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WO2023033129A1 - 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物 - Google Patents

癌の治療及び／又は予防用医薬組成物 Download PDF

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WO2023033129A1
WO2023033129A1 PCT/JP2022/033055 JP2022033055W WO2023033129A1 WO 2023033129 A1 WO2023033129 A1 WO 2023033129A1 JP 2022033055 W JP2022033055 W JP 2022033055W WO 2023033129 A1 WO2023033129 A1 WO 2023033129A1
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WO
WIPO (PCT)
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seq
chain variable
variable region
amino acid
acid sequence
Prior art date
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Application number
PCT/JP2022/033055
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English (en)
French (fr)
Inventor
岡野文義
齋藤孝則
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries Inc filed Critical Toray Industries Inc
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Priority to AU2022338463A priority patent/AU2022338463A1/en
Priority to MX2024002571A priority patent/MX2024002571A/es
Priority to KR1020247007544A priority patent/KR20240051956A/ko
Priority to CA3230737A priority patent/CA3230737A1/en
Priority to JP2022571749A priority patent/JPWO2023033129A1/ja
Priority to EP22864711.1A priority patent/EP4400121A1/en
Priority to US18/688,106 priority patent/US20250281630A1/en
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide

Definitions

  • the present invention relates to a conjugate of an antibody against the CAPRIN-1 protein and dolastatin 10 or a derivative thereof, and a medical use thereof for treating and/or preventing cancer.
  • an object of the present invention is to enhance the antitumor effect of ADCs using dolastatin 10 or its derivatives.
  • CAPRIN-1 protein having an amino acid sequence represented by any of even numbered SEQ ID NOs among SEQ ID NOs: 2 to 30 or an amino acid sequence having 80% or more sequence identity with said amino acid sequence, and immunology A conjugate comprising a reactive antibody or fragment thereof and dolastatin 10 or a derivative thereof.
  • a heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 36, 37 and 38 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 40, 41 and 42 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively).
  • a humanized antibody is a modified antibody, also called a reshaped human antibody.
  • Humanized antibodies are constructed by grafting the complementarity determining regions of an antibody from an immunized animal onto the complementarity determining regions of a human antibody.
  • the gene recombination technique as the general technique is also a well-known technique. Specifically, for example, several DNA sequences designed to link the complementarity-determining region of a mouse antibody or rabbit antibody and the framework region of a human antibody are prepared so as to have overlapping portions at their ends.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention can be expected to have a stronger anti-tumor effect when it has a higher binding affinity to the CAPRIN-1 protein on the surface of cancer cells.
  • the binding constant (affinity constant) Ka (kon/koff) is preferably at least 10 7 M ⁇ 1 , at least 10 8 M ⁇ 1 , at least 5 ⁇ 10 8 M ⁇ 1 , at least 10 9 M ⁇ 1 , at least 5 ⁇ 10 9 M ⁇ 1 , at least 10 10 M ⁇ 1 , at least 5 ⁇ 10 10 M ⁇ 1 , at least 10 11 M ⁇ 1 , at least 5 ⁇ 10 11 M ⁇ 1 , at least 10 12 M ⁇ 1 , or at least 10 13 M ⁇ 1 is desirable.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 296 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence
  • An antibody or fragment thereof having immunological reactivity with a partial polypeptide of 1 protein Preferably, a heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 146, 147 and 148 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 149, 150 and 151 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and a light chain variable region, and is immunologically reactive with CAPRIN-1 protein. More preferably, an antibody or fragment thereof, wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:72 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:73.
  • CAPRIN- having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 308 or an amino acid sequence having 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more) sequence identity with the amino acid sequence
  • An antibody or fragment thereof having immunological reactivity with a partial polypeptide of 1 protein Preferably, a heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 134, 135 and 136 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and the complementarity determining regions of SEQ ID NOS: 137, 138 and 139 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and a light chain variable region, and is immunologically reactive with CAPRIN-1 protein. More preferably, an antibody or fragment thereof, wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:68 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:69.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:86 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:87.
  • an antibody or fragment thereof wherein the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:122 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:123.
  • a dolastatin 10 derivative is a compound in which a part of the amino acids constituting dolastatin 10 is substituted or deleted, a compound in which another amino acid is added to a pentapeptide, or a compound in which a pentapeptide is modified with a substituent.
  • Specific examples include peptide compounds in which valine (Val), drytholine (Dil), dolaproine (Dap), draphenin (Doe) are linked, drytholine (Dil), dolaproine (Dap), drafenin (Doe ), and those in which the pyrrolidine ring of the doraproline (Dap) moiety of dolastatin 10 is converted (eg, CT-P26).
  • the linker means a compound capable of binding the anti-CAPRIN-1 antibody and dolastatin 10 or its derivative.
  • Various known linkers may be used, or the structure on the activator side may be appropriately chemically modified and directly bound.
  • N-hydroxysuccinimide (NHS) esters imidoesters, pentafluorophenyl esters, hydroxymethylphosphines, isothiocyanates, isocyanates, acylazides, N-hydroxyl esters, sulfonyl chlorides, aldehydes, glyoxal, epoxides, which are reactive groups reactive to amines , oxiranes, carbonates, aryls, carbodiimides and carboxylic anhydrides.
  • NHS N-hydroxysuccinimide
  • Diazirine, arylazides, aryls, benzophenols, and diazo compounds as photoreactive reactive groups.
  • a linker having an N-hydroxysuccinimide ester as a reactive group e.g., Disuccinimidyl Glutarate (DSG), Discuccinimidyl Suberate (DSS), Bis (sulfosuccinimidyl) Suberate (BS3), Tris-( Succinimidyl)Aminotriacetate(TSAT) ⁇ PEGylated Bis(Sulfosuccinimidyl)Suberate(BS(PEG) 5 ⁇ BS(PEG) 9 ) ⁇ Dithiobis(Succinimidyl Propionate)(DSP) ⁇ 3,3'-dithiobis(sulfosuccinimidyl propionate)(DTSSP) ⁇ ethylene glycol bis(succinimidyl succinate)(EGS) ⁇ Sulfo-ethylene glycol bis(succinimidyl succinate(Sulfo-EGS) ⁇ Di
  • Main linkers with different reactive group ends include linkers with NHS ester and maleimide as reactive groups (e.g., AMAS, BMPS, GMBS, Sulfo-MBS, MBS, Sulfo-MBS, SMCC, Sulfo-SMCC, EMCS, Sulfo - EMCS, SMPB, Sulfo-SMPB, SMPH, LC-SMCC, Sulfo-KMUS, SM(PEG) 2 , SM(PEG) 4 , SM(PEG) 6 , SM(PEG) 8 , SM(PEG) i2 , SM (PEG) 24 ), linkers having NHS esters and pyridyldithiols as reactive groups (e.g., SPDP, LC-SPDP, Sulfo-LC-SPDP, SMPT, (PEG) 4 SPDP, PEG12-SPDP), NHS esters and haloacetyl.
  • reactive groups e
  • Linkers with reactive groups e.g., SIA, SBAP, SIAB, Sulfo-SIAB
  • linkers with NHS esters and arylazides as reactive groups e.g., ANB-NOS, Sulfo-SANPAH, ATFB
  • reacting NHS esters with diazirine base linkers e.g., SDA, Sulfo-SDA, LC-SDA, SDAD, Sulfo-SDAD
  • carbodiimide-reactive linkers e.g., DCC, EDC, EDAC, NHS, Sulfo-NHS
  • maleimide and hydrazide a linker with a reactive group e.g., BMPH, EMCH, MPBH, KMUH
  • a linker with pyridyldithiol and hydrazide as a reactive group e.g., PDPH
  • a linker with an isocyanate and maleimide as a reactive group e.g
  • linkers include linkers containing polypeptides, such as Fmoc-Ala-Ala-Asn-PAB, Fmoc-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB, Fmoc-PEG 3 -Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB , Fmoc-PEG 4 -Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB, Fmoc-Ala-Ala-Asn-PAB-PNP, Fmoc-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB-PNP, Fmoc-PEG 3 -Ala -Ala-Asn(Trt)-PAB-PNP, Azide-PEG 4 -Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB-PNP, Mal-PEG 4 -Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB-PNP, Fmoc- Val
  • the disulfide bond on the antibody is converted to maleimide or ⁇ -haloamide by using a reducing agent such as mercaptoethanol to generate a thiol.
  • a reaction method is used.
  • the amount of thiol added to the antibody can be determined, for example, by mixing a sample solution containing 5,5′-Dithiobis (2-nitrobenzoic acid) (DTNB) and an SH group with phosphate buffer (pH 8.0) and distilled water, After adding a DTNB solution dissolved in an acid buffer, Good's buffer or Tris buffer and incubating for a certain period of time, it can be quantified by measuring the absorbance at 412 nm (GL Ellman, Arch. Biochem. Biophys., 82, 70 (1959)).
  • DTNB 5,5′-Dithiobis (2-nitrobenzoic acid)
  • SH group phosphate buffer
  • distilled water distilled water
  • the thiol groups added by cutting the disulfide bonds of the antibody by reduction treatment are preferably treated (capping) to prevent re-formation of disulfide bonds.
  • capping for example, N-ethylmaleimide (NEM) or iodoacetamide (2-iodoacetamide (IAA)) can be used.
  • an amide bond is first formed on an amino group present in the activator using SMCC, and then a thiol group added to the antibody side and a maleimide group of SMCC to which dolastatin 10 or a derivative thereof is bound. can be reacted to give a conjugate.
  • conjugates of antibodies and dolastatin 10 or derivatives thereof are prepared using, for example, maleimidocaproyl-valine-citrulline-p-aminobenzyloxycarbonyl (mc-Val-Cit-PAB) as a linker.
  • mc-val-Cit-PAB mc-vc-PAB
  • a thiol group is added to an antibody dissolved in a phosphate buffer using DTT or the like.
  • dolastatin or a dolastatin derivative having an amino group is reacted with benzyloxycarbonyl (PAB) in mc-Val-Cit-PAB to prepare dolastatin 10 or a derivative thereof bound to mc-val-Cit-PAB
  • Conjugates can be obtained by reacting with the aforementioned thiol-tagged antibodies.
  • mc-val-Cit-PAB-MMAE in which MMAE, which is one of the dolastatin derivatives, is linked to mc-val-Cit-PAB by a predetermined method.
  • it is Vedotin conjugated with MMAE or mafadotin conjugated with MMAF.
  • succinimidyl 3-(2-pyridyldithio)propionate is added to primary amino groups on lysine residues of the antibody by attaching SATA to attach the thiol group to the amino group. and dolastatin 10 or a derivative thereof to form an amide bond with the N-succinimide group in SPDP.
  • the linker used in the present invention can be cleaved under intracellular conditions, and a substance having antitumor activity containing dolastatin 10 or its derivative or dolastatin 10 or its derivative and part of the linker is released intracellularly.
  • linkers that are cleaved by intracellular peptidases and proteases Preferred are linkers that are cleaved by lysosomes, endosomal proteases, cathepsin B, cathepsin D, plasmin.
  • Examples include linkers containing polypeptides cleavable by cathepsin B (Val-Cit, Phe-Leu or Gly-Phe-Leu-Gly). More specifically, the linkers described in US Pat. No. 6,214,345 can be used.
  • a linker with glucuronic acid as described in WO2007/0711968 can be used.
  • the means described in WO2013/173337, WO2015/095755, WO2015/123679, and WO2018/031690 can be used.
  • a conjugate of two or more drugs including dolastatin 10 or a dolastatin 10 derivative with an anti-CAPRIN-1 antibody can be obtained by the method described in WO2018/112253.
  • one of said two or more drugs is MMAE or MMAF.
  • the ability of the conjugates of the present invention to bind to CAPRIN-1 can be determined using binding assays such as surface plasmon resonance (SPR), ELISA, Western blotting, immunofluorescence and flow cytometry. can be specified.
  • binding assays such as surface plasmon resonance (SPR), ELISA, Western blotting, immunofluorescence and flow cytometry.
  • the conjugate of the present invention enhances the antitumor effect more than the anti-CAPRIN-1 antibody alone, and the enhancement rate is preferably 30% or more, more preferably 40% or more, and still more preferably 50% or more. , still more preferably 55% or more, still more preferably 60% or more, still more preferably 65% or more, and most preferably 70% or more.
  • the enhancement rate of the anti-tumor effect of the conjugate of the present invention relative to the anti-CAPRIN-1 antibody alone can be evaluated by administering an effective amount of each to tumor-bearing mice under the same conditions, and comparing the tumor volume after 10 days from the start of administration. can be calculated by
  • the target of the pharmaceutical composition for treating and/or preventing cancer of the present invention is not particularly limited as long as it is a cancer (cell) that expresses the CAPRIN-1 protein.
  • tumor and cancer refer to malignant neoplasms and are used interchangeably.
  • renal pelvic tract cancer bladder cancer, urethral cancer, testicular tumor, malignant pleural mesothelioma, malignant osteosarcoma, pediatric malignant solid tumors (rhabdomyosarcoma, neuroblastoma, hepatoblastoma, medulloblastoma, renal blastoma, retinoblastoma, central nervous system germ cell tumors, Ewing's sarcoma family tumors), etc., but are not limited thereto.
  • Preferred subjects (patients) to be treated are mammals, for example, mammals including primates, pet animals, domestic animals, sports animals, and the like, with humans, dogs and cats being particularly preferred.
  • the conjugate used in the present invention when used as a pharmaceutical composition, it can be formulated by a method known to those skilled in the art. For example, they can be used parenterally in the form of injections of sterile solutions or suspensions with water or other pharmaceutically acceptable liquids.
  • pharmacologically acceptable carriers or media specifically sterile water, physiological saline, vegetable oils, emulsifiers, suspending agents, surfactants, stabilizers, fragrances, excipients, binders, etc. It is conceivable to formulate by combining appropriately with and admixing in a unit dosage form required for generally accepted pharmaceutical practice. The amount of active ingredient in these formulations is such that a suitable dosage in the range indicated will be obtained.
  • the administration method can be appropriately selected according to the patient's age, weight, sex, symptoms, etc.
  • the dose of the antibody or the pharmaceutical composition containing the polynucleotide encoding the antibody is, for example, in the range of 0.0001 mg to 1000 mg per kg of body weight per dose, for example, 0.5 mg, 1 mg per kg of body weight per dose, A dose of 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg, 500 mg or 1000 mg can be chosen.
  • the dose can be selected in the range of 0.001 to 100000 mg/body per patient, but is not necessarily limited to these numerical values.
  • cancer expressing CAPRIN-1 on the surface of the cell membrane preferably breast cancer and renal cancer.
  • Example 2 Anti-CAPRIN-1 monoclonal antibody The following anti-CAPRIN-1 monoclonal antibody was used for the conjugate of the present invention.
  • a monoclonal antibody against CAPRIN-1 described in WO2011/096528 which has a heavy chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70 and a light chain variable region represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 71 an antibody comprising a heavy chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72 and a light chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 73;
  • a monoclonal antibody against CAPRIN-1 described in WO2011/096533 comprising a heavy chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO:80 and a light chain variable region represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO:81 an antibody comprising a heavy chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO:82 and a light chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO:83;
  • a monoclonal antibody against CAPRIN-1 described in WO2010/016526 comprising a heavy chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO:88 and a light chain variable region represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO:89 an antibody comprising a heavy chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO:90 and a light chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO:91;
  • a monoclonal antibody against CAPRIN-1 described in WO2013/018894 comprising a heavy chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 102 and a light chain variable region represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 103 an antibody comprising a heavy chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO:104 and a light chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO:105;
  • a monoclonal antibody against CAPRIN-1 described in WO2013/018892 comprising a heavy chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 106 and a light chain variable region represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 107 an antibody comprising the amino acid sequence of the region;
  • a monoclonal antibody against CAPRIN-1 described in WO2013/125636 comprising a heavy chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 114 and a light chain variable region represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 115 an antibody comprising the amino acid sequence of the region;
  • a monoclonal antibody against CAPRIN-1 described in WO2013/125654 comprising a heavy chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 116 and a light chain variable region represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 117 an antibody comprising a heavy chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO:118 and a light chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO:119;
  • a monoclonal antibody against CAPRIN-1 described in WO2013/125630 comprising a heavy chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 120 and a light chain variable region represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 121 an antibody comprising the amino acid sequence of the region;
  • a monoclonal antibody against CAPRIN-1 described in WO2015/020212 comprising a heavy chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 122 and a light chain variable region represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 123 an antibody comprising a heavy chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 124 and a light chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 125;
  • a heavy chain comprising the above anti-CAPRIN-1 monoclonal antibody, wherein the CDRs 1 to 3 of the heavy chain variable region consist of the amino acid sequences of SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37 and SEQ ID NO: 38, respectively, and the framework region comprises the sequence of a human antibody
  • a nucleotide sequence was designed so that the variable region could be expressed, and this was inserted into a mammalian expression vector into which the heavy chain constant region of human IgG1 had been inserted.
  • CDRs 1 to 3 of the light chain variable region consist of SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 and SEQ ID NO: 42, respectively, and the base sequence is such that the framework region can express the light chain variable region containing the sequence of a human antibody. was designed and inserted into a mammalian expression vector into which the light chain constant region of human IgG1 was inserted.
  • the above two recombinant expression vectors are introduced into mammalian cells according to a conventional method, and CDRs 1 to 3 of the heavy chain variable region consist of the amino acid sequences of SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37 and SEQ ID NO: 38, respectively, and the light chain variable region A culture supernatant containing humanized monoclonal antibody #1 (humanized antibody #1) against CAPRIN-1, whose CDRs 1 to 3 consist of SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 and SEQ ID NO: 42, respectively, was obtained.
  • a nucleotide sequence was designed so that the variable region could be expressed, and this was inserted into a mammalian expression vector into which the heavy chain constant region of human IgG1 had been inserted.
  • a nucleotide sequence is designed so that the variable region can be expressed, this is inserted into a mammalian expression vector into which the heavy chain constant region of human IgG1 has been inserted, and the above two recombinant expression vectors are introduced into mammalian cells according to a conventional method.
  • CDRs 1 to 3 of the heavy chain variable region consist of the amino acid sequences of SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45 and SEQ ID NO: 46, and CDRs 1 to 3 of the light chain variable region consist of SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49 and SEQ ID NO: 50, respectively.
  • CDR1-3 of the heavy chain variable region consist of the amino acid sequences of SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:53 and SEQ ID NO:54, respectively
  • CDR1-3 of the light chain variable region consist of SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57 and SEQ ID NO:57, respectively.
  • a culture supernatant containing humanized anti-CAPRIN-1 monoclonal antibody #3 (humanized antibody #3) consisting of #58 was obtained.
  • CDR1-3 of the heavy chain variable region consist of the amino acid sequences of SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61 and SEQ ID NO:62, respectively
  • CDR1-3 of the light chain variable region consist of SEQ ID NO:64, SEQ ID NO:65 and sequence
  • a culture supernatant containing humanized anti-CAPRIN-1 monoclonal antibody #4 (humanized antibody #4) consisting of #66 was obtained.
