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WO2023175655A1 - 口腔疾患用剤 - Google Patents

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WO2023175655A1
WO2023175655A1 PCT/JP2022/011206 JP2022011206W WO2023175655A1 WO 2023175655 A1 WO2023175655 A1 WO 2023175655A1 JP 2022011206 W JP2022011206 W JP 2022011206W WO 2023175655 A1 WO2023175655 A1 WO 2023175655A1
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WO
WIPO (PCT)
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oral diseases
agent
oral
nicotinamide mononucleotide
periodontal disease
Prior art date
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Ceased
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PCT/JP2022/011206
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English (en)
French (fr)
Inventor
めぐみ 田中
経丸 田中
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mirailab Bioscience Inc
Original Assignee
Mirailab Bioscience Inc
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Publication date
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Priority to JP2024507200A priority patent/JPWO2023175655A1/ja
Priority to EP22931940.5A priority patent/EP4494485A4/en
Priority to PCT/JP2022/011206 priority patent/WO2023175655A1/ja
Priority to US18/847,268 priority patent/US20250205266A1/en
Priority to KR1020247033707A priority patent/KR20250019018A/ko
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    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/312—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on dental health

Definitions

  • the present invention relates to an agent for oral diseases containing nicotinamide mononucleotide as an active ingredient.
  • gingivitis is inflammation localized to the gums in the early stages of periodontal disease, and the border between the teeth and gums becomes inflamed, causing symptoms such as redness, swelling, and bleeding, and is common in young people under the age of 20. .
  • periodontitis is more common among people in their 30s and older.
  • gingivitis inflammation not only causes swelling and bleeding of the gums, but also destroys the periodontal ligament fibers that support the teeth and causes the alveolar bone to dissolve. As a result, the periodontal pockets grow deeper inward, causing the gums to become thinner and the teeth to gradually become loose and loose, and eventually to fall out. Severe periodontitis is the leading cause of tooth loss.
  • periodontal disease makes it difficult to chew food properly, it can cause cardiovascular diseases, diabetes, digestive system diseases, etc.
  • periodontal pathogenic bacteria get on the bloodstream through the blood vessels exposed in your gums and travel throughout your body, resulting in secondary problems such as lifestyle-related diseases, respiratory diseases, low birth weight babies, and premature births. It is said that this is more likely to occur.
  • periodontal disease not only has local effects on teeth and periodontal tissues, but can also cause systemic lesions and symptoms.
  • Periodontal pathogenic bacteria accumulate in periodontal pockets, exude pus and cause bad breath.
  • This bad breath caused by periodontal disease is characterized by a smell similar to rotten onions due to methyl mercaptan, which is much stronger than general physiological bad breath caused by dirt on the tongue (tongue coating). be.
  • Physiological bad breath can be largely eliminated by, for example, cleaning the tongue and removing the coating, but in order to fundamentally eliminate bad breath caused by periodontal disease, it is necessary to address the root cause of the problem. It is necessary to treat periodontal disease.
  • periodontal disease is related to the health of the whole body, so it is important to provide appropriate treatment as early as possible if the patient develops the disease.
  • typical plaque control methods include physical methods such as brushing, flossing, scaling, and root planing, as well as chemical methods using drugs.
  • Medications include antibacterial agents such as minocycline hydrochloride dental ointment, tetracycline/presterone dental ointment, and hinopolon oral ointment (Showa Yakuhin Kako Co., Ltd.), which contains hinokitiol, which has an antibacterial effect, and hydrocortisone acetate, which has an anti-inflammatory effect.
  • antibacterial agents such as minocycline hydrochloride dental ointment, tetracycline/presterone dental ointment, and hinopolon oral ointment (Showa Yakuhin Kako Co., Ltd.), which contains hinokitiol, which has an antibacterial effect, and hydrocortisone acetate, which has an anti-inflammatory effect.
  • Drugs containing a complex combination of ingredients with antibacterial and anti-inflammatory effects are widely used.
  • antibacterial agents especially antibiotics
  • long-term use of antibacterial agents, especially antibiotics may lead to the emergence of resistant bacteria and bacterial replacement, so it is desirable to avoid long-term use as much as possible.
  • (A) contains polyphenols, which are water-soluble medicinal ingredients, in an amount of 0.001 to 10% by mass in component (A) as a medicinal ingredient, and further contains water-soluble medicinal ingredients and water.
  • Patent Document 1 A product has been reported (Patent Document 1).
  • Lactobacillus crispatus YIT 12319 (FERM BP-11500) and Lactobacillus fermentum YIT 12320 (FERM BP-11501) use new lactic acid bacteria strains that are safe in the oral cavity.
  • Lactobacillus gasseri YIT 12321 (FERM BP-11502)
  • Streptococcus mitis YIT 12322 (FERM BP-11503).
  • Patent Document 2 A preventive and/or therapeutic agent for internal diseases has been reported (Patent Document 2).
  • amino acids that make up body proteins include one or more amino acids selected from glycine, alanine, leucine, histidine, and proline, and the number of constituent amino acids is 1 to 4.
  • An oral composition for preventing periodontal disease which contains the following ingredients as an effective ingredient for neutralizing periodontal bacterial endotoxins, has been reported (Patent Document 3).
  • An object of the present invention is to provide an agent for oral diseases that is safe even when used over a long period of time and is useful for the prevention and treatment of periodontal diseases and the like.
  • nicotinamide mononucleotide which is an intermediate metabolite involved in the biosynthesis of coenzyme NAD (nicotinamide adenine dinucleotide), is effective in preventing periodontal disease, etc.
  • coenzyme NAD nicotinamide adenine dinucleotide
  • the present invention is as follows.
  • a method for improving oral diseases (excluding medical treatment for humans), which comprises ingesting an effective amount of nicotinamide mononucleotide to a subject who needs it.
