＳの感度を向上できることから、好ましくは、１～１５、１～１３、１～１１、１～１０、１～８、１～５、１～３、１または２である。
　なお、第４の例では、アビジン類－ビオチン類の結合を利用しているが、第４の例は、これに限定されず、前記アプタマーの水酸基またはリン酸基に、リンカーを直接結合させてもよい。この場合、アプタマーは、３’末端のリン酸基をアミダイド化し、前記リンカーと反応させることにより、ＭＳＳ膜１３に固定化できる。
　ＭＳＳ膜１３に対する前記アプタマーの固定化部位は、特に制限されず、例えば、３’末端または５’末端があげられる。
［実施形態２］
　本実施形態は、本発明の第２のＭＳＳおよびＭＳＳ等の半導体の製造方法の一例である。図４は、実施形態２のＭＳＳ２を示す模式図である。図４において、（Ａ）は、ＭＳＳ２の模式平面図であり、（Ｂ）は、（Ａ）におけるII－II方向からみた模式断面図である。図４に示すように、実施形態２のＭＳＳ２は、センサ基板１０、電極１１、アルミ線１２１（回路）、ＭＳＳ膜１３Ａ（膜）、ピエゾ抵抗素子１４、および支持領域１５を備える。アルミ線１２は、導電層１２１から構成される。ＭＳＳ膜１３Ａは、支持層１３１および非晶質層１３２から構成される。ＭＳＳ膜１３Ａは、ピエゾ抵抗素子１４が形成された支持領域１５を介してセンサ基板に支持されている。また、ＭＳＳ膜１３Ａは、ピエゾ抵抗素子１４を介してアルミ線１２１と連結し、アルミ線１２１は、それぞれ電極１１と連結した構造である。実施形態２において、アルミ線１２１は、４つのピエゾ抵抗素子１４を含むホイートストンブリッジ回路を構成している。この点を除き、実施形態２のＭＳＳ２は、実施形態１のＭＳＳ１と同様の構成を有し、その説明を援用できる。なお、実施形態２のＭＳＳ２は、電極１１を含むが、電極１１は、任意の構成であり、あってもよいし、なくてもよい。ＭＳＳ２が電極１１を備えない場合、アルミ線１２１が電圧印加装置に接続される。
　図４（Ｂ）に示すように、ＭＳＳ膜１３Ａは、支持層１３１および非晶質層１３２から構成され、非晶質層１３２は、支持層１３１に積層されている。ＭＳＳ膜１３Ａがシリコン膜の場合、支持層１３１は、例えば、結晶性シリコンから構成されている。他方、非晶質層１３２は、非晶性シリコン（例えば、アモルファス化シリコン）から構成されている。ＭＳＳ膜１３Ａは、膜の一面を非晶性の分子から構成することにより、結晶性の分子のみから構成する場合と比較して、他の物質との接触面積および結合に使用可能な原子の数を相対的に増加できる。このため、ＭＳＳ膜１３Ａは、非晶質層１３２を備えることにより、ＭＳＳ膜１３と比較して、より多くの前記結合物質をＭＳＳ膜１３Ａの表面に固定化できる。
　ＭＳＳ膜１３Ａがシリコン膜の場合、非晶質層１３２は、非晶性シリコンに加えて、他の分子を含んでもよい。前記他の分子は、例えば、炭化シリコン（炭化ケイ素）、炭化ケイ素の酸化物等があげられる。
　つぎに、ＭＳＳ２の製造方法について、図５を用いて説明する。図５は、ＭＳＳ２の製造方法の一例を示す模式断面図である。実施形態２のＭＳＳ２の製造方法では、まず、ＭＳＳを準備する。ＭＳＳは、市販のＭＳＳを用いてもよいし、自家調製してもよい。
　図５（Ａ）に示すように、ＭＳＳのＭＳＳ膜１３は、結晶性シリコンから構成される支持層１３１から構成されている。そこで、実施形態２の製造方法では、支持層１３１の表面に、非晶質層１３２を形成する。具体的には、実施形態２の製造方法では、支持層１３１に対して、非晶質化処理（アモルファス化処理）を実施する。実施形態２の製造方法では、前記非晶質化処理により、支持層１３１の表面の結晶性シリコンが非晶質化し、図５（Ｂ）に示すように、結晶構造が不定型のシリコン層が形成されるため、非晶性シリコンから構成される非晶質層１３２が形成される。
　前記非晶質化処理は、結晶構造の変化が生じる処理であればよく、例えば、イオンビームによる処理（イオンビーム処理）、メタル蒸着処理（金属の蒸着処理）、スパッタリング処理の組合せ、化学気相成長処理（例えば、プラズマＣＶＤ（Chemical Vapor Deposition）または反応性イオンエッチング（Reactive Ion Etching：ＲＩＥ）等）等があげられる。
　これにより、実施形態２の製造方法は、ＭＳＳ２を製造できる。
　実施形態２のＭＳＳ２では、ＭＳＳ膜１３Ａの表面に非晶質層１３２が形成されている。このため、ＭＳＳ２では、ＭＳＳ１と比較して、ＭＳＳ膜において、前記結合物質と結合可能なＭＳＳ膜表面の面積が増加し、かつ他の物質との接触面積および結合に使用可能な原子の数を相対的に増加している。このため、実施形態２のＭＳＳ２では、前記結合物質の固定化効率を向上できる。
　実施形態２のＭＳＳ２では、ＭＳＳ膜１３Ａの一方の表面の全面を非晶質層１３２としたが、本発明はこれに限定されず、一方の表面の一部を非晶質層１３２としてもよい。また、実施形態２のＭＳＳ２では、ＭＳＳ膜１３Ａの両方の表面の一部または全面を非晶質層１３２としてもよい。これにより、後述のＭＳＳ２の製造方法におけるＭＳＳ膜の改質処理の際に、ピエゾ抵抗素子１４等に破損が生じるのを防止できる。
　実施形態２の製造方法では、ＭＳＳ膜の改質処理として、非晶質化処理を行なったが、本発明はこれに限定されず、非晶質化処理を他の改質処理と組合わせてもよい。図６および７を用いて、ＭＳＳの製造方法の他の例について説明する。