  • culture supernatants containing the following humanized anti-CAPRIN-1 monoclonal antibodies #9 to #41 were obtained.
  • Humanized monoclonal antibody #9 comprising the heavy chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO:68 and the light chain variable region amino acid sequence represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO:69 9).
  • Humanized monoclonal antibody #10 (humanized antibody # 10).
  • Humanized monoclonal antibody #11 (humanized antibody # 11).
  • Humanized monoclonal antibody #13 (humanized antibody # 13).
  • Humanized monoclonal antibody #15 (humanized antibody # 15).
  • Humanized monoclonal antibody #16 (humanized antibody # 16).
  • Antibody humanized monoclonal antibody #19 (humanized antibody #19).
  • Humanized monoclonal antibody #33 (humanized antibody # 33).
  • Humanized monoclonal antibody #34 (humanized antibody # 34).
  • Humanized monoclonal antibody #36 (humanized antibody # 36).
  • Humanized monoclonal antibody #38 (humanized antibody # 38).
  • the CDRs 1 to 3 of the heavy chain variable region of the humanized antibody #1 consist of the amino acid sequences of SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37 and SEQ ID NO: 38, respectively,
  • a nucleotide sequence is designed so that the framework region can express a heavy chain variable region containing the sequence of a human antibody, and the serine (Ser), which is the 239th amino acid in EU numbering, is replaced with aspartic acid (Asp).
  • the heavy chain constant region of human IgG1 in which isoleucine (Ile), which is the 332nd EU numbering amino acid, was replaced with glutamic acid (Glu) was inserted into a mammalian expression vector.
  • humanized anti-CAPRIN-1 monoclonal antibody #6 (humanized antibody #6) consisting of the amino acid sequence of the heavy chain variable region and the amino acid sequence of the light chain variable region of humanized antibody #2 prepared above A culture supernatant containing
  • the MMAE-conjugated anti-CAPRIN-1 polyclonal antibody #1 (conjugated) of the present invention was filtered using a 0.22 ⁇ m sterile filtration membrane. A solution containing gate 81) was obtained.
  • CAPRIN-1 protein The specific reactivity to the CAPRIN-1 protein was confirmed using the ELISA method. 100 ⁇ L of 1 ⁇ g/mL of CAPRIN-1 protein solution was added per well of a 96-well plate and allowed to stand at 4° C. for 18 hours. After each well was washed with PBS-T three times, 400 ⁇ L of 0.5% Bovine Serum Albumin (BSA) solution was added per well and allowed to stand at room temperature for 3 hours. After removing the solution and washing the wells three times with 400 ⁇ L of PBS-T per well, 100 ⁇ L of solutions containing conjugates 1 to 6, conjugates 81 to 86, and control conjugates 1 and 2 were added to each well. and allowed to stand at room temperature for 2 hours.
  • BSA Bovine Serum Albumin
  • conjugates 1 to 6 and conjugates 81 to 86 which are conjugates of the anti-CAPRIN-1 polyclonal antibody and MMAE, had higher fluorescence intensities than the negative control conjugates 1 and 2, that is, CAPRIN -1 was confirmed to strongly react with the cell surface of human cancer cells BT474 expressing.
  • conjugates 7-80 and conjugates 87-160 which are conjugates of anti-CAPRIN-1 monoclonal antibody and MMAE
  • human CAPRIN-1-expressing cancer cells were treated with Alexa488-labeled anti-human IgG (H + L) antibody.
  • Specific reactivity to cancer cell BT474 and mouse cancer cell 4T1 was detected.
  • conjugates 7 to 80 and conjugates 87 to 160 which are conjugates of the anti-CAPRIN-1 polyclonal antibody and MMAE, had higher fluorescence intensities than the negative control conjugates 3 and 4, ie, CAPRIN -1 was confirmed to strongly react with the cell surface of human cancer cells BT474 expressing.
  • Cancer cells (BT-474), colon cancer cells (HT-29), lung cancer cells (A549) which are human cancer cells confirmed to express CAPRIN-1 on the cell membrane surface of cancer cells in Example 5 ), gastric cancer cells (NCI-N87), uterine cancer cells (HEC-1-A), prostate cancer cells (22Rv1), pancreatic cancer cells (Panc10.5), liver cancer cells (Hep3B), ovarian cancer cells (SKOV3) , kidney cancer cells (Caki-2), brain tumor cells (U-87MG), bladder cancer cells (T24), bile duct cancer cells (KKU213), fibrosarcoma cells (HT-1080), esophageal cancer cells (OE33), leukemia cells (OCI-AML5), lymphoma cells (Ramos), gallbladder cancer cells (TGBC14TKB), melanoma cells (Malme-3M), mouse kidney cancer cells (Renca) in which expression of CAPRIN-1 gene has been confirmed, mouse breast cancer cells (4T1) was assessed for anti
  • cell viability was measured using Cell Titer Glow Luminescent Cell Viability Assay (#7573, Promega). Add 100 ⁇ L of substrate per well, shake for 2 minutes using a plate shaker, allow to stand for 10 minutes, and measure the luminescence signal intensity using SpectraMax (registered trademark) iD3 (MOLECULAR DEVICE). The ATP content of the cells containing the cells was calculated.
  • conjugates 1 to 6 and conjugates 81 to 86 which are conjugates of the antibody against CAPRIN-1 according to the present invention and MMAE, were obtained using a control antibody showing no reactivity to the CAPRIN-1 protein. It showed stronger anti-tumor activity compared to the control conjugates 1 and 2 made.
  • conjugates 7 and 11, which are conjugates of the antibody against CAPRIN-1 according to the present invention and MMAE were set to 100% for the negative control (conjugate non-addition group) for any cancer cells. In that case, less than 60% of cancer cells survived.
  • conjugates 8-80, conjugates 12-80, and conjugates 87-160 gave similar results to conjugates 7 and 11.
  • HT29 expresses the CAPRIN-1 protein on the cell membrane surface, and as shown in Example 5, conjugates 1 to 6 and conjugate 81 prepared using anti-CAPRIN-1 polyclonal antibodies #1 to #6 ⁇ 86, conjugates 7-80 and conjugates 87-160 prepared using an anti-CAPRIN-1 monoclonal antibody bind specifically to the cell membrane surface.
  • conjugates 1 to 6 and conjugate 81 prepared using anti-CAPRIN-1 polyclonal antibodies #1 to #6 ⁇ 86, conjugates 7-80 and conjugates 87-160 prepared using an anti-CAPRIN-1 monoclonal antibody bind specifically to the cell membrane surface.
  • Each of the above conjugates was administered at 10 mg/kg into the tail vein of 10 tumor-bearing mice.
  • a solution containing a conjugate of trastuzumab (Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.) and MMAE was prepared using an antibody against CAPRIN-1 so that the same amount of drug as that of the conjugate was prepared.
  • the same dose was administered to the above tumor-bearing mice.
  • HT29 expresses the HER2 protein, which is the target antigen of trastuzumab, on the cell membrane surface, and the conjugate of trastuzumab and MMAE described above specifically binds to it.
  • Administration to tumor-bearing mice was performed twice a week.
  • PBS (-) was administered to the negative control tumor-bearing mice.
  • the tumor volume of mice administered a solution containing a trastuzumab and MMAE conjugate as a comparison control was 65% or more compared to the negative control. Furthermore, when the tumor volume of tumor-bearing mice administered with trastuzumab alone was taken as 100%, the tumor volume of tumor-bearing mice administered with the conjugate was less than 81%.
  • conjugates 7 to 80 and conjugates 87 to 160 prepared in Examples 3 and 4 using an antibody against CAPRIN-1 were significantly higher than the negative control (untreated control group). It was shown to exert a strong antitumor effect.
  • conjugates 7-80 and conjugates 87-160 were shown to have significantly stronger antitumor effects than the conjugate of trastuzumab and MMAE prepared as a control.

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Abstract

配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列又は、該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質、と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントに、ドラスタチン１０又はその誘導体を結合することで、抗体又はそのフラグメントによる抗腫瘍効果を増強する。

Description

癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
　本発明は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体とドラスタチン１０又はその誘導体とのコンジュゲートと、それを用いた癌の治療及び／又は予防のための医薬用途に関する。
　癌細胞上の特異的抗原タンパク質を標的にした、各種抗体医薬は、その癌特異性から、副作用が少ない癌治療薬として癌治療に適用されている。例えば、多くの固形癌の細胞膜表面には、Ｃｙｔｏｐａｓｍｉｃ－ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１（ＣＡＰＲＩＮ－１）が発現しており、このＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体が癌の治療及び／又は予防用医薬用途として有望であることが知られている（特許文献１）。
　ドラスタチン１０は、微小管の重合を阻害することで、細胞の有糸分裂を阻害する抗腫瘍性のペンタペプチドであり、インド洋に生息するタツナミガイ（Ｄｏｌａｂｅｌｌａ　ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａ）から単離された（非特許文献１）。ドラスタチン１０が得られ、その構造が明らかとなった後、抗腫瘍性を有する多くのドラスタチン１０の誘導体が合成されており、一部のドラスタチン誘導体は癌に対する化学療法剤として開発が進められ、実用化に到っている。
　近年、癌に対する抗体医薬の薬効を増強する検討が進められ、特に、細胞に対して直接的に強い殺傷能力を有する薬物と抗体をコンジュゲートした、抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）の開発が盛んに進められている（非特許文献２及び３）。ドラスタチン１０の誘導体を用いたＡＤＣの成功例は数少ないが、Ｎｅｃｔｉｎ－４に対する抗体にドラスタチン１０の誘導体の一つであるＭＭＡＥが連結されたＰＡＤＣＥＶ（登録商標）（Ｅｎｆｏｒｔｕｍａｂ　ｖｅｄｏｔｉｎ－ｅｊｆｖ）はシスプラチン不応答の進行性又は転移性の尿路上皮癌に対して５０％以上の奏功率が得られている（非特許文献４）。
ＷＯ２０１０／０１６５２６号
Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１９９７（ＩＳＳＮ００７１－７８８６） Ｌａｎｃｅｔ　Ｏｎｃｏｌ．２０１６；１７：ｅ２５６－６２ Ｐｈａｒｍ　Ｒｅｓ．２０１５　Ｎｏｖ；３２（１１）:３５２６－４０ Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｕｒｏｌ．２０２０　ｖｏｌ．１２：１－１０
　前述の通り、ドラスタチン１０の誘導体を利用したＡＤＣは既に実用化されているものの成功例は限られており、また、様々な癌を完全に退縮させるほどの抗腫瘍効果は得られていない。
　そこで、本発明は、ドラスタチン１０又はその誘導体を利用したＡＤＣにおいて抗腫瘍効果を増強することを目的とする。
　本発明者は鋭意研究の結果、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメントとドラスタチン１０又はその誘導体とのコンジュゲートが、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメント単独に比べて極めて強い抗腫瘍効果を発揮すること、さらにはＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメントにドラスタチン１０又はその誘導体をコンジュゲートした場合の抗腫瘍効果の増強効果が、既存の癌抗体医薬にドラスタチン１０又はその誘導体をコンジュゲートした場合の抗腫瘍効果の増強効果と比較して顕著に優れることを見出し、本発明を完成するに至った。
　具体的には、本発明は以下の（１）～（１４）の特徴を有する。
　（１）配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列又は、該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質、と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと、ドラスタチン１０又はその誘導体が結合されてなるコンジュゲート。
　（２）前記抗体又はそのフラグメントが、配列番号３１～３５、２９６～２９９、３０８、３０９のいずれかで表されるアミノ酸配列、あるいは該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する、（１）に記載のコンジュゲート。
　（３）前記抗体がモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である、（１）又は（２）に記載のコンジュゲート。
　（４）前記抗体又はそのフラグメントが以下の（Ａ）～（Ｍ）のいずれかである、（１）～（３）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（Ａ）配列番号３６、３７及び３８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４０、４１及び４２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はフラグメント
（Ｂ）配列番号４４、４５及び４６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４８、４９及び５０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はフラグメント
（Ｃ）配列番号５２、５３及び５４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号５６、５７及び５８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はフラグメント
（Ｄ）配列番号６０、６１及び６２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号６４、６５及び６６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はフラグメント
（Ｅ）配列番号１７０、１７１及び１７２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７３、１７４及び１７５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｆ）配列番号１７６、１７７及び１７８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７９、１８０及び１８１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｇ）配列番号１８２、１８３及び１８４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１８５、１８６及び１８７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｈ）配列番号１８８、１８９及び１９０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１９１、１９２及び１９３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｉ）配列番号１４６、１４７及び１４８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１４９、１５０及び１５１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｊ）配列番号２７２、２７３及び２７４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２７５、２７６及び２７７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｋ）配列番号２９０、２９１及び２９２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２９３、２９４及び２９５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｌ）配列番号３０１、３０２及び３０３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号３０５、３０６及び３０７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｍ）配列番号１３４、１３５及び１３６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１３７、１３８及び１３９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。
　（５）前記抗体又はそのフラグメントが以下の（ａ）～（ａｌ）のいずれかである、（１）～（４）のいずれかに記載のコンジュゲート。
（ａ）重鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号４３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｂ）重鎖可変領域が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｃ）重鎖可変領域が配列番号５５のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｄ）重鎖可変領域が配列番号６３のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｅ）重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｆ）重鎖可変領域が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｇ）重鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｈ）重鎖可変領域が配列番号７４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｉ）重鎖可変領域が配列番号７６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｊ）重鎖可変領域が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｋ）重鎖可変領域が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｌ）重鎖可変領域が配列番号８２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｍ）重鎖可変領域が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｎ）重鎖可変領域が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｏ）重鎖可変領域が配列番号８８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｐ）重鎖可変領域が配列番号９０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｑ）重鎖可変領域が配列番号９２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｒ）重鎖可変領域が配列番号９４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｓ）重鎖可変領域が配列番号９６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｔ）重鎖可変領域が配列番号９８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｕ）重鎖可変領域が配列番号１００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｖ）重鎖可変領域が配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｗ）重鎖可変領域が配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｘ）重鎖可変領域が配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｙ）重鎖可変領域が配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｚ）重鎖可変領域が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａａ）重鎖可変領域が配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｂ）重鎖可変領域が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｃ）重鎖可変領域が配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｄ）重鎖可変領域が配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｅ）重鎖可変領域が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｆ）重鎖可変領域が配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｇ）重鎖可変領域が配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｈ）重鎖可変領域が配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｉ）重鎖可変領域が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｊ）重鎖可変領域が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｋ）重鎖可変領域が配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｌ）重鎖可変領域が配列番号３００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号３０４のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　（６）前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体又は単鎖抗体である、（１）～（５）のいずれかに記載のコンジュゲート。
