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WO2023113456A1 - 폴리유비퀴틴화에 의한 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 분해용 신규 화합물 - Google Patents

폴리유비퀴틴화에 의한 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 분해용 신규 화합물 Download PDF

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WO2023113456A1
WO2023113456A1 PCT/KR2022/020309 KR2022020309W WO2023113456A1 WO 2023113456 A1 WO2023113456 A1 WO 2023113456A1 KR 2022020309 W KR2022020309 W KR 2022020309W WO 2023113456 A1 WO2023113456 A1 WO 2023113456A1
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WO
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alkylene
group
alkyl
substituted
unsubstituted
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인경수
김남중
이종길
김가영
김교진
김동환
김소영
김수림
김희진
도지민
민찬기
서민정
송채원
이나래
이혜원
송승환
이단비
이세인
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Prazer Therapeutics Inc
Original Assignee
Prazer Therapeutics Inc
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
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    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
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    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
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    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
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    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound capable of degrading a target protein or polypeptide using ubiquitin, and more particularly, to a target protein binding moiety (TBM) structure containing a ligand that binds to a target protein and covalently linked to the compound.
  • TBM target protein binding moiety
  • Ubiquitin is a molecular identification marker covalently bound to the end of a protein that needs to be degraded. ) is involved.
  • the binding of ubiquitin is called protein ubiquitination, and when polyubiquitylation, in which several ubiquitins bind in vivo, occurs, intracellular proteins including proteasome or lysosome It is broken down through the degradation mechanism. The degraded protein debris is also reused within the cell. Endo/auto lysosomal degradation (endo/auto lysosome) called lysosomal degradation).
  • the process of being targeted and degraded by the proteosome is called the ubiquitin-proteasome system (UPS).
  • UPS ubiquitin-proteasome system
  • a bifunctional compound in which a 'moiety that binds to a target protein or polypeptide' and a 'moiety that binds to an E3 enzyme' is linked by a 'linker' is used.
  • a technique for inducing degradation of a target protein by ubiquitination of a lysine residue of a protein is called proteolysis-targeting chimera (PROTAC). It can degrade disease-related proteins that are difficult to control with existing small-molecular compounds, antibodies, and pharmaceuticals, such as transcription factors, scaffold proteins, and tau proteins, have high target selectivity, and are reusable, so low-dose administration has the advantage of being possible.
  • blocking the ligand or using an antagonist to neutralize the action of an excessive ligand is highly likely to develop resistance in patients and is a treatment with very low selectivity.
  • a more effective approach is to degrade the binding receptor protein itself.
  • the PROTAC compound causes a large difference in the target protein degradation effect depending on the type of E3 enzyme to which it binds.
  • E3 enzymes about 5 are currently used in PROTAC technology, and CRBN, VHL, and IAP are mainly used.
  • CRBN, VHL, and IAP are currently used in PROTAC technology, and CRBN, VHL, and IAP are mainly used.
  • PROTAC compounds in which both the target protein-binding moiety and the E3 enzyme-binding moiety are composed of peptides there is a disadvantage of low cell permeability.
  • One object of the present invention is to provide a compound having a UBM (ubiquitin binding moiety) structure to which ubiquitin can be directly bound.
  • UBM ubiquitin binding moiety
  • Another object of the present invention is to provide a compound in which the compound having the UBM structure and the compound having the TBM (targeted protein/polypeptide binding moiety) structure are linked to each other.
  • one aspect of the present invention provides a compound represented by Formulas I to Formula II below or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, hydrate or prodrug thereof.
  • another aspect of the present invention has a chemical structure of TBM-UBM
  • the TBM is a moiety that binds to a target protein or polypeptide
  • the UBM is the following formulas III to formula IV
  • a compound having a chemical structure represented by, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, hydrate or prodrug thereof is provided.
  • Compounds according to the present invention can be degraders that can selectively degrade target proteins or polypeptides by proteasomes or lysosomes, including UBM structures capable of inducing polyubiquitination of target proteins or polypeptides.
  • the TBM-UBM compound of the present invention is a protein complex (protein protein complex). It has the advantage of selectively targeting and degrading complexes and protein aggregates.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing the working principle of a protein degrader formed by binding the TBM-UBM compounds of the present invention to a target protein or polypeptide.
  • the symbol may be omitted, and may be displayed if necessary, such as when specifying a bonding atom or bonding position.
  • Halogen' referred to in the present invention means fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br), iodine (I).
  • 'Alkyl' referred to in the present invention is a cyclic or acyclic aliphatic hydrocarbon group that does not contain a double bond or triple bond, and unless otherwise indicated, the acyclic alkyl has 1 to 20, 1 to 19, or 1 to 18 carbon atoms. . or branched chain.
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, n-propyl, isopropyl, butyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, 1-methylbutyl, 1-ethylbutyl group, pentyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, hexyl group, n-hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 4-methyl -2-pentyl group, 3,3-dimethyl butyl group, 2-ethylbutyl group, heptyl group, n-heptyl group, 1-methylhexyl group, octyl group, n-octyl group, tert-octyl group, 1-methyl Heptyl group, 2-ethylhex
  • cyclic alkyl is specifically referred to as "cycloalkyl" in the present invention
  • 'cycloalkyl' is a cyclic aliphatic hydrocarbon group that does not contain a double bond or triple bond and has 3 to 30 carbon atoms unless otherwise indicated. , 3 to 28, 3 to 26, 3 to 24, 3 to 22, 3 to 20, 3 to 18, 3 to 16, 3 to 14, 3 to 12, 3 to 10, such as 3 to 8 carbon atoms, in particular 3 carbon atoms to 6, and may be monocyclic or polycyclic.
  • the polycyclic means a group in which a cycloalkyl group is directly connected or condensed with another ring group, wherein the other ring group may be a cycloalkyl group, but may also be another type of ring group, such as a heterocycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, and the like.
  • cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a 3-methylcyclopentyl group, a 2,3-dimethylcyclopentyl group, a cyclohexyl group, a 3-methylcyclohexyl group, and a 4-methylcyclo Hexyl group, 2,3-dimethylcyclohexyl group, 3,4,5-trimethylcyclohexyl group, 4-tert-butylcyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclononyl group, cyclodecyl group, cycloundecyl group a real group, a cyclododecyl group, a bicyclo[2.2.1]heptyl group, a bicyclo[2.2.2]octyl group, a bicyclo[3.2.2]nonyl group;
  • alkenyl' referred to in the present invention is a cyclic or acyclic aliphatic hydrocarbon group containing at least one double bond, and unless otherwise indicated, the acyclic alkenyl has 2 to 20, 2 to 19, 2 to 10 carbon atoms. 18, 2 to 17, 2 to 16, 2 to 15, 2 to 14, 2 to 13, 2 to 12, 2 to 11, 2 to 10, such as 2 to 6 carbon atoms, especially 2 to 4 carbon atoms, It may be straight chain or branched chain.
  • alkenyl group examples include a vinyl group, 1-propenyl group, isopropenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 3 -Methyl-1-butenyl group, 1,3-butadienyl group, allyl group, 1-phenylvinyl-1-yl group, 2-phenylvinyl-1-yl group, 2,2-diphenylvinyl-1-yl group, 2-phenyl-2-(naphthyl-1-yl)vinyl-1-yl group, 2,2-bis(diphenyl-1-yl)vinyl-1-yl group, stilbenyl group, styrenyl group, etc.
  • cyclic alkenyl is specifically referred to as "cycloalkenyl" in the present invention
  • cycloalkenyl is a cyclic aliphatic hydrocarbon group containing at least one double bond and, unless otherwise indicated, has 3 carbon atoms. to 30, 3 to 28, 3 to 26, 3 to 24, 3 to 22, 3 to 20, 3 to 18, 3 to 16, 3 to 14, 3 to 12, 3 to 10, such as 3 to 8 carbon atoms, in particular It may have 3 to 6 carbon atoms, and may be monocyclic or polycyclic.
  • the polycyclic means a group in which a cycloalkenyl group is directly connected or condensed with another ring group, wherein the other ring group may be a cycloalkyl group, but may also be another type of ring group, such as a heterocycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, and the like.
  • cycloalkenyl group examples include a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cyclopenta-1,3-dienyl group, a cycloheptenyl group, a cyclooctenyl group, and a cycloocta-1,4-dienyl group, but are limited thereto it is not going to be
  • alkenyl' referred to in the present invention is an aliphatic hydrocarbon group containing at least one double bond and, unless otherwise indicated, 2 to 20, 2 to 19, 2 to 18, 2 to 17, 2 to 16, 2 to 15 carbon atoms , 2 to 14, 2 to 13, 2 to 12, 2 to 11, 2 to 10, for example, 2 to 6 carbon atoms, particularly 2 to 4 carbon atoms, and may be straight or branched.
  • alkenyl group examples include a vinyl group, 1-propenyl group, isopropenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 3 -Methyl-1-butenyl group, 1,3-butadienyl group, allyl group, 1-phenylvinyl-1-yl group, 2-phenylvinyl-1-yl group, 2,2-diphenylvinyl-1-yl group, 2-phenyl-2-(naphthyl-1-yl)vinyl-1-yl group, 2,2-bis(diphenyl-1-yl)vinyl-1-yl group, stilbenyl group, styrenyl group, etc. It is not limited to this.
  • alkynyl' referred to in the present invention is an aliphatic hydrocarbon group containing at least one triple bond, and unless otherwise indicated, has 2 to 20, 2 to 19, 2 to 18, 2 to 17, 2 to 16, or 2 to 15 carbon atoms. , 2 to 14, 2 to 13, 2 to 12, 2 to 11, 2 to 10, for example, 2 to 6 carbon atoms, particularly 2 to 4 carbon atoms, and may be straight or branched.
  • Specific examples of the alkynyl group include, but are not limited to, an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group, a pentynyl group, and a hexynyl group.
  • 'Aryl' referred to in the present invention is an aromatic hydrocarbon group, and unless otherwise indicated, 6 to 30, 6 to 28, 6 to 26, 6 to 24, 6 to 22, 6 to 20, 6 to 18, 6 to 16, It may have 6 to 14 carbon atoms, for example, 6 to 12 carbon atoms, and may be monocyclic or polycyclic.
  • the polycyclic means a group in which an aryl group is directly connected or condensed with another ring group, and the other ring group may be an aryl group, but may also be another type of ring group, such as a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, a heteroaryl group, and the like.
  • the aryl group includes a spiro group.
  • aryl group examples include a phenyl group, a biphenyl group, a triphenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a chrysenyl group, a phenanthrenyl group, a perylenyl group, a fluoranthenyl group, a triphenylenyl group, a phenalenyl group, and a pyrene group.
  • Nyl group tetracenyl group, pentacenyl group, fluorenyl group, indenyl group, acenaphthylenyl group, benzofluorenyl group, spirobifluorenyl group, 2,3-dihydro-1H-indenyl group, condensed ring groups thereof and the like, but is not limited thereto.
  • 'heterocycloalkyl', 'heterocycloalkenyl' and 'heteroaryl' refer to at least one atom constituting the above-described cycloalkyl, cycloalkenyl and aryl rings, respectively, O, S, Se, N , It means that it is substituted with a heteroatom such as Si.
  • 'Pharmaceutically acceptable' as used in the present invention means that it can be used in animals, and more specifically in humans, by avoiding significant toxic effects when used in normal medical dosages means capable of being approved, or preferably approved, or listed in the United States Pharmacopoeia, or recognized in other general pharmacopeias.
  • 'Pharmaceutically acceptable salt' referred to in the present invention means a salt of the compound of the present invention that is pharmaceutically acceptable and has the desired biological or pharmacological activity of the parent compound.
  • examples of such salts include, but are not limited to, inorganic acids (e.g., hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.) ], and acetic acid, oxalic acid, tartari acid, succinic acid, malic acid, fumaric acid, maleic acid ), ascorbic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, tannic acid, pamoic acid, alginic acid, polyglutamic acid, and salts formed with organic acids such as naphthalene sulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, and poly-galacturonic acid.
  • inorganic acids e.g., hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phospho
  • the compounds may also be administered as pharmaceutically acceptable quaternary salts known to those skilled in the art, in particular chloride, bromide, iodide, -O-alkyl, toluenesulfonate, methylsulfonate, sulfonate, phosphate, or carboxylate. Boxylates (e.g., benzoates, succinates, acetates, glycorates, maleates, malates, fumarates, citrates, tartrates, ascorbates, cinnamoates, mandeloates and diphenylacetate).
  • the compound of the formula of the present invention may include not only pharmaceutically acceptable salts, but also all salts, hydrates and solvates that can be prepared by conventional methods.
  • 'hydrate' refers to a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces.
  • a 'solvate' referred to in the present invention means a compound of the present invention or a salt thereof containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bonded by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents in this regard are solvents that are volatile, non-toxic and/or suitable for administration to humans.
  • prodrug' in the present invention refers to a substance that is transformed into a parent drug in vivo.
  • This refers to compounds of the present invention which are capable of hydrolyzing, oxidizing and otherwise reacting under biological conditions (ex vivo or in vivo) to provide an active compound, in particular a compound of the present invention.
  • prodrugs are biohydrolyzable amides, biohydrolyzable esters, biohydrolyzable carbamates, biohydrolyzable carbonates, biohydrolyzable compounds that are biohydrolyzed to yield compounds of the present invention, including biohydrolyzable moieties such as ureides, and biohydrolyzable phosphate analogues, but are limited to this specific embodiment. it is not going to be
  • Such prodrugs include easily prepared compounds based on a variety of well-known literature.
  • 'Isomer' referred to in the present invention means a compound of the present invention or a salt thereof having the same chemical formula or molecular formula but structurally or sterically different.
  • These isomers include structural isomers such as tautomers, R or S isomers having an asymmetric carbon center, stereoisomers such as geometric isomers (trans, cis), and optical isomers (enantiomers).
  • all these isomers and mixtures thereof are also included in the scope of the present invention.
  • 'Pharmaceutically acceptable carrier' referred to in the present invention refers to a diluent, adjuvant, additive or carrier administered with the compound of the present invention.
  • 'Prevention' refers to a reduction in the risk of acquiring a disease or disorder (i.e., a person who is exposed to or prone to develop one or more clinical symptoms of a disease but has not yet developed the disease or does not show symptoms of the disease). means to keep it from progressing in the object).
  • 'Treatment' refers to improving a disease or disorder (ie, arresting or reducing the progression of a disease or one or more clinical symptoms of the disease), or one or more physical indicators that cannot be recognized by a subject (physical indicators). parameter), or to control a disease or disorder physically (e.g., stabilization of unrecognized symptoms), mentally (e.g., stabilization of physical parameters), or both.
  • UBM ubiquitin binding moiety
  • One aspect of the present invention provides a compound represented by Formulas I to II below or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, hydrate or prodrug thereof.
  • W 3 is -alkylene-, -alkenylene-, -C(O)N(R')-(alkylene)-, C(O)N(R')-(alkenylene)- and -C( It may be any one selected from the group consisting of O) N(R')-(alkynylene)-.
  • the W 3 is deuterium, alkyl, C(O)OR', C(O)N(R')(R"), alkylene-C(O)OR', alkylene-C(O)N( R')(R"), alkylene-OR', alkylene-SR', alkylene-N(R')(R"), alkylene-OP(O)(OR')(OR"), alkyl It may be substituted or unsubstituted with at least one selected from the group consisting of -P(O)(OR')(OR") and alkylene-OP(O)(R')(R").
  • W 3 is C(O)OR', C(O)N(R')(R"), alkylene-OR', alkylene-SR', alkylene-N(R')(R” ) and alkylene-OP (O) (OR') (OR”) may be substituted or unsubstituted with at least one selected from the group consisting of.
  • the W 3 is alkylene-OR' and alkylene-OP (O) (OR ') (OR ") may be substituted or unsubstituted with at least one selected from the group consisting of.
  • A may be any one selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heterocycloalkenyl.
  • A is composed of 5- to 10-membered heteroaryl, 3- to 10-membered cycloalkyl, N, O, and S, including at least one selected from the group consisting of aryl, N, O, and S.
  • 3- to 10-membered heterocycloalkyl including at least one selected from the group consisting of 3- to 10-membered heterocycloalkenyl including at least one selected from the group consisting of N, O and S
  • A may be any one selected from the group that is.
  • A may be any one selected from the group consisting of benzene, furan, benzofuran, pyridine, thiophene, imidazole, and oxazole.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, oxo, CN, NO 2 , OR', SR', N(R')(R"), O-( alkylene)-OR', -N(R')-(alkylene)-OR', C(O)R', C(NH)R', C(S)R', C(O)OR', C(O)N(R')(R"), P(O)(R')(R"), P(O)(OR')(OR"), C(NH)N(R')( R"), C(S)OR', C(S)N(R')(R"), C(O)O-(alkylene)-OC(O)R', C(O)O-( Alkylene)-methacryloyloxy, (alkylene)-OR', (alkylene)-SR', (alkylene)-N(R')(
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, halogen, OR', SR', N(R')(R"), O-(alkylene)-OR', C( O)R', C(O)OR', C(O)N(R')(R"), C(NH)N(R')(R"), C(O)O-(alkylene) -OC(O)R', C(O)O-(alkylene)-methacryloyloxy, (alkylene)-OR', (alkylene)-SR', (alkylene)-N(R')(R"),(alkynylene)-N(R')(R"),(alkylene)-OP(O)(OR')(OR"), (alkylene)-OP(O)(benzyl Oxy) 2 , (alkylene)-OP(O)(phenoxy) 2 , (alkylene)-OP(O)(phenoxy)(NH-
  • R 1 and R 2 are each independently , hydrogen, alkyl, OR', C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')(R"), (alkylene)-OR', (alkylene)-SR It may be any one selected from the group consisting of ', (alkylene)-OP(O)(OR')(OR"), heteroaryl, and heterocycloalkyl.
  • R 1 and R 2 may each independently be substituted with one or more halogens, and each independently when R 1 and R 2 are aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl, 1 may be substituted at one or more positions with N(R')(R") or alkyl unsubstituted or substituted with one or more halogens.
  • X 1 is a direct bond, a direct bond, any one selected from the X1a group and the X1b group, or any one selected from the X1a group and the X1b group and any one selected from the X1c group.
  • it is a direct bond, or the X1a group is composed of -N(R')- and -O-, and the X1b group is -C(O)O-, -N(R')C(O)- and -C(O)N(R')-.
  • the W 4 may be any one selected from the group consisting of -alkylene-, -alkenylene- and -alkynylene-.
  • W 4 is deuterium, halogen, alkylene-OR', alkylene-OP(O)(OR')(OR"), -N(R')(R"), -OR' and -C It may be substituted or unsubstituted with at least one selected from the group consisting of (O) OR'.
  • X 4 may be a direct bond or -C(O)-.
  • Y 3 ' is hydrogen, or any one selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl and heterocycloalkenyl, or alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, Two or more selected from the group consisting of heteroaryl, heterocycloalkyl and heterocycloalkenyl may be linked.
  • Y 3 ' is hydrogen, or any one selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and heterocycloalkyl, or alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl And two or more selected from the group consisting of heterocycloalkyl may be linked.
  • W 5 ' is -N(R')C(O)-(alkyl), -C(O)N(R')-(alkyl), -(alkylene)-C(O)N(R') It may be any one selected from the group consisting of -(alkyl), -(alkylene)-N(R')C(O)-(alkyl), and heterocycloalkyl.
  • the W 5 ' is -N(R')C(O)-(alkyl), -C(O)N(R')-(alkyl), -(alkylene)-C(O)N(R It may be any one selected from the group consisting of ')-(alkyl) and heterocycloalkyl.
  • the W 5 ' is any one selected from the group consisting of -N(R')C(O)-(alkyl), -C(O)N(R')-(alkyl), and heterocycloalkyl.
  • the W 5 ' is deuterium, halogen, alkylene-OR', alkylene-OP(O)(OR')(OR"), -N(R')(R"), -OR' and -C It may be substituted or unsubstituted with at least one selected from the group consisting of (O) OR'.
  • R' and R" may each independently be hydrogen or alkyl.
  • the amine group (—NH 2 ) linked to W 3 and W 4 is a binding site for ubiquitin. Accordingly, the compounds represented by Formulas I to II may act as degraders of the target protein or polypeptide by themselves or in combination with a ligand that specifically binds to another target protein or polypeptide.
  • the amine group (—NH 2 ) linked to W 3 and W 4 in the compounds represented by Formulas I to II is a binding site for ubiquitin
  • the compounds represented by Formulas I to II are When linked to a ligand for another target protein or polypeptide, the amine group (-NH 2 ) linked to the W 3 and W 4 is preferably linked at a position other than the other.
  • Another aspect of the present invention provides a compound having the chemical structure of TBM-UBM or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, hydrate or prodrug thereof.
  • the UBM may have a chemical structure represented by Chemical Formulas III to IV below.
  • substituents Y 3 and W 5 may each independently be defined as follows.
  • Y 3 is a direct bond, or is any one selected from the group consisting of -alkylene-, -alkenylene-, -alkynylene-, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl and heterocycloalkenyl, or -alkyl
  • Two or more selected from the group consisting of ene-, -alkenylene-, -alkynylene-, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, and heterocycloalkenyl may be linked.
  • Y 3 is a direct bond, or is any one selected from the group consisting of -alkylene-, -alkenylene-, -alkynylene-, aryl, heteroaryl, and heterocycloalkyl, -alkylene-; -Alkenylene-, -alkynylene-, may be two or more selected from the group consisting of aryl, heteroaryl and heterocycloalkyl connected.
  • Y 3 is halogen, -N(R')(R"), -OR' and - It may be substituted or unsubstituted with at least one selected from the group consisting of C(O)OR'.
  • W 5 is a direct bond, -(alkylene)-N(R')C(O)-, (alkylene)-C(O)N(R')-, -(alkylene)-C(O )N(R')-(alkylene), -(alkylene)-N(R')C(O)-(alkylene), and heterocycloalkyl.
  • W 5 is -N(R')C(O)-(alkylene), -C(O)N(R')-(alkylene), -(alkylene)-C(O)N( It may be any one selected from the group consisting of R')-(alkylene) and heterocycloalkyl.
  • the W 5 is selected from the group consisting of -N(R')C(O)-(alkylene)-, -C(O)N(R')-(alkylene)-, and heterocycloalkyl. It can be any one of them.
  • the W 5 is deuterium, alkyl, N(R')(R"), C(O)OR', C(O)N(R')(R"), alkylene-C(O)OR' , alkylene-C(O)N(R')(R"), alkylene-OR', alkylene-SR', alkylene-N(R')(R"), alkylene-OP(O) Substituted with at least one selected from the group consisting of (OR')(OR”), alkylene-P(O)(OR')(OR"), and alkylene-OP(O)(R')(R")
  • W 5 is deuterium, N(R')(R"), C(O)OR', alkylene-OR', and alkylene-OP(O)(OR')( OR") may be substituted or unsubstituted with at least one selected from the group consisting of
  • R' and R" may each independently be hydrogen or alkyl.
  • the TBM may be a moiety that binds to a target protein or polypeptide.
  • the target protein or polypeptide refers to a target to be degraded by binding to the compound according to the present invention, that is, a target protein or polypeptide.
  • the target protein or polypeptide includes any protein or polypeptide, as well as fragments thereof, analogs thereof and/or homologues thereof.
  • the target protein or polypeptide can be a protein or polypeptide having any biological function or activity, including structural, regulatory, hormonal, enzymatic, genetic, immunological, contractile, storage, transport, and signal transduction.
  • the target protein or polypeptide is a structural protein, receptor, enzyme, cell surface protein, catalytic activity, aromatase activity, locomotor activity, helicase activity, metabolic process (anabolism and decomposition), antioxidant activity, protein Degradation, biosynthesis, protein with kinase activity, oxidoreductase activity, transferase activity, hydrolase activity, lyase activity, isomerase activity, ligase activity, enzyme regulator activity, signal transducer activity, structural molecular activity, binding activity (proteins, lipids and carbohydrates), proteins involved in the integrated functions of cells, including proteins involved in receptor activity, cell motility, membrane fusion, cell communication, regulation of biological processes, development, cell differentiation, and response to stimuli; behavioral proteins , cell adhesion proteins, proteins involved in cell death, transport (protein transporter activity, nuclear transport, ion transporter activity, channel transporter activity, carrier activity, permease activity, secretion activity, electron transporter activity, pathogenesis, chaperone regulator activity, nucleic
  • the target protein or polypeptide can be used as a target for drug therapy, including humans, microorganisms, viruses, fungi and parasites, other animals including livestock, antibiotics, among other things.
  • the target protein or polypeptide may be a target of a number of drugs used as therapeutic agents for humans.