　実施形態２のＭＳＳ２の他の例では、ＭＳＳ膜１３Ａに代えて、ＭＳＳ膜１３Ｂを備える。図６に示すように、ＭＳＳ膜１３Ｂは、支持層１３１および非晶質層１３２から構成されている。非晶質層１３２は、炭化シリコン層１３３および炭化シリコンの酸化物層１３５から構成されている。ＭＳＳ１３Ｂにおいて、支持層１３１、炭化シリコン層１３３、および炭化シリコンの酸化物層１３５は、この順番で配置（積層）されている。炭化シリコン層１３３は、非晶性シリコンと、炭化シリコンとを含む層である。また、炭化シリコンの酸化物層１３５は、非晶性シリコンと、炭化シリコンの酸化物とを含む層である。ＭＳＳ膜１３Ｂでは、表面の炭化シリコンの酸化物層１３５が、炭化シリコンの酸化物を含むため、結晶性シリコンおよび非晶性シリコンと比較して、官能基の種類が増えるため、シランカップリング剤等の前述の架橋剤との反応性に優れている。具体的には、ＭＳＳ膜１３Ｂは、その表層に炭素原子を含むため、シリコン原子に加えて、炭素原子を結合対象の原子として選択できる。このため、ＭＳＳ２によれば、より簡便に、核酸分子またはタンパク質等の結合分子を導入できる。このため、ＭＳＳ２によれば、前記架橋剤を利用して、前記結合物質をより効率よく固定化することができる。
　図７は、他の例のＭＳＳ２の製造方法を示す模式図である。他の例のＭＳＳ２の製造方法では、結晶性のシリコン膜であるＭＳＳ膜１３１に対して、前記非晶質化処理を行なって非晶質層１３２を形成する（図７（Ｂ））。ついで、非晶質層１３２に対して炭素を導入し、炭化シリコンを含む炭化シリコン層１３３を形成させた後（図７（Ｃ））、その一部を炭化シリコンの酸化物層１３５に変換する（図７（Ｄ））。
　まず、他の例のＭＳＳ２の製造方法では、ＭＳＳ膜である結晶性シリコン膜１３１に対して、イオンビーム処理により、非晶質化処理を実施する。これにより、図７（Ｂ）に示すように、支持層１３１の表面に非晶質層１３２を形成する。
　つぎに、他の例のＭＳＳ２の製造方法では、前記非晶質化処理後のＭＳＳ膜に対して、炭素を導入する。これにより、図７（Ｃ）に示すように、炭化シリコン層１３３と、炭素層１３４とが形成される。
　前記炭素の導入方法は、例えば、蒸着法、ＣＶＤ法、塗布法等により実施できる。
　他の例のＭＳＳ２の製造方法では、炭化シリコン層１３３および炭素層１３４の形成後、導入された炭素と非晶性シリコン中のケイ素との反応を促進するため、熱処理を実施してもよい。前記熱処理における温度の下限は、例えば、１００℃以上、２００℃以上、３００℃以上が好ましい。前記熱処理における温度の上限は、例えば、４００℃以下である。また、前記熱処理における温度は、例えば、１００～４００℃、２００～４００℃、３００～４００℃、約３５０℃である。前記熱処理の時間は、例えば、６０～１８０分である。
　つぎに、他の例のＭＳＳ２の製造方法では、前記炭素導入後のＭＳＳ膜から、酸素雰囲気下のプラズマ処理により炭素層１３４を除去する。これにより、図７（Ｄ）に示すように、炭化シリコン層１３３と、炭化シリコンの酸化物層１３５とが形成される。
　前記酸素プラズマ処理は、例えば、前述の酸素プラズマ処理の説明を援用できる。
　炭素層１３４の除去は、前記酸素プラズマ処理以外の方法により実施してもよく、具体例として、ヘリウム、ネオン、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下でのスパッタリング処理、ドライエッチング処理等があげられる。
　これにより、実施形態２の製造方法は、他の例のＭＳＳ２を製造できる。
［実施形態３］
　本実施形態は、本発明の第１および第２のＭＳＳの一例である。図８は、実施形態３のＭＳＳ３を示す模式図である。図８に示すように、実施形態３のＭＳＳ３は、センサ基板１０、電極１１、アルミ線１２Ａ（回路）、ＭＳＳ膜１３Ｂ（膜）、ピエゾ抵抗素子１４、および支持領域１５を備える。アルミ線１２Ａは、導電層１２１および絶縁層１２２から構成される。ＭＳＳ膜１３Ｂは、支持層１３１および非晶質層１３２から構成され、非晶質層１３２は、炭化シリコン層１３３および炭化シリコンの酸化物層１３５から構成される。ＭＳＳ膜１３Ｂは、ピエゾ抵抗素子１４が形成された支持領域１５を介してセンサ基板に支持されている。また、ＭＳＳ膜１３Ｂは、ピエゾ抵抗素子１４を介してアルミ線１２Ａと連結し、アルミ線１２Ａは、それぞれ電極１１と連結した構造である。実施形態３において、アルミ線１２Ａは、４つのピエゾ抵抗素子１４を含むホイートストンブリッジ回路を構成している。この点を除き、実施形態３のＭＳＳ３は、実施形態１のＭＳＳ１と同様の構成を有し、その説明を援用できる。なお、実施形態３のＭＳＳ３は、電極１１を含むが、電極１１は、任意の構成であり、あってもよいし、なくてもよい。ＭＳＳ２が電極１１を備えない場合、アルミ線１２Ａが電圧印加装置に接続される。
　実施形態３のＭＳＳ３では、前記回線であるアルミ線１２Ａの表面に絶縁層１２２が形成されている。このため、ＭＳＳ３では、アルミ線１２Ａ間の絶縁が確保されているため、サンプル液等の液相での測定が可能である。したがって、ＭＳＳ３は、液体のサンプルの分析に好適に使用できる。実施形態３のＭＳＳ３では、ＭＳＳ膜１３Ｂの表面に非晶質層１３２が形成され、非晶質層１３２は、炭化シリコン層１３３および炭化シリコンの酸化物層１３５から構成される。また、ＭＳＳ膜１３Ｂでは、炭化シリコンの酸化物層１３５が表面に配置（積層）される。ＭＳＳ膜１３Ｂでは、表面の炭化シリコンの酸化物層１３５が、炭化シリコンの酸化物を含むため、結晶性シリコンおよび非晶性シリコンと比較して、官能基の種類が増えるため、シランカップリング剤等の前述の架橋剤との反応性に優れている。このため、ＭＳＳ３によれば、前記架橋剤を利用して、前記結合物質をより効率よく固定化することができる。
