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WO2023042889A1 - 薬剤を塗布したマイクロニードルアレイ - Google Patents

薬剤を塗布したマイクロニードルアレイ Download PDF

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WO2023042889A1
WO2023042889A1 PCT/JP2022/034612 JP2022034612W WO2023042889A1 WO 2023042889 A1 WO2023042889 A1 WO 2023042889A1 JP 2022034612 W JP2022034612 W JP 2022034612W WO 2023042889 A1 WO2023042889 A1 WO 2023042889A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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drug
microneedle array
needle
microneedle
tip
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2022/034612
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
英淑 権
裕史 山下
健次 梶山
英哲 李
文男 神山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CosMED Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
CosMED Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to KR1020247008119A priority patent/KR20240054293A/ko
Priority to EP22870036.5A priority patent/EP4403202A4/en
Priority to CN202280062008.3A priority patent/CN117940186A/zh
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    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
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    • A61M2205/02—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
    • A61M2205/0238—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials the material being a coating or protective layer
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    • A61M2207/00—Methods of manufacture, assembly or production

Definitions

  • the present invention relates to microneedle arrays coated with drugs, and relates to the field of transdermal preparations.
  • Non-Patent Document 1 a painless transdermal administration method using a microneedle array has recently attracted attention.
  • the stratum corneum of the skin acts as a barrier for drug permeation, and simply applying the drug to the skin surface does not always provide sufficient permeability.
  • the drug permeation efficiency can be remarkably improved as compared with the coating method.
  • a microneedle array is obtained by accumulating a large number of such microneedles on a substrate.
  • a microneedle patch is an easy-to-use product obtained by adding an adhesive sheet for adhering the microneedle array to the skin or a release sheet for protecting the adhesive surface.
  • Patent Documents 1 to 4 A method of coating the microneedle surface with a drug using a drug solution (Patent Documents 1 to 4), and a method of granulating the drug and centrifuging it while the microneedle is soft to collect the drug at the tip of the microneedle (Patent Document 5). It has been reported.
  • the method of coating the surface of the microneedle with a drug or the method of attaching the drug to the tip of the microneedle from a drug solution has the problem that the drug needs to be heated, or the drug adhered to the microneedle peels off when the microneedle is inserted. was there.
  • a method has been proposed in which a drug is dissolved in the solvent of the microneedle material to integrate the adhering drug and the microneedle main body to prevent peeling off (Patent Document 6).
  • Patent Documents 1-4, 6 The method of immersing the tip of the microneedle in the drug solution to attach the drug to the tip of the microneedle is simple and easy to put into practical use.
  • Patent Documents 1-4, 6 it is very difficult to apply a drug to the tip of a microneedle quantitatively and with little variation.
  • capillary action causes the aqueous solution of the drug to easily spread between the needles. rise to Therefore, although many attempts have been made to immerse the microneedle array in an aqueous drug solution to a certain depth and retain the drug quantitatively, it is extremely difficult.
  • Patent Document 2 In order to prevent capillarity, a method has been proposed in which areas other than the tip of the microneedle are masked and the drug is applied (Patent Document 2). A method has also been proposed in which a drug is put into a large number of holes and microneedles are inserted into the holes to increase the quantitativeness of the amount of drug adhered (Patent Document 4). However, implementing these methods is very complicated.
  • Patent Document 7 a microneedle in which a microneedle is provided with a step, a drug is carried on the step, the tip of the microneedle is exposed, and a sharp tip is maintained (Patent Document 7), or a drug is held between the tip and the step
  • Patent Document 8 A technique has also been developed for quantitatively administering a drug (Patent Document 8).
  • Patent Document 9 when applying a drug to a microneedle of a specific length, by adjusting the position of the lower end of the application part or the maximum diameter of the application part, it is possible to minimize the remaining part of the drug in the stratum corneum after skin administration.
  • Patent Document 9 A technique has also been developed (Patent Document 9).
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2008-029710 Japanese translation of PCT publication No. 2007-521090 Japanese Patent Publication No. 2008-520370 Japanese Patent Publication No. 2008-139648 Japanese Patent Publication No. 2009-507573 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2011-224308 JP 2015-109963 A JP 2014-079557 A JP 2018-108375 A
  • the inventors actually applied a microneedle array with a drug applied to the tip of the microneedles to animals and a skin substitute (laminated parafilm), and evaluated the skin penetration of the microneedles in detail.
  • the diameter of the apex of the needle tip of the microneedle itself (before drug application) is 15 ⁇ m or more and 100 ⁇ m or less, the needle length is 350 ⁇ m or more and 1,500 ⁇ m or less, and the aspect ratio is 3 or more circular, elliptical, or polygonal. It is a fine needle, and the microneedle itself can be easily inserted into the skin.
  • An object of the present invention is to find suitable application conditions with respect to the geometric shape of the application material and the position on the needle in the application type microneedle, and to provide a practical microneedle formulation.
  • the present inventors have conducted detailed studies on a wide variety of microneedles coated with a drug in terms of the amount of drug applied, the position of application, the diameter of the application, etc., and have made earnest efforts to improve the ability of the needle to be inserted into the skin.
  • the present inventors have found that the intended purpose can be achieved by combining microneedles of a specific shape and drug application portions of a specific ratio, and have completed the present invention.
  • the present invention is as described below.
  • the needle length is 350 ⁇ m or more and 1,500 ⁇ m or less
  • the diameter of the apex of the needle tip is 15 ⁇ m or more and 100 ⁇ m or less
  • the microneedle array is made of a non-biologically soluble substance having a drug application portion.
  • a microneedle array characterized in that the needle tip apex is not coated with a drug.
  • a microneedle array wherein the apex of the tip of the needle is not coated with a drug.
  • microneedle array according to any one of [1] to [5], wherein the drug is applied in an amount of 0.001 to 30 ⁇ g per needle.
  • a group in which the bioinsoluble polymer is nylon, polycarbonate, polylactic acid, poly(lactic acid-glycolic acid) copolymer, polyglycolic acid, polyethylene terephthalate, COP (cyclic olefin polymer) and mixtures thereof
  • [9] Selected from the group consisting of hyaluronic acid, collagen, dextrin, dextran, sodium chondroitin sulfate, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium salt, alginic acid, glucose, sucrose, maltose, trehalose, and mixtures thereof on the drug-applied part
  • the microneedle array according to any one of [1] to [8], in which a water-soluble substance is present.
  • a drug-containing coating liquid having a viscosity of 50 to 2,000 mPa ⁇ s (25° C.) is applied onto the microneedle array, and the upper end of the drug-applied portion after the drying step is at a position lower than the upper end of the needle by 30 ⁇ m or more. setting and drying to A method for manufacturing a microneedle array in which the needle tip apex is not coated with a drug.
  • the microneedles to be mounted on the microneedle array of the present invention have a needle length of 350 ⁇ m or more and 1,500 ⁇ m or less, and a diameter of the tip apex of 15 ⁇ m or more and 100 ⁇ m or less.
  • the aspect ratio of the needle itself is preferably 3 or more, and specifically, it is a circular, oval, or polygonal thin needle, and the needle density is 50 to 1,500/cm. 2 .
  • the microneedle array of the present invention may be made of a bio-insoluble substance.
  • a bio-insoluble polymer for example, titanium, stainless steel, etc. can be used. Among them, it is suitable to use a bio-insoluble polymer as a base.
  • bio-insoluble polymer refers to a polymer that does not completely dissolve for at least 15 minutes after being molded into a microneedle and pierced into the skin.
  • polymers that are easily injection molded or press molded are preferred, such as nylon, polycarbonate, polylactic acid, poly(lactic acid-glycolic acid) copolymer, polyglycolic acid, polyethylene terephthalate, COP (cyclic olefin polymer). and mixtures thereof.
  • the base of the microneedle array of the present invention may be hyaluronic acid, dextran, polyvinylpyrrolidone, sodium chondroitin sulfate, hydroxyl, as long as it does not completely dissolve for at least 15 minutes after being molded into microneedles and pierced into the skin. It may be a polymer selected from the group consisting of propylcellulose, polyvinyl alcohol, and mixtures thereof.