  • the target protein or polypeptide may be proteins involved in apoptosis including B7.1 and B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH oxidase, Bcl2Bax, Ras, Raf.
  • MAP/ERK signal pathway-related proteins including, proteins involved in NF- ⁇ B signal pathway, proteins involved in mTOR signal pathway, proteins involved in wnt signal pathway, proteins involved in AKT signal pathway, JAK-STAT signal pathway proteins involved in NOX complexes and their signaling pathways.
  • Vascular endothelial growth factor and receptors and proteins associated with their signaling pathways TLR receptors and proteins associated with their signaling pathways, G protein-coupled receptors and proteins associated with their signaling pathways, TCR-MHC complex associated receptors and signaling pathways Proteins involved in cell cycle checkpoint proteins and their signaling pathways, proteins including factors regulating gene transcription and translation, proteins involved in gene replication and their regulator proteins. Proteins including histone protein regulators for gene expression, factors regulating epigenetics and related proteins.
  • the TBM is a moiety that binds to the target protein or polypeptide
  • various compounds known to bind to the target protein or polypeptide can be used as the TBM without limitation.
  • the TBM includes, but is not limited to, a compound targeting a bromodomain-containing protein, a compound targeting Aurora kinase A, a compound targeting p38 MAPK, and the like.
  • the compound targeting the bromodomain-containing protein may be a BRD4 inhibitor, and the BRD4 inhibitor may have a chemical structure represented by Formula 1 below.
  • the compound targeting Aurora kinase A may be an Aurora A inhibitor, and the Aurora A inhibitor may have a chemical structure represented by Chemical Formula 2 below.
  • the compound targeting p38 MAPK may be a p38 inhibitor, and the p38 inhibitor may have a chemical structure represented by Chemical Formula 3 below.
  • the covalent bonding site where the TBM and UBM are connected is a direct bond, or -
  • the covalent bonding site where the TBM and UBM are connected is a direct bond or any one selected from the group consisting of -O-, -OC(O)- and -C(O)N(R')-.
  • TBM and UBM may each be deformed to form one. Therefore, for example, when the TBM is a compound having the chemical structure of Formula 1, it can combine with the UBM to become a compound having the chemical structure of Formula 4, and the TBM has the chemical structure of Formula 2 In the case of a compound having the UBM, it may be combined with the UBM to become a compound having the chemical structure of Formula 5, and in the case where the TBM is a compound having the chemical structure of Formula 3, it may be combined with the UBM to have the chemical structure of Formula 6 below.
  • the compound of the present invention having the chemical structure of TBM-UBM can degrade a target protein or polypeptide.
  • the target protein or Polypeptides can be degraded by proteasomes or lysosomes.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by Formulas I to IV, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, hydrate or prodrug thereof as an active ingredient.
  • the compounds represented by Formulas I to II or the compounds represented by Formulas III to IV have an activity as a degrader of a target protein or polypeptide
  • the pharmaceutical composition of the present invention is It can be used for preventing or treating a disease caused by a target protein or polypeptide.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain the compound represented by Formulas III to IV, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, hydrate or prodrug thereof as an active ingredient, wherein the pharmaceutical composition
  • the specific use of the target composition may vary depending on the type of target protein or polypeptide to which TBM binds.
  • the target protein or polypeptide to which the TBM binds is a bromodomain-containing protein such as BRD2, BRD3, BRD4, BRDT, or the like, or the TBM is a compound targeting a bromodomain-containing protein, such as a BRD4 inhibitor
  • the The pharmaceutical composition can be used for the prevention or treatment of bromodomain-containing protein related diseases.
  • the bromodomain-containing protein-related disease may be, for example, a disease or condition in which bromodomain-containing proteins such as BRD2, BRD3, BRD4, and BRDT are overexpressed or overactivated to develop, progress, or worsen, and specifically , acute or chronic autoimmune and inflammatory diseases.
  • bromodomain-containing proteins such as BRD2, BRD3, BRD4, and BRDT are overexpressed or overactivated to develop, progress, or worsen, and specifically , acute or chronic autoimmune and inflammatory diseases.
  • the disease or condition associated with the bromodomain-containing protein is a disease caused by congenital or acquired hyperinflammatory reaction and persistent inflammation, such as acquired hemophilia A, alopecia areata, ankylosing Spondylitis, anti-NMDA receptor encephalitis, antiphospholipid antibody syndrome (CAPS), Addison's disease, autoimmune autonomic neuropathy (AAG), autoimmune gastrointestinal dysmotility (AGID), autoimmune encephalitis, acute disseminated encephalomyelitis (ADEM), autoimmune gastritis, Autoimmune hemolytic anemia (AIHA), autoimmune hepatitis (AIH), autoimmune hyperlipidemia, lymphocytic hypophysitis, autoimmune inner ear disease (AIED), autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS), autoimmune myelofibrosis, autoimmune myocarditis , autoimmune oophoritis, autoimmune pancreatitis (AIP), type 1, 2, 3 autoimmune (old
  • the disease or condition associated with a bromodomain-containing protein may be a cell proliferative disorder.
  • the cell proliferative disorder is a cancerous hyperproliferative disorder (e.g., brain, lung, squamous cell, bladder, stomach, pancreas, breast, head, neck, kidney, liver, kidney, ovary, prostate, colorectal, colon, epidermal , esophageal, testicular, gynecological or thyroid cancer, acute myelogenous leukemia, multiple myeloma, mesothelioma, non-small cell lung carcinoma (NSCLC), small cell lung cancer (SCLC), neuroblastoma and acute lymphocytic leukemia (ALL)); noncancerous hyperproliferative disorders (eg, benign hyperplasia of the skin (eg, psoriasis), restenosis, and benign prostatic hyperplasia (BPH)); and diseases associated with angiogenesis or angio
  • Cell proliferative disorders further include primary and metastatic cancers.
  • the compound is suitable for pseudomyxoma, intrahepatic, cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, liver cancer, colon cancer, testicular cancer, myelodysplastic syndrome, glioblastoma, oral cancer, lip cancer, oropharyngeal-tonsil cancer (HPV related), oropharyngeal-hypopharyngeal cancer (non-HPV related) , mycosis fungoides, basal cell carcinoma, ovarian epithelial cancer, ovarian germ cell tumor, male breast cancer, brain tumor, pituitary adenoma, gallbladder/biliary tract cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, colorectal cancer, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, retinoblastoma, choroid Melanoma, diffuse large B-cell lymphoma, ampulla of Vater cancer,
  • the pharmaceutical composition can be used to prevent or treat cell proliferative disorders.
  • the cell proliferative disorder is as described above.
  • the pharmaceutical composition can be used to prevent or treat inflammation and inflammation-related diseases.
  • the target protein or polypeptide to which the TBM binds is the p38 MAPK or the TBM is a compound targeting the p38 MAPK, such as a p38 inhibitor
  • the pharmaceutical composition can be used to prevent or treat inflammation and inflammation-related diseases. can be used
  • the inflammation or inflammation-related diseases are diseases caused by congenital or acquired hyperinflammatory reactions and continuous inflammation, such as acquired hemophilia A, alopecia areata, ankylosing spondylitis, anti-NMDA receptor encephalitis, antiphospholipid antibody syndrome (CAPS) , Addison's disease, autoimmune autonomic neuropathy (AAG), autoimmune gastrointestinal dysmotility (AGID), autoimmune encephalitis, acute disseminated encephalomyelitis (ADEM), autoimmune gastritis, autoimmune hemolytic anemia (AIHA), autoimmune hepatitis (AIH), Autoimmune hyperlipidemia, lymphocytic hypophysitis, autoimmune inner ear disease (AIED), autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS), autoimmune myelofibrosis, autoimmune myocarditis, autoimmune oophoritis, autoimmune pancreatitis (AIP), 1, 2 , autoimmune type 3 (existing terminology - autoimmune disease) polyglandular
  • Mechanisms related to the inflammatory response of P38 are not only diseases caused by innate or acquired immunity as described above, but also acute inflammation caused by infectious agents, such as Ebola virus disease, Marburg fever, Lassa fever, Crimean Congo hemorrhagic fever, South American hemorrhagic fever, Rift Valley fever, New infectious disease syndrome including COIVD19, Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS), Middle East Respiratory Syndrome (MERS), animal influenza human infection, swine flu, varicella, measles, typhoid fever, latyphoid fever, enterohemorrhagic Escherichia coli infection, hepatitis A infection E Infection, tetanus, Japanese encephalitis, legionellosis, vibrio sepsis, typhus, typhoid fever, typhoid fever, lepspirosis, brucellosis, rabies, nephrotic hemorrhagic fever, yellow
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable carrier or additive.
  • the active ingredient of the present invention may be administered alone or in combination with any convenient carrier, and such dosage form may be a single or repeated dosage form.
  • the pharmaceutical composition may be a solid preparation or a liquid preparation.
  • Solid preparations include, but are not limited to, powders, granules, tablets, capsules, and suppositories.
  • Solid formulations may include carriers, flavoring agents, binders, preservatives, disintegrants, lubricants, fillers, and the like, but are not limited thereto.
  • Liquid preparations include solutions, suspensions, and emulsions such as water and propylene glycol solutions, but are not limited thereto, and may be prepared by adding appropriate colorants, flavoring agents, stabilizers, viscosifiers, and the like.
  • a powder may be prepared by simply mixing the active ingredient of the present invention with an appropriate pharmaceutically acceptable carrier such as lactose, starch, or microcrystalline cellulose.
  • the granules are prepared by mixing the active ingredient of the present invention, a suitable pharmaceutically acceptable carrier, and a suitable pharmaceutically acceptable binder such as polyvinylpyrrolidone and hydroxypropylcellulose, and then mixing a solvent such as water, ethanol, and isopropanol. It can be prepared using a wet granulation method using a dry granulation method using a compressive force.
  • tablets may be prepared by mixing the granules with a suitable pharmaceutically acceptable lubricant such as magnesium stearate and then tableting them using a tableting machine.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is an oral agent, an injection (eg, intramuscular injection, intraperitoneal injection, intravenous injection, infusion, subcutaneous injection, implant), inhalant, nasal, depending on the disease to be treated and the condition of the subject. It may be administered as an administration agent, a vaginal agent, a rectal agent, a sublingual agent, a transdermal agent, a topical agent, and the like, but is not limited thereto. Depending on the route of administration, it can be formulated into an appropriate dosage unit formulation containing a pharmaceutically acceptable carrier, excipients, and vehicles that are commonly used and non-toxic.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered at about 0.0001 mg/kg to about 10 g/kg daily, and may be administered at a daily dosage of about 0.001 mg/kg to about 1 g/kg.
  • the dosage may vary depending on the degree of purification of the mixture, the patient's condition (age, sex, weight, etc.), the severity of the condition being treated, and the like. If necessary, for convenience, the total daily dose may be administered in several divided doses throughout the day.
  • Step 1 tert-butyl (3-(4-aminophenyl)prop-2-yn-1-yl)carbamate (intermediate 1-1a)
  • Step 1 tert-butyl 4-ethynyl-2,2-dimethyloxazolidine-3-carboxylate (intermediate 3-49a)
  • Step 2 tert-butyl 4-((4-aminophenyl)ethynyl)-2,2-dimethyloxazolidine-3-carboxylate (intermediate 3-49b)
  • JQ1 carboxylic acid 1.0 mmol, 1.2 eq
  • N -hydroxysuccinimide 2.0 eq
  • EDC 2.0 eq
  • 15 mL of DCM 15 mL
  • the reactant was distilled under reduced pressure and then purified through flash column to synthesize the intermediate JQ1 NHS ester.
  • Step 1 tert-butyl (3-(3-aminophenyl)prop-2-yn-1-yl)carbamate (intermediate 1-4a)
  • Step 2 tert-butyl (3-(3-aminophenyl)propyl)carbamate (intermediate 1-4b)
  • Step 1 methyl 4-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butanamido)-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)prop-1-yn-1-yl)benzoate (intermediate 5-161a)
  • Step 2 methyl 4-(4-aminobutanamido)-2-(3-aminopropyl)benzoate dihydrochloride
  • Example 5-161 was synthesized by applying steps 2 to 3 of Preparation Example 1-4 from Intermediate 5-161a.
  • a TBM-UBM compound in which a compound (JQ1) exhibiting activity as a bromodomain-containing protein 4 (BRD4) inhibitor is linked to compounds corresponding to Formula I of the present invention was synthesized as follows.
  • Step 1 tert-butyl (S)-(3-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2 ,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)phenyl)prop-2-yn-1-yl)carbamate (intermediate 1-2'a)
  • JQ1 carboxylic acid ((S)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[ 4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetic acid) (1.0 mmol, 1.2 eq), Intermediate 1-1a (1.0 eq), HOBt (1.5 eq), DIPEA (2.0 eq), EDC (1.5 eq) and dry DCM 3 mL were mixed and stirred at room temperature for 16 hours. The reactant was extracted with EtOAc and H 2 O, and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 . The mixture was filtered under reduced pressure, distilled, and then purified through a flash column to synthesize the compound.
  • Step 2 tert-butyl (S)-(3-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2 ,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)phenyl)propyl)carbamate (intermediate 1-2'b)
  • Step 3 (S)-N-(4-(3-aminopropyl)phenyl)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][ 1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
  • Example 1-2' was synthesized from Intermediate 1-2'b in the same manner as in Step 3 of Preparation Example 1-4.
  • Example 1-4' was synthesized from Intermediate 1-4'a in the same manner as in Preparation Example 1-2'.
  • Step 1 (S)-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)-5-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3 ,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)benzoic acid (intermediate 3-14'a)
  • Step 2 (S)-2-(3-aminopropyl)-5-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1, 2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)benzoic acid hydrochlorid
  • Example 3-14' was synthesized from Intermediate 3-14'a in the same manner as in Step 3 of Preparation Example 1-4.
  • Step 3 tert-butyl (3-(4-amino-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)phenyl)prop-2-yn-1-yl)carbamate (intermediate 3-15c)
  • Step 4 tert-butyl (S)-(3-(2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl- 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)phenyl)prop-2-yn-1-yl) carbamate (intermediate 3-15'a)
  • Step 5 tert-butyl (S)-(3-(2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl- 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)phenyl)propyl)carbamate tert-butyl (3-( 4-amino-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)phenyl)propyl)carbamate (intermediate 3-15'b)
  • Step 6 tert-butyl (S)-(3-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2 ,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)-2-(hydroxymethyl)phenyl)propyl)carbamate (intermediate 3-15'c)
  • Step 7 (S)-N-(4-(3-aminopropyl)-3-(hydroxymethyl)phenyl)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3 ,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
  • Example 3-15' was synthesized from Intermediate 3-15'c in the same manner as in Step 3 of Preparation Example 1-4.
  • Step 1 tert-butyl (S)-(3-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2 ,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)-2-(((di-tert-butoxyphosphoryl)oxy)methyl)phenyl)propyl)carbamate (intermediate 3-21 'a)
  • Step 2 (S)-2-(3-aminopropyl)-5-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1, 2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)benzyl dihydrogen phosphate trifluoroacetic acid
  • Example 3-37' was synthesized from Intermediate 3-36'a in the same manner as in Preparation Example 3-14'.
  • Example 3-38' was synthesized from methyl 4-amino-2-iodobenzoate in the same manner as in Preparation Example 3-15'.
  • Example 3-50' was synthesized from Intermediate 3-49b in the same manner as in Preparation Example 1-2'.
  • Step 1 tert-butyl 4-((3-aminophenyl)ethynyl)-2,2-dimethyloxazolidine-3-carboxylate (intermediate 3-52a)
  • Step 2 N-(3-(3-amino-4-hydroxybutyl)phenyl)-2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2 -f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
  • Example 3-52' was synthesized from Intermediate 3-52a in the same manner as in Preparation Example 1-2'.
  • Step 1 methyl 4-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butanamido)-2-iodobenzoate (5-146a)
  • Step 2 methyl 4-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butanamido)-2-(3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl)benzoate (5-146b)
  • Step 3 methyl 4-(4-aminobutanamido)-2-(3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl)benzoate hydrochloride (5-146c)
  • Step 4 methyl (S)-4-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)butanamido)-2-(3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl)benzoate
  • Example 5-146' was synthesized by sequentially applying steps 1 and 3 of Preparation Example 1-2' from JQ1 carboxylic acid and intermediate 5-146c.
  • Example 5-147' was synthesized from Intermediate 5-146a and tert-butyl methyl (prop-2-yn-1-yl)carbamate in the same manner as in Steps 2 to 4 of Preparation Example 5-146'.
  • Step 1 methyl 4-(4-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)butanamido)-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)benzoate (intermediate 5- 161'a)
  • a compound was synthesized from 4-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)butanoic acid and intermediate 3-25a in the same manner as in steps 1 to 2 of Preparation Example 5-161.
  • Step 2 methyl 4-(4-aminobutanamido)-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)benzoate (intermediate 5-161'b)
  • Step 3 methyl (S)-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)-4-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H -thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)butanamido)benzoate (intermediate 5-161'c)
  • Step 4 methyl (S)-2-(3-aminopropyl)-4-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)butanamido)benzoate hydrochloride
  • Example 5-161' was synthesized from Intermediate 5-161'c in the same manner as in Step 3 of Preparation Example 1-4.
  • Step 1 (9H-fluoren-9-yl)methyl 4-((3-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)-4-(methoxycarbonyl)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate (intermediate 5 -163a)
  • Step 2 methyl 2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)-4-(piperidine-4-carboxamido)benzoate (intermediate 5-163b)
  • Step 3 methyl (S)-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)-4-(1-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H -thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)piperidine-4-carboxamido)benzoate (intermediate 5-163' a)
  • Step 3 methyl (S)-2-(3-aminopropyl)-4-(1-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)piperidine-4-carboxamido)benzoate hydrochloride
  • Preparation Example 5-163' was synthesized from Intermediate 5-163'a in the same manner as in Step 3 of Preparation Example 1-4.
  • a TBM-UBM compound in which a compound (JQ1) exhibiting activity as a bromodomain-containing protein 4 (BRD4) inhibitor is linked to compounds corresponding to Formula II of the present invention was synthesized as follows.
  • Step 1 N 2 -((benzyloxy)carbonyl)-N 6 -(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)-L-lysine (intermediate 1-5'a)
  • Step 2 N 6 -(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4 ,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)-L-lysine
  • Example 1-5' was synthesized from Intermediate 1-5'a synthesized in Step 1 in the same manner as in Step 2 of Preparation Example 1-2' (.
  • Example 1-6' was synthesized from ((Benzyloxy)carbonyl)-D-lysine in the same manner as in Preparation Example 1-5'.
  • Example 1-7' was synthesized from N 6 -((Benzyloxy)carbonyl)-L-lysine in the same manner as in Preparation Example 1-5'.
  • Example 1-8' was synthesized from N 6 -((Benzyloxy)carbonyl)-D-lysine in the same manner as in Preparation Example 1-5'.
  • Example 1-9' was synthesized from methyl ((benzyloxy)carbonyl)-L-lysinate in the same manner as in Preparation Example 1-5'.
  • Example 1-10' was synthesized from methyl N 6 -(tert-butoxycarbonyl)-L-lysinate in the same manner as in Preparation Example 1-5'.
  • Example 1-12' was synthesized from Intermediate 1-17c in the same manner as in Preparation Example 1-11'.
  • Example 1-15' was synthesized from Intermediate 1-20c in the same manner as in Preparation Example 1-11'.
  • Step 1 2-(6-iodohexyl)isoindoline-1,3-dione (intermediate 1-17a)
  • Step 2 diethyl 2-acetamido-2-(6-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)hexyl)malonate (intermediate 1-17b)
  • Step 4 8-amino-2-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)octanoic acid hydrochloride
  • Example 1-18' was synthesized from 1,7-Diiodoheptane in the same manner as in Preparation Example 1-17'.
  • Step 1 (E)-2-(4-bromobut-2-en-1-yl)isoindoline-1,3-dione (intermediate 1-20a)
  • Step 2 diethyl (E)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)but-2-en-1-yl)malonate ( Intermediate 1-20b)
  • Step 3 (E)-6-amino-2-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1, 2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)hex-4-enoic acid hydrochloride
  • Example 1-20' was prepared from Intermediate 1-20b through Intermediate 1-20c ((E)-2,6-diaminohex-4-enoic acid hydrochloride) in the same manner as in Steps 3 to 4 of Preparation Example 1-17'. synthesized.
  • Example 1-21' was synthesized from Butyl N 6 -(tert-butoxycarbonyl)lysinate in the same manner as in Preparation Example 1-22'.
  • Step 1 butyl N 2 -(tert-butoxycarbonyl)-N 6 -(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)lysinate (intermediate 1-22'a)
  • Step 2 butyl N 6 -(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[ 4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)lysinate
  • Example 1-33' was synthesized from tert-Butyl (9-aminononyl)carbamate by sequentially applying steps 1 and 3 of Preparation Example 1-2'.
  • Example 1-34' was synthesized from Hexyl (tert-butoxycarbonyl) lysinate in the same manner as in Preparation Example 1-22'.
  • Example 1-35' was synthesized from Hexyl N 6 -(tert-butoxycarbonyl)lysinate in the same manner as in Preparation Example 1-22'.
  • Example 1-36' was synthesized by sequentially applying steps 1 and 3 of Preparation Example 1-2' from tert-Butyl (3-aminopropyl)carbamate.
  • Example 1-37' was synthesized by sequentially applying Steps 1 and 3 of Preparation Example 1-2' from tert-Butyl (5-aminopentyl)carbamate.
  • Example 1-38' was synthesized by sequentially applying Steps 1 and 3 of Preparation Example 1-2' from tert-Butyl (8-aminooctyl)carbamate.
  • Step 3 (S)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a ][1,4]diazepin-6-yl)-N-(3-nitropropyl)acetamide (intermediate 2-16'a)
  • Step 4 (S)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a ][1,4]diazepin-6-yl)-N-(3-nitropropyl-3,3-d2)acetamide (intermediate 2-16'b)
  • Step 5 ((S)-N-(3-aminopropyl-3,3-d 2 )-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2- f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
  • Example 2-17' was synthesized from tert-Butyl (5-nitropentyl) carbamate in the same manner as in Steps 2 to 5 of Preparation Example 2-16'.
  • Example 2-19' was synthesized from 7-Nitroheptan-1-amine in the same manner as in Steps 3 to 5 of Preparation Example 2-16'.
  • Example 4-137' was synthesized from Example 1-36' and N 2 , N 6 -bis(tert-butoxycarbonyl)lysine in the same manner as in Preparation Example 1-22'.
  • Example 4-157' was synthesized from Intermediate 4-158'b and N ⁇ ,N ⁇ -bis(tert-butoxycarbonyl)-L-lysine dicyclohexylammonium salt in the same manner as in Steps 3 to 4 of Preparation Example 4-158'. .
  • Step 1 tert-butyl (S)-4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)piperazine-1-carboxylate (intermediate 4-158'a)
  • Step 2 (S)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a ][1,4]diazepin-6-yl)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one trifluoroacetic acid (intermediate 4-158'b)
  • Example Intermediate 4-158'b was synthesized from Intermediate 4-158'a in the same manner as in Step 2 of Preparation Example 3-21'.
  • Step 3 tert-butyl (S)-(4-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2 ,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-4-oxobutyl)carbamate (intermediate 4-158'c)
  • Step 4 (S)-4-amino-1-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2 ,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)piperazin-1-yl)butan-1-one hydrochloride
  • Example 4-158' was synthesized from Intermediate 4-158'c in the same manner as in Step 3 of Preparation Example 1-4.
  • Example 4-159' was synthesized from 6-((tert-Butoxycarbonyl)amino)hexanoic acid in the same manner as in steps 3 to 4 of Preparation Example 4-158'.
  • Example 4-160' was synthesized from 8-((tert-Butoxycarbonyl)amino)octanoic acid in the same manner as in steps 3 to 4 of Preparation Example 4-158'.
  • a compound (Alisertib) exhibiting activity as an Aurora A kinase inhibitor was synthesized as follows.
  • Example 1-4 was synthesized from Alisertib and Intermediate 1-4b in the same manner as steps 3 to 4 of Preparation Example 5-163'.
  • Example 5-161" was synthesized from Alisertib and Intermediate 1-2a in the same manner as in Preparation Example 5-161'.
  • MM.1S cells were cultured in RPMI-1640 medium supplemented with 10% fetal bovine serum and Penicillin/Streptomycin (100 U/ml), transferred to a 6-well plate, and after 24 hours had elapsed, BRD4 decomposers were added to the culture medium. It was diluted and treated by 10 ⁇ M. After treatment, it was cultured for 24 hours in a CO 2 incubator. Through protein immunoblotting (Western Blot), the degrading ability of each compound for intracellular BRD4 protein was confirmed. After the culture of the cells was finished according to the experimental conditions, the cells were collected and centrifuged at 1,800 rpm for 3 minutes.