　（７）前記抗体又はそのフラグメントとドラスタチン１０又はその誘導体がリンカーを介して結合する、（１）～（６）のいずれかに記載のコンジュゲート。
　（８）前記ドラスタチン１０誘導体が、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）又はその誘導体である、（１）～（７）のいずれかに記載のコンジュゲート。
　（９）（１）～（８）のいずれかに記載のコンジュゲートを有効成分として含む、癌の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
　（１０）さらに１種類又は２種類以上の抗腫瘍剤を、一緒に又は別々に組み合わせて含む、（９）に記載の医薬組成物。
　（１１）前記癌がＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞膜表面に発現する癌である、（９）又は（１０）に記載の医薬組成物。
　（１２）前記癌が、乳癌、腎癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、脳腫瘍、胃癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、食道癌、白血病、リンパ腫、肝臓癌、胆嚢癌、胆管癌、肉腫、肥満細胞腫、メラノーマ、副腎皮質癌、ユーイング腫瘍、ホジキンリンパ腫、中皮腫、多発性骨髄腫。睾丸癌、甲状腺癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、結腸・直腸癌、胃食道接合部癌、肝細胞癌、膠芽腫、中枢神経系原発リンパ腫、精巣原発リンパ腫、胆道癌、肉腫、線維肉腫、基底細胞癌、パジェット病又は皮膚癌である、（９）～（１１）のいずれかに記載の医薬組成物。
　（１３）（１）～（８）のいずれかに記載のコンジュゲート、被験者に投与することを含む、癌の治療及び／又は予防方法。
　（１４）（１）～（８）のいずれかに記載のコンジュゲートと、１種類又は２種類以上の抗腫瘍剤とを、一緒に又は別々に、組み合わせて被験者に投与することを含む、癌の治療及び／又は予防方法。
　本発明に係るコンジュゲートは、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメント単独に比べて極めて強い抗腫瘍効果を発揮するだけでなく、これまで知られている癌抗体医薬とドラスタチン１０又はその誘導体とのコンジュゲートよりも顕著に優れた抗腫瘍効果を有する。また、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメントにドラスタチン１０又はその誘導体をコンジュゲートさせることによる抗腫瘍効果の増強効果は、既存の癌抗体医薬にドラスタチン１０又はその誘導体をコンジュゲートさせた場合の抗腫瘍効果の増強効果と比較しても顕著に優れる。したがって、本発明に係るコンジュゲートは癌の治療や予防に有効である。
　本発明で用いられるＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメント（以下、「抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体」という。）とドラスタチン１０又はその誘導体とのコンジュゲートの抗腫瘍活性は、後述するように生体内で担癌動物に対する腫瘍増殖の抑制を調べることによって評価することができる。
　本発明において「コンジュゲート」とは、抗体とドラスタチン１０又はその誘導体とが共有結合によって連結されたものをいう。抗体とドラスタチン１０又はその誘導体との結合にリンカーが介されたものであってもよい。
　本発明に係る上記コンジュゲートを形成する抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体であってもよいが、好ましくはモノクローナル抗体である。また、本発明のコンジュゲートは、抗腫瘍活性を発揮しうる限り、いかなる種類の抗体であってもよく、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、非ヒト動物抗体であってもよい。
　本発明に係る上記コンジュゲートを形成するドラスタチン１０又はその誘導体は、微小管に直接作用して微小管の形成又は有糸分裂を阻害する作用によって癌細胞に対して毒性を有する物質のひとつとして知られている。
　また、本発明における癌の治療及び／又は予防の対象である被験者は、ヒト、ペット動物、家畜類、競技用動物等の哺乳動物であり、好ましい被験者はヒトである。
　以下に本発明に関する、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体、ドラスタチン１０又はその誘導体、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とドラスタチン１０又はその誘導体とのコンジュゲート、コンジュゲートを用いた医薬組成物並びに癌の治療及び／又は予防方法について説明する。
　＜抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体＞
　本発明で用いられる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と免疫学的反応性を有する、配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のうち、配列番号６、８、１０、１２及び１４で示されるアミノ酸配列はイヌのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号２及び４で示されるアミノ酸配列はヒトのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号１６で示されるアミノ酸配列はウシのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号１８で示されるアミノ酸配列はウマのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号２０～２８で示されるアミノ酸配列はマウスのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号３０で示されるアミノ酸配列はニワトリのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列である。
　また、本発明で用いられる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、前記配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列と８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、さらに好ましくは９９％以上の配列同一性を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のバリアントと免疫学的反応性を有するものであってもよい。ここでいう「％配列同一性」は、２つの配列を、ギャップを導入してか又はギャップを導入しないで、最大の類似度となるようにアラインメント（整列）したとき、アミノ酸（又は塩基）の総数に対する同一アミノ酸（又は塩基）のパーセンテージ（％）を意味する。
　本発明においてコンジュゲートを作製するために用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とは、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントを意味する。ここで、「免疫学的反応性」とは、生体内で抗体とＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質又はその部分ポリペプチドとが結合する特性を意味する。
　本発明に用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、モノクローナル抗体あるいはポリクローナル抗体であっても良い。
　ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有するポリクローナル抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体）は、例えば天然のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質、あるいはＧＳＴなどとの融合タンパク質、又はその部分ペプチドをマウス、ヒト抗体産生マウス、ラット、ウサギ、ニワトリなどに免疫し、血清を得る。得られた血清から硫安沈殿、プロテインＡ、プロテインＧ、ＤＥＡＥイオン交換カラム、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質や部分ペプチドを結合させたアフィニティーカラムなどにより得ることができる。
　上記免疫に用いるＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片は、ＣＡＰＲＩＮ－１及びそのホモログの塩基配列及びアミノ酸配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ（米国ＮＣＢＩ）にアクセスし、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡ等のアルゴリズム（Ｋａｒｌｉｎ　ａｎｄ　Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：５８７３－５８７７，１９９３；Ａｌｔｓｃｈｕｌ　ｅｔ　ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２，１９９７）を利用することによって入手することができる。また、そのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の作製方法はＷＯ２０１４／０１２４７９を参照することによって得ることができるし、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を発現する細胞等を用いることもできる。
　ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有するモノクローナル抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体）は、例えば、ＣＡＰＲＩＮ－１を発現する乳癌細胞ＳＫ－ＢＲ－３やＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長あるいはその断片などをマウスに投与して免疫し、同マウスより分離した脾臓細胞とミエローマ細胞を融合し、得られた融合細胞（ハイブリドーマ）から抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体を産生するクローンを選択することで得ることができる。選択されたハイブリドーマから産生される抗体は、前述したポリクローナル抗体の精製方法と同様の方法で得ることができる。
　本発明に用いる抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、非ヒト動物抗体が含まれる。
　ヒト抗体は、ＥＢウィルスに感染したヒトリンパ球を、タンパク質、タンパク質発現細胞又はその溶解物で感作し、感作リンパ球をヒト由来のＵ２６６細胞などのミエローマ細胞と細胞融合させ、得られた融合細胞からＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有する抗体を得ることができる。
　ヒト化抗体とは、再構成（ｒｅｓｈａｐｅｄ）ヒト抗体とも称される改変抗体である。ヒト化抗体は、免疫動物由来の抗体の相補性決定領域を、ヒト抗体の相補性決定領域へ移植することによって構築される。その一般的な手法としての遺伝子組換え手法もよく知られた技術である。具体的には、例えば、マウス抗体、ウサギ抗体の相補性決定領域とヒト抗体のフレームワーク領域を連結するように設計したＤＮＡ配列を、末端部にオーバーラップする部分を有するように作製した数個のオリゴヌクレオチドからＰＣＲ法により合成する。得られたＤＮＡを、ヒト抗体の定常領域をコードするＤＮＡと連結して、発現ベクターに組み込んで、これを宿主に導入して産生させることによって得られる（ＥＰ２３９４００、ＷＯ９６／０２５７６を参照）。相補性決定領域を介して連結されるヒト抗体のフレームワーク領域は、相補性決定領域が良好な抗原結合部位を形成するものが選択される。必要に応じ、再構成ヒト抗体の相補性決定領域が適切な抗原結合部位を形成するように抗体の可変領域におけるフレームワーク領域のアミノ酸を置換してもよい（Ｓａｔｏ　Ｋ．ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　１９９３，５３：８５１－８５６）。また、様々なヒト抗体由来のフレームワーク領域に置換してもよい（ＷＯ９９／５１７４３を参照）。
　抗体は、通常少なくとも２本の重鎖及び２本の軽鎖を含むヘテロ多量糖タンパク質である。抗体は、２本の同一の軽鎖及び、２本の同一の重鎖で構成される。重鎖は一方の端に重鎖可変領域を有し、それにいくつかの定常領域が続く。軽鎖は一方の端に軽鎖可変領域を有し、それにいくつかの定常領域が続く。可変領域は相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる特定の可変領域を示して抗体に結合特異性を付与する。可変領域に相対的に保存されている部分はフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれている。完全な重鎖及び軽鎖の可変領域は、それぞれ３つのＣＤＲ（ＣＤＲ１～ＣＤＲ３）により連結された４つのＦＲを含む。
　なお、ヒト由来重鎖及び軽鎖の定常領域及び可変領域の配列は、ＮＣＢＩ（米国：ＧｅｎＢａｎｋ、ＵｎｉＧｅｎｅ等）から入手可能であり、例えば、ヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域は、登録番号Ｊ００２２８、ヒトＩｇＧ２の重鎖定常領域は、登録番号Ｊ００２３０、ヒト軽鎖κ定常領域については登録番号Ｖ００５５７、Ｘ６４１３５、Ｘ６４１３３等、ヒト軽鎖λ定常域については、登録番号Ｘ６４１３２、Ｘ６４１３４等の配列を参照することができる。
　キメラ抗体は、異なる動物由来の配列を組み合わせて作製される抗体であり、例えば、マウス抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域とヒト抗体の重鎖定常領域と軽鎖定常領域からなる抗体等である。キメラ抗体の作製は公知の方法を用いて行うことができ、例えば、抗体Ｖ領域をコードするＤＮＡとヒト抗体のＣ領域をコードするＤＮＡを連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させることにより得られる。
　非ヒト動物抗体は、公知の方法に従って、感作抗原を動物に免疫する、一般的な方法として、感作抗原をマウスなどの動物の腹腔内又、皮内あるいは皮下に注射することにより得られる。感作抗原を注射する際には、ＣＦＡ（フロイント完全アジュバント）をはじめとする各種アジュバントと適量混合して動物に複数回投与する。動物を免疫し、血清中に抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体が含まれていることを確認した後に血清を得て、前述の通り、硫安沈殿、プロテインＡ、プロテインＧ、ＤＥＡＥイオン交換カラム、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質や部分ペプチドを結合させたアフィニティーカラムなどにより得ることができる。また、非ヒト動物からモノクローナル抗体を得る場合には、免疫した動物から免疫細胞を採取し、ミエローマ細胞と細胞融合に付することで得ることができる。前記免疫細胞とミエローマ細胞との細胞融合は公知の方法に準じて行うことができる（Ｋｏｈｌｅｒ，Ｇ．ａｎｄ　Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９８１）７３，３－４６を参照）。
　本発明で用いる抗体は、抗体遺伝子をハイブリドーマからクローニングし、適当なベクターに組み込んで、これを宿主に導入して、遺伝子組換え技術を用いて産生させた遺伝子組換え型抗体としても得ることができる（Ｃａｒｌ，Ａ．Ｋ．，Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，Ｊａｍｅｓ，Ｗ．Ｌａｒｒｉｃｋ，ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ　ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ　ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｋｉｎｇｄｏｍ　ｂｙ　ＭＡＣＭＩＬＬＡＮ　ＰＵＢＬＩＳＨＥＲＳ　ＬＴＤ，１９９０を参照）。
　本発明のコンジュゲートを得るために用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、可変領域（例えば、ＦＲ）や定常領域中のアミノ酸を他のアミノ酸に置換されたものであってもよい。アミノ酸置換は、１もしくは複数個、例えば、１５未満、１０未満、８以下、６以下、５以下、４以下、３以下、又は２以下のアミノ酸、好ましくは１～９アミノ酸の置換であり、置換された抗体は、未置換抗体に比べて、抗原へ特異的に結合する性質、抗原への結合親和性が同等あるいはそれ以上であり、ヒトへの適用時に拒絶反応を起こさない抗体であるべきである。
　本発明で用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、癌細胞表面上のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質との結合親和性が高いほうが、より強い抗腫瘍効果が期待できる。結合定数（親和定数）Ｋａ（ｋｏｎ／ｋｏｆｆ）が、好ましくは、少なくとも１０７Ｍ－１、少なくとも１０８Ｍ－１、少なくとも５×１０８Ｍ－１、少なくとも１０９Ｍ－１、少なくとも５×１０９Ｍ－１、少なくとも１０１０Ｍ－１、少なくとも５×１０１０Ｍ－１、少なくとも１０１１Ｍ－１、少なくとも５×１０１１Ｍ－１、少なくとも１０１２Ｍ－１、あるいは、少なくとも１０１３Ｍ－１であることが望ましい。
　本発明に用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、抗体の重鎖定常領域のアミノ酸を１個、２個もしくは数個置換する、あるいは、重鎖定常領域に結合するＮ－グリコシド結合糖鎖中のＮ－アセチルグルコサミンに結合しているフコースを除去することで、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体のエフェクター細胞に対する結合力を向上させることができる。上記はアミノ酸置換単独であってもよいし、また、フコースが結合している抗体との組成物であってもよい。
　重鎖定常領域のアミノ酸を１個、２個もしくは数個置換された抗体は、例えばＷＯ２００４／０６３３５１、ＷＯ２０１１／１２０１３５、米国特許８３８８９５５、ＷＯ２０１１／００５４８１、米国特許６７３７０５６、ＷＯ２００５／０６３３５１を参照して作製することができる。
　重鎖定常領域中のＮ－グリコシド結合糖鎖中のＮ－アセチルグルコサミンに付加しているフコースが除去された抗体又はその産生細胞は、米国特許６６０２６８４号、欧州特許１９１４２４４、米国特許７５７９１７０を参照して作製することができる。重鎖定常領域に結合するＮ－グリコシド結合糖鎖中のＮ－アセチルグルコサミンに結合しているフコースを除去した抗体とフコースが結合している抗体の組成物又はその産生細胞は、例えば、米国特許８６４２２９２号を参照して作製することができる。
　本発明で用いられる抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体、抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体、抗体の作製方法、精製方法及び免疫に用いるＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質あるいはその部分ポリペプチドの作製方法は、ＷＯ２０１０／０１６５２６、ＷＯ２０１１／０９６５１７、ＷＯ２０１１／０９６５２８、ＷＯ２０１１／０９６５１９、ＷＯ２０１１／０９６５３３、ＷＯ２０１１／０９６５３４、ＷＯ２０１１／０９６５３５、ＷＯ２０１３／０１８８８６、ＷＯ２０１３／０１８８９４、ＷＯ２０１３／０１８８９２、ＷＯ２０１３／０１８８９１、ＷＯ２０１３／０１８８８９、ＷＯ２０１３／０１８８８３、ＷＯ２０１３／１２５６３６、ＷＯ２０１３／１２５６５４、ＷＯ２０１３／１２５６３０、ＷＯ２０１３／１２５６４０、ＷＯ２０１３／１４７１６９、ＷＯ２０１３／１４７１７６及びＷＯ２０１５／０２０２１２を参照して得ることができる。
　本発明における抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の具体例としては、前述のＷＯ２０１０／０１６５２６、ＷＯ２０１１／０９６５１７、ＷＯ２０１１／０９６５２８、ＷＯ２０１１／０９６５１９、ＷＯ２０１１／０９６５３３、ＷＯ２０１１／０９６５３４、ＷＯ２０１１／０９６５３５、ＷＯ２０１３／０１８８８６、ＷＯ２０１３／０１８８９４、ＷＯ２０１３／０１８８９２、ＷＯ２０１３／０１８８９１、ＷＯ２０１３／０１８８８９、ＷＯ２０１３／０１８８８３、ＷＯ２０１３／１２５６３６、ＷＯ２０１３／１２５６５４、ＷＯ２０１３／１２５６３０、ＷＯ２０１３／１２５６４０、ＷＯ２０１３／１４７１６９、ＷＯ２０１３／１４７１７６及びＷＯ２０１５／０２０２１２に記載の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体が挙げられるが、好ましい抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体としては以下のものが挙げられる。
　配列番号２又は配列番号４で表されるアミノ酸配列あるいは該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上、よりさらに好ましくは９９％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３１で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号３６、３７及び３８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４０、４１及び４２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、あるいは、配列番号１４０、１４１及び１４２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１４３、１４４及び１４５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、あるいは、配列番号１６４、１６５及び１６６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１６７、１６８及び１６９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号４３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント、あるいは、重鎖可変領域が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント、あるいは、重鎖可変領域が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３３で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、配列番号６０、６１及び６２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号６４、６５及び６６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号６３のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３２で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、配列番号５２、５３及び５４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号５６、５７及び５８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号５５のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３４で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、配列番号１７０、１７１及び１７２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７３、１７４及び１７５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、あるいは、配列番号１７６、１７７及び１７８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７９、１８０及び１８１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント、あるいは、重鎖可変領域が配列番号８２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３５で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、配列番号１８２、１８３及び１８４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１８５、１８６及び１８７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、あるいは、配列番号１８８、１８９及び１９０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１９１、１９２及び１９３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント、あるいは、重鎖可変領域が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号４４、４５及び４６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４８、４９及び５０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、重鎖可変領域が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号２９６で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号１４６、１４７及び１４８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１４９、１５０及び１５１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号２９７で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号２７２、２７３及び２７４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２７５、２７６及び２７７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号２９８で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号２９０、２９１及び２９２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２９３、２９４及び２９５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号２９９で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号３０１、３０２及び３０３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号３０５、３０６及び３０７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号３００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号３０４のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３０８で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号１３４、１３５及び１３６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１３７、１３８及び１３９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３０９で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号１３４、１３５及び１３６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１３７、１３８及び１３９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　また、以下の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体も好ましく用いられる。