  • the microneedle array of the present invention is characterized in that the upper end of the drug application portion is located at a position lower than the upper end of the needle by 30 ⁇ m or more. In other words, it is clear that there is no drug on the upper end of the microneedle to which the drug is applied, and that the upper end of the microneedle is unapplied.
  • the lower end and the upper end of the drug-coated portion are values obtained by measuring the lower end and the upper end of the microneedle coated with the drug in the vertical direction from the substrate of the microneedle array.
  • the length of the drug-applied portion is represented by the difference between the lower end and the upper end of the microneedle to which the drug is applied.
  • Microneedle arrays in which drugs are applied to the tip of the needles, dramatically improve drug permeation efficiency by perforating the stratum corneum of the skin, which is a barrier to drug permeation, during percutaneous administration of drugs among transdermal absorption preparations.
  • the drug application position plays an important role in the ability to insert the needle into the skin, and thus the ability to deliver the drug to the skin.
  • the drug-coated microneedle array in which the upper end of the needle does not contain a drug and retains the shape of sharp and thin microneedles, exhibited extremely good skin-insertability.
  • the microneedle array having the material to be applied on the upper part of the needles had a large skin resistance during insertion, and as a result, the needles were inferior in skin-insertability.
  • the shape of the microneedles and the position of the application part of the drug are specified, thereby successfully reducing the amount of the drug remaining in the stratum corneum.
  • the microneedle array of the present invention is a percutaneously absorbable preparation with enhanced transdermal drug delivery efficiency. Rare drugs can be delivered to the dermis layer with little burden on the body, and can be transferred to the blood to maintain blood drug concentration.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of a microneedle having steps.
  • FIG. 2 is an image showing an example in which a drug is applied to the tip of a microneedle and an example in which a drug is not applied to the tip of a microneedle, and microscopic images corresponding to Comparative Example 1 and Example 1.
  • FIG. 3 is a micrograph of the microneedle array used in Example 1.
  • FIG. 4 is a micrograph of the microneedle array used in Examples 2-5.
  • 5 is a micrograph of the tip of the microneedle after application of the drug of Example 6.
  • FIG. 6 is a micrograph of the tip of the microneedle after application of the drug of Comparative Example 2.
  • FIG. 2 is an image showing an example in which a drug is applied to the tip of a microneedle and an example in which a drug is not applied to the tip of a microneedle, and microscopic images corresponding to Comparative Example 1 and Example 1.
  • FIG. 3 is a
  • FIG. 7 is a micrograph of microneedles before application of the drug of Comparative Example 3.
  • FIG. 8 is a micrograph of microneedles before application of the drug of Example 7.
  • FIG. 9 is a micrograph of microneedles before application of the drug of Comparative Example 4.
  • the microneedles constituting the microneedle array have a needle length of 350 ⁇ m or more and 1,500 ⁇ m or less, preferably 400 ⁇ m or more and 1,000 ⁇ m or less, in order to ensure percutaneous absorption of the drug. If the length of the needle is less than 350 ⁇ m, the application area becomes narrow, which is not suitable. If the needle length exceeds 1,500 ⁇ m, bleeding may occur.
  • the diameter of the apex of the tip of the needle is 15 ⁇ m or more and 100 ⁇ m or less, preferably 20 ⁇ m or more and 60 ⁇ m or less, in order to make it easier to pierce the skin and reduce drug residue on the skin.
  • the diameter of the tip portion is less than 15 ⁇ m, the strength of the tip portion is weak, and when the microneedle is inserted into the skin, the tip portion may bend due to skin resistance, resulting in poor insertion. If the diameter of the tip exceeds 100 ⁇ m, the tip is too large to be inserted into the skin.
  • the needle itself (needle before drug application) has an aspect ratio of 3 or more, and is a fine needle with a circular, elliptical, or polygonal bottom surface shape (outer shape of the bottom surface). If the aspect ratio is less than 3, there is a risk that the microneedle will be pushed back from the skin in a short period of time even if it is once inserted into the skin by impact injection because the tip part becomes thicker rapidly.
  • the aspect ratio of the needle is obtained by the following formula.
  • Needle aspect ratio A/B
  • the diameter (B) of the needle root portion means the diameter of the circle when the shape of the needle root portion (the shape of the bottom surface of the needle) is circular. shape) is an ellipse, it means the length of the major axis of the ellipse, and when the needle base shape (shape of the bottom surface of the needle) is a polygon, it means the length of the diagonal line of the polygon.
  • the needle density is 50-1,500 needles/cm 2 .
  • Each microneedle has a cylindrical or conical shape with a circular base, or an elliptical cylindrical or elliptical cone shape with an elliptical base.
  • the major axis is expressed as the diameter, and the minor axis is shorter than the major axis as long as the ellipse can be formed.
  • These shaped microneedles may have steps.
  • the step means that the cross-sectional area of the microneedle decreases discontinuously from a certain point of the microneedle toward the distal end, and the cross section presents a stepped shape as shown in FIG.
  • This example is a two-step microneedle.
  • the shape of the stepped microneedle will be described with reference to FIG.
  • the length of the needle is 300 to 1,500 ⁇ m
  • the tip portion is 50 to 450 ⁇ m
  • the remainder is the bottom portion.
  • the size of the edge 2 of the step between the tip and the bottom is preferably larger than 10 ⁇ m and smaller than 100 ⁇ m. More preferably, it is 14 to 50 ⁇ m. 4 indicates the substrate of the microneedle array.
  • FIG. 1 shows an example of two steps, there may be many steps.
  • a three-stepped microneedle preferably has a tip, a middle and a bottom, each having a length of 50-450 ⁇ m.
  • the edge 2 of the step is a plane perpendicular to the axis of the microneedle (a plane parallel to the substrate) within the working accuracy.
  • the size of the edge 2 of the step refers to the difference in radius between the tip and bottom of the step.
  • the tip may be conical, cylindrical, cylindric, or elliptical conical, depending on the shape of the microneedle.
  • the base may be a truncated cone, a truncated cylinder, a truncated elliptical cone, or a truncated elliptical cone, depending on the shape of the microneedle.
  • the microneedle array of the present invention has a drug-applied portion.
  • the drug-applied part is characterized in that it is not at the tip of the microneedle, but at a position of 30 ⁇ m or less from the tip. In other words, when the tip of the microneedle is directed upward, the upper end of the drug-applied portion is at a position lower than the tip of the needle by 30 ⁇ m or more.
  • the length of the drug-applied portion is typically 100 ⁇ m or more and 800 ⁇ m or less, preferably 150 ⁇ m or more and 600 ⁇ m or less.
  • the length of the drug-coated portion is a value obtained by measuring the lower end and the upper end of the microneedle coated with the drug in the vertical direction from the substrate of the microneedle array.
  • the length of the drug-applied portion is the distance along the length direction of the microneedle from the lower end of the drug-applied portion to the upper end of the drug-applied portion.
  • the drug-applied portion has a different thickness depending on the drug-containing coating liquid and the number of times of application.
  • the thickness of the application portion can be represented by the maximum diameter near the center of the drug application portion.
  • the diameter near the center of the drug-applied portion is larger than the diameter of the microneedle before drug application.
  • the maximum diameter of the drug-applied portion is 300 ⁇ m or less.
  • the maximum diameter of the drug-applied portion is desirably 200 ⁇ m or less, more desirably 150 ⁇ m or less. If the maximum diameter of the drug-applied part is too large, it will be difficult to insert it into the skin.
  • the maximum diameter of the drug-applied portion may be 50 ⁇ m or more, or may be 100 ⁇ m or more.
  • the total weight of the applied material containing the drug per needle is desirably 0.001 to 30 ⁇ g.
  • the total weight of the drug applied per needle is desirably 0.001 to 30 ⁇ g.
  • the present inventors found that if the thickest diameter near the center of the drug-applied portion of the microneedle is within a predetermined range, the remaining keratin of the drug is reduced, and it is practical. We have found that a microneedle array can be realized.
  • the drug applied to the microneedles is not particularly limited as long as it is a drug that has been conventionally used as a transdermal absorption preparation.
  • antihypertensive agent local anesthetic, hormone agent, antihistamine, general anesthetic, sleep analgesic, antiepileptic, neuropsychiatric agent, skeletal muscle relaxant, autonomic agent, antiparkinsonian agent, diuretic, blood vessel Constrictors, respiratory stimulants, narcotics, and antigenic components of pathogens (eg, vaccine antigen proteins), and the like.