　つぎに、本発明の実施例について説明する。ただし、本発明は、以下の実施例により制限されない。市販の試薬は、特に示さない限り、それらのプロトコールに基づいて使用した。
［実施例１］
　実施形態３のＭＳＳ３を製造し、ＭＳＳ膜上に、炭化シリコン層および炭化シリコンの酸化物層が形成されていることを確認した。
（１）ＭＳＳの構成
　市販のＭＳＳ（SD-MSS-1K2G、NANOSENSOR社）を用いて、実施形態３のＭＳＳ３を作成した。前記市販のＭＳＳは、図１（Ａ）のＭＳＳ１において、アルミ線１２Ａが導電層１２１のみから構成される以外は、ＭＳＳ１と同様の構成を有する。
（２）絶縁層の形成
　前記ＭＳＳのアルミ線１２１に対して酸化処理を行ない、絶縁層１２２を形成した。具体的には、前記ＭＳＳのアルミ線１２１に対して、硝酸（１．３８ｇ／ｍｌ以上）をアルミ線１２１上に塗布した。硝酸の塗布量は、１枚のＭＳＳあたり５０μｌとした。前記塗布後、６０分間、室温（約２５℃、以下、同様。）で反応させることにより、アルミ線１２１に対して酸化処理を実施した。前記酸化処理後のＭＳＳを、純水下で、常温３０分の条件でリンスして、硝酸を除去した。
　つぎに、前記ＭＳＳに対して、酸素プラズマ処理を実施した。前記酸素プラズマ処理は、酸素雰囲気下のプラズマ発生装置内で実施し、処理時間は、１６時間とした。酸素濃度は、前記プラズマ発生装置のデフォルトの設定（１００％）とした。前記処理後のＭＳＳを、３５０℃、３時間の条件で熱処理し、形成された酸化皮膜をアニールさせるとともに、前記酸素プラズマ処理で形成された水酸化アルミニウムを酸化アルミニウムに変換した。これにより、前記ＭＳＳのアルミ線１２を、導電層１２１および絶縁層１２２から構成されるアルミ線１２Ａに変換した。
（３）炭化シリコン層および炭化シリコンの酸化物層の形成
　前記実施例１（２）のＭＳＳについて、結晶性シリコンを非晶性シリコン（アモルファス化シリコン）に変換し、非晶質層１３２を形成した。
　つぎに、非晶質層１３２に対して、炭素を導入した。前記蒸着後、前記ＭＳＳを、熱処理し、導入した炭素と非晶質層１３２内のケイ素とを反応させ、炭化シリコンに変換した。そして、得られたＭＳＳから炭素層１３４を除去するとともに、炭化シリコン層１３３の表面を炭化シリコンの酸化物層１３５に変換した。
（４）ＭＳＳ膜の構造
　前記実施例１（３）で得られたＭＳＳ３から、ＭＳＳ膜１３Ｂを回収し、透過型電子顕微鏡により、その積層方向の構造を確認した。この結果を図９に示す。
　図９は、電子顕微鏡像を示す写真である。図９に示すように、ＭＳＳ膜１３Ｂは、結晶性シリコンから構成される支持層１３１に対して、非晶性シリコンおよび炭化シリコンから構成される炭化シリコン層１３３と、非晶性シリコンおよび炭化シリコンの酸化物から構成される炭化シリコンの酸化物層１３５とが積層されているのが確認された。また、前述の条件でＭＳＳ膜を処理した場合、炭化シリコン層１３３の厚みは、約７０ｎｍ、炭化シリコンの酸化物層１３５の厚みは、約５ｎｍとなることがわかった。また、非晶性シリコンは、結晶性シリコンと比較して、表面積が向上する。このため、ＭＳＳ３は、核酸分子、抗体等の結合物質をより効率よく、表面に固定化できるといえる。なお、ＭＳＳ３について、ＭＳＳ膜１３Ｂを含む領域を水溶液に浸漬し電圧を印加したところ、電気シグナルが測定できた。このため、アルミ線１２Ａは、絶縁層１２２が形成されることにより、回路間、すなわち、アルミ線１２Ａ間の絶縁が確保できていることが確認された。
　以上、実施形態および実施例を参照して本願発明を説明したが、本願発明は、上記実施形態および実施例に限定されるものではない。本願発明の構成や詳細には、本願発明のスコープ内で当業者が理解し得る様々な変更をすることができる。
＜付記＞
　上記の実施形態および実施例の一部または全部は、以下の付記のように記載されうるが、以下には限られない。
＜第１の膜型表面応力センサ＞
（付記１）
膜と、センサ基板とを備え、
前記膜は、表面応力に応じて変形する膜であり、
前記センサ基板は、支持領域および回路を備え、
前記支持領域は、前記膜を支持し、かつピエゾ抵抗素子を備え、
前記ピエゾ抵抗素子は、前記膜の変形を検出する素子であり、
前記回路は、前記ピエゾ抵抗素子と接続されており、
前記回路は、酸化処理により酸化被膜を形成可能な金属を含み、
前記回路は、表面に酸化皮膜層を有する、
膜型表面応力センサ。
（付記２）
前記膜は、非晶質層を備える、付記１に記載のセンサ。
（付記３）
前記非晶質層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンを含む、付記２に記載のセンサ。
（付記４）
前記非晶質層は、炭化シリコンを含む、付記２または３に記載のセンサ。
（付記５）
前記非晶質層は、
　炭化シリコン層と、
　炭化シリコンの酸化物層とを
備え、
前記炭化シリコン層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンと、炭化シリコンとを含み、