　重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号７４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号７６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号８２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号８８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号９０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号９２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号９４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号９６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号９８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号３００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号３０４のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　後述の実施例では、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長、癌細胞の細胞膜表面に発現する領域の一部のポリペプチドに対する上記ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体を用いて微小管調節剤とのコンジュゲートが作製され、その強い抗腫瘍効果が確認された。
　＜ドラスタチン１０又はその誘導体＞
　本発明に用いられるドラスタチン１０又はその誘導体は、微小管に直接作用して微小管の形成あるいは有糸分裂を阻害する化合物であれば特に制限はないが、好ましくは、以下に示される微小管重合を阻害する化合物（Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ　ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ）であって、抗腫瘍活性を有する化合物である。
　ドラスタチン１０は、後鰓目アメフラシ科に属する軟体動物であるタツナミガイ（Ｄｏｌａｂｅｌｌａ　ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａ）から抽出される化合物であり、アミノ酸である、ドラバリン（Ｄｏｖ）、バリン（Ｖａｌ）、ドライソロイシン（Ｄｉｌ）、ドラプロリン（Ｄａｐ）、ドラフェニン（Ｄｏｅ）が結合し繋がったペンタペプチド化合物である。ドラスタチン１０のＮ末端側のドラバリン部位はＮ，Ｎ－ジメチルバリンである。
　ドラスタチン１０誘導体とは、ドラスタチン１０と構成されるアミノ酸の一部が置換あるいは欠損している化合物、あるいはペンタペプチドに他のアミノ酸が付加されている化合物、ペンタペプチドが置換基で修飾されている化合物であり、具体例としては、バリン（Ｖａｌ）、ドライソルイン（Ｄｉｌ）、ドラプロイン（Ｄａｐ）、ドラフェニン（Ｄｏｅ）が繋がったペプチド化合物、ドライソルイン（Ｄｉｌ）、ドラプロイン（Ｄａｐ）、ドラフェニン（Ｄｏｅ）が繋がったペプチド化合物、ドラスタチン１０のドラプロリン（Ｄａｐ）部分のピロリジン環が変換されたもの（例えばＣＴ－Ｐ２６）が挙げられ、ドラスタチン１０同様、抗腫瘍活性を有する。
　本発明で用いられるドラスタチン１０誘導体には、“Ｐｅｔｔｉｔ　Ｇ．Ｒ．ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ　ａｇｅｎｔｓ　３３７．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ　１０　ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　ｍｏｄｏｆｉｃａｔｉｏｎｓ．１９９５　Ｏｃｔ；１０（７）：５２９－４４”、“Ｐｅｔｔｉｔ　Ｇ．Ｒ．ｅｔ　ａｌ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．”、米国特許４，４８６，４１４、米国特許４，８１６，４４４、米国特許４，９８６，９８８、米国特許４，９７８，７４４、米国特許、米国特許、米国特許５，０７６，９７３、米国特許５，１３８，０３６、米国特許５，８１６，４４４、米国特許５，４１０，０２４、米国特許５，６３５，４８３、米国特許５，５０４，１９１、米国特許５，５２１，２８４、米国特許５，７８０，５８８、米国特許５，５３０，０９７、米国特許５，６６５，８６０、米国特許５，６３５，４８３、米国特許５，５５９，９０２、米国特許５，５３０，０９７、米国特許６，２３９，１０４、米国特許６，０３４，０６５、ＷＯ１９９４／０１３６９５、ＷＯ１９９３／０２３４２４、特開平９－７７７９１、米国特許４，８７９，２９８、ＷＯ９３／０３０５４、ＷＯ９５／０９８６４，ＷＯ９６／３３２１２，米国特許５，８４０，６９９、ＷＯ２０１７／１７０６３７、ＷＯ２００２／０８８１７２，米国特許６，８８４，８６９、米国特許７，０９８，３０８、米国特許７，２５６，２５７、米国特許７，４２３，１１６、ＷＯ２００４／０１０９５７、米国特許７，６５９，２４１、米国特許７，６５９，２４１、米国特許７，８５１，４３７、米国特許８，９０６，３７６、ＷＯ２０１１／１５４３５９、米国特許８，７２２，６２９、ＷＯ２０１２／１２３４２３、米国特許９，０２９，４０６、欧州特許２６８６３３６、ＷＯ２００５／０８１７１１、ＷＯ２００６／１３２６７０、ＷＯ２００７／００８６０３、ＷＯ２０１２／１２３４２３、米国特許９，０２９，４０６、ＷＯ２０１２／１４３４９５、ＷＯ２０１２／１４３４９６、ＷＯ２０１２／１４３４９７、米国特許８，９９２，９３２、特許０６２５０７３５、特許０６０８８４８８、ＷＯ２０１９／１６４９８７（特表２０２１－５１３９９０）、ＷＯ２００５／０８１７１１、ＷＯ２００７／００８６０３、ＷＯ２０１１／１１５４３５９、ＷＯ２０１４／０４６４４１、ＷＯ１９９３／０２３４２４、ＷＯ１９９４／０１３６８４、ＷＯ１９９６／０４０７５１、ＷＯ１９９６／０４０７５２、ＷＯ１９９７／００５１６２、ＷＯ１９９７／０１７３６４、ＷＯ１９９８／０４２７８、ＷＯ１９９８／００４５８１、ＷＯ１９９８／０３６７６５、ＷＯ１９９８／０４０４００、ＷＯ１９９８／０４００９２、ＷＯ１９９９／００３８７９、ＷＯ１９９９／０１５１３０、ＷＯ２０００／００２９０６、ＷＯ２００１／０１８０３２、ＷＯ２００３／０８３７８、ＷＯ２００６／０６３７０７、ＷＯ２０１２／１４８９４３、ＷＯ２０１２／１６６５５９、ＷＯ２０１２／１６６５６０、ＷＯ２０１４／０４６４４１、ＷＯ２０１４／１７４０６０、ＷＯ２０１４／１７４０６２、ＷＯ２０１４／１７４０６４、ＷＯ２０１６／１９２５２７、ＷＯ２０２１／０８４５３２、ＷＯ２０２１／１８３５４２、ＣＮ１０９７９６５２２、ＣＮ１１００７８７８７、ＵＳ１７／１４２１６９、ＷＯ２００３／００８３７８に記載の化合物が挙げられる。
　本発明で好ましく用いられるドラスタチン１０誘導体としては、ドラスタチン１０のＣ末端部分のチアゾールフェネチルアミンをノルエフェドリンに置換された化合物（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ　ａｕｒｉｓｔａｉｎ　Ｅ又はＭＭＡＥとも言う）、ドラスタチン１０のＣ末端部分のチアゾールフェネチルアミンをフェニルアラニンに置換された化合物（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ　ａｕｒｉｓｔａｉｎ　Ｆ又はＭＭＡＦとも言う）とその誘導体、ドラスタチン１０のＣ末端部分がフェニルメチルアミンである化合物ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ　ＰＥ（ＹＨＩ－５０１Ｓｏｂｉｄｏｔｉｎとも言う）、ドラスタチン１０のＣ末端部分にアミノ基、ヒドロキシ基、カルボン酸、ヒドロキシルアミンを有する化合物、その他、ＰＦ－０６３８０１０１、Ｔａｓｉｄｏｔｉｎ（Ｓｙｎｔｈａｄｏｔｉｎとも言う）、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ　ＰＨＥ、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ　ＰＹＥ、ａｎｂｅｒｓｔａｔｉｎ－２６９（Ｌｉｎｋｅｄとも言う）、Ｎ－ｄｅｍｅｔｈｙｌ－Ｎ－［４－（ｍａｌｅｉｍｉｄｏｈｅｘａｎｏｈｙｄｏｒａｚｉｄｏ）－４－ＯｘＯｂｕｔｙｌ］ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ　Ｗ　ａｍｉｄｅ、ＢＡＹ１１６８６５０（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ　Ｗ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅとも言う）、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ０１０１、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ２－ＡＱ、ａｕｒｉｔａｔｉｎ６－ＡＱ、Ａｕｒ０１０１、ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ　ａｕｒｉｓｔａｉｎ　Ｆ－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅ（ＭＭＡＦ－ＨＰＡ）、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ　ＥＢ（ＡＥＢ）、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ　ＥＦＰ（ＡＥＦＰ）、５－ベンゾイル吉草酸－ＡＥエステル（ＡＥＶＢ）、ＴＺＴ－１０２７、ｓｏｂｌｉｄｏｔｉｎ（ソブリドチン）、ＣＴ－Ｐ２６及びこれらの誘導体が挙げられ、好ましくは、ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ　ａｕｒｉｓｔａｉｎ　Ｅ（ＭＭＡＥ）、ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ　ａｕｒｉｓｔａｉｎ　Ｆ（ＭＭＡＦ）又はその誘導体である。
　また、本発明で好ましく用いられるドラスタチン１０誘導体としては、ＷＯ２０１７／１７０６３７に記載のドラスタチン１０のＣ末端に官能基を有する化合物であり、好ましくは表１～表４に示される化合物である。具体的には、チアゾール４位にカルボキシル基を有するドラスタチン１０誘導体を中間体として用いて所定の方法により得られるエチルエステルを有する化合物、エチルアミドを有する化合物、エチルエステルを有する化合物、炭素鎖型のアジピン酸を有する化合物、コハク酸を有する化合物、ＰＥＧを有する化合物、イミノ二酢酸を有する化合物などがあげられる。さらに具体的には、２－（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－Ｎ－（２－メルカプトエチル）チアゾール－４－カルボキサミド、２－（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）チアゾール－４－カルボン酸　２－（トリチルチオ）エチル、２－（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）チアゾール－４－カルボン酸　２－メルカプトエチル、２－（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（トリチルチオ）エチル）チアゾール－４－カルボキサミド、２－（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－Ｎ－（２－メルカプトエチル）－Ｎ－メチルチアゾール－４－カルボキサミド、２－（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）チアゾール－４－カルボン酸　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル、２－（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）チアゾール－４－カルボン酸　２－アミノエチル、（２－（２－（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－Ｎ－メチルチアゾール－４－カルボキサミド）エチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル、Ｎ－（２－アミノエチル）－２－（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－Ｎ－メチルチアゾール－４－カルボキサミド　二塩酸塩、（２－（２－（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－Ｎ－メチルチアゾール－４－カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル、２－（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）チアゾール－４－カルボキサミド　二塩酸塩、２－（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）チアゾール－４－カルボキサミド、２－（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）チアゾール－４－カルボン酸　２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル、２－（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）チアゾール－４－カルボン酸　２－ヒドロキシエチル、２－（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルチアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－アミノフェネチル）－２－（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）チアゾール－４－カルボキサミド、ｔｅｒｔ－ブチル　（２－（２－（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメイルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）チアゾール－４－カルボキサミド）エチル）カーバメート、Ｎ－（２－アミノエチル）－２－（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）チアゾール－４－カルボキサミド　二塩酸塩、（２－（２－（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）チアゾール－４－カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル、２－（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）チアゾール－４－カルボキサミド　二塩酸塩、２－（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－Ｎ－（２－（３－（トリチルチオ）プロパンアミド）エチル）チアゾール－４－カルボキサミド、（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）ジスルファネイル）エチル）（メチル）カルバミン酸　４－（２－（２－（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）チアゾール－４－カルボキサミド）エチル）フェニル、（５０－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－７－メチル－８，４８－ジオキソ－１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４－ドデカオキサ－３，４－ジチア－７，４７－ジアザペンタコンチル）（メチル）カルバミン酸　４－（２－（２－（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）チアゾール－４－カルボキサミド）エチル）フェニル、Ｎ２－（４－（（（２－アミノ－４－オキソ－４，８－ジヒドロプテリジン－６－イル）メチル）アミノ）ベンゾイル）－Ｎ５－（（２Ｓ）－４－カルボキシ－１－（（２－（（１－（１－（４－（２－（２－（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－
３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）チアゾール－４－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）－２，９－ジメチル－１，１０，５０－トリオキソ－１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６－ドデカオキサ－５，６－ジチア－２，９，４９－トリアザドペンタコンタン－５２－イル）－２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）チオ）エチル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）－Ｌ－グルタミン、Ｎ２－（４－（（（２－アミノ－４－オキソ－４，８－ジヒドロプテリジン－６－イル）メチル）アミノ）ベンゾイル）－Ｎ５－（（２Ｓ）－４－カルボキシ－１－（（２－（（１－（１－（４－（２－（２－（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）チアゾール－４－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）－２，９－ジメチル－１，１０，５０－トリオキソ－１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６－ドデカオキサ－５，６－ジチア－２，９，４９－トリアザドペンタコンタン－５２－イル）－２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）チオ）エチル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）－Ｌ－グルタミン、（２－（（２－（２－（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－Ｎ－メチルチアゾール－４－カルボキサミド）エチル）ジスルファネイル）エチル）（メチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル、２－（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－Ｎ－（５０－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－７－メチル－８，４８－ジオキソ－１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４－ドデカオキサ－３，４－ジチア－７，４７－ジアザペンタコンチル）－Ｎ－メチルチアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ２－（４－（（（２－アミノ－４－オキソ－４，８－ジヒドロプテリジン－６－イル）メチル）アミノ）ベンゾイル）－Ｎ５－（（２Ｓ）－４－カルボキシ－１－（（２－（（１－（１－（２－（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－２－フェニルエチル）チアゾール－４－イル）－２，９－ジメチル－１，１０，５０－トリオキソ－１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６－ドデカオキサ－５，６－ジチア－２，９，４９－トリアザドペンタコンタン－５２－イル）－２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）チオ）エチル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）－Ｌ－グルタミンが挙げられる。
　さらに、本発明で好ましく用いられるドラスタチン１０誘導体としては、Ｄｅｍｅｔｈｙｌドラスタチン１０が挙げられる。
　＜抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とドラスタチン１０又はその誘導体のコンジュゲート＞
　本発明において、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とドラスタチン１０又はその誘導体のコンジュゲートにおける抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とドラスタチン１０又はその誘導体の結合の形態は、癌に対する抗腫瘍活性を維持しうる形態であれば特に制限はないが、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とドラスタチン１０又はその誘導体との間にリンカー構造が形成される結合の形態であることが好ましい。
　ここで、リンカーとは、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とドラスタチン１０又はその誘導体を結合しうる化合物を意味する。各種公知のリンカーを用いてもよいし、活性化因子側の構造に適当な化学修飾が施し、直接結合してもよい。
　リンカーの種類及び結合方法の詳細は公知の方法に準じて行うことができる（例えば、Ｇｒｅｇ　Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ　Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＷＯ２００４／０１０９５７、ＷＯ２０１４／０１２４７９を参照）。
　本発明の実施形態において、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体、ドラスタチン１０又はその誘導体及びリンカーに付属する反応基には、以下のものが挙げられる。
　抗体のアミノ酸配列あるいはアミノ酸に修飾されている糖タンパク質に付属する反応基としては、特別な化学的修飾がなされていない限り、第一級アミン（ε－アミノ）、カルボキシル、チオール（スルフヒドリル）、カルボニル（ケトン又はアルデヒド）及びヒドロキシルが挙げられる。第一級アミンは、ポリペプチドのＮ末端や、リジン残基の側鎖に存在し、生理的条件下で正電荷であり、通常はタンパク質の外側に存在しているためタンパク質の構造を変成させずに結合に用いることができる。カルボキシルは、ポリペプチドのＣ末端や、アスパラギン酸及びグルタミン酸の側鎖に存在する。スルフヒドリルは、システインの側鎖に存在し、タンパク質の高次構造を維持するジスルフィド結合を形成している。ケトン又はアルデヒドは、メタ過ヨウ素酸ナトリウムでグリコシルを酸化させることによって糖タンパク質中で作製される。
　本発明のコンジュゲートは、抗体にある前記反応基に結合させたリンカーにドラスタチン１０又はその誘導体を結合させる、ドラスタチン１０又はその誘導体に結合させたリンカーにドラスタチン１０又はその誘導体を結合させる、あるいは直接抗体へドラスタチン１０又はその誘導体を結合させることによって作製される。
　リンカー及び微小管調節剤に付属する反応基としては下記のものが挙げられる。
　アミンへ反応しうる反応基であるＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステル、イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ヒドロキシメチルホスフィン、イソチオシアネート、イソシアネート、アシルアジド、Ｎ－ヒドロキシルエステル、スルホニルクロリド、アルデヒド、グリオキサール、エポキシド、オキシラン、カーボネート、アリール、カルボジイミド及び無水カルボン酸。
　カルボキシル及びアミンへ反応しうる反応基であるカルボジイミド、ジアゾアルカン、ジアゾアセチル化合物、カルボニルジイミダゾール。
　チオールへ反応しうる反応基であるマレイミド、ハロアセトアミド、ピリジルジスルフィド、チオスルフォン、ビニルスルホン、ヘイローアセチル、アジリジン、アクリロイル、アリール。
　アルデヒドへ反応しうる反応基であるヒドラジド、アルコキシアミン。ヒドロキシルへ反応しうる反応基であるエポキシ、オキシラン、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’－ジスクシイミジルカーボネート、Ｎ－ヒドロキシスクシニイミジルクロロホルメート、イソシアネート。
　ヒドロキルへ反応しうる反応基であるイソシアネート。
　光反応性の反応基としてジアジリン、アリールアジド、アリール、ベンゾフェノール、ジアゾ化合物。
　上記反応基を有するリンカーとしては、具体的に以下のものが挙げられる。
　同一の反応基末端を有するリンカーとして、Ｎ－ヒドロキシスクシイミドエステルを反応基とするリンカー（例えば、Ｄｉｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ　Ｇｌｕｔａｒａｔｅ　（ＤＳＧ）、Ｄｉｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ　Ｓｕｂｅｒａｔｅ（ＤＳＳ）、Ｂｉｓ（ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ）Ｓｕｂｅｒａｔｅ（ＢＳ３）、Ｔｒｉｓ－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ）Ａｍｉｎｏｔｒｉａｃｅｔａｔｅ（ＴＳＡＴ）、ＰＥＧｙｌａｔｅｄ　Ｂｉｓ（Ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ）Ｓｕｂｅｒａｔｅ（ＢＳ（ＰＥＧ）５、ＢＳ（ＰＥＧ）９）、Ｄｉｔｈｉｏｂｉｓ（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ　Ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ)（ＤＳＰ）、３，３‘－ｄｉｔｈｉｏｂｉｓ（ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ　ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（ＤＴＳＳＰ）、ｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　ｂｉｓ（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ　ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）（ＥＧＳ）、Ｓｕｌｆｏ－ｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　ｂｉｓ（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ　ｓｕｃｃｉｎａｔｅ（Ｓｕｌｆｏ－ＥＧＳ）、Ｄｉｍｅｔｈｙｌ　ａｄｉｐｉｍｉｄａｔｅ・２ＨＣｌ（ＤＭＡ）、Ｄｉｍｅｔｈｙｌ　ｐｉｍｅｌｉｍｉｄａｔｅ・２ＨＣｌ（ＤＭＰ）、Ｄｉｍｅｔｈｙｌ　ｓｕｂｅｒｉｍｉｄａｔｅ・２ＨＣｌ（ＤＭＳ）、Ｄｉｍｅｔｈｙｌ３，３’－ｄｉｔｈｉｏｂｉｓｐｒｏｐｉｏｎｉｍｉｄａｔｅ・２ＨＣｌ（ＤＴＢＰ）、１，５－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－２，４－ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ（ＤＦＤＮＢ）、Ｄｉｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ　ｔａｒｔｒａｔｅ（ＤＳＴ）、Ｂｉｓ［２－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｏｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ］Ｓｕｌｆｏｎｅ（ＢＳＯＣＯＥＳ）及びマレイミドを反応基とするリンカー（例えばＢｉｓｍａｌｅｉｍｉｄｏｅｔｈａｎｅ（ＢＭＯＥ）、１，４－ｂｉｓｍａｌｅｉｍｉｄｏｂｕｔａｎｅ（ＢＭＢ）、Ｂｉｓｍａｌｅｉｍｉｄｏｈｅｘａｎｅ（ＢＭＨ）、Ｔｒｉｓ（２－ｍａｌｅｉｍｉｄｏｔｈｙｌ）ａｍｉｎｅ（ＴＭＥＡ）、１，８－ｂｉｓｍａｌｅｉｍｉｄｏ－（ＰＥＧ）２（ＢＭ（ＰＥＧ）２）、１，８－ｂｉｓｍａｌｅｉｍｉｄｏ－（ＰＥＧ）３（ＢＭ（ＰＥＧ）３）、Ｄｉｔｈｉｏｂｉｓｍａｌｅｉｍｉｄｏｅｔｈａｎｅ（ＤＴＭＥ）が用いられる。
　異なる反応基末端を有する主なリンカーとしては、ＮＨＳエステルとマレイミドを反応基とするリンカー（例えば、ＡＭＡＳ、ＢＭＰＳ、ＧＭＢＳ、Ｓｕｌｆｏ－ＭＢＳ、ＭＢＳ、Ｓｕｌｆｏ－ＭＢＳ、ＳＭＣＣ、Ｓｕｌｆｏ－ＳＭＣＣ、ＥＭＣＳ、Ｓｕｌｆｏ－ＥＭＣＳ、ＳＭＰＢ、Ｓｕｌｆｏ－ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、ＬＣ－ＳＭＣＣ、Ｓｕｌｆｏ－ＫＭＵＳ、ＳＭ（ＰＥＧ）２、ＳＭ（ＰＥＧ）４、ＳＭ（ＰＥＧ）６、ＳＭ（ＰＥＧ）８、ＳＭ（ＰＥＧ）１２、ＳＭ（ＰＥＧ）２４）、ＮＨＳエステルとピリジルジチオールを反応基とするリンカー（例えば、ＳＰＤＰ、ＬＣ－ＳＰＤＰ、Ｓｕｌｆｏ－ＬＣ－ＳＰＤＰ、ＳＭＰＴ、（ＰＥＧ）４ＳＰＤＰ、ＰＥＧ１２－ＳＰＤＰ）、ＮＨＳエステルとハロアセチルを反応基とするリンカー（例えば、ＳＩＡ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡＢ、Ｓｕｌｆｏ－ＳＩＡＢ）、ＮＨＳエステルとアリールアジドを反応基とするリンカー（例えば、ＡＮＢ－ＮＯＳ、Ｓｕｌｆｏ－ＳＡＮＰＡＨ、ＡＴＦＢ）、ＮＨＳエステルとジアジリンを反応基とするリンカー（例えば、ＳＤＡ、Ｓｕｌｆｏ－ＳＤＡ、ＬＣ－ＳＤＡ、ＳＤＡＤ、Ｓｕｌｆｏ－ＳＤＡＤ）、カルボジイミドを反応基とするリンカー（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＥＤＡＣ、ＮＨＳ、Ｓｕｌｆｏ－ＮＨＳ）、マレイミドとヒドラジドを反応基とするリンカー（例えば、ＢＭＰＨ、ＥＭＣＨ、ＭＰＢＨ、ＫＭＵＨ）、ピリジルジチオールとヒドラジドを反応基とするリンカー（例えば、ＰＤＰＨ）、イソシアネートとマレイミドを反応基とするリンカー（例えば、ＰＭＰＩ）及びＮＨＳエステルとソラレンを反応基とするリンカー（例えば、ＳＰＢ）が用いられる。