  • the agent for oral diseases according to the present invention is effective in preventing or treating oral diseases such as periodontal disease, and contains nicotinamide mononucleotide, which is an intermediate metabolite involved in the biosynthesis of NAD + in vivo, as an active ingredient. It is safe and can be used for a long period of time.
  • FIG. 2 is an explanatory diagram showing metabolic pathways involved in niacin (generic term for nicotinamide and nicotinic acid).
  • the agent for oral diseases according to the present invention contains nicotinamide mononucleotide (including its salt) as an active ingredient, and is effective in improving oral diseases such as periodontal disease.
  • improvement of oral diseases includes not only improvement of oral diseases in a narrow sense, but also alleviation of various symptoms caused by oral diseases, prevention of oral diseases, and halting and delaying the progression of oral diseases.
  • nicotinamide mononucleotide As an active ingredient is currently under investigation, It is thought to be effective against oral diseases such as periodontal disease by promoting effects of nicotinamide mononucleotide, resulting in phenomena such as increased resistance in periodontal tissue and increased saliva secretion.
  • the agent for oral diseases according to the present invention which has the effect of improving oral diseases as described above, can be used as pharmaceuticals (including quasi-drugs) and foods such as functional foods. The present invention will be explained in detail below.
  • Nicotinamide mononucleotide (chemical formula: C 11 H 15 N 2 O 8 P) is a compound represented by the following structural formula [Formula 1], which is produced in the bodies of many organisms including humans. It is generally called NMN (Nicotinamide mononucleotide) and is known as an intermediate metabolite involved in the biosynthesis of the coenzyme NAD + .
  • nicotinamide mononucleotide which is the active ingredient of the drug for oral diseases, is involved in the synthesis of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) from quinolinic acid via the NAD metabolic pathway by the liver tissue, that is, the kynurenine pathway. It is produced in This point will be specifically explained with reference to FIG. 1.
  • FIG. 1 is an explanatory diagram showing the metabolic pathway involved in niacin (a generic term for nicotinamide and nicotinic acid) known as vitamin B3 . Nicotinic acid ingested through food is taken up by the liver and converted to nicotinamide, which is then distributed throughout the body via the bloodstream. Each cell takes in nicotinamide from the blood and converts it into NAD and NADP for use. Nicotinamide is also biosynthesized from tryptophan.
  • niacin a generic term for nicotinamide and nicotinic
  • Nicotinamide (NaM) is converted to nicotinamide mononucleotide by nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT), which is then converted by nicotinamide mononucleotide adenyltransferase (NMNAT) to generate NAD.
  • NAMPT nicotinamide phosphoribosyltransferase
  • NMNAT nicotinamide mononucleotide adenyltransferase
  • NR nicotinamide riboside
  • Nicotinamide mononucleotide has two types of optical isomers, ⁇ -form and ⁇ -form, and the ⁇ -form is used in the present invention. Nicotinamide mononucleotide is produced by, for example, synthesizing nicotinamide riboside from nicotinamide and ribose (see Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 1135-1137 (2002)), and then synthesizing the 5-hydroxyl group of the ribose moiety. It can be obtained by phosphorylation (see Chem. Comm., 1999, 729-730).
  • nicotinamide and L-ribose tetraacetate are dissolved in anhydrous acetonitrile, and after adding an excess amount of trimethylsilyltrifluorosulfonic acid under a nitrogen stream, the mixture is stirred at room temperature, and methanol is added.
  • the reaction solution, in which the reaction has been stopped, is applied to a column packed with activated carbon, washed with distilled water, and then eluted with methanol to recover the product.
  • the agent for oral diseases according to the present invention is easily produced by using nicotinamide mononucleotide alone or by mixing other components.
  • Other components are not particularly limited as long as they achieve the effects of the present invention.
  • ingredients include chamomile tincture, latania tincture, myrrh tincture, hinokitiol, chamazulene, azulene, latanine, tannin, tocopherol acetate, cetylpyridinium chloride hydrate, glycyrrhizic acid, dipotassium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate, tranexam.
  • Acid isopropyl methylphenol, epsilon aminocaproic acid, methyl salicylate, chlorhexidine hydrochloride, benzethonium chloride, lysozyme chloride, sodium chloride, chlorhexidine gluconate, triclosan, allantoin, auricularis extract, sodium lauroyl sarcosine, hinokitiol, thymol, propolis, clove oil, canavanine
  • medicinal ingredients having antibacterial and/or anti-inflammatory effects.
  • auxiliary ingredients commonly used in the food field such as various vitamins, trace elements, citric acid, malic acid, fragrances, and inorganic salts, may also be included as other ingredients.
  • resveratrol can be mentioned as another component that is particularly effective in enhancing its oral disease-improving effect.
  • Resveratrol is known as an antioxidant found in grape skins, red wine, peanut skins, Japanese knotweed, gunemon, etc.
  • Resveratrol includes resveratrol derivatives such as trans and cis isomers, trans-cis isomer mixtures, dimers, and methylated resveratrol.
  • the trans isomer which is stable against heat, is used in health foods and the like.
  • resveratrol may be prepared by extraction and purification from any raw material, or may be synthetically prepared.
  • resveratrol should be in an amount of 1 to 100 mass in the daily intake for adults. It is preferable to adjust the blending ratio of the two so that the amount of nicotinamide mononucleotide is 1 to 25 parts by mass.
  • the agent for oral diseases according to the present invention can be used for the purpose of improving various oral diseases, but is mainly used for the purpose of improving periodontal disease, bad breath, or xerostomia (dry mouth). be done.
  • periodontal disease includes gingivitis and periodontitis, both of which are applicable to the present invention.
  • gingivitis includes gingivitis and periodontitis, both of which are applicable to the present invention.