  • the content of the medicinal ingredient can be appropriately set according to the properties of the ingredient, the purpose of administration, the subject of administration, the number of administrations, and the like.
  • the medicament may also be a cosmetic raw material, in particular a valuable ingredient.
  • drug refers to a substance having a pharmacological action, and the term “drug” is as described above, but the terms “drug” and “drug” can be used interchangeably.
  • drugs are low molecular weight compounds with a molecular weight of 600 or less, but high molecular weight drugs can also be used.
  • Preferred high-molecular weight drugs include, for example, physiologically active peptides and their derivatives, nucleic acids, oligonucleotides, various antigenic proteins, bacteria, virus fragments, and the like.
  • physiologically active peptides and their derivatives include calcitonin, adrenocorticotropic hormone, epidermal growth factor (EGF), parathyroid hormone (PTH), hPTH (1 ⁇ 34), insulin, atrial natriuretic peptide, Growth hormone, growth hormone releasing hormone, endothelin, salts thereof and the like.
  • GEF epidermal growth factor
  • PTH parathyroid hormone
  • hPTH hPTH (1 ⁇ 34)
  • insulin atrial natriuretic peptide
  • Growth hormone growth hormone releasing hormone
  • endothelin salts thereof and the like.
  • Antigen proteins include influenza antigen, Japanese encephalitis antigen, diphtheria, tetanus antigen, HBs surface antigen, HBe antigen and the like.
  • the base of microneedles is preferably a polymer that can be easily injection molded or press molded, such as nylon, polycarbonate, polylactic acid, poly(lactic acid-glycolic acid) copolymer, polyglycolic acid, polyethylene terephthalate, COPs (cyclic olefin polymers) and mixtures thereof.
  • the bioinsoluble polymer is hyaluronic acid, dextran, polyvinylpyrrolidone, sodium chondroitin sulfate, hydroxypropylcellulose, as long as it has the property of not completely dissolving for at least 15 minutes after being molded into microneedles and pierced into the skin.
  • Polyvinyl alcohol, or mixtures thereof may be used.
  • a microneedle array can be mass-produced using a template (mold).
  • a microneedle array based on an injection-moldable polymer may be produced by injection molding the base using a mold (for example, JP-A-2003-238347, [0017], [0018]). described method).
  • a mold for injection molding can be made of stainless steel, heat-resistant steel, superalloy, or the like.
  • a typical mold has cuts corresponding to 100 to 1000 microneedles per square cm to create the shape of the microneedles.
  • a fine processing means such as a grinder can be used to make the notch.
  • the base aqueous solution may be poured into a mold and dried before removal (e.g., the method described in JP-A-2009-273872, [0029]-[0031]).
  • the drug is applied to the microneedle array by immersing the tips of the microneedles in the drug-containing coating liquid to retain the drug on the tips of the microneedles.
  • the drug-containing coating liquid is typically an aqueous solution, but may contain a solvent other than water in order to dissolve the drug. Also, the drug may be completely dissolved or dispersed in the solvent.
  • the coexisting substance be dissolved in the drug-containing coating liquid, and the drug and the coexisting substance be retained in the microneedles when dried after application.
  • the coexisting substance must be a substance that does not impair the stability of the drug.
  • Low-molecular-weight sugars such as high molecular weight substances, glucose, sucrose, maltose and trehalose, or mixtures thereof are suitable.
  • the coating liquid preferably has a viscosity of 50 to 2,000 mPa ⁇ s (25° C.). If the viscosity is too low, the amount applied to the microneedles tends to be small. If the viscosity is too high, the fluidity is lowered due to the high viscosity, and the application itself becomes difficult. The solution viscosity is measured using a Brookfield viscometer with an HB2 spindle at a rotation speed of 30 rpm.
  • the coexisting substance is only a water-soluble polymer substance
  • the dissolution time of the applied film in the skin may be long when the microneedle is applied to the skin.
  • a film consisting only of low-molecular-weight sugars has insufficient mechanical strength. Therefore, a mixture of a water-soluble polymer and a low-molecular-weight saccharide is desirable as a coexisting substance of the drug-containing coating liquid in which the microneedles are immersed.
  • the ratio of the low-molecular-weight sugars is desirably 80% by mass or less with respect to the total weight of the coexisting substances.
  • the concentration of the coexisting substance in the drug-containing coating liquid is desirably 2% by mass to 50% by mass, considering the viscosity of the coating liquid.
  • concentration is lower than 2% by mass, the viscosity of the drug-containing coating solution is low and the amount of coating adhesion during immersion is small.
  • concentration exceeds 50% by mass, drug application is not stable.
  • the immersion time and number of times can be set according to the affinity between the microneedle base and the drug-containing coating liquid, and the drug is applied so that the diameter near the center of the drug-applied part has a desired value. After application, it is dried until the solvent evaporates. Drying may be natural drying or forced drying by blowing dry air, nitrogen gas, or the like.
  • the drug solution reservoir is filled with a drug-containing application liquid, and the microneedle array is immersed from above to adhere the drug to the needles.
  • the device must be able to control the immersion depth with an accuracy of about 20 microns in order to strictly define the immersion depth of the microneedle array.
  • the immersion distance and immersion time in the drug-containing coating liquid are adjusted to determine whether the needle is to be applied intensively to the upper end of the needle or to be applied to the lower portion.
  • the transdermal preparation of the present invention consists of a microneedle array having a drug-applied portion.
  • the transdermal preparation of the present invention is administered to animals having skin tissue.
  • animals include fish, amphibians, reptiles, birds (eg, poultry such as chickens, quails, turkeys, ducks, geese, aigamos, and ostriches), and mammals. Mammals may or may not include humans.
  • FIG. 2 is an image showing an example in which a drug is applied to the tip of a microneedle and an example in which a drug is not applied to the tip of a microneedle, and photographs corresponding to Comparative Example 1 and Example 1.
  • FIG. 2 is an image showing an example in which a drug is applied to the tip of a microneedle and an example in which a drug is not applied to the tip of a microneedle, and photographs corresponding to Comparative Example 1 and Example 1.
  • Example 1 and Comparative Example 1 A microneedle array (PGA-MN) was manufactured by injection molding polyglycolic acid (Kredax, Kureha Co., Ltd.) as a raw material at an injection temperature of 260°C.
  • PGA-MN substrate has an elliptical shape with a major axis of 1.4 mm, a minor axis of 1.2 mm and a thickness of 1.0 mm, and has a pedestal with a thickness of 1.0 mm on its top.
  • the needle had a three-stage structure, and had a total length of 900 ⁇ m, and the lengths of the tip, intermediate, and root portions were 300 ⁇ m. The total number of needles was 193.
  • root diameter 190 ⁇ m.
  • the coating liquid and coating conditions are as follows. 1) Hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium salt (CMC), dextran 70, and trehalose were mixed in a mass ratio of 1:1:1:3 to form a 30% by mass aqueous solution to prepare a coating solution. 2) The tip of the PGA-MN was immersed in the coating solution in the container to adhere the coating solution to the tip of the needle. 3) It was dried overnight in a desiccator. By changing the coating depth and coating speed, Comparative Example 1 product and Example 1 product shown in FIG. 2 were manufactured. The uncoated portion of the product of Example 1 is immersed in the coating liquid, and strictly speaking, it is not completely uncoated.
  • CMC carboxymethyl cellulose sodium salt
  • dextran 70 dextran 70
  • trehalose trehalose
  • No coating in the present invention means that the coating thickness is less than 1 ⁇ m, which is not observed with an optical microscope.
  • Test example 1 Application of PGA-MN formulation to Parafilm 1) Ten layers of parafilm (thickness: 130 ⁇ m), which are commonly used for evaluation of microneedle insertion, were stacked. 2) The product of Comparative Example 1 and the product of Example 1 shown in Fig. 2 were administered by impact using an applicator. 3) The PGA-MN was taken out and the through-holes of the parafilm were observed to evaluate the depth to which it had reached. The depth reached by 80% or more of the total number of needles (193 needles) was defined as the reached depth. Results: The reach depth of the product of Comparative Example 1 was 390 ⁇ m, and the reach depth of the product of Example 1 was 520 ⁇ m. Although the product of Example 1 is 1.7 times heavier than the product of Comparative Example 1, the needle insertability is better.