　その他のリンカーとして、ポリペプチドを含むリンカー、例えばＦｍｏｃ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－ＰＡＢ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＰＡＢ、Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ３－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＰＡＢ、Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ４－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＰＡＢ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－ＰＡＢ－ＰＮＰ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＰＡＢ－ＰＮＰ、Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ３－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＰＡＢ－ＰＮＰ、Ａｚｉｄｅ－ＰＥＧ４－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＰＡＢ－ＰＮＰ、Ｍａｌ－ＰＥＧ４－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＰＡＢ－ＰＮＰ、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＯＨ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＰＮＰ、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＰＮＰ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ（Ｔｒｔ）－ＰＡＢ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ（Ｔｒｔ）－ＰＡＢ－ＰＮＰ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ３－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ３－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＰＮＰ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－ＰＡＢ　ＴＦＡ　ｓａｌｔなどが用いられる。
　また、Ｂｉｓ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、ＰＥＧ　Ａｃｉｄ（例えば、Ａｃｉｄ－ＰＥＧ－ＴＥＭＰＯ、Ａｍｉｎｏ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、Ａｍｉｎｏ－ＰＥＧ－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ａｍｉｎｏｘｙ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、Ｃａｒｂｏｘｙ－ＰＥＧ－ｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ、Ｆｍｏｃ－Ｎ－ａｍｉｄｏ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、Ｆｍｏｃ－Ｎ－ａｍｉｄｏ－ＰＥＧ－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｆｍｏｃ－ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、Ｈｙｄｒｏｘｙ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、Ｈｙｄｒｏｘｙ－ＰＥＧ－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ｍ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、ｍ－ＰＥＧ－（ＣＨ２）３－ａｃｉｄ、Ｍｅｔｈｏｘｙｔｒｉｔｙｌ－Ｎ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｎ－（ｔ－Ｂｏｃ）－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－（ＣＨ２）３－ａｃｉｄ、ｔ－Ｂｏｃ－Ｎ－ａｍｉｄｏ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、ｔ－Ｂｏｃ－Ｎ－ａｍｉｄｏ－ＰＥＧ－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ｔ－Ｂｏｃ－Ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、Ａｃｉｄ－ＰＥＧ－ＰＦＰ　ｅｓｔｅｒ、Ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ　ＰＥＧ　ａｃｉｄ、）、ＰＥＧ　ＰＦＰ　ｅｓｔｅｒ（例えば、Ａｃｉｄ－ＰＥＧ－ＰＦＰ　ｅｓｔｅｒ、Ｂｉｓ－ＰＥＧ－ＰＦＰ　ｅｓｔｅｒ）、Ｂｉｓ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、ＰＥＧ　Ａｌｄｅｈｙｄｅ（例えば、ｍ－ＰＥＧ－ａｌｄｅｈｙｄｅ、ｍ－ＰＥＧ－ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ、Ａｌｄ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、Ａｌｄ－ＰＥＧ－ａｍｉｎｅ、Ａｌｄ－ＰＥＧ－ａｚｉｄｅ、Ａｌｄ－ＰＥＧ－ＮＨ－Ｂｏｃ、Ａｌｄ－ＰＥＧ－ＮＨＳ　ｅｓｔｅｒ、Ａｌｄ－ＰＥＧ－ＴＦＰ　ｅｓｔｅｒ、Ａｌｄ－ＰＥＧ－ｔ－ｂｕｔｙｌ　ｅｓｔｅｒ）、ＰＥＧ　Ｔｏｓｙｌａｔｅ（例えば、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－Ｔｏｓ、Ｈｙｄｒｏｘｙ－ＰＥＧ－Ｔｏｓ、ｍ－ＰＥＧ－Ｔｏｓ、ｔ－Ｂｏｃ－Ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－Ｔｏｓ、Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ－ＰＥＧ－Ｔｏｓ、Ｔｏｓ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、Ｔｏｓ－ＰＥＧ－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｔｏｓ－ＰＥＧ－ａｌｋｙｎｅ、Ｔｏｓ－ＰＥＧ－ｔ－ｂｕｔｙｌ　ｅｓｔｅｒ、Ｔｏｓ－ＰＥＧ－ＣＨ２ＣＯ２ｔＢｕ、Ｔｏｓ－ＰＥＧ－Ｔｏｓ、Ｓ－ａｃｅｔｙｌ－ＰＥＧ６－Ｔｏｓ、Ｎ－Ｔｏｓ－Ｎ－（ｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）－ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ４－Ｔｏｓ、Ｍｓ－ＰＥＧ－Ｍｓ、Ｍｓ－ＰＥＧ－ｔ－ｂｕｔｙｌ　ｅｓｔｅｒ、ＰＥＧ－Ｍｓ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－Ｍｓ）、Ｂｏｃ－ＰＥＧ（例えば、Ａｍｉｎｏ－ＰＥＧ－ｔ－Ｂｏｃ－Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ｔ－Ｂｏｃ－Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ、Ｂｏｃ－ＮＨ－ＰＥＧ－ＮＨ－Ｂｏｃ、Ｂｒｏｍｏａｃｅｔａｍｉｄｏ－ＰＥＧ－Ｂｏｃ－ａｍｉｎｅ、ｍ－ＰＥＧ－ＯＮＨＢｏｃ、Ｍａｌ－Ａｌｋｙｌ－ｔ－Ｂｏｃ－ａｍｉｎｅ、Ｎ－Ｂｏｃ－ＰＥＧ－ａｌｃｏｈｏｌ、Ｎ－Ｂｏｃ－ＰＥＧ－ｂｒｏｍｉｄｅ、Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｎ－（ｔ－Ｂｏｃ）－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、ｔ－Ｂｏｃ－Ｎ－ａｍｉｄｏ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、ｔ－Ｂｏｃ－Ｎ－ａｍｉｄｏ－ＰＥＧ－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ｔ－Ｂｏｃ－Ｎ－Ａｍｉｄｏ－ＰＥＧ－ａｍｉｎｅ、ｔ－Ｂｏｃ－Ｎ－ａｍｉｄｏ－ＰＥＧ－ａｚｉｄｅ、ｔ－Ｂｏｃ－Ｎ－ａｍｉｄｏ－ＰＥＧ－ＮＨＳ　ｅｓｔｅｒ、ｔ－Ｂｏｃ－Ｎ－ａｍｉｄｏ－ＰＥＧ－ｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）、ＰＥＧ　ＮＨＳ　ｅｓｔｅｒ（例えば、Ａｃｉｄ－ＰＥＧ－ＮＨＳ　ｅｓｔｅｒ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ＮＨＳ　ｅｓｔｅｒ、Ｂｉｓ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ－ＮＨＳ　ｅｓｔｅｒ、ｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ　ｅｓｔｅｒ、ｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ　Ｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ｍａｌ－ＰＥＧ－ＮＨＳ　ｅｓｔｅｒ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－ＮＨＳ　ｅｓｔｅｒ、ｔ－Ｂｏｃ－Ｎ－ａｍｉｄｏ－ＰＥＧ－ＮＨＳ　ｅｓｔｅｒ、ｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ－ＰＥＧ－ＮＨＳ　ｅｓｔｅｒ）、Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ（例えば、Ｆｍｏｃ－Ｎ－ａｍｉｄｏ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、Ｆｍｏｃ－ＮＨ－ＰＥＧ－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ－ＮＨＳ　ｅｓｔｅｒ）、Ｂｉｏｔｉｎ　ＰＥＧ（例えば、Ｂｉｏｔｉｎ　ＰＥＧ－ａｃｉｄ、Ｂｉｏｔｉｎ　ＰＥＧ－ａｌｃｏｈｏｌ、Ｂｉｏｔｉｎ　ＰＥＧ－ａｌｋｙｎｅ、Ｂｉｏｔｉｎ　ＰＥＧ－ａｍｉｎｅ、Ｂｉｏｔｉｎ　ＰＥＧ－ａｚｉｄｅ、Ｂｉｏｔｉｎ　ＰＥＧ－ＤＢＣＯ、Ｂｉｏｔｉｎ　ＰＥＧ－ｈｙｄｒａｚｉｄｅ、Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ－Ｍａｌ、Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、Ｂｉｏｔｉｎ－ＥＤＡ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ－ｏｘｙａｍｉｎｅ、Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ－ＰＦＰ、Ｂｉｏｔｉｎ－ＥＤＡ－ＰＥＧ－ＰＦＰ、Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ－Ｔｅｔｒａｚｉｎｅ、Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ－ＴＦＰ、Ａｚｉｄｅ－ＳＳ－ｂｉｏｔｉｎ、Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ３－ＳＳ－ａｚｉｄｅ、ＤＢＣＯ－Ｓ－Ｓ－ＰＥＧ３－Ｂｉｏｔｉｎ、Ｄｄｅ　Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ４－Ａｌｋｙｎｅ、Ｄｄｅ　Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ４－Ａｚｉｄｅ、Ｄｄｅ　Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ４－ＤＢＣＯ、Ｄｉａｚｏ　Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ３－Ａｌｋｙｎｅ、Ｄｉａｚｏ　Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ３－Ａｚｉｄｅ、Ｄｉａｚｏ　Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ３－ＤＢＣＯ、Ｄｉｏｌ　Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ３－Ａｌｋｙｎｅ、Ｄｉｏｌ　Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ３－Ａｚｉｄｅ、ＰＣ　Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ３－Ａｌｋｙｎｅ、ＰＣ－Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ４－ＰＥＧ４－Ａｌｋｙｎｅ、ＰＣ－Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ４－ＰＥＧ４－Ａｌｋｙｎｅ、ＰＣ　Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ３－Ａｚｉｄｅ、ＰＣ－Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ４－ＰＥＧ３－Ａｚｉｄｅ、ＰＣ－Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ４－ＮＨＳ　ｃａｒｂｏｎａｔｅ、ＰＣ　ＤＢＣＯ－ＰＥＧ３－Ｂｉｏｔｉｎ、ＷＳＰＣ　Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ３－ＤＢＣＯ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ　（ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｎ－ａｍｉｄｏ－（ＰＥＧ－ｂｉｏｔｉｎ）－ａｃｉｄ、ＴＡＭＲＡ－Ａｚｉｄｅ－ＰＥＧ－Ｂｉｏｔｉｎ）、ＰＥＧ　Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ、Ａｍｉｎｏｏｘｙ　ＰＥＧ（例えば、Ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、Ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－ａｌｃｏｈｏｌ、Ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－ａｚｉｄｅ、Ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－ｂｒｏｍｉｄｅ、Ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－ｍｅｔｈａｎｅ、Ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ、Ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－ｔ－ｂｕｔｙｌ　ｅｓｔｅｒ、Ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－Ｔｈｉｏｌ、Ｂｉｓ－（Ａｍｉｎｏｏｘｙ）－ＰＥＧ、ｔ－Ｂｏｃ－Ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、ｔ－Ｂｏｃ－Ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－ａｌｃｏｈｏｌ、ｔ－Ｂｏｃ－Ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－ａｍｉｎｅ、ｔ－Ｂｏｃ－Ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－Ａｚｉｄｅ、ｔ－Ｂｏｃ－Ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－Ｂｒｏｍｉｄｅ、ｔ－Ｂｏｃ－ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－Ｍｅｔｈａｎｅ、ｔ－Ｂｏｃ－ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ、ｔ－Ｂｏｃ－ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－Ｓ－Ａｃ、ｔ－Ｂｏｃ－Ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－Ｔｈｉｏｌ、ｔ－Ｂｏｃ－Ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－Ｔｏｓ、Ｆｍｏｃ－ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ－ＰＥＧ－Ａｍｉｎｏｏｘｙ）、Ａｌｋｙｎｅ　ＰＥＧ（例えば、ｅｎｄｏ－ＢＣＮ－ＰＥＧ、ｅｘｏ－ＢＣＮ－ＰＥＧ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－（ＣＨ２）３－ａｃｉｄ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－（ＣＨ２）３－ｍｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－Ａｃｒｙｌａｔｅ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－ａｌｃｏｈｏｌ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－ａｍｉｎｅ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ、Ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－ａｚｉｄｅ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－ｂｒｏｍｉｄｅ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－Ｍａｌｅｉｍｉｄｅ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－Ｍｓ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－ＮＨＳ　ｅｓｔｅｒ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－ｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－ｔ－ｂｕｔｙｌ　ｅｓｔｅｒ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－ＣＨ２ＣＯ２ｔＢｕ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－ｔｈｉｏｌ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－５－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ　ｃａｒｂｏｎａｔｅ、ｔ－Ｂｏｃ－ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ、Ｂｉｓ－Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ、ｍ－ＰＥＧ－Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ）、Ａｚｉｄｏ　ＰＥＧ（例えば、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－（ＣＨ２）３－ｍｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－Ａｃｒｙｌａｔｅ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ａｌｃｏｈｏｌ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－（ＣＨ２）３ＯＨ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ａｍｉｎｅ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ａｚｉｄｅ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－Ｍａｌｅｉｍｉｄｅ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ｍｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ＮＨＳ　ｅｓｔｅｒ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ＣＨ２ＣＯ２－ＮＨＳ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎ－２－ｏｎｅ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ＰＦＰ　ｅｓｔｅｒ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ　ａｃｉｄ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ｔ－Ｂｏｃ-Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ｔ－ｂｕｔｙｌ　ｅｓｔｅｒ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ＣＨ２ＣＯ２－ｔ－ｂｕｔｙｌ　ｅｓｔｅｒ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ＴＦＰ　ｅｓｔｅｒ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－Ｔｏｓ、Ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－ａｚｉｄｅ、Ｂｒｏｍｏ－ＰＥＧ－ａｚｉｄｅ、Ｂｒｏｍｏａｃｅｔａｍｉｄｏ－ＰＥＧ－ａｚｉｄｅ、Ｃａｒｂｏｘｙｒｈｏｄａｍｉｎｅ　１１０－ＰＥＧ－Ａｚｉｄｅ、Ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｏ－ＰＥＧ－Ａｚｉｄｅ、Ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｏ－ＰＥＧ－Ａｚｉｄｅ、ｍ－ＰＥＧ－ａｚｉｄｅ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ－ａｚｉｄｅ、ＴＡＭＲＡ－ＰＥＧ－Ａｚｉｄｅ、ｔ－Ｂｏｃ－Ｎ－Ａｍｉｄｏ－ＰＥＧ－Ａｚｉｄｅ、ｔ－Ｂｏｃ－Ａｍｉｎｏｏｘｙ－ＰＥＧ－Ａｚｉｄｅ、Ｔｈｉｏｌ－ＰＥＧ－Ａｚｉｄｅ、Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ－ＰＥＧ－Ａｚｉｄｅ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ４－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ　ｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ｓ－Ａｃｅｔｙｌ－ＰＥＧ３－Ａｚｉｄｏ、Ａｚｉｄｅ、Ｔｒｉｔｙｌ－ＰＥＧ１０－Ａｚｉｄｅ）、Ａｌｋｙｎｅ　ＰＥＧ、ＤＢＣＯ－ＰＥＧ、ＢＣＮ－ＰＥＧ、Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ、Ｂｉｓ－ＰＥＧ－ａｃｉｄ、Ｂｉｓ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、Ｂｉｓ－ＰＥＧ－ＰＦＰ、Ｂｉｓ－Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ－ＰＥＧ、Ａｍｉｎｅ－ＰＥＧ－Ａｍｉｎｅ、Ａｚｉｄｏ－ＰＥＧ－ａｚｉｄｅ、Ｂｒｏｍｏ－ＰＥＧ、Ｍａｌ　ＰＥＧが用いられる。
　さらにまた、Ｐｙ－ｄｓ－Ｐｒｐ－Ｏｓｕ、Ｐｙ－ｄｓ－ｄｍＢｕｔ－ＯＳｕ、Ｐｙ－ｄｓ－ｄｍＢｕｔ－ＯＰＦＰ、Ｐｙ－ｄｓ－Ｐｒｐ－ＯＰＦＰ、ＭＡＬ－ＨＡ－ＯＳｕ、ＭＡＬ－ｄｉ－ＥＧ－ＯＰＦＰ、ＭＡＬ－ｔｒｉ－ＥＧ－ＯＰＦＰ、ＭＡＬ－ｔｅｔｒａ－ＥＧ－ＯＰＦＰ、Ｎ３－ｄｉ－ＥＧ－ＯＰＦＰ、Ｎ３－ｔｒｉ－ＥＧ－ＯＰＦＰ、Ｎ３－ｔｅｔｒａ－ＥＧ－ＯＰＦＰ、ＡＬＤ－ＢＺ－ＯＳｕ、ＡＬＤ－ｄｉ－ＥＧ－ＯＳｕ、ＡＬＤ－ｔｅｔｒａ－ＥＧ－ＯＳｕ、ＡＬＤ－ｄｉ－ＥＧ－ＯＰＦＰ、ＡＬＤ－ｔｅｔｒａ－ＥＧ－ＯＰＦＰ、ＰＨＡ－ｄｉ－ＥＧ－ＯＰＦＰ、ＰＨＡ－ｔｅｔｒａ－ＥＧ－ＯＰＦＰが用いられる。
　また、別な実施形態として、ＷＯ２０１５／０５７６９９、ＷＯ２０１７／１６５８５１に記載のポリエチレンングリコール（ＰＥＧ）を用いることで、生体内での動態をより良好にすることが期待されるコンジュゲートを得ることができる。
　また、別な実施形態として、ＵＳ１０８０８０３９に記載のリンカーあるいは－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－で表されるポリペプチドを用いることができる。
　抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とドラスタチン１０又はその誘導体の間に介するリンカーは、単一種で構成されていても複数種で構成されていてもよい。
　抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とドラスタチン１０又はその誘導体のコンジュゲートを作製する方法としては、抗体のリジン側鎖のε－アミノ基を用いてドラスタチン１０又はその誘導体を結合する方法や、抗体のジスルフィド結合を形成しているシステイン残基を還元処理により形成されるチオールを用いて結合する方法がある。
　抗体のリジン残基のε－アミノ基を用いる場合には、例えば活性エステル（例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル）を反応させてアミド結合を形成させる方法が用いられる。この場合、抗体には多くのリジン残基が存在することから、その結合は非特異的に反応が進む。本実施形態においては、例えばｓｃ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥやＯｓｕ－Ｇｌｕ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥを用いることができる。
　抗体のシステインの側鎖に存在するジスルフィド結合を形成しているチオールを用いる場合には、抗体上にあるジスルフィド結合をメルカプトエタノールなどの還元剤を用いてチオールを生成させてマレイミドあるいはα－ハロアミドと反応させる方法が用いられる。また、チオールを介した結合を安定化させるためには、例えばスルホンフェニルオキサジアゾール、４－シアノエチニルオキシ誘導体などを用いる方法がある。これらの結合はシステインのマレイミドへの共益付加反応による結合よりも長時間安定である。また、チオール基がマレイミドに付加したイミド環が加水分解によって開環し、アミド結合となると安定性が向上するので、イミド基の近傍にアミノ基を有するリンカーを用いることもできる。また、抗体にあるシステインのチオールはジスルフィド結合を形成しており、２つのチオールを介して、その間にドラスタチン１０又はその誘導体を結合させる方法もある。例としては、β位に２つのスルホンをもつアミド基から生じさせることができる２つのジスルフィド結合部位をもつリンカーあるいはジブロモマレイミドを用いて架橋型の結合を形成させることが可能である。
　本発明のコンジュゲートは、例えば、抗体の特定の部分に、決まった数のチオール基を導入できる方法であるＴＨＩＯＭＡＢ（商標）技術あるいはＴｈｉｏＢｒｉｄｇｅ（商標）を用いる方法がある（Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　２６，９２５－９３２（２００８）またはＢｉｏｃｏｊｕｇａｔｅ　Ｃｈｅｍ．，２５（６），１１２４－１１３６（２０１４）を参照）。
　本発明のコンジュゲートは、例えば、抗体を還元剤ジチオレイトール（ＤＴＴ）用いてリン酸緩衝液中にて還元させることによってチオール反応基を有する抗体を得て、ドラスタチン１０又はその誘導体とのコンジュゲートを形成させることができる。還元剤を用いる方法の他に、トラウト試薬（２－ＩｍｉｎｏｔｈｉｏｌａｎｅやＮ－Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ　Ｓ－Ａｃｅｔｙｌｔｈｉｏａｃｅｔａｔｅ（ＳＡＴＡ））を導入することによって抗体のリジン残基にある第一級アミンへチオール基を付加することで得ることができる。
　抗体に付加されたチオール量は、例えば５，５’－Ｄｉｔｈｉｏｂｉｓ（２－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｎｉｃａｃｉｄ）（ＤＴＮＢ）とＳＨ基を含む試料溶液をリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）と蒸留水を混合して、リン酸緩衝液、グッド緩衝液あるいはトリス緩衝液に溶解したＤＴＮＢ溶液を添加し、一定時間インキュベートした後に、４１２ｎｍの吸光度を測定することによって定量できる（Ｇ．Ｌ．Ｅｌｌｍａｎ，　Ａｒｃｈ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．，８２，７０（１９５９）を参照）。
　還元処理によって抗体のジスルフィド結合が切断されて付加されたチオール基は、再度ジスルフィド結合が形成されるのを防ぐための処理（キャッピング）を行うことが好ましい。キャッピングは例えばＮ－エチルマレイミド（ＮＥＭ）やヨードアセトアミド（２－ｉｏｄｏａｃｅｔａｍｉｄｅ（ＩＡＡ））を用いることができる。