  • the agent for oral diseases according to the present invention by applying or rubbing the agent for oral diseases according to the present invention to the affected area where periodontal disease has occurred, it is possible to cause symptoms such as redness, swelling, bleeding, pus from the gums, itching of the gums, and stickiness in the mouth. It is expected to alleviate various symptoms caused by peripheral diseases.
  • halitosis derived from periodontal disease and physiological halitosis derived from tongue coating
  • the agent for oral diseases according to the present invention is effective against both types of halitosis. Applicable.
  • the bad breath will also be improved as the periodontal disease is improved by the oral disease agent of the present invention, as described above.
  • physiological halitosis originating from tongue coating for example, by removing the tongue coating and orally ingesting the agent for oral diseases of the present invention, it is expected that the symptoms of the bad breath will be alleviated.
  • Xerostomia is a condition in which the inside of the oral cavity becomes excessively dry due to decreased secretion of saliva, resulting in unpleasant symptoms such as a sore throat, a feeling of dry mouth, a sticky feeling of saliva, and a sticky mouth.
  • saliva secretion is promoted, saliva becomes smoother, and symptoms such as dry mouth are expected to be alleviated.
  • the manufacturing method of the oral disease agent is not particularly limited, and any general manufacturing method used to manufacture the agent may be appropriately selected depending on the form thereof.
  • the form is a dentifrice, it is necessary to use equipment with sufficient shearing force and kneading force to manufacture the product.
  • It can be manufactured by suitably blending ingredients such as a polishing agent, an abrasive, a filler, a sweetener, a preservative, a pH adjuster, an adhesive, a pigment, a dye, a fragrance, etc., and uniformly dispersing and kneading the mixture.
  • nicotinamide mononucleotide which is an active ingredient, is available on the market and can be obtained commercially.
  • the agent for oral diseases according to the present invention can be used as a drug (including quasi-drugs) for improving oral diseases in the pharmaceutical field, and can be applied orally or parenterally.
  • the dosage form of the drug for oral diseases is not particularly limited, but examples include powders, tablets, long-acting tablets, chewable tablets, effervescent tablets, troches, buccal tablets, and sublingual tablets. , capsules, fine granules, granules, pills, dry syrups, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like.
  • oral preparations such as powders, tablets, and capsules are preferred in consideration of ease of administration, stability of active ingredients, and the like.
  • the dosage form of the agent for oral diseases includes external preparations, injections, and infusions.
  • External preparations are preferred because they can be applied to.
  • External preparations include dentifrice (paste-like ⁇ Neri'', fluid low-viscosity ⁇ liquid'', ⁇ liquid'' with approximately the same viscosity as water, moist powder ⁇ Junsei'', ), mouthwash, mouthspray, ointment, cream, etc.
  • the above-mentioned drug may be appropriately blended with known pharmaceutically acceptable additives for formulations that are appropriate for the dosage form.
  • additives for formulations include excipients (lactose, starch, crystalline cellulose, sodium phosphate, etc.), solvents (water, soybean oil, saline, non-aqueous solvents for injection, etc.), binders ( Starch, gelatin, gum arabic, sodium alginate, carmellose sodium, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.), disintegrants (starch, carmellose sodium, etc.), lubricants (talc, stearic acid) Magnesium, calcium stearate, macrogol, sucrose fatty acid ester, etc.), coating agents (white sugar, HPC, shellac, gelatin, glycerin, hydroxypropyl methyl
  • the dosage of the above drug varies depending on the age, sex, weight, expected effects, symptoms, etc. of the subject and cannot be uniformly prescribed, but the dosage of the drug is based on the applicable nicotine per day for adults.
  • the amount of amide mononucleotide is usually 1 mg to 500 mg, preferably 5 mg to 250 mg, and more preferably 50 mg to 200 mg. If the amount is less than 1 mg, the effects of the present invention may not be obtained, while if the amount is more than 500 mg, the effect obtained will not be particularly different, and this will be economically disadvantageous.
  • the proportion of nicotinamide mononucleotide in the drug should be adjusted according to the dosage form of the drug, the number of administrations, etc., so that the amount of nicotinamide mononucleotide administered per day for an adult falls within the above range. It can be set as appropriate.
  • the number of administrations of the drug can be appropriately set depending on the age, weight, symptoms, and dosage of the drug per administration of the subject.
  • An example of the number of times the drug is administered per day is 1 to 3 times.
  • the agent for oral diseases according to the present invention can be used as a food.
  • the agent for oral diseases can be provided as a food for improving oral diseases in the food field.
  • it is particularly effective in improving oral diseases because it continuously exerts its effect on improving oral diseases.
  • the types of foods covered by the present invention are not particularly limited, and include general foods, functional foods, foods for specified health uses, nutritional supplements, food additives, feeds, nursing foods, dietary therapy foods, and therapeutic foods. , diet food, etc.
  • the form of the food is not limited, and in particular, in the case of functional foods and foods for specified health uses, examples thereof include powders, tablets, pills, granules, hard capsules, soft capsules, jelly, liquid, It can be processed into a paste, chewing gum, etc. and provided.
  • the amount of food intake varies depending on the type of food, the age, sex, weight, expected effects, symptoms, etc. of the person being ingested, but the daily dosage of nicotinamide mononucleotide contained in food for adults is: Usually 1 mg to 500 mg, preferably 5 mg to 250 mg, more preferably 50 mg to 200 mg. If the amount is less than 1 mg, the effect of the present invention may not be obtained, while if the amount is more than 500 mg, the effect obtained will not be particularly different and it will be economically disadvantageous.
  • the blending ratio of nicotinamide mononucleotide in the food may be adjusted within a range of 100% or less based on the total weight of the food so that the amount of nicotinamide mononucleotide ingested per day by an adult is within the above range. Can be set.