前記酸化物層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンと、炭化シリコンおよび／または酸化された炭化シリコンとを含み、
前記炭化シリコン層と、前記酸化物層とが、この順番で積層されている、付記２から４のいずれかに記載のセンサ。
（付記６）
前記膜は、支持体層を備え、
前記支持体層は、前記非晶質層の成分の結晶質を含み、
前記非晶質層は、前記支持体層に積層されている、付記２から５のいずれかに記載のセンサ。
（付記７）
前記支持層は、結晶性シリコンを含み、
前記非晶質層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンを含む、
付記６に記載のセンサ。
（付記８）
前記非晶質層は、
　炭化シリコン層と、
　炭化シリコンの酸化物層とを
備え、
前記炭化シリコン層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンと、炭化シリコンとを含み、
前記酸化物層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンと、炭化シリコンおよび／または酸化された炭化シリコンとを含み、
前記支持体層と、前記炭化シリコン層と、前記酸化物層とが、この順番で積層されている、付記７に記載のセンサ。
（付記９）
前記膜は、シリコン膜である、付記１から８のいずれかに記載のセンサ。
（付記１０）
前記支持領域は、前記膜を部分的に支持する、付記１から９のいずれかに記載のセンサ。
（付記１１）
前記支持領域は、複数のピエゾ抵抗素子を含み、
前記回路は、前記複数のピエゾ抵抗素子を含むホイートストンブリッジ回路を構成する、付記１から１０のいずれかに記載のセンサ。
（付記１２）
前記センサ基板が、複数の支持領域を有し、
前記複数の支持領域は、それぞれ、前記膜を支持する、付記１から１１のいずれかに記載のセンサ。
（付記１３）
前記金属は、バルブメタルである、付記１から１２のいずれかに記載のセンサ。
（付記１４）
前記金属は、アルミニウム、タンタル、ニオブ、チタン、ハフニウム、ジルコニウム、亜鉛、タングステン、ビスマス、アンチモン、モリブデン、クロム、鉄、またはこれらの合金である、付記１から１３のいずれかに記載のセンサ。
（付記１５）
前記金属は、アルミニウムである、付記１から１４のいずれかに記載のセンサ。
（付記１６）
前記膜は、ターゲットに結合する結合物質を備え、
前記膜は、前記結合物質へのターゲットの結合により変形する、付記１から１５のいずれかに記載のセンサ。
（付記１７）
前記結合物質は、核酸分子またはタンパク質である、付記１６に記載のセンサ。
（付記１８）
前記結合物質は、前記膜の一方の表面に固定化されている、付記１６または１７に記載のセンサ。
（付記１９）
前記結合物質は、前記膜の両面に固定化されている、付記１６または１７に記載のセンサ。
（付記２０）
前記結合物質は、アビジンまたはアビジン誘導体と、ビオチンまたはビオチン誘導体との結合体を介して、前記膜に固定化されている、付記１６から１９のいずれかに記載のセンサ。
（付記２１）
前記膜は、表面に金属膜を備え、
前記結合物質は、前記金属膜を介して、前記膜の表面に固定化されている、付記１６から２０のいずれかに記載のセンサ。
（付記２２）
前記結合物質は、リンカーを介して、前記膜表面に固定化されている、付記１６から２１のいずれかに記載のセンサ。
（付記２３）
前記リンカーの長さは、略一定である、付記２２記載のセンサ。
（付記２４）
前記リンカーは、シランカップリング剤を含む、付記２２または２３記載のセンサ。
（付記２５）
前記回路は、樹脂により被覆されていない、付記１から２４のいずれかに記載のセンサ。
（付記２６）
液体サンプルの分析に用いるための、付記１から２５のいずれかに記載のセンサ。
＜第２の膜型表面応力センサ＞
（付記２７）
膜と、センサ基板とを備え、
前記膜は、表面応力に応じて変形する膜であり、
前記センサ基板は、支持領域を備え、
前記支持領域は、前記膜を支持し、かつピエゾ抵抗素子を備え、
前記ピエゾ抵抗素子は、前記膜の変形を検出する素子であり、
前記膜は、非晶質層を備える、
膜型表面応力センサ。
（付記２８）
前記非晶質層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンを含む、付記２７に記載のセンサ。
（付記２９）
前記非晶質層は、炭化シリコンを含む、付記２７または２８に記載のセンサ。
（付記３０）
前記非晶質層は、
　炭化シリコン層と、
　炭化シリコンの酸化物層とを
備え、
前記炭化シリコン層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンと、炭化シリコンとを含み、
前記酸化物層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンと、炭化シリコンおよび／または酸化された炭化シリコンとを含み、
前記炭化シリコン層と、前記酸化物層とが、この順番で積層されている、付記２７から２９のいずれかに記載のセンサ。
（付記３１）
前記膜は、支持体層を備え、
前記支持体層は、前記非晶質層の成分の結晶質を含み、
前記非晶質層は、前記支持体層に積層されている、付記２７から３０のいずれかに記載のセンサ。
（付記３２）
前記支持層は、結晶性シリコンを含み、