　抗体に付加されたチオール基を用いてドラスタチン１０又はその誘導体を結合させてコンジュゲートを形成させるためには公知の方法により行うことができる。具体的には、例えば、還元処理した抗体のチオール基と特異的に結合するリンカー試薬として、マレイミド基を有するもの、ブロモアセトアミド基を有するリンカー試薬を用いることで結合することができる。例えばマレイミド基を有するリンカーとしてＮ－スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）－シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）が用いられる。この場合、ドラスタチン１０又はその誘導体にアミノ基が存在することでＳＭＣＣのＮ－スクシンイミド基とアミド結合を形成することでコンジュゲートを得ることができる。
　他の実施形態として、先に活性化因子に存在するアミノ基にＳＭＣＣを用いてアミド結合を形成させ、その後に抗体側に付加したチオール基とドラスタチン１０又はその誘導体が結合したＳＭＣＣのマレイミド基とを反応させてコンジュゲートを得ることができる。
　また他の実施形態としては、２つのリンカーを用いることで抗体とドラスタチン１０又はその誘導体とのコンジュゲートを形成することも可能である。例えば、抗体側のリジン残基に存在する第一級アミノ基とＳＡＴＡ（Ｎ－スクシンイミジル－Ｓ－アセチルチオアセテート）のＮ－スクシンイミド基とをアミド結合させたものを作製して抗体にチオール基を付加し、ドラスタチン１０又はその誘導体にアミノ基が存在するものあるいは定法に従い、アミノ基を付加したものへＳＭＣＣを反応させてＳＭＣＣにあるＮ－スクシンイミド基とアミド結合を形成させたものを合成し、ドラスタチン１０又はその誘導体が結合したＳＭＣＣにあるマレイミド基と抗体が結合したＳＡＴＡにあるチオール基との反応によりコンジュゲートを得ることができる。
　他の実施形態として、抗体とドラスタチン１０又はその誘導体とのコンジュゲートの作製には、例えばマレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）をリンカーとして用いる方法が挙げられる。ｍｃ－ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）は、細胞内のプロテアーゼ（例えばカテプシンＢ）により切断可能なリンカーである。リン酸緩衝液中に溶解した抗体へＤＴＴなどを用いてチオール基を付加しておく。一方でアミノ基を有するドラスタチン又はドラスタチン誘導体にｍｃ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢにあるベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）を反応させ、ｍｃ－ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢを結合させたドラスタチン１０又はその誘導体を作製し、前述のチオールを付加した抗体へと反応させてコンジュゲートを得ることができる。例えば、ドラスタチン誘導体の一つである、ＭＭＡＥを所定の方法でｍｃ－ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢへと繋げたｍｃ－ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥである。あるいはＭＭＡＥが繋げられたＶｅｄｏｔｉｎやＭＭＡＦが繋げられたｍａｆａｄｏｔｉｎである。
　さらに別な実施形態としては、抗体のリジン残基にある一級アミノ基にＳＡＴＡを結合させてチオール基を付加し、一方でスクシンイミジル３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）を、アミノ基を有するドラスタチン１０又はその誘導体と反応させ、ＳＰＤＰにあるＮ－スクシンイミド基とアミド結合させたものが含まれる。
　本発明で用いられるリンカーは細胞内条件下で切断可能であり、細胞内でドラスタチン１０又はその誘導体あるいはドラスタチン１０又はその誘導体とリンカーの一部を含む、抗腫瘍活性を有する物質が遊離する。例えば、細胞内のペプチダーゼやプロテアーゼによって切断されるリンカーである。好ましくは、リソソーム、エンドソームプロテアーゼ、カテプシンＢ、カテプシンＤ、プラスミンによって切断されるリンカーである。例えばカテプシンＢによって切断可能なポリペプチド（Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｌｅｕ又はＧｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ）を含むリンカーが挙げられる。さらに詳細には米国特許６，２１４，３４５に記載のリンカーを用いることが可能である。
　さらに、別な実施形態として、本発明のコンジュゲートの血中での安定性と溶解性と代謝性及びドラスタチン１０又はその誘導体の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体への結合性を向上させるための手段として、例えば、ＷＯ２００７／０７１１９６８に記載のグルクロン酸（好ましくは、β－Ｄ－グルクロニド）を有するリンカーを用いることができる。あるいは、ＷＯ２０１３／１７３３３７、ＷＯ２０１５／０９５７５５、ＷＯ２０１５／１２３６７９、ＷＯ２０１８／０３１６９０に記載の手段を用いることができる。
　さらに、別な実施形態として、ドラスタチン１０又はドラスタチン１０誘導体を部位特異的に抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体へ結合させるためには、例えば、ＷＯ２００６／６５５３３、ＷＯ２０１８／１６０６８３に記載の手段を用いて得ることが可能である。
　また、さらに別な実施形態としては、ドラスタチン１０又はドラスタチン１０誘導体を含む２個以上の薬物が抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とのコンジュゲートは、ＷＯ２０１８／１１２２５３に記載の方法をもって得ることが可能である。好ましくは、上記２個以上の薬物の一つはＭＭＡＥ又はＭＭＡＦである。
　本発明の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とドラスタチン１０又はその誘導体のコンジュゲートを含んだ組成物を得るためには、例えばゲル濾過クロマトグラフィーなどに供することで、リンカーを結合する前の抗体と比較して、より高分子化したピークを分取することで得ることできる。インタクトな２価の抗体を維持した状態でコンジュゲートの質量を検出するには、例えば、ＷＯ２０１３／０４９４１０に記載の方法を用いることが可能である。
　本発明の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とドラスタチン１０又はその誘導体のコンジュゲートの１抗体当たりに結合したドラスタチン１０又はその誘導体の数は、質量分析法、ＥＬＩＳＡ法、電気泳動法及びＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー法公知の方法に従って定量することができる。
　＜コンジュゲートの抗腫瘍効果＞
　本発明の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とドラスタチン１０又はその誘導体とのコンジュゲートは、インビトロあるいはインビボで、抗腫瘍活性を有する。抗腫瘍活性とは、標的となる癌細胞の減少、排除、増殖の抑制、アポトーシス、ネクローシスあるいは殺傷を意味する。よって本発明のコンジュゲートの抗腫瘍効果は、癌に対する抗腫瘍活性を調べることによって知ることが可能である。
　インビボにおいて抗腫瘍効果を知るためには、癌を有する生体へコンジュゲートを投与し、投与後の腫瘍の大きさを計測して、癌の大きさを経時的に調べる事によって評価できる。本発明の抗腫瘍効果は、生存率を調べることによっても評価できる。また、サイトカインあるいはケモカインの産生能を調べる事によっても評価できる。本発明のコンジュゲートの抗腫瘍効果は、さらに癌の予防、転移の予防あるいは再発の予防を調べることによって知ることができる。
　本発明のコンジュゲートは、癌細胞表面上のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質との結合親和性が高いほうが、より強い抗腫瘍効果が期待できる。結合定数（親和定数）Ｋａ（ｋｏｎ／ｋｏｆｆ）が、好ましくは、少なくとも１０７Ｍ－１、少なくとも１０８Ｍ－１、少なくとも５×１０８Ｍ－１、少なくとも１０９Ｍ－１、少なくとも５×１０９Ｍ－１、少なくとも１０１０Ｍ－１、少なくとも５×１０１０Ｍ－１、少なくとも１０１１Ｍ－１、少なくとも５×１０１１Ｍ－１、少なくとも１０１２Ｍ－１、あるいは、少なくとも１０１３Ｍ－１であることが望ましい。
　本発明のコンジュゲートがＣＡＰＲＩＮ－１に結合する能力は、例えば、表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ法）、ＥＬＩＳＡ法、ウエスタンブロット法、免疫蛍光及びフローサイトメトリー法等を用いた結合アッセイを利用して特定することができる。
　本発明のコンジュゲートは、前述の通り抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体単独よりも抗腫瘍効果が増強するが、その増強率は、好ましくは３０％以上、より好ましくは４０％以上、さらに好ましくは５０％以上、さらにより好ましくは５５％以上、さらにより好ましくは６０％以上、さらにより好ましくは６５％以上、最も好ましくは７０％以上である。本発明のコンジュゲートの抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体単独に対する抗腫瘍効果の増強率は、それぞれ有効量を担癌マウスに同条件で投与し、投与開始後、１０日目以降における腫瘍体積を比較することで算出することができる。
　＜医薬組成物、癌の治療及び／又は予防方法＞
　本発明の癌の治療及び／又は予防のための医薬組成物の標的は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を発現する癌（細胞）であれば特に限定されない。
　本明細書で使用される「腫瘍」及び「癌」という用語は、悪性新生物を意味し、互換的に用いられる。
　本発明において対象となる癌としては、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞膜表面上に発現している癌であればいかなる癌であってもよい。好ましくは前述の乳癌、腎癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、脳腫瘍、胃癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、食道癌、白血病、リンパ腫、肝臓癌、胆嚢癌、肉腫、肥満細胞腫、メラノーマ、副腎皮質癌、ユーイング腫瘍、ホジキンリンパ腫、中皮腫、多発性骨髄腫。睾丸癌、甲状腺癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、結腸・直腸癌、胃食道接合部癌、肝細胞癌、膠芽腫、中枢神経系原発リンパ腫、精巣原発リンパ腫、胆道癌、肉腫、線維肉腫、基底細胞癌、パジェット病又は皮膚癌である。
　前記癌は、より具体的には、例えば、乳線癌、複合型乳腺癌、乳腺悪性混合腫瘍、乳管内乳頭状腺癌、再発転移性乳癌、肺腺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮非小細胞肺癌、扁平上皮癌、小細胞癌、大細胞癌、神経上皮組織性腫瘍である神経膠腫、膠芽腫、神経芽腫、脳室上衣腫、神経細胞性腫瘍、胎児型の神経外胚葉性腫瘍、神経鞘腫、神経線維腫、髄膜腫、慢性型リンパ球性白血病、リンパ腫、消化管型リンパ腫、消化器型リンパ腫、小～中細胞型リンパ腫、盲腸癌、上行結腸癌、下行結腸癌、横行結腸癌、Ｓ状結腸癌、直腸癌、卵巣上皮癌、胚細胞腫瘍、間質細胞腫瘍、膵管癌、浸潤性膵管癌、膵臓癌の腺癌、転移性腺癌、腺房細胞癌、腺扁平上皮癌、巨細胞腫、膵管内乳頭粘液性腫瘍、粘液性嚢胞腺癌、膵芽腫、膵頭細胞腫、Ｆｒａｎｔｚ腫瘍、漿液性嚢胞腺癌、固体乳頭状癌、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、インスリノーマ、多発性内分泌腺腫症１（Ｗｅｒｍｅｒ症候群）、非機能性島細胞腫、ソマトスタチノーマ、ＶＩＰ産生腫瘍、子宮頸癌、子宮体癌、線維肉腫、骨・関節肉種、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、肝芽腫、軟部肉腫、急性白血病、慢性白血病、脊髄腫瘍、軟部悪性腫瘍、奇形腫群腫瘍、頭頸部癌には、下咽頭癌、中咽頭癌、舌癌、上咽頭癌、口腔癌、口唇癌、副鼻腔癌、喉頭癌、再発脳腫瘍等が包含される。さらにまた、腎盂尿路癌、膀胱癌、尿道癌、精巣腫瘍、悪性胸膜中皮種、悪性骨肉腫、小児悪性固形腫瘍（横紋筋肉腫、神経芽腫、肝芽腫、髄芽腫、腎芽腫、網膜芽腫、中枢神経系胚細胞腫瘍、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍）等が包含されるが、これらに限定されない。
　また、対象となる好ましい被験者（患者）は、哺乳動物であり、例えば霊長類、ペット動物、家畜類、競技用動物等を含む哺乳動物であり、特にヒト、イヌ及びネコが好ましい。
　本発明で用いられるコンジュゲートを医薬組成物として用いる場合には、当業者に公知の方法で製剤化することが可能である。例えば水もしくはそれ以外の薬学的に許容しうる液との無菌性溶液、又は懸濁液剤の注射剤の形で非経口的に使用できる。例えば、薬理学上許容される担体又は媒体、具体的には、減菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、芳香剤、賦形剤、結合剤等と適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することが考えられる。これら製剤における有効成分量は指示された範囲の適当な用量が得られるようにするものである。
　本発明のコンジュゲートを医薬組成物として用いる場合には、任意の塩、界面活性剤、緩衝剤、糖、凍結防止剤（一部の糖を含む）を含み、凍結乾燥した状態で製剤化することが可能である。
　注射のための無菌組成物は注射用蒸留水のようなベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することができる。注射用の水溶液としては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えばＤ－ソルビトール、Ｄ－マンノース、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウムが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０（ＴＭ）、ＨＣＯ－６０と併用してもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば、塩酸プロカイン、安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤と配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに充填させる。油性液としてはゴマ油、大豆油があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば、塩酸プロカイン、安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤と配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに充填させる。
　投与は、経口又は非経口であり、好ましくは非経口投与であり、具体的には、注射剤型、経鼻投与剤型、経肺投与剤型、経皮投与型などが挙げられる。注射剤型の例としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、腫瘍内注射などにより全身又は局部的に投与することができる。
　また、患者の年齢、体重、性別、症状などにより適宜投与方法を選択することができる。抗体又は抗体をコードするポリヌクレオチドを含有する医薬組成物の投与量としては、例えば、一回につき体重１ｋｇあたり０．０００１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、例えば一回につき体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、５００ｍｇ又は１０００ｍｇの投与量を選ぶことが可能である。あるいは、例えば、患者あたり０．００１～１０００００ｍｇ／ｂｏｄｙの範囲で投与量を選ぶことができるが、これらの数値に必ずしも制限されるものではない。
　投与量、投与方法は、患者の体重、年齢、性別、症状などにより変動するが、当業者であれば適宜選択することが可能である。
　本発明のコンジュゲートを有効成分として含む癌の治療及び／又は予防のための医薬組成物を被験者に投与することによって、前述のＣＡＰＲＩＮ－１を細胞膜表面に発現する癌、好ましくは乳癌、腎癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、脳腫瘍、胃癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、食道癌、白血病、リンパ腫、肝臓癌、胆嚢癌、肉腫、肥満細胞腫、メラノーマ、副腎皮質癌、ユーイング腫瘍、ホジキンリンパ腫、中皮腫、多発性骨髄腫。睾丸癌、甲状腺癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、結腸・直腸癌、胃食道接合部癌、肝細胞癌、膠芽腫、中枢神経系原発リンパ腫、精巣原発リンパ腫、胆道癌、肉腫、線維肉腫、基底細胞癌、パジェット病又は皮膚癌を治療及び／又は予防することができる。
　本発明のコンジュゲートを有効成分として含む癌の治療及び／又は予防のための医薬組成物を１種類又は２種類以上の抗腫瘍剤とを、一緒に又は別々に、組み合わせて被験者に投与することで癌を治療及び／又は予防することができる。本発明で用いることができる抗腫瘍剤は、癌の標準的治療法で用いられるアルキル化剤、白金錯体、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、抗癌抗生物質、アルカロイド系抗腫瘍剤、免疫チェックポイント阻害剤、血管新生を阻害する抗腫瘍剤、分子標的薬があげられる。
　以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの具体例によって制限されないものとする。
　（実施例１）抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体
　本発明のコンジュゲートに用いるＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体は、ＷＯ２０１０／０１６５２６の実施例３に従って作製した配列番号２および配列番号４で示されるヒトＣＡＰＲＩＮ－１組換えタンパク質１ｍｇを等容量の不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）溶液と混合し、これを２週間毎に４回、ウサギの皮下に投与を行った。その後血液を採取し、ポリクローナル抗体を含む抗血清を得た。得られた抗血清を、プロテインＧ担体（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス）を用いて精製し、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対するポリクローナル抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１）を得た。また、抗原を投与していないウサギの血清を上記と同様にしてプロテインＧ担体を用いて精製したものをウサギコントロール抗体とした。
　ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する上記ポリクローナル抗体の作製方法と同様の方法にて、以下のＣＡＰＲＩＮ－１の部分ポリペプチドに対するポリクローナル抗体＃２～＃６を得た。
　配列番号ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質ＷＯ２０１１／０９６５２８に記載されている配列番号３７（本明細書の配列番号３１）で表される部分ポリペプチドに対する抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃２、ＷＯ２０１３／０１８８９４に記載されている配列番号５（本明細書の配列番号３２）で表される部分ポリペプチドに対する抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃３、ＷＯ２０１３／１２５６５４に記載されている配列番号５（本明細書の配列番号３３）で表される部分ポリペプチドに対する抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃４、ＷＯ２０１１／０９６５３３に記載されている配列番号３７（本明細書の配列番号３４）で表される部分ポリペプチドに対する抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃５、ＷＯ２０１１／０９６５３４に記載されている配列番号３７（本明細書の配列番号３５）で表される部分ポリペプチドに対する抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃６。
　（実施例２）抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体
　本発明のコンジュゲートに用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体は以下のものを用いた。
　ＷＯ２０１１／０９６５２８に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、重鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号３６、配列番号３７及び配列番号３８のアミノ酸配列からなり、軽鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号４０、配列番号４１及び配列番号４２ならなる抗体（例えば、前記重鎖可変領域のＣＤＲ１～３を含む、配列番号３９で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、前記軽鎖可変領域のＣＤＲ１～３を含む、配列番号４３で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体）。
　ＷＯ２０１５／０２０２１２に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、重鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号４４、配列番号４５及び配列番号４６のアミノ酸配列からなり、軽鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号４８、配列番号４９及び配列番号５０ならなる抗体（例えば、前記重鎖可変領域のＣＤＲ１～３を含む、配列番号４７で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、前記軽鎖可変領域のＣＤＲ１～３を含む、配列番号５１で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体）。
　ＷＯ２０１１／０９６５１９に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、重鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号５２、配列番号５３及び配列番号５４のアミノ酸配列からなり、軽鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号５６、配列番号５７及び配列番号５８ならなる抗体（例えば、前記重鎖可変領域のＣＤＲ１～３を含む、配列番号５５で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、前記軽鎖可変領域のＣＤＲ１～３を含む、配列番号５９で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体）。
　ＷＯ２０１３／１２５６５４に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、重鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号６０、配列番号６１及び配列番号６２のアミノ酸配列からなり、軽鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号６４、配列番号６５及び配列番号６６ならなる抗体（例えば、前記重鎖可変領域のＣＤＲ１～３を含む、配列番号６３で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、前記軽鎖可変領域のＣＤＲ１～３を含む、配列番号６７で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体）。
　ＷＯ２０１１／０９６５１７に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、配列番号６８のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号６９のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体。
　ＷＯ２０１１／０９６５２８に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、配列番号７０のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号７１のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体、配列番号７２のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号７３のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体、配列番号７４のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号７５のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体、配列番号７６のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号７７のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体、配列番号７８のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号７９のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体。
　ＷＯ２０１１／０９６５３３に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、配列番号８０のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号８１のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体、配列番号８２のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号８３のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体。
　ＷＯ２０１１／０９６５３４に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、配列番号８４のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号８５のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体、配列番号８６のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号８７のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体。
　ＷＯ２０１０／０１６５２６に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、配列番号８８のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号８９のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体、配列番号９０のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号９１のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体、配列番号９２のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号９３のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体、配列番号９４のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号９５のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体、配列番号９６のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号９７のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体、配列番号９８のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号９９のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体、配列番号１００のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１０１のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体。
　ＷＯ２０１３／０１８８９４に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、配列番号１０２のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１０３のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体、配列番号１０４のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１０５のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体。