  • the food Since the food is safe and has no particular side effects, it can be ingested over a long period not only for the purpose of treating oral diseases, but also for the purpose of preventing oral diseases. Therefore, it can be applied not only to subjects for whom it is desired to treat oral diseases, but also to healthy subjects so as not to cause oral diseases.
  • nicotinamide mononucleotide has the effect of improving oral diseases, so the present invention is further characterized in that an effective amount of nicotinamide mononucleotide is ingested by a subject who needs it.
  • an effective amount of nicotinamide mononucleotide is ingested by a subject who needs it.
  • the subjects to be ingested are preferably mammals such as humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, and monkeys, with humans being particularly preferred.
  • the amount of nicotinamide mononucleotide taken, the number of times of intake per day, etc. are as described for the oral disease agent.
  • the oral disease agent can be ingested by a subject at any time and over a long period of time.
  • Periodontal disease improvement was evaluated for 10 subjects (2 in their 30s, 2 in their 40s, 3 in their 50s, and 3 in their 70s) with symptoms of periodontal disease (gingivitis).
  • Approximately 1 g of the above dentifrice (containing 7.0% ⁇ -NMN) was placed on a toothbrush, and teeth were brushed for approximately 10 minutes once in the morning and once in the afternoon every day for 7 consecutive days.
  • the toothpaste was stored in the refrigerator when not in use.
  • the periodontal disease-improving effects of the above toothpaste include Bleeding on Probing (BOP) before and after 7 days of brushing (29 to 143 days after the start of tooth brushing);
  • the influence on Red complex was evaluated as follows.
  • Bleeding on probing For each subject, before and after brushing the teeth as described above for 7 days, the ratio of areas where bleeding occurred during probing was determined for a total of 9〜30 gingival grooves and pockets, and the average value of the ratio for all subjects was calculated. Bleeding during probing was evaluated by calculating the above. The presence or absence of bleeding during probing was determined by lightly inserting the pocket probe into the gingival sulcus/pocket (approximately 15 to 20 g of force) and pulling it out, based on the presence or absence of bleeding 20 to 30 seconds later.

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Abstract

【課題】長期間にわたって摂取しても安全であり、口腔疾患を効果的に改善することができる、口腔疾患用剤等を提供する。 【解決手段】ニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分とする。

Description

口腔疾患用剤
　本発明は、ニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分として含有する口腔疾患用剤に関する。
　歯周病は、我が国の成人の約８割が罹患していると言われており、全世界を見ても、最も広く蔓延している疾患の一つである。そのため、多くの人が歯周病に対して強い関心を示しているものの、その予防及び治療が十分効果的に行われているとは言えないのが現状である。この疾患は、歯と歯茎の隙間である歯周ポケットに溜まった歯垢やバイオフィルムの中に存在する歯周病原細菌（ポルフィロモナス・ギンギバリス（Porphyromonas gingivalis）、タンネレラ・フォーサイセンシス（Tannerella forsythia）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）、トレポネーマ・デンティコーラ（Treponema denticola）等）の塊（プラーク）の産生物である毒素によって引き起こされる炎症性疾患である。したがって、歯周病を引き起こす大元の原因はプラークであるが、歯周病を悪化させる間接的な原因として、ホルモン、ストレス、喫煙、薬物、運動不足、睡眠不足等の関与が指摘されている。