前記非晶質層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンを含む、
付記３１に記載のセンサ。
（付記３３）
前記非晶質層は、
　炭化シリコン層と、
　炭化シリコンの酸化物層とを
備え、
前記炭化シリコン層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンと、炭化シリコンとを含み、
前記酸化物層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンと、炭化シリコンおよび／または酸化された炭化シリコンとを含み、
前記支持体層と、前記炭化シリコン層と、前記酸化物層とが、この順番で積層されている、付記３２に記載のセンサ。
（付記３４）
前記膜は、シリコン膜である、付記２７から３３のいずれかに記載のセンサ。
（付記３５）
前記支持領域は、前記膜を部分的に支持する、付記２７から３４のいずれかに記載のセンサ。
（付記３６）
前記センサ基板は、回路を有し、
前記支持領域は、複数のピエゾ抵抗素子を含み、
前記回路は、前記複数のピエゾ抵抗素子を含むホイートストンブリッジ回路を構成する、付記２７から３５のいずれかに記載のセンサ。
（付記３７）
前記センサ基板が、複数の支持領域を有し、
前記複数の支持領域は、それぞれ、前記膜を支持する、付記２７から３６のいずれかに記載のセンサ。
（付記３８）
前記膜は、ターゲットに結合する結合物質を備え、
前記膜は、前記結合物質へのターゲットの結合により変形する、付記２７から３７のいずれかに記載のセンサ。
（付記３９）
前記結合物質は、核酸分子またはタンパク質である、付記３８に記載のセンサ。
（付記４０）
前記結合物質は、前記膜の一方の表面に固定化されている、付記３８または３９に記載のセンサ。
（付記４１）
前記結合物質は、前記膜の両面に固定化されている、付記３８または３９に記載のセンサ。
（付記４２）
前記結合物質は、アビジンまたはアビジン誘導体と、ビオチンまたはビオチン誘導体との結合体を介して、前記膜に固定化されている、付記３８から４１のいずれかに記載のセンサ。
（付記４３）
前記膜は、表面に金属膜を備え、
前記結合物質は、前記金属膜を介して、前記膜の表面に固定化されている、付記３８から４２のいずれかに記載のセンサ。
（付記４４）
前記結合物質は、リンカーを介して、前記膜表面に固定化されている、付記３８から４３のいずれかに記載のセンサ。
（付記４５）
前記リンカーの長さは、略一定である、付記４４に記載のセンサ。
（付記４６）
前記リンカーは、シランカップリング剤を含む、付記４４または４５記載のセンサ。
（付記４７）
液体サンプルの分析に用いるための、付記２７から４６のいずれかに記載のセンサ。
＜第１の膜型表面応力センサの製造方法＞
（付記４８）
膜および回路を備える膜型応力センサにおいて、酸化処理により酸化被膜を形成可能な金属を含む回路に対して、酸化処理を行ない、前記回路表面に酸化皮膜層を形成する工程を含む、膜型表面応力センサの製造方法。
（付記４９）
前記酸化処理は、酸処理および／または酸素雰囲気下のプラズマ処理により実施される、付記４８に記載の製造方法。
（付記５０）
前記回路に対して、酸処理を行い、前記回路表面に酸化皮膜層を形成する工程を含む、付記４８または４９に記載の製造方法。
（付記５１）
前記酸処理は、硝酸処理、硫酸処理、リン酸処理、シュウ酸処理、および／またはクロム酸処理である、付記４９または５０に記載の製造方法。
（付記５２）
前記酸化皮膜の形成後、熱処理を行なう、付記４８から５１のいずれかに記載の製造方法。
（付記５３）
前記熱処理は、１００℃以上で実施する、付記５２に記載の製造方法。
（付記５４）
前記膜型表面応力センサの膜に対して、非晶質化処理（アモルファス化処理）を行ない、前記膜表面に非晶質層を形成する工程を含む、付記４８から５３のいずれかに記載の製造方法。
（付記５５）
前記非晶質層に、炭素を導入する工程を含む、付記５４に記載の製造方法。
（付記５６）
前記膜に対して、酸素雰囲気下のプラズマ処理および／またはスパッタリング処理により、炭素を除去する工程を含む、付記５５に記載の製造方法。
（付記５７）
前記膜は、シリコン膜である、付記４８から５６のいずれかに記載の製造方法。
（付記５８）
前記金属は、バルブメタルである、付記４８から５７のいずれかに記載の製造方法。
（付記５９）
前記金属は、アルミニウム、タンタル、ニオブ、チタン、ハフニウム、ジルコニウム、亜鉛、タングステン、ビスマス、アンチモン、モリブデン、クロム、鉄、またはこれらの合金である、付記４８から５８のいずれかに記載の製造方法。
（付記６０）
前記金属は、アルミニウムである、付記４８から５９のいずれかに記載の製造方法。
＜第２の膜型表面応力センサの製造方法＞
（付記６１）
膜および回路を備える膜型応力センサにおいて、前記膜に対して、非晶質化処理を行ない、前記膜表面に非晶質層を形成する工程を含む、膜型表面応力センサの製造方法。
（付記６２）
前記非晶質化処理は、アモルファス化処理により実施される、付記６１に記載の製造方法。
（付記６３）
前記非晶質層に、炭素を導入する工程を含む、付記６１または６２に記載の製造方法。
（付記６４）
前記膜に対して、酸素雰囲気下のプラズマ処理および／またはスパッタリング処理により、炭素を除去する工程を含む、付記６３に記載の製造方法。