  • the precipitate was lysed with RIPA (25 mM Tris-HCl pH 7.6, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 1% sodium deoxycholate, 0.1% SDS, 1x Protease Inhibitor Cocktail), and 5X sample buffer was added, followed by 100 C. for 15 minutes. After electrophoresis of the prepared sample with Sodium Dodecyl Sulfate Poly Acrylamide Gel Electrophoresis (SDS-PAGE), proteins in the gel were transferred to a PVDF membrane using Trans-Blot Turbo.
  • RIPA 25 mM Tris-HCl pH 7.6, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 1% sodium deoxycholate, 0.1% SDS, 1x Protease Inhibitor Cocktail
  • BSA bovine serum albumin
  • MM.1S cells were cultured in RPMI-1640 medium containing 10% fetal bovine serum (FBS), 1% penicillin, and streptomycin (100 U/ml), then transferred to a 6-well plate and 24 hours later.
  • the Aurora A decomposers were diluted in RPMI medium and treated with cells at a concentration of 5 ⁇ M. After treatment, it was cultured for 24 hours in a CO 2 incubator.
  • the protein immunoblotting (Western Blot) confirmed the resolution of Aurora A protein in cells of each compound. After the culture of the cells was finished according to the experimental conditions, the cells were collected and centrifuged at 1,800 rpm for 3 minutes.
  • the precipitate was lysed with RIPA (25 mM Tris-HCl pH 7.6, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 1% sodium deoxycholate, 0.1% SDS, 1x Protease Inhibitor Cocktail), and 5X sample buffer was added, followed by 100 C. for 15 minutes. After electrophoresis of the prepared sample with Sodium Dodecyl Sulfate Poly Acrylamide Gel Electrophoresis (SDS-PAGE), proteins in the gel were transferred to a PVDF membrane using Trans-Blot Turbo.
  • RIPA 25 mM Tris-HCl pH 7.6, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 1% sodium deoxycholate, 0.1% SDS, 1x Protease Inhibitor Cocktail

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Abstract

본 발명은 유비퀴틴을 이용하여 표적 단백질을 분해할 수 있는 화합물에 관한 것으로서, 표적 단백질 또는 폴리펩티드와 결합하는 TBM(targeted protein binding moiety) 구조와 유비퀴틴이 결합하는 UBM(ubiquitin binding moiety) 구조를 갖는 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물들은 화합물 내에 존재하는 UBM 구조에 의해 폴리유비퀴틴화가 유도될 수 있는바, 표적 단백질 또는 폴리펩티드를 분해할 수 있는 분해자(protein degrader)가 될 수 있는 장점이 있다.

Description

폴리유비퀴틴화에 의한 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 분해용 신규 화합물
본 발명은 유비퀴틴을 이용하여 표적 단백질 또는 폴리펩티드를 분해할 수 있는 신규한 화합물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 표적 단백질과 결합하는 리간드가 포함된 TBM(targeted protein binding moiety) 구조와 공유 결합으로 연결이 가능한 동시에, 유비퀴틴이 직접적으로 결합될 수 있는 UBM(ubiquitin binding moiety) 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
유비퀴틴(ubiquitin)은 분해가 필요한 단백질 말단에 공유결합하는 분자 식별 표지로, 이 과정에서 체내 존재하는 E1 (유비퀴틴 활성화 효소), E2 (유비퀴틴 운반체 단백질), E3 효소(유비퀴틴-단백질 연결 효소, E3 ligase)가 관여한다. 유비퀴틴이 결합하는 것을 단백질의 유비퀴틴화(ubiquitination)라고 하며 생체 내에서 여러 개의 유비퀴틴이 결합하는 폴리유비퀴틴화(polyubiquitylation)가 일어나는 경우 프로테아좀(proteasome) 또는 라이소좀(lysosome)을 포함하는 세포 내 단백 분해 기전을 통해 분해된다. 이렇게 분해된 단백질 잔해는 세포 내에서 재사용되기도 한다. 세포 내 엔도좀(endosome) 혹은 오토파고좀(autophagosome)에 의해 인지되어 라이소좀과 결합하고 엔도/오토 라이소좀(endo/auto lysosome)을 통해 분해되는 과정을 엔도/오토라이소조말 분해(endo/lysosomal degradation)라고 한다. 또한, 프로테오좀에 표적이 되어 분해되는 과정을 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(ubiquitin-proteasome system, UPS)이라고 한다. 표적 단백질 또는 폴리펩티드 분해에 있어서, 특히 인산화 효소인 키나아제 또는 특정 수용체가 표적인 경우, 유비퀴틴화 분해 경로를 이용하는 것은 매우 유용하다.
한편, 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 이용하기 위하여, '표적 단백질 또는 폴리펩티드에 결합하는 모이어티'와 'E3 효소와 결합하는 모이어티'가 '링커'로 연결된 이작용성 화합물이 사용되고 있으며, 이와 같이 표적 단백질의 라이신 잔기를 유비퀴틴화 시킴으로써 표적 단백질의 분해를 유도하는 기술을 PROTAC(proteolysis-targeting chimera)이라고 한다. 이는 기존 저분자 화합물 및 항체, 의약품으로 조절이 어려운 질병 관련 단백질, 예컨대, 전사인자, 스캐폴드 단백질, 타우(tau) 단백질 등을 분해할 수 있고, 표적에 대한 선택성이 높으며, 재사용이 가능하므로 저용량 투여가 가능하다는 장점이 있다. 또한, 리간드-수용체 결합에 의해 야기되는 질환에서 리간드를 차단하거나 길항제(antagonist)를 사용함으로써 과도한 리간드의 작용을 중화시키는 것은 환자들에게 내성이 발달할 가능성이 높고, 선택성이 매우 낮은 치료법이므로 리간드와 결합하는 수용체 단백질 자체를 분해하는 접근법이 보다 효과적이다.
다만 PROTAC 화합물은 결합하는 E3 효소의 종류에 따라 표적 단백질 분해 효과의 차이가 크게 발생한다. 600여개 이상의 E3 효소 중 현재 PROTAC 기술에 활용되는 것은 5종 정도이며 주로 사용되는 것은 CRBN, VHL, IAP 등이다. 또한, 표적 단백질 결합 모이어티와 E3 효소 결합 모이어티가 모두 펩타이드로 이루어져 있는 PROTAC 화합물의 경우 세포투과성(cell permeability)이 낮은 단점이 있고, 이를 개선하기 위해 E3 효소 결합 리간드로 펩타이드가 아닌 저분자를 이용하거나 WO 2020/251971의 일부 실시예에서 라이신(lysine)을 모방하는 부분이 유비퀴틴화되어 유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP)를 통한 분해가 가능함이 보고되고 있으나, 아직 상용화된 제품은 없어, 이에 대한 기술의 연구·개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 일 목적은 유비퀴틴이 직접적으로 결합될 수 있는 UBM(ubiquitin binding moiety) 구조를 갖는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 UBM 구조를 갖는 화합물과 TBM(targeted protein/polypeptide binding moiety) 구조를 갖는 화합물이 서로 연결된 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 하기 화학식 I 내지 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 제공한다.
[화학식 I]
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000001
[화학식 II]
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000002
또한, 상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 또 다른 측면은 TBM-UBM의 화학 구조를 가지고, 상기 TBM은 표적 단백질 또는 폴리펩티드에 결합하는 부분(moiety)이고, 상기 UBM은 하기 화학식 III 내지 화학식 IV로 표시되는 화학 구조인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 제공한다.
[화학식 III]
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000003
[화학식 IV]
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000004
본 발명에 따른 화합물들은 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 폴리유비퀴틴화를 유도할 수 있는 UBM 구조를 포함하여 프로테아좀 또는 라이소좀에 의해 표적 단백질 또는 폴리펩티드를 선택적으로 분해할 수 있는 분해자(degrader)가 될 수 있다. 즉, UBM에 의해 유비퀴틴화가 유도된 표적 단백질 또는 폴리펩티드는 기존 PROTAC과 같이 UPS를 이용한 표적 단백질 분해뿐만 아니라 엔도/오토라이소조말 분해를 이용할 수 있기 때문에 본 발명의 TBM-UBM 화합물은 단백질 복합체(protein complex) 및 단백질 집합체(protein aggregate)를 선택적으로 표적하여 분해할 수 있는 장점이 있다.
다만, 본 발명의 효과는 상기에서 언급한 효과로 제한되지 아니하며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 하기의 기재로부터 당업자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 TBM-UBM 화합물들이 표적 단백질 또는 폴리펩티드와 결합하여 형성된 단백질 분해자가 작동하는 원리를 나타낸 모식도이다.
먼저, 본 발명에서 이용된 용어를 정의한다.
본 발명에서의 하기 용어는 달리 지시되지 않으면 하기 의미를 가진다. 정의되지 않은 임의의 용어는 당해 분야에서 이해되는 의미를 가진다.
명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서의 구조식에서, 원자 및/또는 기(group)를 결합하는 기호 "-"는 단일 결합, 기호 "="는 이중 결합을 의미할 수 있다. 상기 기호는 생략될 수 있으며, 결합 원자 또는 결합 위치를 특정하는 경우 등 필요한 경우 표시될 수도 있다.
본 발명에서 일컫는 '할로겐'은 플로오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 요오드(I)를 의미한다.
본 발명에서 일컫는 '알킬'은 이중결합 또는 삼중결합을 포함하지 않는 고리형 또는 비고리형의 지방족 탄화수소기로서, 달리 나타내지 않는 한 상기 비고리형의 알킬은 탄소수 1 내지 20, 1 내지 19, 1 내지 18, 1 내지 17, 1 내지 16, 1 내지 15, 1 내지 14, 1 내지 13, 1 내지 12, 1 내지 11, 1 내지 10, 예컨대 탄소수 1 내지 6, 특히 탄소수 1 내지 4인 것일 수 있고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 상기 알킬기의 구체적인 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, n-프로필기, 이소프로필기, 부틸기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, 1-메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 펜틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 헥실기, n-헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 3,3-디메틸 부틸기, 2-에틸부틸기, 헵틸기, n-헵틸기, 1-메틸헥실기, 옥틸기, n-옥틸기, tert-옥틸기, 1-메틸헵틸기, 2-에틸헥실기, 2-프로필펜틸기, n-노닐기, 2,2-디메틸헵틸기, 1-에틸프로필기, 1,1-디메틸프로필기, 이소헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 벤질기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 고리형의 알킬은 본 발명에서 특별히 "시클로알킬"라고 칭하며, 상기 '시클로알킬'은 이중결합 또는 삼중결합을 포함하지 않는 고리형의 지방족 탄화수소기로서, 달리 나타내지 않는 한 탄소수 3 내지 30, 3 내지 28, 3 내지 26, 3 내지 24, 3 내지 22, 3 내지 20, 3 내지 18, 3 내지 16, 3 내지 14, 3 내지 12, 3 내지 10, 예컨대 탄소수 3 내지 8, 특히 탄소수 3 내지 6인 것일 수 있고, 단환 또는 다환일 수 있다. 상기 다환은 시클로알킬기가 다른 고리기와 직접 연결되거나 축합된 기를 의미하고, 여기서 다른 고리기는 시클로알킬기일 수도 있으나, 다른 종류의 고리기, 예컨대 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 등일 수도 있다. 상기 시클로알킬기의 구체적인 예로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 3-메틸시클로펜틸기, 2,3-디메틸시클로펜틸기, 시클로헥실기, 3-메틸시클로헥실기, 4-메틸시클로헥실기, 2,3-디메틸시클로헥실기, 3,4,5-트리메틸시클로헥실기, 4-tert-부틸시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기, 시클로데실기, 시클로운데실기, 시클로도데실기, 바이시클로[2.2.1]헵틸기, 바이시클로[2.2.2]옥틸기, 바이시클로[3.2.2]노닐기; 바이시클로[4.4.0]데실기; 바이시클로[4.1.0]헵틸기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 일컫는 '알케닐'은 적어도 하나의 이중결합을 포함하는 고리형 또는 비고리형의 지방족 탄화수소기로서, 달리 나타내지 않는 한 상기 비고리형의 알케닐은 탄소수 2 내지 20, 2 내지 19, 2 내지 18, 2 내지 17, 2 내지 16, 2 내지 15, 2 내지 14, 2 내지 13, 2 내지 12, 2 내지 11, 2 내지 10, 예컨대 탄소수 2 내지 6, 특히 탄소수 2 내지 4인 것일 수 있고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 상기 알케닐기의 구체적인 예로는 비닐기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 3-메틸-1-부테닐기, 1,3-부타디에닐기, 알릴기, 1-페닐비닐-1-일기, 2-페 닐비닐-1-일기, 2,2-디페닐비닐-1-일기, 2-페닐-2-(나프틸-1-일)비닐-1-일기, 2,2-비스(디페닐-1-일)비닐-1-일기, 스틸베닐기, 스티레닐기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 고리형의 알케닐은 본 발명에서 특별히 "시클로알케닐"이라고 칭하며, 상기 '시클로알케닐'은 적어도 하나의 이중결합을 포함하는 고리형의 지방족 탄화수소기로서, 달리 나타내지 않는 한 탄소수 3 내지 30, 3 내지 28, 3 내지 26, 3 내지 24, 3 내지 22, 3 내지 20, 3 내지 18, 3 내지 16, 3 내지 14, 3 내지 12, 3 내지 10, 예컨대 탄소수 3 내지 8, 특히 탄소수 3 내지 6인 것일 수 있고, 단환 또는 다환일 수 있다. 상기 다환은 시클로알케닐기가 다른 고리기와 직접 연결되거나 축합된 기를 의미하고, 여기서 다른 고리기는 시클로알킬기일 수도 있으나, 다른 종류의 고리기, 예컨대 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 등일 수도 있다. 상기 시클로알케닐기의 구체적인 예로는 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로펜타-1,3-디에닐기, 시클로헵테닐기, 시클로옥테닐기, 시클로옥타-1,4-디에닐기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 일컫는 '알케닐'은 적어도 하나의 이중결합을 포함하는 지방족 탄화수소기로서, 달리 나타내지 않는 한 탄소수 2 내지 20, 2 내지 19, 2 내지 18, 2 내지 17, 2 내지 16, 2 내지 15, 2 내지 14, 2 내지 13, 2 내지 12, 2 내지 11, 2 내지 10, 예컨대 탄소수 2 내지 6, 특히 탄소수 2 내지 4인 것일 수 있고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 상기 알케닐기의 구체적인 예로는 비닐기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 3-메틸-1-부테닐기, 1,3-부타디에닐기, 알릴기, 1-페닐비닐-1-일기, 2-페 닐비닐-1-일기, 2,2-디페닐비닐-1-일기, 2-페닐-2-(나프틸-1-일)비닐-1-일기, 2,2-비스(디페닐-1-일)비닐-1-일기, 스틸베닐기, 스티레닐기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 일컫는 '알키닐'은 적어도 하나의 삼중결합을 포함하는 지방족 탄화수소기로서, 달리 나타내지 않는 한 탄소수 2 내지 20, 2 내지 19, 2 내지 18, 2 내지 17, 2 내지 16, 2 내지 15, 2 내지 14, 2 내지 13, 2 내지 12, 2 내지 11, 2 내지 10, 예컨대 탄소수 2 내지 6, 특히 탄소수 2 내지 4인 것일 수 있고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 상기 알키닐기의 구체적인 예로는 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 일컫는 '아릴'은 방향족 탄화수소기로서, 달리 나타내지 않는 한 탄소수 6 내지 30, 6 내지 28, 6 내지 26, 6 내지 24, 6 내지 22, 6 내지 20, 6 내지 18, 6 내지 16, 6 내지 14, 예컨대 탄소수 6 내지 12인 것일 수 있고, 단환 또는 다환일 수 있다. 상기 다환이란 아릴기가 다른 고리기와 직접 연결되거나 축합된 기를 의미하고, 여기서 다른 고리기란 아릴기일 수도 있으나, 다른 종류의 고리기, 예컨대 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로아릴기 등일 수도 있다. 또한 상기 아릴기는 스피로기를 포함한다. 상기 아릴기의 구체적인 예로는 페닐기, 바이페닐기, 트리페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 크라이세닐기, 페난트레닐기, 페릴레닐기, 플루오란테닐기, 트리페닐레닐기, 페날 레닐기, 파이레닐기, 테트라세닐기, 펜타세닐기, 플루오레닐기, 인데닐기, 아세나프틸레닐기, 벤조플루오레닐기, 스피로비플루오레닐기, 2,3-디히드로-1H-인데닐기, 이들의 축합고리기 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 일컫는 '헤테로시클로알킬', '헤테로시클로알케닐' 및 '헤테로아릴'은, 각각 상기 설명한 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴의 고리를 구성하는 적어도 하나의 원자가 O, S, Se, N, Si 등과 같은 헤테로 원자로 치환된 것을 의미한다.
본 발명에서 일컫는 '약학적으로 허용가능'이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 연방 또는 주 정부의 규제 기구의 승인을 받을 수 있 거나 또는 바람직하게는 승인받거나, 또는 미국 약전에 열거되거나, 또는 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.
본 발명에서 일컫는 '약학적으로 허용가능한 염'이란 약제학적으로 허용가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 생물학적 또는 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 그러한 염의 예는 이에 한정되지 않지만, 무기산(inorganic acid)[예를 들어, 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 인산(phosphoric acid), 질산(nitric acid) 등]으로 형성되는 산 부가 염, 및 아세트산(acetic acid), 옥살산(oxalic acid), 타르타르산(tartari acid), 호박산(succinic acid), 말산(malic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 벤조산(benzoic acid), 타닌산(tannic acid), 파모산(pamoic acid), 알긴산(alginic acid), 폴리글루타민산(polyglutamic acid), 나프탈렌 술폰산(naphthalene sulfonic acid),나프탈렌 디술폰산(naphthalene disulfonic acid), 및 폴리-갈락투론산(poly-galacturonic acid)과 같은 유기산(organic acid)으로 형성된 염을 포함한다. 상기 화합물은 또한 당업자에게 알려진 약학적으로 허용가능한 사차 염으로 투여될 수 있는데, 특히, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트(예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리코레이트, 말리에이트(maleate), 말레이트(malate), 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 시나모에이트, 만델로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함한다. 본 발명의 화학식의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명에서 일컫는 '수화물(hydrate)'은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 양의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 발명에서 일컫는 '용매화물(solvate)'은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성 및 /또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
본 발명에서 일컫는 '프로드럭(prodrug)'은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 이는 활성 화합물, 특히 본 발명의 화합물을 공급하기 위해 가수분해되고, 산화되고, 생물학 조건(생체 외 또는 생체 내)하에 다른 반응을 할 수 있는 본 발명의 화합물을 의미한다. 프로드러그의 예들은, 생가수분해될수 있는(biohydrolyzable) 아미드, 생가수분해될 수 있는 에스테르, 생가수분해될 수 있는 카르바메이트(carbamates), 생가수분해될 수 있는 탄산염, 생가수분해될 수 있는 우레이드(ureides), 그리고 생가수분해될 수 있는 인산염 유사체들 같은 생가수분해될 수 있는 부분을 포함하는, 생가수분해되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물들을 포함하나, 이러한 구체적 태양에 한정되는 것은 아니다. 이러한 프로드럭은 공지된 다양한 문헌을 기초로 용이하게 제조된 화합물들을 포함한다.
본 발명에서 일컫는 '이성질체(isomer)'는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 또한, 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 일컫는 '약제학적으로 허용가능한 담체'는 본 발명의 화합물과 투여되는 희석제, 보조약, 첨가제 또는 담체를 말한다.
본 발명에서 일컫는 '예방'은 질병 또는 장해를 얻을 위험의 감소(즉, 질병의 하나 이상의 임상 증상이 상기 질병에 노출되거나 또는 발병하기 쉽지만 아직 상기 질병이 발병하지 않았거나 상기 질병의 증상이 보이지 않는 개체에게서 진행되지 않도록 하는 것)를 말한다.
본 발명에서 일컫는 '치료'는 질병 또는 장해를 개선시키는 것(즉, 질병의 진행 또는 상기 질병의 하나 이상의 임상 증상을 저지 또는 감소시키는 것), 또는 개체가 인식할 수 없는 하나 이상의 물리적 지표(physical parameter)를 개선시키는 것, 또는 질병 또는 장애를 물리적이거나(예, 인식하지 못하는 증상의 안정화), 정신적으로(예, 물리적 지표의 안정화), 또는 양쪽 방면으로 조절하는 것을 의미한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
1. UBM (ubiquitin binding moiety) 화합물
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 I 내지 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 제공한다.
[화학식 I]
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[화학식 II]
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000006
상기 화학식 I 내지 화학식 II에서, 치환기 R', R", W3, A, R1, R2, X1, W4, X4, Y3' 및 W5'은 각각 독립적으로 하기와 같이 정의될 수 있다.
상기 W3은 -알킬렌-, -알케닐렌-, -C(O)N(R')-(알킬렌)-, C(O)N(R')-(알케닐렌)- 및 -C(O)N(R')-(알키닐렌)-으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
또한, 상기 W3은 중수소, 알킬, C(O)OR', C(O)N(R')(R"), 알킬렌-C(O)OR', 알킬렌-C(O)N(R')(R"), 알킬렌-OR', 알킬렌-SR', 알킬렌-N(R')(R"), 알킬렌-OP(O)(OR')(OR"), 알킬렌-P(O)(OR')(OR") 및 알킬렌-OP(O)(R')(R")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있다. 예컨대, 상기 W3은 C(O)OR', C(O)N(R')(R"), 알킬렌-OR', 알킬렌-SR', 알킬렌-N(R')(R") 및 알킬렌-OP(O)(OR')(OR")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있다. 구체적으로 상기 W3은 알킬렌-OR' 및 알킬렌-OP(O)(OR')(OR")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있다.
상기 A는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 예컨대, 상기 A는 아릴, N, O 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 5원 내지 10원의 헤테로아릴, 3원 내지 10원의 시클로알킬, N, O 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 3원 내지 10원의 헤테로시클로알킬 및 N, O 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 3원 내지 10원의 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 A는 벤젠, 퓨란, 벤조퓨란, 피리딘, 티오펜, 이미다졸 및 옥사졸로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 옥소, CN, NO2, OR', SR', N(R')(R"), O-(알킬렌)-OR', -N(R')-(알킬렌)-OR', C(O)R', C(NH)R', C(S)R', C(O)OR', C(O)N(R')(R"), P(O)(R')(R"), P(O)(OR')(OR"), C(NH)N(R')(R"), C(S)OR', C(S)N(R')(R"), C(O)O-(알킬렌)-OC(O)R', C(O)O-(알킬렌)-메타크릴로일옥시, (알킬렌)-OR', (알킬렌)-SR', (알킬렌)-N(R')(R"), (알키닐렌)-N(R')(R"), (알킬렌)-P(O)(R')(R")-, (알킬렌)-P(O)(OR')(OR"), (알킬렌)-OP(O)(R')(R"), (알킬렌)-OP(O)(OR')(OR"), (알킬렌)-OP(O)(벤질옥시)2, (알킬렌)-OP(O)(페녹시)2, (알킬렌)-OP(O)(페녹시)(NH-CH(R')C(O)OR"), (알킬렌)-C(O)OR', (알케닐렌)-C(O)OR', (알키닐렌)-C(O)OR', (알킬렌)-C(O)N(R')(R"), (알케닐렌)-C(NH)N(R')(R"), (알키닐렌)-C(S)N(R')(R"), (알킬렌)-C(O)R', (알킬렌)-C(NH)R', (알킬렌)-C(S)R', 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 예컨대, R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, OR', SR', N(R')(R"), O-(알킬렌)-OR', C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')(R"), C(NH)N(R')(R"), C(O)O-(알킬렌)-OC(O)R', C(O)O-(알킬렌)-메타크릴로일옥시, (알킬렌)-OR', (알킬렌)-SR', (알킬렌)-N(R')(R"), (알키닐렌)-N(R')(R"), (알킬렌)-OP(O)(OR')(OR"), (알킬렌)-OP(O)(벤질옥시)2, (알킬렌)-OP(O)(페녹시)2, (알킬렌)-OP(O)(페녹시)(NH-CH(R')C(O)OR"), (알킬렌)-C(O)OR', 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, OR', C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')(R"), (알킬렌)-OR', (알킬렌)-SR', (알킬렌)-OP(O)(OR')(OR"), 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
또한, 상기 R1 및 R2는, 각각 독립적으로 1개 이상의 할로겐으로 치환될 수 있으며, 각각 독립적으로 상기 R1 및 R2가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐인 경우에는 1개 이상의 위치에서 1개 이상의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 알킬 또는 N(R')(R")로 치환될 수 있다.