　ＷＯ２０１３／０１８８９２に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、配列番号１０６のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１０７のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体。
　ＷＯ２０１３／０１８８９１に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、配列番号１０８のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１０９のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体。
　ＷＯ２０１３／０１８８８９に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、配列番号１１０のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１１１のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体。
　ＷＯ２０１３／０１８８８３に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、配列番号１１２のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１１３のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体。
　ＷＯ２０１３／１２５６３６に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、配列番号１１４のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１１５のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体。
　ＷＯ２０１３／１２５６５４に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、配列番号１１６のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１１７のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体、配列番号１１８のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１１９のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体。
　ＷＯ２０１３／１２５６３０に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、配列番号１２０のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１２１のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体。
　ＷＯ２０１５／０２０２１２に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、配列番号１２２のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１２３のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体、配列番号１２４のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１２５のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体、配列番号１２６のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１２７のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体、配列番号１２８のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１２９のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体、配列番号１３０のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１３１のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体、配列番号１３２のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１３３のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体。
　上記の抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体のうち、重鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号３６、配列番号３７及び配列番号３８のアミノ酸配列からなり、フレームワーク領域がヒト抗体の配列を含む重鎖可変領域を発現できるように、塩基配列を設計し、これをヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域が挿入された哺乳類発現用ベクターに挿入した。同様にして、軽鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号４０、配列番号４１及び配列番号４２ならなり、フレームワーク領域がヒト抗体の配列を含む軽鎖可変領域を発現できるように、塩基配列を設計し、これをヒトＩｇＧ１の軽鎖定常領域が挿入された哺乳類発現用ベクターに挿入した。上記２つの組換え発現ベクターを常法に従って哺乳類細胞に導入して、重鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号３６、配列番号３７及び配列番号３８のアミノ酸配列からなり、軽鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号４０、配列番号４１及び配列番号４２からなるＣＡＰＲＩＮ－１に対するヒト化モノクローナル抗体＃１（ヒト化抗体＃１）を含む培養上清を得た。
　同様にして、重鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号４４、配列番号４５及び配列番号４６のアミノ酸配列からなり、フレームワーク領域がヒト抗体の配列を含む配列番号４７で表される重鎖可変領域を発現できるように、塩基配列を設計し、これをヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域が挿入された哺乳類発現用ベクターに挿入した。同様にして、軽鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号４８、配列番号４９及び配列番号５０のアミノ酸配列からなり、フレームワーク領域がヒト抗体の配列を含む配列番号５１で表される重鎖可変領域を発現できるように、塩基配列を設計し、これをヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域が挿入された哺乳類発現用ベクターに挿入し、上記２つの組換え発現ベクターを常法に従って哺乳類細胞に導入して、重鎖可変領域のＣＤＲ１～３が配列番号４４、配列番号４５及び配列番号４６のアミノ酸配列からなり、軽鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号４８、配列番号４９及び配列番号５０のアミノ酸配列とからなるヒト化抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体＃２（ヒト化抗体＃２）を含む培養上清を得た。
　同様にして、重鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号５２、配列番号５３及び配列番号５４のアミノ酸配列からなり、軽鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号５６、配列番号５７及び配列番号５８とからなるヒト化抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体＃３（ヒト化抗体＃３）を含む培養上清を得た。
　同様にして、重鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号６０、配列番号６１及び配列番号６２のアミノ酸配列からなり、軽鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号６４、配列番号６５及び配列番号６６とからなるヒト化抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体＃４（ヒト化抗体＃４）を含む培養上清を得た。
　同様にして、以下のヒト化抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体＃９～＃４１（ヒト化抗体＃９～＃４１）を含む培養上清を得た。
　配列番号６８のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号６９のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃９（ヒト化抗体＃９）。
　配列番号７０のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号７１のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃１０（ヒト化抗体＃１０）。
　配列番号７２のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号７３のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃１１（ヒト化抗体＃１１）。
　配列番号７４のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号７５のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃１２（ヒト化抗体＃１２）。
　配列番号７６のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号７７のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃１３（ヒト化抗体＃１３）。
　配列番号７８のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号７９のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃１４（ヒト化抗体＃１４）。
　配列番号８０のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号８１のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃１５（ヒト化抗体＃１５）。
　配列番号８２のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号８３のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃１６（ヒト化抗体＃１６）。
　配列番号８４のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号８５のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃１７（ヒト化抗体＃１７）。
　配列番号８６のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号８７のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃１８（ヒト化抗体＃１８）。
　配列番号８８のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号８９のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体ヒト化モノクローナル抗体＃１９（ヒト化抗体＃１９）。
　配列番号９０のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号９１のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃２０（ヒト化抗体＃２０）。
　配列番号９２のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号９３のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃２１（ヒト化抗体＃２１）。
　配列番号９４のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号９５のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃２２（ヒト化抗体＃２２）。
　配列番号９６のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号９７のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃２３（ヒト化抗体＃２３）。
　配列番号９８のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号９９のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃２４（ヒト化抗体＃２４）。
　配列番号１００のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１０１のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃２５（ヒト化抗体＃２５）。
　配列番号１０２のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１０３のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃２６（ヒト化抗体＃２６）。
　配列番号１０４のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１０５のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃２７（ヒト化抗体＃２７）。
　配列番号１０６のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１０７のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃２８（ヒト化抗体＃２８）。
　配列番号１０８のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１０９のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃２９（ヒト化抗体＃２９）。
　配列番号１１０のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１１１のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃３０（ヒト化抗体＃３０）。
　配列番号１１２のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１１３のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃３１（ヒト化抗体＃３１）。
　配列番号１１４のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１１５のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃３２（ヒト化抗体＃３２）。
　配列番号１１６のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１１７のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃３３（ヒト化抗体＃３３）。
　配列番号１１８のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１１９のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃３４（ヒト化抗体＃３４）。
　配列番号１２０のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１２１のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃３５（ヒト化抗体＃３５）。
　配列番号１２２のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１２３のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃３６（ヒト化抗体＃３６）。
　配列番号１２４のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１２５のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃３７（ヒト化抗体＃３７）。
　配列番号１２６のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１２７のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃３８（ヒト化抗体＃３８）。
　配列番号１２８のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１２９のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃３９（ヒト化抗体＃３９）。
　配列番号１３０のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１３１のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃４０（ヒト化抗体＃４０）。
　配列番号１３２のアミノ酸配列で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１３３のアミノ酸配列で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含むヒト化モノクローナル抗体＃４１（ヒト化抗体＃４１）。
　また、上記の抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体のうち、ヒト化抗体＃１について重鎖可変領域重鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号３６、配列番号３７及び配列番号３８のアミノ酸配列からなり、フレームワーク領域がヒト抗体の配列を含む重鎖可変領域を発現できるように、塩基配列を設計し、これを、ＥＵナンバリング２３９番目のアミノ酸であるセリン（Ｓｅｒ）がアスパラギン酸（Ａｓｐ）に置換されており、且つＥＵナンバリング３３２番目のアミノ酸であるイソロイシン（Ｉｌｅ）がグルタミン酸（Ｇｌｕ）に置換されたヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域が挿入された哺乳類発現用ベクターに挿入した。また、軽鎖可変領域のＣＤＲ１～３がそれぞれ配列番号４０、配列番号４１及び配列番号４２からなり、フレームワーク領域がヒト抗体の配列を含む軽鎖可変領域のアミノ酸配列を発現できるように塩基配列を設計し、これをヒトＩｇＧ１の軽鎖定常領域が挿入された哺乳類発現用ベクターに挿入した。上記２つの組換え発現ベクターを常法に従って哺乳類細胞に導入して、上記で作製した重鎖可変領域とＥＵナンバリング２３９番目のアミノ酸であるセリン（Ｓｅｒ）がアスパラギン酸（Ａｓｐ）に置換されており、且つＥＵナンバリング３３２番目のアミノ酸であるイソロイシン（Ｉｌｅ）がグルタミン酸（Ｇｌｕ）に置換されたヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域からなる重鎖全長アミノ酸配列と、上記で作製した軽鎖可変領域とヒト軽鎖定常領域からなる軽鎖全長アミノ酸配列とからなるヒト化ＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体＃５（ヒト化抗体＃５）を含む培養上清を得た。
　同様にして、上記で作製したヒト化抗体＃２の重鎖可変領域のアミノ酸配列と、軽鎖可変領域のアミノ酸配列とからなるヒト化抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体＃６（ヒト化抗体＃６）を含む培養上清を得た。
　同様にして、上記で作製したヒト化抗体＃３の重鎖可変領域のアミノ酸配列と、軽鎖可変領域のアミノ酸配列とからなるヒト化抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体＃７（ヒト化抗体＃７）を含む培養上清を得た。
　同様にして、上記で作製したヒト化抗体＃４の重鎖可変領域のアミノ酸配列と、軽鎖可変領域のアミノ酸配列とからなるヒト化抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体＃８（ヒト化抗体＃８）を含む培養上清を得た。
　同様にして、上記で作製したヒト化抗体＃９～＃４１のそれぞれの重鎖可変領域のアミノ酸配列と、軽鎖可変領域のアミノ酸配列とからなるヒト化抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体＃４２～＃７４（ヒト化抗体＃４２～＃７４）をそれぞれ含む培養上清を得た。
　得られたヒト化抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体＃１～＃７４を含む培養上清を常法に従ってＨｉｔｒａｐ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ａ　ＳｅｐｈａｒｏｓｅＦＦ（ＧＥヘルスケア社製）を用いて精製し、ＰＢＳ（－）に置換して０．２２μｍのフィルター（ミリポア社製）で濾過したものを調製した。
　（実施例３）抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とドラスタチン１０誘導体（ＭＭＡＥ）とのコンジュゲートの作製１
　実施例１に記載の抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１～＃６とＭＭＡＥとのコンジュゲートを、マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）をリンカーとしたものを用いて作製した。本コンジュゲートは、ＷＯ２０１４／０１２４７９に記載の方法を参照した。
　実施例１に記載の抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１を１０ｍｇ／ｍｌの濃度でＰＢＳ（－）に調製した後、２ｍＭのＥＤＴＡを含んだＰＢＳ（－）に溶解した０．４５ｍＭのＴＣＥＰ－ＨＣｌ溶液を、抗体とＴＣＥＰのモル比が１：３となるように添加して、その後、２５℃にて２時間、還元反応を行った。還元後の溶液にＤＭＳＯに５ｍＭで溶解されたドラスタチン誘導体ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（ＨＹ－１５５７５，ＭＣＥ社）を抗体とＭＭＡＥのモル比が１：７．５となるように添加して、その後、２５℃にて１時間にて反応を行った。反応後、１５，０００ｒｐｍで５分間遠心した後、上清を採取して、ゲル濾過カラム（４０ｋ，ＺＥＢＡ　Ｓｐｉｎ　ｄｅｓａｌｔｉｎｇ　ｃｏｌｕｍｎｓ，Ｔｈｅｒｍｏ社）を用いて、非結合のｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥを除去し、ＰＢＳ（－）に置換した。上記ゲル濾過カラムによる非結合ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥの除去を２回実施後、０．２２μｍの滅菌用濾過膜を用いて濾過し、本発明の抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１－ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（コンジュゲート１）を含む溶液を得た。
　抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃２～＃６についても同様にｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥを用いたコンジュゲートを含む溶液を得た（抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃２を用いた上記コンジュゲート：コンジュゲート２、抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃３を用いた上記コンジュゲート：コンジュゲート３、抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃４を用いた上記コンジュゲート：コンジュゲート４、抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃５を用いた上記コンジュゲート：コンジュゲート５、抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃６を用いた上記コンジュゲート：コンジュゲート６）。上記と同様の操作で、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質には反応しない実施例１に記載のウサギコントロール抗体についても同様の方法でウサギコントロール抗体とＭＭＡＥリンカーのコンジュゲート（コントロールコンジュゲート１）を含む溶液を得た。
　また、上記と同様の方法を用いて、実施例２に記載の抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体であるヒト化抗体＃１を用いて、ＭＭＡＥとのコンジュゲート（コンジュゲート７）を含む溶液を得た。同様にして、実施例２に記載の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の一つであるヒト化抗体＃２を用いて、ＭＭＡＥとのコンジュゲート（コンジュゲート８）を含む溶液を得た。上記と同様にして、実施例２に記載のヒト化抗体＃３を用いて、ＭＭＡＥとのコンジュゲート（コンジュゲート９）を、ヒト化抗体＃４を用いて、ＭＭＡＥとのコンジュゲート（コンジュゲート１０）を、ヒト化抗体＃５を用いて、ＭＭＡＥとのコンジュゲート（コンジュゲート１１）を、ヒト化抗体＃６を用いて、ＭＭＡＥとのコンジュゲート（コンジュゲート１２）を、ヒト化抗体＃７を用いて、ＭＭＡＥとのコンジュゲート（コンジュゲート１３）を、ヒト化抗体＃８を用いて、ＭＭＡＥとのコンジュゲート（コンジュゲート１４）を、ヒト化抗体＃９～＃７４を用いて、ＭＭＡＥとのコンジュゲート（コンジュゲート１５～コンジュゲート８０）含む溶液をそれぞれ得て、溶液を０．２２μｍのフィルター（ミリポア社製）で濾過したものを調製した。
　また、比較対照として、ドラスタチン１０誘導体と同様に微小管に直接作用して微小管の形成又は有糸分裂を阻害する作用によって癌細胞に対して毒性を有するドラスタチン１５誘導体を、公知の情報（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１２，７０，４３９－４４９）に従って合成し、実施例１及び実施例２にて作製したＣＡＰＲＩＮ－１に対する抗体とドラスタチン１５誘導体との比較コンジュゲートを上記の方法に従って作製した。
　（実施例４）抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とドラスタチン１０誘導体（ＭＭＡＥ）とのコンジュゲートの作製２
　実施例１に記載の抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１～＃６とＭＭＡＥとのコンジュゲートを、ＯＳｕ－Ｇｌｕ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥならびにＯＳｕ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥを用いて作製した。
　実施例１に記載の抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１を５ｍｇ／ｍｌの濃度でＰＢＳ（－）に調製した後、ＯＳｕ－Ｇｌｕ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（ＳＥＴ０１００，Ｌｅｖｅｎａ　Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）またはＯＳｕ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（ＣＳ－０１０６７９６，ＣｈｅｍＳｃｅｎｅ）を、抗体とＭＭＡＥのモル比が１：３～６となるように添加して、その後、２０℃にて１６時間にて反応を行った。反応後、ゲル濾過カラム（ＮＡＰ－１０カラム，Ｃｙｔｉｖａ社）を用いて、非結合の薬物－リンカーを除去し、ＰＢＳ（－）に置換した。上記ゲル濾過カラムによる非結合薬物－リンカーの除去を２回実施後、０．２２μｍの滅菌用濾過膜を用いて濾過し、本発明のＭＭＡＥが結合された抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１（コンジュゲート８１）を含む溶液を得た。
　抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃２～＃６についても同様にＯＳｕ－Ｇｌｕ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥまたはＯＳｕ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥを用いたコンジュゲートを含む溶液を得た（抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃２を用いた上記コンジュゲート：コンジュゲート８２、抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃３を用いた上記コンジュゲート：コンジュゲート８３、抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃４を用いた上記コンジュゲート：コンジュゲート８４、抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃５を用いた上記コンジュゲート：コンジュゲート８５、抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃６を用いた上記コンジュゲート：コンジュゲート８６）。上記と同様の操作で、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質には反応しない実施例１に記載のウサギコントロール抗体についても同様の方法でウサギコントロール抗体とＭＭＡＥリンカーのコンジュゲート（コントロールコンジュゲート２）を含む溶液を得た。