　一般的に、歯周病は疾患の進行度によって歯肉炎と歯周炎（歯槽膿漏）に分けられる。歯肉炎は、歯周病の初期の段階の歯肉に限局した炎症であり、歯と歯茎の境目が炎症を起こして赤く腫れたり、出血したりする症状を呈し、２０代以下の若年層に多い。一方、歯周炎は、３０代以上に多く見られ、歯肉炎の炎症が継続することにより、歯茎の腫れや出血だけでなく、歯を支えている歯根膜線維が破壊され、歯槽骨が溶けて歯周ポケットが内部に向かって深く進行し、その結果、歯茎がやせて次第に歯がぐらぐらと揺れるようになり、そして、最後には歯が抜け落ちることになる。重度の歯周炎は歯を喪失する主原因である。
　また、歯周病によって食物がうまく噛めなくなると、心臓血管疾患、糖尿病、消化器系疾患等を引き起こす原因となることが近年の研究により次第に判明しつつある。さらに、歯周病に罹患すると、歯茎に露出した血管を通じて歯周病原細菌が血液に乗って全身を駆け巡ることにより、二次的に、生活習慣病、呼吸器疾患、低体重児出産、早産等が生じやすくなると言われている。このように歯周病は、歯や歯周組織に局所的な影響を及ぼすだけにとどまらず、全身的な病変や症状を引き起こす原因となる恐れがある。
　また、歯周病が進行すると、歯周ポケットに歯周病原細菌が溜まり、膿を出して口臭が発生するようになる。この歯周病に起因する口臭は、メチルメルカプタンの玉ねぎが腐ったような臭いを放ち、舌の汚れ（舌苔）が原因である一般的な生理的口臭に比べて臭いが非常に強いという特徴がある。生理的口臭は、例えば、舌を清掃して舌苔を除去することで、かなりの部分が解消できるが、歯周病に起因する口臭を根本的に解消するには、その大元の原因である歯周病を治療する必要がある。
　以上のように、歯周病は全身の健康に関係してくるため、罹患した場合には早期に適切な治療を施すことが重要である。現在、歯周病の治療方法の基本はプラークコントロールであり、プラークコントロールとしては、ブラッシング、フロッシング、スケーリング、ルートプレーニング等の物理的方法、並びに薬剤を用いる化学的方法が代表的である。
　比較的軽度の歯周病に対する基本治療においては、ブラッシングやスケーリング、ルートプレーニングが主流となっている。一方、中等度以上に進行した歯周病やスケーリング、ルートプレーニングが困難な部位に対しては、スケーリング、ルートプレーニングと薬剤の歯周ポケット内への局所投与の併用療法が有効とされている。薬剤としては、塩酸ミノサイクリン歯科用軟膏等の抗菌薬のほか、テトラサイクリン・プレステロン歯科用軟膏、抗菌作用をもつヒノキチオールと抗炎症作用をもつヒドロコルチゾン酢酸エステルを配合したヒノポロン口腔用軟膏（昭和薬品化工社製、商品名）等の抗菌作用と抗炎症作用を有する成分を複合的に配合した薬剤が広く使用されている。しかしながら、抗菌薬、特に抗生物質の長期間の使用は、耐性菌の出現や菌交代現象の発生等を招来する恐れがあるため長期間の使用をなるべく避けることが望まれる。
　そのため、長期間にわたり使用できる各種の歯周病用薬剤が報告されている。例えば、（Ａ）薬効成分として、成分（Ａ）中の含有量が０．００１～１０質量％の水溶性薬効成分であるポリフェノール類を分散又は乳化して含有し、さらに水溶性薬効成分と水不溶性の複合体を形成する、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれるポリマーを含有する、平均粒径１００～５００μｍであるハイドロゲル粒子 ０．１～１５質量％、（Ｂ）粘結剤、及び（Ｃ）水 ５～４０質量％を含有し、かつゲル形成剤として、成分（Ａ）中の含有量が０．５～５質量％である寒天を含有する歯周病用練歯磨組成物が報告されている（特許文献１）。
　また、口腔内で安全な新規乳酸菌株を用いたものとして、ラクトバチルス・クリスパータス（Lactobacillus  crispatus）YIT  12319（FERM  BP-11500）、ラクトバチルス・ファーメンタム（Lactobacillus  fermentum）YIT  12320（FERM  BP-11501）、ラクトバチルス・ガッセリ（Lactobacillus  gasseri）YIT  12321（FERM  BP-11502）及びストレプトコッカス・ミティス（Streptococcus  mitis）YIT  12322（FERM  BP-11503）から選ばれる１種又は２種以上の乳酸菌を有効成分とする口腔内疾患の予防及び／又は治療剤が報告されている（特許文献２）。
　これらの他、身体のタンパク質を構成するアミノ酸を用いたものとして、グリシン、アラニン、ロイシン、ヒスチジン及びプロリンから選ばれる１種又は２種以上のアミノ酸からなり、構成アミノ酸数が１～４個である成分を歯周病細菌内毒素中和有効成分として含有してなる歯周病予防用口腔用組成物が報告されている（特許文献３）。
特開２０１４－９４９５９号公報 特許５９８２３７６号公報 特開平１０－１５８１３１号公報
　本発明は、長期間にわたって使用しても安全であり、歯周病等の予防及び治療に有用な口腔疾患用剤を提供することを課題とする。
　本発明者は、上記課題を解決するため鋭意研究した結果、補酵素ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）の生合成に関与する中間代謝物であるニコチンアミドモノヌクレオチドが優れた歯周病等の予防及び改善効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、以下に示すものである。
［１］ニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分とする口腔疾患用剤。
［２］口腔疾患が、歯周病、口臭、又は口腔乾燥症である［１］に記載の口腔疾患用剤。
［３］口腔疾患用剤が、口腔疾患改善用の食品である、［１］又は［２］に記載の口腔疾患用剤。
［４］口腔疾患用剤が、口腔疾患改善用の医薬品である、［１］又は［２］に記載の口腔疾患用剤。
［５］成人１日当たりに適用されるニコチンアミドモノヌクレオチドの量が、１ｍｇ～５００ｍｇである［１］～［４］のいずれかに記載の口腔疾患用剤。
［６］ニコチンアミドモノヌクレオチドの有効量を、それを必要とする対象に摂取させることを特徴とする、口腔疾患の改善方法（ヒトに対する医療行為を除く）。
　本発明に係る口腔疾患用剤は、歯周病等の口腔疾患の予防又は治療に有効であり、また生体内ＮＡＤ＋の生合成に関与する中間代謝物であるニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分とするものであるため安全であり、長期間にわたって使用することができる。