상기 X1은 직접 결합이거나, 또는 -N(R')-, -O-, -S-, -C(O)-, -SO-, SO2-, =N-O- 및 -O-N=로 구성되는 X1a 군, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R')C(O)-, -C(O)N(R')-, -N(R')SO-, -SON(R')-, -N(R')SO2- 및 -SO2N(R')-로 구성되는 X1b 군 및 -알킬렌-, -알케닐렌- 및 -알키닐렌-으로 구성되는 X1c 군으로부터 선택되는 어느 하나이거나, 또는 둘 이상이 서로 연결된 것일 수 있다. 예컨대, 상기 X1은 직접 결합이거나, 직접 결합이거나, 상기 X1a 군 및 상기 X1b 군으로부터 선택되는 어느 하나이거나, 또는 상기 X1a 군 및 상기 X1b 군으로부터 선택되는 어느 하나와 상기 X1c 군으로부터 선택되는 어느 하나가 X1a-X1c 또는 X1b-X1c의 형태로 연결된 것일 수 있다. 구체적으로, 직접 결합이거나, 또는 상기 X1a 군은 -N(R')- 및 -O-로 구성되고, 상기 X1b 군은 -C(O)O-, -N(R')C(O)- 및 -C(O)N(R')-로 구성되는 것일 수 있다.
상기 W4는 -알킬렌-, -알케닐렌- 및 -알키닐렌-로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
또한, 상기 W4은 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬렌-C(O)OR', 알킬렌-C(O)N(R')(R"), 알킬렌-OR', 알킬렌-SR', 알킬렌-N(R')(R"), 알킬렌-OP(O)(OR')(OR"), 알킬렌-P(O)(OR')(OR"), 알킬렌-OP(O)(R')(R"), -N(R')(R"), -OR' 및 -C(O)OR'으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 비치환될 수 있다. 구체적으로, 상기 W4은 중수소, 할로겐, 알킬렌-OR', 알킬렌-OP(O)(OR')(OR"), -N(R')(R"), -OR' 및 -C(O)OR'으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있다.
상기 X4는 직접 결합이거나 -C(O)-일 수 있다.
상기 Y3'은 수소이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 둘 이상이 연결된 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 Y3'은 수소이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 둘 이상이 연결된 것일 수 있다.
또한, 상기 Y3'은 할로겐, -N(R')(R"), -OR', -SR', -C(O)R', -SOR', SO2R', =N-OR', -C(O)OR', -C(O)N(R')(R"), -OC(O)OR', -OC(O)N(R')(R"), -N(R')C(O)O(R"), -N(R')SO(R'), -SON(R')(R"), -N(R')SO2(R") 및 -SO2N(R')(R")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있다. 구체적으로, 상기 Y3'은 할로겐, -N(R')(R"), -OR' 및 -C(O)OR'으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있다.
상기 W5'은 -N(R')C(O)-(알킬), -C(O)N(R')-(알킬), -(알킬렌)-C(O)N(R')-(알킬), -(알킬렌)-N(R')C(O)-(알킬) 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 예컨대, 상기 W5'은 -N(R')C(O)-(알킬), -C(O)N(R')-(알킬), -(알킬렌)-C(O)N(R')-(알킬) 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로 상기 W5'은 -N(R')C(O)-(알킬), -C(O)N(R')-(알킬) 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
또한, 상기 W5'은 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬렌-C(O)OR', 알킬렌-C(O)N(R')(R"), 알킬렌-OR', 알킬렌-SR', 알킬렌-N(R')(R"), 알킬렌-OP(O)(OR')(OR"), 알킬렌-P(O)(OR')(OR"), 알킬렌-OP(O)(R')(R"), -N(R')(R"), -OR', -SR', -C(O)R', -SOR', -SO2R', =N-OR', -C(O)OR', -C(O)N(R')(R"), -OC(O)OR', -OC(O)N(R')(R"), -N(R')C(O)O(R"), -N(R')SO(R'), -SON(R')(R"), -N(R')SO2(R") 및 -SO2N(R')(R")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있다. 예컨대, 상기 W5'은 중수소, 할로겐, 알킬렌-OR', 알킬렌-OP(O)(OR')(OR"), -N(R')(R"), -OR' 및 -C(O)OR'으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있다.
한편, 상기 치환기들을 구성하는 작용기들에서 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있다.
특히, 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물의 구체적인 예들은 하기 표 1에 제시된 것일 수 있으나, 이에 한정되지 아니한다.
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특히, 상기 화학식 II 로 표시되는 화합물의 구체적인 예들은 하기 표 2에 제시된 것일 수 있으나, 이에 한정되지 아니한다.
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Figure PCTKR2022020309-appb-img-000018
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특히, 상기 화학식 I 내지 II로 표시되는 화합물들에서, W3 및 W4에 연결된 아민기(-NH2)는 유비퀴틴이 결합하는 자리이다. 따라서, 상기 화학식 I 내지 II로 표시되는 화합물들은 그 자체로, 또는 다른 표적 단백질 또는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 리간드와 결합하여 상기 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 분해자(degrader)가 될 수 있다. 상술한 바와 같이, 상기 화학식 I 내지 II로 표시되는 화합물들에서 W3 및 W4에 연결된 아민기(-NH2)는 유비퀴틴이 결합하는 자리이므로, 상기 상기 화학식 I 내지 II로 표시되는 화합물들이 상기 다른 표적 단백질 또는 폴리펩티드에 대한 리간드와 연결되는 경우에는, 상기 W3 및 W4에 연결된 아민기(-NH2)는 제외한 자리에서 연결되는 것이 바람직하다.
2. 표적 단백질/폴리펩티드 분해자(target protein/polypeptide degrader)
본 발명의 다른 측면은 TBM-UBM의 화학 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 제공한다.
상기 UBM은 하기 화학식 III 내지 IV로 표시되는 화학 구조일 수 있다.
[화학식 III]
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[화학식 IV]
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000025
상기 화학식 III 내지 화학식 IV에서, 치환기 R', R", W3, A, R1, R2, X1, W4 및 X4는 각각 독립적으로, 상기 화학식 I 내지 화학식 II로 표시되는 화합물과 관련하여 설명한 바와 동일하다.
한편, 상기 화학식 III 내지 화학식 IV에서, 치환기 Y3 및 W5는 각각 독립적으로 하기와 같이 정의될 수 있다.
상기 Y3는 직접 결합이거나, 또는 -알킬렌-, -알케닐렌-, -알키닐렌-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이거나, -알킬렌-, -알케닐렌-, -알키닐렌-, 아릴, 헤테로아릴 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 둘 이상이 연결된 것 일 수 있다. 예컨대, 상기 Y3는 직접 결합이거나, 또는 -알킬렌-, -알케닐렌-, -알키닐렌-, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이거나, -알킬렌-, -알케닐렌-, -알키닐렌-, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 둘 이상이 연결된 것 일 수 있다.
또한, 상기 Y3는 할로겐, -N(R')(R"), -OR', -SR', -C(O)R', -SOR', SO2R', =N-OR', -C(O)OR', -C(O)N(R')(R"), -OC(O)OR', -OC(O)N(R')(R"), -N(R')C(O)O(R"), -N(R')SO(R'), -SON(R')(R"), -N(R')SO2(R") 및 -SO2N(R')(R")으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있다. 예컨대, 상기 Y3는 할로겐, -N(R')(R"), -OR' 및 -C(O)OR'으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있다.
상기 W5은 직접 결합이거나, -(알킬렌)-N(R')C(O)-, (알킬렌)-C(O)N(R')-, -(알킬렌)-C(O)N(R')-(알킬렌), -(알킬렌)-N(R')C(O)-(알킬렌) 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 예컨대, 상기 W5은 -N(R')C(O)-(알킬렌), -C(O)N(R')-(알킬렌), -(알킬렌)-C(O)N(R')-(알킬렌) 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 W5은 -N(R')C(O)-(알킬렌)-, -C(O)N(R')-(알킬렌)- 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
또한, 상기 W5는 중수소, 알킬, N(R')(R"), C(O)OR', C(O)N(R')(R"), 알킬렌-C(O)OR', 알킬렌-C(O)N(R')(R"), 알킬렌-OR', 알킬렌-SR', 알킬렌-N(R')(R"), 알킬렌-OP(O)(OR')(OR"), 알킬렌-P(O)(OR')(OR") 및 알킬렌-OP(O)(R')(R")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있다. 예컨대, 상기 W5은 중수소, N(R')(R"), C(O)OR', 알킬렌-OR' 및 알킬렌-OP(O)(OR')(OR")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있다.
또한, 상기 치환기들을 구성하는 작용기들에서 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있다.
상기 TBM은 표적 단백질 또는 폴리펩티드에 결합하는 부분(moiety)일 수 있다.
상기 표적 단백질 또는 폴리펩티드는 본 발명에 따른 화합물이 결합하여 분해할 대상, 즉 표적이 되는 단백질 또는 폴리펩티드를 의미한다. 상기 표적 단백질 또는 폴리펩티드는 임의의 단백질 또는 폴리펩티드뿐만 아니라, 이의 단편, 이의 유사체 및/또는 이의 동족체를 포함한다. 상기 표적 단백질 또는 폴리펩티드는 구조, 조절, 호르몬, 효소, 유전자, 면역학, 수축, 저장, 운송, 그리고 신호전달을 비롯한 임의의 생물학적 기능 또는 활성을 갖는 단백질 또는 폴리펩티드일 수 있다. 일 예로, 상기 표적 단백질 또는 폴리펩티드는 구조 단백질, 수용체, 효소, 세포 표면 단백질, 촉매 활성, 아로마타아제 활성, 운동 활성, 헬리카아제 활성, 물질대사 과정(동화 및 분해대사), 항산화 활성, 단백질분해, 생합성, 키나아제 활성을 갖는 단백질, 산화환원 효소 활성, 전달효소 활성, 가수분해효소 활성, 리아제 활성, 이성화효소 활성, 리가아제 활성, 효소조절인자 활성, 신호 변환기 활성, 구조적 분자 활성, 결합 활성(단백질, 지질 탄수화물), 수용체 활성, 세포운동성, 막 융합, 세포 통신, 생물학적 과정의 조절, 발달, 세포 분화, 자극에 대한 반응에 관련된 단백질을 비롯하여, 세포의 통합된 기능에 관련된 단백질, 행동 단백질, 세포 부착 단백질, 세포 사멸에 관련된 단백질, 수송(단백질 전달체 활성, 핵 수송, 이온 전달체 활성, 통로 전달체 활성, 담체 활성, 투과효소 활성, 분비활성, 전자 전달체 활성, 병인, 샤프롱 조절인자 활성, 핵산 결합 활성, 전사 조절인자 활성, 세포외 조직화 및 생물발생 활성, 번역 조절인자 활성 포함)에 관련된 단백질일 수 있다. 다른 예로, 상기 표적 단백질 또는 폴리펩티드는 약물 요법을 위한 표적으로서 다양한 다른 것들 중에서 인간, 미생물, 바이러스, 균류 및 기생충을 비롯한 미생물, 바이러스, 균류 및 기생충, 가축을 비롯한 다른 동물, 항생제에 대한 표적의 결정을 위한 미생물 및 다른 길항미생물과 식물, 그리고 심지어 바이러스를 비롯하여, 진핵생물이나 원핵생물로부터 유래한 단백질 또는 폴리펩티드일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 표적 단백질 또는 폴리펩티드는 인간을 대상으로 하는 치료제로 이용되는 다수 약물의 표적일 수 있다. 예컨대, 상기 표적 단백질 또는 폴리펩티드는 B7.1 및 B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH 옥시다아제, Bcl2Bax를 포함하는 세포사멸 기전에 연관된 단백질들, Ras, Raf. 를 포함하는 MAP/ERK 신호 경로 관련 단백질, NF-κB신호 경로에 연관된 단백질들, mTOR 신호 경로에 연관된 단백질들, wnt 신호 경로에 연관된 단백질들, AKT 신호 경로에 연관된 단백질들, JAK-STAT 신호 경로에 연관된 단백질들, NOX 복합체들과 그에 신호 경로에 연관된 단백질들. 혈관 내피 성장 인자 및 수용체와 그에 신호 경로에 연관된 단백질들, TLR 수용체 및 그에 신호 경로에 연관된 단백질들, G 단백질 연결 수용체들과 그 신호 경로에 연관된 단백질들, TCR-MHC 복합체 연관 수용체들과 신호 경로에 연관된 단백질들, 세포주기 검문 지점 단백질들과 그 신호 경로에 연관된 단백질들, 유전자 전사 및 번역을 조절하는 인자를 포함하는 단백질, 유전자 복제에 연관된 단백질 및 그 조절 인자 단백질들. 유전자 발현을 위한 히스톤 단백질 조절 인자를 포함하는 단백질, 후성 유전을 조절하는 인자 및 관련 단백질들. 세포 고격을 구성하고 그를 조절하는 단백질들, 세포내 수송을 조절 하는 단백질과 그를 조절하는 단백질들, C5a 수용체, 도파민 수용체들, 5HT 수용체들, 케모킨 수용체들, 히스타민 수용체들, CD40/CD40L, CD23, CD124, CD4, CD5, VCAM, VLA-4 인테그린, 셀렉틴, ICOS, ICAM1, IL-2 수용체, IL-1 수용체, TNF-알파 수용체, 및 그 밖의 사이토카인 수용체들 및 케모카인 수요체, 옥시토신 수용체, 글리신 수용체, 노르아드레날린 재흡수 수용체, 엔도텔린 수용체, 에스트로겐 수용체, 안드로겐 수용체, 아데노신 수용체, NGF에 대한 TrkA 수용체, 비트로넥틴 수용체, 인테그린 수용체, 뉴로키닌 및 수용체, 상피세포 성장인자 수용체들, 푸린성 수용체(P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), EGF 수용체, HMG-CoA 환원효소, PDE V 포스포디에스테라아제 유형, PDE IV 포스포디에스테라아제 유형 4, PDE I, PDEII, PDEIII, 스쿠알렌 시클라아제 저해제, 산화질소(NO) 신타아제, 시클로옥시게나아제 1, 시클로옥시게나아제 2, 5-리폭시게나아제, 트립신분해효소 세린 프로테아제, 티미딜산염 신타아제, 퓨린 뉴클레오시드 인산화효소, GAPDH 트라이파노소마성, 글리코겐 인산화효소, 탄산 탈수효소, 이의 유사체, P-당단백질 및 MRP, 티로신 키나아제, 티로신 키나아제 p56 lck, Cat+ 통로, 이노신 일인산염 탈수소효소, 인터류킨-1 전환 효소, 카스파제글리신아미드 리보뉴클레오티드 포르밀 전달효소, 폴리(ADP-리보오스) 중합효소, 아세틸콜린 에스테라제, 사이클린 의존성 키나아제, 마이크로솜 전달 단백질 저해제, 담즙산 수송 저해제, 5 알파 환원효소 저해제, 안지오텐신 11, 아데노신 수용체, 아데노신 키나아제 및 AMP 탈아미노효소, 파르네실전달효소, 게라닐게라닐 전달효소, 베타-아밀로이드, 티로신 키나아제 Her-21 neu, 텔로머라아제 저해, 세포질 포스포리파아제A2, 그리고 티로신 키나아제, 아세틸-CoA 카르복실라아제, 아데닐로숙신산염 합성효소, 프로토포피리노겐 옥시다아제 및 에놀피루빌쉬키 메이트-인산염 신타아제, 엑디손 20-모노산소첨가효소, GABA 게이팅된 염화물 통로의 이온 통로, 전압-민감성 나트륨 통로 단백질, 나트륨 통로, 칼슘 방출 통로 단백질들, 염화물 통로 단백질들과 이 단백질로부터 유도된 폴리펩타이드, , HCV NS3 프로테아제, HCV NS3 RNA 헬리카아제, 리노바이러스 3C 프로테아제, 단순 헤르페스 바이러스-1(HSV-I) 프로테아제, 시토메갈로바이러스(CMV) 프로테아제, 다중 약제 내성(MDR) 단백질들, HIV 1 프로테아제, HIV 1 인테그라아제, 인플루엔자, 뉴라미니다아제, B형 간염 역전사효소와 같은 세균 혹은 바이러스 단백질들과 그로부터 유도된 폴리 펩타이드들, 혈관작용성 장펩티드, 프리온, 신경펩티드 Y 및 수용체들과 같은 단백질들과 폴리 펩타이드들을 포함한다. 특히, 상기 표적 단백질 또는 폴리펩티드는 브로모도메인-내포 단백질, Aurora 키나제 A 또는 p38 MAPK(mitogen activated protein kinase)일 수 있다.
상술한 바와 같이, 상기 TBM은 상기 표적 단백질 또는 폴리펩티드에 결합하는 부분(moiety)이므로, 상기 표적 단백질 또는 폴리펩티드에 결합하는 것으로 알려진 다양한 화합물들이 무제한적으로 상기 TBM으로 이용될 수 있다. 예컨대, 상기 TBM으로는 브로모도메인-내포 단백질을 표적으로 하는 화합물, Aurora 키나제 A를 표적으로 하는 화합물, p38 MAPK를 표적으로 하는 화합물 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특히, 상기 브로모도메인-내포 단백질을 표적으로 하는 화합물은 BRD4 저해제일 수 있고, 상기 BRD4 저해제는 하기 화학식 1의 화학 구조를 가지는 것일 수 있다. 또한, 상기 Aurora 키나제 A를 표적으로 하는 화합물은 Aurora A 저해제일 수 있고, 상기 Aurora A 저해제는 하기 화학식 2의 화학 구조를 가지는 것일 수 있다. 또한, 상기 p38 MAPK를 표적으로 하는 화합물은 p38 저해제일 수 있고, 상기 p38 저해제는 하기 화학식 3의 화학 구조를 가지는 것일 수 있다.
[화학식 1]
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[화학식 2]
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[화학식 3]
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한편, 상기 TBM과 UBM은 공유 결합으로 연결되며, 상기 공유 결합 부위가 직접 결합이거나, 또는 -N(R')-, -O-, -C(R')(R")-O-, -S-, -C(O)-, -SO-, SO2-, =N-O-, -O-N=, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R')C(O)-, -C(O)N(R')-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R')-, -(R')NC(O)O-, -N(R')SO-, -SON(R')-, -N(R')SO2- 및 -SO2N(R')-로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나를 형성하도록 TBM과 UBM은 각각 변형될 수 있다. 예컨대, 상기 TBM과 UBM이 연결되는 공유 결합 부위가 직접 결합이거나, 또는 -N(R')-, -O-, -C(R')(R")-O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R')- 및 -C(O)N(R')-로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나를 형성하도록 TBM과 UBM은 각각 변형될 수 있다. 구체적으로는, 상기 TBM과 UBM이 연결되는 공유 결합 부위가 직접 결합이거나, 또는 -O-, -OC(O)- 및 -C(O)N(R')-로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나를 형성하도록 TBM과 UBM은 각각 변형될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 TBM이 상기 화학식 1의 화학 구조를 가지는 화합물인 경우에는 상기 UBM과 결합하여 하기 화학식 4의 화학 구조를 가지는 화합물이 될 수 있고, 상기 TBM이 상기 화학식 2의 화학 구조를 가지는 화합물인 경우에는 상기 UBM과 결합하여 하기 화학식 5의 화학 구조를 가지는 화합물이 될 수 있고, 상기 TBM이 상기 화학식 3의 화학 구조를 가지는 화합물인 경우에는 상기 UBM과 결합하여 하기 화학식 6의 화학 구조를 가지는 화합물이 될 수 있으며, 하기 화학식 4 내지 화학식 6에서 각각 독립적으로 Z는 직접 결합이거나, 또는 -N(R')-, -O-, -C(R')(R")-O-, -S-, -C(O)-, -SO-, SO2-, =N-O-, -O-N=, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R')C(O)-, -C(O)N(R')-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R')-, -(R')NC(O)O-, -N(R')SO-, -SON(R')-, -N(R')SO2- 및 -SO2N(R')-로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있는 것이고, 상기 R', R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000029
[화학식 5]
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000030
[화학식 6]
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000031
보다 구체적으로, 상기 화학식 III으로 표시되는 화합물에서, 상기 TBM으로 상기 화학식 1의 화합물이 결합된 경우의 구체적인 예들은 하기 표 3에, 상기 TBM으로 상기 화학식 2의 화합물이 결합된 경우의 구체적인 예들은 하기 표 4에 각각 제시된 것일 수 있으나, 이에 한정되지 아니한다.
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000032
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000033
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000034
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Figure PCTKR2022020309-appb-img-000053
보다 구체적으로, 상기 화학식 IV으로 표시되는 화합물에서, 상기 TBM으로 상기 화학식 1의 화합물이 결합된 경우의 구체적인 예들은 하기 표 5에 제시된 것일 수 있으나, 이에 한정되지 아니한다.
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000054
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000055
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000056
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Figure PCTKR2022020309-appb-img-000058
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Figure PCTKR2022020309-appb-img-000066
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000067
상기와 같이 TBM-UBM의 화학 구조를 가지는 본 발명의 화합물은 표적 단백질 또는 폴리펩티드를 분해할 수 있다. 구체적으로, 도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 TBM이 표적 단백질 또는 폴리펩티드에 결합한 다음, 본 발명의 화합물의 UBM에 유비퀴틴이 결합하면((폴리)유비퀴틴화 되면), 상기 표적 단백질 또는 폴리펩티드는 프로테아좀 또는 라이소좀에 의해 분해될 수 있다.
3. 약학적 조성물
본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 I 내지 IV로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상술한 바와 같이 상기 화학식 I 내지 II로 표시되는 화합물이나 상기 화학식 III 내지 IV로 표시되는 화합물은 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 분해자(degrader)로서의 활성을 가지는 바, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기와 같은 표적 단백질 또는 폴리펩티드에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료를 위해 이용될 수 있다.
특히, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 III 내지 IV로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 유효성분으로 포함할 수 있고, 이때 상기 약학적 조성물의 구체적인 용도는 TBM이 결합하는 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 종류에 따라서 달라질 수 있다.
예컨대, 상기 TBM이 결합하는 표적 단백질 또는 폴리펩티드가 BRD2, BRD3, BRD4, BRDT 등과 같은 브로모도메인-내포 단백질이거나 상기 TBM이 BRD4 저해제 등과 같이 브로모도메인-내포 단백질을 표적으로 하는 화합물인 경우, 상기 약학적 조성물은 브로모도메인-내포 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료를 위해 이용될 수 있다.