　また、上記と同様の方法を用いて、実施例２に記載の抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体であるヒト化抗体＃１を用いて、ＭＭＡＥとのコンジュゲート（コンジュゲート８７）を含む溶液を得た。同様にして、実施例２に記載の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の一つであるヒト化抗体＃２を用いて、ＭＭＡＥとのコンジュゲート（コンジュゲート８８）を含む溶液を得た。上記と同様にして、実施例２に記載のヒト化抗体＃３を用いて、ＭＭＡＥとのコンジュゲート（コンジュゲート８９）を、ヒト化抗体＃４を用いて、ＭＭＡＥとのコンジュゲート（コンジュゲート９０）を、ヒト化抗体＃５を用いて、ＭＭＡＥとのコンジュゲート（コンジュゲート９１）を、ヒト化抗体＃６を用いて、ＭＭＡＥとのコンジュゲート（コンジュゲート９２）を、ヒト化抗体＃７を用いて、ＭＭＡＥとのコンジュゲート（コンジュゲート９３）を、ヒト化抗体＃８を用いて、ＭＭＡＥとのコンジュゲート（コンジュゲート９４）を、ヒト化抗体＃９～＃７４を用いて、ＭＭＡＥとのコンジュゲート（コンジュゲート９５～コンジュゲート１６０）含む溶液をそれぞれ得て、溶液を０．２２μｍのフィルター（ミリポア社製）で濾過したものを調製した。
　（実施例５）コンジュゲートのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質及びＣＡＰＲＩＮ－１発現癌細胞への特異的反応性
　実施例３にて作製したコンジュゲート１～８０、実施例４にて作製したコンジュゲート８１～１６０のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質への特異的反応性と、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質が発現しているヒト癌細胞及びマウス癌細胞の細胞膜表面に反応性を示すことを評価した。
　ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質への特異的反応性はＥＬＩＳＡ法を用いて確認した。ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質溶液１μｇ／ｍＬを９６穴プレート１ウェル当たりに１００μＬ添加し、４℃にて１８時間静置した。各ウェルをＰＢＳ－Ｔで３回洗浄後、０．５％　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ　Ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ）溶液を１ウェル当たり４００μＬ添加して室温にて３時間静置した。溶液を除いて、１ウェル当たり４００μＬのＰＢＳ－Ｔでウェルを３回洗浄後、コンジュゲート１～６、コンジュゲート８１～８６、コントロールコンジュゲート１及び２を含んだ溶液をそれぞれ１ウェル当たり１００μＬ添加し、室温にて２時間静置した。ＰＢＳ－Ｔで各ウェルを３回洗浄した後、ＰＢＳで５０００倍に希釈したＨＲＰ標識抗ウサギ抗体を１ウェル当たり１００μＬ添加して室温にて１時間静置した。ＰＢＳ－Ｔでウェルを３回洗浄した後、ＴＭＢ基質溶液を１ウェル当たり１００μＬ添加して１５～３０分間静置して発色反応を行った。発色後、１規定硫酸を１ウェル当たり１００μＬ添加して反応を停止させ、吸光度計を用いて４５０ｎｍと５９５ｎｍの吸光度値を測定した。その結果、コンジュゲート１～６、コンジュゲート８１～８６は、陰性コントロールであるコントロールコンジュゲート１及び２に比べて吸光度値が高く、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に特異的に反応を示すことが確認できた。
　同様に、コンジュゲート７～８０及びコンジュゲート８７～１６０について、ＨＲＰ標識抗ヒト抗体を用いてＥＬＩＳＡ法にてＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する特異的な反応を検出した。その結果、陰性コントロールとして用いたヒトＩｇＧ（ＳＩＧＭＡ社）を実施例３及び４と同様にコンジュゲートしたもの（それぞれ、コントロールコンジュゲート３及び４）に比べてコンジュゲート７～８０、コンジュゲート８７～１６０の吸光度値は高く、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に特異的に反応することが確認できた。
　次に、ＣＡＰＲＩＮ－１が発現している癌細胞の、細胞膜表面への反応性は、フローサイトメトリー法にて確認した。２×１０５個のヒト乳癌細胞ＢＴ－４７４（ＡＴＣＣから入手）及びマウス乳癌細胞４Ｔ１（ＡＴＣＣから入手）を１．５ｍｌ容のミクロ遠心チューブにて遠心分離し、これにコンジュゲート１～６、コンジュゲート８１～８６、コントロールコンジュゲート１及び２を含んだ溶液１００μＬをそれぞれ別のチューブに添加し、４℃にて１時間静置した。ＰＢＳで洗浄した後、０．５％のＦＢＳを含むＰＢＳ（－）（０．５％　ＦＢＳ－ＰＢＳ（－））で１００倍希釈したＡｌｅｘａ４８８標識抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）を添加し、４℃にて１時間静置した。０．５％　ＦＢＳ－ＰＢＳ（－）で洗浄後、ＢＤ　Ｈｏｒｉｚｏｎ　Ｆｉｘａｂｌｅ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ｓｔａｉｎ　（ＦＶＳ）　Ｒｅａｇｅｎｔｓ（ＦＶＳ４５０、ベクトン・ディッキンソンアンドカンパニー）を反応させ、死細胞を染めた後、ＦＡＣＳＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）（ベクトン・ディッキンソンアンドカンパニー）で蛍光強度を測定した。その結果、抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体とＭＭＡＥのコンジュゲートである、コンジュゲート１～６及びコンジュゲート８１～８６は、陰性コントロールであるコントロールコンジュゲート１及び２に比べて蛍光強度が高く、すなわちＣＡＰＲＩＮ－１が発現しているヒト癌細胞ＢＴ４７４の細胞表面に強く反応することが確認できた。
　同様に、抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体とＭＭＡＥのコンジュゲートであるコンジュゲート７～８０及びコンジュゲート８７～１６０について、Ａｌｅｘａ４８８標識抗ヒトＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体を用いてＣＡＰＲＩＮ－１発現癌細胞であるヒト癌細胞ＢＴ４７４及びマウス癌細胞４Ｔ１への特異的反応性検出した。その結果、抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体とＭＭＡＥのコンジュゲートである、コンジュゲート７～８０及びコンジュゲート８７～１６０は、陰性コントロールであるコントロールコンジュゲート３及び４に比べて蛍光強度が高く、すなわちＣＡＰＲＩＮ－１が発現しているヒト癌細胞ＢＴ４７４の細胞表面に強く反応することが確認できた。
　同様に、コンジュゲート１～１６０について、各種ヒト癌細胞及びマウス癌細胞への反応性を確認した。ＣＡＰＲＩＮ－１の遺伝子の発現が確認されているヒト癌細胞である、ＣＡＰＲＩＮ－１の癌細胞の細胞膜表面での発現が確認されているヒト癌細胞である、乳癌細胞（ＢＴ－４７４）、大腸癌細胞（ＨＴ－２９）、肺癌細胞（Ａ５４９）、胃癌細胞（ＮＣＩ－Ｎ８７）、子宮癌細胞（ＨＥＣ－１－Ａ）、前立腺癌細胞（２２Ｒｖ１）、膵臓癌細胞（Ｐａｎｃ１０．５）、肝臓癌細胞（Ｈｅｐ３Ｂ）、卵巣癌細胞（ＳＫＯＶ３）、腎癌細胞（Ｃａｋｉ－２）、脳腫瘍細胞（Ｕ－８７ＭＧ）、膀胱癌細胞（Ｔ２４）、胆管癌細胞（ＫＫＵ２１３）、線維肉腫細胞（ＨＴ－１０８０）、食道癌細胞（ＯＥ３３）、白血病細胞（ＯＣＩ－ＡＭＬ５）、リンパ腫細胞（Ｒａｍｏｓ）、胆嚢癌細胞（ＴＧＢＣ１４ＴＫＢ）、メラノーマ細胞（Ｍａｌｍｅ－３Ｍ）、ＣＡＰＲＩＮ－１の遺伝子の発現が確認されているマウス腎癌細胞（Ｒｅｎｃａ）、マウス乳癌細胞（４Ｔ１）に対する抗腫瘍活性を評価した。確認の結果、いずれの癌細胞に対しても抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とＭＭＡＥとのコンジュゲートであるコンジュゲート１～１６０は、陰性コントロールであるコントロールコンジュゲート１～４に比べて蛍光強度が強く、ＣＡＰＲＩＮ－１が発現している上記癌細胞の細胞膜表面に強く反応することが確認された。
　（実施例６）コンジュゲートの抗腫瘍活性
　実施例３及び実施例４にて作製した、抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１～＃６を用いて作製したコンジュゲート１～６及びコンジュゲート８１～８６と、抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体を用いて作製したコンジュゲート７～８０、コンジュゲート８７～１６０の癌細胞に対する抗腫瘍活性をインビトロで評価した。実施例５にて、ＣＡＰＲＩＮ－１の癌細胞の細胞膜表面での発現が確認されているヒト癌細胞である、乳癌細胞（ＢＴ－４７４）、大腸癌細胞（ＨＴ－２９）、肺癌細胞（Ａ５４９）、胃癌細胞（ＮＣＩ－Ｎ８７）、子宮癌細胞（ＨＥＣ－１－Ａ）、前立腺癌細胞（２２Ｒｖ１）、膵臓癌細胞（Ｐａｎｃ１０．５）、肝臓癌細胞（Ｈｅｐ３Ｂ）、卵巣癌細胞（ＳＫＯＶ３）、腎癌細胞（Ｃａｋｉ－２）、脳腫瘍細胞（Ｕ－８７ＭＧ）、膀胱癌細胞（Ｔ２４）、胆管癌細胞（ＫＫＵ２１３）、線維肉腫細胞（ＨＴ－１０８０）、食道癌細胞（ＯＥ３３）、白血病細胞（ＯＣＩ－ＡＭＬ５）、リンパ腫細胞（Ｒａｍｏｓ）、胆嚢癌細胞（ＴＧＢＣ１４ＴＫＢ）、メラノーマ細胞（Ｍａｌｍｅ－３Ｍ）、ＣＡＰＲＩＮ－１の遺伝子の発現が確認されているマウス腎癌細胞（Ｒｅｎｃａ）、マウス乳癌細胞（４Ｔ１）に対する抗腫瘍活性を評価した。
　標準的方法により培養された上記癌細胞を細胞培養可能な黒色９６ウェルプレート（９６　ｗｅｌｌ　ｏｐｔｉｃａｌ　Ｂｔｍ　Ｐｌｔ　ＰｏｌｙｍｅｒＢａｓｅ　Ｂｌａｃｋ　ｗ／Ｌｉｄ　Ｃｅｌｌ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｓｔｅｒｉｌｅ　ＰＳ　１６５３０５，Ｔｈｅｒｍｏ社）に１ウェルあたり１～４ｘ１０４個を９０μＬ／ウェルとなるように播種し、５％　ＣＯ２、３７℃のインキュベーター内で１８時間～２４時間培養した。その後、０．００１μｇ／ｍＬ～１００μｇ／ｍＬとなるよう、実施例３にて作製した、コンジュゲート１～１４、コンジュゲート４５～１１０及び実施例４にて作製したコンジュゲート１５～２８、コンジュゲート１１１～１７６を１ウェルあたり１０μＬ添加して５％　ＣＯ２、３７℃のインキュベーター内でインキュベートした。インキュベートを開始してから３日後ないし４日後の細胞生存率をＣｅｌｌ　Ｔｉｔｅｒ　Ｇｌｏｗ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（＃７５７３，Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いて計測した。１ウェルあたり１００μＬの基質を添加し、プレートシェーカーを用いて２分間振盪し、１０分間静置後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）ｉＤ３（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ　ＤＥＶＩＣＥ社）を用いて発光シグナル強度を計測して生存している細胞のＡＴＰ含量を算出した。
　その結果、本発明に記載のＣＡＰＲＩＮ－１に対する抗体とＭＭＡＥとのコンジュゲートである、コンジュゲート１～６及びコンジュゲート８１～８６は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に反応性を示さないコントロール抗体を用いて作製されたコントロールコンジュゲート１及び２に比べて強い抗腫瘍活性を示した。さらに、本発明に記載のＣＡＰＲＩＮ－１に対する抗体とＭＭＡＥとのコンジュゲートであるコンジュゲート７及び１１は、何れの癌細胞に対しても、陰性コントロール（コンジュゲート非添加群）を１００％とした場合、生存していた癌細胞は６０％以下であった。また、コンジュゲート８～８０、コンジュゲート１２～８０、コンジュゲート８７～１６０についてもコンジュゲート７及び１１と同様の結果が得られた。
　一方、比較対照群として評価した、実施例３で作製したドラスタチン１５誘導体のコンジュゲートを用いた場合、生存していた癌細胞は８０％以上であった。
　以上の結果から、ＣＡＰＲＩＮ－１に対する抗体とＭＭＡＥとのコンジュゲートは、癌細胞に対して抗腫瘍活性を示すことが明らかとなった。
　（実施例７）コンジュゲートの担癌マウスでの抗腫瘍効果
　実施例３、実施例４で作製したＣＡＰＲＩＮ－１に対する抗体とＭＭＡＥとのコンジュゲート（コンジュゲート７～８０、コンジュゲート８７～１６０）の担癌マウス生体内における抗腫瘍効果を評価した。ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を発現するヒト由来の癌細胞を移植したＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスを用いて、本発明のコンジュゲートの抗腫瘍効果を検討した。１匹あたり１０７個のヒト大腸癌細胞ＨＴ２９をマトリゲル（ＳＩＧＭＡ）と混合して皮下に移植し、腫瘍が５０ｍｍ３以上になるまで成長させた担癌マウスを作製した。ＨＴ２９は、細胞膜表面にＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質が発現しており、実施例５にて示した通り、抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１～＃６を用いて作製したコンジュゲート１～６、コンジュゲート８１～８６と、抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体を用いて作製したコンジュゲート７～８０、コンジュゲート８７～１６０が細胞膜表面の特異的に結合する。上記コンジュゲートを、それぞれ、担癌マウス尾静脈へ１０匹ずつ１０ｍｇ／ｋｇを投与した。
　また、実施例３に記載の方法に従い、トラスツズマブ（中外製薬株式会社）とＭＭＡＥとのコンジュゲートを含む溶液をＣＡＰＲＩＮ－１に対する抗体を用いた前記コンジュゲートと同程度の薬物が結合するように作製し、比較対照として上記の担癌マウスへ同量投与した。ＨＴ２９は、細胞膜表面にトラスツズマブの標的抗原であるＨＥＲ２タンパク質が発現しており、上記のトラスツズマブとＭＭＡＥとのコンジュゲートが特異的に結合する。担癌マウスへの投与は１週間に２回投与した。
　陰性コントロールの担癌マウスへはＰＢＳ（－）を投与した。
　投与後の担癌マウスの癌の大きさを経時的にノギスを用いて計測し、腫瘍体積は、定法に従い、計算式：（癌の長径の長さ）×（癌の短径の長さ）２×０．５にて算出した。評価の結果、投与を開始して７日目において、陰性コントロールの腫瘍体積を１００％としたとき、実施例３にて作製したコンジュゲート７～１４及び実施例４にて作製したコンジュゲート８７～９４を投与したマウスではいずれも３０％未満の腫瘍体積であった。その後、投与を開始してから２５日目に腫瘍は完全に退縮した。また、同様にコンジュゲート１５～８０、コンジュゲート９５～１６０の担癌マウス生体内における抗腫瘍効果を評価した結果、いずれも腫瘍体積は３０％未満であった。さらに、上記コンジュゲートで用いたＣＡＰＲＩＮ－１に対する抗体のみを投与した担癌マウスの腫瘍体積を１００％とした場合、上記コンジュゲートを投与した担癌マウスの腫瘍体積は３２％未満であった。
　一方、比較対照としたトラスツズマブとＭＭＡＥとのコンジュゲートを含む溶液を投与したマウスの腫瘍体積は、陰性コントロールに対して６５％以上であった。さらに、トラスツズマブのみを投与した担癌マウスの腫瘍体積を１００％とした場合、上記コンジュゲートを投与した担癌マウスの腫瘍体積は８１％未満であった。
　本評価の結果、ＣＡＰＲＩＮ－１に対する抗体を用いて実施例３及び実施例４にて作製したコンジュゲート７～８０及びコンジュゲート８７～１６０は、陰性コントロール（無治療対照群）に比べて顕著に強い抗腫瘍効果を発揮することが示された。また、コンジュゲート７～８０及びコンジュゲート８７～１６０は、比較対照として作製したトラスツズマブとＭＭＡＥとのコンジュゲートに対して顕著に強い抗腫瘍効果を有することが示された。

Claims (14)

  1. 　配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列又は、該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質、と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと、ドラスタチン１０又はその誘導体が結合されてなるコンジュゲート。
  2. 　前記抗体又はそのフラグメントが、配列番号３１～３５、２９６～２９９、３０８、３０９のいずれかで表されるアミノ酸配列、あるいは該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する、請求項１に記載のコンジュゲート。
  3. 　前記抗体がモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である、請求項１又は２に記載のコンジュゲート。
  4. 　前記抗体又はそのフラグメントが以下の（Ａ）～（Ｍ）のいずれかである、請求項１～３のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
    （Ａ）配列番号３６、３７及び３８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４０、４１及び４２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はフラグメント
    （Ｂ）配列番号４４、４５及び４６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４８、４９及び５０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はフラグメント
    （Ｃ）配列番号５２、５３及び５４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号５６、５７及び５８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はフラグメント
    （Ｄ）配列番号６０、６１及び６２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号６４、６５及び６６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はフラグメント
    （Ｅ）配列番号１７０、１７１及び１７２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７３、１７４及び１７５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｆ）配列番号１７６、１７７及び１７８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７９、１８０及び１８１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｇ）配列番号１８２、１８３及び１８４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１８５、１８６及び１８７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｈ）配列番号１８８、１８９及び１９０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１９１、１９２及び１９３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｉ）配列番号１４６、１４７及び１４８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１４９、１５０及び１５１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｊ）配列番号２７２、２７３及び２７４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２７５、２７６及び２７７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｋ）配列番号２９０、２９１及び２９２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２９３、２９４及び２９５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｌ）配列番号３０１、３０２及び３０３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号３０５、３０６及び３０７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｍ）配列番号１３４、１３５及び１３６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１３７、１３８及び１３９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
  5. 　前記抗体又はそのフラグメントが以下の（ａ）～（ａｌ）のいずれかである、請求項１～４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
    （ａ）重鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号４３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｂ）重鎖可変領域が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｃ）重鎖可変領域が配列番号５５のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｄ）重鎖可変領域が配列番号６３のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｅ）重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｆ）重鎖可変領域が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｇ）重鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｈ）重鎖可変領域が配列番号７４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｉ）重鎖可変領域が配列番号７６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｊ）重鎖可変領域が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｋ）重鎖可変領域が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｌ）重鎖可変領域が配列番号８２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｍ）重鎖可変領域が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｎ）重鎖可変領域が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｏ）重鎖可変領域が配列番号８８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｐ）重鎖可変領域が配列番号９０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｑ）重鎖可変領域が配列番号９２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｒ）重鎖可変領域が配列番号９４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｓ）重鎖可変領域が配列番号９６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｔ）重鎖可変領域が配列番号９８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｕ）重鎖可変領域が配列番号１００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｖ）重鎖可変領域が配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｗ）重鎖可変領域が配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｘ）重鎖可変領域が配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｙ）重鎖可変領域が配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｚ）重鎖可変領域が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａａ）重鎖可変領域が配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｂ）重鎖可変領域が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｃ）重鎖可変領域が配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｄ）重鎖可変領域が配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｅ）重鎖可変領域が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｆ）重鎖可変領域が配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｇ）重鎖可変領域が配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｈ）重鎖可変領域が配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｉ）重鎖可変領域が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｊ）重鎖可変領域が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｋ）重鎖可変領域が配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｌ）重鎖可変領域が配列番号３００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号３０４のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
  6. 　前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体又は単鎖抗体である、請求項１～５のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  7. 　前記抗体又はそのフラグメントとドラスタチン１０又はその誘導体がリンカーを介して結合する、請求項１～６のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  8. 　前記ドラスタチン１０誘導体が、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）又はその誘導体である、請求項１～７のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  9. 　請求項１～８のいずれか１項に記載のコンジュゲートを有効成分として含む、癌の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
  10. 　さらに１種類又は２種類以上の抗腫瘍剤を、一緒に又は別々に組み合わせて含む、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 　前記癌がＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞膜表面に発現する癌である、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
  12. 　前記癌が、乳癌、腎癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、脳腫瘍、胃癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、食道癌、白血病、リンパ腫、肝臓癌、胆嚢癌、胆管癌、肉腫、肥満細胞腫、メラノーマ、副腎皮質癌、ユーイング腫瘍、ホジキンリンパ腫、中皮腫、多発性骨髄腫。睾丸癌、甲状腺癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、結腸・直腸癌、胃食道接合部癌、肝細胞癌、膠芽腫、中枢神経系原発リンパ腫、精巣原発リンパ腫、胆道癌、肉腫、線維肉腫、基底細胞癌、パジェット病又は皮膚癌である、請求項９～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. 　請求項１～８のいずれか１項に記載のコンジュゲートを、被験者に投与することを含む、癌の治療及び／又は予防方法。
  14. 　請求項１～８のいずれか１項に記載のコンジュゲートと、１種類又は２種類以上の抗腫瘍剤とを、一緒に又は別々に、組み合わせて被験者に投与することを含む、癌の治療及び／又は予防方法。
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