ナイアシン（ニコチンアミドとニコチン酸の総称）に関与する代謝経路を示す説明図である。
　本発明に係る口腔疾患用剤は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（その塩を含む）を有効成分としており、歯周病等の口腔疾患の改善効果を奏するものである。本発明において、口腔疾患の改善とは、狭義の口腔疾患の改善だけでなく、口腔疾患によって現れる諸症状の緩和、口腔疾患の予防、進行の停止、遅延化をも含む。ニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分とすることによって、そのような作用効果が得られる詳細な理由は現在検討中であるが、ＮＡＤ＋依存性脱アセチル化酵素Sirt1、Sirt3に代表される「サーチュイン」をニコチンアミドモノヌクレオチドが促進し、その結果、歯周組織の抵抗性の増加や唾液の分泌量の増加等の現象をもたらすことにより、歯周病等の口腔疾患に対して効果を発揮すると考えられる。このように口腔疾患の改善効果をもたらす本発明に係る口腔疾患用剤は、医薬品（医薬部外品を含む）や機能性食品等の食品として使用することができる。以下、本発明について詳細に説明する。
　ニコチンアミドモノヌクレオチド（化学式：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２Ｏ８Ｐ）は、ヒトを含む多くの生物の体内で作られる、下記の構造式［化１］で表される化合物である。一般にＮＭＮ（Nicotinamide mononucleotide）と呼ばれており、補酵素ＮＡＤ＋の生合成に関与する中間代謝物として知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　前記口腔疾患用剤の有効成分であるニコチンアミドモノヌクレオチドは、生体内では、肝臓組織によるＮＡＤ代謝経路、すなわち、キヌレニン経路を経てキノリン酸からニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の合成に関与する経路において産生されている。この点について、図１を参照して具体的に説明する。図１はビタミンＢ３として知られるナイアシン（ニコチンアミドとニコチン酸の総称）に関与する代謝経路を示す説明図である。食事から摂取したニコチン酸は肝臓に取り込まれ、ニコチンアミドに変換され、ニコチンアミドは血流を介して全身に供給される。各細胞は血液中からニコチンアミドを取り込み、ＮＡＤ、ＮＡＤＰに変換して利用する。ニコチンアミドはトリプトファンからも生合成される。
　図１に示すように、生体内においては、トリプトファンを出発物質とした場合、トリプトファンはトリプトファン代謝経路であるキヌレニン経路を経てキノリン酸（ＱＡ）に変換され、さらにニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）となる。他方、ニコチン酸（Ｎａ）を出発物質とした場合、ニコチン酸は直接ＮａＭＮに変換される。ＮａＭＮはその後、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）を経て、ＮＡＤサイクルによってＮＡＤ、ニコチンアミド（ＮａＭ）、ニコチンアミドモノヌクレオチドと相互に変換される。ニコチンアミド（ＮａＭ）は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）によってニコチンアミドモノヌクレオチドに変換され、次いでニコチンアミドモノヌクレオチドがニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）により変換されてＮＡＤが生成される。なお、ＮＡＤ中間代謝産物であるニコチンアミドリボシド（ＮＲ）からもニコチンアミドモノヌクレオチドが産生される。
　ニコチンアミドモノヌクレオチドには光学異性体としてα体、β体の２種類が存在しているが、本発明ではβ体が使用される。ニコチンアミドモノヌクレオチドは、例えば、ニコチンアミドとリボースからニコチンアミドリボシドを合成し（Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 1135-1137 (2002) 参照）、次いで、リボース部分の５位水酸基のリン酸化する（Chem. Comm., 1999, 729-730参照）ことにより得ることができる。具体的には、例えば、まず、ニコチンアミドとＬ－リボーステトラアセテートとを、無水アセトニトリルに溶解し、窒素気流下、トリメチルシリルトリフルオロスルホン酸を過剰量添加後、室温にて撹拌し、メタノールを添加して反応を停止させた上記反応液を、活性炭を充填したカラムに付し、蒸留水で洗浄後、メタノールで溶出して生成物を回収する。次いで、この生成物のＬ－リボース部分の５位水酸基のリン酸化反応を行うために、上記生成物をトリメトキシリン酸に溶解し、氷冷下、オキシ塩化リンを滴下し、窒素気流下で撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和させ、反応を停止させた上記反応液に、冷アセトニトリル－エーテル溶液を添加する。その後、下層（水相）を陰イオン交換樹脂に通して反応物を回収し、さらに陽イオン交換樹脂で精製することにより、純度の高いニコチンアミドモノヌクレオチドを回収することができる。また、ニコチンアミドモノヌクレオチドは市販されており、それらの市販品を購入して使用することができる。
　本発明に係る口腔疾患用剤は、ニコチンアミドモノヌクレオチドを単独で使用するか、又は他の成分を混合することにより容易に製造される。他の成分は、本発明の効果を奏する限り特に限定されない。
　他の成分の例としては、カミツレチンキ、ラタニアチンキ、ミルラチンキ、ヒノキチオール、カマズレン、アズレン、ラタニン、タンニン、トコフェロール酢酸エステル、セチルピリジニウム塩化物水和物、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、トラネキサム酸、イソプロピルメチルフェノール、イプシロンアミノカプロン酸、サリチル酸メチル、塩酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、塩化リゾチーム、塩化ナトリウム、グルコン酸クロルヘキシジン、トリクロサン、アラントイン、オウバクエキス、ラウロイルサルコシンナトリウム、ヒノキチオール、チモール、プロポリス、チョウジ油、カナバニン等の抗菌及び／又は抗炎症作用を有する薬効成分を挙げることができる。また、食品分野で慣用の補助成分である、例えば各種ビタミン類、微量元素、クエン酸、リンゴ酸、香料、無機塩等を他の成分として含めてもよい。
　本発明において、その口腔疾患の改善作用を増強させる上で特に有効な他の成分として、レスベラトロールが挙げられる。レスベラトロールは、ブドウの果皮、赤ワイン、ピーナッツの皮、イタドリ、グネモン等に含まれる抗酸化物質として知られている。レスベラトロールには、トランス及びシス異性体、トランスーシス異性体混合物、二量体、メチル化レスベラトロール等のレスベラトロール誘導体が含まれる。通常は熱に対して安定なトランス異性体が健康食品等に使用される。また、レスベラトロールは、あらゆる起原原料から抽出、精製して調製されたもののほか、合成的に調製されたものでもよい。