상기 브로모도메인-내포 단백질 관련 질환은, 예를 들어 BRD2, BRD3, BRD4, BRDT 등과 같은 브로모도메인-내포 단백질이 과발현 또는 과활성화되어 발병, 진행, 악화되는 질환 또는 병태일 수 있고, 구체적으로, 급성 또는 만성 자가면역 및 염증 질환일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 브로모도메인-내포 단백질 관련 질환 또는 병태는, 선천적, 혹은 후천적으로 발생하는 과염증 반응과 지속적인 염증으로 발생하는 질환 예를 들어 후천성혈우병 A, 원형 탈모증, 강직성척추염, Anti-NMDA 수용체 뇌염, 항인지질 항체 증후군(CAPS), 애디슨병, 자가면역자율신경병증(AAG), autoimmune gastrointestinal dysmotility(AGID), 자가면역뇌염, 급성파종뇌척수염(ADEM), 자가면역성 위염, 자가면역성용혈성빈혈(AIHA), 자가면역 간염(AIH), 자가면역 고지혈증, 임파구성 뇌하수체염, 자가면역성 내이질환(AIED), 자가면역 림프증식성 증후군(ALPS), 자가면역 골수섬유증, 자가면역 심근염, 자가면역 난소염, 자가면역 췌장염(AIP), 1, 2, 3형 자가면역(기존용어사전-자가면역질환)성 다선 증후군(APS type 1, APS type 2, APS type 3, APECED), 자가 면역 프로게스테론 피부염, 자가면역 망막병증(AIR), 자가면역 감각신경성 난청(SNHL), 발로병, 베체트병, 산탄매락망막병증(BSCR), 물집유사천포창, 캐슬만병, 복강병, 샤가스병, 만성 염증성 수초탈락성 다발성 신경병증(CIDP), 만성 두드러기(CU), 호산구성 육아종 다발혈관염(EGPA), 코간증후군, 한랭응집소병, 크레스트 증후군, 크론 증후군(CD), 크론카이트-카나다 증후군(CSS), 특발성 기질화 폐렴(COP), 피부근염, 시신경척수염(NMO), 1형 당뇨병, 드레슬러증후군, 아토피염, 자궁내막증, 호산구 식도염, 호산구성 근막염, 결절성 홍반, 원발성 혼합 한냉-글로블린증, 에반스 증후군, 섬유소(성)폐렴, 거세포성동맥염, 사구체신염, 굿파스처증후군, 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 그레이브스병, 기얀 바레 증후군(GBS), 만성 림프구성 갑상선염, 헤노호 쉰라인 자반증, 화농성 한선염, 저감마글로불린혈증, 면역글로불린 A 신병증, 면역-매개 괴사성 근육병증(IMNM), 면역성 혈소판감소증(ITP), 봉입체 근염, igG4-연관 다발성 경화증(ISD), 간질성 방광염, 소아특발관절염, 소아다발성 근염, 소아 피부근염, 가와사키병, 람베르트-이튼 근무력 증후군(LEMS), 백혈구파괴혈관염, 편평태선, 경화성태선, 결막염, 선IgA물집피부병(LAD), 선IgA물집피부병(LABD), 루푸스 신염, 림프구성 대장염, 메니에르병, 미세다발 혈관염( MPA), 혼합 결합 조직병(MCTD), 무렌각막궤양, 급성태선모양잔비늘증, 다초점운동신경병증, 다발성경화증(MS), 근육통성뇌수막염(ME), 중증근무력증(MG), 눈 흉터 유사천포창, 안구간대경련-근간대경련증후군(OMS), 재발성류마티즘, 신생물딸림소뇌변성, 종양 연관성 천포창, 진행 반얼굴 위축증(HFA), 발작성야간혈색소뇨증, 정맥주위염, 파르소니지 터너증후군, 임신성 유천포창, 낙엽천포창, 보통 천포창, 악성빈혈, POEMS 증후군, 결절다발동맥염(PAN), 류마티스성 다발근통, 다발성 근염, 체위성 기립성 빈맥 증후군(POT), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 건선, 손발바닥 농포증, 건선 관절염, 특발성 폐섬유증(IPF), 순적혈구무형성증(PRCA), 괴저 화농 피부염, 레이노병, 반응성관절염, 복합부위 통증 증후군(RSD), 재발성 다발연골염, 하지불안증후군(RLS), 류마티스 열, 류마티스 관절염, 유육종증, 2형 자가면역성 다선 증후군, 공막염, 피부경화증, 뱀모양 맥락막염, 셰그렌 증후군, 강직인간증후군(SPS), 소섬유신경병증, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 스삭증후군, 시데남 무도병, 교감신경섬유, 타카야수 동맥염, 고환염, 톨로사 헌트 증후군, 횡단성 척수염(TM), 간질성 신염 포도막염 증후군(TINU), 궤양성 대장염(UC), 미분화 결합조직질환, 포도막염, 혈관염, 백반증, 보그트 고야나기 하라다병 질환 또는 병태들을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니고 상기 질환에 의해 발생하는 동맹경화증에도 적용이 되며, 피험체에서 발생하는 염증성 질환에 포괄적으로 적용이 가능하다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 브로모도메인-내포 단백질 관련 질환 또는 병태는 세포 증식성 장애일 수 있다. 상기 세포 증식성 장애는 암성 과증식 장애(예를 들어, 뇌, 폐, 편평상피세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 두부,경부, 신장, 간, 신장, 난소, 전립선, 결장직장, 결장, 표피, 식도, 고환, 부인과 또는 갑상선암, 급성 골수성백혈병, 다발성 골수종, 중피종, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 신경아세포종 및 급성 림프구성백혈병(ALL)); 비암성 과증식 장애(예를 들어, 피부의 양성 비대증(예를 들어, 건선), 재협착증 및 양성 전립선비대증(BPH)); 및 혈관 생성 또는 신생혈관생성과 관련된 질병(예를 들어, 종양 신생혈관생성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피암)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 세포 증식성 장애는 원발성 및 전이성 암을 추가로 포함한다. 특히, 화합물은 가성점액종, 간내, 담도암, 간모세포종, 간암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 구인두-편도암(HPV관련), 구인두-하인두암(HPV비관련), 균상식육종, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포종양, 남성유방암, 뇌종양, 뇌하수체선종, 담낭·담도암, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소아청소년뇌종양, 소아청소년림프종, 소아청소년백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성연부조직종양, 악성골종양, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안종양, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관기질종양, 윌름스종양, 유방암, 육종, 음경암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골종양, 전이성 뇌종양, 종격동암, 직장, 신경내분비종양, 직장암, 질암, 척수종양, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 파제트병, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉선암을 포함하지만, 단지 이 암세포 종에 국한 하지 않고, 이 질병의 전이로 인한 질병, 또한, 재발로 발생하는 돌연변이를 포함하는 변이종을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 피험체에서의 암의 치료에서 유용하다.
예컨대, 상기 TBM이 결합하는 표적 단백질 또는 폴리펩티드가 Aurora 키나제 A이거나, 상기 TBM이 Aurora A 저해제 등과 같이 Aurora 키나제 A를 표적으로 하는 화합물인 경우, 상기 약학적 조성물은 세포 증식성 장애의 예방 또는 치료를 위해 이용될 수 있다. 상기 세포 증식성 장애는 상술한 바와 같다.
예컨대, 상기 TBM이 결합하는 표적 단백질 또는 폴리펩티드가 상기 p38 MAPK이거나, 상기 TBM이 p38 저해제 등과 같이 p38 MAPK를 표적으로 하는 화합물인 경우, 상기 약학적 조성물은 염증 및 염증 관련 질환의 예방 또는 치료를 위해 이용될 수 있다.
상기 염증 또는 염증 관련 질환은 선천적, 혹은 후천적으로 발생하는 과염증 반응과 지속적인 염증으로 발생하는 질환 예를 들어 후천성혈우병 A, 원형 탈모증, 강직성척추염, Anti-NMDA 수용체 뇌염, 항인지질 항체 증후군(CAPS), 애디슨병, 자가면역자율신경병증(AAG), autoimmune gastrointestinal dysmotility(AGID), 자가면역뇌염, 급성파종뇌척수염(ADEM), 자가면역성 위염, 자가면역성용혈성빈혈(AIHA), 자가면역 간염(AIH), 자가면역 고지혈증, 임파구성 뇌하수체염, 자가면역성 내이질환(AIED), 자가면역 림프증식성 증후군(ALPS), 자가면역 골수섬유증, 자가면역 심근염, 자가면역 난소염, 자가면역 췌장염(AIP), 1, 2, 3형 자가면역(기존용어사전-자가면역질환)성 다선 증후군(APS type 1, APS type 2, APS type 3, APECED), 자가 면역 프로게스테론 피부염, 자가면역 망막병증(AIR), 자가면역 감각신경성 난청(SNHL), 발로병, 베체트병, 산탄매락망막병증(BSCR), 물집유사천포창, 캐슬만병, 복강병, 샤가스병, 만성 염증성 수초탈락성 다발성 신경병증(CIDP), 만성 두드러기(CU), 호산구성 육아종 다발혈관염(EGPA), 코간증후군, 한랭응집소병, 크레스트 증후군, 크론 증후군(CD), 크론카이트-카나다 증후군(CSS), 특발성 기질화 폐렴(COP), 피부근염, 시신경척수염(NMO), 1형 당뇨병, 드레슬러증후군, 아토피염, 자궁내막증, 호산구 식도염, 호산구성 근막염, 결절성 홍반, 원발성 혼합 한냉-글로블린증, 에반스 증후군, 섬유소(성)폐렴, 거세포성동맥염, 사구체신염, 굿파스처증후군, 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 그레이브스병, 기얀 바레 증후군(GBS), 만성 림프구성 갑상선염, 헤노호 쉰라인 자반증, 화농성 한선염, 저감마글로불린혈증, 면역글로불린 A 신병증, 면역-매개 괴사성 근육병증(IMNM), 면역성 혈소판감소증(ITP), 봉입체 근염, igG4-연관 다발성 경화증(ISD), 간질성 방광염, 소아특발관절염, 소아다발성 근염, 소아 피부근염, 가와사키병, 람베르트-이튼 근무력 증후군(LEMS), 백혈구파괴혈관염, 편평태선, 경화성태선, 결막염, 선IgA물집피부병(LAD), 선IgA물집피부병(LABD), 루푸스 신염, 림프구성 대장염, 메니에르병, 미세다발 혈관염(MPA), 혼합 결합 조직병(MCTD), 무렌각막궤양, 급성태선모양잔비늘증, 다초점운동신경병증, 다발성경화증(MS), 근육통성뇌수막염(ME), 중증근무력증(MG), 눈 흉터 유사천포창, 안구간대경련-근간대경련증후군(OMS), 재발성류마티즘, 신생물딸림소뇌변성, 종양 연관성 천포창, 진행 반얼굴 위축증(HFA), 발작성야간혈색소뇨증, 정맥주위염, 파르소니지 터너증후군, 임신성 유천포창, 낙엽천포창, 보통 천포창, 악성빈혈, POEMS 증후군, 결절다발동맥염(PAN), 류마티스성 다발근통, 다발성 근염, 체위성 기립성 빈맥 증후군(POT), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 건선, 손발바닥 농포증, 건선 관절염, 특발성 폐섬유증(IPF), 순적혈구무형성증(PRCA), 괴저 화농 피부염, 레이노병, 반응성관절염, 복합부위 통증 증후군(RSD), 재발성 다발연골염, 하지불안증후군(RLS), 류마티스 열, 류마티스 관절염, 유육종증, 2형 자가면역성 다선 증후군, 공막염, 피부경화증, 뱀모양 맥락막염, 셰그렌 증후군, 강직인간증후군(SPS), 소섬유신경병증, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 스삭증후군, 시데남 무도병, 교감신경섬유, 타카야수 동맥염, 고환염, 톨로사 헌트 증후군, 횡단성 척수염(TM), 간질성 신염 포도막염 증후군(TINU), 궤양성 대장염(UC), 미분화 결합조직질환, 포도막염, 혈관염, 백반증, 보그트 고야나기 하라다병 질환 또는 병태들을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니고 상기 질환에 의해 발생하는 동맹경화증에도 적용이 된다. P38의 염증반응에 관련된 기전은 상기 명시된 선천적 또는 후천적 면역에 의한 질병 뿐만 아니라, 감염체 의한 급성 염증, 즉 에볼라바이러스병, 마버그열, 라싸열, 크리미안콩고 출혈열, 남아메리카 출혈열, 리프트밸리열, COIVD19 포함하는 신종 감염병증후군, 중긍급성 호흡기 증후군(SARS), 중동호흡기 증후군(MERS), 동물 인플루엔자 인체 감염증, 신종 인플루에자, 수두, 홍역, 장티푸스, 라티푸스, 장출혈성 대장균 감염증, A형 감염, 백일해, 유행성이하선염, 풍진, 수막구균 감염증, b형 헤모플루스 인플루엔자 감염증, 폐렴구균 감염증, 선홍열, 반코마이신 내성 황색 포도알균(VRSA) 감염증, 카바페넴내성 장내세균속 균종(CRE) 감염증, E형 감염, 파상풍, 일본뇌염, 레지오넬라증, 비브리오패혈증, 발진티푸스, 발진열, 쯔쯔가움시증, 렙스피라증, 브루셀라증, 공수병, 신증후군출혈열, 황열, 뎅기열, 큐열, 웨스트나일열, 라임병, 진드기매개뇌염, 치쿤구니야열, 중증열성혈소판 감소증후근(SFTS), 반코마이신내성장알균(VRE) 감염증, 메티실린내성 황색포도알균(MRSA) 감염증, 다제내성 녹농균(MRPA) 감염증, 다제내성아시네토박터바우마니균(MRAB) 감염증, 장관 감염증, 급성 호흡기 감염증, 엔테로바이러스 감염증, 사람유두종 바이러스 감염증을 포함하되 이에 국한되는 것은 아니며, 피험체에서 발생하는 감염성, 선천성, 또는 후천성 염증성 질환에 포괄적으로 적용이 가능하다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 유효성분은 단독으로 또는 어떤 편리한 담체 등과 함께 혼합하여 투여될 수 있고, 그러한 투여 제형은 단회 투여 또는 반복 투여 제형일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 고형 제제 또는 액상 제제일 수 있다. 고형 제제는 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 좌제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 고형 제제에는 담체, 착향제, 결합제, 방부제, 붕해제, 활택제, 충진제 등이 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 액상 제제로는 물, 프로필렌 글리콜 용액 같은 용액제, 현탁액제, 유제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 적당한 착색제, 착향제, 안정화제, 점성화제 등을 첨가하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 산제는 본 발명의 유효 성분과 유당, 전분, 미결정셀룰로오스 등 약제학적으로 허용가능한 적당한 담체를 단순 혼합함으로써 제조될 수 있다. 과립제는 본 발명의 상기 유효성분, 약학적으로 허용가능한 적당한 담체 및 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 약학적으로 허용가능한 적당한 결합제를 혼합한 후, 물, 에탄올, 이소프로판올 등의 용매를 이용한 습식과립법 또는 압축력을 이용한 건식과립법을 이용하여 제조될 수 있다. 또한 정제는 상기 과립제를 마그네슘스테아레이트 등의 약학적으로 허용가능한 적당한 활택제와 혼합한 후, 타정기를 이용하여 타정함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 치료해야 할 질환 및 개체의 상태에 따라 경구제, 주사제(예를 들어, 근육주사, 복강주사, 정맥주사, 주입(infusion), 피하주사, 임플란트), 흡입제, 비강투여제, 질제, 직장투여제, 설하제, 트랜스더말제, 토피칼제 등으로 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 투여 경로에 따라 통상적으로 사용되고 비독성인, 약학적으로 허용가능한 운반체, 첨가제, 비히클을 포함하는 적당한 투여 유닛 제형으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 매일 약 0.0001 mg/kg 내지 약 10 g/kg이 투여될 수 있으며, 약 0.001 mg/kg 내지 약 1 g/kg의 1일 투여 용량으로 투여될 수 있다. 그러나 상기 투여량은 상기 혼합물의 정제 정도, 환자의 상태(연령, 성별, 체중 등), 치료하고 있는 상태의 심각성 등에 따라 다양할 수 있다. 필요에 따라 편리성을 위하여 1일 총 투여량을 하루 동안 여러 번 나누어 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되지 아니한다.
[제조예]
먼저, 본 발명의 상기 화학식 I 내지 화학식 II로 표시되는 화합물들을 설계하고 아래와 같이 합성하였다. 합성 과정에서 이용된 시료들의 일부는 아래와 같이 약어로 표현한다: ACN: acetonitrile, DCM: dichloromethane, HCl: hydrochloride, EtOAc: ethyl acetate, MeOH: methanol, EtOH: ethanol, DCE: dichloroethane, DMSO: dimethyl sulfoxide, DMF: N, N-dimethylformamide, THF; tetrahydrofuran, TBSCl; tert-butyldimethylsilyl chloride, TBAI; tetrabutylammonium iodide, DEA; diethylamine, TEA; triethylamine, DIPEA: N, N-diisopropylethylamine, NIS: N-iodosuccinimide, PTSA: p-toluenesulfonic acid, TFA: trifluoroacetic acid, BINAP: (2,2′-bis(diphenylphosphino)-1,1′-binaphthyl), NBS: N-bromosuccinimide, EDC: 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, HATU: 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate, HOBt: 1-hydroxybenzotriazole hydrate, DCC: N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, DMAP: 4-dimethylaminopyridine 및 mCPBA: meta-chloroperoxybenzoic acid.
[중간체들의 제조]
먼저, 본 발명의 화학식 I 내지 화학식 II로 표시되는 화합물들을 합성하는 과정에서 이용된 중간체들을 하기와 같이 제조하였다.
[중간체 1-1] 4-(3-aminoprop-1-yn-1-yl)aniline hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000068
단계 1: tert-butyl (3-(4-aminophenyl)prop-2-yn-1-yl)carbamate(중간체 1-1a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000069
4-Iodoaniline (1.0 mmol, 1.0 eq), n-boc propargylamine (1.5 eq), Pd(PPh3)4 (0.01 eq), CuI (0.03 eq), DEA (1.5 eq), Et2O 3.0 mL를 혼합한 뒤 반응 용기 내 기체를 Ar 기체로 치환한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물은 EtOAc, H2O로 추출 후 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 혼합물을 감압여과 후 증류한 뒤 flash column을 통해 정제해 중간체 1-1a을 합성하였다.
단계 2: 4-(3-aminoprop-1-yn-1-yl)aniline hydrochloride
단계 1에서 합성한 중간체 1-1a (0.5 mmol, 1.0 eq)를 DCM 3.0 mL에 녹인 후 HCl solution (4.0 M in dioxane, 2.0 eq)를 적가하였다. 1 시간 뒤 생성된 고체를 여과 후 건조하여 별도의 정제과정 없이 중간체 1-1을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (s, 3H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 5.6 Hz, 2H)
[중간체 3-1] methyl 5-amino-2-(3-aminoprop-1-yn-1-yl)benzoate hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000070
Methyl 5-amino-2-iodobenzoate로부터 중간체 1-1과 동일한 방법으로 중간체 3-1a (methyl 5-amino-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)prop-1-yn-1-yl)benzoate)를 합성한 후 중간체 3-1을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 3H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H)
[중간체 3-25] methyl 4-amino-2-(3-aminoprop-1-yn-1-yl)benzoate hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000071
Methyl 4-amino-2-iodobenzoate로부터 중간체 1-1과 동일한 방법으로 중간체 3-25a (methyl 4-amino-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)prop-1-yn-1-yl)benzoate)를 합성한 후 중간체 3-25을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 3H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 4.9, 2.3 Hz, 1H), 6.62 (ddd, J = 8.7, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 5.8, 3.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H)
[중간체 3-49] 2-amino-4-(4-aminophenyl)but-3-yn-1-ol hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000072
단계 1: tert-butyl 4-ethynyl-2,2-dimethyloxazolidine-3-carboxylate (중간체 3-49a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000073
tert-Butyl 4-formyl-2,2-dimethyloxazolidine-3-carboxylate (8.7 mmol, 1.0 eq), dimethyl-1-diazo-2-oxopropyl phosphonate (1.5 eq)를 MeOH에 녹인 후 0 ℃에서 K2CO3 (2.0 eq)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 교반한 뒤 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물은 n-hexane, H2O로 추출 후 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 혼합물을 감압여과 후 증류한 뒤 flash column을 통해 정제해 화합물을 합성하였다.
단계 2: tert-butyl 4-((4-aminophenyl)ethynyl)-2,2-dimethyloxazolidine-3-carboxylate (중간체 3-49b)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000074
단계 1에서 합성한 중간체 3-49a (4.4 mmol, 1.0 eq), 4-iodoaniline (1.0 eq), PdCl2(PPh3)2 (0.1 eq), CuI (0.1 eq)를 DEA 40.0 mL에 녹인 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압증류한 뒤 flash column을 통해 정제해 화합물을 합성하였다.
단계 3: 2-amino-4-(4-aminophenyl)but-3-yn-1-ol hydrochloride
단계 3에서 합성한 중간체 3-49b로부터 중간체 1-1의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 3-49를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 (s, 3H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 - 6.61 (m, 2H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 3.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H)
[중간체 JQ1 NHS ester] 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl (S)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetate
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000075
JQ1 carboxylic acid (1.0 mmol, 1.2 eq), N-hydroxysuccinimide (2.0 eq), EDC (2.0 eq), DCM 15 mL를 혼합하여 반응 용기 내 기체를 Ar 기체로 치환 후 상온조건에서 밤새 교반하였다. 반응물은 갑압증류한 뒤 flash column을 통해 정제해 중간체 JQ1 NHS ester를 합성하였다.
[제조예 I]
본 발명의 화학식 I에 해당하는 화합물들을 아래와 같이 합성하였다.
[제조예 1-4] 3-(3-aminopropyl)aniline hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000076
단계 1: tert-butyl (3-(3-aminophenyl)prop-2-yn-1-yl)carbamate(중간체 1-4a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000077
3-Iodoaniline (1.0 mmol, 1.0 eq), n-boc propargylamine (1.5 eq), Pd(PPh3)4 (0.01 eq), CuI (0.03 eq), DEA (1.5 eq), Et2O 3.0 mL를 혼합한 뒤 반응 용기 내 기체를 Ar 기체로 치환한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물은 EtOAc, H2O로 추출 후 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 혼합물을 감압여과 후 증류한 뒤 flash column을 통해 정제해 중간체 1-4a을 합성하였다.
단계 2: tert-butyl (3-(3-aminophenyl)propyl)carbamate (중간체 1-4b)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000078
중간체 1-4a (0.05 mmol, 1.0 eq), Palladium on carbon (excess), MeOH 1 mL를 혼합한 뒤 반응 용기 내 기체를 H2 기체로 치환한 후 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응물은 celite 여과 후 감압 하에 농축하여 flash column로 정제해 중간체 1-4b를 합성하였다.
단계 3: 3-(3-aminopropyl)aniline hydrochloride
단계 2에서 합성한 중간체 1-4b (0.03 mmol, 1.0 eq)를 DCM 1.0 mL에 녹인 후 HCl solution (4.0 M in dioxane, 2.0 eq)를 적가하였다. 1 시간 뒤 생성된 고체를 여과 후 건조하여 별도의 정제과정 없이 실시예 1-4을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (s, 3H), 7.38 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (dq, J = 3.6, 1.7 Hz, 2H), 2.78 (dq, J = 14.4, 5.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 2H).
[제조예 5-161] methyl 4-(4-aminobutanamido)-2-(3-aminopropyl)benzoate dihydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000079
단계 1: methyl 4-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butanamido)-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)prop-1-yn-1-yl)benzoate (중간체 5-161a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000080
4-((tert-Butoxycarbonyl)amino)butanoic acid (1.0 mmol, 1.2 eq), 중간체 3-25a (1.0 eq), HOBt (1.5 eq), DIPEA (2.0 eq), EDC (1.5 eq), dry DCM 3 mL를 혼합 후 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응물은 EtOAc, H2O로 추출 후 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 혼합물을 감압여과 후 증류한 뒤 flash column을 통해 정제해 중간체 5-161a를 합성하였다.
단계 2: methyl 4-(4-aminobutanamido)-2-(3-aminopropyl)benzoate dihydrochloride
중간체 5-161a 로부터 제조예 1-4의 단계 2 내지 3을 적용하여 실시예 5-161를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.39 (s, 1H), 7.84 (s, 3H), 7.82 - 7.75 (m, 4H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 4H), 2.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 4H).
[제조예 I']
BRD4(Bromodomain-containing protein 4) 억제제로서의 활성을 나타내는 화합물(JQ1)이 본 발명의 화학식 I에 해당하는 화합물들과 연결된 TBM-UBM 화합물을 아래와 같이 합성하였다.
[제조예 1-2'] (S)-N-(4-(3-aminopropyl)phenyl)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000081
단계 1: tert-butyl (S)-(3-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)phenyl)prop-2-yn-1-yl)carbamate (중간체 1-2'a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000082
상업적으로 구입가능한 JQ1 carboxylic acid ((S)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetic acid) (1.0 mmol, 1.2 eq), 중간체 1-1a (1.0 eq), HOBt (1.5 eq), DIPEA (2.0 eq), EDC (1.5 eq), dry DCM 3 mL를 혼합 후 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응물은 EtOAc, H2O로 추출 후 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 혼합물을 감압여과 후 증류한 뒤 flash column을 통해 정제해 화합물을 합성하였다.
단계 2: tert-butyl (S)-(3-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)phenyl)propyl)carbamate (중간체 1-2'b)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000083
중간체 1-2'a (0.05 mmol, 1.0 eq), Palladium on carbon (excess), MeOH 1 mL를 혼합한 뒤 반응 용기 내 기체를 H2 기체로 치환한 후 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응물은 celite 여과 후 감압 하에 농축하여 flash column로 정제해 중간체 1-2'b를 합성하였다.
단계 3: (S)-N-(4-(3-aminopropyl)phenyl)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
중간체 1-2'b로부터 제조예 1-4의 단계 3와 동일한 방법으로 실시예 1-2'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s, 1H), 7.85 (s, 3H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 4.58 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 5H), 2.41 - 2.37 (m, 3H), 1.78 (p, J = 7.8 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 0.9 Hz, 3H); MS m/z [M+H]+ 535.35.
[제조예 1-4'] (S)-N-(3-(3-aminopropyl)phenyl)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000084
중간체 1-4'a로부터 제조예 1-2'과 동일한 방법으로 실시예 1-4'를 합성하였다.
1H N MR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H), 7.84 (d, J = 19.4 Hz, 3H), 7.52 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 3H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 2.75 (q, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.79 (p, J = 7.8 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 0.9 Hz, 3H); MS m/z [M+H]+ 535.45.
[제조예 3-13'] methyl (S)-2-(3-aminopropyl)-5-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)benzoate hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000085
중간체 3-1'a로부터 제조예 1-2'와 동일한 방법으로 중간체 3-13'a (methyl (S)-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)-5-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)benzoate)를 합성한 후 실시예 3-13'를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 8.40 (s, 3H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.84 (s, 3H) 3.62 - 3.40 (m, 2H), 2.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.44 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 5.1 Hz, 3H); MS m/z [M+H]+ 591.35.