  • Test Example 2 Application of PGA-MN formulation to excised pig skin 1) Microneedles of Comparative Example 1 product and Example 1 product were administered to excised pig skin with a thickness of 2 mm. 2) The porcine skin after administration was observed by OCT (Optical Coherence Tomography, THORABS, model: GANYMEDE) to evaluate the reaching depth (insertion depth) of the needle. Table 1 shows the results of four measurements and the average value.
  • OCT Optical Coherence Tomography
  • Example 1 Although the product of Example 1 is 1.7 times heavier than the product of Comparative Example 1, needle insertion into pig skin is better.
  • Examples 2-5 Using polyglycolic acid (Credax, Kureha Co., Ltd.) as a raw material, injection molding was performed at an injection temperature of 260° C. to produce microneedles.
  • An overview of the PGA-MN used in the experiment is shown in FIG.
  • the PGA-MN substrate has an elliptical shape with a major axis of 1.4 mm, a minor axis of 1.2 mm and a thickness of 1.0 mm, and has a pedestal with a thickness of 1.0 mm on its top.
  • the needle had a three-stage structure, had a total length of 900 ⁇ m, and had a total of 232 needles.
  • Example 2 Tip diameter: 40 ⁇ m, root diameter: 190 ⁇ m.
  • the microneedles were coated with the same coating liquid as in Example 1 to prepare four kinds of microneedles as shown in Table 2.
  • the viscosity was 260 mPa ⁇ S.
  • the test of Test Example 1 (applied to parafilm) was carried out in the same manner as in Example 1, and the reaching depth (insertion depth) was measured.
  • This example shows that the thickness of the application part greatly affects the needle insertability.
  • microneedle administration was performed using an applicator under the conditions of a spring with a spring constant of 0.26 N/mm and a length of 70 mm.
  • a greater difference between tip-coated and uncoated microneedles was observed.
  • the present invention is considered important for obtaining practical microneedle formulations.
  • Example 6 and Comparative Example 2 Microneedles were molded under the same manufacturing conditions as in Example 2 using polyglycolic acid (Credax, Kureha Co., Ltd.) as a raw material. The shape and size of the molded microneedles were the same as those of the microneedles in Example 2, except that the needle tip diameter was 28 ⁇ m. The drug was applied using these microneedles.
  • the coating liquid was an aqueous solution containing 10% by mass of hyaluronic acid and 0.001% by mass of Rhodamine B. The solution viscosity was 450 mPa ⁇ S (25° C.). The tips of the microneedles were immersed in the coating solution placed in a container, pulled out and dried to form a coating layer.
  • FIGS. 5 and 6 are micrographs of coated microneedles with maximum coated diameters of 240 ⁇ m and 310 ⁇ m. The main dimensions are summarized in Table 3.
  • Comparative example 3 A 10% by weight acetone solution of polylactic acid was poured into a concave mold with a thin tip, and pressure was formed by centrifugation to form needles, which were removed from the mold to form a microneedle array.
  • the tip thickness was 11 ⁇ m.
  • the coating liquid was an aqueous solution containing 10% by mass of hyaluronic acid and 0.001% by mass of Rhodamine B.
  • the tips of the microneedles were immersed in the coating solution placed in a container, pulled out and dried to form a coating layer.
  • a photograph of microneedles before application is shown in FIG.
  • Example 7 Comparative Example 4 A microneedle array with a thick tip was molded in the same manner as in Comparative Example 3, except that the concave mold had a thick tip. The coating conditions were the same as in Comparative Example 3. Photographs of microneedles before application are shown in FIGS.
  • Test Example 3 Application of microneedle arrays of 5 types to pig skin excised pig administration