　レスベラトロールとニコチンアミドモノヌクレオチドの配合割合については限定されるものではないが、本発明の効果を最大限に引き出す観点からは、成人１日当たりの摂取量において、レスベラトロールが１～１００質量部に対して、ニコチンアミドモノヌクレオチドが１～２５質量部となるように両者の配合割合を調整することが好ましい。
　本発明に係る口腔疾患用剤は、各種の口腔疾患の改善を目的として使用することが可能であるが、主として、歯周病、口臭、又は口腔乾燥症（ドライマウス）の改善を目的として使用される。
　歯周病には、前述したように歯肉炎と歯周炎が含まれ、いずれも本発明の適用対象となる。例えば、本発明に係る口腔疾患用剤を歯周病を起こした患部に塗布・塗擦することにより、発赤、腫脹、出血、歯茎からの膿、歯茎のむずがゆさ、口のねばり等の歯周病による各種症状の緩和等が期待される。
　口臭には、前述したように歯周病由来の口臭、及び舌苔に由来する生理的口臭が主たるものとして挙げることができるが、本発明に係る口腔疾患用剤は、いずれの口臭に対しても適用が可能である。歯周病由来の口臭の場合は、上記のように、本発明に係る口腔疾患用剤による歯周病の改善に伴って、該口臭も改善されることになる。また、舌苔に由来する生理的口臭の場合は、例えば、舌苔の除去とともに本発明に係る口腔疾患用剤を経口的に摂取することにより、該口臭の症状の緩和等が期待される。
　口腔乾燥症は、唾液の分泌低下により、口腔内が過度に乾燥する状態であり、喉の痛み、口腔乾燥感、唾液のネバネバ感、口の粘り等の不快な症状を生じる。本発明に係る口腔疾患用剤を摂取することにより、唾液の分泌が促進され、唾液がさらさらになり、口腔乾燥感等の症状の緩和等が期待される。
　前記口腔疾患用剤の製造方法は特に限定されず、その形態に応じてそれを製造するのに用いられる一般的な製造方法を適宜選択して行えばよい。例えば、形態が歯磨剤であれば、製造するのに十分な剪断力や混練力を有する設備を用いて、ニコチンアミドモノヌクレオチド、他の薬効成分、研磨剤、発泡剤、発泡助剤、界面活性剤、研磨剤、増量剤、甘味剤、保存料、ｐＨ調整剤、粘着剤、顔料、色素、香料等の成分を適宜配合して均一に分散・混練して製造することができる。なお、有効成分であるニコチンアミドモノヌクレオチドは市場に流通しており、商業的に入手することができる。特に、ニコチンアミドモノヌクレオチドについては、近年、ニコチンアミドモノヌクレオチドの品質管理体制及び量産体制が確立され、食品組成物原料としての供給が可能となっており、さらには食品組成物としての安定性について確認されている。
　本発明に係る口腔疾患用剤は、医薬品分野において、口腔疾患改善用の医薬品（医薬部外品を含む）として使用することができ、経口的あるいは非経口的に適用することができる。経口的に適用する場合、前記口腔疾患用剤の剤形は特に制限されるものではないが、例えば、散剤、錠剤、持続性錠剤、チュアブル錠、発泡錠、トローチ剤、バッカル錠、舌下錠、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、ドライシロップ、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これらのうち、服用の容易性や有効成分の安定性等を考慮すると、散剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与製剤が好ましい。
　他方、本発明に係る口腔疾患用剤を非経口的に適用する場合、該口腔疾患用剤の剤形は外用剤、注射剤、輸液等が例示されるが、有効成分を口腔内に直接的に適用できることから外用剤が好ましい。外用剤は、具体的には歯磨剤（ペースト状の「練」、流動性のある低粘性の「液状」、水とほぼ同じ粘性の「液体」、湿り気のある粉状の「潤製」、粉体状の「粉」のいずれも含む。）、マウスウォッシュ、マウススプレー、軟膏剤、クリーム剤等とすることができる。
　前記医薬品には、物理化学的性質、生物学的性質等を考慮して、その剤形に適切な薬学的に許容される公知の製剤用添加剤を適宜配合させることができる。そのような製剤用添加剤としては、例えば、賦形剤（乳糖、デンプン、結晶セルロース、リン酸ナトリウム等）、溶剤（水、大豆油、食塩水、注射用非水性溶剤等）、結合剤（デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（デンプン、カルメロースナトリウム等）、滑沢剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル等）、コーティング剤（白糖、ＨＰＣ、セラック、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート等）、安定剤（亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン等）、保存剤（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、ベンジルアルコール、フェノール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、チメロサール等）、粘稠剤（メチルセルロース、カルメロースナトリウム、コンドロイチン硫酸、アルギン酸ナトリウム等）、懸濁化剤（各種非イオン性界面活性剤、メチルセルロース、カルメロースナトリウム等）、乳化剤（アラビアゴム、コレステロール、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム等）、緩衝剤（クエン酸、酢酸、リン酸ナトリウム、ホウ酸）、界面活性剤（水素添加ヒマシ油、ポリソルベート８０等）、着色剤（水溶性食用色素、レーキ色素等）、矯味剤（乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール等）、矯臭剤（芳香性精油類等）、可塑剤（フタル酸エステル類、植物油、ポリエチレングリコール等）等が例示される。
　前記医薬品の投与量については、投与対象の年齢、性別、体重、期待される効果、症状等によって異なり一律に規定することはできないが、該医薬品の投与量として、成人１日当たりの適用されるニコチンアミドモノヌクレオチドの量は、通常１ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～２５０ｍｇ、より好ましくは５０ｍｇ～２００ｍｇを挙げることができる。１ｍｇよりも少ないと、本発明の効果が得られなくなる恐れがあり、一方、５００ｍｇより多くしても得られる効果は特に変わらず、経済的に不利になる。なお、前記医薬品中のニコチンアミドモノヌクレオチドの配合割合については、成人１日当たりの投与されるニコチンアミドモノヌクレオチドの量が上記範囲となるようにして、該医薬品の剤形や投与回数等に応じて適宜設定することができる。