[제조예 3-14'] (S)-2-(3-aminopropyl)-5-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)benzoic acid hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000086
단계 1: (S)-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)-5-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)benzoic acid (중간체 3-14'a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000087
중간체 3-13'a (0.1 mmol, 1.0 eq), LiOH·H2O (3.0 eq), THF 0.1 mL, H2O 0.1 mL, MeOH 0.1 mL를 혼합한 후 혼합 후 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응물은 H2O로 추출 후 수층을 2N HCl 수용액을 적가하여 pH를 5이하로 맞춘 뒤 chloroform/IPA 혼합용매로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 혼합물을 감압여과 후 증류한 뒤 별도의 정제 과정 없이 중간체 3-14'a를 합성하였다
단계 2: (S)-2-(3-aminopropyl)-5-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)benzoic acid hydrochlorid
중간체 3-14'a로부터 제조예 1-4의 단계 3과 동일한 방법으로 실시예 3-14'을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 8.40 (s, 3H), 8.22 (d, J = 42.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 - 7.68 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.65 - 3.44 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.64 (s, 3H); MS m/z [M+H]+ 577.35.
[제조예 3-15'] (S)-N-(4-(3-aminopropyl)-3-(hydroxymethyl)phenyl)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000088
단계 1: (5-amino-2-iodophenyl)methanol (중간체 3-15a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000089
Methyl 5-amino-2-iodobenzoate (0.4 mmol, 1.0 eq)를 dry THF에 녹인 후 lithium aluminium hydride solution (2.0 M in THF, 2.0 eq)를 천천히 적가한 뒤 50 ℃에서 2 시간 가열하였다. 반응물에 2 N HCl 수용액을 넣어 pH 6~7로 맞춘 뒤 EtOAc로 화합물을 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 뒤 감압여과 하였다. 혼합물을 감압증류한 뒤 flash column을 통해 정제해 화합물을 합성하였다.
단계 2: 3-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-4-iodoaniline (중간체 3-15b)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000090
단계 1에서 합성한 중간체 3-15a (1.1 mmol, 1.0 eq), imidazole (2.2 eq)를 dry DCM에 녹인 후 TBSCl (1.1 eq)를 첨가한 뒤 반응용기 내 기체를 Ar으로 치환한 후 실온에서 30 분 교반하였다. 혼합물을 감압증류한 뒤 flash column으로 정제해 화합물을 합성하였다.
단계 3: tert-butyl (3-(4-amino-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)phenyl)prop-2-yn-1-yl)carbamate (중간체 3-15c)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000091
단계 2에서 합성한 중간체 3-15b로부터 제조예 1-4의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 3-15c를 합성하였다.
단계 4: tert-butyl (S)-(3-(2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)phenyl)prop-2-yn-1-yl)carbamate (중간체 3-15'a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000092
중간체 3-15c로부터 제조예 1-2'의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 3-15'a를 합성하였다.
단계 5: tert-butyl (S)-(3-(2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)phenyl)propyl)carbamate tert-butyl (3-(4-amino-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)phenyl)propyl)carbamate (중간체 3-15'b)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000093
중간체 3-15'a로부터 제조예 1-2'의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 3-15'b를 합성하였다.
단계 6: tert-butyl (S)-(3-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)-2-(hydroxymethyl)phenyl)propyl)carbamate (중간체 3-15'c)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000094
중간체 3-15'b (0.2 mmol, 1.0 eq)를 THF 1.5 mL에 녹인 후 0 ℃에서 TBAF (1.0 M in THF, 1.5 eq)를 적가하였다. 3 시간 뒤 용매를 감압 증류한 후 flash column로 정제해 화합물을 합성하였다.
단계 7: (S)-N-(4-(3-aminopropyl)-3-(hydroxymethyl)phenyl)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
중간체 3-15'c로부터 제조예 1-4의 단계 3과 동일한 방법으로 실시예 3-15'를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H), 7.87 (s, 3H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.39 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.77 (dq, J = 15.5, 7.9 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 0.9 Hz, 3H); MS m/z [M+H]+ 563.35.
[제조예 3-21'] (S)-2-(3-aminopropyl)-5-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)benzyl dihydrogen phosphate trifluoroacetic acid
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000095
단계 1: tert-butyl (S)-(3-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)-2-(((di-tert-butoxyphosphoryl)oxy)methyl)phenyl)propyl)carbamate (중간체 3-21'a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000096
중간체 3-15'c (0.1 mmol, 1.0 eq), tetrazole (10.0 eq)를 dry DMF 1.7 mL에 녹인 후 반응 용기 내 기체를 Ar 기체로 치환하였다. Di-tert-butyl N,N-diisopropylphosphoramidite (5.0 eq)를 첨가한 뒤 실온에서 3 시간 교반하였다. -20 ℃에서 H2O2 (excess)를 적가한 뒤 10분 후 NaHSO3로 반응을 종결하였다. 반응물은 EtOAc, H2O로 추출 후 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 혼합물을 감압여과 후 증류한 뒤 flash column을 통해 정제해 중간체 3-21'a를 합성하였다.
단계 2: (S)-2-(3-aminopropyl)-5-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)benzyl dihydrogen phosphate trifluoroacetic acid
중간체 3-21'a (0.18 mmol, 1.0 eq)를 DCM 3.0 mL에 녹인 후 TFA (excess)를 적가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응물을 감압증류하여 별도의 정제과정없이 실시예 3-21'를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H), 8.01 (s, 3H), 7.55 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.40 - 2.36 (m, 3H), 1.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 3H). 31P NMR (202 MHz, DMSO-d 6) δ -0.06; MS m/z [M+H]+ 643.26.
[제조예 3-36'] methyl (S)-2-(3-aminopropyl)-4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)benzoate hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000097
중간체 3-25'a로부터 제조예 1-2'와 동일한 방법으로 중간체 3-36'a (methyl (S)-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)-4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)benzoate)를 합성한 후 실시예 3-36'를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.14 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.78 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.58 (s, 5H), 2.39 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.32 (p, J = 1.8 Hz, 2H), 1.78 (p, J = 7.9 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 0.9 Hz, 3H); MS m/z [M+H]+ 591.35.
[제조예 3-37'] (S)-2-(3-aminopropyl)-4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)benzoic acid hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000098
중간체 3-36'a로부터 제조예 3-14'과 동일한 방법으로 실시예 3-37'을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.35 - 2.31 (m, 2H), 1.79 - 1.77 (m, 2H), 1.64 (s, 3H); MS m/z [M+H]+ 577.25.
[제조예 3-38'] (S)-N-(3-(3-aminopropyl)-4-(hydroxymethyl)phenyl)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000099
Methyl 4-amino-2-iodobenzoate로부터 제조예 3-15'과 동일한 방법으로 실시예 3-38'를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.44 (s, 1H), 7.91 (s, 3H), 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.39 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.81 - 1.79 (m, 2H), 1.59 (d, J = 0.9 Hz, 3H); MS m/z [M+H]+ 563.35.
[제조예 3-50'] N-(4-(3-amino-4-hydroxybutyl)phenyl)-2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000100
중간체 3-49b로부터 제조예 1-2'과 동일한 방법으로 실시예 3-50'을 합성하였다.
MS m/z [M+H]+ 563.35.
[제조예 3-52'] N-(3-(3-amino-4-hydroxybutyl)phenyl)-2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000101
단계 1: tert-butyl 4-((3-aminophenyl)ethynyl)-2,2-dimethyloxazolidine-3-carboxylate (중간체 3-52a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000102
출발물질 3-Iodoaniline로부터 중간체 3-49의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 3-52a를 합성하였다.
단계 2: N-(3-(3-amino-4-hydroxybutyl)phenyl)-2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
중간체 3-52a로부터 제조예 1-2'과 동일한 방법으로 실시예 3-52'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 3H), 7.53 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.39 (dq, J = 10.5, 2.6 Hz, 3H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 5.3 Hz, 5H), 2.39 (s, 3H), 1.76 (dt, J = 19.0, 7.7 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H); MS m/z [M+H]+ 563.35.
[제조예 5-146'] methyl (S)-4-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)butanamido)-2-(3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl)benzoate
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000103
단계 1: methyl 4-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butanamido)-2-iodobenzoate (5-146a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000104
Methyl 4-amino-2-iodobenzoate와 4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butanoic acid 로부터 제조예 1-2'의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 5-146a를 합성하였다.
단계 2: methyl 4-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butanamido)-2-(3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl)benzoate (5-146b)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000105
중간체 5-146a (0.3 mmol, 1.0 eq), N,N-dimethylpropargylamine (1.5 eq), Pd(PPh3)4 (0.1 eq), CuI (0.3 eq), TBAI (3.0 eq), DMF 3.0 mL, TEA 1.0 mL를 혼합한 뒤 반응 용기 내 기체를 Ar 기체로 치환한 후 M.W. 하에 110 ℃, 20 분간 가열하였다, 반응물은 EtOAc, H2O로 추출 후 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 혼합물을 감압여과 후 증류한 뒤 flash column을 통해 정제해 화합물을 합성하였다.
단계 3: methyl 4-(4-aminobutanamido)-2-(3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl)benzoate hydrochloride (5-146c)
중간체 5-146b로부터 제조예 1-4의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 5-146c을 합성하였다.
단계 4: methyl (S)-4-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)butanamido)-2-(3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl)benzoate
JQ1 carboxylic acid와 중간체 5-146c로부터 제조예 1-2'의 단계 1, 단계 3을 순차적으로 적용하여 실시예 5-146'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.30 (s, 1H), 8.25 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 4.46 (dd, J = 8.2, 6.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.16 (ddd, J = 27.2, 19.7, 11.5 Hz, 5H), 2.59 (s, 5H), 2.55 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 6H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.59 - 1.55 (m, 3H); MS m/z [M+H]+ 700.50.
[제조예 5-147'] methyl (S)-4-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)butanamido)-2-(3-(methylamino)prop-1-yn-1-yl)benzoate hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000106
중간체 5-146a와 tert-butyl methyl(prop-2-yn-1-yl)carbamate로부터 제조예 5-146'의 단계 2 내지 4와 동일한 방법으로 실시예 5-147'를 합성하였다.
MS m/z [M+H]+ 686.41.
[제조예 5-161'] methyl (S)-2-(3-aminopropyl)-4-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)butanamido)benzoate hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000107
단계 1: methyl 4-(4-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)butanamido)-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)benzoate (중간체 5-161'a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000108
4-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)butanoic acid와 중간체 3-25a로부터 제조예 5-161의 단계 1 내지 2와 동일한 방법으로 화합물을 합성하였다.
단계 2: methyl 4-(4-aminobutanamido)-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)benzoate (중간체 5-161'b)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000109
단계 1에서 합성한 중간체 5-161'a (1.0 mmol, 1.0 eq)을 piperidine 3.0 mL에 녹인 후 실온에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 감압 증류한 뒤 prep HPLC을 통해 정제해 화합물을 합성하였다.
단계 3: methyl (S)-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)-4-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)butanamido)benzoate (중간체 5-161'c)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000110
JQ1 carboxylic acid (0.2 mmol, 1.0 eq), 중간체 5-161'b (1.2 eq), HATU (1.5 eq)를 dry DCM에 녹인 후 반응 용기 내 기체를 Ar 기체로 치환하였다. DIPEA (3.0 eq)를 적가한 후 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응물은 EtOAc, H2O로 추출 후 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 혼합물을 감압여과 후 증류한 뒤 flash column을 통해 정제해 화합물을 합성하였다
단계 4: methyl (S)-2-(3-aminopropyl)-4-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)butanamido)benzoate hydrochloride
중간체 5-161'c로부터 제조예 1-4의 단계 3과 동일한 방법으로 실시예 5-161'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ10.384 (s, 1H), 8.856 (s, 1H), 7.956 (brs, 3H), 7.822 (d, J = 11Hz, 1H), 7.688 (s, 1H), 7.553 - 7.521 (m, 1H), 7.479 - 7.409 (m, 4H), 4.566 (s, 1H), 3.739 (s, 3H), 3.229 - 3.206 (m, 4H), 2.921 (t, J = 19Hz, 1H), 2.808 (s, 2H), 2.645 (s, 3H), 2.499 -2.439 (m, 2H), 2.415 (s, 3H), 1.819 - 1.758 (m, 4H), 1.610 (s, 3H); MS m/z [M+H]+ 676.3.
[제조예 5-163'] methyl (S)-2-(3-aminopropyl)-4-(1-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)piperidine-4-carboxamido)benzoate hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000111
단계 1: (9H-fluoren-9-yl)methyl 4-((3-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)-4-(methoxycarbonyl)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 5-163a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000112
1-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-4-piperidinecarboxylic acid와 중간체 3-1a로부터 제조예 5-161의 단계 1 내지 2와 동일한 방법으로 중간체 5-163a를 합성하였다.
단계 2: methyl 2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)-4-(piperidine-4-carboxamido)benzoate (중간체 5-163b)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000113
중간체 5-163a (1.0 mmol, 1.0 eq)을 piperidine 3.0 mL에 녹인 후 실온에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 감압 증류한 뒤 prep HPLC을 통해 정제해 중간체 5-163b를 합성하였다.
단계 3: methyl (S)-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)-4-(1-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)piperidine-4-carboxamido)benzoate (중간체 5-163'a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000114
JQ1 carboxylic acid (0.2 mmol, 1.0 eq), 중간체 5-163b (1.2 eq), HATU (1.5 eq)를 dry DCM에 녹인 후 반응 용기 내 기체를 Ar 기체로 치환하였다. DIPEA (3.0 eq)를 적가한 후 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응물은 EtOAc, H2O로 추출 후 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 혼합물을 감압여과 후 증류한 뒤 flash column을 통해 정제해 화합물을 합성하였다
단계 3: methyl (S)-2-(3-aminopropyl)-4-(1-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)piperidine-4-carboxamido)benzoate hydrochloride
중간체 5-163'a로부터 제조예 1-4의 단계 3과 동일한 방법을 제조예 5-163'를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.83 - 7.82 (m, 2H), 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 5H), 4.66 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.93 - 2.91 (m, 2H), 2.81 -2.71 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.72 (s, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.47 (s, 1H); MS m/z [M+H]+ 702.4.
[제조예 II']
BRD4(Bromodomain-containing protein 4) 억제제로서의 활성을 나타내는 화합물(JQ1)이 본 발명의 화학식 II에 해당하는 화합물들과 연결된 TBM-UBM 화합물을 아래와 같이 합성하였다.
[제조예 1-5'] N 6 -(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)-L-lysine
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000115
단계 1: N2-((benzyloxy)carbonyl)-N6-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)-L-lysine (중간체 1-5'a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000116
JQ1 NHS ester (1.0 mmol, 1.0 eq), ((benzyloxy)carbonyl)-L-lysine (1.1 eq), DIPEA (2.2 eq), DCM 3.0mL를 혼합 후 반응용기 내 기체를 Ar 기체로 치환 후 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응물은 flash column을 통해 정제하여 화합물을 합성하였다.
단계 2: N6-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)-L-lysine
단계 1에서 합성한 중간체 1-5'a로부터 제조예 1-2'의 단계 2와 동일한 방법으로 실시예 1-5'을 합성하였다(.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.45 - 7.37 (m, 4H), 4.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.25 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.42 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.57 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
[제조예 1-6'] N 6 -(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)-D-lysine
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000117
((Benzyloxy)carbonyl)-D-lysine로부터 제조예 1-5'과 동일한 방법으로 실시예 1-6'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.46 - 7.35 (m, 4H), 4.63 - 4.59 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 2H), 3.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.69 - 1.65 (m, 3H), 1.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 7.7 Hz, 2H); MS m/z [M+H]+ 531.35.
[제조예 1-7'] (2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)-L-lysine
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000118
N6-((Benzyloxy)carbonyl)-L-lysine로부터 제조예 1-5' 과 동일한 방법으로 실시예 1-7'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 7.4, 5.3 Hz, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 3H), 2.75 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.42 (d, J = 0.9 Hz, 4H), 1.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 4H), 1.68 (d, J = 0.9 Hz, 4H), 1.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
[제조예 1-8'] ((2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)-D-lysine
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000119
N6-((Benzyloxy)carbonyl)-D-lysine로부터 제조예 1-5'와 동일한 방법으로 실시예 1-8'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.62 - 4.58 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 15.1, 7.6 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 15.2, 7.0 Hz, 1H), 2.93 (dt, J = 31.2, 7.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.75 - 1.69 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.66 - 1.59 (m, 3H), 1.45 (q, J = 7.6, 7.1 Hz, 2H); MS m/z [M+H]+ 531.35.
[제조예 1-9'] methyl N 6 -(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)-L-lysinate
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000120
Methyl ((benzyloxy)carbonyl)-L-lysinate로부터 제조예 1-5'과 동일한 방법으로 실시예 1-9'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 14.2, 8.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.30 (ddd, J = 28.2, 13.7, 6.6 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.77 (s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (ddt, J = 27.2, 13.0, 7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 2H); MS m/z [M+H]+ 545.35.
[제조예 1-10'] methyl (2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)-L-lysinate
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000121
Methyl N6-(tert-butoxycarbonyl)-L-lysinate로부터 제조예 1-5'과 동일한 방법으로 실시예 1-10'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.53 - 7.44 (m, 4H), 4.45 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 2.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.70 (s, 4H), 1.60 - 1.43 (m, 3H); MS m/z [M+H]+ 545.35.
[제조예 1-11'] 2-amino-4-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)butanoic acid hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000122
2,4-Diaminobutanoic acid (0.02 mmol, 1.0 eq), 1 M NaHCO3 수용액 (2.0 eq)에 CuSO4·5H2O (0.5 eq)를 천천히 첨가한다. NaHCO3 (1.0 eq), JQ1 NHS ester (0.8 eq)를 acetone 18 ㎕에 녹인 혼합물을 반응물에 가한 후 실온에서 18 시간 교반하였다. MeOH를 가하고 2 시간동안 교반하여 반응을 종결한 뒤 EtOAc와 H2O를 가하였다. 혼합물에 8-quinolinol (1.2 eq)를 가한 뒤 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응물에 H2O를 가한 뒤 EtOAc로 씻어준 후 물층을 감압증류하여 flash column으로 정제하고 HCl solution(1.25 M in MeOH)을 적가하여 실시예 1-11'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.53 - 7.44 (m, 4H), 4.45 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 2.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.70 (s, 4H), 1.60 - 1.43 (m, 3H).
[제조예 1-12'] 2-amino-8-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)octanoic acid hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000123
중간체 1-17c로부터 제조예 1-11'과 동일한 방법으로 실시예 1-12'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.45 - 7.36 (m, 4H), 4.60 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 7H), 3.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.42 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.94 - 1.71 (m, 2H), 1.67 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
[제조예 1-14'] 2-amino-6-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)hex-4-ynoic acid hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000124
중간체 1-19b로부터 제조예 1-11'과 동일한 방법으로 제조예 1-14'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.47 - 7.36 (m, 4H), 4.64 - 4.57 (m, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.63 (ddd, J = 7.3, 4.4, 2.8 Hz, 1H), 3.39 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.68 (t, J = 1.0 Hz, 3H).
[제조예 1-15'] (E)-2-amino-6-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)hex-4-enoic acid hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000125
중간체 1-20c로부터 제조예 1-11'과 동일한 방법으로 실시예 1-15'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.46 - 7.37 (m, 5H), 5.73 - 5.60 (m, 2H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 2.68 (s, 5H), 2.54 (dt, J = 16.8, 8.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
[제조예 1-16'] 4-amino-2-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)butanoic acid hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000126
JQ1 carboxylic acid (1.0 mmol, 1.2 eq), 2,4-diaminobutanoic acid (1.0 eq), N-hydroxysuccinimide (2.0 eq), EDC (2.0 eq), DCM 15.0 mL를 혼합하여 Ar 기체 치환 후 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응물은 감압 증류한 뒤 flash column으로 정제하고 HCl solution (1.25 M in MeOH)을 적가하여 실시예 1-16'를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.40 - 7.28 (m, 4H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.57 (dd, J = 14.9, 10.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 3H), 2.40 (td, J = 4.5, 0.8 Hz, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.62 (m, 3H).
[제조예 1-17'] 8-amino-2-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)octanoic acid hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000127
단계 1: 2-(6-iodohexyl)isoindoline-1,3-dione (중간체 1-17a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000128
Diiodohexane (1.5 eq), potassium phthalimide (1.8 mmol, 1.0 eq)을 DMF 2.0 mL에 녹인 뒤 반응용기 내 기체를 Ar 기체로 치환 후 50 ℃에서 18 시간 교반하였다. 반응물에 얼음물을 적가하여 석출된 고체를 여과 후 flash column 하여 화합물을 합성하였다.
단계 2: diethyl 2-acetamido-2-(6-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)hexyl)malonate (중간체 1-17b)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000129
중간체 1-17a (1.2 mmol, 1.0 eq), diethyl 2-acetamidomalonate (1.1 eq), Cs2CO3 (1.2 eq), ACN 6.0 mL를 환류 조건 하에 18 시간 교반하였다. 실온으로 식힌 반응물을 여과 후 여액을 증발시킨 뒤 flash column으로 정제하여 화합물을 합성하였다.
단계 3: 2,8-diaminooctanoic acid hydrochloride (중간체 1-17c)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000130
1-17b (0.65 mmol, 1.0 eq)에 conc. HCl 3.0 mL를 적가한 후 환류 조건에서 3 시간 교반하였다. 반응 종결 후 EtOH와 EtOAc로 재결정하여 화합물을 합성하였다.
단계 4: 8-amino-2-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)octanoic acid hydrochloride
중간체 1-17c (1.0 mmol, 1.0 eq), JQ1 NHS ester (1.1 eq), DIPEA (2.2 eq), DCM 3.0 mL를 혼합 후 반응용기 내 기체를 Ar 기체로 치환 후 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응물은 감압 증류한 뒤 flash column으로 정제하고 HCl solution (1.25 M in MeOH)을 적가하여 실시예 1-17'를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.49 - 7.34 (m, 4H), 4.62 (dt, J = 9.7, 4.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.38 (d, J = 33.0 Hz, 1H), 3.23 (q, J = 7.4 Hz, 4H), 2.69 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.43 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.99 (dd, J = 39.0, 11.9 Hz, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.67 (m, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 19H).
[제조예 1-18'] 10-amino-2-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)decanoic acid hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000131
1,7-Diiodoheptane로부터 제조예 1-17'과 동일한 방법으로 실시예 1-18'를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.53 - 7.37 (m, 4H), 4.63 (q, J = 2.3 Hz, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.23 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.46 - 2.42 (m, 3H), 1.88 (s, 1H), 1.73 - 1.68 (m, 4H), 1.55 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 15H).
[제조예 1-19'] 6-amino-2-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)hex-4-ynoic acid hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000132
2-(4-Chlorobut-2-yn-1-yl)isoindoline-1,3-dione로부터 제조예 1-17'의 단계 2 내지 4와 동일한 방법으로 중간체 1-19b(2,6-diaminohex-4-ynoic acid hydrochloride)을 거쳐 실시예 1-19'를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 4.57 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.41 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.66 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
[제조예 1-20'] (E)-6-amino-2-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)hex-4-enoic acid hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000133
단계 1: (E)-2-(4-bromobut-2-en-1-yl)isoindoline-1,3-dione (중간체1-20a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000134
(E)-1,4-Dibromobut-2-ene로부터 1-17'의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 1-20a를 합성하였다.
단계 2: diethyl (E)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)but-2-en-1-yl)malonate (중간체 1-20b)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000135
Diethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)malonate (1.2 eq), NaH (60% in mineral oil) (excess, 30 mg), dry toluene 1.0 mL를 혼합한 뒤 90 ℃에서 90 분간 교반하였다. 반응온도를 실온으로 내린 뒤 중간체 1-20a (0.25 mmol, 1.0 eq)를 첨가한 후 5 분간 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 남은 고체를 160 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 온도를 낮춘 후 반응물에 chloroform을 넣고 감압 여과 후 증류한 뒤, flash column로 정제하여 화합물을 합성하였다.
단계 3: (E)-6-amino-2-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)hex-4-enoic acid hydrochloride
중간체 1-20b로부터 제조예 1-17'의 단계 3 내지 4와 동일한 방법으로 중간체 1-20c ((E)-2,6-diaminohex-4-enoic acid hydrochloride)를 거쳐 실시예 1-20'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.47 - 7.29 (m, 4H), 4.59 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.76 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 3H), 2.39 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 3H).