  • 5 microneedle arrays of Examples 6 and 7 and Comparative Examples 2 to 4 were applied to pig skin excised skin. was administered to 10 minutes after administration, the array was withdrawn and the residual smear on the array was observed and the results were summarized as follows. (1) The applied portion of the needle entered the skin, and almost all of the applied material migrated into the skin. (2) Most of the applied material remained on the needle because the diameter of the application part was large and not all of the application part of the needle entered the skin. (3) Many of the needles did not enter the skin because the tip was bent, and much of the applied material remained on the needles. (4) Since the diameter of the tip of the needle was large and only a part of the applied part of the needle penetrated the skin, most of the applied material remained on the needle.
  • the diameter of the apex of the tip of the needle is preferably 15 ⁇ m or more and 100 ⁇ m or less, and the maximum diameter of the application portion is preferably 300 ⁇ m or less.

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Abstract

塗布型マイクロニードルにおいて塗布物の幾何学的形状、針上の位置に関し適切な塗布条件を見いだし、実用的なマイクロニードル製剤を提供する。　針長さは３５０μｍ以上１，５００μｍ以下であり、針先端部頂点の直径は１５μｍ以上１００μｍ以下であり、薬剤の塗布部を有する生体非溶解性物質、好ましくは生体非溶解性高分子を基剤とするマイクロニードルアレイであって、針先端部頂点は薬剤が塗布されていないことを特徴とするマイクロニードルアレイ。前記薬剤の塗布部の上端が前記針先端部頂点から３０μｍ以上低い位置であることが好ましい。前記薬剤の塗布部の最大直径が３００μｍ以下であることが好ましい。

Description

薬剤を塗布したマイクロニードルアレイ
　本発明は、薬剤を塗布したマイクロニードルアレイに関し、経皮吸収製剤の分野に関する。
　薬物を人の体内に投与する手法として、経口的投与と経皮的投与がよく用いられている。注射は代表的な経皮的投与法である。しかし、注射は医師・看護師のような専門家の手を煩わせねばならず、苦痛を伴い、多くの人にとって歓迎すべからざる手法である。これに対し、最近マイクロニードルアレイを利用した、苦痛を伴わない経皮的投与法が注目されている（非特許文献１）。
　薬物の経皮的投与のさい皮膚角質層は薬物透過のバリアとして働き、単に皮膚表面に薬物を塗布するだけでは透過性は必ずしも十分ではない。これに対し微小な針、すなわちマイクロニードルを用いて角質層を穿孔することにより、塗布法より薬物透過効率を格段に向上させることができる。このマイクロニードルを基板上に多数集積したものがマイクロニードルアレイである。また、マイクロニードルアレイに、マイクロニードルアレイを皮膚に付着させるための粘着シートや粘着面を保護する離型シートなどを付加して使用しやすい製品としたものをマイクロニードルパッチという。
　高価な薬物を効率的に利用する試みはすでにいくつか知られている。薬物溶液を用いてマイクロニードル表面を薬物で被覆する方法（特許文献１－４）、薬物を粒状化しマイクロニードルが柔らかい内に遠心分離して薬物をマイクロニードル先端に集める方法（特許文献５）が報告されている。この薬物をマイクロニードル表面に被覆する方法や薬物溶液からマイクロニードル先端に付着させる方法は、薬物の加熱を必要としたり、あるいはせっかく付着した薬物がマイクロニードルの刺入に際し剥がれ落ちてしまうという問題点があった。これに対し、マイクロニードル素材の溶媒に薬物を溶かしておくことにより、付着した薬物とマイクロニードル本体を一体化し、剥がれ落ちを防止する方法が提案された（特許文献６）。
　マイクロニードル先端を薬物溶液に浸漬して、薬物をマイクロニードル先端に付着させる方法は簡便であるので、実用化が容易である（特許文献１－４、６）。しかし、マイクロニードル先端に薬物を定量的にかつばらつき少なく塗布するのは非常に困難である。
　疎水性の素材からなるマイクロニードルでは、薬物を水溶液から塗布すること自体が困難であり、親水性素材からなるマイクロニードルを単に薬物水溶液に浸漬すると、毛管現象により薬物水溶液は針の間に極めて容易に上昇する。従って、マイクロニードルアレイを薬物水溶液に一定の深さまで浸漬し、薬物を定量的に保持させることは、これまで多くの試みがなされてきたが極めて困難である。
　毛管現象を防止するため、マイクロニードル先端部以外をマスキングして薬物を塗布する方法が提案されている（特許文献２）。多数の穴に薬剤を入れ、その穴にマイクロニードルを挿入して薬物付着量の定量性を高める方法（特許文献４）も提案されている。しかし、これらの方法を実施することは非常に煩雑である。
　近年、マイクロニードルに段差を設け、段の部分に薬剤を担持してマイクロニードルの先端を露出させ、鋭利な先端部を維持したマイクロニードル（特許文献７）や、先端部と段差に薬物を保持し、それにより薬物を定量的に投与する技術（特許文献８）も開発されている。さらに、特定の長さのマイクロニードルに薬剤を塗布する際に、塗布部の下端の位置又は塗布部の最大直径を調整することにより、皮膚投与後に薬剤の一部が角質層に残ることを最小にする技術も開発されている（特許文献９）。
特開２００８－０２９７１０号公報 特表２００７－５２１０９０号公報 特表２００８－５２０３７０号公報 特再公表２００８－１３９６４８号公報 特表２００９－５０７５７３号公報 特開２０１１－２２４３０８号公報 特開２０１５－１０９９６３号公報 特開２０１４－０７９５５７号公報 特開２０１８－１０８３７５号公報
権英淑、神山文男「マイクロニードル製品化への道程」、薬剤学、社団法人日本薬剤学会、平成２１年７月、第６９巻、第４号、ｐ．２７２－２７６
　本発明者らは、マイクロニードル先端部に薬剤を塗布したマイクロニードルアレイを実際に動物や代用皮膚（積層パラフィルム）に適用し、マイクロニードルの皮膚挿入性を詳細に評価した。マイクロニードル自体（薬物塗布前）の針先端部頂点の直径は、１５μｍ以上１００μｍ以下であり、針長さは３５０μｍ以上１，５００μｍ以下であり、アスペクト比は３以上の円形、楕円形、多角形の細い針であり、マイクロニードル自体の皮膚挿入性は良好である。しかしながら、その上に基剤に溶解した薬物を塗布すると針の太さが増大し、針の皮膚挿入性が悪化する。その悪化の度合いは、薬物含有基剤の塗布量、塗布位置（先端部か、先端から離れた位置か）、塗布部直径、等に大きく影響されることが分かった。本発明の課題は、塗布型マイクロニードルにおいて塗布物の幾何学的形状、針上の位置に関し適切な塗布条件を見いだし実用的なマイクロニードル製剤を提供することにある。
　上記課題を解決するため、本発明者らは、薬剤が塗布された多種多様のマイクロニードルについて薬剤の塗布量、塗布位置、塗布直径、等に関して詳細な検討を行い、針の皮膚挿入性に関し鋭意検討した結果、特定の形状のマイクロニードルと特定の割合の薬剤の塗布部を組み合わせることにより、所期の目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、以下に示す通りである。
〔１〕　針長さは３５０μｍ以上１，５００μｍ以下であり、針先端部頂点の直径は１５μｍ以上１００μｍ以下であり、薬剤の塗布部を有する生体非溶解性物質を素材とするマイクロニードルアレイであって、針先端部頂点は薬剤が塗布されていないことを特徴とするマイクロニードルアレイ。
〔２〕　針長さは３５０μｍ以上１，５００μｍ以下であり、針先端部頂点の直径は１５μｍ以上１００μｍ以下であり、薬剤の塗布部を有する生体非溶解性高分子を基剤とするマイクロニードルアレイであって、針先端部頂点は薬剤が塗布されていないことを特徴とするマイクロニードルアレイ。
〔３〕　前記薬剤の塗布部の上端が前記針先端部頂点から３０μｍ以上低い位置であることを特徴とする〔１〕又は〔２〕に記載のマイクロニードルアレイ。
〔４〕　前記薬剤の塗布部の最大直径が３００μｍ以下であることを特徴とする〔３〕に記載のマイクロニードルアレイ。
〔５〕　前記針のアスペクト比が３以上であることを特徴とする〔１〕～〔４〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ。
〔６〕　前記針１本あたり薬剤の塗布物が０．００１～３０μｇであることを特徴とする〔１〕～〔５〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ。
〔７〕　生体非溶解性高分子が、ナイロン、ポリカーボネート、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－グリコール酸）共重合体、ポリグリコール酸、ポリエチレンテレフタレート、ＣＯＰ（サイクリックオレフィンポリマー） 及びそれらの混合物からなる群より選ばれる〔２〕～〔６〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ。