（付記６５）
前記膜は、シリコン膜である、付記６１から６４のいずれかに記載の製造方法。
＜半導体装置の製造方法＞
（付記６６）
膜および回路を備える半導体装置において、酸化処理により酸化被膜を形成可能な金属を含む回路に対して、酸化処理を行ない、前記回路表面に酸化皮膜層を形成する工程と、
前記膜に対して、非晶質化処理を行ない、前記膜表面に非晶質層を形成する工程とを含む、半導体装置の製造方法。
（付記６７）
前記酸化処理は、酸処理および／または酸素雰囲気下のプラズマ処理により実施される、付記６６に記載の製造方法。
（付記６８）
前記回路に対して、酸処理を行い、前記回路表面に酸化皮膜層を形成する工程と、
前記回路に対して、酸素雰囲気下のプラズマ処理を実施する工程とを含む、付記６６または６７に記載の製造方法。
（付記６９）
前記酸処理は、硝酸処理、硫酸処理、硝酸処理、硫酸処理、リン酸処理、シュウ酸処理、および／またはクロム酸処理である、付記６７または６８に記載の製造方法。
（付記７０）
前記酸化皮膜の形成後、熱処理を行なう、付記６６から６９のいずれかに記載の製造方法。
（付記７１）
前記熱処理は、１００℃以上で実施する、付記７０に記載の製造方法。
（付記７２）
前記非晶質化処理は、イオンビーム処理により実施される、付記６６から７１のいずれかに記載の製造方法。
（付記７３）
前記非晶質層に、炭素を導入する工程を含む、付記６６から７２のいずれかに記載の製造方法。
（付記７４）
前記膜に対して、酸素雰囲気下のプラズマ処理および／またはスパッタリング処理により、炭素を除去する工程を含む、付記７３に記載の製造方法。
（付記７５）
前記膜は、シリコン膜である、付記６６から７４のいずれかに記載の製造方法。
（付記７６）
前記金属は、バルブメタルである、付記６６から７５のいずれかに記載の製造方法。
（付記７７）
前記金属は、アルミニウム、タンタル、ニオブ、チタン、ハフニウム、ジルコニウム、亜鉛、タングステン、ビスマス、アンチモン、モリブデン、クロム、鉄、またはこれらの合金である、付記６６から７６のいずれかに記載の製造方法。
（付記７８）
前記金属は、アルミニウムである、付記６６から７７のいずれかに記載の製造方法。
＜ターゲットの分析方法＞
（付記７９）
サンプル液中で膜型表面応力センサに電圧を印加する印加工程と、
前記膜型表面応力センサにおける前記ピエゾ抵抗素子の応力変化の測定により、前記サンプル液中のターゲットを分析する分析工程とを含み、
前記膜型表面応力センサは、付記１から４７のいずれかに記載の膜型表面応力センサである、ターゲットの分析方法。
　本発明の第１のＭＳＳによれば、回路間を絶縁できる。また、本発明の第２のＭＳＳによれば、ＭＳＳの膜への結合物質の固定化効率を向上できる。このため、本発明は、例えば、試料等の分析分野、医療分野等において有用である。
１、２、３　　　ＭＳＳ
１０　　　　センサ基板
１１　　　　電極
１２、１２Ａ　　アルミ線
１２１　　　導電層
１２２　　　絶縁層（酸化皮膜層）
１３、１３Ａ　　ＭＳＳ膜
１３１　　　支持層
１３２　　　非晶質層
１４　　　　ピエゾ抵抗素子
１５　　　　支持領域

 

Claims (65)

  1. 膜と、センサ基板とを備え、
    前記膜は、表面応力に応じて変形する膜であり、
    前記センサ基板は、支持領域および回路を備え、
    前記支持領域は、前記膜を支持し、かつピエゾ抵抗素子を備え、
    前記ピエゾ抵抗素子は、前記膜の変形を検出する素子であり、
    前記回路は、前記ピエゾ抵抗素子と接続されており、
    前記回路は、酸化処理により酸化被膜を形成可能な金属を含み、
    前記回路は、表面に酸化皮膜層を有する、
    膜型表面応力センサ。
  2. 前記膜は、非晶質層を備える、請求項１に記載のセンサ。
  3. 前記非晶質層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンを含む、請求項２に記載のセンサ。
  4. 前記非晶質層は、炭化シリコンを含む、請求項２または３に記載のセンサ。
  5. 前記非晶質層は、
    　炭化シリコン層と、
    　炭化シリコンの酸化物層とを
    備え、
    前記炭化シリコン層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンと、炭化シリコンとを含み、
    前記酸化物層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンと、炭化シリコンおよび／または酸化された炭化シリコンとを含み、
    前記炭化シリコン層と、前記酸化物層とが、この順番で積層されている、請求項２から４のいずれか一項に記載のセンサ。
  6. 前記膜は、支持体層を備え、
    前記支持体層は、前記非晶質層の成分の結晶質を含み、
    前記非晶質層は、前記支持体層に積層されている、請求項２から５のいずれか一項に記載のセンサ。
  7. 前記支持層は、結晶性シリコンを含み、
    前記非晶質層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンを含む、請求項６に記載のセンサ。
  8. 前記非晶質層は、
    　炭化シリコン層と、
    　炭化シリコンの酸化物層とを
    備え、