[제조예 1-21'] butyl (2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)lysinate
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000136
Butyl N6-(tert-butoxycarbonyl)lysinate로부터 제조예 1-22'과 동일한 방법으로 실시예 1-21'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.54 - 7.48 (m, 4H), 4.49 - 4.46 (m, 1H), 4.14 - 4.11 (m, 1H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 4H),1.39 - 1.38 (m, 2H), 0.94 - 0.91 (m, 4H); MS m/z [M+H]+ 585.36.
[제조예 1-22'] butyl N 6 -(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)lysinate
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000137
단계 1: butyl N2-(tert-butoxycarbonyl)-N6-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)lysinate (중간체 1-22'a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000138
JQ1 carboxylic acid 와 butyl (tert-butoxycarbonyl)lysinate로부터 제조예 5-163'의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 1-22'a를 합성하였다.
단계 2: butyl N6-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)lysinate
중간체 1-22'a (1.0 eq), TFA 0.1 mL, DCM 1.0 mL를 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응물은 DCM, H2O를 이용하여 물 층으로 추출 후 aq. NaHCO3로 염기화하고 DCM을 이용하여 다시 유기층으로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4로 건조한 뒤 감압여과 후 증류하여 추가 정제과정 없이 실시예 1-22'를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.46 - 7.41 (m, 4H). 4.64 - 4.62 (m, 1H), 4.14 - 4.13 (m. 2H). 3.46 - 3.25 (m, 5H), 2.89 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.63 - 1.58 (m, 10H), 1.41 - 1.38 (m, 4H); MS m/z [M+H]+ 585.28.
[제조예 1-33'] (S)-N-(9-aminononyl)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000139
tert-Butyl (9-aminononyl)carbamate로부터 제조예 1-2'의 단계 1, 단계 3을 순차적으로 적용하여 실시예 1-33'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.63 - 4.43 (m, 1H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 3.05 (dq, J = 18.8, 6.2 Hz, 2H), 2.69 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.63 (dd, J = 7.7, 4.0 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.49 (dq, J = 15.0, 7.5, 7.0 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.28 - 1.17 (m, 10H); MS m/z [M+H]+ 541.32.
[제조예 1-34'] hexyl N 6 -(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)lysinate
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000140
Hexyl (tert-butoxycarbonyl)lysinate로부터 제조예 1-22'과 동일한 방법으로 실시예 1-34'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.52 - 7.47 (m, 4H), 4.24 - 4.23 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), .3.29 - 3.26 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.68 - 1.36 (m, 4H), 1.37, 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.30 (m, 6H), 1.29 - 1.27 (m, 4H); MS m/z [M+H]+ 613.37.
[제조예 1-35'] hexyl (2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)lysinate
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000141
Hexyl N6-(tert-butoxycarbonyl)lysinate로부터 제조예 1-22'과 동일한 방법으로 실시예 1-35'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.53 - 7.48 (m, 4H), 4.48 - 4.45 (m, 1H), 4.12 - 4.10 (m, 1H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.46 - 3.43 (m, 1H), 2.96 - 2.93 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.62 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.37 - 1.28 (m, 14H). 0.92 - 0.88 (m, 4H); MS m/z [M+H]+ 613.37.
[제조예 1-36'] (S)-N-(3-aminopropyl)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000142
tert-Butyl (3-aminopropyl)carbamate로부터 제조예 1-2'의 단계 1, 단계 3을 순차적으로 적용하여 실시예 1-36'를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 3H), 7.51 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 7.1, 3.2 Hz, 2H), 3.11 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.43 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, H), 1.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H); MS m/z [M+H]+ 485.31.
[제조예 1-37'] (S)-N-(5-aminopentyl)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000143
tert-Butyl (5-aminopentyl)carbamate로부터 제조예 1-2'의 단계 1, 단계 3을 순차적으로 적용하여 실시예 1-37'를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 3H), 7.51 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 7.1, 3.2 Hz, 2H), 3.11 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.43 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, H), 1.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H); MS m/z [M+H]+ 485.31.
[제조예 1-38'] (S)-N-(8-aminooctyl)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000144
tert-Butyl (8-aminooctyl)carbamate로부터 제조예 1-2'의 단계 1, 단계 3을 순차적으로 적용하여 실시예 1-38'를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 3H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 7.9, 6.3 Hz, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 3.05 (qd, J = 7.0, 4.1 Hz, 2H), 2.70 (td, J = 7.4, 5.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.31 - 1.11 (m, 8H); MS m/z [M+H]+ 527.31.
[제조예 2-16'] ((S)-N-(3-aminopropyl-3,3-d 2 )-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000145
단계 1: tert-Butyl (3-nitropropyl)carbamate (중간체 2-16a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000146
tert-Butyl (3-aminopropyl)carbamate를 DCE에 녹인 후 mCPBA를 적가 한 뒤 환류조건 하에 18 시간 교반하였다. 반응물은 flash column으로 정제하여 화합물을 합성하였다.
단계 2: 3-nitropropan-1-amine (중간체 2-16b)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000147
단계 1의 중간체 2-16a로부터 제조예 3-21'의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 2-16b를 합성하였다.
단계 3: (S)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)-N-(3-nitropropyl)acetamide (중간체 2-16'a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000148
JQ1 NHS ester와 중간체 2-16b로부터 제조예 1-5'의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 2-16'a를 합성하였다.
단계 4: (S)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)-N-(3-nitropropyl-3,3-d2)acetamide (중간체 2-16'b)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000149
중간체 2-16'a를 THF에 녹인 후 TEA과 D2O를 적가한 뒤 실온에서 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 반응은 TLC를 이용하여 확인하였다. 반응물은 flash column으로 정제하여 화합물을 합성하였다.
단계 5: ((S)-N-(3-aminopropyl-3,3-d2)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
중간체 2-16'b (0.01 mmol, 1.0 eq), palladium on carbon (cat.), ammonium formate (5.0 eq)에 EtOAc 1.0 mL를 적가 후 반응 용기 내 기체를 H2 기체로 치환하여 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응물은 celite로 여과한 뒤 flash column으로 정제하고 HCl solution(1.25 M in MeOH)을 적가하여 실시예 2-16'를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 7.91 (s, 3H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.63 (s, 3H); MS m/z [M+H]+ 459.26.
[제조예 2-17'] (S)-N-(5-aminopentyl-5,5-d 2 )-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000150
tert-Butyl (5-nitropentyl)carbamate로부터 제조예 2-16'의 단계 2 내지 5와 동일한 방법으로 실시예 2-17'을 합성하였다.
MS m/z [M+H]+ 487.27.
[제조예 2-19'] (S)-N-(7-aminoheptyl-7,7-d 2 )-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamide hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000151
7-Nitroheptan-1-amine로부터 제조예 2-16'의 단계 3 내지 5와 동일한 방법으로 실시예 2-19'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.62 - 7.48 (m, 5H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 15.6, 8.6 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 15.7, 5.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.60 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.34 - 1.30 (m, 4H); MS m/z [M+H]+ 515.36.
[제조예 4-137'] 2,6-diamino-N-(3-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)propyl)hexanamide hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000152
실시예 1-36'와 N2, N6-bis(tert-butoxycarbonyl)lysine로부터 제조예 1-22'과 동일한 방법으로 실시예 4-137'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 3H), 8.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 3H), 7.84 (s, 3H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.47 (dd, J = 7.7, 6.7 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.01 (m, 8H), 2.71 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.37 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.71 (d, J = 7.4 Hz, 6H), 1.60 - 1.56 (m, 3H); MS m/z [M+H]+ 585.45.
[제조예 4-157'] 2,6-diamino-1-(4-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)piperazin-1-yl)hexan-1-one hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000153
중간체 4-158'b와 Nα,Nε-bis(tert-butoxycarbonyl)-L-lysine dicyclohexylammonium salt로부터 제조예 4-158'의 단계 3 내지 4와 동일한 방법으로 실시예 4-157'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.58 (dd, J = 24.9, 8.2 Hz, 4H), 4.59 (s, 1H), 3.98 - 3.55 (m, 11H), 3.00 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.52 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.59 (s, 2H), 1.32 (s, 4H); MS m/z [M+H]+ 597.45.
[제조예 4-158'] (S)-4-amino-1-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)piperazin-1-yl)butan-1-one hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000154
단계 1: tert-butyl (S)-4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-158'a)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000155
tert-Butyl piperazine-1-carboxylate로부터 제조예 5-163'의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 4-158'a를 합성하였다.
단계 2: (S)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one trifluoroacetic acid (중간체 4-158'b)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000156
중간체 4-158'a로부터 제조예 3-21'의 단계 2와 동일한 방법으로 실시예 중간체 4-158'b을 합성하였다.
단계 3: tert-butyl (S)-(4-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-4-oxobutyl)carbamate (중간체 4-158'c)
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000157
중간체 4-158'b (1.0 mmol, 1.0 eq), tert-butyl (4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-4-oxobutyl)carbamate (1.1 eq)를 DCM 3.0 mL에 녹인 후, DIPEA (2.2 eq)를 적가하고 실온조건에서 18 시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 뒤 flash column을 통해 정제해 중간체 4-158'c를 합성하였다.
단계 4: (S)-4-amino-1-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)piperazin-1-yl)butan-1-one hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000158
중간체 4-158'c로부터 제조예 1-4의 단계 3과 동일한 방법으로 실시예 4-158'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.55-7.53 (m, 4H), 3.86-3.67 (m, 8H), 3.04 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.76 (s, 3H); MS m/z [M+H]+ 554.35.
[제조예 4-159'] (S)-6-amino-1-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)piperazin-1-yl)hexan-1-one hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000159
6-((tert-Butoxycarbonyl)amino)hexanoic acid로부터 제조예 4-158'의 단계 3 내지 4와 동일한 방법으로 실시예 4-159'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.55-7.53 (m, 4H), 3.79-3.75 (m, 8H), 2.94 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.72(s, 3H), 1.68 (s, 2H), 1.46 (s, 2H), 1.28 (3, 6H); MS m/z [M+H]+ 582.35.
[제조예 4-160'] (S)-8-amino-1-(4-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetyl)piperazin-1-yl)octan-1-one hydrochloride
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000160
8-((tert-Butoxycarbonyl)amino)octanoic acid로부터 제조예 4-158'의 단계 3 내지 4와 동일한 방법으로 실시예 4-160'을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.57-7.55 (m, 4H), 3.80-3.66 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.66 (s, 4H), 1.43 (s, 6H), 1.29 (s, 4H); MS m/z [M+H]+ 610.46.
[제조예 I"]
Aurora A 키나제 억제제로서의 활성을 나타내는 화합물(Alisertib)이 본 발명의 화학식 I에 해당하는 화합물들과 연결된 TBM-UBM 화합물을 아래와 같이 합성하였다.
[제조예 1-4"] N-(3-(3-aminopropyl)phenyl)-4-((9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-yl)amino)-2-methoxybenzamide trifluoroacetic acid
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000161
Alisertib과 중간체 1-4b로부터 제조예 5-163'의 단계 3 내지 4와 동일한 방법으로 실시예 1-4"을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 3H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.43 (td, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.26 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 8H), 2.82 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 2H); MS m/z [M+H]+ 651.44.
[제조예 5-161"] methyl 2-(3-aminopropyl)-4-(4-(4-((9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-yl)amino)-2-methoxybenzamido)butanamido)benzoate trifluoroacetic acid
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000162
Alisertib과 중간체 1-2a로부터 제조예 5-161'과 동일한 방법으로 실시예 5-161"를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 3H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.21 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.11 - 6.75 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.83 (dt, J = 21.5, 7.4 Hz, 4H); MS m/z [M+H]+ 794.40.
[실험예]
[실험예 1]
MM.1S 세포주에서 BRD4 분해자의 분해 효과 확인
상기 제조예 I' 내지 제조예 II'의 화합물들 (BRD4 degraders)이 BRD4 단백질의 양을 감소시키는 것을 확인하기 위하여, 다발성 골수종 환자의 혈액에서 유래된 B세포인 MM.1S 세포주를 사용하여 실험을 수행하였다.
구체적으로, 10% 소 태아 혈청 및 Penicillin/Streptomycin (100 U/ml)이 보충된 RPMI-1640 배지에서 MM.1S 세포를 배양한 뒤 6 웰 플레이트에 옮기고 24시간이 경과한 후에 BRD4 분해자들을 배양액에 희석하여 10 μM씩 처리하였다. 처리 후 CO2 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 단백질 면역 블로팅(Western Blot)을 통해 각 화합물의 세포 내 BRD4 단백질에 대한 분해능을 확인하였다. 실험 조건에 따라 세포의 배양이 끝난 후, 세포를 수거하여 1,800 rpm에서 3분동안 원심분리 하였다. 침전물을 RIPA(25 mM Tris-HCl pH 7.6, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 1% sodium deoxycholate, 0.1% SDS, 1x Protease Inhibitor Cocktail)로 세포를 용해하고, 5X sample buffer를 첨가한 뒤 100 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. 준비된 샘플을 Sodium Dodecyl Sulfate Poly Acrylamide Gel Electrophoresis(SDS-PAGE)로 전기 영동 한 후, 겔 내 단백질을 Trans-Blot Turbo를 이용하여 PVDF 막(membrane)에 전사하였다. 막에 5% 소 혈청 알부민(BSA) 용액을 처리해2시간 동안 상온에서 blocking 한 후, 5% BSA 용액에 BRD4 및 β-actin 항체를 희석하여 4℃에서 막(membrane)과 하룻밤동안 반응시켰다. 그 후 PBST(0.5% Tween20)로 5회에 걸쳐 세척한 후, HRP 접합된(Horse radish peroxidase-conjugated) 2차 항체를 PBST에 희석시켜 실온에서 2시간 동안 반응시키고 다시 PBST 용액으로 5회 세척하였다. HRP 기질을 사용하여 효소-기질 반응시킨 후 chemi-doc 장비로 신호를 측정하였고, 제조예 화합물들에서 검출된 BRD4 단백질에 해당하는 밴드 (band)의 농도계 (densitometry)를 정량 분석하여 각 BRD4 분해자들의 분해능이 40% 미만 감소하였을 경우는 +, 40% 이상 70% 미만 감소하였을 경우는 ++, 70% 이상 감소하였을 경우는 +++로 하기 표 6 내지 표 7에 표기하였다. 하기 표에 기재된 바와 같이 본 발명에 따른 제조예 I' 내지 제조예 II'의 화합물들은 우수한 분해능을 갖는 것을 확인하였다.
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000163
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000164
[실험예 2]
MM.1S 세포주에서 Aurora A 분해자의 분해 효과 확인
상기 제조예 I"의 화합물들(Aurora A degraders)이 Aurora A 단백질의 양을 감소시키는 것을 확인하기 위하여, 다발성 골수종 환자의 혈액에서 유래된 B세포인 MM.1S 세포주를 사용하여 실험을 수행하였다.
구체적으로, 10% 소 태아 혈청(FBS), 1% 페니실린, 스트렙토마이신 (100U/ml) 이 포함된 RPMI-1640 배지에서 MM.1S 세포를 배양한 뒤, 6 웰 플레이트에 옮기고 24시간이 경과한 후에 Aurora A 분해자들을 RPMI 배양액에 희석하여 5 μM 농도로 세포에 처리하였다. 처리 후 CO2 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 단백질 면역 블로팅(Western Blot)을 통해 각 화합물의 세포 내 Aurora A 단백질에 대한 분해능을 확인하였다. 실험 조건에 따라 세포의 배양이 끝난 후, 세포를 수거하여 1,800 rpm에서 3분동안 원심분리 하였다. 침전물을 RIPA(25 mM Tris-HCl pH 7.6, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 1% sodium deoxycholate, 0.1% SDS, 1x Protease Inhibitor Cocktail)로 세포를 용해하고, 5X sample buffer를 첨가한 뒤 100 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. 준비된 샘플을 Sodium Dodecyl Sulfate Poly Acrylamide Gel Electrophoresis(SDS-PAGE)로 전기 영동 한 후, 겔 내 단백질을 Trans-Blot Turbo를 이용하여 PVDF 막(membrane)에 전사하였다. 막에 5% 소 혈청 알부민(BSA) 용액을 처리해2시간 동안 상온에서 blocking 한 후, 5% BSA 용액에 Aurora A 및 β-actin 항체를 희석하여 4℃에서 막(membrane)과 하룻밤동안 반응시켰다. 그 후 PBST(0.5% Tween20)로 5회에 걸쳐 세척한 후, HRP 접합된(Horse radish peroxidase-conjugated) 2차 항체를 PBST에 희석시켜 실온에서 2시간 동안 반응시키고 다시 PBST 용액으로 5회 세척하였다. HRP 기질을 사용하여 효소-기질 반응시킨 후 chemi-doc 장비로 신호를 측정하였고, 제조예 화합물들에서 검출된 Aurora A 단백질에 해당하는 밴드 (band)의 농도계 (densitometry)를 정량 분석하여 각 Aurora A 분해자들의 분해능이 40% 미만 감소하였을 경우는 +, 40% 이상 70% 미만 감소하였을 경우는 ++, 70% 이상 감소하였을 경우는 +++로 하기 표 8에 표기하였다. 대조군인 화학식 2의 화합물은 0% 분해능을 보인 반면, 본 발명에 따른 제조예 I"의 화합물들은 우수한 분해능을 갖는 것을 확인하였다.
Figure PCTKR2022020309-appb-img-000165
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 예시적으로 설명하였으나, 본 발명의 범위는 상기와 같은 특정 실시예에만 한정되지 아니하며, 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 청구범위에 기재된 범주 내에서 적절하게 변경이 가능할 것이다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I 내지 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭:
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000166
    [화학식 II]
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000167
    상기 화학식 I 내지 화학식 II에서, 각각 독립적으로,
    R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    W3은 중수소, 알킬, C(O)OR', C(O)N(R')(R"), 알킬렌-C(O)OR', 알킬렌-C(O)N(R')(R"), 알킬렌-OR', 알킬렌-SR', 알킬렌-N(R')(R"), 알킬렌-OP(O)(OR')(OR"), 알킬렌-P(O)(OR')(OR") 및 알킬렌-OP(O)(R')(R")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -알킬렌-, -알케닐렌-, -C(O)N(R')-(알킬렌)-, C(O)N(R')-(알케닐렌)- 및 -C(O)N(R')-(알키닐렌)-으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    A는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 옥소, CN, NO2, OR', SR', N(R')(R"), O-(알킬렌)-OR', -N(R')-(알킬렌)-OR', C(O)R', C(NH)R', C(S)R', C(O)OR', C(O)N(R')(R"), P(O)(R')(R"), P(O)(OR')(OR"), C(NH)N(R')(R"), C(S)OR', C(S)N(R')(R"), C(O)O-(알킬렌)-OC(O)R', C(O)O-(알킬렌)-메타크릴로일옥시, (알킬렌)-OR', (알킬렌)-SR', (알킬렌)-N(R')(R"), (알키닐렌)-N(R')(R"), (알킬렌)-P(O)(R')(R"), (알킬렌)-P(O)(OR')(OR"), (알킬렌)-OP(O)(R')(R"), (알킬렌)-OP(O)(OR')(OR"), (알킬렌)-OP(O)(벤질옥시)2, (알킬렌)-OP(O)(페녹시)2, (알킬렌)-OP(O)(페녹시)(NH-CH(R')C(O)OR"), (알킬렌)-C(O)OR', (알케닐렌)-C(O)OR', (알키닐렌)-C(O)OR', (알킬렌)-C(O)N(R')(R"), (알케닐렌)-C(NH)N(R')(R"), (알키닐렌)-C(S)N(R')(R"), (알킬렌)-C(O)R', (알킬렌)-C(NH)R', (알킬렌)-C(S)R', 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 1개 이상의 할로겐으로 치환될 수 있으며, 각각 독립적으로 상기 R1 및 R2가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐인 경우에는 1개 이상의 위치에서 1개 이상의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 알킬 또는 N(R')(R")로 치환될 수 있고;
    X1은 직접 결합이거나, 또는 -N(R')-, -O-, -S-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, =N-O- 및 -O-N=로 구성되는 X1a 군, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R')C(O)-, -C(O)N(R')-, -N(R')SO-, -SON(R')-, -N(R')SO2- 및 -SO2N(R')-로 구성되는 X1b 군 및 -알킬렌-, -알케닐렌- 및 -알키닐렌-으로 구성되는 X1c 군으로부터 선택되는 어느 하나이거나, 또는 둘 이상이 서로 연결된 것이고;
    W4은 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬렌-C(O)OR', 알킬렌-C(O)N(R')(R"), 알킬렌-OR', 알킬렌-SR', 알킬렌-N(R')(R"), 알킬렌-OP(O)(OR')(OR"), 알킬렌-P(O)(OR')(OR"), 알킬렌-OP(O)(R')(R"), -N(R')(R"), -OR' 및 -C(O)OR'으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -알킬렌-, -알케닐렌- 및 -알키닐렌-로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    X4는 직접 결합이거나 -C(O)-이고;
    Y3'은 수소이거나, 또는 할로겐, -N(R')(R"), -OR', -SR', -C(O)R', -SOR', -SO2R', =N-OR', -C(O)OR', -C(O)N(R')(R"), -OC(O)OR', -OC(O)N(R')(R"), -N(R')C(O)O(R"), -N(R')SO(R'), -SON(R')(R"), -N(R')SO2(R") 및 -SO2N(R')(R")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이거나, 할로겐, -N(R')(R"), -OR', -SR', -C(O)R', -SOR', -SO2R', =N-OR', -C(O)OR', -C(O)N(R')(R"), -OC(O)OR', -OC(O)N(R')(R"), -N(R')C(O)O(R"), -N(R')SO(R'), -SON(R')(R"), -N(R')SO2(R") 및 -SO2N(R')(R")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 둘 이상이 연결된 것이고;
    W5'는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬렌-C(O)OR', 알킬렌-C(O)N(R')(R"), 알킬렌-OR', 알킬렌-SR', 알킬렌-N(R')(R"), 알킬렌-OP(O)(OR')(OR"), 알킬렌-P(O)(OR')(OR"), 알킬렌-OP(O)(R')(R"), -N(R')(R"), -OR', -SR', -C(O)R', -SOR', -SO2R', =N-OR', -C(O)OR', -C(O)N(R')(R"), -OC(O)OR', -OC(O)N(R')(R"), -N(R')C(O)O(R"), -N(R')SO(R'), -SON(R')(R"), -N(R')SO2(R") 및 -SO2N(R')(R")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -N(R')C(O)-(알킬), -C(O)N(R')-(알킬), -(알킬렌)-C(O)N(R')-(알킬), -(알킬렌)-N(R')C(O)-(알킬) 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나임.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 화학식 I 내지 화학식 II에서, 각각 독립적으로,
    상기 W3은 C(O)OR', C(O)N(R')(R"), 알킬렌-OR', 알킬렌-SR', 알킬렌-N(R')(R") 및 알킬렌-OP(O)(OR')(OR")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -알킬렌-, -알케닐렌-, -C(O)N(R')-(알킬렌)-, -C(O)N(R')-(알케닐렌)- 및 -C(O)N(R')-(알키닐렌)-으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기 A는 아릴, N, O 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 5원 내지 10원의 헤테로아릴, 3원 내지 10원의 시클로알킬, N, O 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 3원 내지 10원의 헤테로시클로알킬 및 N, O 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 3원 내지 10원의 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기 R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, OR', SR', N(R')(R"), O-(알킬렌)-OR', C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')(R"), C(NH)N(R')(R"), C(O)O-(알킬렌)-OC(O)R', C(O)O-(알킬렌)-메타크릴로일옥시, (알킬렌)-OR', (알킬렌)-SR', (알킬렌)-N(R')(R"), (알키닐렌)-N(R')(R"), (알킬렌)-OP(O)(OR')(OR"), (알킬렌)-OP(O)(벤질옥시)2, (알킬렌)-OP(O)(페녹시)2, (알킬렌)-OP(O)(페녹시)(NH-CH(R')C(O)OR"), (알킬렌)-C(O)OR', 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 1개 이상의 할로겐으로 치환될 수 있으며, 각각 독립적으로 상기 R1 및 R2가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐인 경우에는 1개 이상의 위치에서 1개 이상의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 알킬 또는 N(R')(R")로 치환될 수 있고;
    상기 X1은 직접 결합이거나, 상기 X1a 군 및 상기 X1b 군으로부터 선택되는 어느 하나이거나, 또는 상기 X1a 군 및 상기 X1b 군으로부터 선택되는 어느 하나와 상기 X1c 군으로부터 선택되는 어느 하나가 X1a-X1c 또는 X1b-X1c의 형태로 연결된 것이고;
    상기 W4은 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬렌-C(O)OR', 알킬렌-C(O)N(R')(R"), 알킬렌-OR', 알킬렌-SR', 알킬렌-N(R')(R"), 알킬렌-OP(O)(OR')(OR"), 알킬렌-P(O)(OR')(OR"), 알킬렌-OP(O)(R')(R"), -N(R')(R"), -OR' 및 -C(O)OR'으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -알킬렌-, -알케닐렌- 및 -알키닐렌-로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기 Y3'은 수소이거나, 또는 할로겐, -N(R')(R"), -OR' 및 -C(O)OR'으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이거나, 할로겐, -N(R')(R"), -OR' 및 -C(O)OR'으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 둘 이상이 연결된 것이고;
    상기 W5'는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬렌-C(O)OR', 알킬렌-C(O)N(R')(R"), 알킬렌-OR', 알킬렌-SR', 알킬렌-N(R')(R"), 알킬렌-OP(O)(OR')(OR"), 알킬렌-P(O)(OR')(OR"), 알킬렌-OP(O)(R')(R"), -N(R')(R"), -OR', -SR', -C(O)R', -SOR', -SO2R', =N-OR', -C(O)OR', -C(O)N(R')(R"), -OC(O)OR', -OC(O)N(R')(R"), -N(R')C(O)O(R"), -N(R')SO(R'), -SON(R')(R"), -N(R')SO2(R") 및 -SO2N(R')(R")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -N(R')C(O)-(알킬), -C(O)N(R')-(알킬), -(알킬렌)-C(O)N(R')-(알킬) 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나
    인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 화학식 I 내지 화학식 II에서, 각각 독립적으로,
    상기 W3은 알킬렌-OR' 및 알킬렌-OP(O)(OR')(OR")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -알킬렌-, -알케닐렌-, -C(O)N(R')-(알킬렌)-, -C(O)N(R')-(알케닐렌)- 및 -C(O)N(R')-(알키닐렌)-으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기 A는 벤젠, 퓨란, 벤조퓨란, 피리딘, 티오펜, 이미다졸 및 옥사졸로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기 R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, OR', C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')(R"), (알킬렌)-OR', (알킬렌)-SR', (알킬렌)-OP(O)(OR')(OR"), 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 1개 이상의 할로겐으로 치환될 수 있으며, 각각 독립적으로 상기 R1 및 R2가 아릴 또는 헤테로시클로알킬인 경우에는 1개 이상의 위치에서 1개 이상의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 알킬 또는 N(R')(R")로 치환될 수 있고;
    상기 X1은 직접 결합이거나, 또는 상기 X1a 군은 -N(R')- 및 -O-로 구성되고, 상기 X1b 군은 -C(O)O-, -N(R')C(O)- 및 -C(O)N(R')-로 구성되고,
    상기 W4은 중수소, 할로겐, 알킬렌-OR', 알킬렌-OP(O)(OR')(OR"), -N(R')(R"), -OR' 및 -C(O)OR'으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -알킬렌-, -알케닐렌- 및 -알키닐렌-로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기 Y3'은 수소이거나, 또는 할로겐, -N(R')(R"), -OR' 및 -C(O)OR'으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이거나, 할로겐, -N(R')(R"), -OR' 및 -C(O)OR'으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 둘 이상이 연결된 것이고;
    상기 W5'는 중수소, 할로겐, 알킬렌-OR', 알킬렌-OP(O)(OR')(OR"), -N(R')(R"), -OR' 및 -C(O)OR'으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -N(R')C(O)-(알킬), -C(O)N(R')-(알킬) 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나
    인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 화합물은 하기 표 1 내지 표 2에 기재된 화합물들로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭.