〔８〕　生体非溶解性高分子が、ヒアルロン酸、デキストラン、ポリビニルピロリドン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物からなる群より選ばれる〔２〕～〔６〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ。
〔９〕　薬剤の塗布部にヒアルロン酸、コラーゲン、デキストリン、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、アルギン酸、グルコース、スクロース、マルトース、トレハロース及びそれらの混合物からなる群より選ばれる水溶性物質が共存している、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ。
〔１０〕　針長さは３５０μｍ以上１，５００μｍ以下であり、針先端部頂点の直径は１５μｍ以上１００μｍ以下である生体非溶解性高分子を基剤とするマイクロニードルアレイを準備する工程、及び
溶液粘度が５０～２,０００ｍPa・ｓ（２５℃）である薬剤含有塗布液を、前記マイクロニードルアレイ上に塗布し、乾燥工程後の薬剤の塗布部の上端は針の上端から３０μｍ以上低い位置となるように設定し、乾燥させる工程、を含む、
針先端部頂点は薬剤が塗布されていないマイクロニードルアレイを製造する方法。
　本発明のマイクロニードルアレイに搭載されるマイクロニードルは、針長さは３５０μｍ以上１，５００μｍ以下であり、先端部頂点の直径は１５μｍ以上１００μｍ以下の形状を有するものである。針自体（薬剤塗布以前の針）のアスペクト比は３以上であることが好ましく、具体的には、円形、楕円形、多角形の細い針であり、針密度は５０～１，５００本／ｃｍ２である。
　本発明のマイクロニードルアレイは、生体非溶解性物質を素材とするものであってもよい。例えばチタン、ステンレス、等が使用可能である。中でも生体非溶解型高分子を基剤とすることが適切である。ここで、生体非溶解性高分子とは、マイクロニードルに成型し皮膚に刺し入れした後に少なくとも１５分間は完全溶解しない性質を有する高分子をいう。本発明においては、射出成形又はプレス成形が容易な高分子が好ましく、ナイロン、ポリカーボネート、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－グリコール酸）共重合体、ポリグリコール酸、ポリエチレンテレフタレート、ＣＯＰ（サイクリックオレフィンポリマー）及びそれらの混合物からなる群より選ばれる高分子が挙げられる。
　あるいは、本発明のマイクロニードルアレイの基剤は、マイクロニードルに成型し皮膚に刺し入れした後に少なくとも１５分間は完全溶解しない性質を有する限りは、ヒアルロン酸、デキストラン、ポリビニルピロリドン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物からなる群より選ばれる高分子であってもよい。
　本発明のマイクロニードルアレイは、薬剤の塗布部の上端が針の上端から３０μｍ以上低い位置にあることを特徴とする。すなわち、薬剤が塗布されたマイクロニードルの上端部には薬剤はなく、マイクロニードルの上端部は無塗布であることが明瞭である。
　薬剤の塗布部の下端と上端は、薬剤が塗布されたマイクロニードルの下端と上端とをマイクロニードルアレイの基板から垂直方向にそれぞれ測定して求めた値である。薬剤の塗布部の長さは、薬剤が塗布されたマイクロニードルの下端と上端との差で表す。
　薬剤をニードル先端部に塗布したマイクロニードルアレイは、経皮吸収製剤の中でも薬剤の経皮的投与の際に薬物透過のバリアである皮膚角質層を穿孔することにより、薬物透過効率を格段に向上させるものであるが、意外にも、薬剤の塗布位置が針の皮膚挿入性、従って薬物の皮膚送達性に重要な役割を持つことが分かった。針上端に薬剤を含まず鋭く細いマイクロニードルの形状を保持した薬物塗布マイクロニードルアレイは、極めて良好な皮膚挿入性を示した。対照的に、針上部に塗布物を有するマイクロニードルアレイは、挿入時の皮膚抵抗が大きく、結果的に針の皮膚挿入性に劣ることが判明した。本発明のマイクロニードルアレイは、マイクロニードルの形状と薬剤の塗布部の位置とを特定のものとすることで、薬剤の角質層への残りを減少させることに成功した。本発明のマイクロニードルアレイは、薬剤の経皮送達効率をより高めた経皮吸収製剤である。希少な薬物を体への負担少なく真皮層に送達させ、血液に移行させて血中薬物濃度を維持することができる。
図１は、段差を有するマイクロニードルの模式図である。 図２は、マイクロニードル先端に薬剤を塗布した例とマイクロニードル先端に薬剤を塗布していない例を示すイメージ並びに比較例１及び実施例１に対応する顕微鏡画像である。 図３は、実施例１で使用したマイクロニードルアレイの顕微鏡写真である。 図４は、実施例２－５で使用したマイクロニードルアレイの顕微鏡写真である。 図５は、実施例６の薬剤の塗布後のマイクロニードル先端の顕微鏡写真である。 図６は、比較例２の薬剤の塗布後のマイクロニードル先端の顕微鏡写真である。 図７は、比較例３の薬剤の塗布前のマイクロニードルの顕微鏡写真である。 図８は、実施例７の薬剤の塗布前のマイクロニードルの顕微鏡写真である。 図９は、比較例４の薬剤の塗布前のマイクロニードルの顕微鏡写真である。
マイクロニードルの形状
　マイクロニードルアレイを構成するマイクロニードルは、薬物の経皮吸収を確実にするため、針長さが３５０μｍ以上１，５００μｍ以下であり、好ましくは４００μｍ以上１，０００μｍ以下である。針長さが３５０μｍ未満では塗布部の狭小となり不適である。針長さが１，５００μｍを超えると出血の恐れがある。針の先端部頂点の直径は、皮膚への刺し入れの容易性と皮膚への薬物残りを低減させるため、１５μｍ以上１００μｍ以下であり、２０μｍ以上６０μｍ以下が好ましい。先端部直径が１５μｍ未満では先端部の強度が弱くマイクロニードルを皮膚に挿入する際に先端部が皮膚抵抗により曲がり挿入不良となることがある。先端部直径が１００μｍを超えると先端部が大きすぎてやはり皮膚挿入に難がある。
　針自体（薬物塗布以前の針）のアスペクト比は３以上であり、針の底面の形状（底面の外形）が円形、楕円形、又は多角形の細い針である。アスペクト比が３未満では先端部から急激に太くなるのでいったん衝撃的投与により皮膚挿入されてもマイクロニードルが短時間で皮膚から押し戻される危険性がある。なお、針のアスペクト比は、下記式で求められる。
　針のアスペクト比＝Ａ／Ｂ
　Ａ：針長さ（μｍ）
　Ｂ：針根本部の直径（μｍ）
　なお、上記針根本部の直径（Ｂ）とは、針根本部の形状（針の底面の形状）が円形の場合には該円の直径を意味し、針根本部の形状（針の底面の形状）が楕円形の場合には該楕円の長径を意味し、針根本部の形状（針の底面の形状）が多角形の場合には該多角形の対角線の長さを意味する。
　針密度は５０～１，５００本／ｃｍ２である。針密度が５０本／ｃｍ２未満では薬物塗布量が少なく、１，５００本／ｃｍ２を超えると高密度ゆえに針の皮膚挿入に問題が起こることが多い。
　個々のマイクロニードルは、底面が円である円柱状もしくは円錐状、又は、底面が楕円である楕円柱状もしくは楕円錐状である。楕円の大きさを表す場合、長径を直径として表し、短径は楕円を形成できる限りにおいて長径より短い。これらの形状のマイクロニードルは、段差を有していてもよい。
　ここに段差とは、マイクロニードルのある点から先端方向に向かって、マイクロニードルの断面積が不連続的に縮小し、断面が図１に示すような階段状を呈しているものをいう。本例は２段段差マイクロニードルである。段差を有するマイクロニードルの形状を図１を参照しながら説明する。段差付マイクロニードルにおいて、針長さ３００～１，５００μｍのうち先端部を５０～４５０μｍとし残りを底部とするのがさらに好ましい。先端部と底部との段差の縁２の大きさは１０μｍより大きく１００μｍより小さくすることが好ましい。１４～５０μｍとするのがより好ましい。４はマイクロニードルアレイの基板を示す。図１は２段段差例であるが、段差は多数であっても良い。３段段差マイクロニードルにおいては、先端部、中間部、底部、を有し、それぞれが５０～４５０μｍの長さを有するのが好ましい。
　なお、段差の縁２は工作精度の範囲でマイクロニードルの軸に対し直交する面（基板に平行な面）である。また段差の縁２の大きさとは、段差の部分における先端部と底部の半径の差をいう。先端部はマイクロニードルの形状に応じて、円錐形、円柱形、楕円柱形、楕円錐形であってもよい。同様に、底部はマイクロニードルの形状に応じて、円錐台、円柱台、楕円柱台、楕円錐台であってもよい。
薬剤の塗布部を有するマイクロニードル
　本発明のマイクロニードルアレイは、薬剤の塗布部を有する。薬剤の塗布部は、マイクロニードルの先端部ではなく先端部から３０μｍ以下の位置にあるのが特徴である。言い換えるとマイクロニードルの先端を上に向けた場合、薬剤の塗布部の上端は、針の先端から３０μｍ以上低い位置にある。薬剤の塗布部の長さは、典型的には１００μｍ以上８００μｍ以下であり、１５０μｍ以上６００μｍ以下が好ましい。
　薬剤の塗布部の長さは、薬剤が塗布されたマイクロニードルの下端と上端とをマイクロニードルアレイの基板から垂直方向にそれぞれ測定して求めた値である。薬剤の塗布部の長さは、薬剤の塗布部の下端から薬剤の塗布部の上端までのマイクロニードルの長さ方向に沿う距離である。