　前記医薬品の投与回数については、投与対象の年齢、体重、症状、該医薬品の１回当たりの投与量等に応じて適宜設定できる。該医薬品の１日当たりの投与回数の一例として、１～３回を挙げることができる。
　また、本発明に係る口腔疾患用剤は、食品として使用することができる。食品として使用する場合には、該口腔疾患用剤は、食品分野において、口腔疾患改善用の食品として提供することができる。食品の形態で日常的に摂取すると、口腔疾患改善効果が連続的に発揮されるため、口腔疾患を改善する上で特に有効である。本発明の対象となる食品の種類については特に限定されず、一般の食品のほか、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品、食品添加物、飼料、介護食、食事療法食、治療食、ダイエット食等が対象となる。また、前記食品の形態は限定されず、特に機能性食品や特定保健用食品等の場合には、例えば、粉末剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、ゼリー剤、液剤、ペースト剤、チューインガム等に加工して提供することができる。
　前記食品の摂取量については、食品の種類、摂取する対象の年齢、性別、体重、期待される効果、症状等により異なるが、食品に含まれるニコチンアミドモノヌクレオチドの成人１日当たりの適用量は、通常１ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは　５ｍｇ～２５０ｍｇ、より好ましくは５０ｍｇ～２００ｍｇを挙げることができる。１ｍｇよりも少ないと、本発明の効果が得られなくなる恐れがあり、一方、　５００ｍｇより多くしても得られる効果は特に変わらず、経済的に不利になる。なお、前記食品中のニコチンアミドモノヌクレオチドの配合割合は食品総重量に対し、成人１日当たりの摂取されるニコチンアミドモノヌクレオチドの量が上記範囲となるようにして、１００％以下の範囲内で適宜設定することができる。
　前記食品は、安全で副作用も特に認められないことから、口腔疾患を治療する目的だけではなく、口腔疾患を予防する目的で長期間にわたって摂取することもできる。したがって、口腔疾患を治療することが望まれる対象だけでなく、口腔疾患を招かないように、健常な対象にも適用することができる。
　ニコチンアミドモノヌクレオチドは、前述したように、口腔疾患改善効果を有することから、本発明は、さらに、ニコチンアミドモノヌクレオチドの有効量を、それを必要とする対象に摂取させることを特徴とする、口腔疾患の改善方法を提供する。すなわち、本発明に係る口腔疾患用剤を摂取させることにより、摂取させる対象の口腔疾患を改善させる方法である。摂取させる対象としては、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等の哺乳類が好ましく、特にヒトが好ましい。前記方法において、ニコチンアミドモノヌクレオチドの摂取量、１日当たりの摂取回数等については、前記口腔疾患用剤について説明した通りである。また、前記口腔疾患用剤は、いついかなる場合にも摂取させることができ、かつ、長期間にわたって対象に摂取させることができる。
　 以下、本発明について、実施例に基づき具体的に説明する。なお、特に示さない限り、各成分の含有量は質量％を示す。
［実施例］
  　表１に示す組成の歯磨剤を通常の方法によって調製し、下記方法で評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
＜評価方法＞
　歯周病（歯肉炎）の症状を有する被験者１０人（３０代２名、４０代２名、５０代３名、７０代３名）に対する歯周病改善の評価を行った。歯ブラシに上記歯磨剤（β－ＮＭＮ７．０％配合）約１ｇを載せ、約１０分間の歯磨きを毎日朝・昼各１回、連続して７日間行った。なお、歯磨剤は使用時以外は冷蔵庫で保管してもらった。上記歯磨剤の歯周病の改善効果として、上記歯磨きを７日間行う前と行った後（上記歯磨きの開始日から２９～１４３日後）において、プロービング時の出血（ＢＯＰ：Bleeding on Probing）、及びレッドコンプレックス（Red complex）への影響について、それぞれ下記のように評価した。
１）プロービング時の出血（ＢＯＰ）
　各被験者に対し、上記歯磨きを７日間行った前後において、合計９〜３０箇所の歯肉溝・ポケットに対し、プロービング時に出血がある箇所の比率を求め、被験者全員の該比率の平均値を求めることにより、上記プロービング時の出血について評価した。プロービング時の出血の有無は、ポケットプローブを歯肉溝・ポケット内へ軽く（１５～２０ｇ程度の力）挿入し、引き抜いた後、２０～３０秒後の出血の有無で判断した。
 ２) レッドコンプレックスへの影響
　各被験者に対し、上記歯磨きを７日間行う前と行った後において、口腔内の歯肉溝よりサンプルとして口内フローラを採取し、口腔常在微生物叢解析センターにてメタゲノム解析を行った。そして、検出した全細菌数を１００万と設定して、その中に占める、歯周病のうち特に歯周炎の発症・ 進行の主な原因とされるレッドコンプレックス（ポルフィロモナス・ジンジバリス、トレポネーマ・デンティコーラ、タンネレラ・フォーサイセンシス）の比率を求め、被験者全員の該比率の平均値を求めることにより、レッドコンプレックスへの影響について評価した。
＜結果・考察＞
　上記歯磨剤を用いて上記評価を行った結果、ＢＯＰについては、上記歯みがきを行う前の被験者全員の平均値は、４９％であったのに対し、上記歯みがきを７日間行った後においては、被験者全員の平均値は、２１％に低下した。
　また、レッドコンプレックスについては、上記歯みがきを行う前の平均値は、２１％であったのに対し、上記歯みがきを７日間行った後においては、平均値は、１１％に低下した。
  上記の結果より、本発明の歯磨剤を用いて歯磨きを行うことにより、歯周病が改善されることが示された。

Claims (6)

  1. ニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分とする口腔疾患用剤。
  2. 口腔疾患が、歯周病、口臭、又は口腔乾燥症である請求項１に記載の口腔疾患用剤。
  3. 口腔疾患用剤が、口腔疾患改善用の食品である、請求項１又は２に記載の口腔疾患用剤。
  4. 口腔疾患用剤が、口腔疾患改善用の医薬品である、請求項１又は２に記載の口腔疾患用剤。
  5. 成人１日当たりに適用されるニコチンアミドモノヌクレオチドの量が、１ｍｇ～５００ｍｇである請求項１～４のいずれか１項に記載の口腔疾患用剤。
  6. ニコチンアミドモノヌクレオチドの有効量を、それを必要とする対象に適用させることを特徴とする、口腔疾患の改善方法（ヒトに対する医療行為を除く）。
     
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