    [표 1]
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000168
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000169
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000170
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000171
    [표 2]
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000172
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000173
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 화합물은 유비퀴틴 결합 화합물인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭.
  6. TBM-UBM의 화학 구조를 가지고,
    상기 TBM은 표적 단백질 또는 폴리펩티드에 결합하는 부분(moiety)이고,
    상기 UBM은 하기 화학식 III 내지 화학식 IV로 표시되는 화학 구조인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭:
    [화학식 III]
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000174
    [화학식 IV]
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000175
    상기 화학식 III 내지 화학식 IV에서, 각각 독립적으로,
    R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    W3은 중수소, 알킬, C(O)OR', C(O)N(R')(R"), 알킬렌-C(O)OR', 알킬렌-C(O)N(R')(R"), 알킬렌-OR', 알킬렌-SR', 알킬렌-N(R')(R"), 알킬렌-OP(O)(OR')(OR"), 알킬렌-P(O)(OR')(OR") 및 알킬렌-OP(O)(R')(R")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -알킬렌-, -알케닐렌-, -C(O)N(R')-(알킬렌)-, C(O)N(R')-(알케닐렌)- 및 -C(O)N(R')-(알키닐렌)-으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    A는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 옥소, CN, NO2, OR', SR', N(R')(R"), O-(알킬렌)-OR', -N(R')-(알킬렌)-OR', C(O)R', C(NH)R', C(S)R', C(O)OR', C(O)N(R')(R"), P(O)(R')(R"), P(O)(OR')(OR"), C(NH)N(R')(R"), C(S)OR', C(S)N(R')(R"), C(O)O-(알킬렌)-OC(O)R', C(O)O-(알킬렌)-메타크릴로일옥시, (알킬렌)-OR', (알킬렌)-SR', (알킬렌)-N(R')(R"), (알키닐렌)-N(R')(R"), (알킬렌)-P(O)(R')(R")-, (알킬렌)-P(O)(OR')(OR"), (알킬렌)-OP(O)(R')(R"), (알킬렌)-OP(O)(OR')(OR"), (알킬렌)-OP(O)(벤질옥시)2, (알킬렌)-OP(O)(페녹시)2, (알킬렌)-OP(O)(페녹시)(NH-CH(R')C(O)OR"), (알킬렌)-C(O)OR', (알케닐렌)-C(O)OR', (알키닐렌)-C(O)OR', (알킬렌)-C(O)N(R')(R"), (알케닐렌)-C(NH)N(R')(R"), (알키닐렌)-C(S)N(R')(R"), (알킬렌)-C(O)R', (알킬렌)-C(NH)R', (알킬렌)-C(S)R', 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 1개 이상의 할로겐으로 치환될 수 있으며, 각각 독립적으로 상기 R1 및 R2가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐인 경우에는 1개 이상의 위치에서 1개 이상의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 알킬 또는 N(R')(R")로 치환될 수 있고;
    X1은 직접 결합이거나, 또는 -N(R')-, -O-, -S-, -C(O)-, -SO-, SO2-, =N-O- 및 -O-N=로 구성되는 X1a 군, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R')C(O)-, -C(O)N(R')-, -N(R')SO-, -SON(R')-, -N(R')SO2- 및 -SO2N(R')-로 구성되는 X1b 군 및 -알킬렌-, -알케닐렌- 및 -알키닐렌-으로 구성되는 X1c 군으로부터 선택되는 어느 하나이거나, 또는 둘 이상이 서로 연결된 것이고;
    W4은 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬렌-C(O)OR', 알킬렌-C(O)N(R')(R"), 알킬렌-OR', 알킬렌-SR', 알킬렌-N(R')(R"), 알킬렌-OP(O)(OR')(OR"), 알킬렌-P(O)(OR')(OR"), 알킬렌-OP(O)(R')(R"), -N(R')(R"), -OR' 및 -C(O)OR' 으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -알킬렌-, -알케닐렌- 및 -알키닐렌-로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    X4는 직접 결합이거나 -C(O)-이고;
    Y3은 직접 결합이거나, 또는 할로겐, -N(R')(R"), -OR', -SR', -C(O)R', -SOR', SO2R', =N-OR', -C(O)OR', -C(O)N(R')(R"), -OC(O)OR', -OC(O)N(R')(R"), -N(R')C(O)O(R"), -N(R')SO(R'), -SON(R')(R"), -N(R')SO2(R") 및 -SO2N(R')(R")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -알킬렌-, -알케닐렌-, -알키닐렌-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이거나, 할로겐, -N(R')(R"), -OR', -SR', -C(O)R', -SOR', SO2R', =N-OR', -C(O)OR', -C(O)N(R')(R"), -OC(O)OR', -OC(O)N(R')(R"), -N(R')C(O)O(R"), -N(R')SO(R'), -SON(R')(R"), -N(R')SO2(R") 및 -SO2N(R')(R")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -알킬렌-, -알케닐렌-, -알키닐렌-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 둘 이상이 연결된 것이고;
    W5는 직접 결합이거나, 중수소, 알킬, N(R')(R"), C(O)OR', C(O)N(R')(R"), 알킬렌-C(O)OR', 알킬렌-C(O)N(R')(R"), 알킬렌-OR', 알킬렌-SR', 알킬렌-N(R')(R"), 알킬렌-OP(O)(OR')(OR"), 알킬렌-P(O)(OR')(OR") 및 알킬렌-OP(O)(R')(R")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -(알킬렌)-N(R')C(O)-, (알킬렌)-C(O)N(R')-, -(알킬렌)-C(O)N(R')-(알킬렌), -(알킬렌)-N(R')C(O)-(알킬렌) 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    TBM과 UBM은 공유 결합으로 연결되며, 상기 공유 결합 부위가 직접 결합이거나, 또는 -N(R')-, -O-, -C(R')(R")-O-, -S-, -C(O)-, -SO-, SO2-, =N-O-, -O-N=, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R')C(O)-, -C(O)N(R')-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R')-, -(R')NC(O)O-, -N(R')SO-, -SON(R')-, -N(R')SO2- 및 -SO2N(R')-로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나를 형성하도록 TBM과 UBM은 각각 변형될 수 있음.
  7. 청구항 6에 있어서,
    상기 화학식 V 내지 화학식 VIII에서, 각각 독립적으로,
    상기 W3은 C(O)OR', C(O)N(R')(R"), 알킬렌-OR', 알킬렌-SR', 알킬렌-N(R')(R") 및 알킬렌-OP(O)(OR')(OR")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -알킬렌-, -알케닐렌-, -C(O)N(R')-(알킬렌)-, C(O)N(R')-(알케닐렌)- 및 -C(O)N(R')-(알키닐렌)-으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기 A는 아릴, N, O 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 5원 내지 10원의 헤테로아릴, 3원 내지 10원의 시클로알킬, N, O 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 3원 내지 10원의 헤테로시클로알킬 및 N, O 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 3원 내지 10원의 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기 R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, OR', SR', N(R')(R"), O-(알킬렌)-OR', C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')(R"), C(NH)N(R')(R"), C(O)O-(알킬렌)-OC(O)R', C(O)O-(알킬렌)-메타크릴로일옥시, (알킬렌)-OR', (알킬렌)-SR', (알킬렌)-N(R')(R"), (알키닐렌)-N(R')(R"), (알킬렌)-OP(O)(OR')(OR"), (알킬렌)-OP(O)(벤질옥시)2, (알킬렌)-OP(O)(페녹시)2, (알킬렌)-OP(O)(페녹시)(NH-CH(R')C(O)OR"), (알킬렌)-C(O)OR', 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 1개 이상의 할로겐으로 치환될 수 있으며, 각각 독립적으로 상기 R1 및 R2가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐인 경우에는 1개 이상의 위치에서 1개 이상의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 알킬 또는 N(R')(R")로 치환될 수 있고;
    상기 X1은 직접 결합이거나, 상기 X1a 군 및 상기 X1b 군으로부터 선택되는 어느 하나이거나, 또는 상기 X1a 군 및 상기 X1b 군으로부터 선택되는 어느 하나와 상기 X1c 군으로부터 선택되는 어느 하나가 X1a-X1c 또는 X1b-X1c의 형태로 연결된 것이고;
    상기 W4은 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬렌-C(O)OR', 알킬렌-C(O)N(R')(R"), 알킬렌-OR', 알킬렌-SR', 알킬렌-N(R')(R"), 알킬렌-OP(O)(OR')(OR"), 알킬렌-P(O)(OR')(OR"), 알킬렌-OP(O)(R')(R"), -N(R')(R"), -OR' 및 -C(O)OR'으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -알킬렌-, -알케닐렌- 및 -알키닐렌-로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기 Y3은 직접 결합이거나, 또는 할로겐, -N(R')(R"), -OR' 및 -C(O)OR'으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이거나, 할로겐, -N(R')(R"), -OR' 및 -C(O)OR'으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -알킬렌-, -알케닐렌-, -알키닐렌-, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 둘 이상이 연결된 것이고;
    상기 W5는 직접 결합이거나, 중수소, 알킬, N(R')(R"), C(O)OR', C(O)N(R')(R"), 알킬렌-C(O)OR', 알킬렌-C(O)N(R')(R"), 알킬렌-OR', 알킬렌-SR', 알킬렌-N(R')(R"), 알킬렌-OP(O)(OR')(OR"), 알킬렌-P(O)(OR')(OR") 및 알킬렌-OP(O)(R')(R")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -N(R')C(O)-(알킬렌), -C(O)N(R')-(알킬렌), -(알킬렌)-C(O)N(R')-(알킬렌) 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    TBM과 UBM은 공유 결합으로 연결되며, 상기 공유 결합 부위가 직접 결합이거나, 또는 -N(R')-, -O-, -C(R')(R")-O-, -OC(O)- 및 -C(O)N(R')-로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나를 형성하도록 TBM과 UBM은 각각 변형될 수 있는 것
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 화학식 III 내지 화학식 IV에서, 각각 독립적으로,
    상기 W3은 알킬렌-OR' 및 알킬렌-OP(O)(OR')(OR")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -알킬렌-, -알케닐렌-, -C(O)N(R')-(알킬렌)-, -C(O)N(R')-(알케닐렌)- 및 -C(O)N(R')-(알키닐렌)-으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기 A는 벤젠, 퓨란, 벤조퓨란, 피리딘, 티오펜, 이미다졸 및 옥사졸로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기 R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, OR', C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')(R"), (알킬렌)-OR', (알킬렌)-SR', (알킬렌)-OP(O)(OR')(OR"), 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 1개 이상의 할로겐으로 치환될 수 있으며, 각각 독립적으로 상기 R1 및 R2가 아릴, 또는 헤테로시클로알킬인 경우에는 1개 이상의 위치에서 1개 이상의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 알킬 또는 N(R')(R")로 치환될 수 있고;
    상기 X1은 직접 결합이거나, 또는 상기 X1a 군은 -N(R')- 및 -O-로 구성되고, 상기 X1b 군은 -C(O)O-, -N(R')C(O)- 및 -C(O)N(R')-로 구성되고,
    상기 W4은 중수소, 할로겐, 알킬렌-OR', 알킬렌-OP(O)(OR')(OR"), -N(R')(R"), -OR' 및 -C(O)OR'으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -알킬렌-, -알케닐렌- 및 -알키닐렌-로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기 W5는 직접 결합이거나, 중수소, N(R')(R"), C(O)OR', 알킬렌-OR' 및 알킬렌-OP(O)(OR')(OR")으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된, -N(R')C(O)-(알킬렌)-, -C(O)N(R')-(알킬렌)- 및 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    TBM과 UBM은 공유 결합으로 연결되며, 상기 공유 결합 부위가 직접 결합이거나, 또는 -O-, -OC(O)- 및 -C(O)N(R')-로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나를 형성하도록 TBM과 UBM은 각각 변형될 수 있는 것
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭.
  9. 청구항 6 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 TBM이 결합하는 표적 단백질 또는 폴리펩티드를 분해하는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭.
  10. 청구항 6 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TBM이 결합하는 표적 단백질 또는 폴리펩티드는 B7.1 및 B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH 옥시다아제, Bcl2Bax를 포함하는 세포사멸 기전에 연관된 단백질들, Ras, Raf. 를 포함하는 MAP/ERK 신호 경로 관련 단백질, NF-κB신호 경로에 연관된 단백질들, mTOR 신호 경로에 연관된 단백질들, wnt 신호 경로에 연관된 단백질들, AKT 신호 경로에 연관된 단백질들, JAK-STAT 신호 경로에 연관된 단백질들, NOX 복합체들과 그에 신호 경로에 연관된 단백질들. 혈관 내피 성장 인자 및 수용체와 그에 신호 경로에 연관된 단백질들, TLR 수용체 및 그에 신호 경로에 연관된 단백질들, G 단백질 연결 수용체들과 그 신호 경로에 연관된 단백질들, TCR-MHC 복합체 연관 수용체들과 신호 경로에 연관된 단백질들, 세포주기 검문 지점 단백질들과 그 신호 경로에 연관된 단백질들, 유전자 전사 및 번역을 조절하는 인자를 포함하는 단백질, 유전자 복제에 연관된 단백질 및 그 조절 인자 단백질들. 유전자 발현을 위한 히스톤 단백질 조절 인자를 포함하는 단백질, 후성 유전을 조절하는 인자 및 관련 단백질들. 세포 고격을 구성하고 그를 조절하는 단백질들, 세포내 수송을 조절 하는 단백질과 그를 조절하는 단백질들, C5a 수용체, 도파민 수용체들, 5HT 수용체들, 케모킨 수용체들, 히스타민 수용체들, CD40/CD40L, CD23, CD124, CD4, CD5, VCAM, VLA-4 인테그린, 셀렉틴, ICOS, ICAM1, IL-2 수용체, IL-1 수용체, TNF-알파 수용체, 및 그 밖의 사이토카인 수용체들 및 케모카인 수요체, 옥시토신 수용체, 글리신 수용체, 노르아드레날린 재흡수 수용체, 엔도텔린 수용체, 에스트로겐 수용체, 안드로겐 수용체, 아데노신 수용체, NGF에 대한 TrkA 수용체, 비트로넥틴 수용체, 인테그린 수용체, 뉴로키닌 및 수용체, 상피세포 성장인자 수용체들, 푸린성 수용체(P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), EGF 수용체, HMG-CoA 환원효소, PDE V 포스포디에스테라아제 유형, PDE IV 포스포디에스테라아제 유형 4, PDE I, PDEII, PDEIII, 스쿠알렌 시클라아제 저해제, 산화질소(NO) 신타아제, 시클로옥시게나아제 1, 시클로옥시게나아제 2, 5-리폭시게나아제, 트립신분해효소 세린 프로테아제, 티미딜산염 신타아제, 퓨린 뉴클레오시드 인산화효소, GAPDH 트라이파노소마성, 글리코겐 인산화효소, 탄산 탈수효소, 이의 유사체, P-당단백질 및 MRP, 티로신 키나아제, 티로신 키나아제 p56 lck, Cat+ 통로, 이노신 일인산염 탈수소효소, 인터류킨-1 전환 효소, 카스파제글리신아미드 리보뉴클레오티드 포르밀 전달효소, 폴리(ADP-리보오스) 중합효소, 아세틸콜린 에스테라제, 사이클린 의존성 키나아제, 마이크로솜 전달 단백질 저해제, 담즙산 수송 저해제, 5 알파 환원효소 저해제, 안지오텐신 11, 아데노신 수용체, 아데노신 키나아제 및 AMP 탈아미노효소, 파르네실전달효소, 게라닐게라닐 전달효소, 베타-아밀로이드, 티로신 키나아제 Her-21 neu, 텔로머라아제 저해, 세포질 포스포리파아제A2, 그리고 티로신 키나아제, 아세틸-CoA 카르복실라아제, 아데닐로숙신산염 합성효소, 프로토포피리노겐 옥시다아제 및 에놀피루빌쉬키 메이트-인산염 신타아제, 엑디손 20-모노산소첨가효소, GABA 게이팅된 염화물 통로의 이온 통로, 전압-민감성 나트륨 통로 단백질, 나트륨 통로, 칼슘 방출 통로 단백질들, 염화물 통로 단백질들과 이 단백질로부터 유도된 폴리펩타이드, , HCV NS3 프로테아제, HCV NS3 RNA 헬리카아제, 리노바이러스 3C 프로테아제, 단순 헤르페스 바이러스-1(HSV-I) 프로테아제, 시토메갈로바이러스(CMV) 프로테아제, 다중 약제 내성(MDR) 단백질들, HIV 1 프로테아제, HIV 1 인테그라아제, 인플루엔자, 뉴라미니다아제, B형 간염 역전사효소와 같은 세균 혹은 바이러스 단백질들과 그로부터 유도된 폴리 펩타이드들, 혈관작용성 장펩티드, 프리온, 신경펩티드 Y 및 수용체들과 같은 단백질들과 폴리 펩타이드들로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭.
  11. 청구항 6 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TBM이 결합하는 표적 단백질 또는 폴리펩티드는 브로모도메인-내포 단백질, Aurora 키나제 A 및 p38 MAP 키나아제로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭.
  12. 청구항 6 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TBM은 BRD4 저해제, Aurora A 저해제 및 p38 저해제로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭.
  13. 청구항 6 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TBM은 하기 화학식 1 내지 화학식 3으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나의 화학 구조를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000176
    ,
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000177
    ,
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000178
    .
  14. 청구항 6 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 4 내지 화학식 6으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나의 화학 구조를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭:
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000179
    ,
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000180
    ,
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000181
    ,
    상기 화학식 4 내지 화학식 6에서, Z는 각각 독립적으로 직접 결합이거나, 또는 -N(R')-, -O-, -C(R')(R")-O-, -S-, -C(O)-, -SO-, SO2-, =N-O-, -O-N=, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R')C(O)-, -C(O)N(R')-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -N(R')SO-, -SON(R')-, -N(R')SO2- 및 -SO2N(R')-로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기 R', R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임
  15. 청구항 6 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 표 3 내지 표 5에 기재된 화합물들로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭.
    [표 3]
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000182
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000183
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000184
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000185
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000186
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000187
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000188
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000189
    [표 4]
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000190
    [표 5]
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000191
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000192
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000193
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000194
    Figure PCTKR2022020309-appb-img-000195
  16. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 유효성분으로 포함하는, 표적 단백질 또는 폴리펩티드 분해를 통한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  17. 청구항 6 내지 청구항 8 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 유효성분으로 포함하고,
    상기 화합물에서 상기 TBM은 BRD4 저해제인 것인, 브로모도메인-내포 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  18. 청구항 6 내지 청구항 8 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 유효성분으로 포함하고,
    상기 화합물에서 상기 TBM은 Aurora A 저해제인 것인, 세포 증식성 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  19. 청구항 6 내지 청구항 8 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 유효성분으로 포함하고,
    상기 화합물에서 상기 TBM은 p38 저해제인 것인, 염증 및 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN120865240B (zh) * 2025-09-28 2025-12-12 深圳大学 基于吲哚类基团融合共价弹头的降解剂及其制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5712274A (en) * 1993-09-16 1998-01-27 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and their pharmaceutical use
KR20130073993A (ko) * 2004-05-14 2013-07-03 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 아우로라 키나아제의 억제에 의해 유사분열 진행을 억제하기 위한 화합물 및 그 방법
WO2017197056A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
KR20200058483A (ko) * 2017-09-22 2020-05-27 씨에스피씨 종콰이 팔마씨우티컬 테크놀로지 (스자좡) 컴퍼니 리미티드 티에노디아제핀 유도체 및 그의 적용

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0819241A2 (pt) * 2007-11-01 2015-05-05 Acucela Inc Compostos derivados de amina para o tratamento de distúrbios e doenças oftálmicas
GB201110390D0 (en) * 2011-06-20 2011-08-03 Medical Res Council Compounds for use in stabilising p53 mutants
IL273432B (en) * 2017-09-22 2022-09-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
EP3697419A4 (en) * 2017-10-17 2021-08-18 Epizyme, Inc. AMINE SUBSTITUTION HETEROCYCLIC COMPOUNDS USED AS AND DERIVATIVES OF EHMT2
WO2019140380A1 (en) * 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
EP3774789B1 (en) * 2018-04-01 2025-03-05 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
AU2019389174A1 (en) * 2018-11-30 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2020251971A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
JP2022548381A (ja) * 2019-09-17 2022-11-18 バイアル－アールアンドディー インベストメンツ ソシエダッド アノニマ 置換ベンゾイミダゾールカルボキサミドおよび医学的障害の治療におけるこれらの使用
KR102624481B1 (ko) * 2020-03-20 2024-01-16 (주)프레이저테라퓨틱스 p38 제거능을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 만성 염증성 질환 치료용 조성물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5712274A (en) * 1993-09-16 1998-01-27 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and their pharmaceutical use
KR20130073993A (ko) * 2004-05-14 2013-07-03 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 아우로라 키나아제의 억제에 의해 유사분열 진행을 억제하기 위한 화합물 및 그 방법
WO2017197056A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
KR20200058483A (ko) * 2017-09-22 2020-05-27 씨에스피씨 종콰이 팔마씨우티컬 테크놀로지 (스자좡) 컴퍼니 리미티드 티에노디아제핀 유도체 및 그의 적용

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE Registry CAS; 23 January 2008 (2008-01-23), ANONYMOUS : "2,5-Thiophenedipropana mine", XP093072643, retrieved from STNext Database accession no. 1000515-69-4 *

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