　他方、薬剤の塗布部は、薬剤含有塗布液及び塗布回数に応じて、厚みは異なる。本発明においては、塗布部の厚みを、薬剤の塗布部の中央近傍の最大直径で表すことができる。薬剤の塗布部の中央近傍の直径は、薬剤塗布前のマイクロニードルの直径よりも大きくなる。
　薬剤の塗布部の最大直径は３００μｍ以下である。薬剤の塗布部の最大直径は２００μｍ以下が望ましく、１５０μｍ以下がより望ましい。薬剤の塗布部の最大直径が大きすぎると、皮膚挿入が困難となり、小さすぎると薬物の塗布量が低く薬物の体内送達量が低くなる。薬剤の塗布部の最大直径は、５０μｍ以上であってもよく、１００μｍ以上であってもよい。
　１本ニードルあたりの薬剤を含む塗布物の総重量は０．００１～３０μgが望ましい。１本ニードルあたりの薬剤の塗布物の総重量は０．００１～３０μgが望ましい。
　本発明者らは、マイクロニードルの薬剤の塗布部の位置に加えて、薬剤の塗布部の中央近傍の最も厚い直径が所定の範囲内であると、薬剤の角質残りが低減され、実用的なマイクロニードルアレイを実現できることを見出した。
マイクロニードルに塗布される薬剤
　薬剤としては、従来から経皮吸収製剤として使用されている薬剤であれば特に限定されず、例えば、解熱鎮痛消炎剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、不整脈用剤、血圧降下剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、全身麻酔剤、睡眠鎮痛剤、抗癲癇剤、精神神経用剤、骨格筋弛緩剤、自立神経用剤、抗パーキンソン剤、利尿剤、血管収縮剤、呼吸促進剤、麻薬、そして病原体の抗原成分（例、ワクチン抗原蛋白）、等が挙げられる。薬効成分の含有量は、成分の特性、投与目的、投与対象、投与回数等に応じて適宜設定することができる。また、薬剤は、化粧品の原料、特に有価成分であってもよい。
　本明細書において、薬物とは薬理作用を有する物質をいい、薬剤とは上記の通りであるが、薬剤と薬物とは互換的に用いることができる。
　薬剤の多くは分子量６００以下の低分子化合物であるが、高分子量の薬剤も使用することができる。好ましい高分子量の薬剤としては、例えば、生理活性ペプチド類とその誘導体、核酸、オリゴヌクレオチド、各種の抗原蛋白質、バクテリア、ウイルスの断片等が挙げられる。
　上記生理活性ペプチド類とその誘導体としては、例えば、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ｈＰＴＨ（１→３４）、インスリン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、エンドセリン、及びこれらの塩等が挙げられる。これらの薬効成分はヒトのみならず動物用として投与できる。抗原蛋白質としては、インフルエンザ抗原、日本脳炎抗原、ジフテリア、破傷風抗原、ＨＢｓ表面抗原、ＨＢｅ抗原等が挙げられる。
マイクロニードルアレイの製造
　マイクロニードルの基剤は、射出成形又はプレス成形が容易な高分子が好ましく、ナイロン、ポリカーボネート、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－グリコール酸）共重合体、ポリグリコール酸、ポリエチレンテレフタレート、ＣＯＰ（サイクリックオレフィンポリマー）及びそれらの混合物が挙げられる。あるいは、生体非溶解性高分子は、マイクロニードルに成型し皮膚に刺し入れした後に少なくとも１５分間は完全溶解しない性質を有する限りは、ヒアルロン酸、デキストラン、ポリビニルピロリドン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、又はそれらの混合物であってもよい。
　マイクロニードルアレイは、鋳型（金型）を用いて大量生産することができる。射出成形可能な高分子を基剤とするマイクロニードルアレイは、基剤を金型を用いて射出成形し製造すればよい（例えば、特開２００３－２３８３４７号公報、［００１７］、［００１８］に記載の方法）。射出成型用金型は、ステンレス鋼、耐熱鋼、超合金等を用いることができる。典型的な金型はマイクロニードルの形状を作るため１平方ｃｍ当たり１００個～１０００個のマイクロニードルに対応する切り込み部分を有する。切り込み部分を作るにはグラインダー等の微細加工手段を使用できる。
　ヒアルロン酸、デキストラン、ポリビニルピロリドン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物を基剤として用いる場合は、基剤水溶液を鋳型に流し、乾燥してから取り出せばよい（例えば、特開２００９－２７３８７２号公報、［００２９］－［００３１］に記載の方法）。
　上記及びその他公知の製造方法により、針長さは３５０μｍ以上１，５００μｍ以下であり、針先端部頂点の直径は１５μｍ以上１００μｍ以下である生体非溶解性高分子を基剤とするマイクロニードルアレイを準備する。
薬剤含有塗布液及び塗布工程
　マイクロニードルアレイへの薬剤の塗布は、マイクロニードルの先端を薬剤含有塗布液に浸漬してマイクロニードルの先端に薬物を保持させることにより行う。薬剤含有塗布液は、典型的には水溶液であるが、薬物を溶解させるために水以外の溶媒を含んでいてもよい。また、薬物は完全に溶解していても、溶媒に分散していてもよい。
　薬剤含有塗布液は、共存物質を溶解させておき、塗布後乾燥時に薬物が共存物質とともにマイクロニードルに保持されていることが望ましい。共存物質としては薬物の安定性を損なわない物質であることが必要であり、例えば、ヒアルロン酸、コラーゲンやデキストリン、デキストラン、コンドロイチン硫酸Ｎａ、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースＮａ塩、アルギン酸等の水溶性高分子物質、グルコース、スクロース、マルトース、トレハロース等の低分子糖類、若しくはそれらの混合物が適当である。塗布液の粘度は、５０～２,０００mPa・s（２５℃）であることが好ましい。粘度が低すぎるとマイクロニードルへの塗布量が小さくなりがちである。高すぎると高粘度ゆえの流動性の低下により塗布自体が困難になる。
　溶液粘度の測定方法は、Ｂ型粘度計を用いＨＢ２スピンドルを用い回転数３０ｒｐｍで実施する。
　共存物質が水溶性高分子物質のみであるとマイクロニードル皮膚投与時に塗布被膜の皮膚内溶解時間が長いことがある。また低分子糖類のみからなる皮膜は機械的強度が不十分である。従って、マイクロニードルを浸漬する薬剤含有塗布液の共存物質としては、水溶性高分子と低分子糖類との混合物が望ましい。そのさい、低分子糖類の割合は、共存物質総重量に対し８０質量％以下が望ましい。
　共存物質の薬剤含有塗布液中の濃度は、塗布液の粘度を考慮して、２質量％から５０質量％が望ましい。２質量％より低い濃度では、薬剤含有塗布液の粘度が小さく浸漬時の塗布付着量が少ない。また５０質量％を超えると、薬物塗布が安定しない。
　浸漬時間及び回数は、マイクロニードルの基剤と薬剤含有塗布液との親和性に応じて設定することができ、薬剤の塗布部の中央近傍の直径が所望の値となるように塗布する。塗布後は、溶媒が蒸発するまで乾燥させる。乾燥は自然乾燥あるいは乾燥空気、窒素ガス、等を吹き付けて強制乾燥させてもよい。塗布に当たっては薬物溶液溜に薬剤含有塗布液を満たし、上からマイクロニードルアレイを浸漬して薬物を針に付着させる。装置はマイクロニードルアレイの浸漬深さを厳密に規定するために２０ミクロン程度の精度で浸漬深さを制御できるものである必要がある。針上端部に集中的に塗布するかあるいはより下部に塗布するかは、薬剤含有塗布液への浸漬距離、浸漬時間で調整する。
経皮吸収製剤
　本発明の経皮吸収製剤は、薬剤の塗布部を有するマイクロニードルアレイからなるものである。
　本発明の経皮吸収製剤は、皮膚組織を有する動物に投与される。ここで動物とは、魚類、両生類、爬虫類、鳥類（例、ニワトリ、ウズラ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、アイガモ、ダチョウ等の家禽）、哺乳動物が挙げられる。哺乳動物は、ヒトを含んでいてもヒトを含んでいなくてもよい。ヒトを除く哺乳動物としては、マウス、ラット、ハムスター、モルモット等のげっ歯類、ウサギ、ネコ、イヌ等の愛玩動物、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ等の家畜、サル、オランウータン、ゴリラ、チンパンジー等の霊長類が挙げられる。本発明の経皮吸収製剤は、哺乳動物に投与されることが好ましい。
　図２は、マイクロニードル先端に薬剤を塗布した例とマイクロニードル先端に薬剤を塗布していない例を示すイメージ並びに比較例１及び実施例１に対応する写真である。
　以下に実施例を例示して本発明を説明するが、もとより本発明は実施例に限定されるものではない。
実施例１及び比較例１
　ポリグリコール酸（クレダックス、（株）クレハ）を原料として、射出温度が２６０℃で射出成型し、マイクロニードルアレイ（ＰＧＡ－ＭＮ）を製造した。実験に供したＰＧＡ－ＭＮの全体像を図３に示す。図３において、ＰＧＡ－ＭＮ基板は長径１．４ｍｍ、短径１．２ｍｍ、厚さ１．０ｍｍの楕円形であり、その上部に厚さ１．０ｍｍの台部を有する。ニードルは３段構造であり、全長：９００μｍであり、先端部、中間部、根元部、それぞれの長さは３００μｍであった。針総数は１９３本であった。先端部直径：４０μｍ、根元部直径：１９０μｍであった。
　塗布液及び塗布条件は以下のとおりである。