    前記炭化シリコン層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンと、炭化シリコンとを含み、
    前記酸化物層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンと、炭化シリコンおよび／または酸化された炭化シリコンとを含み、
    前記支持体層と、前記炭化シリコン層と、前記酸化物層とが、この順番で積層されている、請求項７に記載のセンサ。
  9. 前記膜は、シリコン膜である、請求項１から８のいずれか一項に記載のセンサ。
  10. 前記支持領域は、前記膜を部分的に支持する、請求項１から９のいずれか一項に記載のセンサ。
  11. 前記支持領域は、複数のピエゾ抵抗素子を含み、
    前記回路は、前記複数のピエゾ抵抗素子を含むホイートストンブリッジ回路を構成する、請求項１から１０のいずれか一項に記載のセンサ。
  12. 前記センサ基板が、複数の支持領域を有し、
    前記複数の支持領域は、それぞれ、前記膜を支持する、請求項１から１１のいずれか一項に記載のセンサ。
  13. 前記金属は、バルブメタルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載のセンサ。
  14. 前記金属は、アルミニウム、タンタル、ニオブ、チタン、ハフニウム、ジルコニウム、亜鉛、タングステン、ビスマス、アンチモン、モリブデン、クロム、鉄、またはこれらの合金である、請求項１から１３のいずれか一項に記載のセンサ。
  15. 前記金属は、アルミニウムである、請求項１から１４のいずれか一項に記載のセンサ。
  16. 前記膜は、ターゲットに結合する結合物質を備え、
    前記膜は、前記結合物質へのターゲットの結合により変形する、請求項１から１５のいずれか一項に記載のセンサ。
  17. 前記結合物質は、核酸分子またはタンパク質である、請求項１６に記載のセンサ。
  18. 前記結合物質は、前記膜の一方の表面に固定化されている、請求項１６または１７に記載のセンサ。
  19. 前記結合物質は、前記膜の両面に固定化されている、請求項１６または１７に記載のセンサ。
  20. 前記回路は、樹脂により被覆されていない、請求項１から１９のいずれか一項に記載のセンサ。
  21. 液体サンプルの分析に用いるための、請求項１から２０のいずれか一項に記載のセンサ。
  22. 膜と、センサ基板とを備え、
    前記膜は、表面応力に応じて変形する膜であり、
    前記センサ基板は、支持領域を備え、
    前記支持領域は、前記膜を支持し、かつピエゾ抵抗素子を備え、
    前記ピエゾ抵抗素子は、前記膜の変形を検出する素子であり、
    前記膜は、非晶質層を備える、
    膜型表面応力センサ。
  23. 前記非晶質層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンを含む、請求項２２に記載のセンサ。
  24. 前記非晶質層は、炭化シリコンを含む、請求項２２または２３に記載のセンサ。
  25. 前記非晶質層は、
    　炭化シリコン層と、
    　炭化シリコンの酸化物層とを
    備え、
    前記炭化シリコン層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンと、炭化シリコンとを含み、
    前記酸化物層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンと、炭化シリコンおよび／または酸化された炭化シリコンとを含み、
    前記炭化シリコン層と、前記酸化物層とが、この順番で積層されている、請求項２２から２４のいずれか一項に記載のセンサ。
  26. 前記膜は、支持体層を備え、
    前記支持体層は、前記非晶質層の成分の結晶質を含み、
    前記非晶質層は、前記支持体層に積層されている、請求項２２から２５のいずれか一項に記載のセンサ。
  27. 前記支持層は、結晶性シリコンを含み、
    前記非晶質層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンを含む、請求項２６に記載のセンサ。
  28. 前記非晶質層は、
    　炭化シリコン層と、
    　炭化シリコンの酸化物層とを
    備え、
    前記炭化シリコン層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンと、炭化シリコンとを含み、
    前記酸化物層は、非晶性シリコンまたはアモルファス化シリコンと、炭化シリコンおよび／または酸化された炭化シリコンとを含み、
    前記支持体層と、前記炭化シリコン層と、前記酸化物層とが、この順番で積層されている、請求項２７に記載のセンサ。
  29. 前記膜は、シリコン膜である、請求項２２から２８のいずれか一項に記載のセンサ。
  30. 前記支持領域は、前記膜を部分的に支持する、請求項２２から２９のいずれか一項に記載のセンサ。
  31. 前記センサ基板は、回路を有し、
    前記支持領域は、複数のピエゾ抵抗素子を含み、
    前記回路は、前記複数のピエゾ抵抗素子を含むホイートストンブリッジ回路を構成する、請求項２２から３０のいずれか一項に記載のセンサ。
  32. 前記センサ基板が、複数の支持領域を有し、