1)ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（CMC）、デキストラン70、トレハロース、を質量比１：１：１：３の比に混合し、３０質量％水溶液とし塗布液を調製した。
2）容器に入れた塗布液にＰＧＡ－ＭＮ先端を浸漬して、ニードル先端に塗布液を付着させた。
3）デシケーター中で１夜乾燥させた。
塗布深さ、塗布速度を変えて、図２に示す比較例１製品と実施例１製品を製造した。実施例１製品における無塗布部分は塗布液に浸漬されており、厳密な意味では完全に無塗布ではない。本発明における「無塗布」とは、光学顕微鏡で塗布厚みが観察されない厚さ：１μｍ未満をも無塗布とする。
試験例１．ＰＧＡ－ＭＮ製剤のパラフィルムへの適用
1）マイクロニードルの挿入性評価に汎用されるパラフィルム（厚さ130μｍ）を10枚重ねた。
2）図２に示す比較例１製品と実施例１製品をアプリケータで衝撃投与した。
3）ＰＧＡ－ＭＮを取り出しパラフィルムの貫通孔を観察し、どの深さまで到達したかを評価した。針総数（１９３本）の８０％以上が到達した深さを到達深さとした。
　結果：比較例１製品の到達深さは３９０μｍであり、実施例１製品の到達深さは５２０μｍであった。
　実施例１製品は、比較例１製品に比べて、塗布部の重量が１.７倍であるにもかかわらず、針挿入性はより良好である。
試験例２　ＰＧＡ－ＭＮ製剤の摘出豚皮膚への適用
1）厚さ２ｍｍの摘出豚皮膚に対し、比較例１製品及び実施例１製品のマイクロニードルを投与した。
2）投与後の豚皮膚をOCT (Optical Coherence Tomography、THORABS社、型式：GANYMEDE)により観察し、針の到達深さ（挿入深さ）を評価した。
　４回の測定結果及び平均値を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　実施例１製品は比較例１製品に比べて、塗布部の重量が１．７倍であるにもかかわらず、豚皮膚への針挿入性はより良好である。
実施例２～５
　ポリグリコール酸（クレダックス、（株）クレハ）を原料として、射出温度が２６０℃で射出成型し、マイクロニードルを製造した。実験に供したＰＧＡ－ＭＮの全体像を図４に示す。図４において、ＰＧＡ－ＭＮ基板は長径１．４ｍｍ、短径１．２ｍｍ、厚さ１．０ｍｍの楕円形であり、その上部に厚さ１．０ｍｍの台部を有する。ニードルは３段構造であり、全長：９００μｍであり、針総数は２３２本であった。先端部直径：４０μｍ、根元部直径：１９０μｍであった。本マイクロニードル上に実施例１と同様な塗布液を塗布し表２のように４種のマイクロニードルを作成した。粘度は２６０ｍＰａ・Ｓであった。実施例１と同様に試験例１の試験（パラフィルムへ適用）を実施し、到達深さ（挿入深さ）を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　本実施例は塗布部の太さが針挿入性に大きく影響することを示す。
考察
　実験結果より、同一のマイクロニードルを使用し同一条件で皮膚挿入を行うに際して、針先端部における塗布物の有無が皮膚挿入性に大きく影響することが分かった。本実施例はアプリケータによるマイクロニードル投与をバネ定数０．２６Ｎ／ｍｍ、長さ７０ｍｍのバネの条件で実施した。バネ定数がより小さなアプリケータの場合は、先端部塗布と無塗布のマイクロニードル間の差がより大きく観察された。
　本発明は、実用的なマイクロニードル製剤を得るために重要と考える。
実施例６及び比較例２
　ポリグリコール酸（クレダックス、（株）クレハ）を原料として、実施例２と同様な製造条件でマイクロニードルを成型した。成型されたマイクロニードルの形状、サイズは、針先端部直径が２８μｍであること以外は実施例２におけるマイクロニードルと同様であった。それらのマイクロニードルを用いて薬剤の塗布を行った。塗布液は１０質量％のヒアルロン酸と０．００１質量％ローダミンＢを含有する水溶液とした。溶液粘度は、４５０ｍＰａ・Ｓ（２５℃）であった。容器に入れた塗布液にマイクロニードルの先端を浸漬し、引き上げて乾燥させて、塗布層を形成させた。浸漬距離、浸漬回数を変化させて塗布部最大太さを調整した。
　図５及び図６は塗布部最大直径が２４０μｍ及び３１０μｍの塗布マイクロニードルの顕微鏡写真である。主要ディメンジョンを表３にまとめる。
比較例３
　先端部が細い凹鋳型にポリ乳酸の１０質量％アセトン溶液を流し、遠心により加圧して針を形成した後、鋳型から取り出しマイクロニードルアレイとした。先端太さは１１μｍであった。塗布液は１０質量％のヒアルロン酸と０．００１質量％ローダミンＢを含有する水溶液とした。容器に入れた塗布液にマイクロニードルの先端を浸漬し、引き上げて乾燥させて、塗布層を形成させた。塗布前のマイクロニードルの写真を図７に示す。
実施例７、比較例４
　先端部が太いマイクロニードルアレイの成型は、凹鋳型の先端部が太いこと以外は比較例３と同様に行った。塗布条件は、比較例３と同様であった。塗布前のマイクロニードルの写真を図８及び９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
試験例３　５種マイクロニードルアレイのブタ摘出皮膚への塗布マイクロニードルの投与
　試験例２と同様の方法で、実施例６、７及び比較例２～４の５種のマイクロニードルアレイを豚摘出皮膚へ投与した。投与後１０分でアレイを引き上げ、アレイにおける残余塗布物を観察して結果を以下のようにまとめた。
（１）針の塗布部は皮膚中に入り、塗布物はほぼすべて皮膚中に移行した。
（２）塗布部直径が太く針の塗布部のすべてが皮膚中に入らなかったので塗布物の多くが針に残留した。
（３）先端が曲がって皮膚中に入らなかった針が多く、塗布物の多くが針に残留した。
（４）針先端部直径が太く針の塗布部の一部しか皮膚中に入らなかったので、塗布物の多くが針に残留した。
　表３の豚皮膚透過性評価結果より、塗布部の最大直径（実施例６対比較例２）、針先端部頂点の直径（実施例６、比較例３、実施例７及び比較例４）に関して、針先端部頂点の直径は１５μｍ以上１００μｍ以下が好ましく、塗布部の最大直径は３００μｍ以下が好ましいことがわかる。
　１　先端部
　２　段差の縁
　３　底部
　４　マイクロニードルアレイの基板
 

Claims (10)

  1. 　針長さは３５０μｍ以上１，５００μｍ以下であり、針先端部頂点の直径は１５μｍ以上１００μｍ以下であり、薬剤の塗布部を有する生体非溶解性物質を素材とするマイクロニードルアレイであって、針先端部頂点は薬剤が塗布されていないことを特徴とするマイクロニードルアレイ。
  2. 　針長さは３５０μｍ以上１，５００μｍ以下であり、針先端部頂点の直径は１５μｍ以上１００μｍ以下であり、薬剤の塗布部を有する生体非溶解性高分子を基剤とするマイクロニードルアレイであって、針先端部頂点は薬剤が塗布されていないことを特徴とするマイクロニードルアレイ。
  3. 　前記薬剤の塗布部の上端が前記針先端部頂点から３０μｍ以上低い位置であることを特徴とする請求項１又は２に記載のマイクロニードルアレイ。
  4. 　前記薬剤の塗布部の最大直径が３００μｍ以下であることを特徴とする請求項３に記載のマイクロニードルアレイ。
  5. 　前記針のアスペクト比が３以上であることを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
  6. 　前記針１本あたり薬剤の塗布物が０．００１～３０μｇであることを特徴とする請求項１～５のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
  7. 　生体非溶解性高分子が、ナイロン、ポリカーボネート、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－グリコール酸）共重合体、ポリグリコール酸、ポリエチレンテレフタレート、ＣＯＰ（サイクリックオレフィンポリマー）及びそれらの混合物からなる群より選ばれる請求項２～６のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
  8. 　生体非溶解性高分子が、ヒアルロン酸、デキストラン、ポリビニルピロリドン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物からなる群より選ばれる請求項２～６のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
  9. 　薬剤の塗布部にヒアルロン酸、コラーゲン、デキストリン、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、アルギン酸、グルコース、スクロース、マルトース、トレハロース及びそれらの混合物からなる群より選ばれる水溶性物質が共存している、請求項１～８のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
  10. 　針長さは３５０μｍ以上１，５００μｍ以下であり、針先端部頂点の直径は１５μｍ以上１００μｍ以下である生体非溶解性高分子を基剤とするマイクロニードルアレイを準備する工程、及び
    溶液粘度が５０～２,０００ｍＰａ・ｓ（２５℃）である薬剤含有塗布液を、前記マイクロニードルアレイ上に塗布し、乾燥工程後の薬剤の塗布部の上端は針の上端から３０μｍ以上低い位置となるように設定し、乾燥させる工程、を含む、
    針先端部頂点は薬剤が塗布されていないマイクロニードルアレイを製造する方法。
     
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