    前記複数の支持領域は、それぞれ、前記膜を支持する、請求項２２から３１のいずれか一項に記載のセンサ。
  33. 前記膜は、ターゲットに結合する結合物質を備え、
    前記膜は、前記結合物質へのターゲットの結合により変形する、請求項２２から３２のいずれか一項に記載のセンサ。
  34. 前記結合物質は、核酸分子またはタンパク質である、請求項３３に記載のセンサ。
  35. 前記結合物質は、前記膜の一方の表面に固定化されている、請求項３３または３４に記載のセンサ。
  36. 前記結合物質は、前記膜の両面に固定化されている、請求項３３または３４に記載のセンサ。
  37. 液体サンプルの分析に用いるための、請求項２２から３６のいずれか一項に記載のセンサ。
  38. 膜および回路を備える膜型応力センサにおいて、酸化処理により酸化被膜を形成可能な金属を含む回路に対して、酸化処理を行ない、前記回路表面に酸化皮膜層を形成する工程を含む、膜型表面応力センサの製造方法。
  39. 前記酸化処理は、酸処理、および／または酸素雰囲気下のプラズマ処理により実施される、請求項３８に記載の製造方法。
  40. 前記回路に対して、酸処理を行い、前記回路表面に酸化皮膜層を形成する工程を含む、請求項３８または３９に記載の製造方法。
  41. 前記酸処理は、硝酸処理、硫酸処理、リン酸処理、シュウ酸処理、および／またはクロム酸処理である、請求項３９または４０に記載の製造方法。
  42. 前記酸化皮膜の形成後、熱処理を行なう、請求項３８から４１のいずれか一項に記載の製造方法。
  43. 前記熱処理は、１００℃以上で実施する、請求項４２に記載の製造方法。
  44. 前記膜に対して、非晶質化処理（アモルファス化処理）を行ない、前記膜表面に非晶質層を形成する工程を含む、請求項３８から４３のいずれか一項に記載の製造方法。
  45. 前記膜は、シリコン膜である、請求項３８から４４のいずれか一項に記載の製造方法。
  46. 前記金属は、バルブメタルである、請求項３８から４５のいずれか一項に記載の製造方法。
  47. 前記金属は、アルミニウム、タンタル、ニオブ、チタン、ハフニウム、ジルコニウム、亜鉛、タングステン、ビスマス、アンチモン、モリブデン、クロム、鉄、またはこれらの合金である、請求項３８から４６のいずれか一項に記載の製造方法。
  48. 前記金属は、アルミニウムである、請求項３８から４７のいずれか一項に記載の製造方法。
  49. 膜および回路を備える膜型応力センサにおいて、前記膜に対して、非晶質化処理を行ない、前記膜表面に非晶質層を形成する工程を含む、膜型表面応力センサの製造方法。
  50. 前記非晶質化処理は、アモルファス化処理により実施される、請求項４９に記載の製造方法。
  51. 前記膜は、シリコン膜である、請求項４９または５０に記載の製造方法。
  52. 膜および回路を備える半導体装置において、酸化処理により酸化被膜を形成可能な金属を含む回路に対して、酸化処理を行ない、前記回路表面に酸化皮膜層を形成する工程と、
    前記膜に対して、非晶質化処理を行ない、前記膜表面に非晶質層を形成する工程とを含む、半導体装置の製造方法。
  53. 前記酸化処理は、酸処理および／または酸素雰囲気下のプラズマ処理により実施される、請求項５２に記載の製造方法。
  54. 前記回路に対して、酸処理を行い、前記回路表面に酸化皮膜層を形成する工程を含む、請求項５２または５３に記載の製造方法。
  55. 前記酸処理は、硝酸処理、硫酸処理、硝酸処理、硫酸処理、リン酸処理、シュウ酸処理、および／またはクロム酸処理である、請求項５３または５４に記載の製造方法。
  56. 前記酸化皮膜の形成後、熱処理を行なう、請求項５２から５５のいずれか一項に記載の製造方法。
  57. 前記熱処理は、１００℃以上で実施する、請求項５６に記載の製造方法。
  58. 前記非晶質化処理は、イオンビーム処理により実施される、請求項５２から５７のいずれか一項に記載の製造方法。
  59. 前記非晶質層に、炭素を導入する工程を含む、請求項５２から５８のいずれか一項に記載の製造方法。
  60. 前記膜に対して、酸素雰囲気下のプラズマ処理および／またはスパッタリング処理により、炭素を除去する工程を含む、請求項５９に記載の製造方法。
  61. 前記膜は、シリコン膜である、請求項５２から６０のいずれか一項に記載の製造方法。
  62. 前記金属は、バルブメタルである、請求項５２から６１のいずれか一項に記載の製造方法。
  63. 前記金属は、アルミニウム、タンタル、ニオブ、チタン、ハフニウム、ジルコニウム、亜鉛、タングステン、ビスマス、アンチモン、モリブデン、クロム、鉄、またはこれらの合金である、請求項５２から６２のいずれか一項に記載の製造方法。
  64. 前記金属は、アルミニウムである、請求項５２から６３のいずれか一項に記載の製造方法。
  65. サンプル液中で膜型表面応力センサに電圧を印加する印加工程と、
    前記膜型表面応力センサにおける前記ピエゾ抵抗素子の応力変化の測定により、前記サンプル液中のターゲットを分析する分析工程とを含み、
    前記膜型表面応力センサは、請求項１から３７のいずれか一項に記載の膜型表面応力センサである、ターゲットの分析方法。

     
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